JP4598740B2 - グルタチオン増強用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、グルタチオンの細胞内合成を促進する植物に関する。

グルタチオンは生体内に幅広く分布する抗酸化物質であり、システイン、グルタミン酸及びグリシンから成るトリペプチドである。生体内の主な還元剤としてその作用部位であるチオール基によって種々の酸化還元的代謝による細胞防御、異物代謝、及び修復過程等に重要な役割を担っている。グルタチオンは、グルタチオンペルオキシターゼの基質として生体内に発生した過酸化水素や過酸化脂質などの過酸化物を無毒化し、自身が酸化される事により生体内に及ぼす酸化障害（例えば上記過酸化物やフリーラジカルなど）から保護する働きがある。酸化促進物と抗酸化能の機構間の均衡が前者優位となったときに、その酸化的ストレスが生じる。そして過剰な酸化ストレスや異物等が付加されると生体内のグルタチオンは消費枯渇し、正常な細胞の働きを維持できなくなる。グルタチオンの細胞内濃度の低下によって引き起こされる病状としては、紫外線暴露による細胞障害、炎症、黒色化、シミ、ソバカスの生成、急性あるいは慢性アルコール肝障害、肝臓病、慢性腎不全、タバコの喫煙等が要因の肺疾患、特発性肺線維症、白内障、虚血性心疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、胃潰瘍、成人呼吸器障害症候群、免疫不全、骨髄形成不全、後天性免疫不全症候群、潜伏性ウイルス感染症、及び生理学的な加齢に伴う老化現象、癌化などがある。

グルタチオンは、システインを有するトリペプチドであるが、このシステインの細胞内への取り込み量は他のアミノ酸と比べ非常に少なく、システインの取り込み量に依存して細胞内グルタチオン量が決定される。これらから、上記列挙したグルタチオンの細胞内濃度の低下によって引き起こされる病状の治療にはシステインの供給量を増加させるための化合物が有用であることが開示されてきた（特開平01-26516、特開平02-45420、特開平05-301811、特開平08-319242）。例えば、N-アセチルシステイン、L-２-オキソチアゾリジン-２-カルボン酸、グルタチオンエステル等である。

細胞内グルタチオン量を決定するもう一つの要因として、グルタミン酸とシステインを縮合させる酵素、ガンマグルタミルシステインシンテターゼの発現量及び活性に依存していることが知られている。この酵素の活性及び発現量は、Heatshock、TNF-αやIL-1のようなサイトカイン、インシュリンやグルココルチコイドのようなホルモン、重金属、細胞増殖や細胞周期に関わる因子など様々な要因によって調節される。また、この酵素の遺伝子５’末端領域には、antioxidantresponse elements (AREs)が存在し、フェノール類等の抗酸化物質に対して応答する配列を持っている。詳細なメカニズムは未だ完全には明らかとされていないが、食品の抗酸化剤として用いられるブチルヒドロキシアニソールをマウスに投与しグルタチオン濃度を上昇させることでホスゲンより誘導した肺浮腫に対して予防できることが報告されている（Inhal. Toxical. 1999,11(9),855-871頁）。

グルタチオン濃度の低下を回復させることを目的として、細胞内にシステインを供給するための化合物を使用するという従来の技術は、グルタチオン濃度の低下をきたしていない細胞にはほとんど取り込まれないため、有為なグルタチオン生成を促すことができなかった。そのため、予め紫外線の暴露、喫煙、アルコール類の飲食といったグルタチオン消費が予想される障害の予防には、十分満足できるものではなかった。

本発明の課題はグルタチオンの生体内濃度を高めるものであり、グルタチオンの欠乏によって起こる各種臓器の機能低下や種々の疾患に対する予防と治療に有効であり、効果的で安全性の高いグルタチオン増強用組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記諸目的を解決すべく鋭意検討した結果、セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、カノコソウ（Valeriana fauriei）、セイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）、パスチャカ（Granium dielsianum）、ベニバナ（Carthamus tinctorius）、フェンネル（Foeniculum vulgare）、ビワ（Eriobotryajaponica）、タケ（Phyllostachys bambusoides）、コリアンダー（Coriandrumsativum）、サボリー（Satureja hortensis）、サンショウ（Zanthoxylum piperitum）、トチュウ（Eucommia ulmoides）、オリーブ（Olea europaea）、ツバキ（Camellia japonica）、アガリクス（Agaricus blasei）、マタタビ（Actinidia polygama）、ハマボウフウ（Glehnia littoralis）、アルテア（Althaea rosea）、サンザシ（Crataegus cuneate）、ハトムギ（Coix lachryma-jobi）、ヤグルマギク（Centaurea cyanus）、エルカンプリー（Gentianella alborocea）、タマネギ（Allium cepa）、ゴマ（Sesamum indicum）、ダイウイキョウ（Illicium verum）、イノンド（Anethum graveolens）、サトウヂシャ（Beta vulgaris）、コロハ（Trigonella foenum-graecum）、クロミノウグイスカグラ（Lonicera caerulea）、ダイズ（Glycine max）、タイワンニガナ（Lactuca formosana）、マカ（Lepidiemmeyenii）、ゼニアオイ（Malva sylvestris）、ナガイモ（Dioscorea batatas）、インゲン（Phaseolus vulgaris）、ネギ（Allium fistulosum）、ピーマン（Capsicum annuum）、ブロッコリー（Brassica oleracea）、及びアサ（Cannabis sativa）の植物にグルタチオンの細胞内合成を促進すること見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
１．N-アセチルシステインと、オリーブあるいはオリーブから抽出された成分を組み合わせてなるグルタチオン増強用組成物、
２． １．記載のオリーブあるいはオリーブから抽出された成分がエタノール溶媒抽出によるものであることを特徴とするグルタチオン増強用組成物、
に関する。

本発明より得られた植物は、グルタチオン増強活性を有することから、生体内におけるグルタチオンの供給量を増加させることができるので、グルタチオンの欠乏によって起こる疾患の予防、又は治療に用いることができる（特に、急性あるいは慢性アルコール肝障害や肝不全、肝炎等の肝臓疾患、又は肝機能の改善）。更に、活性酸素等による酸化的ストレスによって起こる疾患の予防、又は治療にも用いることができる（特に、紫外線暴露による細胞障害、炎症、黒色化、シミ、ソバカス、タバコの喫煙等が要因の肺疾患、肺機能の改善、白内障、生理学的な加齢に伴う老化）。また、システインの供給源となる化合物あるいはシステインに富んだタンパク質や酵母と併用することで、グルタチオン増強活性は飛躍的に上がり、上記疾患の予防、又は治療に対してより優れた効果を持つ組成物として用いることができる。

以下詳細には、本発明の研究過程で見い出されたグルタチオン増強の作用機序が認められたオリーブ（Olea europaea）、及びその他の植物を含めて記載する。以下、これらの植物を「知見植物」と総称する。本知見植物としては、セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、カノコソウ（Valeriana fauriei）、セイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）、パスチャカ（Granium dielsianum）、ベニバナ（Carthamus tinctorius）、フェンネル（Foeniculum vulgare）、ビワ（Eriobotrya japonica）、タケ（Phyllostachys bambusoides）、コリアンダー（Coriandrum sativum）、サボリー（Satureja hortensis）、サンショウ（Zanthoxylum piperitum）、トチュウ（Eucommia ulmoides）、オリーブ（Olea europaea）、ツバキ（Camellia japonica）、アガリクス（Agaricus blasei）、マタタビ（Actinidia polygama）、ハマボウフウ（Glehnia littoralis）、アルテア（Althaea rosea）、サンザシ（Crataeguscuneate）、ハトムギ（Coix lachryma-jobi）、ヤグルマギク（Centaurea cyanus）、エルカンプリー（Gentianella alborocea）、タマネギ（Allium cepa）、ゴマ（Sesamum indicum）、ダイウイキョウ（Illicium verum）、イノンド（Anethum graveolens）、サトウヂシャ（Beta vulgaris）、コロハ（Trigonella foenum-graecum）、クロミノウグイスカグラ（Lonicera caerulea）、ダイズ（Glycine max）、タイワンニガナ（Lactuca formosana）、マカ（Lepidiemmeyenii）、ゼニアオイ（Malva sylvestris）、ナガイモ（Dioscorea batatas）、インゲン（Phaseolus vulgaris）、ネギ（Allium fistulosum）、ピーマン（Capsicumannuum）、ブロッコリー（Brassica oleracea）、及びアサ（Cannabis sativa）が使用可能である。これら植物は、通常食用として提供されているものでも構わない。

セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）とはバラ科の多年草植物で、メドスイートあるいはシモツケソウとも呼ばれているものであり、根茎及び花を解熱、利尿剤として水腫、リウマチに、また、発汗、強壮、鎮痛薬として、インフルエンザ、麻疹など及び葉は下痢止めとして古くから利用されてきたものである。

カノコソウ（Valeriana fauriei）とはオミナエシ科の多年草植物で、ハルオミナエシとも呼ばれる。根や根茎には鎮痛作用があり、ヒステリー、神経過敏症、心臓神経症、などに利用されてきたものである。

セイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）とはスイカズラ科の落葉低木で、ヨーロピアンエルダーあるいは単にエルダーと呼ばれている。花、葉、茎には諸出血の消炎、止血あるいは活血の作用があり、利尿、鎮痛作用も強い。このため、筋骨の損傷や水腫、関節リウマチ、痛風に利用されてきたものである。

パスチャカ（Granium dielsianum）はペルー原産の高山植物である。血糖降下、糖尿病治療の補助、膵臓機能強化の目的で利用されてきたものである。

ベニバナ（Carthamus tinctorius）とはキク科の年越草で、サフラワーとも呼ばれている。もともと植物油としても身近な植物だが、花には通経、婦人病、冷え症、更年期障害などの血行障害に利用されてきたものである。

フェンネル（Foeniculum vulgare）とは、セリ科の多年草植物で、ウイキョウとも呼ばれている。果実は胃痛、駆風、去炎薬として利用されてきたものである。

ビワ（Eriobotrya japonica）とはバラ科の常緑高木でジャパニーズメドラー、ロクワォートとも呼ばれている。その実は果物として一般に広く食べられている。葉は健胃、消炎、下痢止め、利尿、鎮咳に利用されてきたものである。

タケ（Phyllostachys bambusoides）とはイネ科の植物で、真竹、苦竹とも呼ばれている。葉は解熱、止渇、利尿薬として、心煩、小便不利、歯茎の腫痛、口腔炎などに利用されてきたものである。

コリアンダー（Coriandrum sativum）とはセリ科の一年草でコエンドロ、コニシとも呼ばれている。果実は胃液分泌、胆汁分泌促進作用などがあり、健胃、駆風、下痢止め、去炎薬として利用されてきたものである。

サボリー（Satureja hortensis）とは一年草の植物でサマーサボリーとも呼ばれている。調味料用ハーブで現在ではサラミソースの香辛料として広く用いられてきたものである。

サンショウ（Zanthoxylum piperitum）とはミカン科の落葉低木でハジカミとも呼ばれている。果実の辛味成分には殺虫、解毒作用の他、局所刺激作用があり、健胃、整腸、利尿、駆風薬として、食欲不振、消化不良、胃下垂、回虫症などに利用されてきたものである。

トチュウ（Eucommia ulmoides）とはトチュウ科の落葉高木で中国原産で大正時代に日本に渡来してきた植物である。樹皮は、強壮、強精、鎮痛薬、腰痛、足膝軟弱、胎動流産などに利用されてきたものである。

オリーブ（Olea europaea）とはモクセイ科の常緑高木で地中海沿岸地方を中心に栽培され、日本でも小豆島で栽培されている植物である。果実は一般にオリーブ油として広く利用されているが、注射薬、軟膏基剤、皮膚塗布用、浣腸用、擦剤原料、などの薬用に利用されてきたものである。

ツバキ（Camellia japonica）とはツバキ科の常緑高木で、鑑賞用花として一般に広く知られている。種子を利用したツバキ油は軟膏基剤、頭髪油として用いられ、葉は関節炎に、花は滋養強壮に利用されてきたものである。

アガリクス（Agaricus blasei）とは別名姫マツタケとも呼ばれ、ブラジルが原産国である。近年の研究で低下した免疫力の回復に効果を示すことが知られているものである。

本発明におけるマタタビ（Actinidia polygama）とはマタタビ科の落葉つる性植物で、モクテンリョウ、シルバービンとも呼ばれている。果実は唾液分泌促進、平滑筋抑制作用などがある。鎮痛、強壮、リウマチ、神経痛、冷え症、腰痛、健胃薬などに利用されてきたものである。

ハマボウフウ（Glehnia littoralis）とはセリ科の多年草植物で、ヤオヤボウフウ、サンゴナとも呼ばれている。根、根茎は解熱、鎮痛作用があることが知られており、主に発汗解熱薬として感冒などに利用されてきたものである。

アルテア（Althaea rosea）とはアオイ科の年越草で、ハナアオイ、ホリホック、蜀葵とも呼ばれている。花、根、茎葉、種子を薬用部分に用いて、利尿、小児風疹、心気不足、腹痛、下痢、創傷、血尿、火傷、子宮炎、腸炎、尿閉、結石、赤痢、神経痛、白斑、虫の刺傷等に利用されてきたものである。

サンザシ（Crataegus cuneate）とはバラ科の落葉低木である。抗菌作用や血管拡張作用、降圧作用などがあり、消炎、鎮静、整腸、胃炎に効果があるとされてきたものである。

ハトムギ（Coix lachryma-jobi）とはイネ科の一年草で、四国麦、ヨクイニンとも呼ばれている。抗腫瘍成分として知られるコイキセノライドを含んでおり、癌進行の抑制剤として用いられている。また、排膿、消炎、強壮、鎮痛薬として利用されてきたものである。

ヤグルマギク（Centaurea cyanus）とはキク科の一年草でコーンフラワーとも呼ばれている。花には弱い興奮作用がある。スキントニックやヘアートニック、疲れ目、結膜炎、炎症、創傷などに利用されてきたものである。

エルカンプリー（Gentianella alborocea）とはペルーの高地、アンデスに自生する植物である。肝臓病の胆汁排泄の正常化と血液の浄化、解毒作用、肥満等に使用されてきたものである。

タマネギ（Allium cepa）とはユリ科の年越草で、オニオンとも呼ばれている。鱗茎には興奮、発汗、利尿の作用があり風邪に用いられる。また消化液の分泌を促進し、食欲増進の効能がある。ヨーロッパでは古代から食用または薬用植物として利用されてきたものである。

ゴマ（Sesamum indicum）とはゴマ科の一年草で、セサムとも呼ばれている。種子を薬用部分に用いて滋養強壮、粘滑、解毒薬として、また虚弱体質、便秘、消炎、でき物等に利用されてきたものである。

ダイウイキョウ（Illicium verum）とはシキミ科の常緑高木で、トウシキミ、八角茴香、スターアニスとも呼ばれている。薬用部分である果実は健胃、去炎、局所刺激、延髄中枢興奮作用があり、健胃興奮薬として利用されてきたものである。

イノンド（Anethum graveolens）とはセリ科の一年草で、蒔蘿、デイルとも呼ばれている。薬用部分である種子は喘息発作の鎮静、健胃、解毒、利尿作用があり、主に駆風、芳香性健胃薬として薬剤に配合される。また、嘔吐やしゃっくりにも用いられてきたものである。

サトウヂシャ（Beta vulgaris）とはアカザ科の年越草で、砂糖大根、砂糖萵苣、甜菜、シュガービートとも呼ばれている。薬用部分である根は解熱、止痛、止血、健胃作用などがあり、小児の発熱、痔疾、灸瘡などに利用されてきたものである。

コロハ（Trigonella foenum-graecum）とはマメ科の一年草で、フェヌグリークとも呼ばれている。薬用部分は種子で、滋養、緩和、粘滑健胃、駆風薬として元気が不足して冷気が潜伏するような場合に用いられてきたものである。

クロミノウグイスカグラ（Lonicera caerulea）とは、スイカズラ科の植物で、ハスカップ、フレップ、ネズミフレップ、ヨノミ、ユノミとも呼ばれている。その果実はジャムなどの加工品として北海道の特産品として販売されており、昔は先住民の冬期間の保存食として利用されてきたものである。

ダイズ（Glycine max）とはマメ科の一年草でソイビーンとも呼ばれている。薬用部分である種子はソヤサポニンやフラボノイド、キサンチン、ヒポキサンチンが含まれ、解毒作用や解熱作用などが知られているものである。

タイワンニガナ（Lactuca formosana）とはキク科の一年草で、苦丁とも呼ばれている。解熱、湿疹、ニキビ、皮膚の感染症等に利用されてきたものである。

マカ（Lepidiemmeyenii）とはアブラナ科の植物で、ペルー原産の高山植物である。成分としてはアルカロイド、アントシアニン、サポニン、テルペノイド、ステロイド等が含まれ、不妊症、不感症、インポテンツ、精神衰弱に効果のあるものとして使用されてきたものである。

ゼニアオイ（Malva sylvestris）とはアオイ科の二年草で、錦葵、マローと呼ばれている。薬用部分の葉や花には粘液質による炎症保護作用、粘滑作用などが知られており、炎症部保護、利尿緩下薬として、咽喉痛、疝痛、水腫、小便不利、便秘、痢疾などに利用されてきたものである。

ナガイモ（Dioscorea batatas）とはヤマノイモ科の多年草で、山薬とも呼ばれている。薬用部分の塊茎には滋養強壮、止瀉薬として虚弱、食欲不振、夜尿、遺精、下痢、小便頻数に用いられ、各種処方に配剤されてきたものである。

インゲン（Phaseolus vulgaris）とはマメ科の一年生つる草でトウササゲ、隠元豆、菜豆、四季豆、キッドニービーンとも呼ばれている。１７世紀に中国より渡来し、現在では北海道を中心に栽培が行われているものである。

ネギ（Allium fistulosum）とはユリ科の多年草で、ネブカ、ヒトモジ、ウェルシュオニオン、スプリングオニオンシバーとも呼ばれている。薬用部分は葉鞘の白色部で温性発汗、利尿作用などの作用があることが知られており、解熱、鎮痛、鎮静薬として風邪、頭痛、不眠症、健胃、整腸、などに利用されてきたものである。

ピーマン（Capsicum annuum）とはナス科の一年草で、アマトウガラシ、パプリカ、レッドペッパーとも呼ばれている。薬用部分は果実で、高血圧症、糖尿病、心臓病、視力強化に有効であるとされてきたものである。

ブロッコリー（Brassica oleracea）とはアブラナ科の植物で、イタリアブロッコリー、メハナヤサイ、スプローティングブロッコリー、アスパラガスブロッコリーとも呼ばれている。つぼみの頃収穫して、煮物やサラダとして食べられており、広く知られているものである。

アサ（Cannabis sativa）とはクワ科の一年草でタイマとも呼ばれている。薬用部分は葉、種子で葉中のテトラヒドロカンナビノールなどは幻覚などの精神作用を現すほか、鎮静、鎮痛作用をもち、かつて鎮静、鎮痛、睡眠薬として使用されたことがある。種子にはこの成分はなく、緩下薬、または鎮咳薬として体力消耗した患者に使用されてきたものである。

植物は、葉、茎、芽、花、木質部、木皮部（樹皮）などの地上部及び、根、塊茎などの地下部、種子、樹脂などすべての部位が使用可能である。

植物は、植物を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、それらを圧搾抽出して得られる搾汁、水あるいはアルコール類、エーテル、アセトンなどの有機溶媒あるいはその混合液による粗抽出物、及び粗抽出物を更に分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。

例えば、ハマボウフウ（Glehnia littoralis）の植物体乾燥物500gに99.5％エタノール液5Lを加え、室温で一晩浸漬することにより得られた抽出液をそのままグルタチオン増強用組成物として使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて精製したものを使用しても良い。

本知見植物の乾燥物または抽出物は、卓越した細胞内のグルタチオン合成を促進する作用を有しており、グルタチオン増強用組成物として使用可能である。また上記に記載したシステインの供給源となる化合物あるいはシステインに富んだタンパク質や酵母と併用することにより、更に優れた効果を示す。

グルタチオンは、植物、微生物、そして全ての哺乳類動物の各組織に存在する生体内抗酸化物質であり、還元型グルタチオンと酸化型グルタチオンの２種類が知られている。グルタチオンペルオキシターゼとグルタチオンレダクターゼによって、グルタチオンは、酸化と還元の状態、いわゆるレドックスサイクルによって調整され、抗酸化物質としての機能を維持している。グルタチオンの各機能を働かすために必要な部位は、その構成員であるシステインのチオール基である。また、一般に知られているグルタチオンの役割としては、１）求電子の無毒化、２）タンパク内のチオール基の保護、３）フリーラジカルのスカベンジング、４）システインの貯蔵形態としての役割、５）DNA合成や免疫機能のような基本的な細胞プロセスにおける調整が挙げられる（Phamacol.Ther.1991.52, 287-305頁、Raven.Press,New york.1988.401-417頁、Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1990.87,3343-3347頁、Exp.Cell.Res.1997. 232,435-438頁）。

グルタチオンが消費され枯渇するあるいは欠乏に陥る要因としては、常時発生している活性酸素等による酸化的ストレスの要因と、放射線、紫外線、アルコール、化学物質、薬、あるいは重金属等の要因が考えられ、日常こうしたリスクに曝されると上記列挙したグルタチオンの機能は失われ疾病へと発展する。また、一般的にグルタチオンの生産レベルは、加齢とともに低下する。

例えば、肺疾患の一つである、急性呼吸窮迫症候群においては、多くの場合、その患者のグルタチオンレベルが低くなっており、そのため、肺細胞の酸化的損傷を生じる酸化的ストレスがもたらされている。

グルタチオンが関連する疾患としては、紫外線暴露による細胞障害、肌荒れ、炎症、黒色化、シミ、ソバカスの生成、アルコール多飲による急性あるいは慢性アルコール肝障害、生体異物又は放射線による肝障害、薬、重金属及び化学物質による肝障害、肝不全、肝炎、紫外線による免疫力の低下や自己免疫疾患、アレルギー性疾患、後天性免疫不全症候群等の免疫疾患、タバコの喫煙等が要因の肺疾患、慢性腎不全、癌化及び生理学的な加齢に伴う老化現象、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、細血管障害性溶血性貧血、脳心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症、虚血などの各種動脈硬化症性疾患、虚血性心疾患、白内障、脳及び神経変性疾患（脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病）、成人呼吸器障害症候群、骨髄形成不全、糖尿病、ネフローゼ、高血圧症、肥満、潜在性ウィルス感染症、胃潰瘍などが挙げられる。

グルタチオンの合成を促進することにより、肝臓、肺、腎臓、皮膚、脳などの各臓器細胞における細胞内グルタチオンレベルを増加させることができる。

本知見植物は、細胞内のグルタチオン合成を促進する作用を有しており、グルタチオンの減少、欠乏、枯渇に起因する疾患の予防と治療に対して有用である。

本発明のグルタチオン増強用組成物は、グルタチオンの欠乏や枯渇によって起こる疾患、活性酸素等による酸化的ストレスによって起こる疾患、肝機能の改善、急性あるいは慢性アルコール肝障害、肝不全、肝炎等の肝臓疾患、過酸化脂質等の蓄積により引き起こされる疾患、肺機能の改善、タバコの喫煙等が要因の肺疾患、白内障、老化の予防、治療に有効である。

グルタチオンの欠乏によって起こる疾患は、アルコール多飲による急性あるいは慢性アルコール肝障害、生体異物又は放射線による肝障害、薬、重金属及び化学物質による肝障害、肝不全、肝炎、紫外線による免疫力の低下や自己免疫疾患、アレルギー性疾患、後天性免疫不全症候群等の免疫疾患、虚血性心疾患、白内障、脳及び神経変性疾患（脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病）、成人呼吸器障害症候群、骨髄形成不全、糖尿病、ネフローゼ、高血圧症、肥満、アテローム性動脈硬化症、潜在性ウィルス感染症、胃潰瘍などである。

活性酸素等による酸化的ストレスによって起こる疾患は、紫外線暴露による細胞障害、炎症、黒色化、シミ、ソバカスの生成、タバコの喫煙等が要因の肺疾患、慢性腎不全、白内障、虚血性心疾患、胃潰瘍、癌化及び生理学的な加齢に伴う老化現象などである。

過酸化脂質等の蓄積により引き起こされる疾患は、虚血性心疾患、細血管障害性溶血性貧血、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症、脳虚血などの各種動脈硬化症性疾患、いわゆる血管系の疾患である。また、皮膚の肌荒れ等も含まれる。

本発明における「システインの供給源となる化合物」としては、その分子内にチオール基を有する化合物であって、メチオニンからの硫黄転移反応によって誘導される非システイン基質でもある物質を使用することができる。例えば、チオール基を有する化合物としては、グルタチオン、アセチル化グルタチオン、グルタチオンエステル類、グルタチオン塩酸塩、グルタチオンリン酸塩、グルタチオン硫酸塩等のグルタチオン又はその誘導体、システイン、N-アセチルシステイン、塩酸システイン、硫酸システイン、リン酸システイン等のシステイン又はその誘導体、メルカプトエタノール、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、アンモニウムチオラクテート、モノエタノールアミンチオラクテート等が挙げられ、非システイン基質としては、L-２-オキソチアゾリジン-２-カルボン酸塩等を挙げることができるがこれらに限定されるわけではない。

本発明における「システインに富んだタンパク質や酵母」としては、乳清、卵白、血清アルブミン、ラクトアルブミンや１％以上グルタチオンを含む酵母、例えばパン酵母やトラル酵母等が挙げることができるがこれらに限定されるわけではない。

本発明のグルタチオン増強用組成物は、経口用あるいは非経口用の食品、医薬品等として使用できる。栄養補助食品、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、美容食品等として使用しても良い。投与に関しては、有効成分を経口投与、非経口摂取の場合、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体として混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。形態としては、例えば、粉末、散剤、顆粒、錠剤、カプセル、などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は常套手段により調製することが可能である。上記の医薬品用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチレンデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの添加剤を適宜添加することも可能である。また、食品としては、ジュースのような飲料に配合することもできる。

本知見植物の乾燥物または抽出物の有効投与量は、対象者の年齢、体重、症状、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の活性の強さなどにより、適宜選択決定されるが、例えば、経口用の場合、選定された植物または抽出物の投与量は、セイヨウニワトコ抽出物の場合、1日あたり0.01〜5000mgが好ましく、特に好ましくは1〜300mgである。また、システインの供給源となる化合物あるいはシステインに富んだタンパク質や酵母を含有する場合には、システイン量として、１日あたり5〜5000mgが好ましく、特に好ましくは、50〜500mgである。1日に数回に分けて投与しても良い。

また、本発明のグルタチオン増強用組成物は皮膚外用として、薬事法のいう化粧品、医薬部外品、医薬品等に含まれる製品であることができる。乳液、クリーム、ローションのようなスキンケアー製品、軟膏等に用いられる。特に限定されるものではないが、その剤型は水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水―油2層系、水―油―粉末3層系等、幅広い剤型を取り得る。

皮膚外用組成物における本知見植物または抽出物の含有量は、症状の違いにより適宜選択されるが、セイヨウニワトコ抽出物の場合、全重量の0.001〜20重量％程度、好ましくは0.01〜5重量％である。また、システインの供給源となる化合物あるいはシステインに富んだタンパク質や酵母を含有する場合には、システイン量としては、その含有量は0.001〜30重量％が好ましく、特に好ましくは、0.1〜10重量％である。これを1〜4回／日に分けて塗布することももちろん差し支えない。

本知見植物を含有せしめて、グルタチオン増強用組成物含有化粧料素材として使用する場合、例えば、ヤグルマギクの乾燥物あるいは抽出物をコムギ胚芽油又はオリーブ油に添加することにより、化粧料素材として利用することができる。植物の乾燥物又は抽出物の含有量は、例えば、コムギ胚芽油又はオリーブ油の重量に対して、0.1〜60重量％、好ましくは、0.5〜50重量％である。

本知見植物は、毒性が低く、例えば、 セイヨウニワトコは毎日2000mg／kg、100日間という長期間ラットに投与しても、死亡例はなかった。

以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
実施例１（植物の抽出）本発明以外の知見植物の分析例も示す。
セイヨウナツユキソウ（Filipendula ulmaria）、カノコソウ（Valeriana fauriei）、セイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）、パスチャカ（Granium dielsianum）、ベニバナ（Carthamus tinctorius）、フェンネル（Foeniculum vulgare）、ビワ（Eriobotrya japonica）、タケ（Phyllostachys bambusoides）、コリアンダー（Coriandrum sativum）、サボリー（Satureja hortensis）、サンショウ（Zanthoxylum piperitum）、トチュウ（Eucommia ulmoides）、オリーブ（Oleaeuropaea）、ツバキ（Camellia japonica）、アガリクス（Agaricus blasei）、マタタビ（Actinidia polygama）、ハマボウフウ（Glehnia littoralis）、アルテア（Althaea rosea）、サンザシ（Crataegus cuneate）、ハトムギ（Coix lachryma-jobi）、ヤグルマギク（Centaurea cyanus）、エルカンプリー（Gentianella alborocea）、タマネギ（Allium cepa）、ゴマ（Sesamum indicum）、ダイウイキョウ（Illicium verum）、イノンド（Anethum graveolens）、サトウヂシャ（Beta vulgaris）、コロハ（Trigonella foenum-graecum）、クロミノウグイスカグラ（Lonicera caerulea）、ダイズ（Glycine max）、タイワンニガナ（Lactuca formosana）、マカ（Lepidiemmeyenii）、ゼニアオイ（Malva sylvestris）、ナガイモ（Dioscorea batatas）、インゲン（Phaseolus vulgaris）、ネギ（Allium fistulosum）、ピーマン（Capsicum annuum）、ブロッコリー（Brassica oleracea）、及びアサ（Cannabis sativa）を各500gに99.5％エタノール液5Lを加え、室温で一晩侵漬した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮し、エタノール溶媒を取り除いた。各抽出物の乾燥重量をそれぞれ、50.5、80.4、25.5、40.1、23.8、80.5、88.8、25.4、34.2、78.7、40.6、26.8、105.7、50.8、60.9、110.0、40.7、30.6、30.4、22.3、77.8、90.8、80.7、53.6、44.6、72.3、35.6、43.6、60.4、25.6、80.6、59.4、66.9、37.5、48.8、60.1、57.6、101.2、83.4gを得た。各抽出物は使用直前にエタノール溶媒を用いて10mg/mlに再調製し、実験に用いた。

実施例2（グルタチオン活性の測定）
CCD1059正常ヒト皮膚繊維芽細胞（大日本製薬株式会社製）を1.5×10⁵ cellsに直径6cmシャーレ（NUNC社製）に播種し、10％の非働化したウシ胎児血清（以下、FBSと略す）含有DMEM培地にて、37℃、5％炭酸ガス存在下で3日間培養した。80％コンフルエントになった細胞は、0.5％FBS含有DMEM培地に置換し、24時間の馴化後、培地を吸引除去し、新しい0.5％FBS含有DMEM培地に置換後、実施例１で抽出した植物エキスを最終濃度100μg/ml、培地中のエタノール含有率が1％となるよう添加し、更に24時間後、細胞を回収した。コントロールにはエタノールを含有率が1％となるようにした。また、植物エキス添加3時間後に中性域にpH調整したＮ-アセチルシステインを最終濃度200μMとなるよう添加し、更に植物エキスとの併用効果を調べた。回収した細胞は、超音波により破砕し、メタリン酸を用いて除タンパク後、再度中和してグルタチオン測定用サンプルとした。グルタチオン測定はBakerらの方法に従った（Anal.Biochem.1990,190,360-365頁）。簡潔には、MES buffer中にNADPH、グルタチオンレダクターゼ、及び発色剤のDTNBを加え、測定用サンプルあるいは検量線用の標品と反応後、405nmの吸光度を測定し、グルタチオン濃度とした。

結果を表−１に示す。表−１よりコントロールと比べ、各植物エキスに強いグルタチオン増強活性があることがわかる。また、表−２では、Ｎ-アセチルシステイン単独添加ではそれほど効果は見られなかったものの、植物エキスと併用することにより更に優れた効果を示した。

参考処方例1[錠剤の製造]
実施例1で得たセイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）のエタノール抽出物とグルタチオン含有酵母を用いて常法に従って、下記組成の錠剤を製造した。
（組成） （配合；重量％）
セイヨウニワトコ抽出物 20乳糖 57コーンスターチ 12グァーガム 1グルタチオン含有酵母 10

参考処方例2[ジュースの製造]
実施例1で得たセイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）のエタノール抽出物を用いて常法に従って、下記組成のジュースを製造した。
（組成） （配合；重量％）
果糖ブトウ糖液糖 5.00クエン酸 10.40L−アスコルビン酸 0.50香料 0.02色素 0.10セイヨウニワトコ抽出物 1.00精製水 82.98

参考処方例3[スキンケアー製品（ハンドクリーム）の製造]
実施例1で得たセイヨウニワトコ（Sanbucus nigra）のエタノール抽出物を用いて常法に従って、下記組成のハンドクリームを製造した。
（組成） （配合；重量％）
イソステアリン酸イソプロピル 8.0ホホバ油 6.0セタノール 8.0ステアリルアルコール 2.0ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1.5プロピレングリコール 6.0ソルビトール 1.0パラベン 0.4セイヨウニワトコ抽出物 0.8ビタミンE 0.5L−アスコルビン酸 1.0香料 0.1精製水 64.7

Claims (2)

1. N-アセチルシステインと、オリーブあるいはオリーブから抽出された成分を組み合わせてなるグルタチオン増強用組成物。
2. 請求項１記載のオリーブあるいはオリーブから抽出された成分がエタノール溶媒抽出によるものであることを特徴とするグルタチオン増強用組成物。