WO2011111734A1 - 乳酸菌含有製剤 - Google Patents

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neutral fat
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愛郎 立垣
豊輝 渡邊
和也 濱田
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株式会社カネカ
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the present invention relates to a novel lactic acid bacterium and a preparation comprising the lactic acid bacterium or a processed product thereof as an active ingredient.
  • allergic diseases in particular, hay fever and atopic dermatitis diseases are steadily increasing, and there is a strong demand for prevention and improvement measures.
  • Allergic diseases classified as type I such as hay fever and atopic dermatitis start by recognizing substances that have entered the body as allergens and inducing production of IgE antibodies.
  • allergens enter again, IgE antibodies bound to receptor molecules on mast cells and granulocytes bind to allergens, resulting in the release of excess chemical mediators such as histamine and leukotrienes from mast cells and granulocytes, asthma / skin Presents with allergic symptoms such as inflammation and runny nose.
  • lifestyle-related diseases is hyperlipidemia
  • the neutral fat level is the reference value due to unbalanced diet, lack of exercise, and accumulation of unfavorable lifestyle such as drinking and smoking.
  • the condition that exceeds is one indicator. Diet and exercise therapy are effective means of lowering triglyceride levels, but it is difficult to continue these treatments patiently and lower triglycerides without psychological or physical pain. There is a need for a method.
  • Lactobacillus paracasei KW3110 strain (FERM BP-08634) described in Patent Document 2 has been reported to have a particularly high anti-allergic function.
  • lactic acid bacteria belonging to the genus Pediococcus have an anti-allergic action. There is no report that it has.
  • Patent Document 4 reports that lactic acid bacteria belonging to the genus Pediococcus have an effect of reducing neutral fat, but the effect is not yet sufficient.
  • An object of the present invention is to provide a highly safe lactic acid bacterium having an antiallergic function, a blood neutral fat reducing function, and / or an antiautoimmune disease function. Furthermore, another object is to provide a lactic acid bacterium having at least one of an antiallergic function, a neutral fat reducing function, an antiautoimmune disease function, and the like, and a preparation containing the lactic acid bacterium-derived component.
  • the present invention has Pediococcus acidilactici R037 strain (Accession No. NITE BP-900) or an antiallergic function, a neutral fat reducing function, and / or an antiautoimmune disease function.
  • the present invention relates to the mutant of R037 strain.
  • this invention is a composition containing the lactic acid bacteria microbial cell obtained by culture
  • the composition can be used as a pharmaceutical, health food, or supplement for the purpose of preventing or improving allergy, reducing blood neutral fat level, and / or preventing or improving autoimmune diseases.
  • this invention is an antiallergic agent containing the said composition, Preferably it contains as an active ingredient.
  • the present invention is a blood neutral fat reducing agent containing the composition, preferably as an active ingredient.
  • the present invention also provides an anti-autoimmune disease agent containing the composition, preferably as an active ingredient.
  • this invention is the food / beverage products containing the said composition.
  • the present invention is also a method for treating allergic disease, hypertriglyceridemia, and / or autoimmune disease, characterized by administering the composition to an administration subject.
  • security can be provided.
  • the composition of the present invention can provide a composition that can be used as a preventive / ameliorating agent for allergies, a neutral fat reducing agent, and / or a prophylactic / ameliorating agent for autoimmune diseases, which are now regarded as a national disease.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the total dermatitis score of atopic dermatitis model mice depending on the presence or absence of administration of the lactic acid bacteria of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in auricle thickness of atopic dermatitis model mice with and without administration of the lactic acid bacteria of the present invention.
  • lactic acid bacterium of the present invention Pediococcus acidilactici R037 strain
  • R037 strain is a novel lactic acid bacterium isolated from fermented milk, and is designated as independent number NITE BP-900. It has been deposited with the Patent Product Microorganism Deposit Center of the Corporate Product Evaluation Technology Foundation (2-5-8 Kazusa Kamashika, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Japan).
  • the R037 strain has the following mycological properties, and was confirmed to be a strain belonging to Pediococcus acidilactici.
  • a Morphological properties Cell morphology: cocci 2. Gram stainability: positive 3. Presence or absence of spores: None Motility: None B Growth condition on medium MRS agar medium colony morphology: lenticular white sphere C Physiological properties 1. Growth ability at 37 ° C: positive 2. Growth ability at 45 ° C: positive Catalase reaction: positive 4.
  • the R037 strain not only has an excellent antiallergic / antiatopic dermatitis function, but also has an excellent neutral fat reducing function.
  • mutants thereof belong to the technical scope of the present invention as long as they have equivalent functions, and can be contained in the composition of the present invention instead of the R037 strain.
  • Such mutants are not particularly limited, and include those obtained by spontaneous mutation and those obtained by artificially inducing mutation by a known method such as radiation or a mutagen.
  • the culture method may be a test tube culture, a flask culture, a culture using a fermentor, or the like. Although it can culture
  • the composition of the present invention is a composition containing a microbial cell obtained by culturing Pediococcus acidilactici R037 strain isolated from fermented milk or a processed product thereof.
  • the cells contained in the composition may be live or dead (dead sterilized).
  • the living bacteria are lactic bacteria that remain alive, and the dead bacteria (dead sterilization) are cells that have been sterilized by heating, pressurization, drug treatment, and the like.
  • the treated cell body here is selected from a liquefied product obtained by grinding, crushing or extracting these lactic acid bacteria, concentrating, pasting, drying (spray drying, freeze drying, vacuum drying, drum drying, etc.), and dilution.
  • a treated product subjected to at least one treatment it refers to an extraction residue of lactic acid bacteria.
  • the composition of the present invention containing the R037 strain of the present invention, a mutant thereof, or a component derived from these lactic acid bacteria has an excellent antiallergic function, it can be used as an antiallergic agent.
  • the antiallergic agent of the present invention has an effect of changing an immune response to antigen stimulation to a Th1 type immune response in an immune system inclined to Th2 type, and can suppress the production amount of IgE antibody. Therefore, it has a function of preventing or improving allergic diseases such as hay fever, atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis.
  • the antiallergic function is achieved by, for example, culturing spleen cells of BALB / c mice immunized with ovalbumin (OVA) in a medium to which OVA and a test substance are added, as in Examples described later. It can be evaluated by measuring cytokines (IL-12, IL-4) in the serum. That is, compared to the amount of cytokine IL-12 produced by spleen cells cultured in a medium to which no test substance is added, IL-4 produced by adding the test substance, IL-12 production of spleen cells Is induced and IL-4 production is suppressed, the test substance is evaluated as having an antiallergic function.
  • OVA ovalbumin
  • the antiallergic function can also be evaluated by immunizing a mouse orally administered with a test substance with OVA and measuring the total amount of IgE in the blood of the mouse. That is, if the total amount of IgE in the blood is reduced compared to a mouse not administered with the test substance, the test substance is evaluated as having an antiallergic function.
  • the anti-atopic dermatitis function is achieved by, for example, administering a test substance to an atopic dermatitis model mouse (Nc / Nga SPF mouse) and sensitizing the atopic dermatitis with picryl chloride, as in Examples described later. ⁇ Evaluation can be made by guiding. That is, if the dermatitis score is reduced as compared to a mouse not administered with the test substance, the test substance is evaluated as having an anti-atopic dermatitis function.
  • the neutral fat reducing agent of the present invention has the effect of reducing the amount of neutral fat in blood, controlling the neutral fat concentration in serum, and preventing or improving lipid metabolism and hypertriglyceridemia.
  • the triglyceride-reducing function can be evaluated by measuring the amount of triglyceride in the serum of a type 2 diabetes model mouse (KK-Ay mouse), for example, as in Examples described later. That is, if the amount of neutral fat in serum is lower than that in mice not administered with the test substance, the test substance is evaluated as having a function of reducing neutral fat.
  • KK-Ay mouse type 2 diabetes model mouse
  • the autoimmune disease of the present invention refers to autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, Crohn's disease and the like.
  • composition of the present invention can be used as food, functional food or supplement, feed (including pet food), veterinary drug, or drug.
  • the form of the food containing the composition of the present invention is not particularly limited.
  • edible oil and fat compositions including cooking oils, spray oils, Butters, margarines, shortenings, whipped creams, concentrated milks, whiteners, dressings, pickle liquids, breads, cakes, pies, cookies, Japanese confectionery, snack confectionery, oil confectionery, chocolate and chocolate confectionery, rice confectionery, roux, sauces, sauces, toppings, ice confectionery, noodles, bakery mixes, fried foods, processed meat products, other processed products such as tofu and konjac, marine products , Frozen entrées, frozen foods from livestock, frozen foods from agriculture, cooked rice, jams, cheese, cheese foods, cheese-like foods, gums Candies, fermented milks, canned compounds, include the general form of food, such as beverages.
  • the content of lactic acid bacteria or lactic acid bacteria-derived components when the composition of the present invention is used as a food is not particularly limited. For example, 0.00001 to 100% by weight, preferably 0.001 to 50% by weight, more preferably in food. It can be contained so as to have a ratio of 0.1 to 30% by weight.
  • the dosage form is not particularly limited.
  • other pharmaceutically acceptable formulations such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption enhancers, solubilizers
  • it can be prepared by appropriately adding a stabilizer and the like. The preparation can be mixed with a mixed feed or mixed feed, or can be suspended in drinking water. Or you may mix the composition of this invention with feed as it is.
  • the composition of the present invention is preferably 0.01 to 1000 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 500 mg / kg, as a lactic acid bacterium or a lactic acid bacterium-derived component, regardless of the type of animal. Give it once or several times so that you can take it.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a pharmaceutical, its dosage form is not particularly limited. For example, capsules, syrups, tablets, pills, powders, granules, drinks, injections, infusions, nasal drops, Eye drops, suppositories, patches, sprays and the like can be mentioned.
  • other pharmaceutically acceptable formulations such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption enhancers, solubilizers Further, it can be prepared by appropriately adding a stabilizer and the like.
  • Supplements such as capsules and tablets can be used as functional health foods such as foods for specified health use and functional nutritional foods, and functional foods such as health foods and nutritional supplements.
  • the dose of the composition of the present invention is preferably such that 0.1 to 1000 mg / kg body weight, more preferably 10 to 300 mg / kg body weight per adult day can be ingested as lactic acid bacteria or lactic acid bacteria-derived components. Dosage in several or several times.
  • the composition of the present invention can prevent or ameliorate allergic diseases such as allergy or atopic dermatitis by administration to administration subjects.
  • the subject of administration is not particularly limited, but allergic symptoms such as patients with allergic diseases and patients with atopic dermatitis, and allergic symptoms are currently not present, but the potential for antibody tests etc. Examples include those for whom risk is pointed out and healthy persons or healthy animals who want to prevent the onset of allergies or atopic dermatitis.
  • the neutral fat in blood can be reduced by administering the composition of this invention to an administration subject.
  • the subject of administration is not particularly limited, but patients with hypertriglyceremia, those with a high triglyceride level in blood tests and the like, and those with a high triglyceremia preparatory group, and unfavorable lifestyle habits Examples include healthy individuals and healthy animals that are stacked and are concerned about neutral fat levels.
  • composition of the present invention can prevent or ameliorate autoimmune diseases by being administered to administration subjects.
  • Administration targets for the purpose of prevention and improvement of autoimmune diseases include those that have developed the diseases exemplified above as examples of autoimmune diseases, or currently presenting no symptoms, but potential risks in antibody testing etc. Or a healthy person or a healthy animal who wants to prevent the onset of these diseases.
  • Atopic dermatitis model mice male Nc / Nga SPF mice to which a test substance is orally administered are sensitized by applying picryl chloride to the back and toes, and then applied to the back and left and right auricles.
  • picryl chloride to the back and toes
  • atopic dermatitis was induced in mice, and the dermatitis score and auricle thickness were examined.
  • mice not administered the test substance the dermatitis score and auricle thickness increase with time, whereas the dermatitis score and ear thickness of the mouse administered the test substance orally increased over time. It evaluated by whether it was suppressed.
  • Example 1 Measurement of Antiallergic Function of Lactic Acid Bacteria by In Vitro Test
  • a 5-week-old female BALB / c mouse manufactured by Charles River Co., Ltd.
  • BALB / c mice were mixed with 100 ⁇ g of OVA and 2 mg of aluminum hydroxide gel, and 200 ⁇ l of antigen solution was immunized intraperitoneally (primary immunization).
  • primary immunization 100 ⁇ g of OVA and 2 mg of aluminum hydroxide gel
  • antigen solution was immunized intraperitoneally (primary immunization).
  • Intraperitoneal immunization was performed.
  • the OVA-specific IgE antibody titer was measured by ELISA, and the mouse in which the increase in antibody titer was confirmed was used as an allergy model mouse.
  • Spleen cells were prepared from allergic model mice, suspended in RPMI1640 medium (trade name: RPMI1640, manufactured by Sigma) containing 10% fetal calf serum so as to be 2.0 ⁇ 10 6 cells / ml, and OVA (1 mg / ml) as antigen stimulation. ml) and dried lactic acid bacteria 1 prepared in Production Example 1 (1 ⁇ g / ml) were added to the medium. Spleen cells were cultured for 7 days in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator, and IL-4 and IL-12 contained in the supernatant after the culture were measured by ELISA (product name: Quantikine, manufactured by R & D Systems). The measured value was used as an evaluation value. The results are summarized in Table 2.
  • Table 2 shows the production amounts of IL-4 and IL-12 in the coculture of allergic model mouse spleen cells with OVA and lactic acid bacteria.
  • allergic model mouse spleen cells induced IL-4 production in response to OVA stimulation, while IL-12 production was below the detection limit, and strong Th2-type immunity Showed a response.
  • Reference Example 4 using picibanil, allergic model mouse spleen cells exhibited a Th1-type immune response showing suppression of IL-4 production and induction of IL-12 production in response to OVA stimulation.
  • Reference Example 5 using Lactobacillus casei L14 strain a Th1-type immune response was shown as in Reference Example 4.
  • Example 1 and Reference Examples 1 to 3 also showed suppression of IL-4 production and induction of IL-12 production.
  • R037 strain activated IL-12 production about 2.5 times compared to Reference Example 5, and suppressed IL-4 production by about one-half. It was found that its antiallergic activity level is high.
  • Example 2 Measurement of anti-allergic function of preparation by in vivo test
  • 0.05 part by weight of lyophilized cells of R037 strain prepared in Production Example 1 and excipient (trade name: Paindex # 2) 0.45 parts by weight (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) was mixed well in advance to prepare a lactic acid bacteria preparation.
  • the prepared lactic acid bacteria preparation 0.5 parts by weight and powdered mouse feed (product name: CE-2 manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) 99.5 parts by weight are mixed, and the content of the lactic acid bacteria preparation is 0.5% by weight.
  • a mixed feed was prepared.
  • mice (Charles River Co., Ltd.) were bred for 1 week, administration of lactic acid bacteria mixed feed was started (average intake of about 2.5 mg / day as lactic acid bacteria was freely taken)
  • lactic acid bacteria mixed feed was started (average intake of about 2.5 mg / day as lactic acid bacteria was freely taken)
  • start date (Day 7)
  • 100 ⁇ g of OVA and 2 mg of aluminum hydroxide gel were mixed, and an antigen solution made up to 200 ⁇ l with physiological saline was immunized intraperitoneally.
  • the OVA antigen solution was immunized after 2 weeks (Day 14), 4 weeks (Day 28), 6 weeks (Day 42), and 8 weeks (Day 56).
  • mice blood was collected from the jugular vein of the mice 3 weeks (Day 21), 5 weeks (Day 35), 7 weeks (Day 49), and 9 weeks (Day 63) in order to measure the total amount of IgE in the blood.
  • Serum was collected from the collected blood by centrifugation, and the total amount of IgE contained in the serum was measured using an immunoglobulin E / EIA kit “Yamasa” (manufactured by Yamasa Shoyu Co., Ltd.). The measured values are shown in Table 3.
  • Example 3 Measurement of anti-atopic dermatitis function of preparation by in vivo test First, lyophilized bacterial cell 1 of R037 strain prepared in Production Example 1, 0.33 parts by weight and powdered mouse feed (product name: CE) -2 made by CLEA Japan Co., Ltd.) 99.67 parts by weight was mixed to prepare a lactic acid bacteria mixed feed having a freeze-dried cell 1 content of 0.33% by weight.
  • mice made by Nippon Charles River Co., Ltd.
  • mice were acclimated for 1 week, and then the administration of the lactic acid bacteria mixed feed was started (free intake of about 17 mg / day as lactic acid bacteria).
  • the skin condition was observed twice a week from the day of sensitization (Day 1), and pruritus, redness / bleeding, edema, scratches / tissue defects, scab formation based on clinical evaluation criteria for human atopic dermatitis -Regarding the five items of dryness, the scores were scored asymptomatic (0 points), mild (1 point), moderate (2 points), and altitude (3 points), and the sum was evaluated as the dermatitis total score.
  • the thickness of the auricle was measured once a week using a micrometer. The measurement result of the dermatitis total score is shown in FIG. 1, and the measurement result of the auricle thickness is shown in FIG.
  • Example 3 Measurement of anti-atopic dermatitis function of the preparation by in vivo test
  • powdered mouse feed product name: CE-2 manufactured by CLEA Japan, Inc.
  • the total score and pinna thickness were measured in the same manner as in Example 3, and the results are shown in FIGS.
  • mouth between the experiment of Example 3 and the comparative example 3 and the total food intake was not recognized.
  • Example 4 Measurement of neutral fat reducing function of preparation by in vivo test First, 67 parts by weight of freeze-dried cells of R037 strain prepared in Production Example 1, excipient (trade name: Paindex # 2) A lactic acid bacteria preparation mixed solution was prepared by suspending a lactic acid bacteria preparation mixed with 33 parts by weight of Matsutani Chemical Co., Ltd. with distilled water to a concentration of 10% by weight.
  • mice 8 weeks old male KK-Ay mice (manufactured by CLEA Japan, Inc.) were acclimated for 2 weeks with free intake of mouse feed (product name: CE-2 Oriental Yeast Co., Ltd.) and sterilized water, then mixed with the above lactic acid bacteria preparations
  • the solution was forcibly administered every day using a plastic mouse oral sonde and a 1 mL tuberculin syringe so that the volume was 7.5 ml per kg of mouse body weight (forcibly administered about 20 mg / day as lactic acid bacteria).
  • mice were allowed to freely ingest mouse feed (product name: CE-2, manufactured by Oriental Yeast) and sterile water. After continuous forced administration for 2 weeks, blood was collected to collect serum, and the serum neutral fat content was measured using a neutral fat measurement kit (Triglycerite E-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The measured values are shown in Table 4.
  • Example 4 Measurement of the neutral fat reduction function of the preparation by in vivo test As a negative control, Example 4 and Example 4 were used except that distilled water not mixed with the lactic acid bacteria preparation was used instead of using the lactic acid bacteria mixed liquid. Similarly, the amount of triglyceride contained in the collected serum was measured. The measured values are shown in Table 4.

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Abstract

アレルギーの予防・治療及び／又は血中中性脂肪の低減に有効で、かつ安全性の高い乳酸菌及び乳酸菌製剤を提供する。乳酸菌ペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）Ｒ０３７株を培養して得られる乳酸菌菌体またはその処理物を含有する組成物を、有効成分として医薬品、飲食品に添加する。

Description

乳酸菌含有製剤
本発明は、新規乳酸菌、及び、該乳酸菌菌体又はその処理物を有効成分とする製剤に関する。
近年、食生活の欧米化、住居環境、運動不足、過度のストレス等、生活環境の変化により、アレルギー性疾患や生活習慣病などは、患者数、予備軍とも年々増加傾向であり、今や国民病と言われている。
アレルギー性疾患のなかでも、特に、花粉症やアトピー性皮膚炎疾患は増加の一途をたどっており、その予防・改善策が強く求められている。
花粉症やアトピー性皮膚炎などのＩ型に分類されるアレルギー性疾患は、生体内に侵入した物質をアレルゲンと認識し、ＩｇＥ抗体産生を誘導する事から始まる。再度アレルゲンが浸入すると、肥満細胞や顆粒球上のレセプター分子と結合したＩｇＥ抗体とアレルゲンが結合、その結果、肥満細胞や顆粒球より過剰なヒスタミンやロイコトリエンなどのケミカルメディエーターが放出され、喘息・皮膚炎・鼻水などのアレルギー症状を呈する。
このような、アレルギー性疾患の治療には、従来、抗ヒスタミン剤やステロイド剤等の投与が対症療法的に行われてきた。しかしながら、これらの薬剤には副作用が認められ、使用方法や長期にわたる使用では安全性にも問題があるのが現状である。
また、生活習慣病とよばれている疾患の一つに高脂血症があり、偏った食生活、運動不足、飲酒や喫煙等の好ましくない生活習慣の積み重ねなどにより中性脂肪値が基準値を超えた状態が一つの指標となっている。中性脂肪値を下げる方法として食事療法及び運動療法が有効な手段とされているが、こういった療法を根気良く続ける事は難しく、心理的、肉体的苦痛を伴うことなく中性脂肪を下げる方法が求められている。
一方、乳酸菌を用いた発酵食品の中には、整腸作用や免疫賦活効果、生活習慣病予防効果などの健康効果を示すものがあり注目されている。例えば、ヨーグルトでは、発酵に用いた乳酸菌体や、発酵乳中の乳ペプチドが上記のような健康機能を示す事が報告されている。現在では、乳酸菌の抗アレルギー機能（特許文献１、２）、中性脂肪低減機能（特許文献３、４）などが注目されている。
それらの中でも、特許文献２に記載のラクトバチルス・パラカゼイ・ＫＷ３１１０株（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０８６３４）は特に抗アレルギー機能が高いと報告されているが、ペディオコッカス属に属する乳酸菌については、抗アレルギー作用を有するとの報告はない。また、特許文献４においてペディオコッカス属に属する乳酸菌に中性脂肪低減効果があると報告されているが、その効果はまだ充分なものとは言えない。
また、整腸作用を始め、機能性を有した乳酸菌製剤をカクテルにして摂取することで様々な健康機能を発揮することが知られているが、複数の機能性を発揮する乳酸菌製剤に関してあまり知られていない。
特開平９－２９５９号公報 特許第３５８５４８７号公報 特開平１０－２９８０８３号公報 特公平６－５７６５７号公報
本発明の課題は、抗アレルギー機能、血中中性脂肪の低減機能、及び／又は抗自己免疫疾患機能を有し、安全性が高い乳酸菌を提供する事にある。さらには、抗アレルギー機能、中性脂肪低減機能、抗自己免疫疾患機能など、少なくとも１つを持つ乳酸菌およびその該乳酸菌由来成分を含有する製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ペディオコッカス属に属する特定の乳酸菌および該乳酸菌由来成分が優れた抗アレルギー機能、中性脂肪低減機能、ならびに抗自己免疫疾患機能の少なくとも１つを持つ事、とりわけ、抗アレルギー機能と中性脂肪低減機能を併せ持つ事を発見し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、ペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）Ｒ０３７株（受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－９００）又は、抗アレルギー機能、中性脂肪低減機能、及び／又は抗自己免疫疾患機能を有する前記Ｒ０３７株の変異体に関する。
また、本発明は、前記乳酸菌を培養して得られる乳酸菌菌体又はその処理物を含有する組成物である。当該組成物は、アレルギーの予防・改善、血中中性脂肪値の低減、及び／又は自己免疫疾患の予防・改善を目的として、医薬品、健康食品、サプリメントとして利用し得る。
また、本発明は、前記組成物を含有、好ましくは有効成分として含有する抗アレルギー剤である。
また、本発明は、前記組成物を含有、好ましくは有効成分として含有する血中中性脂肪の低減剤である。
また、本発明は、前記組成物を含有、好ましくは有効成分として含有する抗自己免疫疾患剤である。
また、本発明は、前記組成物を含有する飲食品である。
また、本発明は、前記組成物を投与対象に投与することを特徴とするアレルギー疾患、高中性脂肪血症、及び／又は自己免疫疾患の処置方法でもある。
本発明によれば、安全性が高い乳酸菌菌体またはその処理物を含有する組成物が提供できる。本発明の組成物は、今や国民病とされているアレルギーの予防・改善剤、中性脂肪の低減剤、及び／又は自己免疫疾患の予防・改善剤として使用できる組成物を提供できる。
図１は、本発明の乳酸菌を投与の有無による、アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚炎トータルスコアの変化を示した図である。 図２は、本発明の乳酸菌を投与の有無による、アトピー性皮膚炎モデルマウスの耳介厚の変化を示した図である。
以下、本発明につき、詳細に説明する。
本発明の乳酸菌、ペディオコッカス・アシドラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）　Ｒ０３７株（以下「Ｒ０３７株」ともいう）は、発酵乳より分離された新規な乳酸菌であり、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－９００として独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センタ－（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）に寄託されている。
Ｒ０３７株は、下記の菌学的性質を有しており、ペディオコッカス・アシドラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）に属する菌株であることが確認できた。
　Ａ　形態的性状
　　１．細胞形態：球菌
　　２．グラム染色性：陽性
　　３．胞子の有無：なし
　　４．運動性：なし
　Ｂ　培地上の生育状態
　　　ＭＲＳ寒天培地上のコロニー形態：レンズ状の白色球状
　Ｃ　生理的性質
　　１．３７℃での生育能：陽性
　　２．４５℃での生育能：陽性
　　３．カタラーゼ反応：陽性
　　４．各種炭水化物の分解性（陽性＋、陰性－）
　　　アラビノース：－
　　　ガラクトース：＋
　　　ラクトース：－
　　　マルトース：－
　　　メレチトース：－
　　　リボース：＋
　　　キシロース：＋
　Ｄ　化学分類学特性
　　１６Ｓ　ｒＤＮＡの全塩基配列解析の結果から、相同性９９．７％でペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）　ＵＬ５株と一致した。
後述の実施例で示すとおり、Ｒ０３７株は優れた抗アレルギー／抗アトピー性皮膚炎機能を有しているだけでなく、優れた中性脂肪低減機能を有している。
本発明においては、上記Ｒ０３７株だけでなく、それらの変異体も同等の機能を有する限り、本発明の技術範囲に属し、上記Ｒ０３７株の代わりに本発明の組成物に含有させることができる。このような変異体としては、特に限定されず、自然突然変異によるもの、放射線や突然変異誘導物質など公知の方法で人為的に突然変異を誘導させて得たものなどが挙げられる。
上記Ｒ０３７株、またはそれらの変異体の培養には、それらが生育可能な培地であればいかなる培地を使用してもよく、培養方法については、試験管培養、フラスコ培養、発酵槽による培養等により培養することができ、特に制限されるものではないが、例えば、乳酸菌培養に一般的に使用されているＭＲＳ培地を用い、一般的な条件で通常の乳酸菌培養を行えばよい。
本発明の組成物は、発酵乳から分離されたペディオコッカス・アシドラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）　Ｒ０３７株を培養して得られる菌体またはその処理物を含有する組成物である。組成物に含まれる菌体としては、生菌でも死菌（死滅菌）でもよい。ここで生菌とは、生きたままの乳酸菌のことであり、死菌（死滅菌）とは、加熱、加圧、薬物処理などにより殺菌処理を施した菌体のことである。
さらに本発明においては、同等の機能を有する限り、全菌体（ｗｈｏｌｅ　ｃｅｌｌ）のみならず菌体の処理物も本発明の組成物に含有させることができる。ここでいう菌体の処理物とは、これら乳酸菌の磨砕や破砕、抽出などによる液状化物、濃縮、ペースト化、乾燥（スプレードライ、凍結乾燥、真空乾燥、ドラム乾燥など）、希釈から選ばれる少なくとも一つの処理を施した処理物の他、乳酸菌の抽出残渣をいう。
本発明のＲ０３７株、その変異体、またはそれらの乳酸菌由来成分を含有する本発明の組成物は、優れた抗アレルギー機能を有することから、抗アレルギー剤として使用できる。本発明の抗アレルギー剤は、Ｔｈ２型に傾いた免疫系において、抗原刺激に対する免疫応答をＴｈ１型免疫応答に変える作用を有し、また、ＩｇＥ抗体の産生量を抑えることができる。したがって、花粉症やアトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎といったアレルギー性疾患を予防または改善する機能を有する。
本発明において、抗アレルギー機能は、例えば後述する実施例のように、卵白アルブミン（ＯＶＡ）を免疫したＢＡＬＢ／ｃマウスの脾細胞を、ＯＶＡならびに被検物質を添加した培地で培養し、培養上清中のサイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＬ－４）を測定することで評価できる。即ち、被検物質を添加していない培地で培養した脾細胞の産生したサイトカインＩＬ－１２、ＩＬ－４産生量に比べて、被検物質を添加することにより、脾細胞のＩＬ－１２の産生が誘導され、かつＩＬ－４の産生が抑制されていれば、被検物質は抗アレルギー機能を有すると評価する。
抗アレルギー機能は、被検物質を経口投与したマウスにＯＶＡを免疫し、そのマウスの血中総ＩｇＥ量を測定することでも評価できる。即ち、被検物質を投与していないマウスと比べて血中総ＩｇＥ量が減少していれば、被検物質は、抗アレルギー機能を有すると評価する。
抗アトピー性皮膚炎機能は、例えば後述する実施例のように、アトピー性皮膚炎モデルマウス（Ｎｃ／Ｎｇａ系ＳＰＦマウス）に被検物質を投与し、ピクリルクロライドによりアトピー性皮膚炎を感作・誘導させることで評価できる。即ち、被検物質を投与していないマウスと比べて皮膚炎スコアが減少していれば、被検物質は抗アトピー性皮膚炎機能を有すると評価する。
Ｒ０３７株、その変異体、またはそれらの乳酸菌由来成分を含有する組成物は、優れた中性脂肪低減機能を有することから、中性脂肪低減剤としても使用できる。本発明の中性脂肪低減剤は、血液中の中性脂肪量を低減させ、血清中の中性脂肪濃度をコントロールし、脂質代謝や高中性脂肪血症を予防または、改善する効果を有する。
中性脂肪低減機能は、例えば後述する実施例のように、２型糖尿病モデルマウス（ＫＫ－Ａｙマウス）の血清中中性脂肪量を測定することで評価できる。即ち、被検物質を投与していないマウスと比べて血清中の中性脂肪量が低下していれば、被検物質は、中性脂肪低減機能を有すると評価する。
Ｒ０３７株、その変異体、またはそれらの乳酸菌由来成分を含有する組成物は、優れた抗自己免疫疾患機能を有することから、自己免疫疾患の予防・改善剤としても使用できる。本発明の自己免疫疾患とは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本氏病、クローン病などの自己免疫疾患をいう。
本発明の組成物は、食品、機能性食品またはサプリメント、飼料（ペットフードを含む）、動物用医薬品、または医薬品として使用できる。
本発明の組成物は、食品として日常的に摂取する場合、本発明の組成物を含有する食品の形態は、特には限定されず、例えば、食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、豆腐・こんにゃくなどのその他加工品、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンディー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食品形態が挙げられる。
本発明の組成物を食品とする場合の乳酸菌或いは乳酸菌由来成分の含有量は特に限定されないが、例えば食品中、０．００００１～１００重量％、好ましくは０．００１～５０重量％、さらに好ましくは０．１～３０重量％の割合となるように含有させることができる。
本発明の組成物を機能性食品またはサプリメント、飼料または動物用医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えばカプセル剤、シロップ剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、座薬、貼付剤、噴霧剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容されるほかの製剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。そして該製剤は、配合飼料や混合飼料に混合することもできるし、飲水に懸濁して与える事もできる。或いは、本発明の組成物をそのまま飼料に混合してもよい。
これらの場合、本発明の組成物は、乳酸菌或いは乳酸菌由来成分として、動物の種類に関わらず、一日あたり、好ましくは０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１～５００ｍｇ／ｋｇ体重、が摂取できるよう１回ないし数回に分けて与える。
本発明の組成物を医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えばカプセル剤、シロップ剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、座薬、貼付剤、噴霧剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容されるほかの製剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。カプセル剤や錠剤などのサプリメント形態で、特定保健用食品、栄養機能食品などの保健機能食品や、健康食品、栄養補助食品などの機能性食品とすることができ、アレルギー症状の予防や改善、および／または中性脂肪低減のために用いるものであるとの表示をすることもできる。その場合本発明の組成物の投与量としては、乳酸菌或いは乳酸菌由来成分として、成人一人一日当たり、好ましくは０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１０～３００ｍｇ／ｋｇ体重を摂取できるよう１回ないし数回に分けて投与する。
本発明の組成物は、投与対象に投与することによって、アレルギーもしくはアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患を予防・改善することができる。この場合、投与対象としては特に限定されないが、アレルギー性疾患患者、アトピー性皮膚炎患者など、アレルギー症状を呈しているものや、現在、アレルギー症状は出ていないが、抗体検査等でその潜在的リスクが指摘されるもの、アレルギーもしくはアトピー性皮膚炎等の発症を未然に防ぎたい健常者または健康動物が挙げられる。
また、本発明の組成物は、投与対象に投与することによって、血液中の中性脂肪を低減することができる。この場合、投与対象としては特に限定されないが、高中性脂肪血症患者や、血液検査などで中性脂肪値が高く高中性脂肪血症予備群とされているもの、また、好ましくない生活習慣を積み重ねており、中性脂肪値が気になる健常者または健康動物が挙げられる。
また、本発明の組成物は、投与対象に投与することによって、自己免疫疾患を予防・改善することができる。自己免疫疾患の予防・改善目的における投与対象としては、自己免疫疾患の例として上で例示した疾患を発症しているものや、現在は症状を呈していないが、抗体検査等でその潜在的リスクが指摘されるもの、或いは、これら疾患の発症を未然に防ぎたい健常者または健常動物が挙げられる。
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。なお実施例においては、以下に示す方法で抗アレルギー機能、抗アトピー性皮膚炎機能、中性脂肪低減機能を評価した。
＜抗アレルギー機能の評価＞
ＯＶＡを抗原として免疫したアレルギーモデルマウス（雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス）の脾細胞を、ＯＶＡと被検物質で共培養した際に、ＩＬ－４の産生を抑制し、ＩＬ－１２の産生を促進する事ができるかどうかで評価した。
また、被検物質を経口投与したマウス（雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス）にＯＶＡを経時的に免疫し、血清中ＩｇＥを測定し、被検物質を投与していないマウスの血清中ＩｇＥ量は経時的に増加するのに対して、被検物質を経口投与したマウスの血清中ＩｇＥ量の増加が抑制されるか否かでも評価した。
＜抗アトピー性皮膚炎機能の評価＞
被検物質を経口投与したアトピー性皮膚炎モデルマウス（雄性Ｎｃ／Ｎｇａ系ＳＰＦマウス）に、ピクリルクロライドを背部および足蹠に塗布することで感作し、背部および左右の耳介に塗布することで、マウスにアトピー性皮膚炎を誘発させ、皮膚炎スコアならびに耳介厚を調べた。被検物質を投与していないマウスは、皮膚炎スコアならびに耳介厚が経時的に増加するのに対して、被検物質を経口投与したマウスの皮膚炎スコアならびに耳介厚の経時的増加が抑制されるか否かで評価した。
＜中性脂肪低減機能の評価＞
被検物質を経口投与した２型糖尿病モデルマウス（雄性ＫＫ－Ａｙマウス）の血清中中性脂肪量を測定し、被検物質を投与していないマウスの血清中中性脂肪量が経時的に増加するのに対して、被検物質を経口投与したマウスの血清中中性脂肪量の増加が抑制されるか否かで評価した。
（製造例１～４）各乳酸菌の調整
表１に記載の乳酸菌をそれぞれ、ＭＲＳ培地（ＭＲＳブイヨン（関東化学株式会社製）５２ｇを１Ｌの水に溶解し１２１℃、１５分オートクレーブ滅菌したもの）で４８時間培養し、培養終了後、遠心分離にて菌体を回収、滅菌水で３回洗浄後、２０ｍｌの滅菌水に分散し、８０℃、１０分間加熱した後、凍結乾燥して、それぞれの乳酸菌の凍結乾燥菌体１～４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験による乳酸菌の抗アレルギー機能の測定
本実験には、５週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールス・リバー株式会社製）を１週間の馴化飼育後用いた。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１００μｇのＯＶＡと２ｍｇの水酸化アルミニウムゲルを混合し、生理食塩水で２００μｌとした抗原液を、腹腔内免疫し（一次免疫）、一週間後更に同量の抗原液を腹腔内免疫（二次免疫）した。二次免疫より１週間後、ＯＶＡ特異的ＩｇＥ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定、抗体価の上昇が確認されたマウスをアレルギーモデルマウスとした。
アレルギーモデルマウスより脾細胞を調製後、２．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように１０％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（商品名：ＲＰＭＩ１６４０、Ｓｉｇｍａ社製）に懸濁、抗原刺激としてＯＶＡ（１ｍｇ／ｍｌ）と、製造例１で調整した乳酸菌乾燥菌体１（１μｇ／ｍｌ）を培地に加えた。脾細胞を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで７日間培養し、培養後上清に含まれるＩＬ－４ならびにＩＬ－１２をＥＬＩＳＡ法（製品名：Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）にて測定し、その測定値を評価値とした。それらの結果は表２にまとめた。
（参考例１～３）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験による乳酸菌の抗アレルギー機能の測定
参考例として、乳酸菌乾燥菌体２～４を用いた以外は、実施例１と同様にして抗アレルギー機能の測定を行った。結果は表２にまとめた。
（比較例１）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験による乳酸菌の抗アレルギー機能の測定
ネガティブコントロールとして、乳酸菌液を添加せずＰＢＳ（－）を用いた以外は、実施例１と同様にして抗アレルギー機能の測定を行った。結果は表２にまとめた。
（参考例４）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験による乳酸菌の抗アレルギー機能の測定
ポジティブコントロールとして、乳酸菌液を添加せず、Ｔｈ１活性化能を有する免疫賦活剤ピシバニール（中外製薬株式会社製）１μｇ／ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様にして抗アレルギー機能の測定を行った。結果は表２にまとめた。
（参考例５）　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験による乳酸菌の抗アレルギー機能の測定
特許第３５８５４８７号と比較するために、乳酸菌を用いたポジティブコントロールとして、製造例１～４で使用した乳酸菌の代わりに、抗アレルギー活性を有するとされる乳酸菌ラクトバチルス・カゼイ・Ｌ１４株（乳業技術協会、ラクトバチルス・パラカゼイ・ＫＷ３１１０、ＦＥＲＭ　ＢＰ－０８６３４と同一）を用いて、製造例１～４と同様に乳酸菌の乾燥菌体を調整、実施例１と同様にして抗アレルギー機能の測定を行った。結果は表２にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
表２は、アレルギーモデルマウス脾細胞のＯＶＡと乳酸菌の共培養に対するＩＬ－４、ＩＬ－１２の産生量を示したものである。乳酸菌を添加しなかった比較例１において、アレルギーモデルマウス脾細胞はＯＶＡ刺激に対して、ＩＬ－４の産生が誘導され、一方ＩＬ－１２の産生量は検出限界以下であり、強いＴｈ２型免疫応答を示した。一方、ピシバニールを用いた参考例４において、アレルギーモデルマウス脾細胞は、ＯＶＡ刺激に対して、ＩＬ－４の産生抑制、ＩＬ－１２の産生誘導を示す、Ｔｈ１型免疫応答を示した。また、ラクトバチルス・カゼイ・Ｌ１４株を用いた参考例５においては、参考例４と同様Ｔｈ１型免疫応答を示した。実施例１、参考例１～３においても、ＩＬ－４の産生抑制、ＩＬ－１２の産生誘導を示した。特に、実施例１の結果より、Ｒ０３７株は、参考例５と比較して、ＩＬ－１２産生を約２．５倍活性化させ、ＩＬ－４産生を約２分の１に抑制したことにより、その抗アレルギー活性レベルが高いことがわかった。
（実施例２）　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アレルギー機能の測定
まず、製造例１で調製したＲ０３７株の凍結乾燥菌体１、０．０５重量部と賦形剤（商品名：パインデックス＃２　松谷化学工業株式会社製）０．４５重量部を予め良く混合し、乳酸菌製剤を作製した。作製した乳酸菌製剤０．５重量部と、粉末マウス飼料（製品名：ＣＥ－２　オリエンタル酵母株式会社製）９９．５重量部を混合し、乳酸菌製剤の含有量が０．５重量％の乳酸菌製剤混合飼料を調製した。
５週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールス・リバー株式会社製）を１週間馴化飼育した後、乳酸菌製剤混合飼料の投与を開始し（乳酸菌として、平均約２．５ｍｇ／日程度を自由摂取）、その開始日より１週間後（Ｄａｙ７）に１００μｇのＯＶＡと２ｍｇの水酸化アルミニウムゲルを混合し、生理食塩水で２００μｌとした抗原液を、腹腔内に免疫した。同様にして、２週間後（Ｄａｙ１４）、４週間後（Ｄａｙ２８）、６週間後（Ｄａｙ４２）、８週間後（Ｄａｙ５６）にＯＶＡ抗原液を免疫した。そして、血中総ＩｇＥ量測定のために、３週間後（Ｄａｙ２１）、５週間後（Ｄａｙ３５）、７週間後（Ｄａｙ４９）、９週間後（Ｄａｙ６３）にマウス頸静脈より採血した。採血した血液を遠心分離により血清を回収し、免疫グロブリンＥ／ＥＩＡキット「ヤマサ」（ヤマサ醤油株式会社製）を用いて血清中に含まれる総ＩｇＥ量を測定した。各測定値は表３に示した。
（参考例６～８）　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アレルギー機能の測定
Ｒ０３７株の凍結乾燥菌体の代わりに、製造例２～４で調製した各乳酸菌の凍結乾燥菌体２～４をそれぞれ用いた以外は、実施例２と同様にして、回収した血清中に含まれる総ＩｇＥ量を測定した。各測定値は表３に示した。
（比較例２）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アレルギー機能の測定
ネガティブコントロールとして、乳酸菌製剤混合飼料の代わりに、乳酸菌製剤を添加しない粉末マウス飼料（製品名：ＣＥ－２　オリエンタル酵母株式会社製）を用いた以外は、実施例２と同様にして、回収した血清中に含まれる総ＩｇＥ量を測定した。各測定値は表３に示した。
（参考例９）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アレルギー機能の測定
特許第３５８５４８７号と比較するために、ポジティブコントロールとして、凍結乾燥菌体１を用いた乳酸菌製剤の代わりにラクトバチルス・パラカゼイ・ＫＷ３１１０からなる健康補助食品（製品名：ノアレカプセル、キリンヤクルトネクストステージ株式会社製）０．０７５重量部と粉末マウス飼料９９．９２５重量部とを混合した乳酸菌混合飼料を用いた以外は、実施例２と同様にして、回収した血清中に含まれる総ＩｇＥ量を測定した。各測定値は表３に示した。
なお、実施例２、比較例２、参考例６～９の実験間における、マウスの体重、総摂餌量に差は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
表３の結果より、以下のことがわかった。飼料に乳酸菌製剤を混合していないネガティブコントロール群（比較例２）と比べて、Ｄａｙ６３の時点でポジティブコントロール群（参考例９）の血中総ＩｇＥ量は減少していた。また、実施例２、参考例６～８の乳酸菌製剤混合飼料を与えたマウスの血中総ＩｇＥ量も同様に、比較例２のコントロールと比べて、Ｄａｙ６３時点で減少していた。表３の結果から、特に製造例１のＲ０３７株である凍結乾燥菌体１を含有する製剤は、参考例９の製剤と比較しても優れた抗アレルギー機能を有していることが確認できた。なお本実験における総ＩｇＥ量の変化は、ＯＶＡ特異的ＩｇＥ量の変化と考えられることから、本発明の組成物に抗アレルギー効果が認められたことを示している。
（実施例３）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アトピー性皮膚炎機能の測定
まず、製造例１で調製したＲ０３７株の凍結乾燥菌体１、０．３３重量部と粉末マウス飼料（製品名：ＣＥ－２　日本クレア株式会社製）９９．６７重量部を混合し、凍結乾燥菌体１の含有量が０．３３重量％の乳酸菌混合飼料を調製した。
７週齢の雄性Ｎｃ／Ｎｇａ系ＳＰＦマウス（日本チャールス・リバー株式会社製）を１週間馴化飼育した後、上記乳酸菌混合飼料の投与を開始（乳酸菌として平均１７ｍｇ／日程度を自由摂取）し、開始日より１日後（Ｄａｙ１）にマウスをイソフラン麻酔し、剃毛した腹部および足蹠に感作用ＰｉＣｌ溶液（５％（ｗ／ｖ）ＰｉＣｌ溶液（溶媒：エタノール／アセトン＝４：１））、１５０μｌを塗布した。アトピー性皮膚炎の誘発は感作後４日（Ｄａｙ５）にマウスの背部および左右の耳介（内外両側）に誘発用ＰｉＣｌ溶液（０．８％（ｗ／ｖ）ＰｉＣｌ溶液（溶媒：オリーブ油））、１５０μｌを塗布することで行った。このアトピー性皮膚炎誘発操作を１週間毎に７回繰り返した。感作開始日（Ｄａｙ１）より週２回、皮膚の状態を観察し、ヒトのアトピー性皮膚炎の臨床状評価基準に基づき、掻痒症、発赤・出血、浮腫、擦傷・組織欠損、痂皮形成・乾燥の５項目に関して、無症状（０点）、軽度（１点）、中等度（２点）、高度（３点）と点数化し、加算したものを皮膚炎トータルスコアとして評価した。また、試験開始日（Ｄａｙ０）より、週１回、マイクロメーターを用いて耳介厚の測定を行った。皮膚炎トータルスコアの測定結果を図１に、耳介厚の測定結果を図２に示した。
（比較例３）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の抗アトピー性皮膚炎機能の測定
ネガティブコントロールとして、乳酸菌の凍結乾燥菌体を添加しない粉末マウス飼料（製品名：ＣＥ－２　日本クレア株式会社製）を用いた以外は、実施例３と同様にして、トータルスコア、耳介厚を測定し、その結果を図１、図２に示した。
なお、実施例３、比較例３の実験間における、マウスの体重、総摂餌量に差は認められなかった。
図１、図２の結果より、以下のことがわかった。飼料に乳酸菌を混合していないネガティブコントロール群（比較例３）は、４回目のアトピー性皮膚炎誘発以降トータルスコアならびに耳介厚が上昇していくのに対して、Ｒ０３７株の凍結乾燥菌体１を混合した飼料を与えた群（実施例３）のマウスにおいて、トータルスコア、耳介厚とも上昇が抑えられ、トータルスコアではＤａｙ３４以降で、耳介厚では、Ｄａｙ３５以降で有意に上昇を抑制した。以上の結果から、本発明の組成物の抗アトピー性皮膚炎機能が認められた。
（実施例４）　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
まず、製造例１で調整したＲ０３７株の凍結乾燥菌体１、６７重量部、賦形剤（商品名：パインデックス＃２　松谷化学工業株式会社製）３３重量部を混合した乳酸菌製剤を、濃度１０重量％になるように蒸留水で懸濁して乳酸菌製剤混合液を調整した。
８週齢の雄性ＫＫ－Ａｙマウス（日本クレア株式会社製）を、マウス飼料（製品名：ＣＥ－２　オリエンタル酵母株式会社製）と滅菌水を自由摂取で２週間馴化飼育後、上記乳酸菌製剤混合液を毎日マウス体重１ｋｇ当たり７．５ｍｌになるよう、プラスチック製マウス用経口ゾンデ及び、１ｍＬツベルクリン注射筒を用いて強制投与した（乳酸菌として約２０ｍｇ／日程度を強制投与）。
実験期間中マウスはマウス用飼料（製品名：ＣＥ－２　オリエンタル酵母社製）ならびに滅菌水を自由摂取とした。２週間の連続強制投与後、採血して血清を回収し、中性脂肪測定キット（トリグリセライトＥ－テストワコー　和光純薬工業株式会社製）を用いて血清中中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
（比較例４）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
ネガティブコントロールとして、乳酸菌混合液を用いた代わりに、乳酸菌製剤を混合していない蒸留水を用いた以外は、実施例４と同様にして、回収した血清中に含まれる中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
（参考例１０）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
ポジティブコントロールとして、乳酸菌製剤混合液の代わりに、インスリン抵抗性改善薬であり、血清中中性脂肪を下げる効果のある、ピオグリタゾン（武田薬品工業株式会社製）を濃度０．４重量％になるように蒸留水で希釈したものを用いた以外は実施例４と同様にして、回収した血清中に含まれる中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
（参考例１１）　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
Ｒ０３７株の凍結乾燥菌体１の代わりに独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンターから分譲を受けた菌株である、ペディオコッカス・アシディラクティシ　ＪＣＭ２０３２株を製造例１と同様にして、凍結乾燥菌体を調製し、実施例４と同様にして、回収した血清中に含まれる中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
（参考例１２）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
Ｒ０３７株の凍結乾燥菌体１の代わりに独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンターから分譲を受けた菌株である、ペディオコッカス・アシディラクティシ　ＪＣＭ８７９７株を製造例１と同様にして、凍結乾燥菌体を調製し、実施例４と同様にして、回収した血清中に含まれる中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
（参考例１３）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験による製剤の中性脂肪低減機能の測定
乳酸菌製剤混合液の代わりに、ラクトバチルス・パラカゼイ・ＫＷ３１１０からなる健康補助食品（製品名：ノアレカプセル、キリンヤクルトネクストステージ株式会社製）を、濃度１０重量％になるように蒸留水で懸濁した乳酸菌液を用いた以外は実施例４同様にして回収した血清中に含まれる中性脂肪量を測定した。測定値は表４に示した。
なお、実施例４、比較例４、参考例１０～１３のいずれの実験においても、マウスの体重、総摂餌量に差は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
表４の結果より、以下のことがわかった。蒸留水のみを強制投与した比較例４のマウスの血清中中性脂肪と比べて、中性脂肪低減効果を有するピオグリタゾンを強制投与した参考例１０のマウスの血清中中性脂肪量は低下しており、ピオグリタゾンの中性脂肪低減作用が確認された。また、製造例１のＲ０３７株を用いて調製した製剤を強制投与した実施例４のマウス、参考例１１～１３のマウスにおいても、参考例１０のマウス同様、血清中中性脂肪量は低下していたが、特に製造例１のＲ０３７株が優れた血清中中性脂肪低減機能を有していた。
こられの結果より、製造例１の乳酸菌（Ｒ０３７株）を用いて調製した製剤に中性脂肪低減効果があること、またその効果は他の乳酸菌製剤と比較して優れていることが確認できた。
　
　
[規則26に基づく補充 30.03.2011]　
Figure WO-DOC-FIGURE-

Claims (10)

  1. ペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）　Ｒ０３７株（受託番号　ＮＩＴＥ　ＢＰ－９００）、又は、抗アレルギー機能、中性脂肪低減機能、及び／又は抗自己免疫疾患機能を有し前記Ｒ０３７株の変異体であることを特徴とする乳酸菌。
  2. 請求項１記載の乳酸菌を培養して得られる乳酸菌菌体又はその処理物を含有する組成物。
  3. 請求項２記載の組成物を含有する抗アレルギー剤。
  4. 請求項２記載の組成物を含有する中性脂肪低減剤。
  5. 請求項２記載の組成物を含有する抗自己免疫疾患剤。
  6. 医薬品又は動物用医薬品である請求項３から５のいずれかに記載の剤。
  7. 請求項２記載の組成物を含有する飲食品。
  8. 抗アレルギー機能、血中中性脂肪の低減機能、及び／又は抗自己免疫疾患機能を有する請求項７記載の飲食品。
  9. 機能性食品又はサプリメントである請求項７又は８記載の飲食品。
  10. 請求項２記載の組成物を投与対象に投与することを特徴とするアレルギー疾患、高中性脂肪血症、及び／又は自己免疫疾患の処置方法。
    　
    　
    　
    　
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