KR20160045895A - 시계 유전자의 발현량 조정제 - Google Patents
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Abstract
식경험이 풍부하며 안전성이 높고, 입수가 용이하며 가공성도 우수한 시계 유전자의 발현량 조정제를 제공한다. 올러유러핀, 3,4-DHPEA-EA, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 유효 성분으로 하는 시계 유전자의 발현량 조정제. 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, Per1 유전자 및 Bmal1 유전자의 발현량을 역위상으로 조절하고, 그것에 의해 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시킬 수 있다.
Description
본 발명은, 포유류의 시계 유전자의 발현량 조정제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 시계 유전자 Per 및 Bmal 의 발현량 조정제에 관한 것이다.
생물 활동의 상당수가 생물 리듬이라고 불리는 자율적인 주기적 변동을 나타내는데, 그 중에서도 거의 24 시간의 주기를 나타내는 리듬을 개일 (槪日) 리듬 (서캐디언 리듬) 이라고 한다.
인간을 비롯한 포유류의 수면 리듬도, 통상적으로는 개일 리듬에 따른다. 그러나, 현대 생활에 있어서는, 교대 근무 등의 불규칙한 생활 패턴이나, 국제선에 의한 장거리 이동 등에 수반하여, 수면 리듬이 개일 리듬에 따르지 않게 되는 경우도 많아, 수면 리듬의 흐트러짐에 따른 수면 장해나 시차증 (제트 래그) 등의 컨디션의 부진이나 그에 수반되는 질환이 문제가 되고 있다. 또, 고령자에게 있어서는, 수면 리듬을 형성하기 위한 내인성 인자 (예를 들어 멜라토닌) 의 합성 저하가 관찰되어, 수면 리듬의 흐트러짐에 의한 QOL 의 저하도 우려되고 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 따라서, 수면 리듬을 정상적으로 조정하는 것은 중요한 과제가 되어 있다.
수면 리듬을 조정하는 방법으로는, 지금까지, 내인성 호르몬인 멜라토닌이나 멜라토닌 유도체의 투여 등이 시도되고 있다. 그러나, 호르몬의 투여는 수면 리듬 이외의 다양한 생리 현상에도 영향을 미치기 때문에, 부작용의 문제도 지적되고 있다 (비특허문헌 3, 비특허문헌 4).
최근, 시계 유전자라고 불리는 1 군의 유전자에 의해, 다양한 생물 활동에 있어서의 개일 리듬이 조정되고 있는 것이 명확해져 왔다. 시계 유전자에 있어서의 변이와 수면 리듬 장해가 관련되어 있는 것도 알려져 있다 (비특허문헌 5). 구체적인 시계 유전자로는, Per 유전자 (Per1, Per2, Per3), Clock 유전자, Bmal 유전자 (Bmal1, Bmal2, Bmal3), Cry 유전자 (Cry1, Cry2) 등이 보고되어 있다. 그 중에서도, Per 유전자와 Bmal 유전자가 중요한 시계 유전자인 것이 알려져 왔다. 포유류에서는, Per 유전자와 Bmal 유전자는 거의 12 시간 어긋난 위상에서 각각 개일 리듬에 따라 발현되고 있고, Bmal 의 발현은 한밤 중 증가하고, 한편 Per 유전자의 발현은 낮 동안 증가한다 (특허문헌 1). Per 유전자와 Bmal 유전자의 발현 리듬의 위상이 어긋나는 것은, 개일 리듬의 흐트러짐으로 이어진다. 따라서, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 조절하는 것에 의해, 이들 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시킬 수 있으면, 수면 리듬의 조정으로 이어질 것으로 생각할 수 있다. 안전성이 높고, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬의 위상을 정상적인 상태로 효과적으로 동조시킬 수 있는, 시계 유전자의 발현량 조정제가 요망된다.
Vitiello MV., Clin Corne rstone 2000；2 (5)：16-27
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Reiter RJ., Ann Med 1998, 30：103-8
이시다, 2009년, 생화학, 제81권, 제2호, 제75-83페이지
본 발명은, 안전성이 높고, 일상적으로 섭취 가능하며, 게다가 효과가 높은, 시계 유전자의 발현량 조정제, 특히 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량 조정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 식 (食) 경험이 풍부하고 안전성이 높은 천연물 소재 중에서 유효한 성분의 탐색을 실시한 결과, 올리브로부터 추출된 폴리페놀류인 올러유러핀에, 시계 유전자인 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량 조절 작용이 있는 것을 알아내었다. 또, 올러유러핀의 대사 산물인 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산 (3,4-dihydroxyphenylethanol-elenolic acid. 이하, 3,4-DHPEA-EA 라고 기재한다) 에도 Per 및 Bmal 의 발현량 조절 작용이 있는 것을 알아내었다. 올러유러핀 및 3,4-DHPEA-EA 는, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절하는 것에 의해, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시킬 수 있고, 나아가서는 수면 리듬을 정상적으로 조정할 수 있다.
즉, 본 발명은, 이들에 한정되는 것은 아니지만 이하를 포함한다.
[1] 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제.
[2] 올러유러핀, 그 유도체, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는, [1] 에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[3] 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 그 유도체, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는, [1] 에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[4] Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절하고, 그것에 의해, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시키는, [1] ∼ [3] 중 어느 한 항에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[5] Per 유전자가 Per1 유전자이고, Bmal 유전자가 Bmal1 유전자인, [4] 에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[6] 올리브 추출물을 함유하는, 시계 유전자의 발현량 조정제.
[7] 올리브 추출물이 30 중량％ 이상의 올리브 유래 폴리페놀을 함유하는, [6] 에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[8] 올리브 유래 폴리페놀이 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는, [7] 에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[9] 올리브 추출물이 올리브잎을 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물에 의해 추출한 것인, [6] ∼ [8] 중 어느 한 항에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제.
[10] [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품.
[11] 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는, 수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진 혹은 질환의 예방, 완화, 또는 치료를 위한 의약 조성물.
[12] 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 배합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수면 리듬 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조 방법.
[13] 수면 리듬 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조에 있어서의, 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 사용.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 올러유러핀 및/또는 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산 (이하, 3,4-DHPEA-EA 라고도 표기한다) 을 유효 성분으로서 함유하는 것에 의해, Per 및 Bmal 의 2 개의 유전자의 발현량을 역위상으로 조절할 수 있고, 그것에 의해 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시켜, 수면 리듬을 효과적으로 조정할 수 있다. 또, 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 올리브에 함유되는 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 유효 성분으로 하기 때문에, 식경험이 풍부하고 부작용이 적으며, 안전성이 높다.
도 1 은, 올러유러핀 고함량 올리브 추출물을 투여한 SD 래트의 간장에 있어서의, 시계 유전자 Bmal1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 2 는, 올러유러핀 고함량 올리브 추출물을 투여한 SD 래트의 간장에 있어서의, 시계 유전자 Per1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 3 은, 3,4-DHPEA-EA 를 투여한 인간 간장암 유래 세포주 HepG2 에 있어서의, 시계 유전자 Bmal1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 4 는, 3,4-DHPEA-EA 를 투여한 인간 간장암 유래 세포주 HepG2 에 있어서의, 시계 유전자 Per1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 2 는, 올러유러핀 고함량 올리브 추출물을 투여한 SD 래트의 간장에 있어서의, 시계 유전자 Per1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 3 은, 3,4-DHPEA-EA 를 투여한 인간 간장암 유래 세포주 HepG2 에 있어서의, 시계 유전자 Bmal1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
도 4 는, 3,4-DHPEA-EA 를 투여한 인간 간장암 유래 세포주 HepG2 에 있어서의, 시계 유전자 Per1 의 유전자 발현량을 나타낸다.
＜시계 유전자의 발현량 조정제＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 유효 성분으로서 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 함유하는 것에 의해, 시계 유전자인 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절할 수 있고, 그것에 의해, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시켜, 수면 리듬을 정상적으로 조정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 수면 장해, 시차증 (제트 래그) 등의, 수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진이나 질환의 예방, 완화, 치료 등에 효과적으로 이용할 수 있다.
＜Per 유전자 및 Bmal 유전자＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 유효 성분으로서 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 함유하는 것에 의해, 시계 유전자의 발현을 조절할 수 있고, 특히 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절할 수 있다.
시계 유전자는, 개일 리듬의 조정에 작용하는 1 군의 유전자를 말하고, 이들의 유전자에 변이가 있는 경우, 행동의 리듬에 영향을 주는 유전자로서 정의된다 (이시다, 2009년, 생화학, 제81권, 제2호, 제75-83페이지). 특히 주요한 인자로서, Period (Per) 유전자 및 Bmal 유전자가 있다.
포유류에 있어서는, Period 유전자 패밀리인 period1 (per1), period2 (per2), period3 (per3) 에 대하여, 시계 유전자로서의 기능이 알려져 있다. 또, Bmal 유전자 패밀리인 Bmal1 에 대하여, 시계 유전자로서의 기능이 알려져 있다. Bmal1 유전자 산물인 BMAL1 은 CLOCK 와 헤테로 이량체 (二量體) 를 형성하여 Period 유전자의 전사를 촉진시키고, 한편, Period 유전자 산물인 PERIOD 는 CRYPTOCHROME 과 헤테로 이량체를 형성하여 BMAL1 및 CLOCK 의 활성을 억제한다.
포유류에서는, Per 유전자와 Bmal 유전자는 거의 12 시간 어긋난 위상에서 각각 개일 리듬에 따라 발현되고 있고, Bmal 의 발현은 한밤 중 증가하고, 한편 Per 유전자의 발현은 낮 동안 증가한다. 이것이 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬의 정상적인 위상이다. Per 유전자와 Bmal 유전자의 발현 리듬의 위상이 어긋나는 것은, 수면 리듬 등의 개일 리듬의 흐트러짐으로 이어진다.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절하는 것에 의해, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시킬 수 있다.
＜Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량 해석＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제에 의해 조절된 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량은, 당업자에게 알려진 임의의 방법을 이용하여 평가할 수 있다.
생체를 사용한 평가를 위해서는, 마우스, 래트, 몰모트, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 인간 등의 피검 동물을 목적에 따라 사용할 수 있다. 대조군에는 피검 물질을 투여하지 않고, 시험군에는 피검 물질을 투여하여, 일정 기간 사육한다. 투여 방법은, 경구 투여, 국소 투여, 경장 투여 등의 임의의 방법을 목적에 따라 선택하면 된다. 사육 후, 대조군 및 시험군으로부터 각각 생체 시료를 채취한다. 유전자 발현 해석에 제공하기 위한 생체 시료로는, 세포가 함유되어 있으면 어떠한 것도 사용할 수 있는데, 예를 들어 모낭 세포를 함유하는 모발, 피부, 간장 등의 시료, 혈액, 타액 등을 사용할 수 있다. 채취한 시료로부터, 정법에 따라 총 RNA 를 추출하고, 그것을 사용하여 시계 유전자의 발현량을 해석한다.
배양 세포를 사용한 평가를 위해서는, 임의의 배양 세포주를 사용하면 되는데, HepG2 등의 간장 유래 세포주를 바람직하게 사용할 수 있다. 대조군의 세포에는 피검 물질을 투여하지 않고, 시험군의 세포에는 피검 물질을 투여하여, 일정 기간 배양한다. 배양 후, 대조군의 세포 및 시험군의 세포를 각각 회수하고, 정법에 의해 총 RNA 를 추출하고, 그것을 사용하여 시계 유전자의 발현량을 해석한다.
생체를 사용한 평가 및 배양 세포를 사용한 평가에 있어서의 시계 유전자의 발현량의 해석에는, 예를 들어, Per 또는 Bmal 유전자 배열 중의 임의의 배열을 프로브로서 사용한 노던 블로팅 해석, 리얼타임 RT-PCR 해석, DNA 마이크로 어레이를 사용한 발현량 해석 등의 방법을 바람직하게 사용할 수 있다.
＜화합물＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 유효 성분으로서 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 함유한다.
본 발명에 있어서는, 올러유러핀 및 3,4-DHPEA-EA 뿐만 아니라, 그 유도체나, 임의의 염의 형태의 것을 사용할 수도 있다. 올러유러핀 또는 3,4-DHPEA-EA 의 유도체란, 올러유러핀 또는 3,4-DHPEA-EA 의 수산기 등에 화학적 수식을 실시하는 것에 의해 얻어지는 화합물군을 함유하고, 올러유러핀 또는 3,4-DHPEA-EA 의 에스테르, 배당체 등을 들 수 있다.
＜올러유러핀＞
올러유러핀 (CAS 번호：32619-42-4) 은, 올리브에 풍부하게 함유되는 폴리페놀 성분의 하나이다. 올러유러핀은, 이하의 구조식을 갖는다.
[화학식 1]
＜3,4-DHPEA-EA＞
3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산 (3,4-dihydroxyphenylethanol-elenolic acid (3,4-DHPEA-EA)) 은, 올리브 오일, 특히 엑스트라버진 올리브 오일에 함유되는 주요 폴리페놀의 하나이다.
또, 3,4-DHPEA-EA 에 대해서는, 대장균의 내재성의 β-글루코시다아제의 작용에 의해, 올러유러핀이 대사되어 발생하는 것이 보고되어 있다 (J Biotechnol. 2004 Jul 1；111 (1)：67-77).
3,4-DHPEA-EA 는, 이하의 구조로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
또는
[화학식 3]
올러유러핀을 β-글루코시다아제에 의해 가수분해하여 얻어지는 3,4-DHPEA-EA 는, 9 위치의 메틸기의 입체 배치가 상이한 디아스테레오머 혼합물이다 (Natural Products Research, 19 (2), 105-109 (2005)；및 Journal of Agricultural and Food Chemistry, 49, 3198-3203 (2001)).
＜시계 유전자의 발현량 조정제＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제에서는, 유효 성분으로서, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 풍부하게 함유하는 올리브 등의 식물 원료를 그 상태로 사용해도 된다. 또, 올리브 등의 식물 원료로부터 추출한, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물을 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제의 유효 성분으로서 사용해도 된다. 올리브 등의 식물 원료로부터 얻은 단리 올러유러핀 또는 단리 3,4-DHPEA-EA 를 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.
올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 풍부하게 함유하는 식물 원료를 그 상태로 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제로서 사용하는 경우에는, 예를 들어 올리브의 잎, 과실, 종자, 줄기 등을 자연 그대로, 혹은 동결 건조 등에 의해 건조시킨 것 등을 사용할 수 있다. 올리브의 잎을 사용하는 경우에는, 다른 식물종의 잎, 예를 들어 차잎 등과 혼합한 것을 사용해도 된다. 또, 올리브 과실로부터 착유한 올리브 오일도 사용할 수 있다. 올리브 오일은, 시판되는 것을 사용해도 되고, 올리브로부터 공지된 방법으로 조제해도 된다.
또, 후술하는 방법에 의해, 올리브 등의 식물 원료로부터 단리 올러유러핀 또는 단리 3,4-DHPEA-EA 를 얻을 수도 있다.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제의 유효 성분인 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 함량은, 효과면을 고려하여 임의로 결정할 수 있지만, 시계 유전자의 발현량 조정제 중에 0.01 ∼ 60 중량％ 함유되는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 50 중량％ 함유되는 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 40 중량％ 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 유효 성분으로서 올러유러핀을 사용하는 경우, 시계 유전자의 발현량 조정제 중에 0.01 ∼ 60 중량％ 함유되는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 50 중량％ 함유되는 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 40 중량％ 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 유효 성분으로서 3,4-DHPEA-EA 를 사용하는 경우, 시계 유전자의 발현량 조정제 중에 0.01 ∼ 60 중량％ 함유되는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 50 중량％ 함유되는 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 40 중량％ 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 또, 목적에 따라, 올러유러핀 및 3,4-DHPEA-EA 를 조합한 것을, 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제의 유효 성분으로서 사용해도 된다. 그 경우, 올러유러핀과 3,4-DHPEA-EA 를 합하여, 시계 유전자의 발현량 조정제 중에 0.01 ∼ 60 중량％ 함유되는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 50 중량％ 함유되는 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 40 중량％ 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
＜올리브＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제로는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 풍부하게 함유하는 식물 원료로서의 올리브의 잎, 과실, 종자, 줄기 등을 그 상태로 사용해도 되고, 올리브 등의 식물 원료로부터 얻은 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물이나 단리 올러유러핀 또는 단리 3,4-DHPEA-EA 를 사용해도 된다. 어떠한 품종의 올리브도 사용할 수 있는데, 예를 들어 만사니요, 루카, 네바디로 블랑코, 미션, 피쿠얼, 아르베끼나, 오히블랑카, 코니카브라, 고달, 모라이올로, 프란토이오, 코라티나, 레치노 등의 품종을 바람직하게 사용할 수 있다.
올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물이나 단리 올러유러핀 또는 단리 3,4-DHPEA-EA 의 조제를 위한 식물 원료에는, 올리브의 잎, 과실, 종자, 줄기 등의 어느 부위를 사용해도 되지만, 잎을 사용하는 것이 바람직하다. 식물 원료는 자연 그대로 사용해도 되고, 동결 건조 등에 의해 건조시킨 것을 사용해도 된다. 또, 올리브 과실로부터 오일을 짠 후의 잔재도, 그 상태로, 혹은 건조시킨 상태로 사용할 수 있다.
＜올리브 추출물＞
올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물의 조제에는, 올리브 유래 폴리페놀을 풍부하게 함유하는 추출물이 얻어지는 방법이면, 어떠한 방법을 이용해도 된다. 여기서 말하는 올리브 유래 폴리페놀은, 올리브에 함유되는 폴리페놀로서, 하이드록시티로솔 골격을 구조의 일부에 함유하는 것, 티로솔 골격을 구조의 일부에 함유하는 것, 카페산 골격을 구조의 일부에 함유하는 것, p-쿠말산 골격을 구조의 일부에 함유하는 것, 또는 이들의 혼합물을 말한다. 하이드록시티로솔 골격을 구조의 일부에 함유하는 올리브 유래 폴리페놀의 예에는, 하이드록시티로솔 그리고 그 전구체 및 대사물 등이 있다. 티로솔 골격을 구조의 일부에 함유하는 올리브 유래 폴리페놀의 예에는, 티로솔 그리고 그 전구체 및 대사물 등이 있다. 카페산 골격을 구조의 일부에 함유하는 올리브 유래 폴리페놀의 예에는, 카페산 그리고 그 전구체 및 대사물 등이 있다. p-쿠말산 골격을 구조의 일부에 함유하는 올리브 유래 폴리페놀의 예에는, p-쿠말산 그리고 그 전구체 및 대사물 등이 있다. 올리브 유래 폴리페놀에는, 올러유러핀이 바람직하게는 0.01 ∼ 60 중량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 50 중량％, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 40 중량％ 함유된다.
본 발명의 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물은, 올리브 유래 폴리페놀을 풍부하게, 바람직하게는 30 중량％ 이상 함유하는 추출물이 얻어지는 방법으로 조제할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 이하의 방법으로, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물을 조제할 수 있다.
(1) 올리브의 수성 추출물을 조제한다. 올리브의 수성 추출물은, 상기 식물 원료를 사용하여, 식물의 추출에 일반적으로 사용되고 있는 추출 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 올리브의 잎을 자연 그대로 또는 건조시킨 것을 사용하여, 그 상태로 또는 조쇄기에 의해 분쇄한 것을, 수성 용매에 의해 추출하여 얻을 수 있다. 또, 시판되는 올리브잎 추출물 (예를 들어, 에자이푸드·케미컬 주식회사) 을 사용할 수도 있다.
(2) 올리브의 수성 추출물을, 흡착 수지를 충전한 칼럼에 통도시킨 후, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 용출시킴으로써, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 농축 획분을 얻는다. 흡착 수지로는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 흡착하는 것이면 무엇을 사용해도 되는데, 예를 들어 합성 폴리머계 수지 MCI-GEL CHP20 (미츠비시 화학 주식회사) 를 바람직하게 사용할 수 있다. 또, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 사용한 용출에 대해서는, 사용하는 올리브의 수성 추출물이나 흡착 수지의 성질에 따라, 당업자는 적절히 그 조건을 설정할 수 있다. 예를 들어 물, 20.0 ％ 에탄올 수용액, 30.0 ％ 에탄올 수용액, 32.5 ％ 에탄올 수용액, 35 ％ 에탄올 수용액, 37.5 ％ 에탄올 수용액의 스텝 와이즈 용출을 실시하여, 얻어진 37.5 ％ 에탄올 수용액 획분을, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물로서 본 발명에 사용할 수 있다.
올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 높은 함량으로 함유하는 올리브 추출물은, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 농도가 0.01 ∼ 60 중량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 50 중량％ 인 것이 보다 바람직하며, 1 ∼ 40 중량％ 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
＜단리 올러유러핀＞
단리 올러유러핀은, 예를 들어 이하와 같은 방법으로 조제할 수 있다.
(1) 상기의 조작에 의해 얻어진 올리브 추출물을 아세토니트릴 수용액 등의 용매에 용해시키고, 필터 여과한 후, 분취 고속 크로마토그래피 등을 사용하여 올러유러핀 획분을 얻는다.
(2) 얻어진 올러유러핀 획분을, 동결 건조 등에 의해 건조시켜, 단리 올러유러핀 분말을 얻는다.
＜단리 3,4-DHPEA-EA＞
단리 3,4-DHPEA-EA 는, 예를 들어 이하와 같은 방법으로 조제할 수 있다.
(1) 상기의 조작에 의해 얻어진 단리 올러유러핀에 β-글루코시다아제를 더하여 반응시킨다.
(2) 반응 종료 후, 감압 농축하고, 3,4-DHPEA-EA 조 (粗) 획분을 얻는다.
(3) 얻어진 3,4-DHPEA-EA 조획분을 분취 고속 액체 크로마토그래피 등에 제공하여 정제하고, 3,4-DHPEA-EA 를 얻는다.
(4) 얻어진 3,4-DHPEA-EA 를, 동결 건조 등에 의해 건조시켜, 단리 3,4-DHPEA-EA 를 얻는다.
＜시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는 음식품에 첨가할 수 있다. 즉, 본 발명은, 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품을 제공한다. 예를 들어 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 유효 성분으로 하는 서플리먼트, 그리고 일반의 음식품에 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 배합하고, 그 음식품에 시계 유전자의 발현량 조정 효과를 부여한 기능성 식품 (건강 보조 식품, 영양 기능 식품, 특별 용도 식품, 특정 보건용 식품 등의 건강 식품, 동물용 서플리먼트를 포함), 동물용 사료 등, 경구 섭취되는 형태로서 사용할 수 있다. 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품은, 포장, 용기 또는 설명서에 유효 성분의 종류, 용도, 시계 유전자의 발현량 조정이나 수면 리듬 개선 등에 관한 효능 효과, 및/또는 섭취 방법을 표시할 수 있다.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품은, 어떠한 형태여도 되고, 예를 들어, 쥬스, 우유, 커피 음료, 차 음료 등의 음료, 스프 등의 액상 식품, 요구르트 등의 페이스트상 식품, 젤리, 구미 등의 반고형상 식품, 쿠키, 껌 등의 고형상 식품, 드레싱, 마요네즈 등의 유지 함유 식품 등의 어떠한 형태여도 된다. 그 형태는 특별히 제한되는 것이 아니고, 예를 들어, 분말상, 과립상, 정제상 등의 고체상；용액상, 유액상, 분산액상 등의 액상；또는 페이스트상 등의 반고체상 등의 임의의 형태로 조제할 수 있다. 구체적인 제형으로는, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 환제, 트로키제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 하드 캡슐제를 포함), 츄어블제, 용액제 등을 예시할 수 있다. 또, 차잎 등에 올리브의 잎을 배합한 것에 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 첨가하여, 시계 유전자의 발현량 효과를 강화한 음식품으로 할 수도 있다.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품에는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 효과를 해치지 않는, 즉, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 와의 배합에 의해 바람직하지 않은 상호 작용을 일으키지 않는 한, 필요에 따라, 미네랄；비타민 E, 비타민 C, 비타민 A 등의 비타민류；영양 성분；향료；색소 등의 그 밖의 첨가물을 혼합할 수 있다. 이들 첨가물은 모두 음식품에 일반적으로 사용되는 것을 사용할 수 있다. 또, 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품에는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 효과를 해치지 않는 한, 그 밖의 생리 활성 성분을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품은, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를, 바람직하게는 0.001 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 중량％ 로 함유한다. 올러유러핀을 사용하는 경우에는, 음식품 중에 바람직하게는 0.001 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 중량％ 로 올러유러핀을 함유한다. 3,4-DHPEA-EA 를 사용하는 경우에는, 음식품 중에 바람직하게는 0.001 ∼ 20 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 중량％ 로 3,4-DHPEA-EA 를 함유한다.
＜수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진 혹은 질환의 예방, 완화, 또는 치료를 위한 의약 조성물＞
본 발명의 의약 조성물은, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 유효 성분으로서 함유하는 것에 의해, 불규칙한 생활 패턴이 일으키는 수면 장해나, 비행기 이동에 의한 시차증 (제트 래그) 등의, 수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진 혹은 질환을 예방, 완화, 또는 치료하기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제 혹은 부형제등과 함께, 일반적인 방법에 의해 목적에 따라 제제화할 수 있다. 희석제, 담체의 예로는, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 액체 희석제, 글루코오스, 수크로오스, 덱스트린, 시클로덱스트린, 아라비아검 등 고체 희석제 또는 부형제를 들 수 있다. 또, 제제화에 있어서 일반적으로 사용되는 유화제, 긴장화제 (등장화제), 완충제, 용해 보조제, 방부제, 안정화제, 항산화제 등을 적절히 배합할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물에는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 효과를 해치지 않는, 즉, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 와의 배합에 의해 바람직하지 않은 상호 작용을 일으키지 않는 한, 필요에 따라, 미네랄；비타민 E, 비타민 C, 비타민 A 등의 비타민류；영양 성분；향료；색소 등의 그 밖의 첨가물을 혼합할 수 있다. 이들 첨가물은 모두 의약품에 일반적으로 사용되는 것을 사용할 수 있다. 또, 본 발명의 의약 조성물에는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 효과를 해치지 않는 한, 그 밖의 생리 활성 성분을 혼합할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 그 형태는 특별히 제한되는 것이 아니고, 예를 들어, 분말상, 과립상, 정제상 등의 고체상；용액상, 유액상, 분산액상 등의 액상；또는 페이스트상 등의 반고체상 등의 임의의 형태로 조제할 수 있다. 구체적인 제형으로는, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 환제, 트로키제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 하드 캡슐제를 포함), 츄어블제, 용액제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 로 함유한다. 올러유러핀을 사용하는 경우에는, 본 발명의 의약 조성물 중에 바람직하게는 0.1 ∼ 50 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 로 올러유러핀을 함유한다. 3,4-DHPEA-EA 를 사용하는 경우에는, 본 발명의 의약 조성물 중에 바람직하게는 0.1 ∼ 50 중량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 로 3,4-DHPEA-EA 를 함유한다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량이나 투여 형태는, 대상, 병태나 그 진행 상황, 그 밖의 조건에 따라 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, 인간 (성인) 을 대상으로 시계 유전자의 발현량 조정 효과를 얻는 것을 목적으로 하여 경구 투여하는 경우에는, 일반적으로, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 1 일당 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 200 ㎎ 정도가 되도록, 하루에 1 ∼ 3 회 정도 연속 투여하면 된다. 올러유러핀을 사용하는 경우에는, 예를 들어, 인간 (성인) 을 대상으로 시계 유전자의 발현량 조정 효과를 얻는 것을 목적으로 하여 경구 투여하는 경우에는, 올러유러핀을 1 일당 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 200 ㎎ 정도가 되도록, 하루에 1 ∼ 3 회 정도 연속 투여하면 된다. 3,4-DHPEA-EA 를 사용하는 경우에는, 예를 들어, 인간 (성인) 을 대상으로 시계 유전자의 발현량 조정 효과를 얻는 것을 목적으로 하여 경구 투여하는 경우에는, 3,4-DHPEA-EA 를 1 일당 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 200 ㎎ 정도가 되도록, 하루에 1 ∼ 3 회 정도 연속 투여하면 된다. 올러유러핀 및 3,4-DHPEA-EA 를 조합하여 사용하는 경우에는, 예를 들어, 인간 (성인) 을 대상으로 시계 유전자의 발현량 조정 효과를 얻는 것을 목적으로 하여 경구 투여하는 경우에는, 올러유러핀 및 3,4-DHPEA-EA 를 합하여 1 일당 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 200 ㎎ 정도가 되도록, 하루에 1 ∼ 3 회 정도 연속 투여하면 된다.
＜음식품 또는 의약 조성물의 제조＞
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 유효 성분으로서 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 함유하는 것에 의해, 시계 유전자인 Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절할 수 있다. 그리고, 음식품 또는 의약 조성물로서 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 다른 관점에서는, 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 배합하는 공정을 포함하는 시계 유전자의 발현량 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조 방법이다. 또한, 다른 관점에서는, 시계 유전자의 발현량 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조에 있어서의 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 의 사용이다.
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
시험예 1 단리 올러유러핀의 시계 유전자의 발현량 조정 효과
단리 올러유러핀의 시계 유전자의 발현량 조절 효과를 하기 방법에 의해 평가하였다.
＜피험 샘플＞
단리 올러유러핀은, 하기 (1) (2) 에 나타내는 공정에서 얻은 것을 사용한다.
(1) 올리브잎 추출물 (102 g, 에자이푸드·케미컬 주식회사) 을 24 배량의 물에 용해 후 합성 폴리머계 수지 MCI-GEL CHP20 (1.2 ℓ 미츠비시 화학 주식회사사 제조) 를 충전시킨 칼럼에 통도시킨 후, 물 (1.2 ℓ), 20.0 ％ 에탄올 수용액 (1.2 ℓ), 30.0 ％ 에탄올 수용액 (1.2 ℓ), 32.5 ％ 에탄올 수용액 (1.2 ℓ), 35 ％ 에탄올 수용액 (1.2 ℓ), 37.5 ％ 에탄올 수용액 (1.2 ℓ) 을 흘려, 올러유러핀 농축 획분 (42 g) 을 얻었다.
(2) 계속해서, 상기의 조작에 의해 얻어진 올러유러핀 농축 획분을 30 ％ 아세토니트릴 수용액으로 45 ％ (w/v) 가 되도록 용해시켜, 0.45 ㎛ 의 멤브레인 필터로 여과한 후, 이하의 조건에서 분취 고속 크로마토그래피에 제공하고, 올러유러핀 (27 g) 을 단리하였다.
(분취 고속 액체 크로마토그래피의 조건)
검출기：295 ㎚
칼럼：Develosil ODS-HG-15/30 (φ 5.0 × 500 ㎜, 노무라 화학 주식회사 제조)
＜평가 방법＞
7 주령 웅성 SD 래트를 1 주간 순화시킨 후, 대조 식군, 시험 식군 (단리 올러유러핀 투여군) 으로 군을 나누었다 (각 군 6 마리). 다음으로, 단리 올러유러핀을, 증류수 (오오츠카 제약) 에 용해시키고, 이것을 피험 식품군으로 하여 200 ㎎/5 ㎖/㎏ 으로 1 일 1 회 5 일간 강제 경구 투여하였다. 또한, 대조 식군에는 증류수 (오오츠카 제약) 를 5 ㎖/㎏ 으로 1 일 1 회 5 일간 강제 경구 투여하였다. 최종 투여로부터 4 시간 후에 간장의 채취를 실시하였다.
채취한 간장으로부터, 정법에 의해 총 RNA 를 추출하고, 그것을 사용하여 정량 PCR 법 (Applied Biosystems 7900HT Fast 리얼타임 PCR 시스템) 으로 시계 유전자인 Bmal1, Per1 의 발현량을 해석하였다.
＜결과＞
Bmal1 유전자의 발현량을 도 1 에, Per1 유전자의 발현량을 도 2 에 나타낸다. 대조군과 비교하여, 단리 올러유러핀 투여군으로 Bmal1 의 발현량이 유의하게 감소하고, Per1 의 발현량이 유의하게 증가하였다. 전술한 바와 같이, 정상적인 개일 리듬에 있어서는 Bmal1 과 Per1 의 발현량이 역위상이 되는 것을 알 수 있다. 이번에, 단리 올러유러핀 투여군에 있어서, Bmal1 과 Per1 발현 변동의 역위상이 확인되었다. 구체적으로는, 단리 올러유러핀은 Bmal1 의 발현량을 감소시키는 한편 Per1 의 발현량을 증가시켰다. 즉, 올러유러핀은, 시계 유전자의 발현을 정상적인 패턴으로 조절하는 것에 의해, 어긋난 위상의 동조를 촉진시키는 작용이 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 2
시험예 2 단리 3,4-DHPEA-EA 의 시계 유전자의 발현량 조정 효과
단리 3,4-DHPEA-EA 의 시계 유전자의 발현량 조절 효과를 하기 방법에 의해 평가하였다.
＜피험 샘플＞
단리 3,4-DHPEA-EA 는, 하기에 나타내는 공정에서 얻은 것을 사용한다.
올러유러핀 (100 ㎎) 에 β-글루코시다아제 (시그마사 제조) 를 더하고, 이것을 pH 6.86 의 완충 용액 중에서 37 ℃, 15 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압 농축하고, 3,4-DHPEA-EA 조분획을 얻었다. 이것을 이하에 나타내는 분취 고속 액체 크로마토그래피에 제공하고, 3,4-DHPEA-EA 를 9.0 ㎎ 단리하였다.
(분취 고속 액체 크로마토그래피의 조건)
검출기：295 ㎚
칼럼：Develosil ODS-HG-15/30 (φ 50 × 500 ㎜, 노무라 화학 주식회사 제조)
용매：45 ％ 아세토니트릴 수용액
칼럼 온도：실온
유속：30 ㎖/min
얻어진 3,4-DHPEA-EA 시료의 핵자기 공명 스펙트럼 데이터를 이하에 나타낸다.
＜평가 방법＞
배양 세포 (인간 간장암 유래 세포주 HepG2) 를 2.5 × 103 cells/㎠ 로 T-75 플라스크 (BD Falcon (등록 상표)) 에 파종하고, 3 일마다 배지 교환 (RPMI1640, 10 ％ FBS) 을 실시하였다. 80 ％ 컨플루언트된 세포를 4.2 × 104 cell/㎖ 의 농도로 6 well plate (BD Falcon (등록 상표)) 에 계대하고, 각 세포의 개일 리듬의 위상을 동조시키기 위해서, 3 일 후에 배지를 저혈청 배지 (RPMI1640, 2 ％ FBS) 로 교환하였다. 저혈청 배지 교환 3 일 후에 세포를 실험에 제공하였다. 피험 물질의 DMSO 용해액 (50 ㎍/㎕) 을 조제하고, 이 용해액을 피험 물질의 종농도로 50 ㎍/㎖ 가 되도록 6 well plate 에 첨가하였다. 대조군에는 DMSO 를 첨가하였다 (종농도 0.1 ％).
피험 물질 첨가 8 시간 후에 세포를 회수하고, 정법에 따라 mRNA 를 추출하였다. 추출한 mRNA 를 사용하여, 시계 유전자인 Bmal1 및 Per1 의 발현량을 qPCR 법 (Applied Biosystems 7900HT Fast 리얼타임 PCR 시스템) 으로 해석하였다.
＜결과＞
Bmal1 유전자의 발현량을 도 3 에, Per1 유전자의 발현량을 도 4 에 나타낸다. 전술한 바와 같이, 정상적인 개일 리듬에 있어서는 Bmal1 과 Per1 의 발현량이 역위상이 되는 것을 알 수 있다. 이번에, 3,4-DHPEA EA 를 첨가한 경우에 있어서, Bmal1 과 Per1 의 발현량이 역위상이 되는 것이 확인되었다. 구체적으로는, 3,4-DHPEA EA 는 Bmal1 의 발현량을 감소시키는 한편 Per1 의 발현량을 증가시켰다. 즉, 3,4-DHPEA EA 는, 시계 유전자의 발현을 정상적인 패턴으로 조절하는 것에 의해, 어긋난 위상의 동조를 촉진시키고, 개일 리듬을 정상적으로 되돌리는 효과가 있는 것을 알 수 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 유효 성분으로서 올러유러핀 및/또는 3,4-DHPEA-EA 를 함유하는 것에 의해, 시계 유전자의 발현량을 효과적으로 조정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 시계 유전자의 발현량 조정제는, 수면 장해, 시차증 (제트 래그) 등의, 수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진이나 질환의 예방, 완화, 치료 등에 유효하게 이용할 수 있다.
Claims (13)
- 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제.
- 제 1 항에 있어서,
올러유러핀, 그 유도체, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 1 항에 있어서,
3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 그 유도체, 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현량을 역위상으로 조절하고, 그것에 의해, Per 유전자 및 Bmal 유전자의 발현 리듬을 정상적인 위상에 동조시키는 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 4 항에 있어서,
Per 유전자가 Per1 유전자이고, Bmal 유전자가 Bmal1 유전자인 시계 유전자의 발현량 조정제. - 올리브 추출물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제.
- 제 6 항에 있어서,
올리브 추출물이 30 중량％ 이상의 올리브 유래 폴리페놀을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 7 항에 있어서,
올리브 유래 폴리페놀이 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
올리브 추출물이 올리브잎을 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물에 의해 추출한 것인 시계 유전자의 발현량 조정제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 시계 유전자의 발현량 조정제를 첨가한 음식품.
- 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 함유하는, 수면 리듬의 흐트러짐이 야기하는 컨디션의 부진 혹은 질환의 예방, 완화, 또는 치료를 위한 의약 조성물.
- 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물을 배합하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수면 리듬 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조 방법.
- 수면 리듬 조정 작용을 갖는 음식품 또는 의약 조성물의 제조에 있어서의, 올러유러핀, 3,4-디하이드록시페닐에탄올-엘레놀산, 및 그들의 유도체, 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 사용.
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