WO2011122041A1 - 時計遺伝子Periodの発現調節剤 - Google Patents

時計遺伝子Periodの発現調節剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2011122041A1
WO2011122041A1 PCT/JP2011/001941 JP2011001941W WO2011122041A1 WO 2011122041 A1 WO2011122041 A1 WO 2011122041A1 JP 2011001941 W JP2011001941 W JP 2011001941W WO 2011122041 A1 WO2011122041 A1 WO 2011122041A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
extract
expression
period
gene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/001941
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
合津陽子
土師信一郎
森圭子
海塩健一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
Priority to CN201180017292.4A priority Critical patent/CN103025339B/zh
Priority to JP2012508101A priority patent/JP5868313B2/ja
Priority to US13/638,633 priority patent/US20130022692A1/en
Priority to EP11762283.7A priority patent/EP2554178B1/en
Priority to ES11762283.7T priority patent/ES2567160T3/es
Priority to HK13110946.9A priority patent/HK1183450B/xx
Priority to KR1020127028529A priority patent/KR101770706B1/ko
Publication of WO2011122041A1 publication Critical patent/WO2011122041A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
    • A61K36/758—Zanthoxylum, e.g. pricklyash
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/05—Chlorophycota or chlorophyta (green algae), e.g. Chlorella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/13—Coniferophyta (gymnosperms)
    • A61K36/14—Cupressaceae (Cypress family), e.g. juniper or cypress
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/92—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof
    • A61K8/922—Oils, fats or waxes; Derivatives thereof, e.g. hydrogenation products thereof of vegetable origin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9755—Gymnosperms [Coniferophyta]
    • A61K8/9767—Pinaceae [Pine family], e.g. pine or cedar
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/592—Mixtures of compounds complementing their respective functions
    • A61K2800/5922—At least two compounds being classified in the same subclass of A61K8/18
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a clock gene expression regulator, and more particularly to a clock gene Period expression regulator and a circadian rhythm regulator containing the same.
  • Biological clocks cause biological diurnal fluctuations called circadian rhythms, including the sleep / wake cycle of organisms, body temperature, blood pressure, hormone secretion, metabolism, as well as psychosomatic activity, feeding, etc. It is thought that it controls the diurnal variation of various biological phenomena (activities).
  • circadian rhythms including the sleep / wake cycle of organisms, body temperature, blood pressure, hormone secretion, metabolism, as well as psychosomatic activity, feeding, etc. It is thought that it controls the diurnal variation of various biological phenomena (activities).
  • disturbance of circadian rhythm has been pointed out as a cause of various psychosomatic symptoms or diseases such as sleep disorders, skin diseases, lifestyle-related diseases, and neuropsychiatric diseases such as mania.
  • the biological clock is controlled by a rhythm generation system including a group of genes called "clock genes".
  • clock genes a group of genes called "clock genes".
  • the four cores of CLOCK, BMAL1, PERIOD, and CRYPTOCHROME The feedback loop formed by promoting / suppressing the transcription of the gene encoding the protein forms the core of the clock molecular mechanism, and this feedback loop engraves a rhythm of about 24 hours, thereby forming a circadian rhythm.
  • the circadian rhythm control center (central clock) is located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, but clock genes are also expressed in peripheral tissues such as the liver, kidney, and skin, and the circadian rhythm is formed by a similar system. It has become clear to do. Peripheral clock genes are regulated by signals from the suprachiasmatic nucleus, but signal stimulating factors such as glucocorticoids, catecholamines, and angiotensin II directly regulate the expression of clock genes in peripheral tissues and cells. It has also been found that it controls and creates physiological rhythms.
  • Non-Patent Documents 1-3 Recently, in cultured cells such as fibroblasts, stimulating factors such as glucocorticoid, forskolin, or serum are added to synchronize the expression rhythm to induce the circadian rhythm of clock gene expression in vitro and use that expression as an index. The circadian rhythm is evaluated (Non-Patent Documents 1-3).
  • Non-patent Document 4 Clock genes directly control the expression rhythm of other genes as transcription factors, and indirectly control the daily expression of more genes through regulation of hormone secretion, etc. It has been clarified that when the rhythm is disturbed, the function of the living organs and the endocrine system are impaired, causing various diseases including lifestyle-related diseases such as hypertension (Non-patent Document 4). For example, obese people have been reported to have an abnormality in the expression of clock genes, and have been reported to be associated with depression and cancer. Furthermore, it has been found that the clock gene regulates circadian rhythms of various physiological functions of the skin, and in experiments using normal human skin fibroblasts, the type I collagen gene is similar to the clock gene Period2. It is reported that the expression pattern is expressed with circadian rhythm (Non-patent Document 5).
  • an object of the present invention is to provide a drug capable of regulating the expression of Period, which is a core gene of a biological clock.
  • the present inventor has found that a specific plant extract or essential oil can induce the expression rhythm of the clock gene Period in the cultured cells and further promote the expression thereof, and has completed the present invention.
  • the Period gene expression regulator of the present invention is Arnica extract, Kouhone extract, Kocha extract, Salamander extract, Juniper oil, Cedar oil, Lavender oil, Clove bad oil, Cypress oil, Rose oil, Ylang ylang oil, Galvanum oil, Petti It contains at least one selected from the group consisting of glen oil, pepper oil, thyme oil, basil oil and ⁇ -caryophyllene as an active ingredient. It has never been known until now that these particular plant extracts or essential oils can regulate the expression of clock genes.
  • gene expression regulation includes regulating gene expression rhythm (phase or cycle) in addition to promoting gene expression.
  • the circadian rhythm adjusting agent of the present invention includes the Period gene expression regulating agent described above.
  • the clock gene directly or indirectly controls the daily expression of various genes involved in the function of the living organs and the endocrine system, and the expression of the Period gene, which is the core gene of the biological clock, is controlled. By adjusting, various behavioral rhythms and circadian rhythms of physiological functions controlled thereby can be adjusted.
  • Period gene expression regulators of the present invention are crude drugs or fragrances, and can be applied to various administration methods such as transdermal, oral and inhalation, and are pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, foods, miscellaneous goods. It can be used in various forms such as clothing, and can effectively regulate Period gene expression to improve various mental and physical symptoms and diseases caused by circadian rhythm disorders.
  • those that regulate the expression rhythm of the hyaluronic acid synthase (Has) gene can promote its expression, so that the circadian rhythm of hyaluronic acid production in the skin is adjusted. At the same time, it is considered that the production can be increased to improve the skin function.
  • Has hyaluronic acid synthase
  • the Period gene expression regulator of the present invention contains a specific plant extract or essential oil as an active ingredient.
  • the plant extract capable of regulating Period gene expression includes herbal extracts selected from Arnica, Kouhone, Kocha and Salamander.
  • herbal extracts selected from Arnica, Kouhone, Kocha and Salamander.
  • the herbal extract can be obtained by a conventional method, for example, a plant that is the origin of each extract can be obtained by immersing or heating under reflux with an extraction solvent, followed by filtration and concentration.
  • an extraction solvent any solvent can be used as long as it is usually used for extraction.
  • alcohols such as water, methanol, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, hydrous alcohols, chloroform .
  • Organic solvents such as dichloroethane, carbon tetrachloride, acetone, ethyl acetate, hexane and the like can be used alone or in combination.
  • the extract obtained by extraction with the above solvent is used as it is, or the concentrated extract is adsorbed by an adsorption method, for example, by removing impurities using an ion exchange resin, or by a column of a porous polymer (for example, Amberlite XAD-2). Then, it can be used after elution with methanol or ethanol.
  • a partition method for example, an extract extracted with water / ethyl acetate may be used.
  • Arnica extract is an extract of Arnica montana of Compositae, and is obtained by extracting Arnica flowers with 50% ethanol or the like.
  • the kuhone extract is an extract of Nymphaeaceae Nuphar japonicum, which is preferably obtained by extracting the rhizome of kuhone with 50% ethanol or the like.
  • the Kocha extract is an extract of the Theaceae Kocha (Thea sinensis L. var. Assamica), and is preferably obtained by extracting the Kocha leaves with 30% ethanol or the like.
  • the salamander extract is an extract of the genus Rutaceae salamander (Zanthoxylum piperitum), which is preferably obtained by extracting the salmon peel with 70% ethanol or the like.
  • Period essential oils that can regulate gene expression include juniper oil, cedar oil, lavender oil, clove bud oil, cypress oil, rose oil, ylang ylang oil, galvanum oil, pettigren oil, pepper oil, thyme oil, Examples include basil oil and ⁇ -caryophyllene. Although these fragrance
  • Juniper oil is an essential oil obtained by steam distillation of branches and leaves of Juniper (Juniperus communis L), an evergreen tree of the Cypress family.
  • Cedar oil is an essential oil obtained by steam distillation from cedar wood.
  • Lavender oil is an essential oil obtained by steam distillation of flowers harvested from lavender (Lavandula ⁇ officinalis), a small shrub belonging to the family Lamiaceae.
  • Clove bud oil is an essential oil obtained by drying and steam-distilling flower buds of Eugenia caryophyllata before flowering.
  • Cypress oil is an essential oil obtained by steam distillation of the branches and leaves of cypress (Cupressus sempervirene).
  • Rose oil is an essential oil obtained by steam distillation of rose flowers such as Cabbage Rose (Rosa centifolia L) and Damask Rose (Rosa damascena Mill.).
  • Ylang ylang oil is an essential oil obtained by steam distillation of a plant (Canning odorata) belonging to the family Anonaceae as it is or by solvent extraction of fresh flowers with petroleum ether or the like.
  • Galvanum oil is an essential oil obtained by steam-distilling Ferula galbaniflua ⁇ , a rubber-like exudate leached from the leaves and buds of related species.
  • ⁇ Pettigren oil is an essential oil obtained by steam distillation of Citrus aurantium leaves.
  • Pepper oil is an essential oil obtained by steam distillation of berries of pepper (Piper nigrum L.), a perennial plant belonging to the family Pepperaceae.
  • Thyme oil is an essential oil obtained by steam distillation of the whole plant of Thymus (vulgaris L.
  • ⁇ Basil oil is an essential oil collected by steam distillation of the whole above-ground grass of basil (Ocimum basilicum L.), an annual plant of Lamiaceae.
  • ⁇ -caryophyllene is a natural sesquiterpene that is present mainly in the myrtaceae plants such as clove, plants such as lavender oil, and essential oils.
  • the Period gene expression regulator of the present invention may contain one or more of the above plant extracts (herbal medicines) or essential oils (fragrances). For example, you may mix
  • the circadian rhythm regulator of the present invention contains one or more of the above plant extracts or essential oils as Period gene expression regulators.
  • the Period gene expression regulator of the present invention may be used alone or in combination with a drug having an action of regulating the expression of other clock genes.
  • clock genes include, for example, Bmal gene (Bmal1, Bmal2), Clock gene, Cryptochrome gene, albumin site D-binding protein (Dbp) gene, E4BP4 gene, Npas2 gene, Rev-erb gene, etc. It is preferably used in combination with an expression regulator of Bmal, Clock and / or Cryptochrome genes, particularly Bmal genes, which are other core genes of biological clocks.
  • BMAL1 which is an expression product of the Bmal gene, forms a heterodimer with CLOCK to promote the transcription of the Period gene, while the expressed PERIOD (PER) is Forms a heterodimer with CRYPTOCHROME (CRY) to suppress the activity of BMAL and CLOCK, and forms a feedback loop that oscillates in a 24-hour period.
  • PER PERIOD
  • the circadian rhythm can be adjusted more effectively by regulating the expression of both the Period gene and the Bmal gene to regulate the core loop of the biological clock.
  • Bmal gene expression regulators include, but are not limited to, for example, herbal cypress, chlorella, hops and salamander extracts, and fragrances such as juniper, lavender, eucalyptus, olibanum, cypress, palmarosa, pine needle, rose, Examples include essential oils such as ylang ylang, elemi, pettigren, pepper, thyme and chamomile. In cultured skin fibroblasts, it has been confirmed that these crude drugs or fragrances can induce and promote the expression rhythm of the Bmal gene.
  • Period gene expression regulator and circadian rhythm regulator of the present invention may be used alone, but can be included in various objects. Depending on the type of the object, optional components can be further included in addition to the essential components.
  • the object when the object is an external preparation for skin, its dosage form (for example, liquid, powder, granule, aerosol, solid, gel, patch, suppository, etc.) or product form (for example, Depending on cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs, etc., any component usually contained in such an external preparation for skin may be included together with the Period gene expression regulator.
  • the topical skin preparation is a concept that encompasses all compositions applied to the skin (including the scalp, hair, and nails). For example, basic cosmetics, makeup cosmetics, hair cosmetics, skin or hair cleansing agents, etc. Cosmetics, ointments, patches, suppositories, various drugs such as dentifrices and quasi drugs.
  • the dosage form is not particularly limited.
  • an aqueous solution system for example, a solubilization system, an emulsification system, an oil liquid system, a gel system, a paste system, an ointment system, an aerosol system, a water-oil two-layer system, a water-oil-powder 3
  • any dosage form such as a layer.
  • the skin external preparation is a cosmetic, for example, perfume, eau de toilette, eau de cologne, cream, milky lotion, lotion, foundations, powdered white powder, lipstick, soap, shampoo / rinse, body shampoo, body rinse, body powder And bath agents.
  • any miscellaneous goods such as fragrance, deodorant, aroma candle, incense, stationery, wallet, bag, shoes, etc.
  • any clothing such as underwear, clothes, hats, stockings, socks, etc.
  • the Period gene expression regulator of the present invention can be included in various forms of supplements (nutritional supplements) such as powders, granules, tablets, capsules, confectionery, beverages, and the like.
  • supplements nutritional supplements
  • the Period gene expression regulator contains the above essential oil (fragrance)
  • it may be used in an inhalation product such as an inhalation medicine or an air spray as long as the effect of the present invention is obtained.
  • Period gene expression regulator of this invention is not limited to these, As long as the effect of this invention can be achieved, it can be used in arbitrary aspects.
  • other drugs having a circadian rhythm adjusting action can be added according to a specific embodiment as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the blending amount of the Period gene expression regulator of the present invention in the target can be appropriately selected depending on the type and form of the herbal medicine or fragrance used, the target, etc., and is not particularly limited, for example, the total mass of the target On the other hand, it is 0.00001 to 100% by mass, more preferably 0.0001 to 50% by mass, and still more preferably 0.0001 to 20% by mass.
  • Period gene expression regulator or circadian rhythm regulator of the present invention or an object blended therewith is not particularly limited as long as it relates to the circadian rhythm adjustment.
  • jet lag syndrome, shift work syndrome, sleep phase delay syndrome, non-24-hour sleep / wake syndrome, depression with circadian rhythm sleep disorder, and insomnia associated with circadian rhythm disorder physical condition It can be applied to the prevention, improvement or treatment of various symptoms such as attention deficit, reduced motivation and rough skin.
  • fibroblasts various cells such as dermal fibroblasts, epithelial cells, endothelial cells, pigment cells, adipocytes, and nerve cells can be used.
  • evaluation was performed using human dermal fibroblasts. It was. Since the core system of the clock gene is common to all living species and cell types, it is considered that the evaluation results in human skin fibroblasts can be reflected in other living species and cell types.
  • three types of Period genes, Period1, Period2 and Period3 are known. It is considered that the same gene group shows similar behavior, and in this example, Period1 is expressed as a representative. It was measured.
  • fibroblasts normal adult skin-derived fibroblasts were purchased (Cell Application, Inc) and used for experiments. The cells were seeded on a DMEM medium supplemented with 10% FBS, 20 mM HEPES, Glutamax, and an antibacterial agent, and cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 . On the 6th day of culture, cortisol or forskolin was added to each well at 50 ng / ml and 10 ⁇ M, respectively, and immediately after the addition, the cells were sampled over time.
  • glucocorticoids such as cortisol are involved in the regulation of biological clocks in peripheral tissues and the like, and it is considered that cortisol blood concentration rises when waking up in the morning and resets the biological clock.
  • individual cells usually divide rhythms at different timings, but by stimulating with a signal stimulating factor such as cortisol or forskolin, the clock gene expression rhythm is synchronized to induce circadian rhythms. be able to.
  • Period 1 has a circadian rhythm in which the expression level peaks after about 2 hours of stimulation with the drug.
  • Period 1 gene expression level 2 hours after stimulation was evaluated.
  • the Period1 gene expression level 16 hours after stimulation was also measured.
  • HAS hyaluronic acid synthase
  • the expression level of the housekeeping gene RPLP0 was quantified and used as an internal standard, and the relative expression level of the target gene relative to the expression level of RPLP0 was calculated. Dunnett's multiple comparison test was performed on the obtained values, and those having a significant difference in the risk rate of 5% on one side compared with the control were judged to be effective.
  • FIG. 3 shows the relative expression level of Period1 gene 2 hours and 16 hours after the addition of various test drugs or cortisol or forskolin as a positive control.
  • Table 1 below shows the relative expression level of Period1 gene after 2 hours.
  • Table 1 shows the relative expression level of Has2 gene after 16 hours for some test substances.
  • Juniper, Ylang Ylang, and Pepper promote Has2 gene expression after 16 hours, suggesting that skin hyaluronic acid production can be increased to improve or improve skin function.
  • the Period gene expression regulator of the present invention can be used in combination with a Bmal gene expression regulator, but such Bmal gene expression regulator is not limited, but is a herbal hinoki extract, chlorella extract. , Hop extract, salamander extract, and fragrance juniper oil, lavender oil, eucalyptus oil, olibanum, cypress oil, palmarosa oil, pine needle oil, rose oil, ylang ylang oil, elemi oil, pettigren oil, pepper oil, thyme And oil and chamomile oil.
  • These herbal medicines or fragrances can induce and promote the expression of the Bmal gene expression rhythm in cultured human skin fibroblasts as a representative of Bmal1 expression rhythm in cultured human skin fibroblasts. Has been confirmed. Table 2 below shows the relative expression level of the Bmal1 gene 16 hours after stimulation.
  • a cuproammonium cellulose solution cellulose concentration 10% by weight, ammonium concentration 7% by weight, copper concentration 3.6% by weight
  • Granule (1) Sucralose 0.1 (2) Period expression regulator of the present invention: Time oil 0.1 (3) Flavoring 5.0 (4) Excipient (Theolus) 10.0 (5) Maltitol residual
  • Period expression regulator of the present invention Time oil 0.05
  • the products of these formulation examples can adjust the expression of the Period gene and adjust the circadian rhythm of the living body by the use test in a typical usage mode of each product form.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】幅広い用途に活用できかつ効果的にPeriod遺伝子発現を調節する物質を提供する。 【解決手段】アルニカエキス、コウホネエキス、コウチャエキス、サンショウエキス、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンより成る群から選択される１以上を有効成分として含むPeriod遺伝子発現調節剤。

Description

時計遺伝子Periodの発現調節剤
　本発明は、時計遺伝子の発現調節剤に関するものであり、より詳しくは、時計遺伝子Periodの発現調節剤、ならびにそれを含む概日リズム調整剤に関する。
　地球上の殆ど全ての生物は体内に約２４時間周期で自律振動する「生体時計」を持っている。生体時計は、概日リズム（サーカディアンリズム）という生物学的な日周変動を引き起こし、生物の睡眠・覚醒サイクルをはじめ、体温、血圧、ホルモン分泌、代謝、さらには、心身の活動、摂食などの、様々な生体現象（活動）の日周変動を支配すると考えられている。近年、概日リズムの乱れが、睡眠障害、皮膚疾患、生活習慣病、さらには欝病等の精神神経疾患など、様々な心身の症状または疾患の発症要因として指摘されている。
　図１に示すように、生体時計は、「時計遺伝子（クロックジーン）」と呼ばれる遺伝子群を含むリズム発生システムにより制御されており、哺乳類の場合、CLOCK, BMAL1, PERIOD, CRYPTOCHROMEの４つのコアとなるタンパク質をコードする遺伝子の転写の促進/抑制により形成されるフイードバックループが時計分子機構の中核（コア）をなし、このフイードバックループが約２４時間のリズムを刻むことにより、概日リズムが形成される。
　概日リズムの制御中枢（中枢時計）は視床下部の視交叉上核に存在しているが、肝臓、腎臓、皮膚など末梢組織においても時計遺伝子が発現し、同様のシステムで概日リズムを形成することが明らかになっている。末梢の時計遺伝子は、視交叉上核からのシグナルによりその発現が調節されているが、さらに、グルココルチコイド、カテコラミン、アンジオテンシンIIなどのシグナル刺激因子が、末梢組織や細胞の時計遺伝子の発現を直接制御して生理リズムを作り出していることもわかってきた。近年、線維芽細胞などの培養細胞において、グルココルチコイド、フォルスコリンまたは血清等の刺激因子を加えて発現リズムを同調させて時計遺伝子発現の概日リズムをin vitroで誘導し、その発現を指標として概日リズムを評価することが行われている(非特許文献１－３)。
　時計遺伝子は、転写因子として他の遺伝子の発現リズムを直接制御し、さらに、ホルモン分泌の調節等を介して間接的により多くの遺伝子の日周発現を制御しており、生体における時計遺伝子の発現リズムが乱れると、生体器官の働きや内分泌系に障害があらわれ、高血圧などの生活習慣病をはじめ様々な疾病を引き起こすことが明らかとなっている（非特許文献４）。例えば、肥満の人は時計遺伝子の発現に異常があることが報告されており、また鬱病や癌などとの関連性も報告されている。さらに、時計遺伝子が皮膚の様々な生理機能の概日リズムを調節していることもわかってきており、正常ヒト皮膚線維芽細胞を用いた実験において、タイプIコラーゲン遺伝子が、時計遺伝子Period2と同様の発現パターンで概日リズムをもって発現されていることが報告されている（非特許文献５）。
　従って、時計遺伝子の発現を調節することにより、それにより制御されている生体の様々な行動リズムや生理機能の概日リズムを調整することが可能であり、時計遺伝子の発現を調節できる薬剤の開発が強く望まれている。
OkamuraH., (2004) Clock genes in cell clocks: Roles, Actions, and Mysteries. Journalof Biological Rhythms, 19 (5); 388-399 BalsalobreA., Damiola F., and Schibler U., (1998) A serum shock induces circadian geneexpression in mammalian tissue culture cells. Cell, 93; 929-937 YagitaK., Tamanini F., van der Horst G., and Okamura H., (2001) Molecular mechanismsof the biological clock in cultures fibroblasts. Science, 292; 278-281 HastingsM., O’Neill JS., and Maywood ES., (2007) Circadian clocks: regulators ofendocrine and metabolic rhythms. Journal of Endocrinology, 195; 187-198 泉香津代ほか、概日リズムを持つ皮膚生理遺伝子の探索、日本分子生物学会　第３２回年会　要旨2P-0009
　本発明は、上記のような事情に鑑み、生体時計のコア遺伝子であるPeriodの発現を調節できる薬剤を提供することを目的とするものである。
　本発明者は、培養細胞において、特定の植物のエキスまたは精油が、時計遺伝子Periodの発現リズムを誘導しさらにその発現を促進させ得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明のPeriod遺伝子発現調節剤は、アルニカエキス、コウホネエキス、コウチャエキス、サンショウエキス、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンより成る群から選択される１以上を有効成分として含むことを特徴とする。これら特定の植物のエキスまたは精油が時計遺伝子の発現を調節できることは今まで全く知られていなかった。
　本発明において、遺伝子発現調節とは、遺伝子の発現を促進させることに加え、遺伝子の発現リズム（位相または周期）を調節することを含む。
　本発明の概日リズム調整剤は、上記のPeriod遺伝子発現調節剤を含む。上述したように、時計遺伝子は、直接または間接的に、生体器官の働きや内分泌系に関与する様々な遺伝子の日周発現を制御しており、生体時計のコア遺伝子であるPeriod遺伝子の発現を調節することにより、それにより制御されている生体の様々な行動リズムや生理機能の概日リズムを調整することができる。
　本発明のPeriod遺伝子発現調節剤はいずれも生薬または香料であり、経皮、経口、吸入など様々な投与方法に応用することが可能で、かつ医薬、医薬部外品、化粧料、食品、雑貨、衣料等様々な態様で使用でき、効果的にPeriod遺伝子の発現を調節して、概日リズムの不調に起因する様々な心身及び皮膚の症状または疾患を改善することが可能である。
 さらに、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤のうち、ヒアルロン酸合成酵素（Has）遺伝子の発現リズムを調節するものについては、その発現を促進できるため、皮膚のヒアルロン酸産生の概日リズムを調整すると共に、その産生量を高めて皮膚機能を改善できると考えられる。
時計遺伝子による概日リズム発生システムのコアループ部分を示す概略図 培養ヒト皮膚線維芽細胞における、コルチゾールおよびフォルスコリンによる時計遺伝子発現の概日リズムの誘導を示すグラフ 培養ヒト皮膚線維芽細胞における、試験物質によるPeriod1遺伝子発現調節を示すグラフ
　本発明のPeriod遺伝子発現調節剤は、特定の植物のエキスまたは精油を有効成分とする。
　Period遺伝子発現を調節できる植物のエキスとして、アルニカ、コウホネ、コウチャおよびサンショウから選択される生薬エキスが挙げられる。それら生薬の詳細については、日本汎用化粧品原料集第４版（薬事日報）を参照されたい。
　上記生薬エキスは常法により得ることができ、例えば各エキスの起源となる植物を抽出溶媒とともに浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得ることができる。抽出溶媒としては、通常抽出に用いられる溶媒であれば任意に用いることができ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、含水アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒等を、それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることができる。上記溶媒で抽出して得られたエキスをそのまま、あるいは濃縮したエキスを吸着法、例えばイオン交換樹脂を用いて不純物を除去したものや、ポーラスポリマー（例えばアンバーライトＸＡＤ－２）のカラムにて吸着させた後、メタノールまたはエタノールで溶出し、濃縮したものも使用することができる。また分配法、例えば水／酢酸エチルで抽出したエキス等も用いられる。
　これら生薬エキスはいずれも市販されているが、各生薬エキスについて以下に簡単に説明する。
　アルニカエキスは、キク科（Compositae）のアルニカ（Arnica montana）の抽出エキスであり、アルニカの花を50％エタノール等で抽出して得られるものが好適である。
　コウホネエキスは、スイレン科（Nymphaeaceae）のコウホネ（Nuphar japonicum）の抽出エキスであり、コウホネの根茎を50％エタノール等で抽出して得られるものが好適である。
　コウチャエキスは、ツバキ科（Theaceae）のコウチャ(Thea sinensis L. var. assamica)の抽出エキスであり、コウチャの葉を30％エタノール等で抽出して得られるものが好適である。
　　サンショウエキスは、ミカン科(Rutaceae)サンショウ属のサンショウ（Zanthoxylum piperitum）の抽出エキスであり、サンショウの果皮を70％エタノール等で抽出して得られるものが好適である。
　Period遺伝子発現を調節できる植物の精油（香料）として、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンが挙げられる。これら香料はいずれも市販されているが、以下に簡単に説明する。
　ジュニパーオイルは、ヒノキ科の常緑樹であるジュニパー（Juniperus communis L)の枝葉などを水蒸気蒸留して得られる精油である。
　セダーオイルはヒマラヤスギ（セイヨウスギ）属の木材から水蒸気蒸留によって得られる精油である。
　ラベンダーオイルは、シソ科に属する小潅木であるラベンダー(Lavandula officinalis)の刈り取った花を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　クローブバッドオイルは、フトモモ科クローブ（Eugenia caryophyllata）の開花前の花蕾を乾燥し、水蒸気蒸留することにより得られる精油である。
　サイプレスオイルは、サイプレス（Cupressus sempervirene）の枝葉などを水蒸気蒸留法して得られる精油である。
　ローズオイルは、キャベッジ・ローズ（Rosa centifolia L）やダマスク・ローズ（Rosa damascena Mill.） などのバラの花を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　イランイランオイルは、バンレイシ科（Anonaceae）に属する植物（Canning odorata）の花をそのままの状態で水蒸気蒸留、もしくは生花を石油エーテルなどで溶媒抽出することにより得られる精油である。
　ガルバナムオイルは、セリ科のFerula galbaniflua および近縁種植物の葉や芽から浸出するゴム状の浸出物を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　ペチグレンオイルは、ミカン科のビターオレンジ（Citrus aurantium）の葉などを水蒸気蒸留して得られる精油である。
　ペッパーオイルは、コショウ科に属する多年生植物であるペッパー（Piper nigrum L.）の漿果を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　タイムオイルは、シソ科の多年草であるタイム（Thymus vulgaris L.）の全草を水蒸気蒸留して得られる精油である。
　バジルオイルは、シソ科の一年草であるバジル（Ocimum basilicum L.）の地上部全草を水蒸気蒸留して採取される精油である。
　β－カリオフィレンは、主に、チョウジなどのフトモモ科植物、ラベンダーオイル等の植物および精油中に存在する天然のセスキテルペン類である。
　本発明のPeriod遺伝子発現調節剤は、上記の植物のエキス（生薬）または精油（香料）の１種または２種以上を含んでいてよい。例えば、上記生薬の１種または２種以上と、香料の１種または２種以上とを組み合せて配合してもよい。
　本発明の概日リズム調整剤は、Period遺伝子発現調節剤としての上記の植物のエキスまたは精油の１または２種以上を含む。
　本発明のPeriod遺伝子発現調節剤は、単独で用いてもよいが、他の時計遺伝子の発現調節作用を有する薬剤と組み合せて使用してもよい。
　他の時計遺伝子として、例えば、Bmal遺伝子（Bmal1, Bmal2）、Clock遺伝子、Cryptochrome遺伝子、albumin site D-binding protein (Dbp)遺伝子、E4BP4遺伝子、Npas2遺伝子、Rev-erb遺伝子などが挙げられるが、中でも、生体時計の他のコア遺伝子であるBmal、Clockおよび／またはCryptochrome遺伝子、特にBmal遺伝子の発現調節剤と組み合せて使用することが好ましい。
　図１に示すように、概日リズム発生システムにおいて、Bmal遺伝子の発現産物であるBMAL1はCLOCKとヘテロニ量体を形成してPeriod遺伝子の転写を促進し、一方、発現されたPERIOD (PER)はCRYPTOCHROME（CRY）とヘテロニ量体を形成してBMALおよびCLOCKの活性を抑制し、２４時間周期で振動するフイードバックループを形成する。哺乳類では、Bmal遺伝子とPeriod遺伝子はほぼ１２時間ずれた位相でそれぞれ概日リズムを刻んで発現されており、Bmalの発現は夜中増加し、一方Periodの発現は昼間増加する。従って、Period遺伝子とBmal遺伝子の発現を共に調節して、生体時計のコアループを調節することにより、より効果的に概日リズムを調整できると考えられる。
　Bmal遺伝子発現調節剤として、限定はされないが、例えば、生薬であるヒノキ、クロレラ、ホップおよびサンショウ等のエキス、ならびに香料であるジュニパー、ラベンダー、ユーカリ、オリバナム、サイプレス、パルマローザ、パインニードル、ローズ、イランイラン、エレミ、ペチグレン、ペッパー、タイムおよびカモミール等の精油が挙げられる。培養皮膚線維芽細胞において、これら生薬または香料がBmal遺伝子の発現リズムを誘導し、またその発現を促進できることが確認されている。
　さらに、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤および概日リズム調整剤は、それらを単独で用いてもよいが、様々な対象物に含めることができる。その対象物の種類に応じて、上記の必須成分の他に、任意の構成要素をさらに含めることができる。
　例えば、対象物が皮膚外用剤である場合には、その剤形（例えば、液剤、粉末剤、顆粒剤、エアゾール剤、固形剤、ジェル剤、パッチ剤、坐剤等）や、製品形態（例えば化粧料、医薬品、医薬部外品等）に応じて、通常そのような皮膚外用剤に含まれる任意の成分を、上記のPeriod遺伝子発現調節剤と共に含んでいてよい。皮膚外用剤は、皮膚（頭皮、頭髪、爪も含む）に対して適用する組成物全般を包括する概念であり、例えば、基礎化粧料、メーキャップ化粧料、毛髪化粧料、皮膚もしくは毛髪洗浄料等の化粧料や、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、歯磨等の種々の医薬品ないし医薬部外品等を含む。その剤形も特に限定されず、例えば、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、ペースト系、軟膏系、エアゾール系、水－油２層系、水－油－粉末３層など、任意の剤型を含む。皮膚外用剤が化粧料である場合、例えば、香水、オードトワレ、オーデコロン、クリーム、乳液類、化粧水、ファンデーション類、粉白粉、口紅、石鹸、シャンプー・リンス類、ボディーシャンプー、ボディーリンス、ボディーパウダー類、浴剤類等が挙げられる。
　また、例えば、芳香剤、消臭剤、アロマキャンドル、インセンス、文房具、財布、バッグ、靴等の任意の雑貨類や、例えば下着、洋服、帽子、ストッキング、靴下等の任意の衣類、あるいは例えば散剤、顆粒、錠剤、カプセル剤等様々な形態のサプリメント（栄養補助食品）、菓子、飲料等の任意の食品等に、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤を含めることができる。さらに、Period遺伝子発現調節剤が上記の精油（香料）を含む場合、本発明の効果が得られる限り、吸入医薬品や空中散布剤のような吸入製品において用いてもよい。
　尚、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤の使用態様を例示したが、これらに限定されるものではなく、本発明の効果を達成できる限り、任意の態様で用いることができる。また、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤の他に、具体的な態様に応じて、他の概日リズム調整作用を有する薬剤を、本発明の効果を損なわない限り配合することができる。
　対象物中における本発明のPeriod遺伝子発現調節剤の配合量は、用いる生薬または香料の種類や形態、対象物等によって適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、対象物の全質量に対して、０．００００１～１００質量％であり、より好適には、０．０００１～５０質量％であり、さらに好適には、０．０００１～２０質量％である。
　尚、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤または概日リズム調整剤やそれを配合した対象物の具体的な適用は、概日リズムの調整に関連するものであれば特に限定されない。例えば、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、睡眠相遅延症候群、非２４時間型睡眠・覚醒症候群、概日リズム睡眠障害を有する鬱状態など、さらにはそれら概日リズム障害に付随する不眠、体調不調、注意欠損、意欲低下、肌荒れなどの諸症状の予防、改善または治療等に適用できる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。尚、培養細胞として、皮膚線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、色素細胞、脂肪細胞、神経細胞など各種細胞を用いることができるが、本実施例ではヒト皮膚線維芽細胞を用いて評価を行なった。いずれの生物種および細胞種においても時計遺伝子のコアシステムは共通であるため、ヒト皮膚線維芽細胞での評価結果は、他の生物種および細胞種にも反映できると考えられる。また、ヒトでは、Period遺伝子としてPeriod1、Period2およびPeriod3の３種類の存在が知られているが、同じ遺伝子群で同様の挙動を示すと考えられており、本実施例では代表としてPeriod1の発現を測定した。
培養ヒト皮膚線維芽細胞を用いた時計遺伝子発現リズム評価系の検討
　培養ヒト皮膚線維芽細胞を用いた系で時計遺伝子発現の概日リズムを評価できることを確認した。
　培養ヒト皮膚線維芽細胞は、正常成人皮膚由来線維芽細胞を購入し（Cell Application, Inc）、実験に用いた。10%FBS、20mM HEPES、Glutamax、抗菌剤を添加したDMEM培地に播種し、37℃、5%CO2にて培養した。培養６日目に、コルチゾールまたはフォルスコリンをそれぞれ50ng/ml、10μMとなるように各ウェルに添加して、添加直後を0時間とし、経時的に細胞をサンプリングした。市販のRNA抽出キットを使用して細胞からRNAを抽出し、市販のPCRプライマー（Perfect Real Time Primer、タカラバイオ社）を用い、RT-PCR法により目的とする遺伝子の発現量を測定した。時計遺伝子としては、コアシステムに関わるPeriod1およびBmal1の発現量を定量した。同様に、ハウスキーピング遺伝子であるRPLP0の発現量を定量して内部標準として用い、RPLP0の発現量に対する目的遺伝子の相対的発現量を算出した。
　生体内で、コルチゾール等のグルココルチコイドは末梢組織等の生体時計の調節に関与し、朝起床時にコルチゾールの血中濃度が上昇して生体時計をリセットすると考えられている。培養細胞では通常、個々の細胞がばらばらのタイミングでリズムを刻んでいるが、コルチゾールやフォルスコリンのようなシグナル刺激因子で刺激することにより、時計遺伝子発現リズムを同調させて概日リズムを誘導することができる。
　結果を図２に示す。コルチゾールまたはフォルスコリンで刺激することにより、Period1の発現は刺激後約２時間でピークとなり、またBmal1の発現は刺激後約１６時間でピークとなり、いずれも約２４時間周期の概日リズムを刻んで発現されることを確認できた。
Period遺伝子発現調節効果に関する試験物質の評価
　上記の結果から、培養ヒト皮膚線維芽細胞評価系において、Period１は薬剤による刺激の約２時間後に発現量がピークとなる概日リズムを刻むことが認められ、刺激の２時間後のPeriod1遺伝子発現量を指標として、試験物質のPeriod遺伝子発現調節効果について評価した。尚、Period遺伝子発現リズムの誘導を確認するため、刺激の１６時間後のPeriod1遺伝子発現量もあわせて測定した。
　上記と同様の方法により、正常成人皮膚由来線維芽細胞（Cell Application, Inc）を播種し、培養６日目に、各薬剤を100ppmとなるように添加して、２時間後および１６時間後に細胞をサンプリングした。市販のRNA抽出キットを使用して細胞からRNAを抽出し、市販のPCRプライマー（Perfect Real Time Primer、タカラバイオ社）を用い、RT-PCR法にPeriod１遺伝子の発現量を測定した。
　さらに、一部の試験物質について、皮膚の水分保持に重要な役割を果たすヒアルロン酸の合成に関わるヒアルロン酸合成酵素（HAS）の遺伝子発現についても同様に測定した。HASとしてはHAS1、HAS2、HAS3が知られているが、ここではHAS2を代表として調べた。
ハウスキーピング遺伝子であるRPLP0の発現量を定量して内部標準として用い、RPLP0の発現量に対する目的遺伝子の相対的発現量を算出した。得られた値について、Dunnettの多重比較検定を行い、コントロールと比較して片側５％の危険率で有意差があるものを効果有りと判定した。
　図３に、各種試験薬剤、あるいは陽性対照としてのコルチゾールまたはフォルスコリンを添加後２時間および１６時間後のPeriod1遺伝子の相対的発現量を示す。
　また、下記の表１に、２時間後のPeriod1遺伝子の相対的発現量を示す。一部の試験物質については、１６時間後のHas2遺伝子の相対的発現量を併せて表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　アルニカエキス、コウホネエキス、コウチャエキス、サンショウエキス、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンは、陽性対照であるコルチゾールおよびフォルスコリンと同様に、刺激後約２時間でピークとなる発現リズムを誘導し、さらにコントロールと比較してPeriod1遺伝子の発現量を有意に高め、それら生薬または香料がPeriod遺伝子発現を調節し得ることが示された。
　さらに、ジュニパー、イランイラン、およびペッパーは、１６時間後のHas2遺伝子発現を促進することから、皮膚のヒアルロン酸産生を高めて皮膚機能を改善または向上させ得ることが示唆された。
　尚、本発明のPeriod遺伝子発現調節剤は、Bmal遺伝子発現調節剤と組み合せて使用することができるが、そのようなBmal遺伝子発現調節剤として、限定はされないが、生薬であるヒノキエキス、クロレラエキス、ホップエキス、サンショウエキス、ならびに香料であるジュニパーオイル、ラベンダーオイル、ユーカリオイル、オリバナム、サイプレスオイル、パルマローザオイル、パインニードルオイル、ローズオイル、イランイランオイル、エレミオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイルおよびカモミールオイルが挙げられる。それら生薬または香料は、上記と同様の方法により、培養ヒト皮膚線維芽細胞において、Bmal遺伝子の発現リズムについてBmal1を代表として調べた結果、Bmal遺伝子発現リズムを誘導しまたその発現を促進させ得ることが確認されている。下記表２に、刺激16時間後のBmal1遺伝子の相対的発現量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
(配合例)
以下、本発明のPeriod発現調整剤の配合例を示すが、本発明の実施は以下に限定されるものではない。尚、下記の配合例では本発明のPeriod 発現調整剤としてタイムオイルを用いているが、それに限定されるものではなく、上記のPeriod遺伝子発現を調節し得る生薬および／または香料の１種または２種以上の混合物を同様に配合することができる。配合量は全て製品全量に対する質量％で表す。
フレグランス
（１）アルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５．０
（２）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（３）ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　　　 １０．０
（５）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０
（６）色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（７）紫外線吸収剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
 
ルームフレグランス
（１）アルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０
（２）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
（３）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル  　　　 　　３．０
（５）３－メチルー３メトキシブタノール　　　　　　　　　　５．０
（６）ジベンジリデンソルビトール　　　　　　　　　　　　　５．０
 
インセンス
（１）タブ粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５．５
（２）安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　１５．５
（３）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　 　　　５．０
（４）ユーカリオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（５）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
 
入浴剤
（１）硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．０
（２）炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　４５．０
（３）ラベンダーオイル　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０
（４）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　　 　　１．０
 
マッサージ用ジェル
（１）エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（２）カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（３）オウバク抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（４）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０
（５）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．４
（６）ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　３０．０
（７）エデト３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（８）ポリオキシレン（１０）メチルポリシロキサン共重合体　２．０
（９）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１０）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
（１１）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル           １．０
 
マッサージクリーム
（１）固形パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（２）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（３）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４１．０
（５）１．３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　４．０
（６）モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル　　　２．０
（８）ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（９）カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１０）防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１１）酸化防止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１２）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル     　　　１．０
（１３）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余 
 
芳香性繊維
　キュプロアンモニウムセルロース溶液（セルロース濃度１０重量％、アンモニウム濃度７重量％、銅濃度３．６重量％）に、本発明のPeriod発現調整剤を内包したマイクロカプセル（粒子径５０μｍ以下、マイクロカプセルに占める精油の割合は５０重量％）をセルロース重量に対して０．１～２０重量％の範囲内で添加、混和した後、通常の湿式紡糸方法に従って紡糸し、精錬工程、乾燥工程を経て、芳香性繊維を得た。
 
顆粒
（１）スクラロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（２）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　          ０．１
（３）香味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）賦形剤（セオラス）　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（５）マルチトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
 
錠剤（チュアブルタイプ）
（１）イノシトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．０
（２）マルチトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１．０
（３）スクロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
（４）鮭白子抽出物（ＤＮＡ　Ｎａ）　　　　　　　　　　　　　　０．１
（５）酵母抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（６）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　　　　     ０．１
（７）香味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（８）賦形剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
 
タブレット
（１）潤沢剤（ショ糖脂肪酸エステル等）　　　　　　　　　　　　１．０
（２）アラビアガム水溶液（５％）　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（３）酸味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（４）着色料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（５）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　　　　 　　０．１
（６）糖質（粉糖またはソルビトール等）　　　　　　　　　　　　残余
 
キャンディー
（１）砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０
（２）水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４７．９５
（３）有機酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（４）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　　　　　　　０．０５
 
ガム
（１）砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．０
（２）ガムベース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．９５
（３）グルコース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（４）水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０
（５）本発明のPeriod発現調整剤：タイムオイル　　          ０．０５
 
これら配合例の製品は、それぞれの製品形態の典型的な使用態様における使用テストにより、Period遺伝子の発現を調節して、生体の概日リズムを調整することができる。

Claims (2)

  1. アルニカエキス、コウホネエキス、コウチャエキス、サンショウエキス、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンより成る群から選択される１以上を有効成分として含む概日リズム調整剤。
  2. アルニカエキス、コウホネエキス、コウチャエキス、サンショウエキス、ジュニパーオイル、セダーオイル、ラベンダーオイル、クローブバッドオイル、サイプレスオイル、ローズオイル、イランイランオイル、ガルバナムオイル、ペチグレンオイル、ペッパーオイル、タイムオイル、バジルオイルおよびβ‐カリオフィレンより成る群から選択される１以上を有効成分として含むPeriod遺伝子発現調節剤。
PCT/JP2011/001941 2010-03-31 2011-03-30 時計遺伝子Periodの発現調節剤 Ceased WO2011122041A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201180017292.4A CN103025339B (zh) 2010-03-31 2011-03-30 时钟基因Period的表达调节剂
JP2012508101A JP5868313B2 (ja) 2010-03-31 2011-03-30 時計遺伝子Ｐｅｒｉｏｄの発現調節剤
US13/638,633 US20130022692A1 (en) 2010-03-31 2011-03-30 Expression Modulator For Clock Gene Period
EP11762283.7A EP2554178B1 (en) 2010-03-31 2011-03-30 Expression modulator for clock gene period
ES11762283.7T ES2567160T3 (es) 2010-03-31 2011-03-30 Modulador de la expresión para el gen reloj Period
HK13110946.9A HK1183450B (en) 2010-03-31 2011-03-30 Expression modulator for clock gene period
KR1020127028529A KR101770706B1 (ko) 2010-03-31 2011-03-30 시계 유전자 Ｐｅｒｉｏｄ의 발현 조절제

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010083016 2010-03-31
JP2010083017 2010-03-31
JP2010-083017 2010-03-31
JP2010-083016 2010-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011122041A1 true WO2011122041A1 (ja) 2011-10-06

Family

ID=44711796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/001941 Ceased WO2011122041A1 (ja) 2010-03-31 2011-03-30 時計遺伝子Periodの発現調節剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20130022692A1 (ja)
EP (1) EP2554178B1 (ja)
JP (1) JP5868313B2 (ja)
KR (1) KR101770706B1 (ja)
CN (1) CN103025339B (ja)
ES (1) ES2567160T3 (ja)
TW (1) TWI552756B (ja)
WO (1) WO2011122041A1 (ja)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202012003160U1 (de) 2012-03-07 2012-11-07 Shiseido Company, Ltd. Clock Genexpression regulierendes Mittel
WO2013132873A1 (ja) * 2012-03-09 2013-09-12 株式会社 資生堂 ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
JP2013216628A (ja) * 2012-04-11 2013-10-24 Suntory Holdings Ltd 概日リズム調整剤
WO2013143863A3 (de) * 2012-03-29 2014-02-27 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
WO2013143855A3 (de) * 2012-03-29 2014-02-27 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen enthaltend eine oder mehrere substanzen die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
WO2013143869A3 (de) * 2012-03-29 2014-03-20 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
JP2014055127A (ja) * 2012-08-10 2014-03-27 Shiseido Co Ltd フィラグリン遺伝子発現促進剤
WO2013143866A3 (de) * 2012-03-29 2014-04-03 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
JP2014074063A (ja) * 2013-12-27 2014-04-24 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
WO2015029968A1 (ja) 2013-08-27 2015-03-05 サントリーホールディングス株式会社 時計遺伝子の発現量調整剤
JPWO2013046272A1 (ja) * 2011-09-29 2015-03-26 株式会社 資生堂 時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤
EP2762130A4 (en) * 2011-09-29 2015-07-15 Shiseido Co Ltd PROMOTER FOR THE EXPRESSION OF THE CLOCK GENE AND HYALURONIC ACID SYNTHESIS
JP2016180007A (ja) * 2016-07-12 2016-10-13 株式会社 資生堂 ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤
JPWO2021182538A1 (ja) * 2020-03-10 2021-09-16
WO2024106205A1 (ja) * 2022-11-16 2024-05-23 株式会社豊田中央研究所 体内時計調整剤

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102070391B1 (ko) * 2018-05-10 2020-01-29 오세웅 화초 열매 추출물을 포함하는 입술 화장료 조성물
CN110305956B (zh) * 2019-08-09 2021-07-06 北京大学 影响抑郁行为或抗抑郁行为的主效标记及其应用
KR102607662B1 (ko) 2021-04-08 2023-12-01 재단법인대구경북과학기술원 시계 유전자 Period의 발현 억제용 단일 가이드 RNA 조합, 및 이의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008266319A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Ezaki Glico Co Ltd 概日リズム調整組成物
JP2009132662A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Maruzen Pharmaceut Co Ltd グルタチオン産生促進剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003342184A (ja) * 2002-05-31 2003-12-03 Ichimaru Pharcos Co Ltd ヒアルロニダーゼ活性阻害剤及び化粧料組成物
JP2003342123A (ja) * 2002-05-31 2003-12-03 Ichimaru Pharcos Co Ltd コラゲナーゼ活性阻害剤、エラスターゼ活性阻害剤及び化粧料組成物
JP2004051486A (ja) * 2002-07-16 2004-02-19 Pola Chem Ind Inc 熱産生交感神経活性化剤
JP2006034177A (ja) * 2004-07-27 2006-02-09 Hirose Yukihiro 安眠を促進する作用を有する飲料
US20070086972A1 (en) * 2005-09-12 2007-04-19 Jacob Birnbaum Hair growth compositions and methods for treating hair loss or related conditions
JP2007197334A (ja) * 2006-01-24 2007-08-09 Lion Corp 自律神経調整剤、睡眠改善剤又はストレス緩和剤用組成物
JP2007277149A (ja) * 2006-04-06 2007-10-25 Kao Corp インボルクリン発現促進剤
JP2007320956A (ja) * 2006-05-01 2007-12-13 Uha Mikakuto Co Ltd 動脈硬化抑制剤
JP4598740B2 (ja) * 2006-09-22 2010-12-15 株式会社ファンケル グルタチオン増強用組成物
GB0620279D0 (en) * 2006-10-13 2006-11-22 Reckitt Benckiser Uk Ltd Compositions
JP2009084216A (ja) * 2007-09-28 2009-04-23 Maruzen Pharmaceut Co Ltd Ａｔｐ産生促進剤および表皮細胞賦活化剤。
CN101327329A (zh) * 2008-06-25 2008-12-24 海信科龙电器股份有限公司 一种含有挥发性成分的植物提取物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008266319A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Ezaki Glico Co Ltd 概日リズム調整組成物
JP2009132662A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Maruzen Pharmaceut Co Ltd グルタチオン産生促進剤

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. BALSALOBRE ET AL.: "A Serum Shock Induces Circadian Gene Expression in Mammalian Tissue Culture Cells", CELL, vol. 93, 1998, pages 929 - 937
GANZERA MARKUS ET AL.: "Quantitative analysis of flavonoids and phenolic acids in Arnica montana L. by micellar electrokinetic capillary chromatography", ANAL CHIM ACTA, vol. 614, no. 2, 2008, pages 196 - 200 *
H. OKAMURA: "Clock Genes in Cell Clocks: Roles, Actions, and Mysteries", JOURNAL OF BIOLOGICAL RHYTHMS, vol. 19, no. 5, 2004, pages 388 - 399
K. IZUMI ET AL.: "Gaijitsu rizumu wo motsu hifuseiriidennshi no tansaku (Analysis of skin physiological genes having Circadian Rhythm expression", THE MOLECULAR BIOLOGY SOCIETY OF JAPAN, 32ND ANNUAL MEETING, ABSTRACT 2P-0009, 2009
K. YAGITA ET AL.: "Molecular Mechanisms of the Biological Clock in Cultured Fibroblasts", SCIENCE, vol. 292, 2001, pages 278 - 281
M. HASTINGS ET AL.: "Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms", JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, vol. 195, 2007, pages 187 - 198
SATOKO WATANABE ET AL.: "Daitai Iryo o Kagaku suru 8 Aroma Therapy", ANTI-AGEING IGAKU, vol. 5, no. 3, 2009, pages 375 - 379 *
See also references of EP2554178A1

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9795811B2 (en) 2011-09-29 2017-10-24 Shiseido Company, Ltd. Expression promoting agent for clock gene and hyaluronic acid synthase gene
EP2762130A4 (en) * 2011-09-29 2015-07-15 Shiseido Co Ltd PROMOTER FOR THE EXPRESSION OF THE CLOCK GENE AND HYALURONIC ACID SYNTHESIS
JPWO2013046272A1 (ja) * 2011-09-29 2015-03-26 株式会社 資生堂 時計遺伝子およびヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤
JP2013184921A (ja) * 2012-03-07 2013-09-19 Shiseido Co Ltd 時計遺伝子の発現調節剤
DE202012003160U1 (de) 2012-03-07 2012-11-07 Shiseido Company, Ltd. Clock Genexpression regulierendes Mittel
WO2013132873A1 (ja) * 2012-03-09 2013-09-12 株式会社 資生堂 ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
JP2013184953A (ja) * 2012-03-09 2013-09-19 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
WO2013143863A3 (de) * 2012-03-29 2014-02-27 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
WO2013143855A3 (de) * 2012-03-29 2014-02-27 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen enthaltend eine oder mehrere substanzen die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
WO2013143869A3 (de) * 2012-03-29 2014-03-20 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
WO2013143866A3 (de) * 2012-03-29 2014-04-03 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere substanzen, die das gen für den "krüppel-like factor 9" (klf9) modulieren
JP2013216628A (ja) * 2012-04-11 2013-10-24 Suntory Holdings Ltd 概日リズム調整剤
US9827187B2 (en) 2012-08-10 2017-11-28 Shiseido Company, Ltd. Filaggrin gene expression promoter
EP2883548A4 (en) * 2012-08-10 2016-05-11 Shiseido Co Ltd Filaggrin GENE EXPRESSION PROMOTER
JP2014055127A (ja) * 2012-08-10 2014-03-27 Shiseido Co Ltd フィラグリン遺伝子発現促進剤
KR102122619B1 (ko) * 2012-08-10 2020-06-12 가부시키가이샤 시세이도 필라그린 유전자 발현 촉진제
KR20150042156A (ko) * 2012-08-10 2015-04-20 가부시키가이샤 시세이도 필라그린 유전자 발현 촉진제
WO2015029968A1 (ja) 2013-08-27 2015-03-05 サントリーホールディングス株式会社 時計遺伝子の発現量調整剤
KR20160045895A (ko) 2013-08-27 2016-04-27 산토리 홀딩스 가부시키가이샤 시계 유전자의 발현량 조정제
JP2014074063A (ja) * 2013-12-27 2014-04-24 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
JP2016180007A (ja) * 2016-07-12 2016-10-13 株式会社 資生堂 ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現促進剤
JPWO2021182538A1 (ja) * 2020-03-10 2021-09-16
WO2021182538A1 (ja) * 2020-03-10 2021-09-16 学校法人近畿大学 カリオフィレンを含有する剤、組成物及び各種用途
WO2024106205A1 (ja) * 2022-11-16 2024-05-23 株式会社豊田中央研究所 体内時計調整剤
JP2024072788A (ja) * 2022-11-16 2024-05-28 株式会社豊田中央研究所 体内時計調整剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2567160T3 (es) 2016-04-20
TW201201824A (en) 2012-01-16
EP2554178B1 (en) 2016-01-13
US20130022692A1 (en) 2013-01-24
EP2554178A4 (en) 2013-08-28
KR20130040854A (ko) 2013-04-24
JP5868313B2 (ja) 2016-02-24
JPWO2011122041A1 (ja) 2013-07-04
CN103025339B (zh) 2015-06-17
EP2554178A1 (en) 2013-02-06
TWI552756B (zh) 2016-10-11
HK1183450A1 (en) 2013-12-27
CN103025339A (zh) 2013-04-03
KR101770706B1 (ko) 2017-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5868313B2 (ja) 時計遺伝子Ｐｅｒｉｏｄの発現調節剤
JP5868312B2 (ja) 時計遺伝子Ｂｍａｌの発現調節剤
JP2011079754A (ja) セラミド産生促進剤及び保湿剤
JP2014221739A (ja) Ｖｉｉ型コラーゲン発現促進剤
TW201116286A (en) Ceramide production enhancer and moisturizing agent
US20140057979A1 (en) Expression Modulator For Clock Gene
JP5487227B2 (ja) ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
JP6629271B2 (ja) Ｅｎｄｏ１８０産生促進剤
CN107898931B (zh) 一种时钟基因表达量的调整剂及其制备方法
KR102793397B1 (ko) 개가시나무 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 일주기 리듬 장애 예방 또는 개선용 조성물
JP7436975B2 (ja) 精油組成物
HK1179897B (en) Expression modulator for clock gene bmal
JP6204019B2 (ja) Ｃｇｉ−５８発現促進剤
HK1183450B (en) Expression modulator for clock gene period
WO2014050003A1 (ja) 時計遺伝子Periodの発現調節剤
KR101500044B1 (ko) 증법 포제 처리된 서목태 추출물을 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물
JP2014074063A (ja) ヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現促進剤
JP2006160655A (ja) 筋肉活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180017292.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11762283

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012508101

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13638633

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011762283

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127028529

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A