WO2011138281A2

WO2011138281A2 - Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboxy-diimiden

Info

Publication number: WO2011138281A2
Application number: PCT/EP2011/056967
Authority: WO
Inventors: Norbert Lui; Jens-Dietmar Heinrich; Thomas Himmler; Frank Volz
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2011-05-02
Publication date: 2011-11-10
Also published as: WO2011138281A3; US20110275831A1; MX2012012872A; BR112012028395A2; CN103270041A; US8609868B2; JP2013534904A; EP2566871A2; KR20130065663A; RU2012152237A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Dithiin-tetracarboxy-diimiden.

Description

Verfahren zur Herstellung von Dithün-tetracarboxy-dümiden

Dithiin-tetracarboxy-diimide als solche sind bereits bekannt. Ebenso ist bekannt, dass diese Dithiin- tetracarboxy-diimide als Anthelminthika gegen innere Parasiten von Tieren, insbesondere Nematoden, verwendet werden können und Insektizide Wirkung aufweisen (vgl. US 3,364,229). Außerdem ist bekannt, dass bestimmte Dithiin-tetracarboxy-diimide antibakterielle Wirkung besitzen und gegen menschliche Mykosen eine gewisse Wirkung aufweisen (vgl. II Farmaco 2005, 60, 944-947). Auch ist bekannt, dass Dithiin-tetracarboxy-diimide als Fungizide gegen phytopathogene Pilze im Pflanzenschutz verwendbar sind (vgl. WO 2010/043319). Weiterhin ist bekannt, dass Dithiin-tetracarboxy-diimide als Pigmente in e- lektrophotographischen Photorezeptoren oder als Farbstoffe in Lacken und Polymeren eingesetzt werden können (vgl. JP-A 10-251265, PL-B 143804).

Dithiin-t

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, -OR³, -COR⁴ substituiertes Ci-Cg-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci-C/i-Alkyl oder Ci-C/i-Halogenalkyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci-C/i-Alkyl, Ci-C/i-Halogenalkyl, -COR⁴ oder Sulfonylamino substituiertes Aryl oder Aryl-(Ci-C₄-alkyl) stehen,

R³ für Wasserstoff, Ci-C/i-Alkyl, Ci-C i-Alkylcarbonyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci-C/i-Alkyl oder Ci-C/i-Halogenalkyl substituiertes Aryl steht,

R⁴ für Hydroxy, Ci-C₄-Alkyl oder d-C₄-Alkoxy steht,

können auf verschiedene bekannte Weisen hergestellt werden.

Beispielsweise wird in einem bekannten Verfahren (vgl. Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597) in einer ersten Stufe Bernsteinsäureanhydrid mit einem Amin der Formel (II) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünndungsmittels umgesetzt. Anschließend werden dann die so erhaltenen Bernsteinsäuremono- amide der Formel (III) mit einem großen Überschuss an Thionylchlorid in Gegenwart von Dioxan als Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei in einer Abfolge zahlreicher Reaktionsschritte schließlich die Dithiin-tetracarboxy-diimide der Formel (I) erhalten werden. Die Dithiin-tetracarboxy- diimide werden wahlweise direkt aus dem Reaktionsgemisch oder nach Versetzen mit Wasser durch Filtration isoliert. Je nach Reaktionsbedingungen (Verdünnungsmittel) und Art der Reste R können unter Umständen die Dithiin-diisoimide der Formel (IV) isoliert werden, bevor man sie in die Dithiin-tetracarboxy- diimide der Formel (I) überführt:

(I)

Nachteilig an diesem Verfahren sind die langen Reaktionszeit sowie das Ergebnis, dass entweder die erhaltenen Ausbeuten in der Regel etwa 30-40% der Theorie nicht überschreiten oder aber die Reinheiten der isolierten Produkte ungenügend sind. Außerdem ist bei einer wässrigen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nachteilig, dass dabei große Mengen Thionylchlorid vernichtet werden; die entstehenden Gase (SO₂ und HCl) müssen entsorgt werden. Ebenfalls nachteilig ist der Umstand, dass erfahrungsgemäß das Produkt nicht in einer Portion erhalten wird. Vielmehr ist es häufig so, dass nach einer ersten Produktisolierung durch Filtration aus dem Filtrat nach längerem Stehen (beispielsweise über Nacht), weiteres Produkt ausfällt, das erneut durch Filtration isoliert werden muss. Zuweilen muss dieser Vorgang nochmals durchgeführt werden. Diese Arbeitsweise ist sehr umständlich und zeitraubend.

In einem weiteren bekannten Verfahren (vgl. US 3,364,229; Chem. Ber. 1967, 100, 1559-70) wird in einer ersten Stufe Dichlormaleinsäureanhydrid der Formel (V) mit einem Amin der Formel (II) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünndungsmittels umgesetzt. Anschließend werden dann die so erhaltenen Dich- lor-maleinsäureimide der Formel (VI) mit einer Schwefel-freisetzenden Verbindung (beispielsweise S

Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass beispielsweise der Umgang mit dem hochgiftigen Schwefelwasserstoffgas technisch sehr schwierig und aufwendig ist. Bei der Verwendung von Thioharnstoff wird in der US 3,364,229 eine Mischung von Wasser und eines Alkohols wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropa- nol verwendet. Weiterhin wird eine Mischung von Aceton und Wasser empfohlen. Man erhält nach diesem Verfahren (Beispiel 7) in einer homogenen Mischung bei Reaktionstemperaturen bis zu 60°C ausgehend von N-Methyl-Dichlormaleinsäureimid nur 57 % Ausbeute.

Es besteht demnach weiterhin Bedarf an einem technisch einfachen und ökonomischen Herstellverfahren für Dithiin-tetracarboxy-diimide der Formel (I). Es wurde ein neues Verfahren zum Herstellen von Dithiin-tetracarboxy-diimiden der allgemeinen Formel (I)

in welcher R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,

gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man

Dichlormaleinsäureimide der Formel (VI)

in welcher R für R¹ oder R² steht,

mit Thioharnstoff in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, mit einem Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) umsetzt.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangstoffe eingesetzten Dichlormaleinsäureimide sind durch die Formel (VI) allgemein definiert. R steht für die Bedeutungen von R oder R .

R¹ und R² sind bevorzugt gleich oder verschieden und stehen bevorzugt für Wasserstoff, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, -OR³, -COR⁴ substituiertes Ci-C_ö-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes C3- C₇-Cycloalkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, -COR⁴, Sulfonylamino substituiertes Phenyl oder Phenyl-(Ci-C4-alkyl).

R¹ und R² sind besonders bevorzugt gleich oder verschieden und stehen besonders bevorzugt für Wasserstoff, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylcarbonyloxy, Carboxyl substituiertes Ci-C i-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, -COR⁴, Sulfonylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl oder 2-Methyl-2-phenethyl.

R¹ und R² sind ganz besonders bevorzugt gleich oder verschieden und stehen ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, jeweils gegebenenfalls durch Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Cyclopropyl oder Cyclohexyl.

R¹ und R² stehen insJbesondere_^beyorzugt gleichzeitig für Methyl.

R³ steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl.

R³ steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Methylcarbonyl oder für Phenyl.

R steht bevorzugt für Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy. steht besonders bevorzugt für Hydroxy oder Methoxy.

Besonders bevorzugt wird N-Methyl-dichlormaleinsäureimid (VI-1), R = Me, als Ausgangsstoff eingesetzt, wodurch man als Endprodukt die Verbindung (1-1) 2,6-Dimethyl-lH,5H-[l,4]dithiino[2,3-c:5,6-c']dipyrrol- l,3,5,7(2H,6H)-tetron erhält. Setzt man Dichlormaleinsäureimid (VI-2), R = H als Ausgangsstoff ein, erhält man die Verbindung (1-2) lH,5H-[l,4]Dithiino[2,3-c:5,6-c']dipyrrol-l,3,5,7(2H,6H)-tetron als Endprodukt.

Das erfindungsgemäße Verfahren benötigt kein organisches Lösungsmittel, welches nach Reaktionsende entsorgt oder wiedergewonnen werden muss, und erzielt höhere Ausbeuten.

Der Thioharnstoff wird in Mengen zwischen 0,8 und 2 Mol pro Mol Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) eingesetzt. Bevorzugt sind Mengen zwischen 0,9 und 1,7 Mol Thioharnstoff, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,3 Mol Thioharnstoff pro Mol Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI).

Der Thioharnstoff kann dem Reaktionsgemisch in fester Form zugesetzt werden oder als Lösung / Suspension in Wasser. Bevorzugt legt man den Thioharnstoff in Wasser vor.

Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in weiten Grenzen variiert werden und liegt zwischen 40°C und 150°C. Zur Erzielung befriedigender Raum-Zeit- Ausbeuten wird man bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50°C und 120°C arbeiten; besonders bevorzugt zwischen 60°C und 100°C.

Das Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) wird bevorzugt bei Temperaturen von 60°C bis 90°C zu der wässrigen Lösung zudosiert.

Bei der Umsetzung in Wasser kann gegebenenfalls ein Phasentransferkatalysator (PTC) zugesetzt werden. Als Phasentransferkatalysatoren können prinzipiell alle Verbindungen mit bekannter Wirkung als PTC eingesetzt werden. Bei solchen Verbindungen kann es sich beispielsweise um Phasentransferkatalysatoren aus der Reihe der quaternären Ammoniumsalze oder der quaternären Phosphoniumsalze handeln.

Dieser Phasentransferkatalysator besitzt vorzugsweise die allgemeine Formel (VII)

5 ' + ,7

R— A— R X

,8 (VII)

R

in welcher

A für N oder P steht,

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Ci-

C28-Alkyl, C6-Cio-Aryl oder Benzyl stehen,

X für Halogen, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Phosphat oder

Acetat steht.

X steht bevorzugt für Brom, Chlor, Fluor, Hydrogensulfat, Sulfat, Phosphat und Acetat. Als Beispiele für Phasentransferkatalysatoren der Formel (VII) seien genannt: Benzyltributylammonium- bromid, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlo- rid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Didecyldimethylammoniumchlo- rid, Dimethyldistearylammoniumbisulfat, Dimethyldistearylammonium methosulfat, Dodecyltrimethylam- moniumbromid, Dodecyltrimethylammoniumchlorid, Methyltributyl ammoniumchlorid, Methyltributylam- moniumhydrogensulfat, Methyltricaprylylammoniumchlorid, Methyl trioctylammoniumchlorid, Myristyltri- methylammoniumbromid, Phenyltrimethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylam- moniumfluorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutyl ammonium- hydroxid, Tetrabutylammoniumjodid, Tetraethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetra- ethylammoniumhydroxid, Tetrahexylammoniumbromid, Tetrahexylammoniumjodid, Tetramethylammoni- umbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumfluorid, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetramethylammoniumjodid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetrapropylammoniumbromid, Tetrapropylam- moniumchlorid, Tetrapropylammoniumhydroxid, Tributylmethylammoniumchlorid, Triethylbenzylammoni- umchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Ethyl-triphenylphosphoniumbromid, Ethyl-triphenylphos- phoniumiodid und Ethyl-triphenylphosphoniumacetat und Mischungen von diesen.

Darüber hinaus können auch Phasentransferkatalysatoren wie 4-Dialkylamino-pyridiniumsalze oder Hexaalkyl-guanidiniumsalze zur Anwendung kommen.

Der Phasentransferkatalysator kann im Bereich von 0, 1 bis 20 Mol% bezogen auf das Dichlormaleinsäu- reamid der Formel (VI) eingesetzt werden.

Die Reaktionszeit des erfindungs gemäßen Verfahrens liegt zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Bevorzugt arbeitet man zwischen 30 Minuten und 12 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 1 und 6 Stunden.

Die Aufarbeitung des Produktes erfolgt durch Filtration.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende Beispiele veranschaulicht, ohne auf sie eingeschränkt zu sein.

Vergleichsbeispiel 1

Das Vergleichsbeispiel wird gemäß Chemische Berichte 1967. 100, 1559 - 1570 (Seite 1566, Methode B) durchgeführt.

Man legte eine Lösung von 9 g (0,05 Mol) N-Methyl-dichlormaleinsäureimid in 50 g Wasser vor und tropfte bei 40°C eine 10%ige wässrige Thiohamsto ff- Lösung innerhalb von 60 Minuten zu. Anschließend wurde 5 Stunden bei 40°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 10°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 3,7 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 75,8 Flächen-% aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 38,8 % der Theorie entspricht. Beispiel 1

4,2 g (0,055 mol) Thioharnstoff wurden in 100 g Wasser vorgelegt. Anschließend wurden 1,6 g Tetrabutyl- ammoniumbromid zugesetzt und die Mischung auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden 9 g (0,05 Mol) N- Methyl-dichlormaleinsäureimid zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 6,5 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 93 % (gegen Standard) aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 85,3 % der Theorie entspricht.

Beispiel 2

4,2 g (0,055 mol) Thioharnstoff wurden in 100 g Wasser vorgelegt und die Lösung wurde auf 80°C er- hitzt. Anschließend wurden 9 g (0,05 Mol) N-Methyl-dichlormaleinsäureimid zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 6,02 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 94,3 % (gegen Standard) aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 80,6 % der Theorie entspricht. Beispiel 3

4,2 g (0,055 mol) Thioharnstoff wurden in 100 g Wasser vorgelegt. Anschließend wurden 0,8 g Tetrabuty- lammoniumbromid zugesetzt und die Mischung auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden 9 g (0,05 Mol) N- Methyl-dichlormaleinsäureimid zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 6,2 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 94,3 % (gegen Standard) aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 82,6 % der Theorie entspricht.

Beispiel 4

4,2 g (0,055 mol) Thioharnstoff wurden in 100 g Wasser vorgelegt. Anschließend wurden 0,15 g Tetrabu- tylammoniumbromid zugesetzt und die Mischung auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden 9 g (0,05 Mol) N-Methyl-dichlormaleinsäureimid zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 5,94 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 91,4 % (gegen Standard) aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 81 % der Theorie entspricht.

Beispiel 5

4,2 g [0,055 mol] Thioharnstoff wurden in 100 g Wasser vorgelegt. Anschließend wurden 0,38 g Methyl- tri-n-octylammoniumchlorid zugesetzt und die Mischung auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden 9 g [0,05 Mol] N-Methyl-dichlormaleinsäureimid zugesetzt. Dann wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch auf 20°C ab, saugte den Feststoff ab, wusch ihn mit je 20 ml Wasser und dann 20 ml MeOH und trocknete. Man erhielt so 5,8 g grünen Feststoff, der laut HPLC-Analyse zu 94,7 Flächen-% aus der Verbindung (1-1) besteht, was einer Ausbeute von 82,1 % der Theorie entspricht.

Claims

Patentansprüche

1. der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, -OR³, -COR⁴ substituiertes Ci-Cg-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci-C i-Alkyl oder Ci-C i-Halogenalkyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, C₁-C4- Alkyl, Ci-C/i-Halogenalkyl, -COR⁴ oder Sulfonylamino substituiertes Aryl oder Aryl- (Ci-C i-alkyl) stehen,

R³ für Wasserstoff, Ci-C/i-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci-C/i-Alkyl oder Ci-C/i-Halogenalkyl substituiertes Aryl steht, R⁴ für Hydroxy, Ci-C₄-Alkyl oder d-C₄-Alkoxy steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man

Dichlormaleinsäureimide der Formel (VI)

in welcher R für R¹ oder R² steht,

mit Thioharnstoff in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, mit einem Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels umsetzt.

Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phasentranferkatalysator der Formel (VII)

R⁶

₅ l _{+ 7}

R— A— R X

_Re (VII)

in welcher

A für N oder P steht,

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Ci-C28-Alkyl, C6-Cio-Aryl oder Benzyl stehen,

X für Halogen, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Phosphat oder Acetat steht,

einsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 0,8 und 2 Mol Thio- harnstoff pro Mol Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) eingesetzt werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 0,9 und 1,7 Mol Thi- oharnstoff pro Mol Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) eingesetzt werden. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 1,0 und 1,3 Mol Thi- oharnstoff pro Mol Dichlormaleinsäureimid der Formel (VI) eingesetzt werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Thio- harnstoff in Wasser vorlegt.