JPWO2011102310A1 - 血中尿酸値低下剤 - Google Patents
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Abstract
天然物由来で長期間維持して摂取可能な血中尿酸値低下剤を提供する。チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤。
Description
本発明は、高尿酸血症の予防及び治療に有用な血中尿酸値低下剤に関する。
高尿酸血症とは、血中の尿酸濃度（血中尿酸値）が高い状態である。尿酸の生成と排泄の均衡が破綻した結果、血中尿酸濃度が異常に増加し、血中に溶解しきれなかったものが体内の局所で結晶化すると炎症が惹起される。例えば、尿酸の結晶が関節に溜まると激しい痛みを伴う痛風発作（痛風関節炎）、皮下に溜まると痛風結節、尿中では激しい痛みを伴う腎結石や尿路結石、腎尿細管や腎間質では腎障害の原因となる。
また、近年では、高尿酸血症自体が心血管障害の独立した危険因子であるとする報告が増えてきており（非特許文献１参照）、痛風患者に動脈硬化性疾患の患者が多いことも古くからよく知られている事実である（例えば、非特許文献２参照）。また、血中尿酸値とメタボリックシンドロームの危険因子とに非常に良い相関があることも判明している（非特許文献３参照）。
このように、高尿酸血症及びこれに起因する疾患の予防及び治療は極めて重要である。
現在、尿酸値を下げる薬としては、ベンズブロマロンなどの尿酸排泄を促進する薬と、アロプリノールなどの尿酸合成を阻害する薬とがあり、患者の高尿酸血症のタイプに合わせて処方されている。現在処方されているこれらの薬は、尿酸値のコントロール剤として極めて優秀であり、薬の服用によって血清尿酸値を正常に戻すことができる。しかしながら、高尿酸血症そのものは非常に治りにくい病気であるため、薬の服用を中止すると再び高尿酸血症の状態に戻ってしまう。
前記の尿酸排泄促進薬は、尿細管における尿酸の生理的再吸収を抑制することによって腎臓からの尿酸排泄能力を高め、血清尿酸値を低下させる。しかしながら、その使用中は常に尿路結石の発現に注意する必要があり、副作用として、胃腸障害と頭痛、ふらつきなどがある。さらに、特異体質の患者に投与された場合に重篤な肝障害が起こることがある（非特許文献４）。
尿酸生成抑制薬としては、アロプリノールが痛風治療に導入され、広く使用されている。このアロプリノールは、プリン代謝経路の最終段階に作用するキサンチンオキシダーゼを阻害し、血清尿酸値の低下とともに、尿中の尿酸排泄量も減少させる。しかしながら、腎不全の患者に過剰投与すると、オキシプリノールが大量に血中に蓄積して致死的な中毒症候群を起こすことがある（非特許文献４）。
このような点から、高尿酸血症の治療剤としては、長期間安心して無理なく服用できるもの、例えば古くから日常的に摂取されてきた天然物に由来するものが望まれていた。
ところが、従来、天然物由来の高尿酸血症の治療剤或いは血中尿酸値低下剤として開示されていたものは極僅かであった。例えば、高尿酸血症の原因となるプリン体の吸収を調節する作用を有する物質として、キトサン（特許文献１）、水溶性食物繊維（特許文献２）、活性炭（特許文献３）、ε−ポリリジン（特許文献４）が開示されている程度であった。
一方、チーズ酵素分解物及びチーズ酵素分解物から見出されたペプチドには、アンジオテンシン変換酵素阻害作用（特許文献５，６，７）、抗炎症作用（特許文献８）、消化管潰瘍治療効果（特許文献９）が開示されている。しかしながら、これまでにチーズ酵素分解物及びチーズ酵素分解物から見出されるペプチドに尿酸値を低減させる効果を発揮するという報告はない。
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．１４ Ｎｏ．１２，１９９４ ｐ．５０−５３
東京都医師会雑誌 Ｖｏｌ．５７ Ｎｏ．５，２００４ ｐ．３５−４２
医薬ジャーナル Ｖｏｌ．４２ Ｎｏ．６，２００６ ｐ．１２５−１３２
「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版」日本痛風・核酸代謝学会発行（２００２年９月１日）
本発明の課題は、天然物由来で長期間継続して摂取可能な血中尿酸値低下剤を提供することにある。
そこで、本発明者は、天然物由来の成分、特に日常的に継続して摂取可能な素材の中から血中尿酸値低下作用を有する成分を見出すべく、種々検討した結果、チーズ酵素分解物が優れた血中尿酸値低下作用及び活性酸素吸収能を有し、血中尿酸値低下剤、ひいては高尿酸血症予防治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤；
（２）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１）記載の血中尿酸値低下剤；
（３）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（２）記載の血中尿酸値低下剤；
（４）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（１）〜（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（５）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（６）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（７）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項６記載の血中尿酸値低下剤；
（８）リパーゼが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（９）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１）〜（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（１０）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（９）記載の血中尿酸値低下剤；
（１１）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１２）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１３）チーズ酵素分解物を有効成分とする活性酸素吸収剤；
（１４）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１３）記載の活性酸素吸収剤；
（１５）血中尿酸値を低下させるためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（１６）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１５）記載の組成物；
（１７）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（１６）記載の組成物；
（１８）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項（１５）〜（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（１９）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２０）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２１）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（２０）記載の組成物；
（２２）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（１８）記載の組成物；
（２３）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１５）〜（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（２４）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（２３）記載の組成物；
（２５）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１５）〜（２４）のいずれか１つに記載の組成物；
（２６）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１５〜２５のいずれか1つに記載の組成物；
（２７）活性酵素を吸収するためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（２８）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（２７）記載の組成物；
（２９）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする血中尿酸値の低下方法；
（３０）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（２９）記載の方法；
（３１）チーズ酵素分解物の投与量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（３０）記載の方法；
（３２）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３３）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３４）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３５）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（３４）記載の方法；
（３６）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（３２）記載の方法；
（３７）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３８）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（３７）記載の方法；
（３９）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（２９）記載の方法；
（４０）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを投与する、（３９）の方法；
（４１）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする活性酸素吸収方法；
（４２）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（４１）記載の方法、
を提供するものである。
また、本発明は、血中尿酸値低下剤又は活性酵素吸収剤製造のためのチーズ酵素分解物の使用を提供するものである。
（１）チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤；
（２）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１）記載の血中尿酸値低下剤；
（３）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（２）記載の血中尿酸値低下剤；
（４）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（１）〜（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（５）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（６）プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（７）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項６記載の血中尿酸値低下剤；
（８）リパーゼが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（４）記載の血中尿酸値低下剤；
（９）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１）〜（３）のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤；
（１０）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（９）記載の血中尿酸値低下剤；
（１１）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１２）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１〜１１のいずれか1つに記載の血中尿酸値低下剤；
（１３）チーズ酵素分解物を有効成分とする活性酸素吸収剤；
（１４）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１３）記載の活性酸素吸収剤；
（１５）血中尿酸値を低下させるためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（１６）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（１５）記載の組成物；
（１７）チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（１６）記載の組成物；
（１８）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項（１５）〜（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（１９）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２０）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（１８）記載の組成物；
（２１）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（２０）記載の組成物；
（２２）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（１８）記載の組成物；
（２３）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（１５）〜（１７）のいずれか１つに記載の組成物；
（２４）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（２３）記載の組成物；
（２５）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（１５）〜（２４）のいずれか１つに記載の組成物；
（２６）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１５〜２５のいずれか1つに記載の組成物；
（２７）活性酵素を吸収するためのチーズ酵素分解物を含有する組成物；
（２８）有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、（２７）記載の組成物；
（２９）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする血中尿酸値の低下方法；
（３０）チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、（２９）記載の方法；
（３１）チーズ酵素分解物の投与量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、（３０）記載の方法；
（３２）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３３）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３４）プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、（３２）記載の方法；
（３５）エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、（３４）記載の方法；
（３６）リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、（３２）記載の方法；
（３７）チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、（２９）記載の方法；
（３８）乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、（３７）記載の方法；
（３９）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（２９）記載の方法；
（４０）チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを投与する、（３９）の方法；
（４１）チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする活性酸素吸収方法；
（４２）有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、（４１）記載の方法、
を提供するものである。
また、本発明は、血中尿酸値低下剤又は活性酵素吸収剤製造のためのチーズ酵素分解物の使用を提供するものである。
本発明の血中尿酸値低下剤は、優れた血中尿酸値低下作用を有し、かつ風味が良好で、安全性も高いので従来の医薬に比べて、長期間継続して経口摂取することができ、長期間血中尿酸値をコントロールでき、高尿酸血症の予防治療及び痛風の予防治療に有用である。
本発明の血中尿酸値低下剤及び活性酸素吸収剤の有効成分は、チーズ酵素分解物である。チーズ酵素分解物は、チーズにリパーゼ及びプロテアーゼから選ばれる酵素を作用させ、チーズ中の脂肪やタンパク質を分解させることにより得られるものである。より具体的には、グリーンチーズや熟成後あるいは熟成途中のナチュラルチーズ、プロセスチーズにリパーゼや酸性及び中性プロテアーゼなどの微生物、動物由来の各種酵素を添加して熟成を促進させたものである。
チーズ酵素分解物の原料となるチーズは、グリーンチーズをはじめとする種々のチーズが用いられ、ナチュラルチーズやプロセスチーズのいずれでもよい。また、チーズの原料も特に限定されるものでなく、牛の乳はもちろんのこと、羊、山羊などの各種哺乳動物の乳はもちろんのこと、ヒトの乳を原料としたものであってもよい。また、その製造方法も限定されず、生乳や粉乳を原料として得られたチーズであって、未熟成のチーズはもちろんのこと、乳酸菌やカビなどの各種微生物によって発酵又は熟成させたものなど種々のチーズを利用できる。例えば、ゴーダチーズ、チェダーチーズ、スキムチーズ等を使用することができるが、この例に限定されない。
チーズを処理する酵素としては、リパーゼやプロテアーゼなどチーズ中の脂肪やタンパク質を分解する酵素が用いられるがその種類は問われない。リパーゼとして、胃液に存在するトリアシルグリセロールリパーゼのみならず、人又は哺乳動物の体液やその組織、昆虫、植物、細菌などから分離された各種のリパーゼが使用される。プロテアーゼとして、消化管内に分泌されるペプシンやトリプシン、キモトリプシンなど、人又は哺乳動物の体液やその組織、昆虫、植物、細菌などから分離された各種のプロテアーゼが使用される。また、リパーゼ単独で処理するよりもプロテアーゼ単独で処理するのが好ましく、また、リパーゼとプロテアーゼの双方により処理するのがさらに好ましい。
プロテアーゼにはアミノ酸配列の切断部位の違いからエンド型とエキソ型がある。エンド型はタンパク質の途中から切断し、エキソ型はＣ末端又はＮ末端から１つずつアミノ酸を切断する。プロテアーゼの種類により至適ｐＨや温度、タンパク質分解能、アミノ酸の切断部位が異なる。このことから、プロテアーゼで処理する場合には、エンド型、エキソ型、タンパク質分解能、至適ｐＨや至適温度等の異なるプロテアーゼを２種以上、好ましくは３種以上組み合わせるのが好ましい。
このうち、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。さらに、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。
このうち、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。さらに、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが好ましい。
エンド型プロテアーゼとしては、例えば、トリプシン（ＣＡＳ Ｎｏ．９００２−０７−７、ＥＣ３．４．２１．４、ウシ膵臓由来、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｏ．Ｔ８８０２、ＳＩＧＭＡ）、ペプシン（ＣＡＳ Ｎｏ．９００１−７５−６、ＥＣ３．４．４．１、ブタ胃粘膜由来、ＳＩＧＭＡ）、キモトリプシン（ノボ社、ベーリンガー社）、プロレザーＦＧ−Ｆ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来；天野エンザイム）、ビオプラーゼ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ナガセ産業）、パパインＷ−４０（天野エンザイム）、キモシン（ＥＣ３．４．２３．４、Ｍａｘｉｒｅｎ、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｙｅａｓｔ Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ由来、ＧＩＳＴ−ＢＲＯＣＡＤＥＳ Ｎ．Ｖ．社）、ＡｌｃａｌａｓｅＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ由来、ノボ社）、モルシンＦ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来、キッコーマン社）．エスペラーゼ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｅｎｔｕｓ由来、ノボ社）、ニューラーゼＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ノボ社）、プロタメックス（バクテリア由来、ノボ社）、ＰＴＮ６．０Ｓ（ブタ膵臓トリプシン、ノボ社）、プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ由来、天野エンザイム）などが挙げられる。
エキソ型プロテアーゼとしては、膵カルボキシペプチダーゼ、小腸刷子縁のアミノペプチダーゼなどが挙げられる。
エンド型／エキソ型プロテアーゼ複合酵素としては、ニューラーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素としては、例えばフレーバーザイム（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来、ノボ社）などが挙げられる。
プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素としては、例えばプロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来、天野エンザイム）、ウマミザイムＧ（ペプチダーゼ及びプロテアーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来、天野エンザイム）を用いることができる。
本発明においては、エンド型プロテアーゼ及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上を用いるのが好ましく、さらにエンド型プロテアーゼとプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素とを組み合せて２種以上、特に３種以上用いるのが好ましい。より具体的には、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ、モルシン、ニューラーゼ及びウマミザイムＧから選ばれる２種以上、特に３種以上を組み合せて用いるのが特に好ましい。
リパーゼとしては、スミチームＮＬＳ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来、新日本化学工業）、リパーゼＡ「アマノ」６（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）、リパーゼＲ「アマノ」（Ｐｅｎｉｃｉｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ由来、天野エンザイム）、リパーゼ「プレガストリックエステラーゼ」（ウシ由来、レンコニュージーランド社製）が挙げられるが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼが特に好ましい。
酵素処理の条件も、酵素が失活しない限り特に制限を受けない。分解を促進する観点では用いる酵素の至適条件が好ましいが、適宜、処理するチーズや用いる酵素、目標とするチーズ酵素分解物の作用効果に応じて、反応時のｐＨや反応温度、酵素や基質（チーズ）の濃度、反応時間が調整される。また、２種以上の酵素を用いて処理する場合、一度にすべての酵素で処理してもよいし、各酵素で順次処理することもできる。本発明における酵素処理の反応温度は、通常２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃が適当である。本発明における酵素処理の反応時間は、通常１日〜８日程度、好ましくは２〜４日程度が目安である。また、酵素の添加量は、使用する酵素の力価などによっても異なるが、通常、基質（チーズ）当り０．０１％以上、好ましくは０．１〜１０％が適当である。
プロテアーゼ処理は乳酸菌発酵を伴うことができる。乳酸菌としては、ラクトコッカス属乳酸菌を好ましく用いることができる。ラクトコッカス属乳酸菌に属する細菌種の具体例としては、ラクトコッカス・ガルビエ（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｒｖｉｅａｅ）、ラクトコッカス・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ホルディニア（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｏｒｄｎｉａｅ）、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス・バイオバラエティー・ジアセチラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ピシウム（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｉｓｃｉｕｍ）、ラクトコッカス・プランタラム（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトコッカス・ラフィノラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｒａｆｆｉｎｏｌａｃｔｉｓ）などが挙げられるが、これらの例に限定されない。とりわけ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓの３種類の菌を用いるのがより好ましい。乳酸発酵により、酵素処理工程におけるｐＨを酸性側に維持することが可能となる。また、乳酸発酵に代えて、クエン酸、グルコン酸、塩酸、酢酸、乳酸、リン酸等、医薬品や食品に通常用いられる有機酸、無機酸を用いてｐＨを調整してもかまわない。ｐＨを酸性側に維持する場合は、ｐＨ３．５〜６．０、好ましくはｐＨ４．０〜５．６にするのがよい。
本発明で用いるチーズ酵素分解物は、リパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物であるのが特に好ましい。これらの処理の反応温度は、通常２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃が適当である。これらの処理の反応時間は、通常１日〜８日程度、好ましくは２〜４日程度が目安である。また、酵素の添加量は、使用する酵素の力価などによっても異なるが、通常、基質（チーズ）当り０．０１％以上、好ましくは０．１〜１０％が適当である。
得られたチーズ酵素分解物は、後述の実施例に示すように優れた血中尿酸値低下作用を有し、高尿酸血症の予防治療剤として、また痛風の予防治療剤として有用である。また、チーズ酵素分解物は、優れた活性酸素吸収能を有し、活性酸素吸収剤として有用である。チーズ酵素分解物の優れた血中尿酸値低下作用は、かかる活性酸素吸収能、すなわち抗酸化能が関与しているものと考えられる。
チーズ酵素分解物はチーズ酵素分解物単独で用いることもできるが、多くの場合実質的に無毒である担体と共に各種の組成物として提供される。ここで、実質的に無毒とはヒト又は動物が摂取しても好ましくない作用が発揮されず、チーズ酵素分解物の作用を低減するおそれの少ないことを意味し、製剤学的又は衛生上許容される各種の担体が用いられる。このような担体（以下、製剤補助剤ともいう）として、例えば、コーンスターチなどの各種デンプン、ラクトース、結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リン酸、塩酸などの適当な有機酸・無機酸又はそのアルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）塩などのｐＨ調整剤、着香剤、矯臭剤、着色剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などが例示される。そしてチーズ酵素分解物はこれらの担体とともに、常法に従い、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ドリンク剤など経口的に投与される医薬組成物として提供することができる。さらに適当量のビタミン、ミネラル、糖類、アミノ酸、ペプチド類など他の成分を添加してもよい。また、本発明の組成物は、有効成分として実質的にチーズ酵素分解物のみを含有する組成物であるのが好ましく、より具体的にはチーズ酵素分解物及び製剤補助剤のみを含有する組成物であってもよい。
本発明の血中尿酸値低下剤は、他の活性成分、例えば該チーズ酵素分解物とは作用機序の異なる血中尿酸値低下作用を有する組成物と同時に投与あるいは合剤として投与してもよい。このような作用機序の異なる血中尿酸値低下作用を有する組成物として、例えば、食物として摂取した核酸を吸着して核酸が腸管から吸収されるのを阻害するキトサン、水溶性食物繊維、活性炭、ε−ポリリジン、尿量を増やして尿酸の排泄を促進するセイヨウイラクサ、セロリ種子エキス、食事から摂取されたプリン体を分解して体内への吸収を減少させることにより血清尿酸値を低減させる乳酸菌、プリン体再利用酵素の量を増やし尿酸が作られすぎることを抑えるアンセリンが挙げられる。また、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するプロポリス、セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン、イワベンケイ、紅景天、ガランガル、ナツメグ、セイヨウオトギリソウ、ケルセチンが挙げられる。
本発明の血中尿酸値低下剤は、医薬品のみならず飲食品の形態でも利用することができる。例えば、特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として摂取することにより高尿酸血症の予防又は治療が期待される。また、飲食品とする場合、液状、ペースト状、固形状、粉末状等その形態は問われず、さらに各種食品（牛乳、加工乳、乳飲料、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、アイスクリーム、キャンディ、調製粉乳、流動食、病者用食品、幼児用粉乳等食品、授乳婦要粉乳等食品、栄養食品、栄養補助食品、サプリメント、冷凍食品、加工食品その他の市販食品等）に添加し、これを摂取してもよい。
本発明の飲食品は、チーズ酵素分解物に水やタンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸や無機酸、有機塩基や無機塩基、果汁、フレーバー類、増粘剤等を混合して製造される。タンパク質としては、例えば全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α−カゼイン、β−カゼイン、κ−カゼイン、β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質及びこれらの分解物が挙げられる。糖質としては、例えば、スクロースやマルトースなどの糖類、加工澱粉（デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂やパーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられる。ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、乳清ミネラルなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが、無機酸としては、例えば、塩酸やリン酸が挙げられる。増粘剤としては、例えば、寒天やゼラチン、カラギナン、グアーガム、キサンタンガム等が挙げられる。さらに、バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などやカゼインホスホペプチド等のペプチド、アルギニンやリジンなどのアミノ酸が含まれていてもよい。本発明の飲食品の製造において、これらの成分は合成品であっても天然物由来品のいずれでもよく、又はこれらを多く含む食品を原材料として用いてもよい。これらの成分は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の血中尿酸値低下剤は、高尿酸血症を呈するヒト又は動物あるいは尿酸値の上昇が予測されるヒト又は動物に対して投与され、有効量のチーズ酵素分解物を含む。その投与量は概ね１日あたりチーズ酵素分解物として０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇが目安である。この投与量は、投与されるヒト又は動物の年齢、体重、症状や対象となる部位、摂取する食品の種類や量に応じて適宜変更される。
また、前述のようにチーズ酵素分解物は、活性酸素吸収作用を有するので、活性酸素吸収能力（ＯＲＡＣ：Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｄｉｃａｌ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ）を基準として投与量を限定することもできる。
活性酸素吸収能力は、米国農務省、国立老化研究所で開発された抗酸化力の指標である。蛍光物質の存在する系において一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ：Ｔｒｏｌｏｘは登録商標である）のｎｅｔ ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘの濃度に換算して検体の抗酸化力とする。（単位μｍｏｌ ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
本発明の血中尿酸値低下剤の投与量は、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量以上、好ましくは１００μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上、より好ましくは１０００μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量とすることができる。
活性酸素吸収能力は、米国農務省、国立老化研究所で開発された抗酸化力の指標である。蛍光物質の存在する系において一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ：Ｔｒｏｌｏｘは登録商標である）のｎｅｔ ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘの濃度に換算して検体の抗酸化力とする。（単位μｍｏｌ ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
本発明の血中尿酸値低下剤の投与量は、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量以上、好ましくは１００μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上、より好ましくは１０００μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量とすることができる。
次に本発明を下記実施例に基づいて詳細に説明する。なお、本発明は下記実施例に限られないのは言うまでもない。
〔実施例１〕
（スターター培養液の調製）
２０ｇのスキムミルク粉末に２００ｍｌの蒸留水に溶解し、滅菌して、１０ｗ／ｖ％脱脂粉乳培地を調製した。ここに約０．１ｇのスターター菌３種（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）を接種し、３７℃で１６時間培養した。
（チーズ酵素分解物の調製１）
国産ゴーダチーズに滅菌水を加えたものに、スターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、モルシンＦ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来酸性プロテアーゼ、キッコーマン社製）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産ゴーダチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
国産ゴーダチーズ １００ｇ
滅菌水 ５０．５ｇ
スターター培養液 １８ｇ
塩化ナトリウム ２．２ｇ
プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ ０．６ｇ
リパーゼ ０．２ｇ
クエン酸 ３．５ｇ
モルシンＦ ０．２ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．５ｇ
（スターター培養液の調製）
２０ｇのスキムミルク粉末に２００ｍｌの蒸留水に溶解し、滅菌して、１０ｗ／ｖ％脱脂粉乳培地を調製した。ここに約０．１ｇのスターター菌３種（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）を接種し、３７℃で１６時間培養した。
（チーズ酵素分解物の調製１）
国産ゴーダチーズに滅菌水を加えたものに、スターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、モルシンＦ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来酸性プロテアーゼ、キッコーマン社製）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産ゴーダチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
国産ゴーダチーズ １００ｇ
滅菌水 ５０．５ｇ
スターター培養液 １８ｇ
塩化ナトリウム ２．２ｇ
プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ ０．６ｇ
リパーゼ ０．２ｇ
クエン酸 ３．５ｇ
モルシンＦ ０．２ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．５ｇ
〔実施例２〕
（チーズ酵素分解物の調製２）
国産チェダーチーズに滅菌水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来、天野エンザイム）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ノボ社）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産チェダーチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
国産チェダーチーズ １００ｇ
滅菌水 ５０．５ｇ
スターター培養液 ２０ｇ
塩化ナトリウム ０．３ｇ
プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ ０．６ｇ
リパーゼ ０．２ｇ
クエン酸 ３．３ｇ
ニューラーゼＲ ０．２ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．５ｇ
（チーズ酵素分解物の調製２）
国産チェダーチーズに滅菌水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来、天野エンザイム）、リパーゼ（プレガストリックエステラーゼ、レンコニュージーランド社製）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＲ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ由来、ノボ社）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム社製）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。国産チェダーチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
国産チェダーチーズ １００ｇ
滅菌水 ５０．５ｇ
スターター培養液 ２０ｇ
塩化ナトリウム ０．３ｇ
プロテアーゼＡ「アマノ」ＳＤ ０．６ｇ
リパーゼ ０．２ｇ
クエン酸 ３．３ｇ
ニューラーゼＲ ０．２ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．５ｇ
〔実施例３〕
（チーズ酵素分解物の調製３）
デンマークスキムチーズ（熟成期間６ヶ月）に蒸留水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ由来、天野エンザイム）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。５日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。デンマークスキムチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
デンマークスキムチーズ １００ｇ
蒸留水 ７４ｇ
スターター培養液 ２０ｇ
塩化ナトリウム ０．２ｇ
プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ ０．６ｇ
クエン酸 ３．２ｇ
ニューラーゼＡ ０．３ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．４ｇ
（チーズ酵素分解物の調製３）
デンマークスキムチーズ（熟成期間６ヶ月）に蒸留水を加えたものに、実施例１で調製したスターター培養液、塩化ナトリウムを添加し撹拌後、プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ由来、天野エンザイム）を添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨを４．１に調整し、ニューラーゼＡ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来、天野エンザイム）及びウマミザイムＧ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ由来プロテアーゼ、天野エンザイム）をそれぞれ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。５日後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．０に調整し、１１０℃にて１５分間加熱して酵素を失活させ、チーズ酵素分解物を得た。デンマークスキムチーズ１００ｇあたりの配合量は次の通りである。
〔配合表〕
デンマークスキムチーズ １００ｇ
蒸留水 ７４ｇ
スターター培養液 ２０ｇ
塩化ナトリウム ０．２ｇ
プロテアーゼＳ「アマノ」Ｇ ０．６ｇ
クエン酸 ３．２ｇ
ニューラーゼＡ ０．３ｇ
ウマミザイムＧ ０．３ｇ
水酸化ナトリウム １．４ｇ
〔実施例４〕オキソニン酸惹起高尿酸血症に対するチーズ酵素分解物の効果
（動物実験）
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄、７週令、日本エスエルシー）を購入し、馴化期間中は、ＡＩＮ−９３Ｇ粉末を給餌した。馴化期間終了後、午前中に採血し、尿酸値を測定した（０日目）。この値を基に、陰性群、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の計５群（１群６匹）に群分けした。チーズ酵素分解物は実施例１に記載のチーズ酵素分解物の調製に従って作成したものを用いた。
なお、ＡＩＮ−９３Ｇは、米国国立栄養研究所（American Institute of Nutrition)から１９９３年に発表されたマウス・ラット用の栄養研究のための標準精製飼料組成である。
・陰性群：ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・対照群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験１群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験２群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（１ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験３群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
（動物実験）
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄、７週令、日本エスエルシー）を購入し、馴化期間中は、ＡＩＮ−９３Ｇ粉末を給餌した。馴化期間終了後、午前中に採血し、尿酸値を測定した（０日目）。この値を基に、陰性群、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の計５群（１群６匹）に群分けした。チーズ酵素分解物は実施例１に記載のチーズ酵素分解物の調製に従って作成したものを用いた。
なお、ＡＩＮ−９３Ｇは、米国国立栄養研究所（American Institute of Nutrition)から１９９３年に発表されたマウス・ラット用の栄養研究のための標準精製飼料組成である。
・陰性群：ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・対照群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、注射用水（１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験１群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験２群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（１ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
・被験３群：オキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ給餌、チーズ酵素分解物（３ｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）
〔本飼育（試験）〕
群分け後より、陰性群にはＡＩＮ−９３Ｇを引き続き給餌し、その他の群にはオキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ（試験食）を給餌した。チーズ酵素分解物投与は１日目から１５日目の毎日、午前中に１回行った。部分採血は、全例において２日目（投与２時間後）、５日目（投与２時間後）、８日目（投与２時間後）、１２日目（投与２時間後）、１５日目（投与２時間後）に行い、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。１５日目のチーズ酵素分解物投与以降から２２日目までは後観察期間とした。２２日目の午前中に採血し、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。
群分け後より、陰性群にはＡＩＮ−９３Ｇを引き続き給餌し、その他の群にはオキソニン酸カリウム２．５％混合ＡＩＮ−９３Ｇ（試験食）を給餌した。チーズ酵素分解物投与は１日目から１５日目の毎日、午前中に１回行った。部分採血は、全例において２日目（投与２時間後）、５日目（投与２時間後）、８日目（投与２時間後）、１２日目（投与２時間後）、１５日目（投与２時間後）に行い、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。１５日目のチーズ酵素分解物投与以降から２２日目までは後観察期間とした。２２日目の午前中に採血し、血清尿酸値をリンタングステン酸法で測定した。
〔測定と検査等〕
・一般状態の観察と体重の測定
体重測定は、０日目、１日目、５日目、８日目、１２日目、１５日目及び２２日目に行った。
・摂餌量と摂水量の測定
摂餌量の測定は０日目（セット値）、５日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。飲水量の測定は０日目（セット値）、２日目（残値、セット値）、６日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。
・一般状態の観察と体重の測定
体重測定は、０日目、１日目、５日目、８日目、１２日目、１５日目及び２２日目に行った。
・摂餌量と摂水量の測定
摂餌量の測定は０日目（セット値）、５日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。飲水量の測定は０日目（セット値）、２日目（残値、セット値）、６日目（残値、セット値）、８日目（残値、セット値）、１２日目（残値、セット値）、１５日目（残値、セット値）、１９日目（残値、セット値）、２２日目（残値）に行った。
〔統計処理〕
結果は平均値±標準偏差で示し、対照群と菌体投与各群を比較した。数値化した検査値の分散比はＦ検定を行い、等分散の場合にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定、Ｄｕｎｎｅｔｔ 検定又はＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定を、不等分散の場合にはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を行った。
結果は平均値±標準偏差で示し、対照群と菌体投与各群を比較した。数値化した検査値の分散比はＦ検定を行い、等分散の場合にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定、Ｄｕｎｎｅｔｔ 検定又はＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定を、不等分散の場合にはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を行った。
〔結果〕
体重測定の結果を表１に、摂餌量及び摂水量の結果を表２に、血清尿酸値の推移を図１及び表３に示す。
体重測定の結果を表１に、摂餌量及び摂水量の結果を表２に、血清尿酸値の推移を図１及び表３に示す。
試験期間を通じ、各群とも体重は増量していった。各群間に有意な差は認められなかった（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ ｔｅｓｔ）。
オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育（対照群、被験１群、被験２群、被験３群）は、ＡＩＮ−９３Ｇによる飼育（陰性群）に比較して、摂餌量が減少し、飲水量が増加した。試験物質を投与した被験１群、被験２群、被験３群について、対照群と比較して有意な摂餌量の変化、飲水量の変化は認められなかった（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ）。
オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育により、尿酸値が有意に上昇し高尿酸血症状態となった（陰性群ｖｓ対照群、ｐ＜０．００１，Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）。チーズ酵素分解物の投与は、尿酸値の上昇を用量依存的に抑制した。対照群と比較して、チーズ酵素分解物１０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験２群）では２日目及び１２日目において、チーズ酵素分解物３０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験３群）では２，５，８，１２，１５日目において有意に尿酸値が低下していた（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）。なお、試験物質の投与を中止してから７日後（２２日目）には、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の間に有意な尿酸値の差は見られなくなった。
オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育（対照群、被験１群、被験２群、被験３群）は、ＡＩＮ−９３Ｇによる飼育（陰性群）に比較して、摂餌量が減少し、飲水量が増加した。試験物質を投与した被験１群、被験２群、被験３群について、対照群と比較して有意な摂餌量の変化、飲水量の変化は認められなかった（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ）。
オキソニン酸カリウム混合飼料による飼育により、尿酸値が有意に上昇し高尿酸血症状態となった（陰性群ｖｓ対照群、ｐ＜０．００１，Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ）。チーズ酵素分解物の投与は、尿酸値の上昇を用量依存的に抑制した。対照群と比較して、チーズ酵素分解物１０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験２群）では２日目及び１２日目において、チーズ酵素分解物３０００ｍｇ／ｋｇの投与（被験３群）では２，５，８，１２，１５日目において有意に尿酸値が低下していた（Ｄｕｎｎｅｔｔ ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）。なお、試験物質の投与を中止してから７日後（２２日目）には、対照群、被験１群、被験２群、被験３群の間に有意な尿酸値の差は見られなくなった。
〔実施例５〕チーズ酵素分解物の活性酸素吸収能力の測定
活性酸素吸収能力（ＯＲＡＣ：Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｄｉｃａｌ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ）は１９９２年に米国農務省（ＵＳＤＡ）と国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ）の研究者らにより開発された抗酸化力の新しい指標で、食品中の抗酸化力を分析する方法として優れており、現在、野菜・果物などの食品素材や加工食品に至るまで最もデータベースが充実した分析法である。
活性酸素吸収能力（ＯＲＡＣ：Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｄｉｃａｌ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ）は１９９２年に米国農務省（ＵＳＤＡ）と国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ）の研究者らにより開発された抗酸化力の新しい指標で、食品中の抗酸化力を分析する方法として優れており、現在、野菜・果物などの食品素材や加工食品に至るまで最もデータベースが充実した分析法である。
〔測定〕
サンプルとなるチーズ酵素分解物は、８Ｍ尿素溶液を添加し３０ｍｇ／ｍＬに調製後、超音波処理にてチーズ酵素分解物を均一に分散させた。７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で１０倍希釈を２回行った。
標識物質（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ：３’，６’−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｓｐｉｒｏ［ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−１［３Ｈ］，９’［９Ｈ］−ｘａｎｔｈｅｎ］−３−ｏｎｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し１１７ｎＭ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを調製した。標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘを調製した。ラジカル発生剤（ＡＡＰＨ：２，２’−ａｚｏ−ｂｉｓ（２−ａｍｉｄｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し４０ｍＭ ＡＡＰＨに調製した。９６穴蛍光プレートに、サンプル（又は標準物質の５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ）を２０μｌ、１１７ｎＭ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを１２０μｌ添加し、３７℃で１５分プレインキュベートした。その後、ラジカル発生剤の４０ｍＭ ＡＡＰＨを６０μｌ添加し、励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍで１分ごとに蛍光強度を測定した。
サンプルとなるチーズ酵素分解物は、８Ｍ尿素溶液を添加し３０ｍｇ／ｍＬに調製後、超音波処理にてチーズ酵素分解物を均一に分散させた。７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で１０倍希釈を２回行った。
標識物質（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ：３’，６’−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｓｐｉｒｏ［ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−１［３Ｈ］，９’［９Ｈ］−ｘａｎｔｈｅｎ］−３−ｏｎｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し１１７ｎＭ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを調製した。標準物質（ＴｒｏｌｏｘＴＭ：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５，７，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｃｈｒｏｍａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘを調製した。ラジカル発生剤（ＡＡＰＨ：２，２’−ａｚｏ−ｂｉｓ（２−ａｍｉｄｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ）ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し４０ｍＭ ＡＡＰＨに調製した。９６穴蛍光プレートに、サンプル（又は標準物質の５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ）を２０μｌ、１１７ｎＭ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを１２０μｌ添加し、３７℃で１５分プレインキュベートした。その後、ラジカル発生剤の４０ｍＭ ＡＡＰＨを６０μｌ添加し、励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍで１分ごとに蛍光強度を測定した。
〔解析方法〕
一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（Ｔｒｏｌｏｘ）のｎｅｔ ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘ濃度に換算して検体の抗酸化力とした。（単位μｍｏｌ ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
一定の活性酸素種を発生させ、それによって分解される蛍光物質の蛍光強度を測定し、経時的に減少する蛍光強度の曲線を描いた場合、この反応系に抗酸化物質が共存すると蛍光物質の蛍光強度の減少速度が遅延する。この原理に基づき、検体（もしくは標準物質）存在下での蛍光強度の曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）と、非存在下（ブランク）でのＡＵＣとの差（ｎｅｔ ＡＵＣ）を算出する。検体のｎｅｔ ＡＵＣについて、濃度既知の標準物質（Ｔｒｏｌｏｘ）のｎｅｔ ＡＵＣに対する相対値を求める。その相対値を基にＴｒｏｌｏｘ濃度に換算して検体の抗酸化力とした。（単位μｍｏｌ ＴＥ／ｇ：マイクロモルＴｒｏｌｏｘ当量／グラム）
〔結果〕
チーズ酵素分解物の活性酸素吸収能力は、１８９．５±１１．０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量／グラムであった。
チーズ酵素分解物の活性酸素吸収能力は、１８９．５±１１．０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量／グラムであった。
〔実施例６〕発酵乳の製造
（発酵乳の製造例１）
プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
（発酵乳の製造例１）
プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
〔実施例７〕発酵乳の製造
（発酵乳の製造例２）
プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、血中尿酸値低減作用を有する乳酸菌であるＬ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９（ＮＩＴＥ Ｐ−２２４）、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９のスターターを５％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
（発酵乳の製造例２）
プレーンヨーグルトを、チーズ酵素分解物（明治チーズテイストコンセントレイトＧ（ゴーダタイプ））、血中尿酸値低減作用を有する乳酸菌であるＬ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９（ＮＩＴＥ Ｐ−２２４）、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８により調製した。まず、脱脂粉乳１０％培地を用いて、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔ、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のバルクスターターを調製した。次に、ヨーグルトミックス（無脂乳固形分（ＳＮＦ）：９．５％、脂肪分（ＦＡＴ）：３．０％）にチーズ酵素分解物を混和し９５℃で５分間加熱処理した。この加熱処理後のミックスに、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＪＣＭ１００２Ｔと、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ１９２５８のスターターを各１％、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ ＯＬＬ２９５９のスターターを５％で接種し、４３℃、４時間で発酵して、プレーンヨーグルトを得た。このプレーンヨーグルトを冷蔵庫（５℃）で冷却してから、風味と物性を確認した。このとき、風味と物性はいずれも良好であった。
〔実施例８〕プロセスチーズの製造
（プロセスチーズの製造例）
ニュージーランド産チェダーチーズを原料チーズとし、活性酸素吸収能力が約１５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量／ｇのチーズ酵素分解物を添加して以下の製造方法によりプロセスチーズを調整した。配合割合は次の通りである。
〔配合表〕
ニュージーランド産チェダーチーズ ８．０ｋｇ
チーズ酵素分解物 ０．０５ｋｇ
溶融塩（トリポリリン酸ナトリウム） ０．２ｋｇ
水（加温のための蒸気を含む） １．７５ｋｇ
〔製造方法〕
チーズは予めミートチョッパで粗く粉砕しておく。２０リットル容ケットル型ニーダーに原料を全て投入し（ただし、水の量は加温のための蒸気量を除いた量とする）、１２０ｒｐｍの回転数で撹拌しながら蒸気を吹き込み約１０分間で８５℃まで加温した。溶けて流動性を持つようになったチーズを２００ｇずつ容器に採取し、密封して５℃の冷蔵庫で一晩冷却した。このものはチーズ酵素分解物の特異臭もなく、風味、組成は良好であった。
（プロセスチーズの製造例）
ニュージーランド産チェダーチーズを原料チーズとし、活性酸素吸収能力が約１５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ当量／ｇのチーズ酵素分解物を添加して以下の製造方法によりプロセスチーズを調整した。配合割合は次の通りである。
〔配合表〕
ニュージーランド産チェダーチーズ ８．０ｋｇ
チーズ酵素分解物 ０．０５ｋｇ
溶融塩（トリポリリン酸ナトリウム） ０．２ｋｇ
水（加温のための蒸気を含む） １．７５ｋｇ
〔製造方法〕
チーズは予めミートチョッパで粗く粉砕しておく。２０リットル容ケットル型ニーダーに原料を全て投入し（ただし、水の量は加温のための蒸気量を除いた量とする）、１２０ｒｐｍの回転数で撹拌しながら蒸気を吹き込み約１０分間で８５℃まで加温した。溶けて流動性を持つようになったチーズを２００ｇずつ容器に採取し、密封して５℃の冷蔵庫で一晩冷却した。このものはチーズ酵素分解物の特異臭もなく、風味、組成は良好であった。
Claims (42)
- チーズ酵素分解物を有効成分とする血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項１記載の血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項２記載の血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
- プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
- プロテアーゼが、エンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
- エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項６記載の血中尿酸値低下剤。
- リパーゼが、ウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項４記載の血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
- 乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項９記載の血中尿酸値低下剤。
- 有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１〜１１のいずれか1項記載の血中尿酸値低下剤。
- チーズ酵素分解物を有効成分とする活性酸素吸収剤。
- 有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１３記載の活性酸素吸収剤。
- 血中尿酸値を低下させるためのチーズ酵素分解物を含有する組成物。
- チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項１５記載の組成物。
- チーズ酵素分解物の含有量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項１６記載の組成物。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の組成物。
- プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項１８記載の組成物。
- プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項１８記載の組成物。
- エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項２０記載の組成物。
- リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項１８記載の組成物。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の組成物。
- 乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項２３記載の組成物。
- 有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項１５〜２４のいずれか１項記載の組成物。
- チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを含有する、請求項１５〜２５のいずれか1項記載の組成物。
- 活性酵素を吸収するためのチーズ酵素分解物を含有する組成物。
- 有効成分としてチーズ酵素分解物のみを含有する、請求項２７記載の組成物。
- チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする血中尿酸値の低下方法。
- チーズ酵素分解物が、活性酸素吸収能を有するチーズ酵素分解物である、請求項２９記載の方法。
- チーズ酵素分解物の投与量が、１日投与量として５０μＭ Ｔｒｏｌｏｘ等量以上の活性酸素吸収能を示す量である、請求項３０記載の方法。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ及びプロテアーゼで処理した分解物である、請求項２９記載の方法。
- プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、エキソ型プロテアーゼ、エキソ型ペプチダーゼ／エンド型プロテアーゼ複合酵素、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項３２記載の方法。
- プロテアーゼがエンド型プロテアーゼ、及びプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素から選ばれる２種以上である、請求項３２記載の方法。
- エンド型プロテアーゼがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ由来の酸性プロテアーゼであり、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ由来のプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合酵素である、請求項３４記載の方法。
- リパーゼがウシ由来のプレガストリックエステラーゼである、請求項３２記載の方法。
- チーズ酵素分解物が、チーズをリパーゼ、プロテアーゼ及び乳酸菌で処理した分解物である、請求項２９記載の方法。
- 乳酸菌がＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ、及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓである、請求項３７記載の方法。
- 有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、請求項２９記載の方法。
- チーズ酵素分解物および製剤補助剤のみを投与する、請求項３９の方法。
- チーズ酵素分解物を投与することを特徴とする活性酸素吸収方法。
- 有効成分として、実質的にチーズ酵素分解物のみを投与する、請求項４１記載の方法。
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