KR101184898B1 - 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로피온산균 발효물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제에 관한다.

Description

염증성 장질환 예방 및/또는 치료제 {PREVENTIVE AND/OR REMEDY FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASES}
본 발명은 궤양성 대장염, 만성 크론병(Crohn's disease) 등의 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
염증성 장질환(IBD: Inflammatory Bowel Disease)는 궤양성 대장염 및 크론병으로 대표되는 대장 및 소장의 점막에 만성 염증 및/또는 궤양을 일으키는 원인 불명의 질환의 총칭이다. 환자의 상당수는 10대～20대로 비교적 젊은 연령에서 발증하며, 설사, 발열, 복통 등의 임상 증상이나 전신적인 염증 증상을 나타내고, 경구적으로 섭취한 음식물의 영양을 효율적으로 흡수할 수 없게 될 뿐더러, 식이 제한이나 배변 회수가 많아 사회생활이 어려움을 겪는 일이 문제로 되고 있다. 염증성 장질환의 원인으로서 자기면역 이상설이나 장내 세균설 등이 보고되어 있지만, 아직도 판명되어 있지 않고, 근치에 이르는 치료법이 발견되지 않은 것이 현상이다(비특허문헌 1).
염증성 장질환, 예를 들면, 궤양성 대장염의 치료약으로서는 통상, 사라조술파피리딘, 5-아미노살리실산, 스테로이드, 면역 억제제 등이 사용되고 있다. 그렇지만, 이들 치료약에서는 충분한 치료 성과를 얻을 수 없던가, 스테로이드나 면역 억제제는 장기 투여에 의한 부작용이 큰 문제가 되고 있다(비특허문헌 1).
근년, 프로피온산균의 1개인 프로피오니박테리움?프로이덴라이히(Propionibacterium freudenreichii)가 BGS(Bifidogenic Growth Stimulator)를 생산하고, 그의 주성분이 1,4-디히드록시-2-나프토에산(DHNA)인 것이 밝혀지게 되었다. DHNA는 비피더스균 증식 촉진 작용을 가지며, 염증성 장질환에 있어서의 점막의 염증 상태를 개선함과 동시에, 활성화 면역 세포의 침윤을 억제하는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1 참조). 또, DHNA는 우유불내성의 우유 섭취시에 보여지는 복부 불쾌 증상을 저감하고, 대사성 골질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 것도 보고되어 있다(동일 문헌 참조). 이 DHNA는 프로피온산균에 의해 균체내외에 대량으로 생산되는 것으로부터, 프로피온산균을 이용한 발효법은 안전성이 높은 DHNA의 제조법으로서 주목받고 있다. 또, 발효법에 의해 얻어지는 프로피온산균 발효물은 DHNA를 고농도로 함유하고, 정장 작용을 가지는 특정 보험용 식품으로서 인가되어 있다.
특허문헌 1: 국제특허 공개 제 03/016544호 팜플렛
비특허문헌 1: 바바 타다오(馬場忠雄) 편집 "소화기병 세미나 77 염증성 장질환-새로운 시점" 출판 1999년
따라서, 본 발명의 목적은 안전성이 높은 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 프로피온산균 발효물이 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 프로피온산균 발효물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제 및 염증성 장질환 예방 및/또는 치료용 식품을 제공한다.
또, 본 발명은 프로피온산균 발효물의 염증성 장질환 예방 및/또는 치료제 및 염증성 장질환 예방 및/또는 치료용 식품 제조를 위한 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 프로피온산균 발효물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료법을 제공한다.
도 1은 DSS 장염 마우스에 있어서의 프로피온산균 유청 발효물 투여에 의한 대장의 길이가 변화를 나타내는 도이다. 각 군의 대장 길이(mm)가 평균치±표준오차를 나타낸다.
도 2는 DSS 장염 랫트에 있어서의 프로피온산균 유청 발효물 투여에 의한 대장의 길이의 변화를 나타내는 도이다. 각 군의 대장 길이(mm)가 평균치±표준오차를 나타낸다.
도 3는 TNBS 장염 랫트의 프로피온산균 유청 발효물 투여에 의한 대장궤양의 변화를 나타내는 도이다. 각 군의 궤양계수(㎟)의 평균치±표준오차를 나타낸다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 유효 성분인 프로피온산균 발효물은 국제특허 공개 제 03/016544호 팜플렛 등에 기재된 공지의 제조법으로 준해 제조할 수 있다. 본 명세서에서, 「프로피온산균 발효물」에는 프로피온산균에 의한 발효에 의해 얻어지는 배양물 자체 및 그 처리물, 예를 들면, 배양물을 그대로 또는 제균 또는 멸균하여 얻어지는 것의 여과액이나 상청액, 침전물 또는 이들을 증발 건조기 등으로 농축한 농축물, 페이스트화물, 희석물 또는 건조물(진공 건조, 분무 건조, 동결건조 등에 의한다) 등이 포함된다.
프로피온산균 발효물의 제조에 사용되는 프로피온산균으로서는 DHNA 생산균이면, 특히 제한되지 않지만, 프로피오니박테리움속에 속하는 균이 바람직하다. 프로피오니박테리움속의 균으로서는 예를 들면, 프로피오니박테리움?프로이덴라이히(Propionibacterium freudenreichii), 프로피오니박테리움?토에니(P. thoenii), 프로피오니박테리움?액시디프로피오니시(P. acidipropionici), 프로피오니박테리움?젠세니(P. jensenii) 등의 치즈용의 균, 프로피오니박테리움?아비담(P. avidum), 프로피오니박테리움?아크네스(P. acnes), 프로피오니박테리움?린포필람(P. lymphophilum), 프로피오니박테리움?그라뉼로삼(P. granulosam) 등을 들 수 있으며, 이들 중, P. freudenreichii가 바람직하고, 보다 바람직하기로는 P. freudenreichii IFO 12424 또는 P. freudenreichii ATCC 6207, 특히 P. freudenreichii ET-3(FERM BP - 8115)이 바람직하다
본 발명자들은 P. freudenreichii ET-3주를 독립 행정법인 산업기술 총합연 구소 특허 생물 기탁 센터에 기탁했다. 이하에, 기탁을 특정하는 내용을 기재한다.
(1) 기탁 기관명: 독립 행정법인 산업기술 종합 연구소 특허 생물 기탁 센터
(2) 연락처: 305-8566(우편번호) 이바라키켄 츠쿠바시 히가시 1초메 1반1 주오다이 6
(3) 수탁 번호: FERM BP-8115
(4) 식별을 위한 표시: ET-3
(5) 기탁일: 2001년 8월 9일
그 외의 균주 중, 균주명으로 ATCC라고 기재된 균주는 American Type Culture Collection으로부터 입수한 기준주, 균주명에 IFO라고 기재된 균주는 재단법인 발효연구소로부터 입수한 기준주이다.
다음에, 프로피온산균을 통상의 미생물이 증식할 수 있는 영양원을 포함한 배지에서 호기적으로 또는 혐기적으로 배양한다. 영양원으로서는 종래부터 미생물의 배양에 이용되고 있는 공지의 것을 사용할 수 있다. 프로피온산균발효에 이용되는 배지로서는 훼이 분말, 카제인, 탈지분유, 훼이 단백질 농축물, 훼이 단백질 분리물 등의 이외에, 효모 엑기스, 트립티케이스 등의 펩톤, 포도당, 락토오스, 락토오스의 락타제 처리물, 유청 미네랄 등의 적당량의 당류와 미네랄분을 첨가한 배지 등을 들 수 있다. 특히, 훼이 분말을 배지에 이용한 프로피온산균 발효물을, 이후, 프로피온산균 유청 발효물이라고도 한다.
배양 방법으로서는 공지의 각종 호기적 또는 혐기적 배양 방법을 이용할 수 있으나, 액체 배지에 의한 호기적 또는 혐기적 배양법이 대량생산의 점에서 바람직 하다. 배양 온도는 약 20～40℃, 배지의 pH는 중성～미산성(바람직하기로는 pH 5.5～7.5)이 바람직하다. 배양을 정지하고, 즉시 그 배양액을 사용해도 좋으나, 배양액을 냉각(3～20℃, 바람직하기로는 약 10℃)하여 2～4주간 정도 보존한 후, 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어지는 프로피온산균 발효물은 고형분 중에 DHNA가 0.001～50w/w%가 함유되어 있는 것이 바람직하고, 특히 0.008～10w/w% 함유되어 있는 것이 바람직하다.
이 프로피온산균 발효물은 후기 실시예에 나타난 바와 같이, 염증성 장질환의 모델로서 널리 알려져 있는 덱스트란 황산나트륨(DSS) 장염 또는 2,4,6-트리니트로벤젠설폰산(TNBS) 장염에 대해서, 우수한 예방 및/또는 치료 작용을 가지는 것이 판명되었다. 구체적으로는 DSS 장염의 전형적인 증상인 대장의 길이가 단축을 억제하고, 또한, TNBS 장염의 전형적인 증상인 궤양의 크기를 유의하게 감소시켰다. 더욱이, 프로피온산균 발효물은 프로피온산균 발효물에 포함되는 DHNA보다 20배 고용량의 DHNA와 거의 동등한 DSS 장염 치료 효과를 나타냈다.
본 발명의 처치 대상으로 되는 염증성 장질환으로서는 궤양성 대장염, 만성 크론병 등을 들 수 있다. 또한, 광의의 염증성 장질환으로서 이해되고 있는 병원 미생물, 약물, 혈행 장해, 방사선, 화학적 물리적 요인에 의한 장질환을 들 수 있다.
프로피온산균 발효물은 의약품 또는 음식품 어느 형태로도 이용할 수 있다. 예를 들면, 의약품으로서 직접 투여함으로써, 또는 특정 보험용 식품 등의 특별한 용도의 식품이나 영양 기능 식품으로서 직접 섭취함으로써 각종의 염증성 장질환을 치료할 수가 있다. 또한, 각종 식품(우유, 청량 음료, 발효유, 요구르트, 치즈, 빵, 비스킷, 크래커, 피자크라스트 등)에 첨가하여 이를 섭취해도 좋다.
프로피온산균 발효물을 함유하는 식품에는 물, 단백질, 당질, 지방질, 비타민류, 미네랄류, 유기산, 유기 염기, 과즙, 플레이버류 등을 주성분으로서 사용할 수 있다. 단백질로서는 예를 들면, 전지분유, 탈지분유, 부분 탈지분유, 카제인, 훼이가루, 훼이 단백질, 훼이 단백질 농축물, 훼이 단백질 분리물건, α-카제인, β-카제인, κ-카제인, β-락토글로프린, α-락토알부민, 락토페린, 대두 단백질, 계란 단백질, 고기 단백질 등의 동식물성 단백질, 이들의 가수분해물; 버터, 유청미네랄, 크림, 훼이, 유청미네랄, 비단백태질소, 시알산, 인지질, 락토오스 등의 각종 젖유래 성분 등을 들 수 있다. 당류로서는 예를 들면, 서당, 포도당, 과당, 당알코올류, 맥아당, 올리고당류, 가공 전분(덱스트린외, 솔르블 스타치, 브리티쉬 스타치, 산화 전분, 전분 에스테르, 전분 에테르 등), 식물 섬유 등을 들 수 있다. 지질로서는 예를 들면, 라드, 어유 등의 동물성 유지?팜유, 사플라워유, 콘유, 유채 종자유, 야자유, 이들의 분별유, 수소 첨가유, 에스테르 교환유 등의 식물성 유지 등을 들 수 있다. 비타민류로서는 예를 들면, 비타민 A, 비타민 B군, 비타민 C, 에리소르빈산, 비타민 D군, 비타민 E, 비타민 K군, 비타민 P, 비타민 Q, 나이아신, 니코틴산, 판토텐산, 비오틴, 이노시톨, 콜린, 엽산 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 예를 들면, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 나트륨, 염소, 동, 철, 망간, 아연, 셀렌, 불소, 규소, 요드 등을 들 수 있다. 유기산으로서는 예를 들면, 말산, 시트르산, 젖산, 타르타르산 등을 들 수 있다. 이들의 성분은 선택되는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다. 이들의 성분으로서는 합성품 또는 필요에 따라 이들을 많이 함유하는 식품을 이용할 수가 있다.
프로피온산균 발효물을 의약품으로서 사용하는 경우에는 각종 형태로 투여할 수 있다. 그 형태로서 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여를 들 수 있다. 이들의 각종 제제는 통상의 방법으로 따라서 주제에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미제, 교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약 제제 기술 분야에서 통상 사용할 수 있는 기존의 보조제를 이용하여 제제화할 수 있다.
프로피온산균 발효물 제제를 사람에 적용하는 경우, 프로피온산균 발효물의 예방 및/또는 치료 유효량은 예방 및/또는 치료되는 환자의 연령 및 조건에 따라서 다르지만, 일반적으로, 고형분으로서 성인 1 일당 10～5000mg, 바람직하기로는 100～1000mg, 보다 바람직하기로는 200～800mg 를 섭취할 수가 있다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 재료 및 방법
(프로피온산균 유청 발효물의 제조)
훼이 분말(10 w/w%) 및 프로테아제아마노 A(0.07 w/w%, Amano Enzyme Inc.제)를 함유하는 수용액을, 47℃(pH 6.6)에서 2시간 효소 분해를 행했다. 그런 다음, 85℃에서 10분간 가열함으로써 효소를 실활시켰다. 다음에, 맥주 효모 엑기스(최종 농도 0.10 w/w%, Asashi Breweries, Ltd.제) 및 황산암모늄(최종 농도 0.27 w/w%)을 첨가하고, pH를 6.7로 조정한 후, 121℃에서 7분간 멸균했다. 이 배지에 P. freudenreichii ET-3(FERM BP-8115)의 활력 배양액(균농도: 2～5×109 cfu/mL)을 2v/w% 접종하고, 질소 분위기하에서, 37℃에서 72 시간 혐기 배양했다. 그 다음에, 이 배양액을 프로피온산균 유청 발효물(고형분 함량:10w/v%, 고형분중의 DHNA 함량: 0.01 w/w%)로서 얻었다. 또, 활력 배양액으로서는 상기 배지와 동일한 것을 사용했다.
미발효물은 프로피온산균을 접종하지 않고 상기 배양을 행했을 때의 배양액을 이용했다.
(공시동물)
BALB/c계 마우스, 암컷 7주령을 실험에 사용했다.
(마우스 대장염 모델의 제작 및 프로피온산균 유청 발효물의 투여)
3% 덱스트란 황산나트륨(DSS, MW40,000) 수용액을 조제하여 마우스의 음용수로서 8일간 자유 섭취시켜, 마우스 대장염 모델(이하, 대장염 마우스라 한다)을 제작했다. 대장염 마우스중 프로피온산균 유청 발효물 투여군(도 1의 발효물 투여군)에는 DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 8일간 상기 프로피온산균 유청 발효물을 0.3 mL/body(DHNA로서 3 ㎍/body) 경구투여했다. 대장염 마우스중, 미발효물 투여군에는 DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 8일간 상기 미발효물을 0.3 mL/body 경구투여했다. 대장염 마우스중 대조군에는 DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 8일간 증류수를 0.3 mL/body 경구투여했다. 또, 상기와 같은 투여 스케줄에서, DSS 대신에 증류수를 자유 음수시키고,나 상기 프로피온산균 유청 발효물, 상기 미발효물 대신에, 증류수를 같은 양 경구투여한 것을 정상군으로 했다.
(2) 평가
(대장의 길이)
투여 종료후, 대장을 꺼내, 맹장으로부터 항문까지의 길이(mm)를 측정했다. 결과를 도 1에 나타낸다.
(3) 결과 및 고찰
도 1로부터 명백한 바와 같이, 대조군에서는 정상군과 비교해 유의하게 대장의 길이가 단축되었다. 한편, 프로피온산균 유청 발효물 투여군에서는 대조군 및 미발효물 투여군에 비교하여 유의하게 대장의 길이가 단축이 억제되었다. 따라서, 프로피온산균 유청 발효물은 DSS 장염에 대해서 치료 효과를 가지는 것이 판명되었다.
실시예 2
(1) 재료 및 방법
(공시동물)
SD계 랫트, 수컷 7주령을 실험에 사용했다.
(랫트 대장염 모델의 제작 및 프로피온산균 유청 발효물의 투여)
3% 덱스트란 황산나트륨(DSS, MW5,000) 수용액을 조제하여, 랫트의 음용수로서 10일간 자유 섭취시켜, 랫트 대장염 모델(이하, "대장염 랫트"라고도 한다)을 제작했다. 이어서 음료수를 1% 덱스트란 황산나트륨(DSS, MW5,000) 수용액으로 바꾸고, 다시 3일간 자유 섭취시켰다. 대장염 랫트중 프로피온산균 유청 발효물 투여군(도 2의 발효물 투여군)에는 1% DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 3일간, 실시예 1 기재의 프로피온산균 유청 발효물을 3mL/body(DHNA로서 30 ㎍/body) 경구투여했다. 대장염 랫트중 DHNA 투여군에는 1% DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 3일간, DHNA(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)를 600 ㎍/body 경구투여했다. DHNA를 안정화하기 위하여 0.25% 아스코르빈산 수용액에 용해하고, 투여 용량 3mL/body가 되도록 조제하여 사용했다. 대장염 랫트중, 대조군에는 1% DSS 섭취 개시일부터 1일 2회 3일간, 0.25% 아스코르빈산 수용액을 3 mL/body 경구투여했다. 또, 상기와 같은 투여 스케줄에서, DSS 대신에 증류수를 자유 음수시키고, 또한, 상기 프로피온산균 유청 발효물, DHNA 대신에, 증류수를 같은 양 경구투여한 것을 정상군으로 했다.
(2) 평가
(대장의 길이)
투여 종료후, 대장을 꺼내, 맹장으로부터 항문까지의 길이(mm)를 측정했다. 결과를 도 2에 나타낸다.
(3) 결과 및 고찰
도 2로부터 명백한 바와 같이, 대조군에서는 정상군에 비교해 유의하게 대장 의 길이가 단축되었다. 한편, 프로피온산균 유청 발효물 투여군에서는 DHNA 투여군과 비교하여 DHNA 양으로서 약 1/20 밖에 투여하지 않음에도 불구하고, 유의하게 대장 길이의 단축을 억제했다. 따라서, 프로피온산균 유청 발효물중의 DHNA 이외의 성분이 DSS 장염의 치료에 더욱 효과를 나타내는 가능성이 시사되었다.
실시예 3
(1) 재료 및 방법
(공시동물)
SD계 랫트, 수컷 6주령을 실험에 사용했다.
(랫트 대장염 모델의 제작 및 프로피온산균유정발효물의 투여)
랫트 대장염 모델의 제작 방법은 Uchida 등의 방법(Masayuki Uchida, OrieMogami, J Pharmacol Sci, 97, pp285 - 288(2005))에 따랐다.
0.1M 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산(TNBS) 용액(35% 에탄올에 용해한다)을 조제하고, 이것을 랫트의 대장에 0.2 mL/body 주입 투여하고, 랫트 대장염 모델(이하, "대장염 랫트"라 한다)을 제작했다. 대장염 랫트중 프로피온산균 유청 발효물 투여군(도 3의 발효물 투여군)에는 대장염 제작의 다음날부터 1일 2회 9일간, 실시예 1 기재의 프로피온산균 유청 발효물을 일단 동결건조하고, 1w/w% 아라비아 검 수용액에서 원래의 프로피온산균 유청 발효물과 동용량이 되도록 현탁한 것을 3 mL/body(DHNA로서 30 ㎍/body) 경구 투여하였다. 대장염 랫트중 대조군에는 대장염 제작의 다음날부터 1일 2회 9일간, 1w/w% 아라비아 검 수용액을 3 mL/ body 경구투여했다.
(2) 평가
(궤양의 크기)
투여 종료후, 대장을 꺼내, 염증 부위에 생긴 궤양의 크기(mm)를 측정하고, 긴 지름과 짧은 지름의 곱을 궤양계수(㎟)로 했다. 결과를 도 3에 나타낸다.
(3) 결과 및 고찰
도 3으로부터 명백한 바와 같이, 프로피온산균 유청 발효물 투여군에서는 대조군과 비교해 궤양계수가 유의하게 감소했다.
본 발명의 염증성 장질환 예방 및,/또는 치료제는 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환을 안전하게 예방 및/또는 치료할 수 있다.

Claims (15)

  1. 프로피온산균 발효물을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환 예방 또는치료제로, 이 프로피온산균 발효물의 고형분 중에 DHNA(1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid)가 0.001～0.01w/w% 함유되어 있는 것인 염증성 장질환 예방 또는치료제.
  2. 제1항에 있어서, 프로피온산균이 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 속에 속하는 균인 염증성 장질환 예방 또는 치료제.
  3. 제2항에 있어서, 프로피오니박테리움(Propionibacterium) 속에 속하는 균이 프로피오니박테리움?프로이덴라이히(Propionibacterium freudenreichii)인 염증성 장질환 예방 또는 치료제.
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