WO2011024973A1 - 鼻炎治療剤 - Google Patents

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WO2011024973A1
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rhinitis
bnp
cnp
nasal
therapeutic agent
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遠藤京子
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株式会社 イギス
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a rhinitis therapeutic agent comprising C-type natriuretic peptide (CNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) as an active ingredient.
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • Rhinitis means inflammation of the so-called nasal mucous membrane, and is pathologically exudative inflammation, especially suppurative inflammation and allergic inflammation. In any case, it is characterized by leaching of humoral components from blood vessels, edema, cell leaching and enhanced secretion.
  • rhinitis various types depending on the cause and symptoms, such as acute rhinitis (so-called rhinitis), chronic rhinitis, and allergic rhinitis.
  • infectious rhinitis and hypersensitivity are as follows. It is classified into four types: non-infectious rhinitis, irritant rhinitis and others.
  • Infectious rhinitis can be divided into acute rhinitis that changes over a short period of time (so-called nasal cold) and chronic rhinitis that lasts for a long time. Infectious rhinitis also includes infectious chronic paranasal sinusitis, which has lesions in the nasal cavity centering on the ethmoid sinus and the middle nasal passage.
  • acute rhinitis is mainly nasal cold caused by infections such as viral infections, but simple acute rhinitis is also common.
  • Acute viral rhinitis (cold) is characterized by symptoms such as runny nose, nasal congestion, nasal discharge and nasal discharge, coughing, and slight fever.
  • vasoconstrictors such as phenylephrine spray nasal spray or pseudoephedrine oral medicine are used.
  • the spray should be used within 3-4 days. If it is used for a longer time, the effect of the drug is diminished, and a rebound phenomenon occurs in which the mucous membrane of the nose is swollen more than before the drug is used.
  • Antihistamines have the effect of suppressing runny nose, but have side effects such as sleepiness.
  • the causes of simple acute rhinitis include inflammation of adjacent organs such as sinusitis, tonsillitis, adenoids, dust, smoke, tobacco, air pollution, extreme temperature changes, excessive drying and wetting. It is done. Symptoms start with sneezing, excessive rhinorrhea (nasal discharge), nasal congestion (nasal congestion), and olfactory disturbance, resembling nasal cold but without systemic symptoms such as fever. The nasal mucosa is congested and swollen. Usually healed within 10 days, but sometimes bacterial infection causes symptoms to worsen and fever. If the course is prolonged, it becomes sinusitis and chronic rhinitis. In addition to rest and warming, symptomatic antipyretics, analgesics, antitussives, anti-inflammatory agents are used, and antibiotics are used if bacterial infection occurs.
  • Chronic rhinitis is a long-lasting infectious rhinitis that shifts to chronic rhinitis when the trigger for acute rhinitis is not improved. Chronic rhinitis is often often accompanied by chronic sinusitis. Chronic rhinitis has three conditions, called chronic simple rhinitis, chronic hypertrophic rhinitis, and atrophic rhinitis.
  • Chronic simple rhinitis is a condition in which nasal mucosa is chronically swollen due to repeated acute rhinitis. Symptoms of chronic simple rhinitis are similar to those of chronic hypertrophic rhinitis, including nasal congestion, nasal discharge, olfactory disturbance, and headache. However, it differs from chronic hypertrophic rhinitis in that the vasoconstrictor improves the swelling of the nasal mucosa. The most important treatment is removal of triggers, and conservative treatments such as drug application and use of anti-inflammatory agents are also performed.
  • Chronic hypertrophic rhinitis is caused by a long period of severe inflammation.
  • Chronic hypertrophic rhinitis is the most common pathological condition among chronic rhinitis and refers to a condition in which the swelling of the nasal mucosa is significant and the mucosa is thickened.
  • Chronic atrophic rhinitis refers to a condition in which the nasal mucosa and bone tissue of the nose are atrophyed and the nasal cavity is widened. Nasal congestion is on both sides and purulent nasal discharge is produced. The nasal secretions form a scab on the walls of the nasal cavity, causing a stench.
  • Hypersensitivity non-infectious rhinitis is a rhinitis in which the mucous membrane of the nasal cavity becomes sensitive due to constitution or for some reason and causes inflammation, and is caused by a stimulus other than a virus or bacterial infection.
  • hypersensitivity non-infectious rhinitis can be classified into complex (nasal hypersensitivity) rhinitis, rhinorrhea rhinitis, congestive rhinitis, and dry rhinitis.
  • complex (nasal hypersensitivity) rhinitis can be classified into allergic rhinitis and non-allergic rhinitis.
  • allergic rhinitis is classified into perennial allergic rhinitis and seasonal allergic rhinitis from the most common period.
  • Non-allergic rhinitis can be classified into vasomotor rhinitis (essential rhinitis, vasomotor rhinitis, idiopathic rhinitis) and eosinophilic rhinitis (non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome).
  • vasomotor rhinitis essential rhinitis, vasomotor rhinitis, idiopathic rhinitis
  • eosinophilic rhinitis non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome
  • rhinorrhea can be classified into taste rhinitis, cold inhalation rhinitis, and senile rhinitis
  • congestive rhinitis can be classified into drug rhinitis, psychogenic rhinitis, gestational rhinitis, and cold rhinitis.
  • rhinitis usually involves some of the symptoms of sneezing, aqueous rhinorrhea, nasal congestion (nasal congestion), for example, sneezing and aqueous rhinorrhea, sneezing and aqueous rhinorrhea and nasal congestion. ing.
  • Allergic rhinitis among complex (nasal hypersensitivity) rhinitis is caused by the body's immune system reacting to causative substances in the external environment. Common substances causing allergic rhinitis are house dust, house dust mite mold, pollen, grass, trees, animals, and the like. More specifically, allergic rhinitis is a type I allergic disease of the nasal mucosa, which is characterized in principle by recurrent sneezing, aqueous rhinorrhea and nasal congestion.
  • Allergic rhinitis is a type I allergic disease and therefore often has an allergic predisposition (history of allergies, complications, family history), elevated serum-specific IgE antibody levels, local mast cells, and local and blood eosinophils And increased non-specific hypersensitivity of the mucosa.
  • allergic rhinitis perennial allergic rhinitis is mostly caused by house dust and mites, and seasonal allergic rhinitis is often caused by pollen.
  • vasomotor rhinitis is a type of chronic rhinitis, and allergic rhinitis and symptoms such as nasal congestion (nasal congestion), sneezing, and aqueous rhinorrhea (nasal runny nose).
  • nasal congestion nasal congestion
  • sneezing sneezing
  • aqueous rhinorrhea aqueous runny nose
  • Symptoms include nasal congestion and swelling of the mucous membrane, and the colors vary from red to purple. Minor inflammation may be seen in the sinuses.
  • Antihistamines or antiallergic agents are used for treatment.
  • Eosinophilic rhinitis among non-allergic rhinitis refers to a disease in which allergic tests are negative, but only nasal eosinophils are significantly increased.
  • rhinorrhea is mainly rhinorrhea, and three types are known, gustatory rhinitis, cold inhalation rhinitis, and senile rhinitis.
  • taste rhinitis often occurs during eating of highly irritating or extremely hot food.
  • Cold inhalation rhinitis is a rhinorrhea caused by inhalation of cold air, and is famous as skier's nose.
  • Senile rhinitis is also a disease mainly caused by aqueous rhinorrhea, but the specific cause is unknown.
  • Congestive rhinitis is a major symptom of hypersensitivity non-infectious rhinitis and is further subdivided into drug-induced rhinitis, psychogenic rhinitis, gestational rhinitis, endocrine rhinitis, and cold rhinitis. As for rhinitis, the mucosal congestion is mainly observed, and nasal congestion is often observed.
  • drug-induced rhinitis mainly consists of nasal congestion, such as sympathetic blocking antihypertensives, vasodilatory antihypertensives, beta-stimulating hypotensives, bronchodilators, antidepressants, contraceptive pills It has been reported that it may be expressed as a side effect by long-term continuous use. However, the most frequent of these is the abuse of nasal vasoconstrictors for nasal congestion.
  • Psychogenic rhinitis is seen in chronic stress, depression, neurosis, etc., and is mainly nasal congestion.
  • Gestational rhinitis occurs after the second trimester of pregnancy, and its onset is thought to involve the action of female hormones, especially estrogen, on nasal mucosal blood vessels and autonomic receptors. In endocrine rhinitis, hypothyroidism is emphasized, but there are few cases. Cold rhinitis is thought to be due to reflex nasal mucosal volume vasodilation via cold stimulation of the body, particularly the limbs.
  • dry rhinitis occurs when the room humidity drops below 20% due to winter air drying and heating. It is said that dryness of the skin increases irritation sensitivity, causing nasal dryness and nasal congestion.
  • Irritant rhinitis is often caused by occupational work environment, and is classified into physical rhinitis, chemical rhinitis and radiation rhinitis depending on the cause. These physical rhinitis and chemical rhinitis are caused by physical or chemical acute or chronic irritation of the mucous membrane. Occasionally, inflammation is caused by irradiation of the nasal mucosa, which is called radiation rhinitis.
  • rhinitis includes atrophic rhinitis and specific granulomatous rhinitis. Symptoms of atrophic rhinitis (or rhinorrhea) are thin and hard in the nasal mucosa and spread through the nasal cavity, but are rare in Japan. Specific granulomatous rhinitis is rhinitis associated with granulomas and includes specific rhinitis (tuberculosis, syphilis, etc.), sarcoidosis, and Wegener granulomatosis, but the number of cases is extremely small.
  • rhinitis is a troublesome disease characterized by symptoms such as runny nose and stuffy nose, nasal mucosa inflamed and swollen, stuffy and disturbing daily life.
  • rhinitis treatment methods are generally selected based on a combination of severity and disease type, and the choice is not uniform. According to “Guidelines for Clinical Practice 2009” (edited by the Committee for Preparation of Guidelines for Nasal Allergy), the treatment method is as follows.
  • the second-generation antihistamine or chemical mediator release inhibitor is the first choice regardless of the disease type. If there are no side effects such as drowsiness and dry mouth, a first-generation antihistamine that is effective immediately may be used.
  • Second generation antihistamines Select either (2) chemical mediator release inhibitor, or (3) nasal spray steroid, (3) is used in combination with (1) or (2) as necessary.
  • nasal spray steroids In severe cases where sneezing and rhinorrhea are particularly severe, use nasal spray steroids in combination with second-generation antihistamines.
  • nasal spray type steroid drugs are used in combination with anti-leukotriene drugs or anti-prostaglandin D2 / thromboxane A2 drugs in cases with severe nasal congestion among severe nasal congestion or fullness.
  • Antigen removal and avoidance efforts are necessary for all cases. In cases where continuous treatment is possible, indication of specific immunotherapy is an option, and long-term remission can be expected. Surgical treatment is also an option for patients with obvious morphological abnormalities such as nasal septum folds or cases where drug therapy is inadequate for nasal congestion. Although the effects of antihistamines for nasal sprays have been reported, they are inferior to nasal spray steroids.
  • allergic rhinitis treatment methods include antigen removal and avoidance, drug therapy, specific immunotherapy, and surgical therapy.
  • Drugs used in drug therapy are based on their mechanism of action. Based on steroid drugs, histamine receptor antagonists, chemical mediator release inhibitors, thromboxane A2 receptor antagonists, thromboxane A2 synthesis inhibitors, leukotriene antagonists, Th2 cytokine inhibitors, etc. it can.
  • beclomethasone (trade names: beconase, aldesine, renocoat, salcoat), fluticasone (trade name: fullnase) and the like are used as steroid drugs.
  • histamine receptor antagonists include ketotifen (trade name: Zaditen), mequitazine (trade name: Zeslan), fexofenadine (trade name: Allegra), ebastine (trade name: Ebastel), bepotastine (trade name: Talion), Olopatadine (trade name: Allelock), loratadine (trade name: Claritin) and the like are used.
  • cromoglycic acid (trade name: Intal), tranilast (trade name: Rizaben), or the like is used.
  • thromboxane A2 receptor antagonists include seratrodast (trade name: Bronica), ramatroban (trade name: Binath), and the like.
  • ozagrel (trade name: domesticane or trade name: Vega) and the like are used.
  • montelukast (trade names: Singrea, Kipress), pranlukast (trade name: onon), and the like are used.
  • Th2 cytokine inhibitor suplatast (trade name: IPD) or the like is used.
  • nasal spray steroid drugs have local side effects such as nasal irritation, dryness, nasal burning, and nasal bleeding.
  • care must be taken not to cause difficulty in withdrawal of steroids, and there is an unavoidable risk of concurrent infections.
  • rhinitis that is resistant to treatment with steroids.
  • the duration of the effect is not long, and in the case of an adult, it is necessary to use it at a frequency of about 4 times a day. For this reason, there are many patients who show resistance to the use of nasal spray steroids, and it has been reported that more than half of the patients did not take as prescribed.
  • antihistamines suppress allergic reactions and symptoms caused by them, but have drawbacks such as drying the nasal mucosa and causing drowsiness.
  • allergen injection leads to long-term immune tolerance to a specific causative agent, but has a weak point that it takes months to years before it can be fully effective.
  • rhinitis therapeutic agent that is not only effective and safe for rhinitis patients, particularly allergic rhinitis patients, but also has no local side effects and does not cause the complication of infection. Furthermore, the development of an effective rhinitis therapeutic agent is desired for patients with severe cases who are resistant to treatment with steroid drugs.
  • natriuretic peptides As natriuretic peptides (NP; natriuretic peptide), three kinds of natriuretic peptide families are known. Specifically, atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP) B-type natriuretic peptide) and C-type natriuretic peptide (CNP), which are mainly known as amino acid residues of 28, 32 and 22 residues, respectively.
  • ANP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • ANP and BNP ANP and BNP; ANP is synthesized primarily in the atria and BNP is synthesized primarily in the ventricle and is secreted from the heart to the whole body. It is said that ANP and BNP circulating in the blood are almost 100% derived from the heart. It has been reported that these ANP and BNP are deeply involved in pathological conditions such as hypertension, cardiac hypertrophy, heart failure, myocardial infarction, valvular disease, arrhythmia, and pulmonary hypertension.
  • Human ANP is a peptide consisting of 28 amino acids that are produced and secreted by atrial cells.
  • the 7th cysteine and the 23rd cysteine form a cyclic structure by disulfide bonds in the molecule.
  • ANP exhibits diuretic action in the kidney and relaxes / expands vascular smooth muscle in blood vessels.
  • human BNP is a peptide consisting of 32 amino acids produced and secreted by ventricular cells.
  • the 10th cysteine and the 26th cysteine form a cyclic structure by disulfide bonds in the molecule.
  • BNP also has diuretic and vasodilatory effects.
  • BNP is a peptide isolated and identified from pig brain in Japan in 1988, and is also called brain natriuretic peptide.
  • Both ANP and BNP bind to the receptor NPR-A (also known as GC-A) having a guanylate cyclase domain, and promote the production of cGMP to express the above action.
  • NPR-A also known as GC-A
  • ANP promotes secretion with increasing atrial fullness pressure in congestive heart failure or the like, and functions to reduce symptoms such as congestive heart failure by the above action.
  • BNP also promotes secretion during myocardial infarction and functions to relieve various symptoms associated with myocardial infarction by the above-described action (see Non-Patent Document 1).
  • the origin of blood sputum BNP sputum is mostly from the ventricle, but part is also secreted from the atria.
  • ANP hANP
  • BNP is clinically applied in the United States.
  • CNP Since CNP was first discovered in the brain, it was thought that it functions as a neuropeptide, but it was later found to exist in the periphery. In particular, in the vascular wall, smooth muscle cells have many CNP-specific receptors, monocytes / macrophage cells and endothelial cells produce CNP. It is thought to be involved in the growth inhibition of From this, it is possible to prevent intravascular restenosis that occurs at a certain frequency and is a clinical problem after a patient with ischemic heart disease undergoes percutaneous coronary angioplasty (PTCA) by administration of CNP. The possibility of clinical application is currently being investigated.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • CNP cardiac hypertrophy and fibrosis after myocardial infarction are markedly improved and cardiac function is improved.
  • fibrosis of the heart is known to cause diastolic dysfunction and arrhythmia
  • CNP has an action of strongly suppressing the proliferation of fibroblasts
  • research as a therapeutic agent for cardiac fibrosis is also conducted. It has been broken.
  • CNP is a hormone provided in the body, there is little concern about side effects, and it is expected to be applied as a clinical therapeutic agent for arteriosclerotic diseases and heart diseases.
  • CNP-22 having 22 amino acids, CNP-53 having 53 amino acids with 31 amino acid residues added to the N-terminal thereof, and the like are known.
  • NP receptors include NPR-A receptor having a guanylate cyclase domain (also known as GC-A), NPR-B receptor having a guanylate cyclase domain (also known as GC-B), guanylate Three types of receptors, NPR-C receptors, that do not have a cyclase domain are known: ANP for NPR-A and NPR-C receptors, and BNP for NPR-A and NPR-C receptors It is known that CNP can bind to NPR-B receptor and NPR-C receptor, respectively.
  • NPR-A receptor results in vasodilatory action, diuretic action and cell growth inhibitory action.
  • NPR-B receptors are abundant in vascular smooth muscle cells and are thought to bring about an inhibitory effect on the proliferation of vascular smooth muscle cells.
  • ANP was first discovered as a peptide secreted by the atrium and its vasodilatory action and diuretic action attracted attention. Later, BNP and CNP were found as peptides similar to ANP. From such historical background, attention has been focused on the relationship between the natriuretic peptide and immunity related to the cardiovascular system. Moreover, since it was found that CNP knockout mice exhibited a dwarfism-like phenotype due to poor cartilage growth (see Non-Patent Document 2), they are also interested in the relationship between arthritis and natriuretic peptides. Is leaning.
  • ANP suppresses the secretion of tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ) and interleukin 1 ⁇ (IL1 ⁇ ), which are inflammatory cytokines, suggesting a role in arthritis and sepsis (non-patent literature) 3).
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • IL1 ⁇ interleukin 1 ⁇
  • Non-patent Document 4 Non-patent Document 4
  • BNP is an inflammatory cytokine, arachidonic acid, prostaglandin E2 (PGE2), leukotriene B4 ( LTB4) and interleukin 10 (IL10), which is an anti-inflammatory cytokine, both promote the release of macrophages, indicating that it has some inflammation-regulating action, but overall it acts to suppress inflammation It was not possible to conclude whether it works for promotion (see Non-Patent Document 6). This document also does not describe the relationship between BNP and rhinitis.
  • CNP CNP-derived neuropeptides
  • Non-Patent Document 7 it has been reported that macrophages secrete CNP (see Non-Patent Document 7), and Scotland et al studied the role of CNP in myocardial injury after cardiac ischemia and reperfusion. It has been reported that platelet aggregation and leukocyte migration were suppressed (see Non-Patent Document 8).
  • this document does not describe the relationship between CNP and rhinitis.
  • Obata et al examined the effects of CNP in myocarditis, and when CNP was continuously administered to a rat myocarditis model injected with porcine myosin for 1 week, it suppressed necrosis and inflammation of heart tissue. At the same time, it has been reported that angiogenesis was promoted to suppress a decrease in cardiac function (see Non-Patent Document 9). However, this document does not describe the relationship between CNP and rhinitis.
  • CNP knockout mice exhibit a dwarf-like phenotype
  • CNP is also interested in the relationship with cartilage growth
  • Agoston et al is a primary cultured cartilage isolated from the fetal tibia of mice. It has been found that dexamethasone increases the expression of the CNP gene in cells (see Non-Patent Document 10). However, this document does not describe the relationship between CNP and rhinitis.
  • CNP CNP
  • BNP BNP
  • ANP ANP
  • CNP is used as a smooth muscle cell inhibitor and does not suggest application of CNP or BNP to a therapeutic agent for rhinitis.
  • Katsuhiko Nakata et al. Proposed an eye drop for promoting lacrimal secretion or treating keratoconjunctive disorder using a natriuretic peptide as an active ingredient, and listed ANP, BNP and CNP as usable natriuretic peptides (see Patent Document 3). ).
  • Kazukazu Nakao et al. Has proposed a composition for increasing height which is administered to an individual having no FGFR3 abnormality, comprising a guanylcyclase B (GC-B) activator such as CNP as an active ingredient (see Patent Document 4). ).
  • GC-B guanylcyclase B
  • CNP is used as a composition for increasing the height of CNP or BNP based on the finding that the nasal anal length was larger than that of normal littermates in transgenic mice overexpressing CNP. It does not suggest the application to the therapeutic agent for rhinitis.
  • Kazukazu Nakao et al. Has proposed a therapeutic or preventive agent for joint inflammation containing a guanyl cyclase B (GC-B) activator such as CNP as an active ingredient (see Patent Document 5).
  • GC-B guanyl cyclase B
  • CNP is used as a therapeutic or preventive agent for joint inflammation, and does not suggest application of CNP or BNP to a rhinitis therapeutic agent.
  • ANP and BNP both act as hormones secreted from the heart into the blood and act as neurotransmitters and are thought to play an important role in maintaining body fluid volume and blood pressure homeostasis (Omitted)
  • CNP has a similar primary amino acid sequence to ANP and BNP, and natriuretic action and blood pressure lowering when administered in vivo.
  • CNP is an NP family It occupies a specific position, and its physiological role is more than maintaining fluid volume and blood pressure homeostasis. (Omitted) Comparing the structure of CNP with those of ANP and BNP reveals that CNP differs from ANP or BNP in the following points ( That is, the primary amino acid sequence of CNP is completely different from ANP or BNP in the exocyclic N-terminal domain, and in the endocyclic domain, 5 residues are ANP and 4 residues are BNP out of 17 amino acid residues.
  • the structure of the exocyclic C-terminal domain of CNP is very different from that of ANP or BNP, and CNP does not have the tail structure that exists in ANP or BNP (in the case of ANP / BNP, it is cyclic) (5 ANP and 6 BNP amino acid residues are added to the C-terminal side of the structure, and this structure is called tail structure for convenience) It is clear that the structural differences between CNP and ANP or BNP described above are involved in the above-described expression of the characteristic pharmacological action of CNP. "
  • JP 2008-162987 A Japanese Patent Laid-Open No. 6-9688 JP 2000-169387 A WO2005 / 094890 pamphlet WO2005 / 094889 pamphlet
  • rhinitis especially allergic rhinitis
  • nasal spray steroids have a small amount of local effects, but local side effects include nasal irritation, dryness, nasal burning, and nasal bleeding, as well as long-term use.
  • Antihistamines also suppress allergic reactions and symptoms associated with them, but have drawbacks such as drying the nasal mucosa and causing drowsiness. Therefore, the object of the present invention is not only effective and safe for rhinitis patients, particularly allergic rhinitis patients, but also has no side effects such as nasal irritation, dryness, nasal burning, nasal bleeding, and sleepiness. Provision of a therapeutic agent for rhinitis.
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • C-type natriuretic peptide (CNP) has CNP-22, CNP-53, or any amino acid deleted, substituted or added in the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53, and has CNP activity
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1] which is a CNP derivative.
  • B-type natriuretic peptide has BNP-26, BNP-32, BNP-45, or any amino acid deleted or substituted in the amino acid sequence of BNP-26, BNP-32 or BNP-45
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1] which is a BNP derivative which is added and has BNP activity.
  • C-type natriuretic peptide (CNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) is a chimeric peptide of CNP and BNP in which a cyclic structure is formed by an intramolecular disulfide bond, CNP-22, CNP-53, a peptide comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-22 in which any one to 5 amino acids are deleted, substituted or added, or A peptide selected from the group consisting of peptides comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-53 in which 1 to 5 arbitrary amino acids are deleted, substituted or added;
  • the BNP is BNP-26, BNP-32, BNP-45, or any continuous amino acid of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of BNP-26 in which any 1 to 5 amino acids are deleted, substituted or added
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1] wherein the allergic rhinitis is allergic rhinitis against at least one allergen selected from the group consisting of house dust, mites, cedars, camogaya, ragweed, and cat hair.
  • rhinitis therapeutic agent according to [10], wherein the irritant rhinitis is physical rhinitis, chemical rhinitis or radiation rhinitis.
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1], wherein the dosage form is a nasal drop comprising an ointment, a gel, a cream, a lotion, a liquid, a powder, or a spray.
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1], wherein the dosage form is a nasal drop comprising a gel, a liquid or a spray.
  • the rhinitis therapeutic agent according to [1], wherein the rhinitis is rhinitis in a subject suffering from atopic dermatitis.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention not only has an excellent effect on improvement of rhinorrhea and nasal congestion, disappearance of sneezing and nasal itching, etc. Penetration (absorbability), excellent persistence, immediate effect, no irritation to patients with sensitive nasal mucosa, and no systemic side effects such as local side effects or sleepiness induced .
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention comprises CNP or BNP as an active ingredient, and its effect is remarkable compared to conventional steroid drugs and antihistamines, and also in terms of sustainability once a day. It is an epoch-making thing that a symptom is relieved by use.
  • the therapeutic agent for rhinitis of the present invention has a long duration, so it is recommended to use it twice in the morning and before going to bed for the first time, but it is often used once a day from the second day. Symptoms such as sneezing, rhinorrhea and nasal congestion can be remarkably improved.
  • BNP and ANP not only have the same family but also have the same receptor, it was predicted that the BNP preparation and the ANP preparation have the same action and effect.
  • the pharmacological effect of the BNP preparation was far superior to that of the ANP preparation when tested in patients with rhinitis, especially in patients with allergic rhinitis.
  • the BNP preparation had an immediate effect as compared with the ANP preparation, the clinical symptoms were remarkably improved, and the effect was sustained.
  • ANP preparations were unexpected, and nasal inflammation, rhinorrhea, and nasal congestion were much inferior to those of BNP, and in most cases, there were many cases where there was no effect or worsened. .
  • BNP as a rhinitis therapeutic agent had an outstanding effect compared to ANP belonging to the same natriuretic peptide family.
  • CNP and BNP which are the active ingredients of the present invention, are hormones originally provided in the body, have little worry about side effects, and are considered to have a minor effect on hemodynamics as long as they are used appropriately, and have low or unstable blood pressure. It can be used with confidence, so it can be used for a long time even for patients with chronic rhinitis.
  • the effectiveness against rhinitis is more remarkable than conventional steroids and antihistamines, and it is immediate and has a large effect, and the effect is long-lasting. Use once a day can significantly improve the symptoms of sneezing, rhinorrhea and nasal congestion.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention is an unprecedented and extremely excellent therapeutic agent that has the merit of being effective for patients resistant to steroid treatment and patients with severe cases.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention is extremely effective for treating various rhinitis, particularly allergic rhinitis, and has no concern about side effects. Therefore, conventional nasal spray steroids and antihistamines are used. It can also be applied to patients who did not respond to the drug, patients who had to refrain from using these drugs due to concerns about side effects, and young people.
  • the therapeutic agent for rhinitis of the present invention can be expected to be practically used as a new therapeutic agent for rhinitis in place of steroid drugs and antihistamines.
  • 100 ⁇ g / ml CNP nasal drops improved symptoms to mildness. It is a figure which shows the therapeutic effect of the rhinitis before and after the treatment by the spray of a BNP nasal drop. Each point represents each case. In the two most severe cases and one moderate case, symptoms improved to mildness by spraying 50 ⁇ g / ml BNP nasal drops. In addition, the symptom of one of the most severe cases improved to a moderate level by spraying 50 ⁇ g / ml BNP nasal drops. Similarly, the symptoms of one of the most severe cases improved to mildness by spraying 100 ⁇ g / ml BNP nasal drops. Similarly, in one severe case, symptoms improved to mildness by spraying 200 ⁇ g / ml BNP nasal drops.
  • the present invention is a therapeutic agent for rhinitis containing C-type natriuretic peptide (CNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) as an active ingredient.
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP means CNP-22 having 22 amino acids, CNP-53 having 31 amino acid residues added to the N-terminal thereof, 53 CNP-53 or a derivative thereof, and the like, as long as it has CNP activity. It is not limited.
  • CNP-22, CNP-53 and derivatives thereof are all known and can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation.
  • CNP-22 and CNP-53 are not particularly limited as long as it has CNP activity, but preferably CNP derived from mammals or birds including humans, more preferably humans, monkeys, mice, rats Alternatively, it is CNP derived from pig, and particularly preferably CNP derived from human.
  • the CNP derivative preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids deleted, substituted or added in the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53. And having CNP activity, or having a sequence homology of 85% or more, preferably 90% or more, and more preferably 95% or more with the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53, and CNP It means what has activity.
  • ⁇ Conservative amino acid substitution is desirable for substitutable amino acids.
  • Conservative amino acids are classified according to polarity and charge type. For example, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, etc. for nonpolar uncharged amino acids, phenylalanine, tyrosine, tryptophan for aromatic amino acids, serine, threonine, cysteine, methionine for polar uncharged amino acids
  • Negatively charged amino acids such as asparagine and glutamine include aspartic acid and glutamic acid, and positively charged amino acids include lysine, arginine and histidine, respectively.
  • amino acid substitution is performed between conservative amino acids belonging to the same class.
  • proline when substituting proline with another nonpolar uncharged amino acid, or when substituting a nonpolar noncharged amino acid other than proline with proline, proline is not a three-dimensionally flexible structure. It is necessary to pay attention to.
  • cysteine when cysteine is replaced with another polar uncharged amino acid, or when a polar other than cysteine is replaced with cysteine, cysteine can form a disulfide bond with other cysteine. It is necessary to pay attention to.
  • the CNP derivative has CNP activity
  • the CNP C-terminal is amidated
  • the CNP C-terminal is methoxylated
  • the CNP is added with polyethylene glycol
  • the sugar chain is added to the CNP.
  • any known CNP can be used on the condition that it has CNP activity.
  • it may be a CNP derivative disclosed in JP-A-6-9688, a CNP derivative disclosed in US Pat. No. 5,583,108, or a CD-NP disclosed in US Pat. No. 6,818,619.
  • the presence or absence of CNP activity can be easily confirmed by known means.
  • the inhibitory effect on clot smooth muscle cell proliferation or cGMP production activity in NPR-B receptor-expressing cells can be tested. This can be confirmed.
  • CNP-22 As the active ingredient of the present invention, any of CNP-22, CNP-53 or derivatives thereof can be used, but CNP-22 having a lower molecular weight is preferable from the viewpoint of absorbability.
  • CNP-22 can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation using a human CNP gene, and is obtained as, for example, CNP-22 (human) from PEPTIDE INSTITUTE, INC. be able to.
  • CNP that can be used in the present invention is produced by purified CNP from nature, genetically modified CNP produced by a known genetic engineering technique, or a known chemical synthesis method (for example, solid phase synthesis using a peptide synthesizer).
  • Basic techniques such as gene recombination techniques, site-directed mutagenesis methods, PCR techniques and the like are known or well-known, and are described in, for example, Current-Protocols-In-Molecular-Biology; John Wiley & Sons (1998), Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5-207789, etc. Yes.
  • BNP means 26 BNP-26, 32 BNP-32, 45 BNP-45 or a derivative thereof, respectively, as long as the amino acid has BNP activity. is not.
  • the BNP may be a high molecular weight ⁇ -BNP having a molecular weight of about 13,000, in which a signal peptide is cleaved from a BNP precursor. Particularly preferred is BNP-32 or a derivative thereof.
  • BNP-26, BNP-32, BNP-45 and derivatives thereof are all known and can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation.
  • BNP-26, BNP-32 and BNP-45 is not particularly limited as long as it has BNP activity, but preferably CNP derived from mammals or birds including human, more preferably human, monkey CNP derived from mouse, rat or pig, particularly preferably BNP derived from human.
  • the BNP derivative is preferably a deletion of 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids in the amino acid sequence of BNP-26, BNP-32 or BNP-45. Substituted or added and has BNP activity, or homology of 85% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more with the amino acid sequence of these BNP-26, BNP-32 or BNP-45 It means having a sequence having and having BNP activity.
  • the amino acid that can be substituted in the BNP derivative is the same as the amino acid that can be substituted for the CNP derivative.
  • BNP derivatives have BNP C-terminal amidated, BNP C-terminal methoxylated, BNP polyethylene glycol added, BNP sugar chain added Those having an alkyl chain added to BNP, and those having a fatty acid added to BNP.
  • any known BNP can be used on the condition that it has BNP activity.
  • a BNP derivative disclosed in JP-T-2007-525213 a BNP derivative disclosed in US Pat. No. 6,280,855, a BNP derivative disclosed in US Pat. No. 5,114,923, a BD-NP disclosed in US Pat. No. 6,618,619, or It may be a diuretic polypeptide or a natriuretic polypeptide disclosed in JP-T-2010-500032.
  • BNP activity can be easily confirmed by known means, for example, by testing cGMP production activity in NPR-A receptor-expressing cells.
  • any of BNP-26, BNP-32, BNP-45 or derivatives thereof can be used, but BNP-32 is preferred from the viewpoint of medicinal efficacy and availability.
  • the BNP of the present invention can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation using a human BNP gene (for example, JP-A-5-207891, JP-T2007-525957, JP-T2007-525213).
  • BNP is already on the market and can be obtained from the market. Further, for example, it can be obtained as BNP-32 (human) from Peptide Institute, Inc. (PEPTIDE INSTITUTE, INC.).
  • BNP that can be used in the present invention includes purified BNP from nature, recombinant BNP produced by a known genetic engineering technique, known chemical synthesis methods (for example, solid phase synthesis using a peptide synthesizer) BNP produced by the above method).
  • Basic techniques such as gene recombination techniques, site-directed mutagenesis methods, PCR techniques and the like are known or well-known, and are described in, for example, Current-Protocols-In-Molecular-Biology; John Wiley & Sons (1998), Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5-207789, etc. Yes.
  • CNP or BNP includes not only the meaning of either CNP or BNP, but also a chimeric peptide of CNP and BNP. That is, in this specification, in the case of CNP or BNP, C-type natriuretic peptide (CNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) is a chimeric peptide of CNP and BNP that forms a cyclic structure by intramolecular disulfide bonds, CNP-22, CNP-53, a peptide comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-22 in which any one to 5 amino acids are deleted, substituted or added, or A peptide selected from the group consisting of peptides comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-53 in which 1 to 5 arbitrary amino acids are deleted, substituted or added;
  • the BNP is BNP-26, BNP-32, BNP-45, or any
  • CNP-22 and CNP-53 is not particularly limited as long as it has CNP activity, but preferably CNP derived from mammals or birds including humans, more preferably human, monkey, mouse CNP derived from rat or pig, particularly preferably CNP derived from human.
  • origin of BNP-26, BNP-32, and BNP-45 is not particularly limited as long as it has BNP activity, but it is preferably BNP derived from mammals or birds including humans, more preferably Is BNP derived from human, monkey, mouse, rat or pig, particularly preferably BNP derived from human.
  • the derivative of a chimeric peptide of CNP and BNP is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids in the amino acid sequence of the chimeric peptide of CNP and BNP. Means deleted, substituted or added and having CNP activity or BNP activity.
  • the amino acid that can be substituted in the derivative of the chimeric peptide of CNP and BNP is the same as the amino acid that can be substituted for the CNP derivative.
  • the derivative of the chimeric peptide of CNP and BNP includes an amidated C-terminal of the chimeric peptide of CNP and BNP, as long as it has CNP activity or BNP activity, and the C-terminal of the chimeric peptide of CNP and BNP.
  • those obtained by adding a fatty acid to a chimeric peptide of CNP and BNP are obtained by adding polyethylene glycol to a chimeric peptide of CNP and BNP.
  • amino acid sequence of the human CNP peptide represented by SEQ ID NO: 1 and the amino acid sequence of the human BNP peptide represented by SEQ ID NO: 2 are “CFG”, “DRI”, “SGLGC”, respectively, as shown in FIG. It has four mutually different sequences delimited by three common sequences represented by the amino acid sequence. Therefore, as a chimeric peptide of CNP and BNP, at least 14 kinds of chimeric peptides represented by SEQ ID NOs: 3 to 16 are exemplified by combinations of these four mutually different sequences. These chimeric peptides and derivatives thereof are considered to have properties common to CNP and BNP. That is, these chimeric peptides and derivatives thereof can be used as an active ingredient of the rhinitis therapeutic agent of the present invention.
  • any known chimeric peptide of CNP and BNP, or a derivative thereof can be used on the condition that it has CNP activity or BNP activity.
  • it may be a water diuretic polypeptide or a natriuretic polypeptide disclosed as ABC-NP, ABC-NP1, BC-NP or the like in JP-T-2010-502231.
  • These polypeptides are exemplified as amino acid sequences of SEQ ID NOs: 17-20.
  • CNP activity or BNP activity can be easily confirmed by known means, for example, by testing cGMP production activity in NPR-A receptor-expressing cells or NPR-B-expressing cells. be able to.
  • the chimeric peptide of CNP and BNP and its derivative of the present invention can also be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation.
  • the applicable disease of the rhinitis therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it is so-called rhinitis that causes inflammation of the nasal mucosa and has symptoms such as sneezing, runny nose and nasal congestion.
  • the therapeutic agent for rhinitis of the present invention can be applied to various types of rhinitis. *
  • the rhinitis to which the therapeutic agent for rhinitis of the present invention can be applied is infectious rhinitis, irritable non-infectious rhinitis, irritant rhinitis, atrophic rhinitis or specific granulomatous rhinitis, from the viewpoint of curative effect.
  • infectious rhinitis and hypersensitivity noninfectious rhinitis are particularly preferred, and particularly preferred is hypersensitivity noninfectious rhinitis.
  • Infectious rhinitis may be either acute rhinitis or chronic rhinitis, preferably acute rhinitis.
  • rhinitis therapeutic agent of the present invention it is possible to effectively and quickly cure sneezing, nasal discharge (nasal discharge), nasal congestion (nasal congestion), olfactory disturbance, and the like.
  • rhinitis for hypersensitivity non-infectious rhinitis, combined rhinitis including allergic rhinitis and non-allergic rhinitis (nasal hypersensitivity) rhinitis, gustatory rhinitis, cold inhalation rhinitis and senile rhinitis, drug-related rhinitis It may be any of congestive rhinitis selected from rhinitis, psychogenic rhinitis, gestational rhinitis and endocrine rhinitis and cold rhinitis, or dry rhinitis.
  • allergic rhinitis or non-allergic rhinitis is preferable, and the allergic rhinitis may be perennial allergic rhinitis or seasonal allergic rhinitis.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention exhibits extremely excellent efficacy and safety as a therapeutic agent for allergic rhinitis, particularly perennial allergic rhinitis caused by house dust and mites, which is difficult to cure or relieve long-term, It is effective.
  • this drug is a symptom caused by irritating rhinitis such as physical rhinitis, chemical rhinitis, radiation rhinitis, atrophic rhinitis, idiopathic granulomatous rhinitis, sneezing, runny nose, nasal congestion, etc. It is also effective as a therapeutic agent for rhinitis.
  • rhinitis therapeutic agent if the applicable diseases of the rhinitis therapeutic agent are classified from the viewpoint of symptoms, full rhinitis and nasal congestion rhinitis are classified according to the "Rhinoallergy Medical Care Guidelines 2009 Edition" (edited by the Rhinocertic Medical Care Guidelines Guidelines). Or it can be effectively used for sneezing / nasal rhinitis.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention contains C-type natriuretic peptide (CNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) as an active ingredient, and the administration route and dosage form are not particularly limited.
  • the administration route can be an injection, an internal medicine or an external preparation depending on the patient and symptoms.
  • Agents, emulsions, injections, tablets, pills, capsules, granules, powders and the like can be exemplified, and can also be used as a liquid by selecting an appropriate solvent. Any of the preparations can be produced according to known or known methods.
  • nasal sprays such as nasal sprays, liquids, gels, sprays, ointments, creams, or lotions, powders, more preferably nasal sprays, liquids, gels, powders, Aerosols or sprays, particularly preferably liquids.
  • the nasal drops of the present invention can be dried products such as liquids or powders, and can include carriers or excipients, surfactants, suspending agents, mucoadhesive bases and isotonic agents.
  • an isotonic agent sodium chloride, glycerin, sodium bisulfite, benzalkonium chloride, fructose, citric acid, sodium citrate, crystalline sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, D-sorbitol solution, nicotinamide, concentrated Glycerin, propylene glycol, benzyl alcohol, boric acid, borax, macrogol 4000, sodium phosphate hydroxide, potassium dihydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate can be suitably used.
  • the suspending agent crystalline cellulose / carmellose sodium and hydroxypropyl cellulose can be used.
  • the gel agent may be any of a water-containing gel, an anhydrous gel, or a low water content gel made of a swellable gel-forming material. Further, it may be either a hydrogel base or a liogel base, but is preferably a transparent hydrogel based on an inorganic or organic polymer. As with formulations containing oils and fats, the gel itself is not absorbed by the nasal mucosa.
  • the hydrogel base is non-fat and has a consistency like an ointment, and aims to increase the transdermal absorbability of the drug.
  • the liogel base is made by suspending stearyl alcohol or the like in propylene glycol. It is gelled and has excellent nasal mucosal absorbability and hygroscopicity.
  • the gel agent of the present invention is an active ingredient in a hydrophilic gel base containing carboxyl vinyl polymer, sodium polyacrylate, sodium polyacrylate, (vinyl methyl ether / ethyl maleate) copolymer, polymethacrylate, propylene glycol and the like.
  • a gel agent in which CNP or BNP is uniformly dispersed may be used.
  • the liquid is prepared by dissolving an active ingredient composed of CNP or BNP in an alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, water or the like as a base, preferably a liquid composed of an aqueous solution in which CNP or BNP is dissolved in physiological saline. is there.
  • the aqueous solution may be mixed with a small amount of an organic base such as alcohol, propylene glycol, or polyethylene glycol in addition to physiological saline.
  • the ointment may be either an oleaginous base or a water-soluble base, and both can be easily obtained according to known methods.
  • Oily bases such as petrolatum are less irritating and odorless, and are excellent in protecting the nasal mucosa.
  • the water-soluble base is an ointment mainly composed of a macrogol base, and has a strong action of absorbing and removing aqueous secretions.
  • the cream (emulsion base) may be an oil-in-water base (O / W) (burnishing cream) or a water-in-oil base (W / O) (cold cream).
  • Oil-in-water bases have the advantage that the oil-soluble component is less than the water-soluble component, and the whiteness of the cream appears to disappear when applied.
  • the lotion agent means a liquid external preparation in which CNP or BNP is dissolved or evenly dispersed in the liquid.
  • Lotion is suitable for use on the mucous membrane in the nasal cavity because the agent is liquid.
  • Lotion forms include suspension lotion base, emulsion lotion,
  • the spray agent is a solution in which CNP or BNP is used and sprayed at the gas pressure. This is convenient when used over a wide range.
  • liquid agent for example, an aqueous solution in which an appropriate amount of CNP or BNP is mixed with physiological saline can be used.
  • an aqueous solution in which CNP or BNP is dissolved in a buffer that can keep CNP or BNP stable can be used as the liquid agent.
  • CNP or BNP can be administered in a pure dosage form or a dosage form diluted with an inert carrier.
  • an inert carrier calcium carbonate or lactose can be used.
  • povidone or lactose can be used as a hydrophilic auxiliary. Since the nose has a strong excretion mechanism, administration as a dry powder is advantageous in that the action time is extended compared to a liquid form.
  • the powder can be produced by recrystallization, granulation, drying, or pulverization to a specific particle size to produce a fine powder.
  • the aerosol can be prepared by pulverizing CNP or BNP to preferably 5 ⁇ m or less, adding a dispersing agent if necessary, and filling it in a spray container together with a propellant under cooling.
  • Preferred dispersants include nonionic surfactants marketed under registered trade names such as Span 80 and Span 85, amphoteric surfactants such as soybean lecithin, and naturals such as oleyl alcohol. Examples include alcohol.
  • Preferable propellants include CFC (chlorofluorocarbon) 11, CFC12, CFC114, and mixtures thereof, which are fluorinated and chlorinated lower alkanes.
  • various bases moisturizers, ultraviolet absorbers, alcohols, chelates, pH adjusters, preservatives, thickeners, colorants, fragrances , Fillers, excipients, disintegrants, bulking agents, binders, film agents, solubilizers, suspending agents, buffers, stabilizers, preservatives, surfactants, antioxidants, dispersants, An emulsifier, a solubilizer, a solubilizing agent and the like can be combined in any combination.
  • various drugs such as analgesic anti-inflammatory agents, bactericidal antiseptics, vitamins and the like may be appropriately blended as necessary.
  • excipients include lactose, corn starch, calcium phosphate and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and the like.
  • a preferable solution is a CNP or BNP aqueous solution prepared by dissolving an appropriate amount of CNP or BNP in physiological saline. It is also possible to use the liquid agent in a spray container.
  • These solutions include conventional additives such as sorbitol, syrup, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel or precipitation inhibitors such as hydrogenated edible fat, lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic Emulsifiers such as, almond oil, rectified coconut oil, oily esters such as glycerin esters, non-aqueous media such as propylene glycol and ethyl alcohol (which may also include edible oils), methyl esters of p-hydroxybenzoic acid, ethyl Preservatives such as esters or propyl esters, or sorbic acid, and usual flavoring agents or coloring agents can be blended as necessary.
  • the present rhinitis therapeutic agent when used as an oral preparation, in order to prevent the peptide CNP or BNP from being decomposed by gastric acid, an enteric coating agent is coated on the surface of the tablet or granule, or It is preferable to use an enteric preparation using a soluble capsule.
  • the liquid may be an aqueous or oily suspension formulation or an emulsion formulation. Alternatively, it may be provided as a dry pharmaceutical composition that can be redissolved with water or a suitable medium prior to use.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention is a preparation comprising an appropriate amount of CNP or BNP, various bases, and additives as necessary.
  • the dosage form and the base can be appropriately selected according to symptoms and patients.
  • one of the preferred nasal drops is an aqueous solution.
  • an aqueous solution is prepared by, for example, dissolving 0.1 mg to 1 mg of human CNP-22 (manufactured by Peptide Laboratories, Inc.) as a main agent in 10 ml of physiological saline to obtain a CNP concentration of 10 to 100 ⁇ g / ml.
  • Aqueous solutions can be prepared. Since the specific gravity of water is 1, the CNP concentration in this case is 10 to 100 ⁇ g / g by weight.
  • a preferable CNP concentration of the aqueous solution is 10 to 500 ⁇ g / g, more preferably 20 to 200 ⁇ g / g, still more preferably 50 to 200 ⁇ g / ml, and particularly preferably 50 to 100 ⁇ g / ml.
  • the BNP aqueous solution can be produced in the same manner as the CNP aqueous solution, and the preferred concentration is the same as that of the CNP aqueous solution.
  • the gel is obtained by dissolving an appropriate amount of CNP in distilled water or physiological saline to form an aqueous solution according to a known or well-known method, and further mixing this with a known or well-known or commercially available gelling agent and stirring. be able to.
  • the preferred CNP concentration of the gel is 10 to 500 ⁇ g / g, more preferably 20 to 200 ⁇ g / g, still more preferably 50 to 200 ⁇ g / ml, particularly preferably 10 to 100 ⁇ g / g, more preferably 50 to 100 ⁇ g / ml, Most preferably, it is 30 to 100 ⁇ g / g.
  • the gelling agent comprising a polymer inorganic component examples include water-containing or water-absorbing silicates such as aluminum silicate such as bentonite, magnesium silicate-aluminum, or colloidal silica.
  • a natural, semi-synthetic or synthetic polymer can be used as the gelling agent comprising a high-molecular organic substance.
  • Natural and semisynthetic polymers include, for example, polysaccharides such as cellulose, starch, tragacanth, gum arabic, xanthan gum, agar, gelatin, alginic acid and its salts such as sodium alginate and its derivatives, lower alkyl cellulose such as methylcellulose or ethylcellulose Carboxy- or hydroxy-lower-alkyl celluloses such as carboxymethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the synthetic gelling agent include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, and polymethacrylic acid. These gelling agents may be one kind or a mixture of two or more kinds of gelling agents.
  • transdermal absorption aid examples include limonene, menthol, salicylic acid, hyaluronic acid, oleic acid, N, N-diethyl-m-toluamide, n-butyl stearate, benzyl alcohol, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, polypropylene Examples include glycol, crotamiton, diethyl sebacate, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, and lauryl alcohol. Furthermore, antiseptics and antioxidants may be added as desired.
  • the CNP or BNP concentration in the rhinitis therapeutic agent can be appropriately selected in consideration of symptoms, age, dosage form and the like.
  • the preferred CNP or BNP concentration is 10 to 500 ⁇ g / g, more preferably 20 to 200 ⁇ g / g, for nasal drops such as liquids, gels, lotions and aerosols. For younger patients and patients with weak skin, it is preferable to use those having a concentration of 20 to 100 ⁇ g / g.
  • the preferred CNP or BNP concentration in the gel is 10 to 100 ⁇ g / g, particularly preferably 30 to 100 ⁇ g / g.
  • the preferred CNP or BNP concentration in the liquid is 20 to 200 ⁇ g / ml, particularly preferably 50 to 200 ⁇ g / ml.
  • this rhinitis therapeutic agent vary depending on symptoms, age, dosage form, etc., but it is sufficient to use 1 to 2 times a day and 2 to 7 days as a standard.
  • CNP nasal drops 3 mg of human CNP-22 (manufactured by Peptide Institute, Inc.) as the main agent was dissolved in 3 ml of physiological saline to prepare a 1000 ⁇ g / ml CNP solution.
  • 100 ⁇ l of the obtained 1000 ⁇ g / ml CNP solution was diluted with 900 ⁇ l of physiological saline to prepare a CNP nasal solution having a CNP concentration of 100 ⁇ g / ml.
  • 50 ⁇ l of a 1000 ⁇ g / ml CNP solution was diluted with 950 ⁇ l of physiological saline to prepare a CNP nasal solution having a CNP concentration of 50 ⁇ g / ml.
  • 200 ⁇ l of a 1000 ⁇ g / ml CNP solution was diluted with 800 ⁇ l of physiological saline to prepare a CNP nasal solution having a CNP concentration of 200 ⁇ g / ml.
  • BNP nasal drops 3 mg of human BNP-32 (manufactured by Peptide Institute, Inc.) as the main agent was dissolved in 3 ml of physiological saline to prepare a 1000 ⁇ g / ml BNP solution.
  • 100 ⁇ l of the obtained 1000 ⁇ g / ml BNP solution was diluted with 900 ⁇ l of physiological saline to prepare a BNP nasal solution having a BNP concentration of 100 ⁇ g / ml.
  • 50 ⁇ l of a 1000 ⁇ g / ml BNP solution was diluted with 950 ⁇ l of physiological saline to prepare a BNP nasal solution having a BNP concentration of 50 ⁇ g / ml.
  • 200 ⁇ l of a 1000 ⁇ g / ml BNP solution was diluted with 800 ⁇ l of physiological saline to prepare a BNP nasal solution having a BNP concentration of 200 ⁇ g / ml.
  • ANP nasal drops For comparative tests, 0.5 mg of human ANP-28 (Peptide Institute, Inc.) was dissolved in 1 ml of physiological saline to prepare a 500 ⁇ g / ml ANP solution. 1 ml of the obtained 500 ⁇ g / ml ANP solution was diluted with 9 ml of physiological saline to prepare an ANP nasal drop having an ANP concentration of 50 ⁇ g / ml.
  • ANP nasal drops consisting of ANP nasal drops ;
  • Three types of ANP nasal drops having an ANP concentration of 50 ⁇ g / ml obtained as described above are quantitative nasal spray containers (manufactured by Astellas Pharma Inc .; Used to prepare a spray amount of 130 ⁇ l. Therefore, the amount of ANP contained in one injection liquid is 6.5 ⁇ g.
  • the test of the subject and diagnosis, evaluation of symptoms, CNP nasal drops, BNP nasal drops, and ANP nasal drops were performed as follows. 1. Both subjects and diagnosed subjects are patients who are not sufficiently effective using existing topical drugs such as steroids, or have local nasal irritation and dryness as side effects, and refrain from using steroids. A patient who must be. The diagnosis and treatment of these subjects were carried out by the inventor as doctors.
  • the administration test of the nasal solution formulation of the present invention is carried out by using a CNP nasal solution, BNP nasal solution or ANP nasal solution in a nasal spray container at the time of waking up and at bedtime. It was performed by inhaling one spray into each nasal cavity once a day twice a day before. Therefore, the nasal amount of CNP, BNP or ANP per spray is equivalent to 13 ⁇ g in the case of 100 ⁇ g / ml CNP nasal fluid, BNP nasal fluid or ANP nasal fluid.
  • the nasal volume of CNP, BNP or ANP per dose of CNP nasal, BNP or ANP nasal drops corresponds to 6.5 ⁇ g at a concentration of 50 ⁇ g / ml, In the case of a concentration of 200 ⁇ g / ml, all correspond to 26 ⁇ g.
  • CNP dose setting test CNP nasal solution with a concentration of 100 ⁇ g / ml was used once a day for 7 consecutive days, then suspended for 14 days, and then the concentration was 50 ⁇ g / ml.
  • the test was conducted with CNP nasal drops.
  • the time until the effect is exhibited is about 20 minutes, and it takes about twice the time until the effect is exhibited, and the degree of improvement of nasal congestion is slightly reduced. It became clear to do.
  • the CNP nasal solution at a concentration of 200 ⁇ g / ml was still non-irritating and the effect on rhinitis was remarkable, but the effect was not particularly doubled compared to the case of 100 ⁇ g / ml.
  • BNP dose setting test BNP was also subjected to a dose setting test, and the same results as CNP were obtained.
  • Test Example 1 (Case 1) The subject is a 48-year-old woman who is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis, and her child also has atopic dermatitis and allergic rhinitis. The results of the scratch test are house dust 3+ and tick 3+. The subject has very strong nasal congestion, mouth breathing for a significant amount of time during the day, and severe nasal discharge. Nasal spray steroids cannot be used because they have nasal irritation.
  • the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was sprayed and inhaled once into both nasal cavities of the subject (the dose of CNP into one nasal cavity was 13 ⁇ g).
  • Test Example 2 (Case 2) The test subject was a 39-year-old woman who was a severe patient with sneezing and rhinorrhea. She has a history of atopic dermatitis, and her child also has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 2+, mite 2+, cedar 2+, camouflage 3+, and ragweed 1+. This test subject is a severe case with both symptoms of nasal congestion, sneezing and aqueous nasal discharge enough to pile up tissues, and is a patient who regularly uses second generation antihistamines. Spray steroids exacerbate nasal irritation, nasal itching, sneezing, and rhinorrhea, and have no subjective improvement effect.
  • Example 1 the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was sprayed and inhaled once into both nasal cavities of this subject (the dose of CNP in one nasal cavity was 13 ⁇ g).
  • the dose of CNP in one nasal cavity was 13 ⁇ g.
  • Penetration was good, no irritation, and no local side effects were observed.
  • No nasal discharge was observed at all once a day without nose sag. The effect lasted for 1 day. No nasal discharge was observed at all in the next morning.
  • this CNP nasal drop was sprayed and inhaled once into both nasal cavities. As a result, there was no stuffiness on the day and no rhinorrhea was observed.
  • the CNP nasal solution of the present invention is excellent in sustainability, absorbability, and immediate effect, and a sufficient effect can be obtained by spraying once a day.
  • Test Example 3 (Case 3) The test subject is a 32-year-old woman who is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis and her mother also has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 1+, mite 1+, cedar 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+. This subject has a very strong nasal congestion and does not know the smell. There are also severe aqueous rhinorrhea. The nasal spray steroid had a feeling of irritation in the nose and a dry feeling that the back of the nose stuck together, and after a while after use, the runny nose was reduced to a certain extent and was not satisfactory.
  • Example 1 the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was sprayed and inhaled once into both nasal cavities of this subject (the dose of CNP in one nasal cavity was 13 ⁇ g). As a result, the nasal congestion disappeared after 5 minutes and the rhinorrhea subsided. There were no local irritation symptoms. Thereafter, when spraying once a day in the morning was continued, the feeling of nasal congestion disappeared, the olfactory sensation was restored, the aqueous nasal discharge was improved, and nasal discharge was completely cured after 3 days. Neither local side effects such as irritation nor systemic side effects such as sleepiness were observed.
  • Test Example 4 (Case 4) The test subject was a 23-year-old male and a severe patient with nasal congestion. She has a history of childhood asthma and her mother has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 3+ and tick 3+. This subject has a significant amount of mouth breathing during the day and has a very strong tendency to close the nose. The subject also had to refrain from using steroids due to symptoms of difficulty in withdrawal due to long-term use of systemic steroids. As in Test Example 1, the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was sprayed and inhaled once into both nasal cavities of this subject (the dose of CNP in one nasal cavity was 13 ⁇ g).
  • Test Example 5 (Case 5) The test subject is a 24-year-old woman who is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis, and her sister also has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 3+, mite 3+, cedar 3+, camogaya 2+, and ragweed 2+. The subject has mouth breathing for a significant amount of time during the day, has a very strong tendency to close the nose, and has severe nasal discharge. Nasal spray steroids are not used due to intranasal irritation and dryness.
  • Example 2 In the same manner as in Test Example 1, the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was sprayed into both nasal cavities of this subject once (the dose of CNP into one nasal cavity was 13 ⁇ g). After 20 minutes, nasal congestion improved and rhinorrhea was cured. The effect lasted for 1 day, and sedation was maintained for both nasal congestion and rhinorrhea from the next day.
  • Test Example 6 (Case 6) The test subject is a 37 year old female and is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis, and her mother and sister also have atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 3+ and tick 3+. In this subject, as in Case 5, mouth breathing has a considerable amount of time in a day, the tendency to close the nose is very strong, and nasal discharge is severe. The subject had severe nasal congestion and sneezing at night, and was also troubled by a nasal itching sensation. Nasal spray steroids are not used due to dryness in the nose.
  • the CNP nasal solution having a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 was inhaled once in both nasal cavities before going to bed (the dose of CNP in one nasal cavity was 13 ⁇ g), and after 1 hour He received a report that his nasal obstruction was significantly improved and his breathing was easier. Further, following the administration of the previous night, the CNP nasal solution of the present invention was sprayed and inhaled once into both nasal cavities the next morning, and the nasal itching and nasal congestion were resolved throughout the day. The aqueous nasal discharge was improved to the extent that it was not necessary to blow the nose. There was no local irritation. After that, use was stopped twice a day for 5 days in the morning and before going to bed. The effect continued for 4 to 5 days after discontinuation of use, and improved nasal itching, nasal congestion and rhinorrhea were maintained.
  • Test Example 7 (Case 7)
  • the test subject is a 39-year-old female and is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis, and her child also has atopic dermatitis.
  • the results of the scratch test are house dust, mite 2+, cedar, camogaya 3+, and ragweed.
  • mouth breathing has a considerable amount of time during the day, the tendency to close the nose is very strong, and the nasal discharge is severe.
  • morning rhinorrhea, nasal congestion and sneezing were severe, and he suffered from nasal itching.
  • this subject has a nasal irritation to steroids for nasal spray, and sneezes and nasal discharge, so steroids cannot be used, and when taking second-generation antihistamines
  • antihistamines had to be avoided as much as possible because of the tendency to develop palliative symptoms.
  • the subject was inhaled once by spraying the CNP nasal solution with a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities (the dose of CNP into one nasal cavity was 13 ⁇ g).
  • the nasal congestion was remarkably improved 10 minutes after the nose was covered. He also received reports that breathing became easier. If I don't keep my tissue, the watery nasal discharge will stop.
  • the CNP nasal drops of the present invention are gospel for rhinitis patients who cannot use or have to refrain from conventional steroids or antihistamines.
  • Test Example 8 (Case 8) The test subject is a 39-year-old woman who is a full-fledged moderate patient. Although there is a history of atopic dermatitis, childhood asthma, sinusitis, the family is not affected by these diseases or allergic rhinitis. The results of the scratch test are house dust 2+, mite 3+, cedar 2+, camogaya 1+, ragweed, and cat hair 3+. This subject has mouth breathing occasionally during the day and has a strong tendency to close the nose. Steroids were not used because they suffered from sinusitis a year and a half ago.
  • the subject was inhaled once by spraying the CNP nasal solution with a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities (the dose of CNP into one nasal cavity was 13 ⁇ g). After 10 minutes, the nasal congestion was remarkably improved and breathing became easier. After 20 minutes, the aqueous nasal discharge also stopped. He also received reports that breathing became easier. Use once a day lasted for 1 day and improved to the extent that both nasal congestion and rhinorrhea were not bothered.
  • Test Example 9 (Case 9) The test subject was a 21-year-old male and a severe patient with nasal congestion. She has a history of atopic dermatitis and allergic conjunctivitis, and her mother also has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 2+, mite 3+, cedar 2+, camouflage 3+, and ragweed 1+. In this test subject, as in Case 7, mouth breathing has a considerable time in one day, and the tendency to close the nose is observed very strongly. In the past, steroids were used, but nasal congestion was not improved sufficiently. The nasal discharge was not so bad.
  • the subject was inhaled once by spraying the CNP nasal solution with a concentration of 100 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities (the dose of CNP into one nasal cavity was 13 ⁇ g).
  • the nasal passage improved, and no symptoms of irritation were observed.
  • the symptoms improved remarkably after 25 minutes, and rhinorrhea also subsided.
  • the effect lasted for one day in the evening and once in the evening, the nasal mucus stayed unaffected even though it was not treated for the next three days. During this time, there was no need to take antihistamines.
  • Test Example 10 (Case 10) The test subject is a 55-year-old woman who is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis, and her child also has atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 1+, mite 2+, cedar 2+, camogaya 3+ and ragweed 2+. This subject has a strong nasal congestion and always has a feeling of obstruction in the ear. In this patient, oral steroids and steroid sprays were used three times a day, but the effect on nasal congestion was not sufficient, persistence was low, and nasal discharge was not sufficiently improved. When using steroid sprays, the head becomes severe from the back of the nose to the head, and the consciousness is blurred.
  • Test Example 11 The test subject was a 42-year-old woman who was the most severe patient with sneezing and rhinorrhea. A history of atopic dermatitis and allergic conjunctivitis. Her child has allergic rhinitis and atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 2+, mite 2+, cedar-, camogaya 3+, ragweed 2+. This subject becomes mouth breathing due to nasal congestion only at night. The subject had been suffering from atopic dermatitis since childhood, but complications of hay fever from around 22-23 years old. Symptoms worsen from May to early July every year. During this period, sneezing, it never stops out endlessly runny nose.
  • Nasal spray steroids have never been effective, and as a local irritation symptom, the dryness is strong and painful.
  • the subject was inhaled once by spraying the BNP nasal solution with a concentration of 50 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities only once (the dose of BNP to one nasal cavity was 6.5 ⁇ g). ) After 10 minutes, the nasal mucosa penetrated and the symptoms settled, and the aqueous nasal discharge was improved. Since the effect was confirmed, I sprayed in the morning in the morning of the second day and went out in fine weather, but the symptoms of hay fever were improved to the extent that I did not mind, and the symptoms of runny nose and sneezing were not seen until the evening.
  • Test Example 12 The test subject is a 21-year-old woman who is a full-fledged moderate patient. She has a history of atopic dermatitis and her father has allergic rhinitis. The results of the scratch test are house dust 1+, mite 2+, cedar 3+, camogaya 1+, ragweed 1+. The subject had been suffering from atopic dermatitis since childhood, but had hay fever two years ago, and had itchiness, nasal discharge, and nasal congestion, especially during fatigue. The nasal congestion is strong, and sometimes mouth breathing occurs during the day.
  • This subject did not have a sufficient effect with steroid nasal drop at the time of exacerbation, and in particular, did not have a sufficient effect on rhinorrhea.
  • the subject was inhaled once by spraying the BNP nasal solution with a concentration of 50 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities only once (the dose of BNP to one nasal cavity was 6.5 ⁇ g). ) After 10 minutes, the aqueous rhinorrhea ceased, the passage of the nose improved a little, and after 20 minutes the nasal congestion was improved.
  • Test Example 13 The test subject was a 28-year-old female and the most severe patient with rhinorrhea. If you have a history of atopic dermatitis. Her sister has allergic rhinitis and atopic dermatitis. The results of the scratch test are house dust 1+, mite 2+, cedar 3+, camogaya 3+, and ragweed 2+. This test subject suffered from atopic dermatitis since childhood, but hay fever symptoms appeared from the age of 20. In particular, from around June the runny nose and sneezing became severe, and the nose was dripping when the nose was squeezed all day long and then peeled down. This subject has little mouth breathing but has nasal congestion.
  • Test Example 14 The test subject is a 46 year old female and is the most severe patient with fullness. She has a history of atopic dermatitis and allergic conjunctivitis, but her child also has allergic rhinitis.
  • the results of the scratch test are house dust 2+, tick 2+, cedar 3+, camogaya 3+, and ragweed 2+. This subject is, from the 10-year-old around, runny nose, nasal congestion, there were itchy eyes, from the 20-year-old, rhinitis is severe, runny nose If you do not stuffed to the nose began to ooze out endlessly. This subject has a fairly strong nasal congestion and a significant amount of mouth breathing during the day.
  • Test Example 15 The test subject was a 45-year-old woman who was a severe patient with sneezing and rhinorrhea. She has a history of atopic dermatitis, and her child also has atopic dermatitis and allergic rhinitis.
  • the results of the scratch test are house dust 2+, mite 3+, cedar 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+.
  • This subject has a persistent nasal discharge like perennial water, but almost no nasal congestion. Even when the steroid was instilled, the irritation in the nose was strong, and the aqueous nasal discharge increased compared to that before instillation.
  • Test Example 16 (Case 16) The test subject was a 35-year-old male and the most severe patient with fullness. Allergic conjunctivitis is also complicated. Her father, older sister, and child have allergic rhinitis. The results of the scratch test are house dust, mite 1+, cedar 2+, camogaya 3+ and ragweed 1+. Aqueous nasal discharge is persistent, and you have to squeeze about two tissue boxes. There is also a nasal congestion and the nose is completely clogged up all day. This symptom lasted from late May to September. Even if the steroid is instilled, steroid resistance is likely to occur, the effect is lost after the second use of the steroid, and the use of the steroid is accompanied by a strong irritation.
  • Comparative Example 1 (Case 17) The subject is a 28-year-old male and full-blown severe patient. He has a history of atopic dermatitis, and his father has atopic dermatitis and allergic rhinitis. The results of the scratch test are Huff Dust 2+, Tick 3+, Sugi-, Camogaya 3+, Ragweed 2+. This test subject suffered from atopic dermatitis from an early age, but developed hay fever symptoms after becoming a member of society. Especially, around June, the nasal congestion became strong and mouth breathing occurred. The runny nose and sneezing are severe, and the number of times of sniffing is about 20 times a day.
  • Example 2 When the subject was inhaled once by spraying the ANP nasal solution having a concentration of 50 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities twice a day (the dose of ANP into one nasal cavity was 6.5 ⁇ g). The runny nose and sneezing still did not stop, and the nasal congestion was not improved. Although it was used twice a day for 7 days, there was no change in both nasal discharge and nasal congestion before and after use, and there was no improvement. The degree of symptom improvement was severe after ANP use, but remained severe after ANP use.
  • Comparative Example 2 (Case 18) The test subject is a 28-year-old female who is a full-blown severe patient. She has a history of atopic dermatitis and her mother also has allergic rhinitis. The results of the scratch test are house dust 2+, mite 2+, cedar 2+, camogaya 3+, and ragweed 2+. This subject has perennial persistent rhinitis, which worsens particularly from early summer to the beginning of autumn, stops sneezing and nasal discharge, and is accompanied by strong nasal congestion at night. Steroids were not used because of intranasal irritation.
  • Example 2 When the subject was inhaled by spraying one ANP nasal solution with a concentration of 50 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities (the dose of ANP into one nasal cavity was 6.5 ⁇ g), 15 minutes later Although the rhinorrhea did not stop, after 20 minutes, I felt that my nose passed through compared to before use. However, nasal congestion recurred again after 20 minutes, and itchy. It was sprayed again at night on the same day, but it seemed that the nose passed through in about 20 minutes. However, 15 minutes later, the nasal congestion recurred and it became difficult. The next morning, the nasal congestion was strong enough to wake up, and one spray was applied again, but the nasal congestion recurred 20 minutes later. Severity and improvement remained from severe to severe, and no satisfactory improvement was observed.
  • Comparative Example 3 (Case 2)
  • the test subject is the same test subject as the test subject in Case 2 who tested the effect of 100 ⁇ g / ml CNP nasal fluid.
  • the effect of ANP nasal drops was tested after 11 months from using CNP nasal drops for 3 days, he was 40 years old when using ANP nasal drops.
  • the background information possessed by the subject such as past history, family history, scratch test results, and effects of steroids, is as described in Test Example 2 and Table 4.
  • the subject inhaled one spray of the ANP nasal solution with a concentration of 50 ⁇ g / ml obtained in Example 1 into both nasal cavities (the dose of ANP into one nasal cavity was 6.5 ⁇ g). There was no effect at all.
  • the nasal drops of the present invention are remarkable for nasal congestion, sneezing attacks and rhinorrhea, which are typical symptoms of rhinitis, in about 10 to 20 minutes after inhalation. The effect was exhibited and it was effective for all of the full type, nasal congestion type, sneezing / nasal drip type. Moreover, the nasal drops of the present invention are not only CNP nasal drops and BNP nasal drops have a remarkable rhinitis improving effect, but also have an extremely rapid onset of drug effects, immediate effects, local side effects such as irritation, and sleepiness. It has ideal characteristics as a nasal spray that does not cause systemic side effects, has a sufficiently long duration, and is used once or twice a day for good compliance. Furthermore, in some cases of continuous use, the improvement rate tended to increase due to continuous use.
  • nasal drops of the present invention are more effective than conventional steroids and antihistamines, and in terms of sustainability, the symptom is alleviated even if used once a day. Is something.
  • ANP and BNP have the same receptor, it seemed that they would have the same effect. Surprisingly, contrary to expectation, only ANP and BNP were effective. .
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention is extremely effective in treating various types of rhinitis, particularly allergic rhinitis, and has no concern about side effects. Therefore, it is effective with conventional nasal spray steroids and antihistamines. It can also be applied to patients who have not had these drugs or who have had to refrain from using these drugs due to concerns about side effects.
  • the frequency of use of conventional nasal spray steroids is required 2 to 4 times a day for adults, and the duration of the effect is short, and the period until the onset of effect is 1 to 3 days or more. It takes 2 to 4 weeks for the effect to reach its peak. The satisfaction with the effect is low.
  • there are side effects such as irritation in the nose and dryness, throat and laryngeal irritation, headache, and the risk of complications of infections due to long-term use.
  • Mometasone furan carboxylate hydrate which has the merit of spraying once a day, has recently become available in Japan, but the effect of using it for 2 weeks for hay fever cases in Europe and the United States is an improvement in total symptoms.
  • the degree of nasal obstruction is only 40 to 50% and the degree of improvement of nasal congestion is only 30 to 40%.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention can remarkably improve severe nasal inflammation without taking steroid drugs or antihistamines once a day.
  • the rhinitis therapeutic agent of the present invention is superior to existing nasal drops in terms of immediate effect and sustainability, has no side effects, has good compliance, and has ideal characteristics as a therapeutic agent for allergic rhinitis. .
  • the therapeutic agent for rhinitis of the present invention can be expected to be practically used as a new therapeutic agent for rhinitis in place of steroid drugs and antihistamines.

Abstract

　本発明の課題は、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎に対して顕著な鼻炎改善効果を有するのみならず、薬効発現が早く、即効性であり、薬効持続時間も長く、かつ局所副作用を有さない、有効性と安全性の優れた鼻炎治療剤を提供することにある。　解決手段は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分とする鼻炎治療剤、特に、アレルギー性鼻炎治療剤である。　

Description

鼻炎治療剤
　本発明は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分とする鼻炎治療剤に関する。
１．鼻炎について
　鼻炎は、いわゆる鼻粘膜の炎症を意味し、病理組織的には浸出性炎症であって、中でも化膿性炎症、アレルギー性炎症が多くみられる。いずれの場合も、血管からの液性成分の浸出、浮腫、細胞浸出および分泌亢進を特徴としている。
　鼻炎は、急性鼻炎（いわゆる鼻かぜ）、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎などその原因や症状に応じて様々なものがあるが、通常はその原因や症状に応じて、下記のとおり、感染性鼻炎、過敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、その他の４つに分類される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以下、これら鼻炎について説明する。
　感染性鼻炎は、短期間に推移する急性鼻炎（いわゆる鼻かぜ）と長期にわたる慢性鼻炎に分けることができる。篩骨洞、中鼻道を中心に鼻腔に病変をもつ感染性慢性副鼻腔炎（infective chronic paranasal sinusitis）も感染性鼻炎に包含される。
　感染性鼻炎のうち急性鼻炎は、主にウイルス感染等の感染症によって引き起こされる鼻かぜが主であるが、単純性急性鼻炎も多く見受けられる。
　急性のウイルス性鼻炎（かぜ）は、鼻水、鼻づまり、鼻汁が喉に回る後鼻漏、せき、微熱等の症状を特徴とする。鼻づまりを和らげるには、フェニレフリンのスプレー式点鼻薬かプソイドエフェドリンの内服薬などの血管収縮剤が用いられる。しかし、スプレー剤の使用は３～４日以内にとどめる必要がある。それ以上長く使用した場合には、薬の効果が薄れ、鼻の粘膜が薬を使う前よりも腫れてしまうリバウンド現象が起こるためである。また、抗ヒスタミン薬には鼻水を抑える効果があるが、眠気などの副作用がある。
　一方、単純性急性鼻炎の誘因としては、副鼻腔炎、扁桃炎、アデノイドなど近接する器官の炎症をはじめ、塵埃、煤煙、たばこ、空気汚染、極端な温度変化、過度の乾燥や湿潤などがあげられる。症状は、くしゃみに始まり、鼻漏（鼻汁）過多、鼻閉（鼻づまり）、嗅覚障害であり、鼻かぜと似ているが発熱などの全身症状はない。鼻粘膜は充血し、腫脹する。通常、１０日以内に治癒するが、ときに細菌感染をおこして症状が悪化し、発熱する。経過が長引くと副鼻腔炎や慢性鼻炎になる。治療は、安静や加温のほか、対症的に解熱剤、鎮痛剤、鎮咳（ちんがい）剤、消炎剤を使用し、細菌感染をおこした場合は抗生物質を使用する。
　慢性鼻炎は、長期にわたる感染性鼻炎であり、急性鼻炎の誘因が改善されない場合に慢性鼻炎に移行する。慢性鼻炎は、概して慢性副鼻腔炎を伴う場合が多い。慢性鼻炎には三つの病態があり、それぞれ慢性単純性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎と呼ばれる。
　慢性単純性鼻炎は、急性鼻炎を繰り返したたために鼻腔粘膜が慢性的に腫れた病態である。慢性単純性鼻炎の症状は慢性肥厚性鼻炎とだいたい同じで、鼻閉、鼻漏過多、嗅覚障害、頭痛などがみられる。しかし、血管収縮剤によって鼻粘膜の腫脹が改善される点で、慢性肥厚性鼻炎とは異なる。治療は、誘因の除去がもっとも重要で、薬剤塗布や消炎剤の使用などの保存的治療も行われる。
　慢性肥厚性鼻炎は、ひどい炎症が長期間続くのを原因として生ずる。慢性肥厚性鼻炎は、慢性鼻炎のうち、最も多くみられる病態で、鼻粘膜の腫脹が著しく、粘膜の肥厚した状態をいう。
　慢性萎縮性鼻炎は、鼻腔粘膜や鼻の骨組織が萎縮し鼻腔が広くなった病態をいう。鼻詰まりは両側におき、膿性の鼻汁が出る。鼻腔壁に鼻内の分泌物がかさぶた状に付き、悪臭を放つようになる。
　過敏性非感染性鼻炎は、体質や何らかの理由により鼻腔の粘膜が敏感になって炎症を起こす鼻炎であり、ウイルスや細菌感染など以外の刺激によって生じるものである。
　更に、過敏性非感染性鼻炎は、複合型（鼻過敏症）鼻炎、鼻漏型鼻炎、うっ血型鼻炎、乾燥型鼻炎に分類することができる。また、複合型（鼻過敏症）鼻炎は、アレルギー性鼻炎と非アレルギー性鼻炎に分類することができ、更に、アレルギー性鼻炎は好発時期から通年性アレルギー性鼻炎と季節性アレルギー性鼻炎に分類でき、非アレルギー性鼻炎は血管運動神経性鼻炎（本態性鼻炎、vasomotor rhinitis、idiopathic rhinitis）と好酸球増多性鼻炎（non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome）に分類できる。また、鼻漏型鼻炎は味覚性鼻炎、冷気吸入性鼻炎、老人性鼻炎に分類でき、うっ血型鼻炎は、薬物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎、寒冷性鼻炎に分類することができる。
　複合型（鼻過敏症）鼻炎は、通常、くしゃみ、水性鼻漏、鼻閉（鼻づまり）の症状のうちいくつか、例えば、くしゃみと水性鼻漏、くしゃみと水性鼻漏と鼻閉を複合している。
　複合型（鼻過敏症）鼻炎のうちアレルギー性鼻炎（allergic rhinitis）は、外部環境中の原因物質に対して体の免疫システムが反応することによって引き起こされる。アレルギー性鼻炎の原因物質としては、室内塵（house dust）、ダニ（house dust mite）カビ、花粉、草、樹木、動物などが一般的である。より詳しくは、アレルギー性鼻炎は、鼻粘膜のＩ型アレルギー性疾患であり、原則的には発作性反復性のくしゃみ、水性鼻漏、鼻閉を特徴とする。アレルギー性鼻炎は、Ｉ型アレルギー性疾患なので、アレルギー素因（アレルギーの既往、合併症、家族歴）をしばしばもち、血清特異的ＩｇＥ抗体レベルの上昇、局所肥満細胞、および局所と血液の好酸球の増加、粘膜の非特異的過敏性亢進などの特徴をもつ。
　アレルギー性鼻炎のうち通年性アレルギー性鼻炎は、多くはハウスダストやダニが原因であり、季節性アレルギー性鼻炎は、花粉が原因である場合が多い。
　非アレルギー性鼻炎のうち血管運動神経性鼻炎（本態性鼻炎）は、慢性鼻炎の1種であり、鼻閉（鼻づまり）、くしゃみ、水性鼻漏（鼻水）など一般的なアレルギー性鼻炎と症状は類似するが、明らかな抗原が認められない鼻炎をいう。症状としては、鼻づまり等の他、粘膜が腫れ、その色は赤から紫まで様々である。副鼻腔に軽い炎症がみられることもある。治療には抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤などを用いる。
　非アレルギー性鼻炎のうち好酸球増多性鼻炎は、アレルギー検査は陰性だが、鼻汁好酸球のみがかなりの程度増加している疾患をいう。
　過敏性非感染性鼻炎のうち鼻漏型は、鼻漏が主であり、味覚性鼻炎（gustatory rhinitis）、冷気吸入性鼻炎、老人性鼻炎の３タイプが知られている。味覚性鼻炎は、刺激性の強い、あるいは極度に熱い食物の摂食中に起こる場合が多い。冷気吸入性鼻炎は、寒冷空気の吸入による鼻漏であり、スキーヤー鼻（skier’s nose）として有名である。老年者鼻炎も水性鼻漏を主とする疾患であるが、明確な原因は不明である。
　過敏性非感染性鼻炎のうちうっ血型鼻炎は、鼻閉を主症状とし、更に、薬物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎、内分泌性鼻炎、寒冷性鼻炎に細分類されるが、いずれの鼻炎も、粘膜のうっ血が主であり、鼻詰まり症状が観察される場合が多い。
　このうち、薬物性鼻炎は、症状としては鼻詰まりが主体であり、交感神経遮断性降圧薬、血管拡張性降圧薬、β刺激性降圧薬、気管支拡張薬、抗うつ薬、避妊薬ピルなどの長期連用によって副作用として発現される可能性があることが報告されている。しかし、その中で最も頻度の高いのは、鼻閉に対する点鼻用血管収縮薬の乱用によるものである。心因性鼻炎は、慢性ストレス、うつ病、神経症などでみられ、鼻閉を主体とする。妊娠性鼻炎は、妊娠中期以降に起こり、その発症には女性ホルモン、特にエストロゲンの鼻粘膜血管および自律神経受容体に対する作用が関与するものと考えられる。内分泌性鼻炎では、甲状腺機能低下が強調されているが症例は少ない。寒冷性鼻炎は、身体、特に手足の寒冷刺激を介する反射性の鼻粘膜容積血管拡張によるものと考えられる。
　過敏性非感染性鼻炎のうち乾燥型鼻炎（dry nose）は、冬の空気の乾燥と暖房により室内湿度が２０％以下になると粘膜乾燥、痂皮形成、鼻出血などの症状が起こり、粘液層の乾燥により刺激過敏性が増加し、鼻乾燥感、鼻閉感を起こすとされている。
　刺激性鼻炎は、多くは職業の作業環境に起因する場合が多く、その原因により、物理性鼻炎、化学性鼻炎、放射線性鼻炎に細分類される。これら物理性鼻炎、化学性鼻炎は、粘膜の物理的、あるいは化学的な急性または慢性の刺激により発症する。時により、鼻粘膜の放射線照射により炎症が起こるが、これを放射線性鼻炎という。
　その他の鼻炎として、萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis）、特異性肉芽腫性鼻炎（specific granulomatous rhinitis）を挙げることができる。萎縮性鼻炎（臭鼻症）は、症状としては、鼻の粘膜が薄く硬くなり、鼻腔が広がって乾燥が進むが、本邦では現在稀である。特異性肉芽腫性鼻炎は、肉芽腫を伴う鼻炎であり、特異性鼻炎（結核、梅毒など）、サルコイドーシス、ウエゲナー肉芽腫症（Wegener granulomatosis）があるが、症例数は極めて少ない。
　いずれにしても、鼻炎は、鼻の粘膜が炎症を起こして腫れた状態で、鼻水や鼻づまりといった症状が特徴であり、息苦しく、日常生活にも支障をきたす、厄介な疾患である。
２．鼻炎の治療方法について
　これらの鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の治療法は、重症度と病型の組み合わせで選択するのが一般的であり、その選択は画一的なものではないが、「鼻アレルギー診療ガイドライン２００９年版」（鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会編）によれば、その治療方法は以下のとおりである。
　軽症例に対しては、病型にかかわらず第２世代抗ヒスタミン薬またはケミカルメディエター遊離抑制薬を第一選択とする。眠気、口渇などの副作用がなければ、即効性のある第1世代抗ヒスタミン薬を頓用してもよい。
　中等症例のうち、くしゃみ・鼻漏型では、
（１）第2世代抗ヒスタミン薬、
（２）ケミカルメディエター遊離抑制薬、または
（３）鼻噴霧用ステロイド薬のいずれか1つを選択し、
必要に応じて（１）または（２）に（３）を併用する。
　中等症例の鼻閉型または充全型のうち、特に鼻閉が強い症例では、
（１）抗ロイコトリエン薬、
（２）抗プロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２薬、または
（３）鼻噴霧用ステロイド薬のいずれか１つを選択し、
必要に応じて（１）または（２）に（３）を併用する。
　重症例で、くしゃみ、鼻漏が特に強い場合には、第２世代抗ヒスタミン薬に鼻噴霧用ステロイド薬を併用する。一方、重症例の鼻閉型または充全型のうち、特に鼻閉が強い症例では抗ロイコトリエン薬または抗プロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２薬に鼻噴霧用ステロイド薬を併用する。
　抗原除去、回避の努力はすべての症例に必要であり、継続治療が可能な症例では、特異的免疫療法の適応も選択肢のひとつであり、長期寛解も期待できる。鼻中隔弯曲症などの形態異常が明らかな症例、または鼻閉に対する薬物療法の効果が不十分な症例に対しては、手術療法も治療選択肢の1つとなる。鼻噴霧用抗ヒスタミン薬の効果も報告されているが、鼻噴霧用ステロイド薬との比較では劣るとされている。
　上記のとおり、アレルギー性鼻炎の治療法にとしては、抗原の除去と回避、薬物療法、特異的免疫療法、手術療法が代表的であり、薬物療法に使用される薬剤は、その作用機序に基づいて、ステロイド薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ2合成阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬などの薬剤群に分類することができる。
　そのうち、ステロイド薬としては、ベクロメタゾン（商品名：べコナーゼ、アルデシン、リノコート、サルコート）、フルチカゾン（商品名：フルナーゼ）等が用いられる。ヒスタミン受容体拮抗薬としては、ケトチフェン（商品名：ザジテン）、メキタジン（商品名：ゼスラン）、フェキソフェナジン（商品名：アレグラ）、エバスチン（商品名：エバステル）、ベポタスチン（商品名：タリオン）、オロパタジン（商品名：アレロック）、ロラタジン（商品名：クラリチン）等が用いられる。ケミカルメディエーター遊離抑制剤としては、クロモグリク酸（商品名：インタール）やトラニラスト（商品名：リザベン）等が用いられる。トロンボキサンＡ2受容体拮抗薬としては、セラトロダスト（商品名：ブロニカ）やラマトロバン（商品名：バイナス）等が用いられる。トロンボキサンＡ2合成阻害薬としては、オザグレル（商品名：ドメナンまたは商品名：ベガ）等が用いられる。ロイコトリエン拮抗薬としては、モンテルカスト（商品名：シングレア、キプレス）やプランルカスト（商品名：オノン）等が用いられる。Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、スプラタスト（商品名：アイピーディ）等が用いられる。
　このように、アレルギー性鼻炎の治療薬として使用可能な薬剤は多数あるものの、中等症例については、ステロイド薬またはヒスタミン受容体拮抗薬が頻繁に使用され、重症例についてはステロイド薬とヒスタミン受容体拮抗薬が併用される。
　ところが、鼻噴霧用ステロイド薬は、鼻内刺激感、乾燥感、鼻灼熱感、鼻出血等の局所的副作用がみられる。加えて、ステロイド薬を長期使用した場合には、ステロイド離脱困難に至らぬよう注意しなければならないほか、感染症の併発の心配も避けられない。ステロイド薬に治療抵抗性を示す鼻炎も少なからず存在する。また、効果の持続時間が長くなく、成人の場合、１日４回程度の頻度で使用する必要がある。このため、鼻噴霧用ステロイド薬の使用には抵抗感を示す患者が多く、半数以上の患者が処方通りに服用しなかったとの報告もなされている。
　また、抗ヒスタミン薬はアレルギー反応とそれによる症状を抑えるが、鼻の粘膜を乾燥させ、眠気を催すなどの欠点がある。また、アレルゲン注射（減感作療法）は、特定の原因物質に対する長期的な免疫寛容を導くが、十分な効果が現れるまでには数カ月から数年を要すという弱点がある。
　このため、鼻炎患者、特にアレルギー性鼻炎患者に対して有効かつ安全であるばかりでなく、局所副作用がなく、感染症の併発の心配等のない新たな鼻炎治療剤の開発が望まれている。更には、ステロイド薬に治療抵抗性を示す重症例の患者にも有効な鼻炎治療剤の開発が望まれている。
３．ナトリウム利尿ペプチドについて；
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ；natriuretic peptide）としては、３種類のナトリウム利尿ペプチドファミリーが知られており、具体的には、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；atrial natriuretic peptide）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ；Ｂ-type natriuretic peptide）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ；Ｃ-type natriuretic peptide）であり、それぞれ２８残基、３２残基、２２残基のアミノ酸からなる物が主として知られている。
（１）ＡＮＰとＢＮＰ；
　ＡＮＰは主として心房で合成され、ＢＮＰは主として心室で合成され、心臓から全身へ分泌される。血中を循環しているＡＮＰ、ＢＮＰはほぼ１００％心臓由来であるといわれている。これらＡＮＰ、ＢＮＰは、高血圧、心肥大、心不全、心筋梗塞、弁膜症、不整脈、肺高血圧などの病態に深く関与しているとの報告もなされている。
　ヒトＡＮＰは、心房細胞で産生され分泌されるアミノ酸２８個から成るペプチドであり、７番目のシステインと２３番目のシステインが分子内でジスルフィド結合をして環状構造を形成する。ＡＮＰは、腎臓では利尿作用を示し、血管では血管平滑筋を弛緩・拡張する。他方、ヒトＢＮＰは、心室細胞で産生され分泌されるアミノ酸３２個からなるペプチドであり、１０番目のシステインと２６番目のシステインが分子内でジスルフィド結合をして環状構造を形成する。ＢＮＰも、利尿作用と血管拡張作用を有する。なお、ＢＮＰは、１９８８年に日本で豚の脳から単離同定されたペプチドであり、脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide）とも呼ばれる。
　ＡＮＰとＢＮＰは、ともにグアニレートシクラーゼドメインを有する受容体ＮＰＲ－Ａ（別名、ＧＣ－Ａ）に結合して、ｃＧＭＰの産生を促進して上記の作用を発現する。実際、ＡＮＰはうっ血性心不全などにおいて心房膨満圧の上昇に伴い分泌が促進され、上記の作用によりうっ血性心不全などの症状を軽減する働きをしている。ＢＮＰも心筋梗塞などの際に、分泌が促進され、上記の作用により心筋梗塞などに伴う諸症状を和らげる働きをしている（非特許文献１参照）。血中 ＢＮＰ の由来はほとんど心室由来であるが、一部は心房からも分泌される。心不全の状態で、ＢＮＰおよびＡＮＰの発現は双方とも、正常レベルよりも１００倍増加するが、ＢＮＰの上昇はＡＮＰよりも大きく、かつ速いとの報告もある。ＡＮＰ（ｈＡＮＰ）は、我が国で急性心不全治療薬として上市されており、米国では、ＢＮＰが臨床応用されている。
（２）ＣＮＰ；
　ＣＮＰは最初に脳内より発見されたことから、脳神経ペプチドとして機能していると考えられていたが、その後末梢にも存在することが明らかになった。特に、血管壁においては、平滑筋細胞にＣＮＰ特異的受容体が多いこと、単球／マクロファージ系細胞および内皮細胞がＣＮＰを産生すること、などから、ＣＮＰは血管壁の局所因子として平滑筋細胞の増殖抑制に関与するものと考えられている。このことから、虚血性心疾患の患者が経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた後に一定の頻度で発生し臨床的に問題となっている血管内再狭窄を、ＣＮＰの投与によって予防できる可能性について、現在臨床応用が検討されている。
　さらに最近、ＣＮＰを静脈内に投与すると心筋梗塞後の心臓肥大と線維化が著明に改善し、心機能がよくなるとの動物実験の報告もなされている。心臓の繊維化は、拡張障害や不整脈の原因となることが知られているが、ＣＮＰは線維芽細胞の増殖を強力に抑制する作用を有するため、これら心臓線維化治療薬としての研究も行われている。ＣＮＰは、体内に備わるホルモンであるため、副作用の心配が少なく、動脈硬化性疾患や心疾患に対する臨床治療薬として応用が期待されている。なお、ＣＮＰとしては、アミノ酸２２個のＣＮＰ－２２やそのＮ末端に３１アミノ酸残基が付加されたアミノ酸５３個のＣＮＰ－５３等が知られている。
（３）ナトリウム利尿ペプチド受容体；
　ＮＰの受容体としては、グアニレートシクラーゼドメインを有するＮＰＲ－Ａ受容体（別名、ＧＣ－Ａ）、グアニレートシクラーゼドメインを有するＮＰＲ－Ｂ受容体（別名、ＧＣ－Ｂ）、グアニレートシクラーゼドメインを有さないＮＰＲ－Ｃ受容体の３種類の受容体が知られており、ＡＮＰはＮＰＲ－Ａ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、ＢＮＰはＮＰＲ－Ａ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、ＣＮＰはＮＰＲ－Ｂ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、それぞれ結合しうることが知られている。
　ＮＰＲ－Ａ受容体の活性化は血管拡張作用、利尿作用、細胞増殖抑制作用をもたらすといわれている。一方、ＮＰＲ－Ｂ受容体は血管平滑筋細胞に多く存在しており、血管平滑筋細胞の増殖抑制作用をもたらすと考えられている。
（４）ナトリウム利尿ペプチドと免疫系との関連；
　ナトリウム利尿ペプチドは、歴史的には、まず、心房が分泌するペプチドとしてＡＮＰが発見されるとともにその血管拡張作用および利尿作用が注目を集めた。その後、ＡＮＰに類似するペプチドとしてＢＮＰおよびＣＮＰが見出された。このような歴史的経緯から、ナトリウム利尿ペプチドと免疫との関連については、心血管系に関連したものに関心が注がれてきた。また、その後、ＣＮＰノックアウトマウスは軟骨の成長が悪いために小人症のような表現型を示すことがわかったことから（非特許文献２参照）、関節炎とナトリウム利尿ペプチドとの関連にも関心がもたれている。
　ＡＮＰは、マクロファージが炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）およびインターロイキン１β（ＩＬ１β）を分泌するのを抑制することから、関節炎や敗血症における役割が示唆されている（非特許文献３参照）。しかし、この文献は、ＡＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　また、血中のＢＮＰ濃度は心臓移植の拒絶反応と平行して上昇することが報告されていることから、心血管系における免疫調節に関与していることが示唆されている（非特許文献４参照）。しかし、この文献はＢＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　Ｋｕｒｏｓｋｉ　ｄｅ　Ｂｏｌｄ ｅｔ　ａｌは、心臓移植時の拒絶反応において血中ＢＮＰ濃度が上昇することに着目して、ナトリウム利尿ペプチドの免疫調節作用を検討し、ＡＮＰとＢＮＰは、ともにリンパ球の増殖を抑えることを見出している（非特許文献５参照）。しかし、この文献はＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　一方で、Ｃｈｉｕｒｃｈｉｕ　ｅｔ　ａｌは、心疾患および敗血症との関連に着目してＢＮＰの免疫調節作用を検討し、ＢＮＰは、炎症性サイトカインであるアラキドン酸、プロスタグランディンＥ２（ＰＧＥ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、および、抗炎症サイトカインであるインターロイキン１０（ＩＬ１０）をマクロファージが放出するのを、ともに促進することから、何らかの炎症調節作用を有することが示しているが、全体として炎症の抑制に働くのか促進に働くのかは結論づけられなかった（非特許文献６参照）。この文献もＢＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　ＣＮＰについても、マクロファージがＣＮＰを分泌することが報告されており（非特許文献７参照）、Ｓｃｏｔｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌは、心虚血および再灌流後の心筋傷害におけるＣＮＰの役割を検討する過程で、ＣＮＰが血小板の凝集および白血球の遊走を抑制したことを報告している（非特許文献８参照）。しかし、この文献はＣＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　同様に、Ｏｂａｔａ　ｅｔ　ａｌは、心筋炎におけるＣＮＰの作用を検討し、ブタのミオシンを注射したラット心筋炎モデルに、その後１週間ＣＮＰを持続的に投与すると、心臓組織の壊死および炎症を抑制するとともに血管新生を促して心臓の機能低下を抑えたことを報告している（非特許文献９参照）。しかし、この文献はＣＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　さらに、ＣＮＰノックアウトマウスでは小人症のような表現型を示すことから、ＣＮＰは軟骨の生育との関連においても関心がもたれており、Ａｇｏｓｔｏｎ　ｅｔ　ａｌは、マウス胎児の頸骨から分離した初代培養軟骨細胞において、デキサメサゾンがＣＮＰ遺伝子の発現を上昇させることを見出している（非特許文献１０参照）。しかし、この文献はＣＮＰと鼻炎との関連については記載していない。
　このように、近年、免疫とナトリウム利尿ペプチドとの関連にも関心がもたれるようになってきているが、心血管系の炎症とナトリウム利尿ペプチド、あるいは関節炎とナトリウム利尿ペプチドとの関連においてであり、鼻炎とナトリウム利尿ペプチドとの関連についての報告はなされていない。
（５）ナトリウム利尿ペプチドに関する応用の報告；
　ＣＮＰ、ＢＮＰ、ＡＮＰの応用については、例えば下記のように、この他にも数多く報告されている。
　小出寿子らは、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、ウロジラチン（Ｐ－Ｕｒｏ）およびこれらの前駆体と派生物質、またはこれらの組み合わせを活性成分として含有し、薬剤学上通常用いられる希釈液、賦形剤、充填剤または助剤を含有していてもよい組成物を含有する組織器官の修復再生製剤を提案している（特許文献１参照）。
　しかし、具体的な組織器官の修復再生の例は、心筋再生、皮下組織の再形成、頭髪再生、水泥仕事によるヒビ割れと皮膚の荒れの改善等に関するものであり、しかも、全てＡＮＰ投与によるものであって、ＣＮＰまたはＢＮＰの投与による鼻炎治療剤を示唆するような記載はない。
田中正治らは、血管平滑筋細胞の増殖抑制作用を示すＣ型ナトリウム利尿ペプチドおよびそれらペプチドを有効成分とする血管平滑筋増殖抑制剤を提案している（特許文献２参照）。
　しかし、これはＣＮＰの平滑筋細胞抑制剤としての利用を意味するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの鼻炎治療剤への応用を示唆するものではない。
　中田勝彦らは、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進または角結膜障害治療用点眼剤を提案し、使用可能なナトリウム利尿ペプチドとしてＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰを挙げている（特許文献３参照）。
　しかし、これはＡＮＰ、ＣＮＰ、ＢＮＰの涙液分泌促進作用を角結膜障害治療用点眼剤として利用するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの鼻炎治療剤への応用を示唆するものではない。
　中尾一和らは、ＣＮＰ等のグアニルシクラーゼＢ（ＧＣ－Ｂ）活性化物質を有効成分として含む、ＦＧＦＲ３異常を有しない個体に投与する身長増加用組成物を提案している（特許文献４参照）。
　しかし、これは、ＣＮＰを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて鼻肛長が正常同腹仔より大きかったという知見に基づいて、ＣＮＰを身長増加用組成物として利用することを意味するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの鼻炎治療剤への応用を示唆するものではない。
　同じく中尾一和らは、ＣＮＰ等のグアニルシクラーゼＢ（ＧＣ－Ｂ）活性化物質を有効成分として含む、関節炎症の治療剤または予防剤を提案している（特許文献５参照）。
　しかし、これは、ＣＮＰを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて関節軟骨の厚さが正常同腹仔に比べて厚く、また、関節炎モデル動物にＣＮＰを持続投与すると、関節炎が抑制されることを見出したものであり、ＣＮＰを関節炎症の治療剤または予防剤として利用することを意味するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの鼻炎治療剤への応用を示唆するものではない。
　ところで、田中正治らは、以下のとおり、ＣＮＰは、ＡＮＰやＢＮＰと、その構造や作用効果が全く異なることを発表している（特許文献２参照）。
　「現在ＡＮＰとＢＮＰはいずれも心臓から血中へ分泌されるホルモンとして働くと共に、神経伝達因子としても作動し、生体の体液量及び血圧のホメオスタシス維持に重要な役割を果たしていると考えられている。（中略）ＣＮＰのＮＰとしての生理的役割については不明な点が多い。すなわち、ＣＮＰはそのアミノ酸一次配列がＡＮＰ及びＢＮＰと類似しており、また、ｉｎ ｖｉｖｏ投与でナトリウム利尿作用及び血圧降下作用を示すことからＮＰファミリーに帰属された。しかし、ＣＮＰのナトリウム利尿作用及び血圧降下作用はＡＮＰ・ＢＮＰに比べ著しく弱いこと（１／５０～１／１００）（中略）から、ＣＮＰはＮＰファミリーのなかでも特異的な位置を占め、その生理的役割については体液量や血圧のホメオスタシス維持以外に別な役割を果たしているのではないかと推定されていた。（中略）ＣＮＰの構造をＡＮＰ及びＢＮＰのそれらと比較すると、ＣＮＰはＡＮＰまたはＢＮＰと以下に述べる点が異なっていることが判る（中略）。すなわち、ＣＮＰのアミノ酸一次配列は、環外Ｎ－末端ドメインではＡＮＰまたはＢＮＰと全く異なり、また、環内ドメインでは１７アミノ酸残基のうちＡＮＰとは５残基、ＢＮＰとは４残基異なっていることが判る。また、ＣＮＰの環外Ｃ－末端ドメインの構造はＡＮＰまたはＢＮＰと大きく異なり、ＣＮＰにはＡＮＰまたはＢＮＰに存在するｔａｉｌ構造が存在しない（ＡＮＰ・ＢＮＰの場合、環状構造のＣ－末端側にＡＮＰで５個、ＢＮＰで６個、アミノ酸残基が付加されており、この構造を便宜的にｔａｉｌ構造と呼ぶ）。以上述べたＣＮＰとＡＮＰまたはＢＮＰとの構造上の違いが、前記したＣＮＰの特徴的薬理作用発現に関与していることは明かである。」
特開２００８－１６２９８７号公報 特開平６－９６８８号公報 特開２０００－１６９３８７公報 ＷＯ２００５／０９４８９０号パンフレット ＷＯ２００５／０９４８８９号パンフレット
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３５巻，２６５頁，１９９６年 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ of　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　９８巻，７号，４０１６頁，２００１年 Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅ　６０巻，Ｓｕｐｐｌ　３，ｉｉｉ，６８頁，２００１年 Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｌｕｎｇ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　２７巻，３１頁，２００８年 Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｌｕｎｇ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　２９巻，３号，３２３頁，２０１０年 Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１４８巻，２６頁，２００８年）。 Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　２９巻，６０９頁，２００１年 Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１０２巻，４０号，１４４５２頁，２００５年 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　３５６巻，６０頁，２００７年 ＢＭＣ　Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　７巻，８７頁，２００６年
　鼻炎、特にアレルギー性鼻炎は再発性の疾患であることから、薬物を継続的に使用する必要がある。しかしながら、上述のとおり、鼻噴霧用ステロイド薬は、微量で局所効果が強い半面、局所的副作用として鼻内刺激感、乾燥感、鼻灼熱感、鼻出血等がときにみられるほか、長期使用による感染症等の併発の心配もさけられない。また、抗ヒスタミン薬はアレルギー反応とそれによる症状を抑えるが、鼻の粘膜を乾燥させ、眠気を催すなどの欠点がある。
　したがって、本発明の目的は、鼻炎患者、特にアレルギー性鼻炎患者に対して有効かつ安全であるばかりでなく、鼻内刺激感、乾燥感、鼻灼熱感、鼻出血、眠気等の副作用のない新たな鼻炎治療剤の提供である。
　このような事情に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、従来から血管平滑筋増殖抑制剤等として知られているＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が鼻炎治療剤、特にアレルギー性鼻炎治療剤として優れた有効性と安全性を有することを見出し、しかも粘膜が敏感な患者にも刺激症状を生じる事なく使用できることを確認して本発明を完成した。
　本発明は、具体的には下記のとおりである。
[１]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分として含有する鼻炎治療剤。
[２]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）が、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、または、ＣＮＰ－２２若しくはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＣＮＰ活性を有するＣＮＰ誘導体である、 [１]に記載の鼻炎治療剤。
[３]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）がＣＮＰ－２２である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[４]　Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２若しくはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＢＮＰ活性を有するＢＮＰ誘導体である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[５]　Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）がＢＮＰ－３２である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[６]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドであって、
　前記ＣＮＰがＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　前記ＢＮＰがＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　かつ、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、その誘導体である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[７]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、２０～２００μｇ／ｇである、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[８]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、５０～２００μｇ／ｇである、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[９]　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、５０～１００μｇ／ｇである、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１０]　鼻炎が、感染性鼻炎、過敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎縮性鼻炎または特異性肉芽腫性鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１１]　感染性鼻炎が、急性鼻炎または慢性鼻炎である、[１０]に記載の鼻炎治療剤。
[１２]　過敏性非感染性鼻炎が、複合型（鼻過敏症）鼻炎、鼻漏型鼻炎、うっ血型鼻炎または乾燥型鼻炎である、[１０]に記載の鼻炎治療剤。
[１３]　複合型（鼻過敏症）鼻炎が、アレルギー性鼻炎である、[１２]に記載の鼻炎治療剤。
[１４]　アレルギー性鼻炎が、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー性鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１５]　刺激性鼻炎が、物理性鼻炎、化学性鼻炎または放射線性鼻炎である、[１０]に記載の鼻炎治療剤。
[１６]　鼻炎が、萎縮性鼻炎または特異性肉芽腫性鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１７]　鼻炎が、充全型鼻炎、くしゃみ・鼻漏型鼻炎または鼻閉型鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１８　剤形が、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、粉末剤またはスプレー剤からなる点鼻剤である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[１９]　剤形が、ゲル剤、液剤またはスプレー剤からなる点鼻剤である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[２０]　鼻炎が、アトピー性皮膚炎を罹患している対象における鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[２１]　鼻炎が、ステロイド薬に治療抵抗性を示す鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[２２]　鼻炎が、ステロイド離脱困難状態に至った対象の鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
[２３]　鼻炎が、抗ヒスタミン薬に治療抵抗性を示す鼻炎である、[１]に記載の鼻炎治療剤。
　本発明の鼻炎治療剤は、後述の症例試験からも明らかなとおり、鼻漏や鼻閉の改善、くしゃみや鼻掻痒感の消失等に対して卓越した効果を有するだけでなく、鼻粘膜への浸透性（吸収性）、持続性にも優れ、かつ即効性であり、しかも、鼻粘膜が敏感な患者に対しても全く刺激感がなく、局所副作用や眠気誘因などの全身性副作用も観察されない。
　本発明の鼻炎治療剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とするものであり、従来のステロイド薬や抗ヒスタミン薬に比べても、その効果は顕著であり、持続性の点でも、１日１回の使用で症状が緩和されるという画期的なものである。
　このように、ステロイド薬や抗ヒスタミン薬の内服をしなくても、本発明の鼻炎治療剤を１日１回使用するだけで、重症の鼻炎症状を顕著に改善することが可能であり、また、使用を中断乃至中止した後も症状が増悪するような懸念はない。
　加えて、　本発明の鼻炎治療剤は、その薬効持続時間も長いので、初回は朝と就寝前２回の使用が推奨されるが、２日目からは多くの場合１日1回の使用で、くしゃみ、鼻漏、鼻閉等の症状を顕著に改善することができる。
　吸収性、即効性に関しては、吸入後１０分から２０分程度で効果を発現し、かつ、充全型鼻炎、鼻閉型鼻炎、くしゃみ・鼻漏型鼻炎のいずれに対しても有効である。実際の症例試験（１６症例）での治療効果は１００％の症例で有効であった。
　なお、従来よりＢＮＰとＡＮＰはファミリーが同一であるばかりでなく、その受容体も共通であることから、ＢＮＰ製剤とＡＮＰ製剤は同等の作用効果を有するものと予想したが、本発明者が実際に鼻炎の患者、特にアレルギー性鼻炎の患者で試したところ驚くべきことにＢＮＰ製剤の薬理効果はＡＮＰ製剤に比べ遥かに優れたものであった。すなわち、ＢＮＰ製剤はＡＮＰ製剤に比べて即効性が認められ、臨床症状の改善も顕著で効果に持続性があった。一方、ＡＮＰ製剤は予想に反し、鼻水、鼻漏、鼻閉とも、鼻炎症状の改善度はＢＮＰのそれに比べて非常に劣り、ほとんどの場合、全く効果がないか、または増悪する例が多かった。わずかにＡＮＰ製剤の効果が認められた場合でも、鼻炎症状の改善は不十分かつ一時的なものであった。鼻炎治療剤としてのＢＮＰが同じナトリウム利尿ペプチドファミリーに属するＡＮＰに比べて卓越した効果を有することは、驚くべきことであった。
　本発明の有効成分であるＣＮＰとＢＮＰはもともと体内に備わるホルモンであり副作用の心配が少なく、また適正な使用量であるかぎり血行動態に対する影響が軽微と考えられ、血圧が低いまたは不安定な患者にも安心して使えるので慢性的な鼻炎患者に対しても長期の使用が可能である。また、鼻炎に対する有効性は従来のステロイド薬や抗ヒスタミン薬よりも顕著であり、しかも、即効性であってその効果も大であり、効果に持続性が有り、多くの場合、重症な例でも１日１回の使用で、くしゃみ、鼻漏、鼻閉の症状を顕著に改善することができる。 ＣＮＰ製剤またはＢＮＰ製剤の使用によって、ほとんどの例で抗ヒスタミン剤の内服を併用せずに軽度ないし軽度以下の安定した状態を維持することが可能であり、ステロイド噴霧剤でみられることがある局所刺激症状がまったくないこともメリットである。加えて、本発明の鼻炎治療剤は、ステロイド治療に抵抗性の患者や重症例の患者にも有効であるというメリットを有する、従来にはない極めて卓越した治療剤である。
　このように、本発明の鼻炎治療剤は、各種の鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の治療に極めて効果的であり、しかも副作用等の懸念もないことから、従来の鼻噴霧用ステロイド薬や抗ヒスタミン薬で効果の見られなかった患者や、副作用への懸念からこれら薬剤の使用を控えなければならなかった患者、若年者にも適用が可能である。
　したがって、本発明の鼻炎治療剤は、ステロイド薬や抗ヒスタミン薬に代わる新たな鼻炎治療剤としての実用化が大いに期待できる。
ヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＢＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＡＮＰペプチドのアミノ酸配列の比較図である。各アルファベットは、アミノ酸の種類を１文字表記で示している。ヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＢＮＰペプチドとヒトＡＮＰペプチドのアミノ酸配列には、「CFG」で表されるアミノ酸配列、「DRI」で表されるアミノ酸配列、「SGLGC」で表されるアミノ酸配列、の3箇所の共通する領域があり、これら3箇所の共通配列によって区切られた4つの相互に異なる配列を有している。 ＣＮＰ点鼻剤の噴霧による治療前後における鼻炎の治療効果を示す図である。各点が各症例を表す。９症例の重症例および1症例の中等症例のすべてが、１００μｇ/ｍｌのＣＮＰ点鼻剤によって、軽症にまで症状が改善した。 ＢＮＰ点鼻剤の噴霧による治療前後における鼻炎の治療効果を示す図である。各点が各症例を表す。２症例の最重症例および１症例の中等症例が、５０μｇ/ｍｌのＢＮＰ点鼻剤の噴霧によって軽症にまで症状が改善した。また、1症例の最重症例が、５０μｇ/ｍｌのＢＮＰ点鼻剤の噴霧によって中等症にまで症状が改善した。同様に、1症例の最重症例が、１００μｇ/ｍｌのＢＮＰ点鼻剤の噴霧によって軽症にまで症状が改善した。同様に、1症例の重症例が、２００μｇ/ｍｌのＢＮＰ点鼻剤の噴霧によって軽症にまで症状が改善した。
　本発明は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分とする鼻炎治療剤である。
　ここで、ＣＮＰとは、アミノ酸が２２個のＣＮＰ－２２、そのＮ末端に３１アミノ酸残基が付加されたアミノ酸が５３個のＣＮＰ－５３あるいはその誘導体等を意味し、ＣＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。これらＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３あるいはその誘導体はいずれも公知であり、化学合成あるいは遺伝子操作によって作製することができる。
　ＣＮＰ－２２およびＣＮＰ－５３の由来については、ＣＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＣＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＣＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＣＮＰである。
　また、ＣＮＰ誘導体とは、これらＣＮＰ－２２またはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＣＮＰ活性を有するもの、あるいはこれらＣＮＰ－２２またはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列と８５％以上、好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上の相同性を有する配列を有し、かつＣＮＰ活性を有するものを意味する。
　置換可能なアミノ酸は、保存的アミノ酸置換が望ましい。保存的アミノ酸は、極性度や電荷の種類によって分類される。例えば、非極性の非電荷型アミノ酸にはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン等、芳香族アミノ酸にはフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、極性の非電荷型アミノ酸にはセリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミンなど、負電荷アミノ酸にはアスパラギン酸、グルタミン酸、正電荷アミノ酸にはリジン、アルギニン、ヒスチジンが、それぞれ含まれる。このように、アミノ酸置換は、同じ分類に属する保存的アミノ酸どうしで置換することが望ましい。ただし、プロリンを他の非極性の非電荷型アミノ酸で置換する場合、あるいは、プロリン以外の非極性の非電荷型アミノ酸をプロリンで置換する場合には、プロリンが立体的に柔軟な構造ではないことに留意する必要がある。また、システインを他の極性の非電荷型アミノ酸で置換する場合、あるいは、システイン以外の極性の非電荷型アミノ酸をシステインで置換する場合には、システインが他のシステインとジスルフィド結合を形成しうることに留意する必要がある。
　また、ＣＮＰ誘導体には、ＣＮＰ活性を有する限り、ＣＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＣＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＣＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＣＮＰに糖鎖が付加したもの、ＣＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＣＮＰに脂肪酸が付加したものも含まれる。
　このように、本発明においては、ＣＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＣＮＰをも使用可能である。例えば、特開平６－９６８８に開示されるＣＮＰ誘導体、米国特許５５８３１０８号に開示されるＣＮＰ誘導体または米国特許６８１８６１９号に開示されるＣＤ－ＮＰであってもよい。また、ＣＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えば、血菅平滑筋細胞の増殖抑制作用、あるいはＮＰＲ－Ｂ受容体発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明の有効成分として、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３またはそれらの誘導体のいずれも使用可能であるが、好ましくは吸収性の観点から分子量のより小さいＣＮＰ－２２である。ＣＮＰ－２２は、化学合成あるいはヒトＣＮＰ遺伝子を用いて遺伝子操作によって作製することも可能であるが、例えば、株式会社ペプチド研究所（PEPTIDE INSTITUTE、 INC.）からＣＮＰ－２２（human）として入手することができる。
　本発明で使用し得るＣＮＰは、天然からの精製ＣＮＰ、既知の遺伝子工学的な手法で製造された遺伝子組み換えＣＮＰ、既知の化学合成法（例えば、ペプチド合成機を用いる固相合成法）で製造されたＣＮＰを含むものである。遺伝子組み換え技術、部位特異的突然変異誘発法、ＰＣＲ技術などの基本的手法は公知ないし周知であり、例えばCurrent Protocols In Molecular Biology;JohnWiley&Sons(1998)、特開平５－２０７８９１号公報などに記載されている。
　また、本発明においてＢＮＰとは、アミノ酸がそれぞれ２６個のＢＮＰ－２６、３２個のＢＮＰ－３２、４５個のＢＮＰ－４５あるいはその誘導体等を意味し、ＢＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。ＢＮＰは、ＢＮＰ前駆体からシグナルペプチドが切断された分子量約１３０００の高分子型γ－ＢＮＰであってもよい。特に好ましくはＢＮＰ－３２またはその誘導体である。ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５あるいはその誘導体はいずれも公知であり、化学合成あるいは遺伝子操作によって作製することができる。
　ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２およびＢＮＰ－４５の由来については、ＢＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＣＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＣＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＢＮＰである。
　また、ＢＮＰ誘導体とは、これらＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２またはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＢＮＰ活性を有するもの、あるいはこれらＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２またはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列と８５％以上、好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上の相同性を有する配列を有し、かつＢＮＰ活性を有するものを意味する。
　ＢＮＰ誘導体において置換可能なアミノ酸は、ＣＮＰ誘導体について置換可能なアミノ酸と同様である。
　また、ＢＮＰ誘導体には、ＢＮＰ活性を有する限り、ＢＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＢＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＢＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＢＮＰに糖鎖が付加したもの、ＢＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＢＮＰに脂肪酸が付加したものも含まれる。
　このように、本発明においては、ＢＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＢＮＰをも使用可能である。例えば、特表２００７－５２５２１３号公報に開示されるＢＮＰ誘導体、米国特許６０２８０５５号に開示されるＢＮＰ誘導体、米国特許５１１４９２３号に開示されるＢＮＰ誘導体、米国特許６８１８６１９号に開示されるＢＤ－ＮＰまたは特表２０１０－５０００３２号公報に開示される利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチドであってもよい。
　また、ＢＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えばＮＰＲ－Ａ受容体発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明の有効成分として、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５またはそれらの誘導体のいずれも使用可能であるが、好ましくは薬効、入手の容易性の観点からＢＮＰ－３２である。
　本発明のＢＮＰは、化学合成あるいはヒトＢＮＰ遺伝子を用いて遺伝子操作によって作製することも可能であるが（例えば、特開平５－２０７８９１号公報、特表２００７－５２５９５７号公報、特表２００７－５２５２１３号公報参照）、ＢＮＰは既に上市されていることから、市場からも入手することができる。また、例えば、株式会社ペプチド研究所（PEPTIDE INSTITUTE, INC.）からＢＮＰ－３２（human）として入手することができる。
　このように、本発明で使用し得るＢＮＰは、天然からの精製ＢＮＰ、既知の遺伝子工学的な手法で製造された遺伝子組み換えＢＮＰ、既知の化学合成法（例えば、ペプチド合成機を用いる固相合成法）で製造されたＢＮＰを含むものである。遺伝子組み換え技術、部位特異的突然変異誘発法、ＰＣＲ技術などの基本的手法は公知ないし周知であり、例えばCurrent Protocols In Molecular Biology;JohnWiley&Sons(1998)、特開平５－２０７８９１号公報などに記載されている。
　本明細書においてＣＮＰまたはＢＮＰという場合には、ＣＮＰまたはＢＮＰのいずれかという意味の他に、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドも含まれる。すなわち、本明細書においてＣＮＰまたはＢＮＰという場合には、
　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドであって、
　前記ＣＮＰがＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　前記ＢＮＰがＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　かつ、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、その誘導体をも意味する。
　ここでＣＮＰ－２２およびＣＮＰ－５３の由来については、ＣＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＣＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＣＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＣＮＰである。同様にＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５の由来については、ＢＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくは好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＢＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＢＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＢＮＰである。
　また、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドの誘導体とは、これらＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドのアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するものを意味する。
　ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドの誘導体において置換可能なアミノ酸は、ＣＮＰ誘導体について置換可能なアミノ酸と同様である。
　また、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドの誘導体には、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有する限り、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドのＣ末端がアミド化されたもの、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドにポリエチレングリコールが付加したもの、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドに糖鎖が付加したもの、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドにアルキル鎖が付加したもの、ならびに、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドに脂肪酸が付加したものも含まれる。
　また、配列番号１で表されるヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列と配列番号２で表されるヒトＢＮＰペプチドのアミノ酸配列は、図１に示すように、それぞれ「CFG」、「DRI」、「SGLGC」のアミノ酸配列で表される３箇所の共通配列によって区切られた４つの相互に異なる配列を有している。そのため、ＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドとして、これら４つの相互に異なる配列の組み合わせにより、配列番号３～１６で表される少なくとも１４種類のキメラペプチドが例示される。そして、これらのキメラペプチドおよびその誘導体は、ＣＮＰとＢＮＰに共通する性質を有するものと考えられる。つまり、これらのキメラペプチドおよびその誘導体は、本発明の鼻炎治療剤の有効成分として使用することができる。
　このように、本発明においては、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチド、あるいは、その誘導体をも使用可能である。例えば、特表２０１０－５０２２３１号公報にＡＢＣ－ＮＰ、ＡＢＣ－ＮＰ１、ＢＣ－ＮＰ等として開示される水利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチド、であってもよい。これらのポリペプチドは、配列番号１７～２０のアミノ酸配列として例示される。
ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えばＮＰＲ－Ａ受容体発現細胞またはＮＰＲ－Ｂ発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明のＣＮＰとＢＮＰとのキメラペプチドおよびその誘導体は、化学合成あるいは遺伝子操作によって作製することも可能である。
　本発明の鼻炎治療剤の適用疾患は、鼻粘膜に炎症を起こし、くしゃみ、鼻水、鼻詰まりなどの症状を有する、いわゆる鼻炎であれば特に制限されるものではない。本発明の鼻炎治療剤は、各種の鼻炎に対して適用することができる。　
　より詳しくは、本発明の鼻炎治療剤が適用可能な鼻炎は、感染性鼻炎、過敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎縮性鼻炎または特異性肉芽腫性鼻炎であり、治癒効果の点から好ましいのは感染性鼻炎、過敏性非感染性鼻炎であり、特に好ましくは過敏性非感染性鼻炎である。
　感染性鼻炎については、急性鼻炎または慢性鼻炎のいずれであってもよく、好ましくは急性鼻炎である。本発明の鼻炎治療剤の使用により、くしゃみ、鼻漏（鼻汁）過多、鼻閉（鼻づまり）、嗅覚障害等を効果的かつ早期に治癒させることが可能である。
　過敏性非感染性鼻炎については、アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含む複合型（鼻過敏症）鼻炎、味覚性鼻炎、冷気吸入性鼻炎および老人性鼻炎から選ばれる鼻漏型鼻炎、薬物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎および内分泌性鼻炎および寒冷性鼻炎から選ばれるうっ血型鼻炎、または乾燥型鼻炎のいずれであってもよい。
　中でも好ましいのは、アレルギー性鼻炎または非アレルギー性鼻炎であり、アレルギー性鼻炎は通年性アレルギー性鼻炎であっても季節性アレルギー性鼻炎であってもよい。本発明の鼻炎治療剤は、治癒または長期寛解が難しいとされたアレルギー性鼻炎、特にハウスダストやダニを原因とする通年性アレルギー性鼻炎の治療薬として極めて優れた有効性と安全性を示し、効果的である。
　また、本剤は、物理性鼻炎、化学性鼻炎、放射線性鼻炎等の刺激性鼻炎や、萎縮性鼻炎、特異性肉芽腫性鼻炎に起因する、くしゃみ、鼻水、鼻詰まりなどを症状とする各種鼻炎の治療剤としても有効である。
　更に、症状面から本鼻炎治療剤の適用疾患を分類するならば、「鼻アレルギー診療ガイドライン２００９年版」（鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会編）に従って分類される、充全型鼻炎、鼻閉型鼻炎、またはくしゃみ・鼻漏型鼻炎に効果的に使用することができる。
　なお、これら各種鼻炎の用語の意味乃至症状の特徴については、上述の背景技術の欄に記載した通りである。
　本発明の鼻炎治療剤は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分とするものであり、投与経路、剤形は特に限定されるものではない。
　投与経路については、患者や症状に応じて注射剤、内服剤または外用剤とすることができる。具体的には、点鼻剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、液剤、鼻噴霧剤、パッチ剤、エアゾール剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤等を例示でき、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤としても使用できる。いずれの製剤も、周知乃至公知の方法に従って製造することができる。好ましくは、鼻噴霧剤等の点鼻剤、液剤、ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、粉末剤であり、更に好ましくは点鼻剤、液剤、ゲル剤、粉末剤、エアゾール剤またはスプレー剤であり、特に好ましくは液剤である。
　本発明の点鼻剤は、液剤または粉末剤等の乾燥製品とすることができ、担体または賦形剤、界面活性剤、懸濁剤、粘膜付着基剤および等張化剤を含むことができる。等張化剤として、塩化ナトリウム、グリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、果糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、Ｄ－ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール４０００、リン酸水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムを好適なものとして用いることができる。懸濁化剤としては、結晶セルロース・カルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを用いることができる。
　ゲル剤（懸濁性基剤）は、含水ゲル、無水ゲル、または膨潤可能なゲル形成性材料からなる低含水量のゲルのいずれであってもよい。また、ヒドロゲル基剤とリオゲル基剤のいずれであってもよいが、好ましくは無機または有機の高分子をベースとする透明なヒドロゲルである。油や脂肪分を含む製剤と同様、ゲルそれ自体は鼻粘膜に吸収されない。ヒドロゲル基剤は、無脂肪性で軟膏のような稠度を有し、薬剤の経皮吸収性を高めることを狙ったものであり、リオゲル基剤は、ステアリルアルコール等をプロピレングリコール中に懸濁させてゲル化したものであり、鼻粘膜吸収性や吸湿性に優れている。
　本発明のゲル剤は、カルボキシルビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、（ビニルメチルエーテル／マレイン酸エチル）コポリマー、ポリメタクリレート、プロピレングリコール等を含む親水性ゲル基剤中に、有効成分であるＣＮＰまたはＢＮＰを均一に分散させたゲル剤であってもよい。
　液剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰからなる有効成分を基剤としてのアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水などに溶解させたものであり、好ましくはＣＮＰまたはＢＮＰを生理食塩水に溶解した水溶液からなる液剤である。水溶液は、生理食塩水の他にアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の有機基剤を少量混合してもよい。
　軟膏剤は、油脂性基剤と水溶性基剤のいずれであってもよく、いずれも公知の方法に従って容易に得ることができる。ワセリン等の油脂性基剤は、刺激感が少なく無臭であり、鼻粘膜の保護作用に優れている。水溶性基剤は、マクロゴール基剤を主とする軟膏であり、水性分泌物を吸収し除去する作用が強い。
　クリーム剤（乳剤性基剤）は、水中油型基剤（Ｏ／Ｗ）（バニシングクリーム）であっても、油中水型基剤（Ｗ／Ｏ）（コールドクリーム）であってもよい。水中油型基剤は、水溶性成分に比較して油溶性成分が少なく、塗布した場合クリームの白さが消失するように見える利点を有する。また、鼻粘膜への吸収性にも優れているので、慢性の肥厚性病変に良い適応となる。
　ローション剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰを液中に溶解または均等に分散した、液状の外用剤を意味する。ローションは剤は液状であるので、鼻腔内の粘膜に使用する際に好適である。ローションの形態は、懸濁性ローション基剤、乳剤性ローション、
　スプレー剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰを溶液にして、ガスの圧力で噴霧するものである。広範囲に用いる際には便利である。
　液剤としては、例えば、生理食塩水に適量のＣＮＰまたはＢＮＰを配合した水溶液剤を用いることができる。またあるいは、ＣＮＰまたはＢＮＰを安定に保つことができる緩衝液中にＣＮＰまたはＢＮＰを溶解した水溶液剤を液剤として用いることができる。
　粉末剤としては、ＣＮＰまたはＢＮＰは、純粋な剤形または不活性担体で希釈した剤形で投与できる。不活性担体としては、炭酸カルシウムまたはラクトースなどを使用しうる。同時に、親水性補助剤として、例えば、ポビドン、ラクトースを用いることもできる。鼻には強力な排泄メカニズムがあるので、乾燥粉末剤として投与することにより、液状である場合に比べて、作用時間が延長する点で有利である。粉末剤は、再結晶により、造粒により、乾燥により、または、特定の粒径に粉砕することにより、微粉化して製造し得る。
　エアゾール剤の調製は、ＣＮＰまたはＢＮＰを、好ましくは５μｍ以下に微粉砕し、必要ならば分散剤を加えて、冷却下噴射剤と共に噴霧容器中に充填して調製することができる。好ましい分散剤としては、スパン８０（Ｓｐａｎ ８０）、スパン８５（Ｓｐａｎ ８５）などの登録商標名で市販されている非イオン性界面活性剤、大豆レシチンなどの両性界面活性剤、オレイルアルコールなどの天然アルコールなどが挙げられる。好ましい噴射剤としては、フッ素化・塩化低級アルカンであるＣＦＣ（クロロフルオロカーボン）１１、ＣＦＣ１２、ＣＦＣ１１４およびこれらの混合物が挙げられる。
　このように、本発明の鼻炎治療剤を製造するに際しては、各種の、基剤、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート類、ｐＨ調製剤、防腐剤、増粘剤、着色剤、香料、充填剤、賦形剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤等を任意に組み合わせて配合できる。また、主薬成分であるＣＮＰまたはＢＮＰの他に、各種薬剤、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜配合してもよい。
　賦形剤の例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム等を挙げることができる。結合剤の例としては、結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等を挙げることができる。
　液剤として好ましいのは、適量のＣＮＰまたはＢＮＰを生理食塩水に溶解してなるＣＮＰまたはＢＮＰ水溶液剤である。液剤を噴霧容器に入れて使用することも可能である。これら液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル、プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含し得る）非水性媒体、ｐ－ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
　なお、本鼻炎治療剤を経口製剤とする場合は、ペプチドであるＣＮＰまたはＢＮＰが胃酸によって分解されるのを抑制するため、錠剤や顆粒剤の表面に腸溶性コーティング剤をコーティングして、あるいは腸溶性のカプセルを用いて腸溶製剤とするのが好ましい。
また、液剤は、上記の水溶液剤の他、水性または油性の懸濁液製剤、エマルジョン製剤としてもよい。あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供してもよい。
　このように、本発明の鼻炎治療剤は、それぞれ適量のＣＮＰまたはＢＮＰと各種基剤、必要に応じて添加物を配合してなる製剤である。本発明の鼻炎治療剤は、症状や患者に応じて適宜剤形と基剤の選択を行うことができる。
　次に、本鼻炎治療剤の代表例として、液剤としての水溶液剤およびゲル剤の製造例について述べる。
　本発明において、好ましい点鼻剤の１つが水溶液剤である。このような水溶液剤は、例えば、主剤としての０．１ｍｇ～１ｍｇのヒトＣＮＰ－２２（株式会社ペプチド研究所製）を１０ｍｌの生理食塩水に溶解することによって、ＣＮＰ濃度１０～１００μｇ／ｍｌの水溶液剤を調製することができる。なお、水の比重は１であることから、この場合のＣＮＰ濃度は重量比で１０～１００μｇ／ｇである。ＣＮＰ濃度が２０μｇ／ｍｌ以下では効果が十分でないが、１００μｇ／ｍｌで十分な効果が得られるので、２００μｇ／ｍｌを越える濃度で用いなくてもよい。水溶液剤の好ましいＣＮＰ濃度は、１０～５００μｇ／ｇ、より好ましくは２０～２００μｇ／ｇ、さらに好ましくは５０～２００μｇ／ｍｌ、特に好ましくは５０～１００μｇ／ｍｌである。
　ＢＮＰ水溶液剤もＣＮＰ水溶液剤と同様にして製造することができ、好ましい濃度もＣＮＰ水溶液剤同様である。
ゲル剤は、公知乃至周知の方法に従って、蒸留水または生理食塩水に適量のＣＮＰを溶解して水溶液となし、さらにこれと公知乃至周知または市販のゲル化剤を混合して撹拌することによって得ることができる。ゲル剤の好ましいＣＮＰ濃度は、１０～５００μｇ／ｇ、より好ましくは２０～２００μｇ／ｇ、さらに好ましくは５０～２００μｇ／ｍｌ、特に好ましくは１０～１００μｇ／ｇ、もっと好ましくは５０～１００μｇ／ｍｌ、最も好ましくは３０～１００μｇ／ｇである。
　高分子無機成分からなるゲル化剤としては、含水のまたは吸水性のケイ酸塩、例えばケイ酸アルミニウム、例えばベントナイト、ケイ酸マグネシウム－アルミニウム、またはコロイドシリカを挙げることができる。高分子有機物質からなるゲル化剤としては、天然、半合成または合成のポリマーの使用が可能である。天然および半合成のポリマーとしては、例えば、セルロース等の多糖類、デンプン、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンガム、寒天、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、例えばアルギン酸ナトリウムおよびその誘導体、低級アルキルセルロース、例えばメチルセルロースまたはエチルセルロース、カルボキシ－またはヒドロキシ－低級－アルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
　合成のゲル化剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸等を挙げることができる。これらゲル化剤は、１種類であっても２種類以上のゲル化剤混合物であってもよい。
　また、所望に応じ、経皮吸収助剤を添加してもよい。この経皮吸収助剤としては、例えばリモネン、メントール、サリチル酸、ヒアルロン酸、オレイン酸、Ｎ、Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド、ステアリン酸ｎ－ブチル、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール、クロタミトン、ジエチルセバケート、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン、ラウリルアルコールなどが挙げられる。さらに、防腐剤や酸化防止剤なども、所望に応じ添加してもよい。
　鼻炎治療剤中のＣＮＰまたはＢＮＰ濃度は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。好ましいＣＮＰまたはＢＮＰ濃度は、液剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール剤等の点鼻剤に対して１０～５００μｇ／ｇ、さらに好ましくは２０～２００μｇ／ｇである。低年齢の患者や肌の弱い患者に対しては２０～１００μｇ／ｇの濃度のものを使用するのが好ましい。ゲル剤における好ましいＣＮＰまたはＢＮＰ濃度は１０～１００μｇ／ｇ、特に好ましくは３０～１００μｇ／ｇである。また、液剤における好ましいＣＮＰまたはＢＮＰ濃度は２０～２００μｇ／ｍｌ、特に好ましくは５０～２００μｇ／ｍｌである。
本鼻炎治療剤の使用回数及び使用期間は、症状、年令、剤型等によって異なるが、標準的には１日１～２回、使用期間は２日から７日で十分である。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
１．ＣＮＰ点鼻液の製造；
　主剤としての３ｍｇのヒトＣＮＰ－２２（株式会社ペプチド研究所製）を３ｍｌの生理食塩水に溶解して１０００μｇ／ｍｌのＣＮＰ溶液を調製した。得られた１０００μｇ／ｍｌのＣＮＰ溶液１００μｌを９００μｌの生理食塩水で希釈し、ＣＮＰ濃度が１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を調製した。同様に、１０００μｇ／ｍｌのＣＮＰ溶液５０μｌを９５０μｌの生理食塩水で希釈し、ＣＮＰ濃度が５０μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を調製した。さらに、同様に、１０００μｇ／ｍｌのＣＮＰ溶液２００μｌを８００μｌの生理食塩水で希釈し、ＣＮＰ濃度が２００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を調製した。
２．ＣＮＰ点鼻液からなる点鼻剤の製造；
　前記で得られたＣＮＰ濃度が１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌである３種類のＣＮＰ点鼻液を定量式の点鼻用噴霧容器（アステラス製薬株式会社製；インタール点鼻液で使用する鼻用定量噴霧容器を使用した）に充填して１回の噴霧量を１３０μｌとなるように調製した。従って、１回の噴射液中に含まれるＣＮＰ量は、１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液のそれぞれについて、順に１３μｇ、６．５μｇ、２６μｇである。
３．ＢＮＰ点鼻液の製造；
　主剤としての３ｍｇのヒトＢＮＰ－３２（株式会社ペプチド研究所製）を３ｍｌの生理食塩水に溶解して１０００μｇ／ｍｌのＢＮＰ溶液を調製した。得られた１０００μｇ／ｍｌのＢＮＰ溶液１００μｌを９００μｌの生理食塩水で希釈し、ＢＮＰ濃度が１００μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を調製した。同様に、１０００μｇ／ｍｌのＢＮＰ溶液５０μｌを９５０μｌの生理食塩水で希釈し、ＢＮＰ濃度が５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を調製した。さらに、同様に、１０００μｇ／ｍｌのＢＮＰ溶液２００μｌを８００μｌの生理食塩水で希釈し、ＢＮＰ濃度が２００μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を調製した。
４．ＢＮＰ点鼻液からなる点鼻剤の製造；
　前記で得られたＢＮＰ濃度が１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌである３種類のＢＮＰ点鼻液を定量式の点鼻用噴霧容器（アステラス製薬株式会社製；インタール点鼻液で使用する鼻用定量噴霧容器を使用した）に充填して１回の噴霧量を１３０μｌとなるように調製した。従って、１回の噴射液中に含まれるＢＮＰ量は、１００μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液のそれぞれについて、順に１３μｇ、６．５μｇ、２６μｇである。
５．ＡＮＰ点鼻液の製造；
比較試験のために、ヒトＡＮＰ－２８（株式会社ペプチド研究所製）０．５ｍｇを1ｍｌの生理食塩水に溶解して５００μｇ／ｍｌのＡＮＰ溶液を調製した。得られた５００μｇ／ｍｌのＡＮＰ溶液１mlを９mlの生理食塩水で希釈し、ＡＮＰ濃度が５０μｇ／ｍｌのＡＮＰ点鼻液を調製した。
６．ＡＮＰ点鼻液からなる点鼻剤の製造；
　前記で得られたＡＮＰ濃度が５０μｇ／ｍｌである３種類のＡＮＰ点鼻液を定量式の点鼻用噴霧容器（アステラス製薬株式会社製；インタール点鼻液で使用する鼻用定量噴霧容器を使用した）に充填して１回の噴霧量を１３０μｌとなるように調製した。従って、１回の噴射液中に含まれるＡＮＰ量は６．５μｇである。
　被験者と診断、症状の評価、ＣＮＰ点鼻剤、ＢＮＰ点鼻剤、ＡＮＰ点鼻剤の試験は、以下のように行った。
１．被験者と診断
　被験者は、いずれも、ステロイド等の既存の外用薬を使用しても効果が十分認められない患者、あるいは局所的副作用として、鼻内刺激感、乾燥感があり、ステロイドの使用を控えなければならない患者である。これら被験者の診断と処置は、本発明者が医師として実施したものである。
２．症状の評価
　アレルギー性鼻炎の症状の重症度の評価は、原則的に「鼻アレルギー診療ガイドライン ２００９年版」（鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会編）に従って下記の通り、鼻５段階に分類して行った。充全型とは、くしゃみ発作または鼻漏と鼻閉が同程度に表れた場合をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、上記表において、くしゃみ発作、鼻漏および鼻閉の評価スコアは下記表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
３．点鼻液製剤の試験方法
　本発明の点鼻液製剤の投与試験は、原則的に、点鼻用噴霧容器に入れたＣＮＰ点鼻液、ＢＮＰ点鼻液またはＡＮＰ点鼻液を起床時と就寝前の１日２回、1回当たり各鼻腔に１噴霧ずつ噴霧吸入することによって行った。したがって、1回の噴霧あたりのＣＮＰ、ＢＮＰまたはＡＮＰの点鼻量は１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液、ＢＮＰ点鼻液またはＡＮＰ点鼻液の場合で、いずれも１３μgに相当する。同様に、ＣＮＰ点鼻液、ＢＮＰ点鼻液またはＡＮＰ点鼻液の1回当たりのＣＮＰ、ＢＮＰまたはＡＮＰの点鼻量は、５０μｇ／ｍｌの濃度の場合はいずれも６．５μgに相当し、２００μｇ／ｍｌの濃度の場合はいずれも２６μgに相当する。
各症例の診断結果
　ＣＮＰ製剤、ＢＮＰ製剤またはＡＮＰ製剤の使用に先だって、被験者への問診、アレルゲンに対するScratch試験、診断を行った。表４～表７に、それら被験者への問診、診断結果、即ち、各症例における被験者の性別、年齢、病歴、家族歴、Scratch試験結果、診断所見、症状の評価を示す。
ＣＮＰ用量設定試験
　後述する症例１０の被験者を対象として、濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を1日１回、連続７日間使用した後、１４日間使用を中断し、その後に、濃度５０μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液で試験を行った。その結果、濃度１００μｇ／ｍｌのものに比べるとその効果の発現までの時間は２０分程度であって、薬効発現まで約２倍の時間を要し、かつ、鼻閉の改善の程度もやや低下することが明らかとなった。尚、濃度２００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液では、依然として刺激もなく、鼻炎に対する効果は顕著であったが、１００μｇ／ｍｌの場合に比べて特に効果が倍増するということはなかった。
ＢＮＰ用量設定試験
　ＢＮＰについても、用量設定試験を行い、ＣＮＰと同様の結果が得られた。
　ＣＮＰ製剤を使用した結果を表４、表５、および図２にまとめ、その詳細を試験例１～１０として、以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例１（症例１）
　被験者は４８歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の子供もアトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋である。この被験者は、鼻閉が非常に強く、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、ひどい水性鼻汁症状もある。鼻噴霧用ステロイド剤は鼻内刺激感があるため、使用できない。
　先ず、予備試験として、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を被験者の両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入した（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）。その結果、１５分後には鼻漏が治まり、鼻閉も改善された。浸透性もよく、刺激感もなく、局所刺激症状等の副作用も観察されなかった。
　そこで、翌日の朝、就寝前の２回、本ＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入したところ、翌々日には、症状が軽快し、鼻漏、鼻閉も顕著に改善され、１日中症状は出なかった。点鼻を中止後も２～３日は効果が持続し症状がでなかった。
試験例２（症例２）
　被験者は３９歳の女性であり、くしゃみ・鼻漏型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の子供もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ３＋、ブタクサ１＋である。この被験者は、鼻閉とくしゃみ、ティッシュが山積みになるほどの水性鼻汁の両症状を有する重症例であり、第２世代抗ヒスタミン薬を常用している患者である。噴霧用ステロイド剤は鼻内刺激感、鼻掻痒感、くしゃみ、鼻漏がかえって増悪し、自覚的な改善効果はない。試験例１と同様に、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液をこの被験者の両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入した（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）。その結果、噴霧直後から鼻掻痒感が消失し１０分後には鼻漏が治まった。浸透性もよく、刺激感もなく、局所副作用も観察されなかった。１日１回の使用で、鼻がぐずぐずすることもなく、鼻漏は全くみられなかった。効果は１日持続した。
　翌朝も鼻漏は全く観察されなかった、念のため、朝１回、本ＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入した。その結果、その日は鼻がぐずぐずすることもなく、鼻漏は全くみられなかった。鼻炎のことを忘れるほどであり、第２世代抗ヒスタミン薬も必要なかったというのが被験者の感想である。
　このことから、本発明のＣＮＰ点鼻液剤は、持続性、吸収性、即効性に優れており、１日1回の噴霧で十分な効果が得られることが明らかになった。
試験例３（症例３）
　被験者は３２歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の母もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ１＋、スギ１＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋である。この被験者は、鼻閉が非常に強く、臭いがわからない。ひどい水性鼻漏もある。鼻噴霧用ステロイド剤は鼻内刺激感と鼻とのどの奥がくっつくような乾燥感があり、使用後しばらくしてから少しは鼻水が減る程度で満足のいく効果はなかった。
　試験例１と同様に、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液をこの被験者の両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入した（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）。その結果、５分後には鼻閉感が消失し、鼻漏も治まった。局所刺激症状はまったくなかった。その後、朝１日1回の噴霧を継続したところ、鼻閉感が消失し、嗅覚が回復するとともに、水性鼻汁も改善され、３日後には鼻漏も完全に治まった。刺激感等の局所副作用も眠気などの全身副作用も認められなかった。１週間の間、朝１回使用で効果は１日持続し、抗アレルギー剤の内服を１日目だけ併用したが２日目からはその必要はなくなった。１週間後使用を中止したがその後も効果は２週間以上維持された。　このことから、本発明のＣＮＰ点鼻液剤は、即効性、吸収性、持続性に優れており、１日1回の噴霧で十分であることが明らかになった。
試験例４（症例４）
　被験者は２３歳の男性であり、鼻閉型の重症患者である。小児喘息の既往歴があり、本人の母はアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋である。この被験者は、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、鼻閉傾向が非常に強い。また、この被験者は、全身ステロイド薬の長期使用による離脱困難症状のため、ステロイド薬の使用は控えなければならなかった。
　試験例１と同様に、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液をこの被験者の両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入した（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）。その結果、５分から１０分後には鼻閉感が消失した。効果は１日持続し鼻の通りが良くなって呼吸が楽になった。１日１回、４日間使用した後に使用を中止してからも３日程度、効果は持続した。
　上記各試験例の場合と同様、浸透性もよく、刺激感もなく、局所副作用も観察されなかった。この事実は以下の試験例においても同様であった。
　このように、本発明のＣＮＰ点鼻剤は効果が絶大であり、ステロイド製剤の使用を避けなければならない鼻炎患者に対して大いなる福音である。
試験例５（症例５）
　被験者は２４歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の妹もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋、スギ３＋、カモガヤ２＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、鼻閉傾向が非常に強く観察され、かつ、鼻汁がひどい。鼻噴霧用ステロイド剤は鼻内刺激と乾燥感のため使用していない。
　試験例１と同様に、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液をこの被験者の両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）したところ、２０分後には鼻閉感が改善され、鼻漏も治まった。効果は１日持続し、翌日以降も鼻閉、鼻漏とも鎮静状態が維持された。
試験例６（症例６）
　被験者は３７歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の母と姉もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋である。この被験者は、症例５と同様、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、鼻閉傾向が非常に強く観察され、かつ、鼻汁がひどい。被験者は、夜間の鼻閉とくしゃみがひどく、鼻掻痒感にも悩まされていた。鼻噴霧用ステロイド剤は鼻内乾燥感のため使用していない。
　そこで、就寝前に実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ投与）したところ、１時間後には鼻閉が顕著に改善されて呼吸も楽となり、明け方においても両鼻の通りが良く熟睡できたとの報告を受けた。
　更に、前夜の投与に引き続き、翌朝、再度、本発明のＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入したところ、１日中鼻掻痒感および鼻閉感も解消された。水性鼻汁は鼻をかまなくても良いほどに改善された。局所刺激症状もまったくなかった。その後、朝と就寝前に１日２回５日間使用して症状が落ち着いたので、使用を中止した。使用を中止したあとも４～５日間効果が持続し鼻掻痒感、鼻閉、鼻漏とも改善状態が維持された。
試験例７（症例７）
　被験者は３９歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の子供もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト－、ダニ２＋、スギ－、カモガヤ３＋、ブタクサ－である。この被験者は、症例６と同様、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、鼻閉傾向が非常に強く観察され、かつ、鼻汁のひどい。とりわけ朝方の鼻漏、鼻閉およびくしゃみがひどく、鼻掻痒感に悩まされていた。また、この被験者は、鼻噴霧用ステロイド薬に対して鼻内刺激感があり、かえってくしゃみ、鼻水が出るためステロイド薬を使用することができず、また、第２世代抗ヒスタミン薬を内服した場合はだるくなる症状を呈する傾向があるため、抗ヒスタミン薬の使用を極力避けなければならなかった。
　そこで、被験者に対して、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）したところ、使用直後に鼻がとおるようになり１０分後には鼻閉が顕著に改善された。また、呼吸が楽になったとの報告を受けた。ティッシュをつめておかないと落ちてくるほどの水性鼻汁も止まった。１日１回の使用で翌日まで効果は持続し、鼻閉、鼻漏とも改善が維持された。
　したがって、本発明のＣＮＰ点鼻液は、従来のステロイド薬や抗ヒスタミン薬を使用できない、または控えなければならない鼻炎患者には福音である。
試験例８（症例８）
　被験者は３９歳の女性であり、充全型の中等症患者である。アトピー性皮膚炎、小児喘息、副鼻腔炎の既往歴があるが、家族はこれらの疾患にもアレルギー性鼻炎にも罹患していない。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ－、猫毛３＋である。この被験者は、口呼吸が１日のうちに時々あり、鼻閉傾向が強い。ステロイド剤は、１年半前に副鼻腔炎に罹患したため使用していない。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ）したところ、使用直後に鼻の通りが良くなり、１０分後には鼻閉が顕著に改善されて呼吸が楽になり、２０分後には水性鼻汁も止まった。また、呼吸が楽になったとの報告を受けた。
１日１回の使用で効果は１日持続し、鼻閉、鼻漏とも気にならない程度にまで改善された。
試験例９（症例９）
　被験者は２１歳の男性であり、鼻閉型の重症患者である。アトピー性皮膚炎とアレルギー性結膜炎の既往歴があり、本人の母もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ３＋、ブタクサ１＋である。この被験者は、症例７と同様、口呼吸が１日のうちにかなりの時間あり、鼻閉傾向が非常に強く観察される。過去にステロイド薬を使用したが、鼻閉が十分に改善されなかった。鼻汁はそれ程ひどくなかった。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ投与）したところ、点鼻直後から鼻の通りが良くなり刺激症状を全く伴うことなく症状は２５分後には鼻閉顕著に改善され、鼻漏もおさまった。夕方１回の点鼻で効果は１日持続し、翌日から３日間、治療していないにもかかわらず鼻水は気にならない程度におさまり、ほとんどかまずにすんだ。この間、抗ヒスタミン剤内服の必要はなかった。
試験例１０（症例１０）
　被験者は５５歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の子供もアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、鼻閉が強く、常に耳に閉塞感がある。なお、この患者に対して１日３回のステロイド内服薬とステロイド噴霧薬を使用したが、鼻閉に対する効果は十分ではなく、持続性も低く、鼻漏も十分には改善されなかった。ステロイド噴霧薬使用時に鼻の奥から頭にかけて重苦しくなって頭痛があり、意識がぼうっとしてしまう。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を両鼻腔に１回ずつ噴霧吸入（片方の鼻腔へのＣＮＰの投与量は１３μｇ投与）したところ、刺激症状を伴うことなく、１０分後には鼻閉症状も、鼻水も完全に止まった。その後、ステロイド薬を内服することなく、朝と就寝前の２回、本ＣＮＰ点鼻液を噴霧吸入した結果、鼻閉、鼻漏とも顕著に改善され、併せて耳の閉塞感も解消された。その後は１日１回の使用で丸一日効果は持続し、鼻の症状はすこぶる良く、水性鼻汁は止まり、鼻閉感もぬけたような感じがして自然な感じで症状が抑えられる。常に使用していたステロイドの内服や注射の必要はなかった。７日間の濃度１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液の使用中止後も１週間程度効果は持続し、鼻閉、鼻漏とも鎮静状態が維持され続けた。投与中止後１４日後から５０μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液を１日１回５日間使用した場合にも、鼻噴霧後、２０分で鼻閉が治まり、鼻漏も１日３～４回鼻をかむ程度に改善した。更に耳閉塞感からも解放された。これらの効果は使用中止後も３～４日間効果が持続した。
　ＢＮＰ製剤を使用した結果を表６および図３にまとめ、その詳細を試験例１１～１６として、以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例１１（症例１１）
　被験者は４２歳の女性であり、くしゃみ・鼻漏型の最重症患者である。アトピー性皮膚炎とアレルギー性結膜炎の既往歴がある。本人の子供がアレルギー性鼻炎とアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ－、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、夜だけ鼻閉のため口呼吸になる。この被験者は、幼小時からアトピー性皮膚炎に罹患していたが、２２歳～２３歳頃から花粉症を併発した。毎年５月から７月初旬にかけて症状が悪化する。この時期は、くしゃみ、鼻水がとめどなく出て止まることがない。鼻噴霧用ステロイド薬では効果を実感したことがなく、局所刺激症状として乾燥感が強く痛みを伴う。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を試みに１回だけ両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は６．５μｇ）、１０分経過後には、鼻粘膜に浸透して症状が落ち着き、水性鼻汁が改善された。効果が確認されたので、2日目の朝方１噴霧して晴天のなか外出したが、花粉症の症状は気にならない程度にまで改善され、鼻水、くしゃみの症状が夕方まで見られなかった。その後５日間、５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を使用したところ、朝１回の噴霧で一日中鼻水、くしゃみの症状が出ないこともあれば、午後から鼻水がでることもあった。この場合も１日２回使用することで症状をおさえることができた。抗ヒスタミン剤併用の必要はなかった。さらに、局所刺激症状もなかった。
試験例１２（症例１２）
　被験者は２１歳の女性であり、充全型の中等症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の父がアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ２＋、スギ３＋、カモガヤ１＋、ブタクサ１＋である。この被験者は、幼小時からアトピー性皮膚炎に罹患していたが、２年前に花粉症を併発し、ムズムズしたかゆみと鼻漏、鼻閉があり、特に疲労時には増悪した。鼻閉が強く、１日のうち、ときどき口呼吸となる。この被験者は、増悪時はステロイド点鼻では十分な効果が得られず、特に鼻漏に対し十分な効果が得られていなかった。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を試みに１回だけ両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は６．５μｇ）、１０分経過後、水性鼻漏はとまり、少し鼻の通りが良くなって、２０分後には鼻閉感が改善された。翌朝、１噴霧したところ、いつもは朝、鼻がムズムズかゆくなり鼻水が出るが、１０分から２０分程でおさまり、鼻閉感も楽になり夕食時まで効果は持続した。１週間１日２回朝晩使用した結果、水性鼻漏、鼻閉とも症状が改善したので７日間で使用を中止した。その後も効果は持続し、点鼻中止後も４～５日間鼻漏、鼻閉の再発はなく、鎮静状態が維持された。１日２回のＢＮＰ点鼻液使用で中等症から軽症に改善された。
試験例１３（症例１３）
　被験者は２８歳の女性であり、鼻漏型の最重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴がある。本人の妹がアレルギー性鼻炎とアトピー性皮膚炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ２＋、スギ３＋、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、幼小時からアトピー性皮膚炎に罹患していたが、２０歳から花粉症症状が出現した。特に６月ごろから鼻水、くしゃみがひどくなり、一日中鼻をかんでいて、下をむくと鼻水が垂れてくるという状態であった。この被験者は、口呼吸はあまりないが、鼻閉がある。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度１００μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は１３μｇ）、３０分で鼻水が止まった。くしゃみも投与１時間後に治まった。その後、半日間は本点鼻液の効果が持続し、再び鼻水が出てきたのは夜９時ごろであった。ＢＮＰ点鼻液使用時の症状改善度は重症から軽症であった。
　この被験者は、ステロイド点鼻液の使用時やステロイド内服時には、副作用として鼻粘膜の表面がつっぱるような刺激感や、乾燥感があり、満足のゆく治療効果は得られていなかった。これに対し、本ＢＮＰ点鼻液は、ステロイドに勝る効果があるにもかかわらず、そのような副作用は観察されなかった。
試験例１４（症例１４）
　被験者は４６歳の女性であり、充全型の最重症患者である。アトピー性皮膚炎とアレルギー性結膜炎の既往歴があるが、本人の子供もアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ３＋、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、１０歳ころから、鼻水、鼻閉、目のかゆみがあったが、２０歳からは、鼻炎が重症化し、鼻に詰め物をしないと鼻水が止めどなくだらだら出るようになった。この被験者は、鼻閉がかなり強く、口呼吸が一１日のうちかなりの時間ある。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は６．５μｇ）、５分後には鼻が軽くなったような感じがし、１５分後には鼻が通る感じがして鼻漏の改善が顕著に認められ、３０分後には鼻閉感が顕著に改善され、喉の痒みも治まった。被験者も本点鼻液の効果の素晴らしさに感動していた。
　また、被験者の報告によれば、ステロイドの点鼻液は、鼻の中が乾燥した感じがして刺激症状があるだけでなく、効果としても全く効かなかった。本点鼻液の場合は、むしろしっとりした感じがするとのことであった。
　就寝前に１回噴霧すると、抗ヒスタミン剤を内服しなくても鼻汁がでないので熟睡できた。就寝前に使用しただけで翌日の日中も鼻漏症状が気にならない程度におさまっていて、１時間に１回鼻をかむ程度まで改善し、抗ヒスタミン剤内服の併用は必要なかった。就寝前１回の使用で３～４日効果が持続し、その後は３～４日毎に就寝前に１回ずつ、計４回の使用で鼻漏、鼻閉、目のかゆみが中等症レベルに鎮静された状態が維持され続けた。ＢＮＰ点鼻液の症状改善度は最重症から中等症にまで改善された。
試験例１５（症例１５）
　被験者は４５歳の女性であり、くしゃみ・鼻漏型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の子供もアトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ３＋、スギ１＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋である。この被験者は、通年性の水のような鼻汁が持続的に出ているが、鼻閉はほとんどない。ステロイド剤を点鼻しても、鼻内刺激感が強く、点鼻前よりも水性鼻汁が増加した。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度２００μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は２６μｇ）、１０分後に鼻汁が止まった。その際、局所刺激症状や違和感は全くなかったとのことである。抗ヒスタミン剤の内服の併用なしでも、鼻汁が止まる効果は一日持続した。翌日も１日１回の使用で水性鼻汁はおさえられた。２日間のＢＮＰ点鼻液使用により、重症から軽症に症状が改善された。
試験例１６（症例１６）
　被験者は３５歳の男性であり、充全型の最重症患者である。アレルギー性結膜炎も合併している。本人の父、姉、子供がアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト‐、ダニ１＋、スギ２＋、カモガヤ３＋、ブタクサ１＋である。水性鼻汁が持続的に出ていて、ティッシュ箱を２箱使うくらいこう鼻しなければならない。鼻閉もあり、一日中完全に鼻が詰まっている状態にある。この症状は５月後半から９月まで続いていた。ステロイド剤を点鼻しても、ステロイドレジスタンスが起こりやすく、２回目のステロイド剤使用からは効果が無くなり、更にはステロイド剤の使用により強い刺激感を伴う。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＢＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧したところ（片方の鼻腔へのＢＮＰの投与量は６．５μｇ）、１０分後に水性鼻汁、鼻掻痒感、鼻閉感がおさまった。その際、刺激症状はまったくなかった。その後も５日間にわたって朝１回噴霧すると、１０分から１５分で鼻掻痒感が消え、水性鼻汁が止まって、効果は一日持続し、一日中鼻水が出なかった。朝晩２回使用すると、鼻閉も改善して、抗ヒスタミン剤の内服は必要なくなった。使用期間は５日間で、使用時の症状改善度は最重症から軽症に改善した。使用中止後、鼻漏、鼻閉の鎮静効果は７日間維持された。
　比較のためＡＮＰ点鼻液を用いて試験を行った。
　ＡＮＰ製剤を使用した比較例の結果を表７にまとめ、その詳細を試験例１７～１８として、以下に記載する。
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
比較例１（症例１７）
　被験者は、２８歳の男性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の父はアトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハフスダスト２＋、ダニ３＋、スギ－、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、幼小時からアトピー性皮膚炎に罹患していたが、社会人になってから花粉症症状を発現し、特に６月頃には鼻閉感が強くなり、口呼吸になる。鼻水、くしゃみがひどく、鼻をかむ回数は１日２０回程である。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＡＮＰ点鼻液を１日２回両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＡＮＰの投与量は６．５μｇ）、依然として鼻水、くしゃみが止まらず、鼻閉感は改善されなかった。７日間、１日２回使用したが、使用前と使用後で鼻漏、鼻閉とも変化がなく改善されなかった。症状改善度は、ＡＮＰ使用前に重症であった症状が、ＡＮＰ使用後も重症のままであった。
比較例２（症例１８）
　被験者は２８歳の女性であり、充全型の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、本人の母もアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ３＋、ブタクサ２＋である。この被験者は、通年性の持続性鼻炎であり、初夏から秋口にかけて特に悪化し、くしゃみ、水性鼻汁がとまらなくなり、夜間には強い鼻閉もともなう。ステロイド剤は鼻内刺激があるので使用していないとのことであった。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＡＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したところ（片方の鼻腔へのＡＮＰの投与量は６．５μｇ）、１５経過後も鼻漏は止まらなかったが、２０分後には使用前と比べて自覚的には鼻が通っている感じがした。しかしその後２０分で再度鼻閉が再発し、むずむずした。同日の夜間にもまた一噴霧したが、２０分ぐらいで自覚的には鼻が通った感じがしたが、その１５分後には鼻閉が再発し、むずむずしてきたとのことである。翌日の朝は目が覚めるほど鼻閉が強く、再度１噴霧したが、２０分後には鼻閉が再発した。重症度および改善度は重症から重症のままであり満足のいく改善効果はみられなかった。
比較例３（症例２）
　被験者は１００μｇ／ｍｌのＣＮＰ点鼻液の効果を試験した症例２の被験者と同一の被験者である。ただし、ＣＮＰ点鼻液を３日間使用してから１１月経過後にＡＮＰ点鼻液の効果を試験しているので、ＡＮＰ点鼻液の使用時には４０歳になっていた。既往歴、家族歴、スクラッチテストの結果、ステロイド剤の効果等、被験者の有する背景情報は、試験例２および表４に記載したとおりである。
　この被験者に対して、実施例１で得た濃度５０μｇ／ｍｌのＡＮＰ点鼻液を両鼻腔にそれぞれ１噴霧吸入したが（片方の鼻腔へのＡＮＰの投与量は６．５μｇ）、すぐには全く効果がみられなかった。１時間後に鼻内掻痒感に多少の改善の兆しが見られたが明瞭ではなく、鼻漏は改善されなかった。同じ日の晩、翌日の朝と晩、翌々日の朝と晩に上記と同じようにＡＮＰ点鼻液を使用したところ、３日後には鼻内掻痒感のみにおいて軽度の改善が見られたが、持続性が低く、朝に使用した場合午後には再発した。３日間使用しても鼻漏に改善は見られず、１日計２０回程度は鼻をかむ必要があった。重症度および改善度は重症から重症のままであり、明らかな改善効果は見られなかった。
症例試験結果のまとめ
　上記試験例から明らかなとおり、本発明の点鼻薬は、吸入後１０分から２０分程度で、鼻炎の代表的な症状である鼻閉、くしゃみ発作、鼻漏に対して顕著な効果を発現し、かつ、充全型、鼻閉型、くしゃみ・鼻漏型のいずれに対しても有効であった。しかも、本発明の点鼻薬は、ＣＮＰ点鼻薬もＢＮＰ点鼻薬も、顕著な鼻炎改善効果を有するのみならず、薬効発現が極めて早く、即効性であり、刺激感等の局所副作用、眠気などの全身副作用もみられず、薬効持続時間も十分に長く、使用回数が１日１～２回でコンプライアンスがよいといった点鼻薬として理想的な特性を備えている。さらに、連用したいくつかの症例では、連用により改善率が上昇する傾向が見られた。
　また、本発明の点鼻薬は、従来のステロイド薬や抗ヒスタミン薬に比べても、その効果は顕著であり、持続性の点で、１日１回の使用でも症状が緩和されるという画期的なものである。
　さらに、ＡＮＰとＢＮＰは受容体が同一であることから、同一の効果を奏するであろうと思われたが、驚くべきこと、予想に反してＡＮＰとＢＮＰのうちではＢＮＰのみが著効を示した。
　さらに１０例追加して同様の臨床試験を行った結果、すべての症例で極めて顕著な症状改善が観察され、抗アレルギー剤やステロイド薬の内服を中止できる重症例が多数であったことは、単に薬効が顕著であるという以外にも、医療費の大幅な削減が期待できるであろう点でも注目できる。
　本発明の鼻炎治療剤は、各種の鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の治療に極めて効果的であり、しかも副作用の懸念もないことから、従来の鼻噴霧用ステロイド薬や抗ヒスタミン薬で効果の見られなかった患者や、副作用への懸念からこれら薬剤の使用を控えなければならなかった患者、若年者にも適用が可能である。
　ところで、スギ花粉症の治療に関して、ＡＲＩＡ（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma）２００８年版に従うと、中等症から最重症のスギ花粉症患者に対しては鼻噴霧用ステロイド薬単独で治療を開始し、改善がなければ鼻噴霧用ステロイド薬を増量し、くしゃみ／鼻掻痒感に対しては抗ヒスタミン薬を追加、鼻漏に対してはイプラトロピウム臭加物水和物を追加、鼻閉に対しては血管収縮剤または経口ステロイド薬を追加する、ステップアップ方式の治療を勧めている。
　しかし、従来使われている鼻噴霧用ステロイド薬の使用頻度は成人の場合１日２～４回必要とされ、効果の持続性が短く、効果の発現までの期間が１～３日以上であり、効果がピークに達するまでに２～４週間要する。、効果に対する満足度も低い。更に、鼻内の刺激感や乾燥感、咽喉頭刺激感、頭痛、長期使用による感染症の併発の危険性などの副作用も有る。
　１日１回噴霧というメリットのあるモメタゾンフランカルボン酸エステル水和物が最近になり日本でも使用可能になったが、欧米の花粉症症例に対する２週間使用した時の効果は、総症状の改善の程度は４０～５０％、鼻閉の改善度は３０～４０％にすぎず、治療効果の観点からすると、十分とは言えない。
　それに対して、本発明の鼻炎治療剤は１日１回の投与でステロイド薬や抗ヒスタミン薬の内服をしなくても、重症の鼻炎症状を顕著に改善することが可能である。更に即効性があり、効果が持続する。すなわち、使用直後から効果の発現が認められ、ほとんどの場合１０～２０分後には、鼻閉、鼻漏とも著明に改善する。そして全例において、１日１回１噴霧ないし１日２回の噴霧で、鼻閉、鼻漏ともに顕著な改善効果が１日中維持される。
　更に、鼻噴霧用ステロイド薬で見られる局所副作用も全く認められず、使用感は非常に良いとの報告を全例で受けた。抗ヒスタミン薬やステロイド薬の内服で見られる眠気、作業効率の低下などの全身副作用もない。その上、投与回数が１日１回～２回１噴霧であるためにコンプライアンスも良い。すなわち、本発明の鼻炎治療剤は、即効性と持続性において既存の点鼻薬より優れており，副作用もなく、コンプライアンスもよい、アレルギー性鼻炎の治療剤として理想的な特性を兼ね備えたものである。
　したがって、本発明の鼻炎治療剤は、ステロイド薬や抗ヒスタミン薬に代わる新たな鼻炎治療剤としての実用化が大いに期待できる。

Claims (23)

  1. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分として含有する鼻炎治療剤。
  2. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）が、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、または、ＣＮＰ－２２若しくはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＣＮＰ活性を有するＣＮＰ誘導体である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  3. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）がＣＮＰ－２２である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  4. 　Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２若しくはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＢＮＰ活性を有するＢＮＰ誘導体である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  5. 　Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）がＢＮＰ－３２である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  6. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドであって、
    　前記ＣＮＰがＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
    　前記ＢＮＰがＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
    　かつ、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、その誘導体である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  7. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、２０～２００μｇ／ｇである、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  8. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、５０～２００μｇ／ｇである、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  9. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、５０～１００μｇ／ｇである、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  10. 　鼻炎が、感染性鼻炎、過敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎縮性鼻炎または特異性肉芽腫性鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  11. 　感染性鼻炎が、急性鼻炎または慢性鼻炎である、請求項１０に記載の鼻炎治療剤。
  12. 　過敏性非感染性鼻炎が、複合型（鼻過敏症）鼻炎、鼻漏型鼻炎、うっ血型鼻炎または乾燥型鼻炎である、請求項１０に記載の鼻炎治療剤。
  13. 　複合型（鼻過敏症）鼻炎が、アレルギー性鼻炎である、請求項１２に記載の鼻炎治療剤。
  14. 　アレルギー性鼻炎が、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー性鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  15. 　刺激性鼻炎が、物理性鼻炎、化学性鼻炎または放射線性鼻炎である、請求項１０に記載の鼻炎治療剤。
  16. 　鼻炎が、萎縮性鼻炎または特異性肉芽腫性鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  17. 　鼻炎が、充全型鼻炎、くしゃみ・鼻漏型鼻炎または鼻閉型鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  18. 　剤形が、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、粉末剤またはスプレー剤からなる点鼻剤である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  19. 　剤形が、ゲル剤、液剤またはスプレー剤からなる点鼻剤である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  20. 　鼻炎が、アトピー性皮膚炎を罹患している対象における鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  21. 　鼻炎が、ステロイド薬に治療抵抗性を示す鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  22. 　鼻炎が、ステロイド離脱困難状態に至った対象の鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
  23. 　鼻炎が、抗ヒスタミン薬に治療抵抗性を示す鼻炎である、請求項１に記載の鼻炎治療剤。
    　
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