WO2005099725A1 - 炎症性腸疾患予防および／または治療剤 - Google Patents

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inflammatory bowel
propionic acid
bowel disease
bacterium
genus propionibacterium
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Masayuki Uchida
Seiko Narushima
Keiko Morikubo
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Meiji Dairies Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • IBD Inflammatory Bowel Disease
  • Salazosulfapyridine, 5-aminosalicylic acid, steroids, immunosuppressants and the like are usually used as therapeutic agents for inflammatory bowel disease, for example, ulcerative colitis.
  • these therapeutic agents do not provide sufficient therapeutic results, and steroids and immunosuppressants have a serious problem of long-term side effects (Non-patent Document 1).
  • DHNA 1,4-dihydroxy-12-naphthoic acid
  • DHNA is produced in large quantities in and out of cells by propionic acid bacteria
  • fermentation methods using propionic acid bacteria are safe. It is attracting attention as a method for producing DHNA.
  • the fermentation product of propionic acid bacteria obtained by the fermentation method contains DHNA at a high concentration and is approved as a specified food for insurance with intestinal action.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z016544 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Edited by Tadao Baba, “Fire Extinguisher Disease Seminar 77 Inflammatory Bowel Disease: A New Perspective” Helus Publishing 1999
  • an object of the present invention is to provide a safe and prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a fermented product of a propionic acid bacterium is effective for prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease, and completed the present invention.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory bowel disease and a food for preventing and / or treating inflammatory bowel disease containing a fermented product of a propionic acid bacterium as an active ingredient.
  • the present invention also provides use of a fermented product of a propionic acid bacterium for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease, and the production of a food for preventing and / or treating inflammatory bowel disease.
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating inflammatory bowel disease, which comprises administering an effective amount of a fermentation product of a propionic acid bacterium.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention can safely prevent and / or treat inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the length of the large intestine by administration of whey fermentation products of propionic acid bacteria in DSS enteritis mice. The mean value of the colon length (mm) of each group is shown.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in colon length by administration of whey fermentation products of propionic acid bacteria in DSS enteritis rats. The mean value of the colon length (mm) of each group is shown.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in colon ulcer caused by administration of a whey fermentation product of propionic acid bacteria to TNBS enteritis rats. The mean value of the ulcer index (mm 2 ) of each group is shown.
  • the fermented product of a propionic acid bacterium which is an active ingredient of the present invention, can be produced according to a known production method described in International Publication WO 03Z016544 or the like.
  • the term “fermented product of propionic acid bacteria” includes the culture itself obtained by fermentation with propionic acid bacteria and the processed product thereof, for example, the culture obtained as it is or by disinfecting or sterilizing it. Includes filtrates, supernatants, precipitates, or concentrates, pastes, diluents, or dried products (by vacuum drying, spray drying, freeze drying, etc.) obtained by condensing them using an evaporator or the like.
  • the propionic acid bacterium used for producing the fermented product of the propionic acid bacterium is not particularly limited as long as it is a DHNA-producing bacterium, but a bacterium belonging to the genus Propio-pacterium is preferable.
  • the fungi belonging to the genus Propio-batatherium include, for example, Propionibacterium freudenreichii, Propion-bacterium fr. Fungi for cheese, such as Propio-bataterium jensenii, P. avidum, Propio-bataterium a. lymphophilum), propio-bataterum 'granulosam (P. granulosam) and the like.
  • P. freudenreichii is more preferred, and P. freudenreichii IFO 12424 or P. freudenreichii ATCC 6207, especially P. freudenreichii ET-3 (FERM BP-8115) is preferred
  • strain name those with ATCC in the strain name are reference strains obtained from the American Type Culture Collection, and those with IFO in the strain name are those obtained from the Fermentation Research Institute, Japan. Is a stock.
  • the propionic acid bacterium is cultured aerobically or anaerobically in a medium containing a nutrient source in which ordinary microorganisms can grow.
  • a nutrient source a known nutrient which has been conventionally used for culturing microorganisms can be used.
  • the medium used for propionic acid bacteria fermentation includes whey powder, casein, skim milk powder, whey protein concentrate, whey protein isolate, etc., as well as yeast extract, peptone such as trypticase, glucose, lactose, and lactose treatment. And a medium to which a suitable amount of sugars such as whey minerals and minerals are added.
  • a fermentation product of a propionic acid bacterium using whey powder as a medium is also referred to as a whey fermentation product of a propionic acid bacterium.
  • the culture method various known aerobic or anaerobic culture methods can be used. Aerobic or anaerobic culture methods using a liquid medium are preferred for mass production.
  • the culture temperature is about 20 to 40 ° C, and the pH of the medium is preferably neutral to slightly acidic (preferably pH 5.5 to 7.5).
  • the culture may be stopped and the culture may be used immediately.However, the culture can be cooled (3-20 ° C, preferably about 10 ° C) and stored for about 2-4 weeks to use the power. desirable.
  • the fermented product of the propionic acid bacterium obtained by the above method preferably contains 0.001 to 50 w / w% of DHNA in the solid content, particularly 0.008 to 10 w / w%. It is preferably contained.
  • the fermentation product of the propionic acid bacterium is, as shown in Examples described later, dextran sodium sulfate (DSS) enteritis or 2,4,6-tritoluene benzene, which is widely known as a model of inflammatory bowel disease.
  • Sulfonic acid (TNBS) has been shown to have excellent prophylactic and Z or therapeutic effects on enteritis. Specifically, it reduced the length of the large intestine, a typical symptom of DSS enteritis, and significantly reduced the size of ulcers, a typical symptom of TNBS enteritis.
  • the inflammatory bowel disease to be treated according to the present invention includes ulcerative colitis, Crohn's disease and the like. It can also include intestinal diseases caused by pathogenic microorganisms, drugs, blood disorders, radiation, and chemical and physical factors, which are understood as inflammatory bowel diseases in a broad sense.
  • the fermented product of a propionic acid bacterium can be used in the form of any of pharmaceuticals and foods and drinks.
  • various inflammatory bowel diseases can be treated by direct administration as a pharmaceutical or by ingesting directly as a special purpose food such as a food for specified insurance or a nutritional functional food. It may be added to various foods (milk, soft drink, fermented milk, yogurt, cheese, bread, biscuit, cracker, pizza crust, etc.) and ingested.
  • Foods containing a fermentation product of propionic acid bacteria can contain water, proteins, carbohydrates, lipids, vitamins, minerals, organic acids, organic bases, fruit juices, flavors, and the like as main components.
  • Proteins include, for example, whole milk powder, skim milk powder, partially skim milk powder, zein, whey powder, whey protein, whey protein concentrate, whey protein isolate, a-casein, 13-casein, ⁇ -casein, 13- Animal and plant proteins such as ratatoglobulin, a-ratatoalbumin, ratatofurin, soybean protein, chicken egg protein, meat protein, and their hydrolysates; butter, whey mineral, cream, whey, whey mineral, non-protein nitrogen, Examples include various milk-derived components such as sialic acid, phospholipids and lactose.
  • sugars include sucrose, glucose, fructose, sugar alcohols, maltose, oligosaccharides, and modified starch (such as dextrin, soluble starch, pretty starch, acid starch, starch ester, starch ether, etc.), and dietary fiber.
  • modified starch such as dextrin, soluble starch, pretty starch, acid starch, starch ester, starch ether, etc.
  • lipids include animal fats and oils such as lard and fish oil; vegetable fats and oils such as palm oil, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof, hydrogenated oil, and transesterified oil. are listed.
  • vitamins include vitamin A, vitamin B group, vitamin C, erythorbic acid, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, piotin, inosit , Choline, folic acid, etc.
  • the minerals include, for example, calcium, potassium, magnesium, sodium, chlorine, copper, iron, manganese, zinc, selenium, fluorine, silicon, iodine and the like.
  • the organic acid include malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid and the like. These components may be used alone or in combination of two or more. As these components, synthetic products or Foods containing many of these can be used as needed.
  • the fermented product of a propionic acid bacterium when used as a pharmaceutical, it can be administered in various forms.
  • the form include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like.
  • These various preparations are used in the pharmaceutical formulation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, odorants, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated using known adjuvants which can be usually used.
  • the effective amount of the prophylactic acid bacterium fermented product for prevention and Z or treatment varies depending on the age and condition of the patient to be prevented and Z or treated.
  • Adults can consume 10-5000 mg, preferably 100-: LOOOmg, more preferably 200-800 mg per day as a solid content.
  • aqueous solution containing whey powder (10 wZw%) and protease amano A (0.07 w / w%, manufactured by Amano Enzyme) was subjected to enzymatic degradation at 47 ° C. (pH 6.6) for 2 hours. Thereafter, the enzyme was inactivated by heating at 85 ° C. for 10 minutes. Next, brewer's yeast extract (final concentration 0.10 wZw%, manufactured by Asahi Breweries) and ammonium sulfate (final concentration 0.27 w / w%) were added, and the pH was adjusted to 6.7. C for 7 minutes. This medium is inoculated with 2 vZw% of an activated culture of P.
  • freudenrei chii ET-3 (FERM BP-8115) (bacterial concentration: 2 to 5 ⁇ 10 9 cfuZmL), and anaerobically cultured at 37 ° C for 72 hours in a nitrogen atmosphere. did.
  • this culture solution was obtained as a whey fermentation product of propionic acid bacteria (solid content: 10 wZv%, DHNA content in solid content: 0.01 wZw%).
  • the same culture medium as the above-mentioned culture medium was used as the activation culture medium.
  • a 3% aqueous solution of dextran sulfate sodium (DSS, MW 40,000) was prepared and allowed to freely ingest as drinking water for mice for 8 days to prepare a mouse colitis model (hereinafter also referred to as colitis mouse).
  • colitis mouse a mouse colitis model
  • the propionic acid bacteria whey fermented product administration group (the fermented product administration group in Fig. 1) received 0.3 mL / w of the propionic acid bacteria whey fermented product twice a day for 8 days from the start of DSS ingestion.
  • Body (3 ⁇ g / body as DHNA) was orally administered.
  • the non-fermented product group was orally administered 0.3 mL / body of the above-mentioned unfermented product twice a day for 8 days from the start of DSS ingestion.
  • 0.3 mL Zbody was orally administered with distilled water twice a day for 8 days twice a day from the start of DSS ingestion.
  • distilled water was freely drunk in place of DSS, and the same volume of distilled water was orally administered in place of the whey fermented product of the propionic acid bacterium and the unfermented product.
  • the normal group was set.
  • the length of the large intestine was significantly reduced in the control group as compared with the normal group.
  • the reduction in the length of the large intestine was significantly suppressed as compared with the control group and the group administered with the unfermented product. Therefore, it was found that the propionic acid bacterium whey ferment had a therapeutic effect on DSS enteritis.
  • DHNA human neuropeptide kinase
  • the fermented product was orally administered with 3 mL Zbody (30 ⁇ g / body as DHNA).
  • the DHNA administration group was orally administered DHNA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) at a dose of 600 gZbody twice daily for 3 days from the start of 1% DSS ingestion.
  • DHNA was dissolved in a 0.25% aqueous solution of ascorbic acid for stabilization, and prepared and used so as to have a dose volume of 3 mL Zbody.
  • a control group of colitis rats was orally administered 3 mL Zbody with a 0.25% aqueous solution of ascorbic acid twice a day for 3 days from the start of 1% DSS ingestion.
  • distilled water was drunk freely in place of DSS, and the same volume of distilled water was orally administered in place of the whey fermentation product of propionic acid bacteria and DHNA.
  • the normal group was set.
  • the length of the large intestine was significantly reduced in the control group as compared with the normal group.
  • the propionic acid bacteria whey fermented product administration group significantly reduced the length of the large intestine, despite the administration of only about 1Z20 DHNA compared to the DHNA administration group. Therefore, it was suggested that components other than DHNA in the whey fermentation product of the propionic acid bacterium may have been more effective in treating DSS enteritis.
  • TNBS 2,4,6-tri-trobenzenesulfonic acid
  • Zbody enema was administered to the large intestine of rats.
  • colitis rats also referred to as colitis rats.
  • the propionic acid bacteria whey fermented product administration group (the fermented product administration group in FIG. 3) was administered twice daily for 9 days from the day after the colitis production for 9 days.
  • the product was once freeze-dried and suspended orally in lwZw% arabic gum aqueous solution to the same volume as the original whey fermentation product of propionic acid bacteria, and orally administered at 3 mL / body (30 ⁇ g / body as DHNA). .
  • 3 mL / body of lwZw% arabic gum aqueous solution was orally administered twice a day for 9 days from the day after the colitis was produced.
  • the ulcer index was significantly reduced in the group treated with the whey fermentation product of the propionic acid bacterium as compared with the control group.

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Abstract

　本発明は、プロピオン酸菌発酵物を有効成分として含有する炎症性腸疾患予防および／または治療剤に関する。

Description

明 細 書
炎症性腸疾患予防および Zまたは治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療 剤に関する。
背景技術
[0002] 炎症性腸疾患（IBD : Inflammatory Bowel Disease)は、潰瘍性大腸炎及びク ローン病に代表される、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症および zまたは潰瘍を 引きおこす原因不明の疾患の総称である。患者の多くは 10代〜 20代と比較的若い 年齢において発症し、下痢、発熱、腹痛等の臨床症状や全身的な炎症症状を呈し、 経口的に摂取した飲食物の栄養を効率的に吸収できなくなるばかりか、食餌制限や 排便回数の多さから社会生活が損なわれる事が問題になっている。炎症性腸疾患の 原因として、自己免疫異常説や腸内細菌説等が報告されているが、未だ判明してお らず、根治に至る治療法が見出されていないのが現状である（非特許文献 1)。
[0003] 炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎の治療薬としては、通常、サラゾスルファピリ ジン、 5—ァミノサリチル酸、ステロイド、免疫抑制剤等が使用されている。しかしなが ら、これらの治療薬では、十分な治療成果が得られないばかりか、ステロイドや免疫 抑制剤は、長期投与による副作用が大きな問題となっている (非特許文献 1)。
[0004] 近年、プロピオン酸菌の一つであるプロピオ-バタテリゥム 'フロイデンライヒ（Propi onibactenum freudenreichn)力 BGS (Bindogenic Growth Stimulator; 産生し、その主成分が 1, 4—ジヒドロキシ一 2—ナフトェ酸（DHNA)であることが明 らカゝとなっている。 DHNAは、ビフィズス菌増殖促進作用を有し、炎症性腸疾患にお ける粘膜の炎症状態を改善すると共に、活性ィ匕免疫細胞の浸潤を抑制することが知 られている (例えば、特許文献 1参照)。また、 DHNAは、牛乳不耐性の牛乳摂取時 に見られる腹部不快症状を低減し、代謝性骨疾患の予防および Zまたは治療に有 用であることも報告されている（同文献参照)。この DHNAは、プロピオン酸菌により 菌体内外に大量に産生されることから、プロピオン酸菌を利用した発酵法は、安全性 の高い DHNAの製造法として注目されている。尚、発酵法によって得られるプロピオ ン酸菌発酵物は、 DHNAを高濃度に含有し、整腸作用を有する特定保険用食品と して認可されている。
特許文献 1：国際公開第 03Z016544号パンフレット
非特許文献 1：馬場忠雄編集「消火器病セミナー 77 炎症性腸疾患—新しい視点」 へるす出版 1999年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 従って、本発明の目的は、安全性の高 ヽ炎症性腸疾患予防および Zまたは治療 剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、鋭意検討した結果、プロピオン酸菌発酵物が炎症性腸疾患の予防 および Zまたは治療に有効であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、プロピオン酸菌発酵物を有効成分として含有する炎症性腸 疾患予防および Zまたは治療剤、並びに炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用 食品を提供する。
また、本発明は、プロピオン酸菌発酵物の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療 剤、並びに炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用食品製造のための使用を提供 する。
また本発明は、プロピオン酸菌発酵物の有効量を投与することを特徴とする炎症性 腸疾患の予防および Zまたは治療法を提供する。
発明の効果
[0007] 本発明の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療剤は、潰瘍性大腸炎等の炎症性 腸疾患を安全に予防および Zまたは治療できる。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]DSS腸炎マウスにおけるプロピオン酸菌乳清発酵物投与による大腸の長さの 変化を示す図である。各群の大腸長さ (mm)の平均値士標準誤差を表す。 [図 2]DSS腸炎ラットにおけるプロピオン酸菌乳清発酵物投与による大腸の長さの変 化を示す図である。各群の大腸長さ (mm)の平均値士標準誤差を表す。
[図 3]TNBS腸炎ラットのプロピオン酸菌乳清発酵物投与による大腸潰瘍の変化を示 す図である。各群の潰瘍係数 (mm2)の平均値士標準誤差を表す。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の有効成分であるプロピオン酸菌発酵物は、国際公開第 03Z016544号 パンフレット等に記載の公知の製造法に準じて製造することができる。本明細書にお いて、「プロピオン酸菌発酵物」には、プロピオン酸菌による発酵によって得られた培 養物自体、及びその処理物、例えば、培養物をそのままもしくは除菌または滅菌して 得られたものの濾過液や上清液、沈殿物、またはこれらをエバポレーター等により濃 縮した濃縮物、ペースト化物、希釈物又は乾燥物 (真空乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥 などによる）などが含まれる。
[0010] プロピオン酸菌発酵物の製造に使用されるプロピオン酸菌としては、 DHNA産生 菌であれば特に制限されないが、プロピオ-パクテリゥム属に属する菌が好ましい。 プロピオ-バタテリゥム属の菌としては、例えば、プロピオ-バタテリゥム 'フロイデンラ ィヒ (Propionibacterium freudenreichii)、プロピオ-ノ クテリゥム ·トェ-一 (P. t hoenii)、プロピオ-バタテリゥム 'ァシディプロピオ-シ（P. acidipropionici)、プロ ピオ-バタテリゥム.ジェンセニー（P. jensenii)等のチーズ用の菌、プロピオ-バタ テリゥム 'アビダム（P. avidum)、プロピオ-バタテリゥム 'ァクネス（P. acnes)、プロ ピオ-バタテリゥム.リンホフイラム（P. lymphophilum)、プロピオ-バタテリゥム 'グラ -ュロサム（P. granulosam)等が挙げられ、これらのうちで、 P. freudenreichiiが 好ましぐより好ましくは P. freudenreichii IFO 12424又は P. freudenreichii ATCC 6207、特に P. freudenreichii ET— 3 (FERM BP— 8115)が好ましい
[0011] 本発明者らは、 P. freudenreichii ET— 3株を独立行政法人産業技術総合研究 所特許生物寄託センターに寄託した。以下に、寄託を特定する内容を記載する。
(1)寄託機関名：独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター
(2)連絡先：〒 305— 8566 茨城県つくば巿東 1丁目 1番 1 中央第 6 (3)受託番号： FERM BP— 8115
(4)識別のための表示： ET— 3
(5)寄託日： 2001年 8月 9日
[0012] その他の株のうち、菌株名に ATCCと記載された菌株は American Type Cultu re Collectionから入手した基準株、菌株名に IFOと記載された菌株は財団法人発 酵研究所力 入手した基準株である。
[0013] 次に、プロピオン酸菌を通常の微生物が増殖し得る栄養源を含む培地で好気的に 又は嫌気的に培養する。栄養源としては、従来力も微生物の培養に用いられている 公知のものが使用できる。プロピオン酸菌発酵に用いられる培地としては、ホエイ粉、 カゼイン、脱脂粉乳、ホエイ蛋白質濃縮物、ホエイ蛋白質分離物等の他、酵母エキス 、トリプチケース等のペプトン、ブドウ糖、乳糖、乳糖のラタターゼ処理物、乳清ミネラ ル等の適量の糖類とミネラル分を添加した培地等が挙げられる。特にホエイ粉を培地 に用いたプロピオン酸菌発酵物を、以降、プロピオン酸菌乳清発酵物ともいう。
[0014] 培養方法としては、公知の各種好気的又は嫌気的培養方法を用いることができる 力 液体培地による好気的又は嫌気的培養法が大量生産の点力 好ましい。培養温 度は、約 20〜40°C、培地の pHは中性〜微酸性 (好ましくは pH5. 5〜7. 5)が好ま しい。培養を停止し、直ちにその培養液を使用してもよいが、培養液を冷却（3〜20 °C、好ましくは約 10°C)し、 2〜4週間程度保存して力も使用することが望ましい。
[0015] 上記方法によって得られたプロピオン酸菌発酵物は、固形分中に DHNAが 0. 00 l〜50w/w%が含有されていることが好ましぐ特に 0. 008〜10w/w%含有され ていることが好ましい。
[0016] 当該プロピオン酸菌発酵物は、後記実施例に示すように、炎症性腸疾患のモデル として広く知られているデキストラン硫酸ナトリウム (DSS)腸炎又は 2, 4, 6—トリ-ト 口ベンゼンスルホン酸 (TNBS)腸炎に対して、優れた予防および Zまたは治療作用 を有することが判明した。具体的には、 DSS腸炎の典型的な症状である大腸の長さ の短縮を抑制し、また、 TNBS腸炎の典型的な症状である潰瘍の大きさを有意に減 少させた。更に、プロピオン酸菌発酵物は、プロピオン酸菌発酵物に含まれる DHN Aよりも 20倍高用量の DHNAとほぼ同等の DSS腸炎治療効果を示した。 [0017] 本発明の処置対象となる炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎、クローン病等が 挙げられる。また、広義の炎症性腸疾患として理解されている病原微生物、薬物、血 行障害、放射線、化学的物理的要因による腸疾患を挙げることもできる。
[0018] プロピオン酸菌発酵物は、医薬品又は飲食品いずれの形態でも利用することがで きる。例えば、医薬品として直接投与することにより、又は特定保険用食品等の特別 用途食品や栄養機能食品として直接摂取することにより各種の炎症性腸疾患を治療 することができる。また、各種食品 (牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パ ン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト等）に添加し、これを摂取してもよい。
[0019] プロピオン酸菌発酵物を含有する食品には、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン 類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等を主成分として使用する ことができる。タンパク質としては、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、力 ゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離 物、 a—カゼイン、 13—カゼイン、 κ—カゼイン、 13—ラタトグロブリン、 a—ラタトアル ブミン、ラタトフヱリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性 タンパク質、これらの加水分解物;バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、乳清ミネラ ル、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などが挙げら れる。糖類としては、例えば、蔗糖、ブドウ糖、果糖、糖アルコール類、麦芽糖、オリゴ 糖類、加工澱粉 (デキストリンのほか、ソリュブルスターチ、プリティッシュスターチ、酸 ィ匕澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等)、食物繊維などが挙げられる。脂質として は、例えば、ラード、魚油等の動物性油脂;パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタ ネ油、ヤシ油、これらの分別油、水添油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙 げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミン A、ビタミン B群、ビタミン C、エリソルビ ン酸、ビタミン D群、ビタミン E、ビタミン K群、ビタミン P、ビタミン Q、ナイァシン、ニコ チン酸、パントテン酸、ピオチン、イノシット、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類 としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、塩素、銅、鉄、マン ガン、亜鉛、セレン、フッ素、ケィ素、ヨウ素などが挙げられる。有機酸としては、例え ば、リンゴ酸、クェン酸、乳酸、酒石酸等が挙げられる。これらの成分は、選択される 1 種又は 2種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの成分としては、合成品又は 必要に応じこれらを多く含む食品を用いることができる。
[0020] プロピオン酸菌発酵物を医薬品として使用する場合には、種々の形態で投与する ことができる。その形態として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤 等による経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主剤に 賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティ ング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて 製剤化することができる。
[0021] プロピオン酸菌発酵物製剤をヒトに適用する場合、プロピオン酸菌発酵物の予防お よび Zまたは治療有効量は、予防および Zまたは治療される患者の年齢及び条件 によって異なるが、一般に、固形分として成人 1日当たり 10〜5000mg、好ましくは 1 00〜： LOOOmg、より好ましくは 200〜800mgを摂取すること力 Sできる。
実施例
[0022] 以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。
[0023] 実施例 1
( 1)材料及び方法
(プロピオン酸菌乳清発酵物の製造）
ホエイ粉（10wZw%)及びプロテアーゼァマノ A (0. 07w/w%,アマノエンザィ ム社製)を含む水溶液を、 47°C (pH6. 6)で 2時間酵素分解を行った。その後、 85°C 、 10分間加熱することにより酵素を失活させた。次に、ビール酵母エキス (最終濃度 0 . 10wZw%、アサヒビール社製)及び硫酸アンモ-ゥム（最終濃度 0. 27w/w%) を添加し、 pHを 6. 7に調整後、 121°Cで 7分間滅菌した。この培地に P. freudenrei chii ET- 3 (FERM BP— 8115)の賦活培養液（菌濃度： 2〜5 X 109cfuZmL) を 2vZw%接種し、窒素雰囲気下、 37°Cで 72時間嫌気培養した。次いで、この培養 液をプロピオン酸菌乳清発酵物（固形分含量： 10wZv%、固形分中の DHNA含量 : 0. 01wZw%)として得た。尚、賦活培養液としては、上記培地と同一のものを使用 した。
未発酵物は、プロピオン酸菌を接種せずに上記培養を行ったときの培養液を用い た。
[0024] (供試動物）
BALBZc系マウス、雌 7週齢を実験に使用した。
(マウス大腸炎モデルの作製及びプロピオン酸菌乳清発酵物の投与）
3%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS、 MW40, 000)水溶液を調製して、マウスの 飲用水として 8日間自由摂取させ、マウス大腸炎モデル (以下、大腸炎マウスともいう )を作製した。大腸炎マウスのうちプロピオン酸菌乳清発酵物投与群（図 1の発酵物 投与群）には、 DSS摂取開始日より 1日 2回 8日間上記プロピオン酸菌乳清発酵物を 0. 3mL/body (DHNAとして 3 μ g/body)経口投与した。大腸炎マウスのうち未 発酵物投与群には、 DSS摂取開始日より 1日 2回 8日間上記未発酵物を 0. 3mL/b ody経口投与した。大腸炎マウスのうち対照群には、 DSS摂取開始日より 1日 2回 8 日間蒸留水を 0. 3mLZbody経口投与した。また、上記と同様の投与スケジュール にて、 DSSの代わりに蒸留水を自由飲水させ、かつ上記プロピオン酸菌乳清発酵物 、上記未発酵物の代わりに、蒸留水を同容量経口投与したものを正常群とした。
[0025] (2)評価
(大腸の長さ）
投与終了後、大腸を取り出し、盲腸力も肛門までの長さ (mm)を測定した。結果を 図 1に示す。
[0026] (3)結果及び考察
図 1から明らかなように、対照群では、正常群に比較して有意に大腸の長さが短縮 された。一方、プロピオン酸菌乳清発酵物投与群では、対照群及び未発酵物投与群 と比較して有意に大腸の長さの短縮が抑制された。従って、プロピオン酸菌乳清発 酵物は、 DSS腸炎に対して治療効果を有することが判明した。
[0027] 実施例 2
(1)材料及び方法
(供試動物）
SD系ラット、雄 7週齢を実験に使用した。
(ラット大腸炎モデルの作製及びプロピオン酸菌乳清発酵物の投与） 3%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS、 MW5, 000)水溶液を調製して、ラットの飲 用水として 10日間自由摂取させ、ラット大腸炎モデル (以下、大腸炎ラットともいう）を 作製した。続いて飲用水を 1%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS、 MW5, 000)水溶 液に変え、さらに 3日間自由摂取させた。大腸炎ラットのうちプロピオン酸菌乳清発酵 物投与群（図 2の発酵物投与群）には、 1%DSS摂取開始日より 1日 2回 3日間、実施 例 1記載のプロピオン酸菌乳清発酵物を 3mLZbody (DHNAとして 30 μ g/body )経口投与した。大腸炎ラットのうち DHNA投与群には、 1%DSS摂取開始日より 1 日 2回 3日間、 DHNA (和光純薬製）を 600 gZbody経口投与した。 DHNAは、 安定ィ匕のため 0. 25%ァスコルビン酸水溶液に溶解し、投与容量 3mLZbodyとなる ように調製して使用した。大腸炎ラットのうち対照群には、 1%DSS摂取開始日より 1 日 2回 3日間、 0. 25%ァスコルビン酸水溶液を 3mLZbody経口投与した。また、上 記と同様の投与スケジュールにて、 DSSの代わりに蒸留水を自由飲水させ、かつ上 記プロピオン酸菌乳清発酵物、 DHNAの代わりに、蒸留水を同容量経口投与したも のを正常群とした。
[0028] (2)評価
(大腸の長さ）
投与終了後、大腸を取り出し、盲腸力も肛門までの長さ (mm)を測定した。結果を 図 2に示す。
[0029] (3)結果及び考察
図 2から明らかなように、対照群では正常群に比較して有意に大腸の長さが短縮さ れた。一方、プロピオン酸菌乳清発酵物投与群では、 DHNA投与群と比較して DH NA量として約 1Z20しか投与していないにもかかわらず、有意に大腸の長さの短縮 を抑制した。従って、プロピオン酸菌乳清発酵物中の DHNA以外の成分が DSS腸 炎の治療に更に効果を奏した可能性が示唆された。
[0030] 実施例 3
(1)材料及び方法
(供試動物）
SD系ラット、雄 6週齢を実験に使用した。 (ラット大腸炎モデルの作製及びプロピオン酸菌乳精発酵物の投与） ラット大腸炎モデルの作製方法は、 Uchidaらの方法（Masayuki Uchida, Orie Mogami、J Pharmacol Sci、 97、 pp285— 288 (2005) )に従った。
0. 1M 2, 4, 6—トリ-トロベンゼンスルホン酸 (TNBS)溶液（35%エタノールに 溶解する）を調製し、これをラットの大腸に 0. 2mLZbody注腸投与し、ラット大腸炎 モデル (以下、大腸炎ラットともいう）を作製した。大腸炎ラットのうちプロピオン酸菌乳 清発酵物投与群（図 3の発酵物投与群）には、大腸炎作製の翌日より 1日 2回 9日間 、実施例 1記載のプロピオン酸菌乳清発酵物を一旦凍結乾燥し lwZw%アラビアゴ ム水溶液にて元のプロピオン酸菌乳清発酵物と同容量になるように懸濁したものを 3 mL/body (DHNAとして 30 μ g/body)経口投与した。大腸炎ラットのうち対照群 には、大腸炎作製の翌日より 1日 2回 9日間、 lwZw%アラビアゴム水溶液を 3mL/ body経口投与した。
[0031] (2)評価
(潰瘍の大きさ）
投与終了後、大腸を取り出し、炎症部位に生じた潰瘍の大きさ (mm)を測定し、長 経と短経の積を潰瘍係数 (mm2)とした。結果を図 3に示す。
[0032] (3)結果及び考察
図 3から明らかなように、プロピオン酸菌乳清発酵物投与群では、対照群に比較し て潰瘍係数が有意に減少した。

Claims

請求の範囲
[I] プロピオン酸菌発酵物を有効成分として含有する炎症性腸疾患予防および Zまた は治療剤。
[2] プロピオン酸菌力 プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌で ある請求項 1記載の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療剤。
[3] プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌カ プロピオ-バタテリ ゥム ·フロイデンライヒ（Propionibacterium freudenreichii)である請求項 2記載の 炎症性腸疾患予防および Zまたは治療剤。
[4] プロピオン酸菌発酵物を含有する炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用食品。
[5] プロピオン酸菌力 プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌で ある請求項 4記載の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用食品。
[6] プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌カ プロピオ-バタテリ ゥム ·フロイテンフィヒ (Propionibacterium freudenreichii)である請求項 5 § 載の 炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用食品。
[7] プロピオン酸菌発酵物の炎症性腸疾患予防および Zまたは治療剤製造のための 使用。
[8] プロピオン酸菌力 プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌で ある請求項 7記載の使用。
[9] プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌カ プロピオ-バタテリ ゥム ·フロイデンライヒ（Propionibacterium freudenreichii)である請求項 8記載の 使用。
[10] プロピオン酸菌発酵物の、炎症性腸疾患予防および Zまたは治療用食品製造の ための使用。
[II] プロピオン酸菌力 プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌で ある請求項 10記載の使用。
[12] プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌カ プロピオ-バタテリ ゥム'フロづプンフィヒ (Propionibacterium freudenreichii でめる肓永 11 ti載 の使用。
[13] プロピオン酸菌発酵物の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の予防 および Zまたは治療法。
[14] プロピオン酸菌力 プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌で ある請求項 13記載の方法。
[15] プロピオ-バタテリゥム（Propionibacterium)属に属する菌カ プロピオ-バタテリ ゥム ·フロイテンフィヒ (Propionibacterium freudenreichii)である請求項 14 c載 の方法。
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