WO2011102310A1 - 血中尿酸値低下剤 - Google Patents

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WO2011102310A1
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cheese
protease
degradation product
enzyme
uric acid
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真 山口
成臣 山田
勝幸 内田
裕之 伊藤
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Meiji Co Ltd
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Meiji Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a blood uric acid level lowering agent useful for the prevention and treatment of hyperuricemia.
  • Hyperuricemia is a state in which the blood uric acid concentration (blood uric acid level) is high.
  • the blood uric acid concentration abnormally increases, and inflammation that is caused by crystallization of those that could not be dissolved in the blood locally occurs in the body.
  • gout attacks gout arthritis
  • gout nodules when accumulated under the skin
  • renal tubules and renal interstitium causess kidney damage.
  • Non-Patent Document 1 reports that hyperuricemia itself is an independent risk factor for cardiovascular disorders have increased (see Non-Patent Document 1), and gout patients often have arteriosclerotic patients. This is a fact that has been well known since ancient times (for example, see Non-Patent Document 2). It has also been found that there is a very good correlation between the blood uric acid level and risk factors for metabolic syndrome (see Non-Patent Document 3).
  • drugs that lower uric acid levels include drugs that promote excretion of uric acid, such as benzbromarone, and drugs that inhibit uric acid synthesis, such as allopurinol, and are prescribed according to the type of hyperuricemia in patients. Yes. These drugs currently prescribed are extremely excellent as a control agent for uric acid level, and the serum uric acid level can be returned to normal by taking the drug. However, since hyperuricemia itself is a very difficult disease to cure, if you stop taking the medicine, it will return to the state of hyperuricemia again.
  • uric acid excretion enhancer increases the ability to excrete uric acid from the kidney by suppressing the physiological reabsorption of uric acid in the tubules, and lowers the serum uric acid level.
  • side effects include gastrointestinal disorders, headache, and lightheadedness.
  • severe liver damage may occur when administered to idiosyncratic patients (Non-patent Document 4).
  • allopurinol As a uric acid production inhibitor, allopurinol has been introduced and widely used for the treatment of gout. This allopurinol inhibits xanthine oxidase, which acts at the final stage of the purine metabolic pathway, and reduces the amount of uric acid excreted in urine with a decrease in serum uric acid level.
  • xanthine oxidase acts at the final stage of the purine metabolic pathway
  • oxypurinol accumulates in the blood in a large amount and may cause a fatal poisoning syndrome (Non-patent Document 4).
  • a therapeutic agent for hyperuricemia has been desired that can be safely and comfortably taken for a long period of time, for example, a product derived from a natural product that has been ingested daily since ancient times.
  • chitosan Patent Document 1
  • water-soluble dietary fiber Patent Document 2
  • activated carbon Patent Document 3
  • ⁇ -polylysine can be used as substances having the action of regulating the absorption of purines that cause hyperuricemia.
  • cheese enzyme degradation products and peptides found from cheese enzyme degradation products include angiotensin converting enzyme inhibitory action (Patent Documents 5, 6, and 7), anti-inflammatory action (Patent Document 8), and gastrointestinal ulcer treatment effect ( Patent Document 9) is disclosed.
  • Patent Documents 5, 6, and 7 angiotensin converting enzyme inhibitory action
  • Patent Document 8 anti-inflammatory action
  • Patent Document 9 gastrointestinal ulcer treatment effect
  • JP 2001-163788 A Japanese Patent Laid-Open No. 2005-047828 JP 2005-187405 A JP 2006-001898 A WO2004 / 032642 WO2004 / 047543 WO2005 / 061529 WO2007 / 080962 JP 2009-120519 A
  • An object of the present invention is to provide a blood uric acid level-lowering agent that is derived from a natural product and can be taken continuously for a long period of time.
  • a cheese enzyme degradation product is It has been found that it has an excellent blood uric acid level lowering action and active oxygen absorption ability and is useful as a blood uric acid level lowering agent, and thus a prophylactic and therapeutic agent for hyperuricemia.
  • the present invention (1) A blood uric acid level-lowering agent comprising a cheese enzyme degradation product as an active ingredient; (2) The blood uric acid level lowering agent according to (1), wherein the cheese enzyme degradation product is a cheese enzyme degradation product having active oxygen absorption ability; (3) The blood uric acid level-lowering agent according to (2), wherein the content of the enzyme degradation product of cheese is an amount showing an active oxygen absorption capacity of 50 ⁇ M Trolox equivalent or more as a daily dose; (4) The blood uric acid level-lowering agent according to any one of (1) to (3), wherein the cheese enzyme degradation product is a degradation product obtained by treating cheese with lipase and protease; (5) The blood uric acid level-lowering agent according to (4), wherein the protease is at least two kinds selected from endo-type protease, exo-type protease, exo-type peptidase / endo-type protease complex enzyme, and protease / peptidase complex enzyme ; (6)
  • lactis Lactococcus lactis subsp. Cremoris, and Lactococcus lactis subsp. the method according to (37), which is lactis biovar diacylactis; (39) The method according to (29), wherein substantially only a cheese enzyme degradation product is administered as an active ingredient; (40) The method of (39), wherein only the cheese enzyme degradation product and the formulation adjuvant are administered; (41) An active oxygen absorption method comprising administering a cheese enzyme degradation product; (42) The method according to (41), wherein substantially only a cheese enzyme degradation product is administered as an active ingredient, Is to provide. Moreover, this invention provides use of the cheese enzyme degradation product for blood uric acid value lowering agent or active enzyme absorber manufacture.
  • the blood uric acid level-lowering agent of the present invention has an excellent blood uric acid level-lowering action, has a good flavor, and is highly safe. It is possible to control the blood uric acid level for a long period of time, and is useful for the prevention and treatment of hyperuricemia and gout.
  • the active ingredient of the blood uric acid level-lowering agent and active oxygen absorber of the present invention is a cheese enzyme degradation product.
  • the cheese enzyme degradation product is obtained by causing an enzyme selected from lipase and protease to act on cheese and degrading fat and protein in the cheese. More specifically, ripening is promoted by adding lipase, microorganisms such as acidic and neutral protease, and various animal-derived enzymes to green cheese, natural cheese after ripening or during ripening, and processed cheese.
  • the cheese used as the raw material for the enzyme degradation product of cheese includes various cheeses including green cheese, and may be either natural cheese or processed cheese.
  • the raw material of cheese is not particularly limited, and it may be made from human milk as well as milk from various mammals such as sheep and goats as well as cow's milk.
  • the manufacturing method is not limited, and it is a cheese obtained using raw milk or powdered milk as a raw material, and various types such as fermented or ripened by various microorganisms such as lactic acid bacteria and mold as well as unripe cheese Cheese is available. For example, gouda cheese, cheddar cheese, skim cheese or the like can be used, but is not limited to this example.
  • enzymes that decompose fats and proteins in cheese such as lipase and protease are used, but the type is not limited.
  • lipase not only triacylglycerol lipase present in gastric juice but also various lipases isolated from human or mammalian body fluids, tissues thereof, insects, plants, bacteria, and the like are used.
  • protease various proteases isolated from human or mammalian body fluids, tissues, insects, plants, bacteria, etc., such as pepsin, trypsin, and chymotrypsin secreted in the digestive tract are used.
  • proteases There are two types of proteases, endo and exo, due to differences in the cleavage site of the amino acid sequence.
  • the end type cleaves from the middle of the protein
  • the exo type cleaves amino acids one by one from the C-terminal or N-terminal.
  • the optimum pH, temperature, protein resolution, and amino acid cleavage site differ depending on the type of protease. For this reason, when treating with a protease, it is preferable to combine two or more, preferably three or more, proteases having different endo-type, exo-type, protein resolution, optimum pH and optimum temperature.
  • a combination of two or more, particularly three or more selected from endo-type protease, exo-type protease, exo-type peptidase / endo-type protease complex enzyme, and protease / peptidase complex enzyme it is preferable to use a combination of two or more selected from endo-type proteases and protease / peptidase complex enzymes, particularly three or more.
  • endo-type protease examples include trypsin (CAS No. 9002-07-7, EC 3.4.21.4, bovine pancreas-derived, Product No. T8802, SIGMA), pepsin (CAS No. 9001-75-6, EC 3.4.4.1, derived from porcine gastric mucosa, SIGMA), chymotrypsin (Novo, Boehringer), Proleather FG-F (from Bacillus subtilis; Amano Enzyme), biolase (from Bacillus subtilis, Nagase Sangyo), papain W-40 (Amano Enzyme), chymosin (from EC 3.4.23.4, Maxiren, modified yeast Kluyveromyces lactis, GIST-BROCADES NV), Alcala eR (Bacillus licheniformis derived from, Nobosha), Molsin F (Aspergillus saitoi origin, Kikkoman Corporation).
  • trypsin CAS No. 9002-07-7
  • Esperase from Bacillus lentus, Novo
  • Neurase R from Bacillus subtilis, Novo
  • Protamex from bacteria, Novo
  • PTN6.0S pig pancreatic trypsin, Novo
  • protease S "Amano” G from Bacillus stearothermophilus, Amano enzyme
  • exo-type proteases examples include pancreatic carboxypeptidase and small intestinal brush border aminopeptidase.
  • Examples of the endo-type / exo-type protease complex enzyme include neurolase A (derived from Aspergillus niger, Amano Enzyme), and examples of the exo-type peptidase / endo-type protease complex enzyme include flavorzyme (derived from Aspergillus oryzae, Novo). .
  • protease / peptidase complex enzyme for example, protease A “Amano” SD (derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme), equine enzyme G (peptidases and proteases, derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme) can be used.
  • protease A “Amano” SD derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme
  • equine enzyme G peptidases and proteases, derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme
  • two or more types selected from endo-type proteases and protease / peptidase complex enzymes it is preferable to use two or more types selected from endo-type proteases and protease / peptidase complex enzymes, and more than two types, particularly three or more types, may be used in combination of endo-type proteases and protease / peptidase complex enzymes. Is preferred. More specifically, it is particularly preferable to use a combination of two or more, particularly three or more selected from protease A “Amano” SD, morsin, neurase and equinezyme G.
  • lipases examples include Sumiteam NLS (derived from Aspergillus niger, Shin Nippon Chemical Industry), Lipase A “Amano” 6 (derived from Aspergillus niger, Amano Enzyme), Lipase R “Amano” (derived from Penicillium roqueforti, Amano Enzyme “Renno Enzyme”) Trick esterases "(derived from cattle, manufactured by Lenco New Zealand) are mentioned, but pregastric esterases derived from cattle are particularly preferred.
  • the enzyme treatment conditions are not particularly limited as long as the enzyme is not deactivated. Optimum conditions for the enzyme to be used are preferable from the viewpoint of promoting decomposition, but depending on the effect of the cheese to be processed, the enzyme to be used, and the target cheese enzyme degradation product, the pH and reaction temperature during the reaction, the enzyme and the substrate (Cheese) concentration and reaction time are adjusted. Moreover, when processing using 2 or more types of enzymes, you may process with all the enzymes at once, and can also process sequentially with each enzyme.
  • the reaction temperature for the enzyme treatment in the present invention is usually 20 to 60 ° C., preferably 30 to 50 ° C.
  • the reaction time for the enzyme treatment in the present invention is usually about 1 to 8 days, preferably about 2 to 4 days.
  • the amount of enzyme added varies depending on the titer of the enzyme used, but is usually 0.01% or more, preferably 0.1 to 10% per substrate (cheese).
  • Protease treatment can be accompanied by lactic acid bacteria fermentation.
  • Lactococcus lactic acid bacteria can be preferably used.
  • Specific examples of bacterial species belonging to Lactococcus lactic acid bacteria include Lactococcus garvieae, Lactococcus lactis, Lactococcus lactis subspice lactis subsp. Lactococcus lactis subsp. Lactococcus lactis subsp. Lactis biovar diacetylactis, Lactococcus pistium, Lactococcus plantarum and Lactococcus rafinolactol Not. In particular, Lactococcus lactis subsp.
  • Lactic acid fermentation makes it possible to maintain the pH in the enzyme treatment step on the acidic side. Moreover, it may replace with lactic acid fermentation and may adjust pH using the organic acid normally used for a pharmaceutical and foodstuffs, such as a citric acid, gluconic acid, hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, and an inorganic acid.
  • the pH should be 3.5 to 6.0, preferably 4.0 to 5.6.
  • the cheese enzyme degradation product used in the present invention is particularly preferably a degradation product treated with lipase, protease and lactic acid bacteria.
  • the reaction temperature for these treatments is usually 20 to 60 ° C., preferably 30 to 50 ° C.
  • the reaction time for these treatments is generally about 1 to 8 days, preferably about 2 to 4 days.
  • the amount of enzyme added varies depending on the titer of the enzyme used, but is usually 0.01% or more, preferably 0.1 to 10% per substrate (cheese).
  • the obtained cheese enzyme degradation product has an excellent blood uric acid level lowering action as shown in the Examples described later, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperuricemia and as a prophylactic / therapeutic agent for gout.
  • the cheese enzyme decomposition product has an excellent active oxygen absorption ability and is useful as an active oxygen absorbent.
  • the excellent blood uric acid level lowering action of the enzyme degradation product of cheese is considered to involve such active oxygen absorption ability, that is, antioxidant ability.
  • the cheese enzyme degradation product can be used alone, but is often provided as various compositions together with a carrier that is substantially non-toxic.
  • substantially non-toxic means that undesirable effects are not exerted even when ingested by humans or animals, and there is little risk of reducing the action of the cheese enzyme degradation product, which is pharmaceutically or hygienically acceptable.
  • Various carriers are used. Examples of such carriers (hereinafter also referred to as formulation adjuvants) include various starches such as corn starch, lactose, crystalline cellulose, dextrose, mannitol, sucrose, sorbitol, gelatin, gum arabic, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate.
  • Excipients such as monocalcium phosphate, sodium phosphate, sodium carbonate, lubricants such as stearic acid, zinc stearate, calcium stearate or magnesium stearate, binders such as sucrose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, benzoic PH adjusters such as acids, citric acid, tartaric acid, succinic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, and other suitable organic acids and inorganic acids or alkali metal (for example, sodium or potassium) salts, flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, Disintegrant, solubilizer, suspension Agents, coating agents and the like.
  • binders such as sucrose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, benzoic PH adjusters such as acids, citric acid, tartaric acid, succinic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, and other suitable organic acids and inorganic acids or alkali metal (for example, sodium or potassium) salts,
  • the cheese enzyme degradation product should be provided as a pharmaceutical composition to be administered orally, such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, liquids, drinks, etc. according to conventional methods. Can do. Further, other components such as an appropriate amount of vitamins, minerals, sugars, amino acids, peptides may be added. Further, the composition of the present invention is preferably a composition containing substantially only a cheese enzyme degradation product as an active ingredient, and more specifically, a composition containing only a cheese enzyme degradation product and a formulation adjuvant. It may be.
  • the blood uric acid level-lowering agent of the present invention may be administered simultaneously or as a mixture with other active ingredients, for example, a composition having a blood uric acid level-lowering action different from the cheese enzyme degradation product.
  • a composition having a blood uric acid level lowering action having a different action mechanism includes, for example, chitosan, water-soluble dietary fiber, activated carbon that adsorbs nucleic acid ingested as food and inhibits nucleic acid from being absorbed from the intestinal tract , ⁇ -polylysine, Atlantic nettle to increase urine volume and promote excretion of uric acid, celery seed extract, lactic acid bacteria to reduce serum uric acid level by degrading purine taken from diet and reducing absorption into the body Anserine, which increases the amount of purine recycle enzyme and suppresses the production of uric acid too much, can be mentioned.
  • propolis having xanthine oxidase inhibitory activity Iris genus, cinnamon, cedron, Iwabenkei, Benikeiten, Galangal, Nutmeg, Hypericum perforatum, and Quercetin.
  • the blood uric acid level-lowering agent of the present invention can be used not only in pharmaceuticals but also in the form of food and drink.
  • prevention or treatment of hyperuricemia is expected by taking it as a special-purpose food such as a food for specified health use or a nutritional functional food.
  • the form thereof is not limited, such as liquid, paste, solid, powder, and various foods (milk, processed milk, milk drink, soft drink, fermented milk, yogurt, cheese, bread, biscuits , Crackers, pizza crusts, ice creams, candy, formula milk, liquid foods, foods for the sick, foods for infants, foods such as infant formula, nutritional foods, dietary supplements, supplements, frozen foods, processed foods, etc. And may be ingested.
  • the food and drink according to the present invention are mixed with water, protein, carbohydrates, lipids, vitamins, minerals, organic acids and inorganic acids, organic bases and inorganic bases, fruit juices, flavors, thickeners, etc. in cheese enzyme degradation products.
  • the protein include whole milk powder, skim milk powder, partially skimmed milk powder, casein, whey powder, whey protein, whey protein concentrate, whey protein isolate, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -lactoglobulin , ⁇ -lactalbumin, lactoferrin, soy protein, chicken egg protein, meat protein and other animal and vegetable proteins and their degradation products.
  • saccharide examples include saccharides such as sucrose and maltose, processed starch (in addition to dextrin, soluble starch, British starch, oxidized starch, starch ester, starch ether, etc.), dietary fiber, and the like.
  • lipids include animal oils such as lard and fish oil, fractionated oils, hydrogenated oil, transesterified oil, palm oil, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof, Examples include vegetable oils such as hydrogenated oils and transesterified oils.
  • vitamins include vitamin A, carotene, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, inositol, choline.
  • folic acid examples include calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, manganese, zinc, selenium, and whey mineral.
  • the organic acid examples include malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and phosphoric acid.
  • the thickener include agar, gelatin, carrageenan, guar gum, xanthan gum and the like.
  • milk-derived components such as butter, whey minerals, cream, whey, non-protein nitrogen, sialic acid, phospholipids and lactose, peptides such as casein phosphopeptides, and amino acids such as arginine and lysine. Also good.
  • these components may be either synthetic products or products derived from natural products, or foods containing a large amount of these may be used as raw materials. These components can be used in combination of two or more.
  • the blood uric acid level-lowering agent of the present invention is administered to a human or animal that exhibits hyperuricemia or a human or animal that is predicted to increase in uric acid level, and contains an effective amount of a cheese enzyme degradation product.
  • the dosage is generally 0.01 mg / kg to 2000 mg / kg, preferably 1 mg / kg to 1000 mg / kg, more preferably 10 mg / kg to 500 mg / kg as a cheese enzyme degradation product per day. This dose is appropriately changed according to the age, weight, symptom and target site of the human or animal to be administered, and the type and amount of food to be ingested.
  • the cheese enzyme degradation product has an active oxygen absorption action, and therefore, the dose can be limited based on the active oxygen absorption capacity (ORAC: Oxygen Radial Absorbance Capacity).
  • Active oxygen absorption capacity is an index of antioxidant power developed by the US Department of Agriculture, National Institute for Aging. When a certain reactive oxygen species is generated in a system in which a fluorescent substance is present, the fluorescence intensity of the fluorescent substance decomposed thereby is measured, and when a fluorescence intensity curve that decreases with time is drawn, this reaction system is antioxidant When the substance coexists, the rate of decrease in the fluorescence intensity of the fluorescent substance is delayed.
  • the difference (net AUC) between the area under the curve (AUC: Area Under the Curve) of the fluorescence intensity in the presence of the specimen (or standard substance) and the AUC in the absence (blank) is calculated.
  • AUC Area Under the Curve
  • a relative value with respect to the net AUC of a standard substance having a known concentration is determined. Based on the relative value, it is converted into the concentration of Trolox to obtain the antioxidant power of the specimen.
  • the dose of the blood uric acid level-lowering agent of the present invention is an amount that exhibits an active oxygen absorption capacity of 50 ⁇ M Trolox equivalent or more, preferably 100 ⁇ M Trolox equivalent or more, more preferably 1000 ⁇ M Trolox equivalent or more as a daily dose. be able to.
  • Example 1 (Preparation of starter culture) A 20 w skim milk powder was dissolved in 200 ml of distilled water and sterilized to prepare a 10 w / v% skim milk medium. This was inoculated with about 0.1 g of three starter bacteria (Lactococcus lactis subsp. Lactis, Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Lactococcus lactis subsp. Lactis biovar diactylactis) at 37 ° C. for 16 hours.
  • three starter bacteria Lactis subsp. Lactis, Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Lactococcus lactis subsp. Lactis biovar diactylactis
  • Protease A “Amano” SD Aspergillus oryzae-derived protease, Amano Enzyme
  • lipase pregastric esterase, lotus root
  • the pH was adjusted to 4.1 with citric acid
  • Morsine F acidic protease derived from Aspergillus saitoi, manufactured by Kikkoman
  • Umamizyme G protease derived from Aspergillus orizae, manufactured by Amano Enzyme
  • Decomposition was performed by shaking at 0 ° C. Four days later, the pH was adjusted to 5.0 with sodium hydroxide, and the enzyme was deactivated by heating at 110 ° C. for 15 minutes to obtain a cheese enzyme decomposition product.
  • the compounding amount per 100 g of domestic gouda cheese is as follows. [Composition table] 100g domestic gouda cheese Sterile water 50.5g Starter culture solution 18g Sodium chloride 2.2g Protease A “Amano” SD 0.6g Lipase 0.2g Citric acid 3.5g Morsin F 0.2g Ummamizyme G 0.3g Sodium hydroxide 1.5g
  • Example 2 Preparation of cheese enzyme degradation product 2 After adding starter culture solution and sodium chloride prepared in Example 1 to domestic cheddar cheese added with sterilized water and stirring, protease A “Amano” SD (derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme), lipase (pregastric) Esterase (manufactured by Lenco New Zealand) was added, and the mixture was shaken at 34 ° C. for decomposition. 48 hours later, the pH was adjusted to 4.1 with citric acid, and Neurase R (from Bacillus subtilis, Novo) and Umamizyme G (Aspergillus oryzae-derived protease, Amano Enzyme) were added, respectively. Decomposition was performed by shaking.
  • protease A “Amano” SD derived from Aspergillus oryzae, Amano Enzyme
  • lipase pregastric Esterase
  • the blending amount per 100 g of domestic cheddar cheese is as follows. [Composition table] Domestic cheddar cheese 100g Sterile water 50.5g Starter culture solution 20g Sodium chloride 0.3g Protease A “Amano” SD 0.6g Lipase 0.2g Citric acid 3.3g Neurase R 0.2g Ummamizyme G 0.3g Sodium hydroxide 1.5g
  • Example 3 Preparation of cheese enzyme degradation product 3) Danish skim cheese (ripening period 6 months) with distilled water added to the starter culture solution and sodium chloride prepared in Example 1, and after stirring, protease S “Amano” G (from Bacillus stearothermophilus, Amano Enzyme) Was added and shaken at 34 ° C. for decomposition. 48 hours later, the pH was adjusted to 4.1 with citric acid, and Neurase A (derived from Aspergillus niger, Amano Enzyme) and Umamizyme G (Aspergillus oryzae derived protease, Amano Enzyme) were added and shaken at 34 ° C. The decomposition was performed.
  • Danish skim cheese 100g 74g of distilled water Starter culture solution 20g Sodium chloride 0.2g Protease S "Amano" G 0.6g Citric acid 3.2g Newase A 0.3g Ummamizyme G 0.3g Sodium hydroxide 1.4g
  • Example 4 Effect of cheese enzyme degradation product on oxonate-induced hyperuricemia (animal experiment) Rats (Wistar, male, 7 weeks old, SLC Japan) were purchased and fed AIN-93G powder during the habituation period. After the acclimation period, blood was collected in the morning and the uric acid level was measured (day 0). Based on this value, it was divided into a total of 5 groups (6 mice per group): negative group, control group, test 1 group, test 2 group, and test 3 group.
  • As the cheese enzyme degradation product one prepared according to the preparation of the cheese enzyme degradation product described in Example 1 was used.
  • AIN-93G is a standard purified feed composition for nutritional research for mice and rats published in 1993 by the American Institute of Nutrition.
  • Negative group AIN-93G feeding, water for injection (10 mL / kg)
  • Control group Potassium oxonate 2.5% mixed AIN-93G feeding, water for injection (10 mL / kg)
  • Test group 1 Feeding potassium oxonate 2.5% AIN-93G, cheese enzyme degradation product (300 mg / kg, 10 mL / kg)
  • Test group 2 Feeding AIN-93G with potassium oxonate 2.5%, cheese enzyme degradation product (1 g / kg, 10 mL / kg)
  • Test group 3 Feeding with 2.5% potassium oxonate mixed AIN-93G, enzyme degradation product of cheese (3 g / kg, 10 mL / kg)
  • the measurement of drinking water is performed on the 0th day (set value), 2nd day (residual value, set value), 6th day (residual value, set value), 8th day (residual value, set value), 12th day ( Residual value, set value), 15th day (residual value, set value), 19th day (residual value, set value), and 22nd day (residual value).
  • Example 5 Measurement of active oxygen absorption capacity of cheese enzymatic degradation product ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity) was established in 1992 by the United States Department of Agriculture (USDA) and the National Institute on Aging. It is a new index of antioxidant power developed by researchers and is an excellent method for analyzing antioxidant power in foods. Currently, it has the most extensive database of food materials such as vegetables and fruits and processed foods. It is an analytical method.
  • ORAC Oxygen Radical Absorbance Capacity
  • the cheese enzyme degradation product used as a sample was prepared by adding an 8M urea solution to 30 mg / mL, and then the cheese enzyme degradation product was uniformly dispersed by ultrasonic treatment. A 10-fold dilution with 75 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) was performed twice. A labeling substance (Fluorescein: 3 ′, 6′-dihydroxyspiro [isobenzofuran-1 [3H], 9 ′ [9H] -xanthen] -3-one) is added with 75 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), and 117 nM Fluorescein Was prepared.
  • 75 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) was added to a standard substance (Trolox TM : 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) to prepare 50 ⁇ M Trolox.
  • a radical generator (AAPH: 2,2′-azo-bis (2-amidinopropane) dihydrochloride) was added with 75 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) to prepare 40 mM AAPH.
  • 20 ⁇ l of sample (or 50 ⁇ M Trolox of standard substance) and 120 ⁇ l of 117 nM Fluorescein were added and pre-incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Thereafter, 60 ⁇ l of 40 mM AAPH as a radical generator was added, and the fluorescence intensity was measured every minute at an excitation wavelength of 485 nm and a fluorescence wavelength of 520 nm.
  • the active oxygen absorption capacity of the cheese enzymatic degradation product was 189.5 ⁇ 11.0 ⁇ M Trolox equivalent / gram.
  • Example 6 Production of fermented milk (Production Example 1 of fermented milk) Plain yogurt was dissolved in a cheese enzyme digest (Meiji cheese taste concentrate G (Gouda type)), L. bulgaricus JCM1002 T , S. prepared by thermophilus ATCC 19258. First, using a skim milk powder 10% medium, L. bulgaricus JCM1002 T , S. A bulk starter of thermophilus ATCC 19258 was prepared. Next, the cheese enzyme degradation product was mixed with yoghurt mix (non-fat milk solids (SNF): 9.5%, fat (FAT): 3.0%), and heat-treated at 95 ° C for 5 minutes. In the mix after this heat treatment, L.
  • SNF non-fat milk solids
  • FAT fat
  • bulgaricus JCM1002T Thermophilus ATCC 19258 starter was inoculated at 1% each and fermented at 43 ° C. for 4 hours to obtain plain yogurt.
  • the plain yogurt was cooled in a refrigerator (5 ° C.), and then the flavor and physical properties were confirmed. At this time, both flavor and physical properties were good.
  • the cheese enzyme degradation product was mixed with yoghurt mix (non-fat milk solids (SNF): 9.5%, fat (FAT): 3.0%), and heat-treated at 95 ° C for 5 minutes.
  • SNF non-fat milk solids
  • FAT fat
  • L. bulgaricus JCM1002 T thermophilus ATCC 19258 starter 1% each
  • L.P. Gasseri OLL2959 starter was inoculated at 5% and fermented at 43 ° C. for 4 hours to obtain plain yogurt.
  • the plain yogurt was cooled in a refrigerator (5 ° C.), and then the flavor and physical properties were confirmed. At this time, both flavor and physical properties were good.
  • Example 8 Production of process cheese (production example of process cheese) New Zealand cheddar cheese was used as a raw material cheese, and an enzyme digestion product having an active oxygen absorption capacity of about 150 ⁇ M Trolox equivalent / g was added to prepare a processed cheese by the following production method.
  • the blending ratio is as follows.

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Abstract

　天然物由来で長期間維持して摂取可能な血中尿酸値低下剤を提供する。　チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤。

Description

血中尿酸値低下剤
　本発明は、高尿酸血症の予防及び治療に有用な血中尿酸値低下剤に関する。
　高尿酸血症とは、血中の尿酸濃度（血中尿酸値）が高い状態である。尿酸の生成と排泄の均衡が破綻した結果、血中尿酸濃度が異常に増加し、血中に溶解しきれなかったものが体内の局所で結晶化すると炎症が惹起される。例えば、尿酸の結晶が関節に溜まると激しい痛みを伴う痛風発作（痛風関節炎）、皮下に溜まると痛風結節、尿中では激しい痛みを伴う腎結石や尿路結石、腎尿細管や腎間質では腎障害の原因となる。
　また、近年では、高尿酸血症自体が心血管障害の独立した危険因子であるとする報告が増えてきており（非特許文献１参照）、痛風患者に動脈硬化性疾患の患者が多いことも古くからよく知られている事実である（例えば、非特許文献２参照）。また、血中尿酸値とメタボリックシンドロームの危険因子とに非常に良い相関があることも判明している（非特許文献３参照）。
　このように、高尿酸血症及びこれに起因する疾患の予防及び治療は極めて重要である。
　現在、尿酸値を下げる薬としては、ベンズブロマロンなどの尿酸排泄を促進する薬と、アロプリノールなどの尿酸合成を阻害する薬とがあり、患者の高尿酸血症のタイプに合わせて処方されている。現在処方されているこれらの薬は、尿酸値のコントロール剤として極めて優秀であり、薬の服用によって血清尿酸値を正常に戻すことができる。しかしながら、高尿酸血症そのものは非常に治りにくい病気であるため、薬の服用を中止すると再び高尿酸血症の状態に戻ってしまう。
　前記の尿酸排泄促進薬は、尿細管における尿酸の生理的再吸収を抑制することによって腎臓からの尿酸排泄能力を高め、血清尿酸値を低下させる。しかしながら、その使用中は常に尿路結石の発現に注意する必要があり、副作用として、胃腸障害と頭痛、ふらつきなどがある。さらに、特異体質の患者に投与された場合に重篤な肝障害が起こることがある（非特許文献４）。
　尿酸生成抑制薬としては、アロプリノールが痛風治療に導入され、広く使用されている。このアロプリノールは、プリン代謝経路の最終段階に作用するキサンチンオキシダーゼを阻害し、血清尿酸値の低下とともに、尿中の尿酸排泄量も減少させる。しかしながら、腎不全の患者に過剰投与すると、オキシプリノールが大量に血中に蓄積して致死的な中毒症候群を起こすことがある（非特許文献４）。
　このような点から、高尿酸血症の治療剤としては、長期間安心して無理なく服用できるもの、例えば古くから日常的に摂取されてきた天然物に由来するものが望まれていた。
　ところが、従来、天然物由来の高尿酸血症の治療剤或いは血中尿酸値低下剤として開示されていたものは極僅かであった。例えば、高尿酸血症の原因となるプリン体の吸収を調節する作用を有する物質として、キトサン（特許文献１）、水溶性食物繊維（特許文献２）、活性炭（特許文献３）、ε－ポリリジン（特許文献４）が開示されている程度であった。
　一方、チーズ酵素分解物及びチーズ酵素分解物から見出されたペプチドには、アンジオテンシン変換酵素阻害作用（特許文献５，６，７）、抗炎症作用（特許文献８）、消化管潰瘍治療効果（特許文献９）が開示されている。しかしながら、これまでにチーズ酵素分解物及びチーズ酵素分解物から見出されるペプチドに尿酸値を低減させる効果を発揮するという報告はない。
特開２００１－１６３７８８号公報 特開２００５－０４７８２８号公報 特開２００５－１８７４０５号公報 特開２００６－００１８９８号公報 ＷＯ２００４／０３２６４２ ＷＯ２００４／０４７５４３ ＷＯ２００５／０６１５２９ ＷＯ２００７／０８０９６２ 特開２００９－１２０５１９号公報
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖｏｌ．１４　Ｎｏ．１２，１９９４　ｐ．５０－５３ 東京都医師会雑誌　Ｖｏｌ．５７　Ｎｏ．５，２００４　ｐ．３５－４２ 医薬ジャーナル　Ｖｏｌ．４２　Ｎｏ．６，２００６　ｐ．１２５－１３２ 「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン　ダイジェスト版」日本痛風・核酸代謝学会発行（２００２年９月１日）
　本発明の課題は、天然物由来で長期間継続して摂取可能な血中尿酸値低下剤を提供することにある。
　そこで、本発明者は、天然物由来の成分、特に日常的に継続して摂取可能な素材の中から血中尿酸値低下作用を有する成分を見出すべく、種々検討した結果、チーズ酵素分解物が優れた血中尿酸値低下作用及び活性酸素吸収能を有し、血中尿酸値低下剤、ひいては高尿酸血症予防治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤；
（２）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１）記載の血中尿酸値低下剤；
（３）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（２）記載の血中尿酸値低下剤；
（４）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（１）～（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（５）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（６）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（７）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項６記載の血中尿酸値低下剤；
（８）リパーゼが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（９）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１）～（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（１０）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（９）記載の血中尿酸値低下剤；
（１１）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１２）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１～１１のいずれか1つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１３）チーズ酵素分解物を有効成分とする活性酸素吸収剤；
（１４）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１３）記載の活性酸素吸収剤；
（１５）血中尿酸値を低下させるためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（１６）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１５）記載の組成物；
（１７）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（１６）記載の組成物；
（１８）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項（１５）～（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（１９）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２０）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２１）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（２０）記載の組成物；
（２２）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（１８）記載の組成物；
（２３）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１５）～（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（２４）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（２３）記載の組成物；
（２５）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１５）～（２４）のいずれか１つに記載の組成物；
（２６）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１５～２５のいずれか1つに記載の組成物；
（２７）活性酵素を吸収するためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（２８）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（２７）記載の組成物；
（２９）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする血中尿酸値の低下方法；
（３０）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（２９）記載の方法；
（３１）チーズ酵素分解物の投与量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（３０）記載の方法；
（３２）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３３）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３４）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３５）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（３４）記載の方法；
（３６）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（３２）記載の方法；
（３７）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３８）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（３７）記載の方法；
（３９）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（２９）記載の方法；
（４０）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを投与する、（３９）の方法；
（４１）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする活性酸素吸収方法；
（４２）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（４１）記載の方法、
を提供するものである。
　また、本発明は、血中尿酸値低下剤又は活性酵素吸収剤製造のためのチーズ酵素分解物の使用を提供するものである。
　本発明の血中尿酸値低下剤は、優れた血中尿酸値低下作用を有し、かつ風味が良好で、安全性も高いので従来の医薬に比べて、長期間継続して経口摂取することができ、長期間血中尿酸値をコントロールでき、高尿酸血症の予防治療及び痛風の予防治療に有用である。
チーズ酵素分解物の血中尿酸値低下作用を示す図である。
　本発明の血中尿酸値低下剤及び活性酸素吸収剤の有効成分は、チーズ酵素分解物である。チーズ酵素分解物は、チーズにリパーゼ及びプロテアーゼから選ばれる酵素を作用させ、チーズ中の脂肪やタンパク質を分解させることにより得られるものである。より具体的には、グリーンチーズや熟成後あるいは熟成途中のナチュラルチーズ、プロセスチーズにリパーゼや酸性及び中性プロテアーゼなどの微生物、動物由来の各種酵素を添加して熟成を促進させたものである。
　チーズ酵素分解物の原料となるチーズは、グリーンチーズをはじめとする種々のチーズが用いられ、ナチュラルチーズやプロセスチーズのいずれでもよい。また、チーズの原料も特に限定されるものでなく、牛の乳はもちろんのこと、羊、山羊などの各種哺乳動物の乳はもちろんのこと、ヒトの乳を原料としたものであってもよい。また、その製造方法も限定されず、生乳や粉乳を原料として得られたチーズであって、未熟成のチーズはもちろんのこと、乳酸菌やカビなどの各種微生物によって発酵又は熟成させたものなど種々のチーズを利用できる。例えば、ゴーダチーズ、チェダーチーズ、スキムチーズ等を使用することができるが、この例に限定されない。
　チーズを処理する酵素としては、リパーゼやプロテアーゼなどチーズ中の脂肪やタンパク質を分解する酵素が用いられるがその種類は問われない。リパーゼとして、胃液に存在するトリアシルグリセロールリパーゼのみならず、人又は哺乳動物の体液やその組織、昆虫、植物、細菌などから分離された各種のリパーゼが使用される。プロテアーゼとして、消化管内に分泌されるペプシンやトリプシン、キモトリプシンなど、人又は哺乳動物の体液やその組織、昆虫、植物、細菌などから分離された各種のプロテアーゼが使用される。また、リパーゼ単独で処理するよりもプロテアーゼ単独で処理するのが好ましく、また、リパーゼとプロテアーゼの双方により処理するのがさらに好ましい。
　プロテアーゼにはアミノ酸配列の切断部位の違いからエンド型とエキソ型がある。エンド型はタンパク質の途中から切断し、エキソ型はＣ末端又はＮ末端から１つずつアミノ酸を切断する。プロテアーゼの種類により至適ｐＨや温度、タンパク質分解能、アミノ酸の切断部位が異なる。このことから、プロテアーゼで処理する場合には、エンド型、エキソ型、タンパク質分解能、至適ｐＨや至適温度等の異なるプロテアーゼを２種以上、好ましくは３種以上組み合わせるのが好ましい。
　このうち、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。さらに、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。
　エンド型プロテアーゼとしては、例えば、トリプシン（ＣＡＳ　Ｎｏ．９００２－０７－７、ＥＣ３．４．２１．４、ウシ膵臓由来、Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｎｏ．Ｔ８８０２、ＳＩＧＭＡ）、ペプシン（ＣＡＳ　Ｎｏ．９００１－７５－６、ＥＣ３．４．４．１、ブタ胃粘膜由来、ＳＩＧＭＡ）、キモトリプシン（ノボ社、ベーリンガー社）、プロレザーＦＧ－Ｆ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来；天野エンザイム）、ビオプラーゼ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ナガセ産業）、パパインＷ－４０（天野エンザイム）、キモシン（ＥＣ３．４．２３．４、Ｍａｘｉｒｅｎ、ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｙｅａｓｔ　Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ　ｌａｃｔｉｓ由来、ＧＩＳＴ－ＢＲＯＣＡＤＥＳ　Ｎ．Ｖ．社）、ＡｌｃａｌａｓｅＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ由来、ノボ社）、モルシンＦ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来、キッコーマン社）．エスペラーゼ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌｅｎｔｕｓ由来、ノボ社）、ニューラーゼＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ノボ社）、プロタメックス（バクテリア由来、ノボ社）、ＰＴＮ６．０Ｓ（ブタ膵臓トリプシン、ノボ社）、プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ由来、天野エンザイム）などが挙げられる。
　エキソ型プロテアーゼとしては、膵カルボキシペプチダーゼ、小腸刷子縁のアミノペプチダーゼなどが挙げられる。
　エンド型／エキソ型プロテアーゼ複合酵素としては、ニューラーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素としては、例えばフレーバーザイム（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来、ノボ社）などが挙げられる。
　プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素としては、例えばプロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来、天野エンザイム）、ウマミザイムＧ（ペプチダーゼ及びプロテアーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来、天野エンザイム）を用いることができる。
　本発明においては、エンド型プロテアーゼ及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上を用いるのが好ましく、さらにエンド型プロテアーゼとプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素とを組み合せて２種以上、特に３種以上用いるのが好ましい。より具体的には、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ、モルシン、ニューラーゼ及びウマミザイムＧから選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが特に好ましい。
　リパーゼとしては、スミチームＮＬＳ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ由来、新日本化学工業）、リパーゼＡ「アマノ」６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）、リパーゼＲ「アマノ」（Ｐｅｎｉｃｉｌｉｕｍ　ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ由来、天野エンザイム）、リパーゼ「プレガストリックエステラーゼ」（ウシ由来、レンコニュージーランド社製）が挙げられるが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼが特に好ましい。
　酵素処理の条件も、酵素が失活しない限り特に制限を受けない。分解を促進する観点では用いる酵素の至適条件が好ましいが、適宜、処理するチーズや用いる酵素、目標とするチーズ酵素分解物の作用効果に応じて、反応時のｐＨや反応温度、酵素や基質（チーズ）の濃度、反応時間が調整される。また、２種以上の酵素を用いて処理する場合、一度にすべての酵素で処理してもよいし、各酵素で順次処理することもできる。本発明における酵素処理の反応温度は、通常２０～６０℃、好ましくは３０～５０℃が適当である。本発明における酵素処理の反応時間は、通常１日～８日程度、好ましくは２～４日程度が目安である。また、酵素の添加量は、使用する酵素の力価などによっても異なるが、通常、基質（チーズ）当り０．０１％以上、好ましくは０．１～１０％が適当である。
　プロテアーゼ処理は乳酸菌発酵を伴うことができる。乳酸菌としては、ラクトコッカス属乳酸菌を好ましく用いることができる。ラクトコッカス属乳酸菌に属する細菌種の具体例としては、ラクトコッカス・ガルビエ（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｇａｒｖｉｅａｅ）、ラクトコッカス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ホルディニア（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｈｏｒｄｎｉａｅ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス・バイオバラエティー・ジアセチラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ピシウム（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｉｓｃｉｕｍ）、ラクトコッカス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトコッカス・ラフィノラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｒａｆｆｉｎｏｌａｃｔｉｓ）などが挙げられるが、これらの例に限定されない。とりわけ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓの３種類の菌を用いるのがより好ましい。乳酸発酵により、酵素処理工程におけるｐＨを酸性側に維持することが可能となる。また、乳酸発酵に代えて、クエン酸、グルコン酸、塩酸、酢酸、乳酸、リン酸等、医薬品や食品に通常用いられる有機酸、無機酸を用いてｐＨを調整してもかまわない。ｐＨを酸性側に維持する場合は、ｐＨ３．５～６．０、好ましくはｐＨ４．０～５．６にするのがよい。
　本発明で用いるチーズ酵素分解物は、リパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物であるのが特に好ましい。これらの処理の反応温度は、通常２０～６０℃、好ましくは３０～５０℃が適当である。これらの処理の反応時間は、通常１日～８日程度、好ましくは２～４日程度が目安である。また、酵素の添加量は、使用する酵素の力価などによっても異なるが、通常、基質（チーズ）当り０．０１％以上、好ましくは０．１～１０％が適当である。
　得られたチーズ酵素分解物は、後述の実施例に示すように優れた血中尿酸値低下作用を有し、高尿酸血症の予防治療剤として、また痛風の予防治療剤として有用である。また、チーズ酵素分解物は、優れた活性酸素吸収能を有し、活性酸素吸収剤として有用である。チーズ酵素分解物の優れた血中尿酸値低下作用は、かかる活性酸素吸収能、すなわち抗酸化能が関与しているものと考えられる。
　チーズ酵素分解物はチーズ酵素分解物単独で用いることもできるが、多くの場合実質的に無毒である担体と共に各種の組成物として提供される。ここで、実質的に無毒とはヒト又は動物が摂取しても好ましくない作用が発揮されず、チーズ酵素分解物の作用を低減するおそれの少ないことを意味し、製剤学的又は衛生上許容される各種の担体が用いられる。このような担体（以下、製剤補助剤ともいう）として、例えば、コーンスターチなどの各種デンプン、ラクトース、結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リン酸、塩酸などの適当な有機酸・無機酸又はそのアルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）塩などのｐＨ調整剤、着香剤、矯臭剤、着色剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などが例示される。そしてチーズ酵素分解物はこれらの担体とともに、常法に従い、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ドリンク剤など経口的に投与される医薬組成物として提供することができる。さらに適当量のビタミン、ミネラル、糖類、アミノ酸、ペプチド類など他の成分を添加してもよい。また、本発明の組成物は、有効成分として実質的にチーズ酵素分解物のみを含有する組成物であるのが好ましく、より具体的にはチーズ酵素分解物及び製剤補助剤のみを含有する組成物であってもよい。
　本発明の血中尿酸値低下剤は、他の活性成分、例えば該チーズ酵素分解物とは作用機序の異なる血中尿酸値低下作用を有する組成物と同時に投与あるいは合剤として投与してもよい。このような作用機序の異なる血中尿酸値低下作用を有する組成物として、例えば、食物として摂取した核酸を吸着して核酸が腸管から吸収されるのを阻害するキトサン、水溶性食物繊維、活性炭、ε－ポリリジン、尿量を増やして尿酸の排泄を促進するセイヨウイラクサ、セロリ種子エキス、食事から摂取されたプリン体を分解して体内への吸収を減少させることにより血清尿酸値を低減させる乳酸菌、プリン体再利用酵素の量を増やし尿酸が作られすぎることを抑えるアンセリンが挙げられる。また、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するプロポリス、セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン、イワベンケイ、紅景天、ガランガル、ナツメグ、セイヨウオトギリソウ、ケルセチンが挙げられる。
　本発明の血中尿酸値低下剤は、医薬品のみならず飲食品の形態でも利用することができる。例えば、特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として摂取することにより高尿酸血症の予防又は治療が期待される。また、飲食品とする場合、液状、ペースト状、固形状、粉末状等その形態は問われず、さらに各種食品（牛乳、加工乳、乳飲料、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、アイスクリーム、キャンディ、調製粉乳、流動食、病者用食品、幼児用粉乳等食品、授乳婦要粉乳等食品、栄養食品、栄養補助食品、サプリメント、冷凍食品、加工食品その他の市販食品等）に添加し、これを摂取してもよい。
　本発明の飲食品は、チーズ酵素分解物に水やタンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸や無機酸、有機塩基や無機塩基、果汁、フレーバー類、増粘剤等を混合して製造される。タンパク質としては、例えば全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α－カゼイン、β－カゼイン、κ－カゼイン、β－ラクトグロブリン、α－ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質及びこれらの分解物が挙げられる。糖質としては、例えば、スクロースやマルトースなどの糖類、加工澱粉（デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂やパーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられる。ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、乳清ミネラルなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが、無機酸としては、例えば、塩酸やリン酸が挙げられる。増粘剤としては、例えば、寒天やゼラチン、カラギナン、グアーガム、キサンタンガム等が挙げられる。さらに、バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などやカゼインホスホペプチド等のペプチド、アルギニンやリジンなどのアミノ酸が含まれていてもよい。本発明の飲食品の製造において、これらの成分は合成品であっても天然物由来品のいずれでもよく、又はこれらを多く含む食品を原材料として用いてもよい。これらの成分は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の血中尿酸値低下剤は、高尿酸血症を呈するヒト又は動物あるいは尿酸値の上昇が予測されるヒト又は動物に対して投与され、有効量のチーズ酵素分解物を含む。その投与量は概ね１日あたりチーズ酵素分解物として０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇが目安である。この投与量は、投与されるヒト又は動物の年齢、体重、症状や対象となる部位、摂取する食品の種類や量に応じて適宜変更される。
　また、前述のようにチーズ酵素分解物は、活性酸素吸収作用を有するので、活性酸素吸収能力（ＯＲＡＣ：Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ　Ｃａｐａｃｉｔｙ）を基準として投与量を限定することもできる。
　活性酸素吸収能力は、米国農務省、国立老化研究所で開発された抗酸化力の指標である。蛍光物質の存在する系において一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ　ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ　ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，５，７，８－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ：Ｔｒｏｌｏｘは登録商標である）のｎｅｔ　ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘの濃度に換算して検体の抗酸化力とする。（単位μｍｏｌ　ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
　本発明の血中尿酸値低下剤の投与量は、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ当量以上、好ましくは１００μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上、より好ましくは１０００μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量とすることができる。
　次に本発明を下記実施例に基づいて詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に限られないのは言うまでもない。
〔実施例１〕
（スターター培養液の調製）
　２０ｇのスキムミルク粉末に２００ｍｌの蒸留水に溶解し、滅菌して、１０ｗ／ｖ％脱脂粉乳培地を調製した。ここに約０．１ｇのスターター菌３種（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）を接種し、３７℃で１６時間培養した。
（チーズ酵素分解物の調製１）
　国産ゴーダチーズに滅菌水を加えたものに、スターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、モルシンＦ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来酸性プロテアーゼ、キッコーマン社製）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産ゴーダチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
　〔配合表〕
　国産ゴーダチーズ　　　　　　　　１００ｇ
　滅菌水　　　　　　　　　　　　　　５０．５ｇ
　スターター培養液　　　　　　　　　１８ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　２．２ｇ
　プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ　　　０．６ｇ
　リパーゼ　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
　モルシンＦ　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　ウマミザイムＧ　　　　　　　　　　０．３ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　１．５ｇ
〔実施例２〕
（チーズ酵素分解物の調製２）
　国産チェダーチーズに滅菌水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｉｚａｅ由来、天野エンザイム）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ノボ社）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産チェダーチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
　国産チェダーチーズ　　　　　　　１００ｇ
　滅菌水　　　　　　　　　　　　　　５０．５ｇ
　スターター培養液　　　　　　　　　２０ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．３ｇ
　プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ　　　０．６ｇ
　リパーゼ　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　３．３ｇ
　ニューラーゼＲ　　　　　　　　　　０．２ｇ
　ウマミザイムＧ　　　　　　　　　　０．３ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　１．５ｇ
〔実施例３〕
（チーズ酵素分解物の調製３）
　デンマークスキムチーズ（熟成期間６ヶ月）に蒸留水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ由来、天野エンザイム）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。５日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。デンマークスキムチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
　デンマークスキムチーズ　　　　　１００ｇ
　蒸留水　　　　　　　　　　　　　　７４ｇ
　スターター培養液　　　　　　　　　２０ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．２ｇ
　プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ　　　　０．６ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　３．２ｇ
　ニューラーゼＡ　　　　　　　　　　０．３ｇ
　ウマミザイムＧ　　　　　　　　　　０．３ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　１．４ｇ
〔実施例４〕オキソニン酸惹起高尿酸血症に対するチーズ酵素分解物の効果
（動物実験）
　ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄、７週令、日本エスエルシー）を購入し、馴化期間中は、ＡＩＮ－９３Ｇ粉末を給餌した。馴化期間終了後、午前中に採血し、尿酸値を測定した（０日目）。この値を基に、陰性群、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の計５群（１群６匹）に群分けした。チーズ酵素分解物は実施例１に記載のチーズ酵素分解物の調製に従って作成したものを用いた。
　なお、ＡＩＮ－９３Ｇは、米国国立栄養研究所（American Institute of Nutrition)から１９９３年に発表されたマウス・ラット用の栄養研究のための標準精製飼料組成である。
・陰性群：ＡＩＮ－９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・対照群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ－９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験１群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ－９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験２群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ－９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（１ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験３群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ－９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
〔本飼育（試験）〕
　群分け後より、陰性群にはＡＩＮ－９３Ｇを引き続き給餌し、その他の群にはオキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ－９３Ｇ（試験食）を給餌した。チーズ酵素分解物投与は１日目から１５日目の毎日、午前中に１回行った。部分採血は、全例において２日目（投与２時間後）、５日目（投与２時間後）、８日目（投与２時間後）、１２日目（投与２時間後）、１５日目（投与２時間後）に行い、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。１５日目のチーズ酵素分解物投与以降から２２日目までは後観察期間とした。２２日目の午前中に採血し、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。
〔測定と検査等〕
・一般状態の観察と体重の測定
　体重測定は、０日目、１日目、５日目、８日目、１２日目、１５日目及び２２日目に行った。
・摂餌量と摂水量の測定
　摂餌量の測定は０日目（セット値）、５日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。飲水量の測定は０日目（セット値）、２日目（残値、セット値）、６日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。
〔統計処理〕
　結果は平均値±標準偏差で示し、対照群と菌体投与各群を比較した。数値化した検査値の分散比はＦ検定を行い、等分散の場合にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－検定、Ｄｕｎｎｅｔｔ　検定又はＴｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ検定を、不等分散の場合にはＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕ検定を行った。
〔結果〕
　体重測定の結果を表１に、摂餌量及び摂水量の結果を表２に、血清尿酸値の推移を図１及び表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　試験期間を通じ、各群とも体重は増量していった。各群間に有意な差は認められなかった（Ｔｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ　ｔｅｓｔ）。
　オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育（対照群、被験１群、被験２群、被験３群）は、ＡＩＮ－９３Ｇによる飼育（陰性群）に比較して、摂餌量が減少し、飲水量が増加した。試験物質を投与した被験１群、被験２群、被験３群について、対照群と比較して有意な摂餌量の変化、飲水量の変化は認められなかった（Ｄｕｎｎｅｔｔ　ｔｅｓｔ）。
　オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育により、尿酸値が有意に上昇し高尿酸血症状態となった（陰性群ｖｓ対照群、ｐ＜０．００１，Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔ）。チーズ酵素分解物の投与は、尿酸値の上昇を用量依存的に抑制した。対照群と比較して、チーズ酵素分解物１０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験２群）では２日目及び１２日目において、チーズ酵素分解物３０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験３群）では２，５，８，１２，１５日目において有意に尿酸値が低下していた（Ｄｕｎｎｅｔｔ　ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）。なお、試験物質の投与を中止してから７日後（２２日目）には、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の間に有意な尿酸値の差は見られなくなった。
〔実施例５〕チーズ酵素分解物の活性酸素吸収能力の測定
　活性酸素吸収能力（ＯＲＡＣ：Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ　Ｃａｐａｃｉｔｙ）は１９９２年に米国農務省（ＵＳＤＡ）と国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｎ　Ａｇｉｎｇ）の研究者らにより開発された抗酸化力の新しい指標で、食品中の抗酸化力を分析する方法として優れており、現在、野菜・果物などの食品素材や加工食品に至るまで最もデータベースが充実した分析法である。
〔測定〕
　サンプルとなるチーズ酵素分解物は、８Ｍ尿素溶液を添加し３０ｍｇ／ｍＬに調製後、超音波処理にてチーズ酵素分解物を均一に分散させた。７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で１０倍希釈を２回行った。
　標識物質（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ：３’，６’－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｓｐｉｒｏ［ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－１［３Ｈ］，９’［９Ｈ］－ｘａｎｔｈｅｎ］－３－ｏｎｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し１１７ｎＭ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを調製した。標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，５，７，８－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘを調製した。ラジカル発生剤（ＡＡＰＨ：２，２’－ａｚｏ－ｂｉｓ（２－ａｍｉｄｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し４０ｍＭ　ＡＡＰＨに調製した。９６穴蛍光プレートに、サンプル（又は標準物質の５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ）を２０μｌ、１１７ｎＭ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを１２０μｌ添加し、３７℃で１５分プレインキュベートした。その後、ラジカル発生剤の４０ｍＭ　ＡＡＰＨを６０μｌ添加し、励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍで１分ごとに蛍光強度を測定した。
〔解析方法〕
　一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ　ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ　ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（Ｔｒｏｌｏｘ）のｎｅｔ　ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘ濃度に換算して検体の抗酸化力とした。（単位μｍｏｌ　ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
〔結果〕
　チーズ酵素分解物の活性酸素吸収能力は、１８９．５±１１．０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ当量／グラムであった。
〔実施例６〕発酵乳の製造
（発酵乳の製造例１）
　プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
〔実施例７〕発酵乳の製造
（発酵乳の製造例２）
　プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、血中尿酸値低減作用を有する乳酸菌であるＬ．ｇａｓｓｅｒｉ　ＯＬＬ２９５９（ＮＩＴＥ　Ｐ－２２４）、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ　ＯＬＬ２９５９、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ　ＯＬＬ２９５９のスターターを５％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
〔実施例８〕プロセスチーズの製造
（プロセスチーズの製造例）
　ニュージーランド産チェダーチーズを原料チーズとし、活性酸素吸収能力が約１５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ当量／ｇのチーズ酵素分解物を添加して以下の製造方法によりプロセスチーズを調整した。配合割合は次の通りである。
　〔配合表〕
　ニュージーランド産チェダーチーズ　　　８．０ｋｇ
　チーズ酵素分解物　　　　　　　　　　　０．０５ｋｇ
　溶融塩（トリポリリン酸ナトリウム）　　０．２ｋｇ
　水（加温のための蒸気を含む）　　　　　１．７５ｋｇ
〔製造方法〕
　チーズは予めミートチョッパで粗く粉砕しておく。２０リットル容ケットル型ニーダーに原料を全て投入し（ただし、水の量は加温のための蒸気量を除いた量とする）、１２０ｒｐｍの回転数で撹拌しながら蒸気を吹き込み約１０分間で８５℃まで加温した。溶けて流動性を持つようになったチーズを２００ｇずつ容器に採取し、密封して５℃の冷蔵庫で一晩冷却した。このものはチーズ酵素分解物の特異臭もなく、風味、組成は良好であった。

Claims (42)

  1. 　チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤。
  2. 　チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項１記載の血中尿酸値低下剤。
  3. 　チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項２記載の血中尿酸値低下剤。
  4. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項１～３のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
  5. 　プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
  6. 　プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
  7. 　エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項６記載の血中尿酸値低下剤。
  8. 　リパーゼが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
  9. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項１～３のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
  10. 　乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項９記載の血中尿酸値低下剤。
  11. 　有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１～１０のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
  12. 　チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１～１１のいずれか1項記載の血中尿酸値低下剤。
  13. 　チーズ酵素分解物を有効成分とする活性酸素吸収剤。
  14. 　有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１３記載の活性酸素吸収剤。
  15. 　血中尿酸値を低下させるためのチーズ酵素分解物を含有する組成物。
  16. 　チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項１５記載の組成物。
  17. 　チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項１６記載の組成物。
  18. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項１５～１７のいずれか１項記載の組成物。
  19. 　プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項１８記載の組成物。
  20. 　プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項１８記載の組成物。
  21. 　エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項２０記載の組成物。
  22. 　リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項１８記載の組成物。
  23. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項１５～１７のいずれか１項記載の組成物。
  24. 　乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項２３記載の組成物。
  25. 　有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１５～２４のいずれか１項記載の組成物。
  26. 　チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１５～２５のいずれか1項記載の組成物。
  27. 　活性酵素を吸収するためのチーズ酵素分解物を含有する組成物。
  28. 　有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項２７記載の組成物。
  29. 　チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする血中尿酸値の低下方法。
  30. 　チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項２９記載の方法。
  31. 　チーズ酵素分解物の投与量が、１日投与量として５０μＭ　Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項３０記載の方法。
  32. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項２９記載の方法。
  33. 　プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項３２記載の方法。
  34. 　プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項３２記載の方法。
  35. 　エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項３４記載の方法。
  36. 　リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項３２記載の方法。
  37. 　チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項２９記載の方法。
  38. 　乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ　ｂｉｏｖａｒ　ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項３７記載の方法。
  39. 　有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、請求項２９記載の方法。
  40. 　チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを投与する、請求項３９の方法。
  41. 　チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする活性酸素吸収方法。
  42. 　有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、請求項４１記載の方法。
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