BR112012004058A2

BR112012004058A2 - preparação terapêutica para rinite

Info

Publication number: BR112012004058A2
Application number: BR112012004058-8A
Authority: BR
Inventors: Kyoko Endo
Original assignee: Kyoko Endo; Igisu Co., Ltd.; Yori Endo
Priority date: 2009-08-27
Filing date: 2010-08-27
Publication date: 2021-08-17
Also published as: DK2471546T3; AU2010287421B2; CN102596216B; ES2556336T3; US9358270B2; CA2771215C; US20180318395A1; JP4790096B2; US20170007673A1; US20140243271A1; KR20120060219A; MX2012002175A; US9962429B2; CA2771215A1; EP2471546A1; EP2471546A4; US11452762B2; JPWO2011024973A1; KR101229546B1; NZ598600A

Abstract

PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA PARA RINITE. A presente invenção visa proporcionar uma preparação terapêutica eficaz e segura para rinite, que não só possua efeitos significativos sobre a melhora de rinite, em particular rinite alérgica, como também seja rápida na manifestação de eficácia, ação rápida, e longa duração, sem efeitos coIaterais locais. O meio para solucionar o problema é uma preparação terapêutica para rinite, em particular rinite alérgica, que compreende um peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo.

Description

" “PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA PARA RINITE”

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma preparação terapêutica para rinite que compreende o peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou o peptídeo —natriuréticotipo B (BNP) como o ingrediente ativo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. RINITE Rinite se refere ao que é conhecido como uma inflamação da denominada membrana mucosa nasal e histopatologicamente é uma inflamação exsudativa, geralmente exibida como inflamação piogênica e inflamação alérgica. Em quaisquer casos, essa é caracterizada por exsudação de componentes fluidos dos vasos sanguíneos, edema, exsudatos celulares e supersecreção. A rinite inclui vários tipos como rinite aguda (denominada constipação nasal), rinite crônica e rinite alérgica dependendo da causa e sintomas; geralmente, essa é classificada em quatro tipos dependendo de suas causas e sintomas, ou seja, rinite infecciosa, rinite não-infecciosa hipersensível, rinite irritativa e outras, como mostrado abaixo. TABELA 1

1. Infecciosa b) Rinite crônica

2.Não-infecciosa (a) Tipo | (i) Alérgica Rinite alérgica perene hipersensível combinado Rinite alérgica sazonal (nariz (1) Não- | Rinite vasomotora (rinite hipersensível) alérgica idiopática: Rinite não-alérgica com sindrome de eosinofilia (b) Tipo rinorreia Rinite Gustativa Rinite induzida por inalação de ar frio (c) Tipo congestiva Rinite induzida por fármacos Rinite endócrina Rinite induzida por resfriado a Tipo sea o TS"

| E : Então, explica-se a rinite desses tipos.

A rinite infecciosa é classificada em rinite aguda (a denominada constipação nasal) que progride dentro de um curto período, e rinite crônica que persiste durante um longo período. A sinusite paranasal crônica infecciosa, emqueas cavidades nasais principalmente em torno do seio etmoidal e meato nasal médio são afetadas, também é incluída na rinite infecciosa.

Entre a rinite infecciosa, a maioria dos casos da rinite aguda é classificado como uma constipação nasal induzida por infecções principalmente virais, porém também pode haver muitos casos de rinite simples aguda.

Os sintomas de rinite viral aguda (o resfriado) são caracterizados por coriza, congestão nasal e rinorreia pós-nasal em que o corrimento nasal flui para dentro da garganta, tosse, febre baixa e outras. Para aliviar a congestão nasal, agentes vasoconstritores como preparações de instilação nasal do tipo spray de fenilefrina e remédios orais de pseudoefedrina são usados.

Entretanto, o uso de tais preparações de spray deve ser limitado a 3 a 4 dias. Quando usados durante um período mais longo do que esse, a eficácia do remédio é reduzida e ocorre um fenômeno de rebote, em que as membranas mucosas nasais se tornam mais congestionadas do que antes do uso. Ademais, embora fármacos anti-histamínicos possuam um efeito de suprimir a coriza, esses também possuem efeitos colaterais como sonolência.

Em contrapartida, os fatores contribuintes de rinite simples aguda incluem sinusite, amigdalite e inflamação de órgãos adjacentes, como a adenoide, bem como poeira, fuligem, tabaco, poluição do ar, mudança extrema de temperatura, secura e umidade excessivas. Os sintomas começam com espirros e incluem rinorreia excessiva (corrimento nasal), oclusão nasal | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 26/123

" (congestão nasal) e comprometimento do olfato; esses lembram os sintomas de uma constipação nasal, porém não incluem os sintomas sistêmicos como febre. A membrana mucosa nasal congestiona e incha. À doença é geralmente curada dentro de 10 dias, porém ocasionalmente ocorre infecção bacteriana, piorando os sintomas e causando febre. Um curso prolongado da doença resulta em sinusite ou rinite crônica. Para o tratamento, os pacientes ficam em repouso e aquecidos e as medidas de suporte também devem ser tomadas, como o uso de antifebris, analgésicos, agentes antitussígenos e agentes anti- | inflamatórios; quando ocorrer uma infecção bacteriana, antibióticos são usados. A rinite crônica é uma rinite infecciosa em longo prazo; quando os fatores contribuintes de rinite aguda não melhoram, a rinite aguda se torna rinite crônica. A rinite crônica está geralmente associada à sinusite crônica. À rinite crônica possui três condições patológicas, cada uma referida como rinite simples crônica, rinite hipertrófica crônica e rinite atrófica.

A rinite simples crônica é uma condição patológica em que a membrana mucosa das cavidades nasais incham cronicamente devido à rinite aguda repetida. Os sintomas de rinite simples crônica são geralmente idênticos àqueles de rinite hipertrófica e incluem oclusão nasal, rinorreia excessiva, comprometimento do olfato e dor de cabeça. Entretanto, essa se difere da rinite hipertrófica crônica, pois o inchaço da membrana mucosa nasal é melhorado por agentes vasoconstritores. Para o tratamento, a remoção de fatores contribuintes é mais importante; o tratamento conservador como a aplicação de fármacos e uso de agentes anti-inflamatórios também é realizado.

A rinite hipertrófica crônica é causada por inflamação duradoura severa. A rinite hipertrófica crônica é a condição patológica mais prevalente entre as rinites crônicas e exibe inchaço severo e espessamento da membrana Mucosa nasal.

A rinite atrófica crônica se refere a uma condição patológica em | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 27/123 ———»sCP>»s0CcCRAQÓAÇ ÇA

"” queamembrana mucosa das cavidades nasais e os tecidos ósseos do nariz se tornam atrofiados, resultando em cavidades nasais expandidas. A congestão nasal ocorre em ambos os lados e os corrimentos nasais purulentos são descarregados. As secreções dentro do nariz ficam presas na parede da — cavidade nasal de maneira similar a uma casca de ferida, liberando um odor desagradável.

A rinite não-infecciosa hipersensível é uma rinite em que a inflamação é causada pela membrana mucosa das cavidades nasais que se tornaram hipersensíveis devido à diátese e alguns outros motivos, de modo queisso ocorra por estímulos exceto infecção viral e bacteriana. Ademais, a rinite não-infecciosa hipersensível pode ser classificada em rinite do tipo combinada (nariz hipersensível), rinite do tipo | rinorreia, rinite do tipo congestiva e rinite do tipo seca. Ademais, a rinite do tipo | combinada (nariz hipersensível) é adicionalmente classificada em rinite alérgica e rinite não-alérgica. Ademais, a rinite alérgica pode ser classificada em, a partir de seu tempo de início favorecido, rinite alérgica perene e rinite alérgica sazonal e rinite não-alérgica podem ser classificadas em rinite vasomotora (rinite idiopática) e rinite não-alérgica com síndrome de eosinofilia. Ademais, a rinite do tipo rinorreia pode ser classificada em rinite gustativa, rinite induzida por inalação de ar frio e rinite senil; e rinite do tipo congestiva podem ser classificadas em rinite induzida por fármacos, rinite psicogênica, rinite gestacional e rinite induzida por resfriado.

A rinite do tipo combinada (nariz hipersensível) geralmente acompanha alguns dos sintomas inclusive espirros, rinorreia aquosa e oclusão nasal (congestão nasal); por exemplo, espirros com rinorreia aquosa, espirros com rinorreia aquosa e oclusão nasal.

Entre as rinites do tipo combinadas (nariz hipersensível), a rinite alérgica é induzida pela resposta imune do corpo contra substâncias | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 28/123 o ———

“”, causadoras no ambiente externo. As substâncias causadoras de rinite alérgica geralmente incluem poeira, ácaros domésticos, fungos, polens, grama, arvores e animais. Mais especificamente, rinite alérgica é uma doença alérgica do tipo | da membrana mucosa nasal e é caracterizada por, em princípio, espirros 5 — repetitivos paroxismais, rinorreia aquosa e oclusão nasal. Visto que a rinite alérgica é uma doença alérgica do tipo |, os pacientes geralmente possuem uma predisposição alérgica (histórico, complicação e histórico familiar de alergia), e são caracterizados por um nível de soro aumentado de anticorpos IgE específicos, aumentos nos mastócitos locais, bem como eosinófilos locais e sanguíneos e melhora de sensibilidade não-específica da membrana mucosa.

Entre as rinites alérgicas, a rinite alérgica perene é principalmente causada por poeira e ácaros e a rinite alérgica sazonal é principalmente causada por pólen.

Entre as rinites não-alérgicas, a rinite vasomotora (rinite idiopática) é um tipo de rinite crônica com alguns sintomas similares àqueles de rinite alérgica comum, ou seja, oclusão nasal (congestão nasal), espirros e rinorreia aquosa (coriza), porém não mostrando antígenos aparentes. Os sintomas incluem, além de congestão nasal, inchaço da membrana mucosa com várias cores de vermelho a violeta. Às vezes uma inflamação leve é observada nos seios paranasais. Para o tratamento, fármacos anti-histamínicos e agentes antialérgicos são usados.

Entre as rinites não-alérgicas, a rinite não-alérgica com síndrome de eosinofilia se refere a uma doença em que um resultado do teste de alergia é negativo, porém a quantidade de eosinófilos no corrimento nasal individualmente aumenta até certo ponto.

A rinite não-infecciosa hipersensível do tipo rinorreia é caracterizada por rinorreia e há três tipos: rinite gustativa, rinite induzida por inalação de ar frio e rinite senil. A rinite gustativa geralmente ocorre durante o | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 29/123 ——

”, consumo de alimentos altamente irritantes o alimentos muito quentes. A rinite induzida por inalação de ar frio é uma rinorreia induzida pela inalação de ar frio, | que é conhecida como nariz de esquiador. A rinite senil também é caracterizada por rinorreia aquosa, porém sua causa é desconhecida.

Entre as rinites não-infecciosas hipersensíveis, a rinite congestiva é caracterizada por oclusão nasal como um sintoma predominante e é adicionalmente classificada em rinite induzida por fármacos, rinite psicogênica, rinite gestacional, rinite endócrina e rinite induzida por resfriado. Qualquer um desses tipos de rinite é caracterizado por congestão da membrana mucosa e uma congestão nasal é geralmente observada.

Entre essas, a rinite induzida por fármacos é caracterizada por congestão nasal como um sintoma predominante, que é possivelmente induzida como um efeito colateral de administração contínua de longo prazo de fármacos como fármacos anti-hipertensivos simpatolíticos, fármacos anti- —hipertensivos vasodilatadores, fármacos anti-hipertensivos de D-estimulação, bronco-dilatadores, antidepressivos e pílulas anticoncepcionais. Entretanto, a causa mais frequentemente observada é o abuso de preparação de gota nasal vasoconstritora contra oclusão nasal. A rinite psicogênica é observada com estresse crônico, depressão e neurose e é caracterizada por oclusão nasal. À rinite gestacional ocorre no segundo trimestre ou depois da gravidez e seu início é considerado particularmente associado a ações de hormônios femininos, especialmente estrogênio, nos vasos sanguíneos das membranas mucosas nasais e em receptores autonômicos. A rinite endócrina é conhecida com ênfase em uma redução na atividade da tiroide. Porém, o número de casos é pequeno. A rinite induzida por resfriado é considerada como induzida por vasodilatação reflexa na mucosa nasal, através de estimulação ao frio do corpo, em particular as mãos e os pés.

Entre as rinites não-infecciosas hipersensíveis, presume-se que a | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 30/123 a

“, rinite do tipo seca (nariz seco) seja induzida da forma exposta a seguir: quando a umidade em um ambiente se torna 20% ou menor devido ao ar seco e aquecimento no inverno, ocorrem sintomas como membrana mucosa seca, presença de crostas e sangramento nasal e a hipersensibilidade à irritação —aumenta devido à secagem da camada mucosa, resultando em sensações de secura nasal e oclusão nasal. A rinite irritativa é geralmente causada pelo ambiente de trabalho e é classificada em rinite induzida por irritação física, rinite induzida por irritação química e rinite induzida por radiação com base na causa. Tal rinite induzida por irritação física e rinite induzida por irritação química se desenvolvem por irritação física ou química, aguda ou crônica de membranas mucosas. A inflamação é às vezes causada por radiação de membranas mucosas nasais, que é denominada rinite induzida por radiação. Outros tipos de rinite incluem rinite atrófica e rinite granulomatosa específica. Como os sintomas de rinite atrófica (ozena), a membrana mucosa nasal se torna fina e dura e as cavidades nasais se estendem até induzir secura; entretanto, esse tipo de rinite é atualmente raro no Japão. A rinite granulomatosa específica é uma rinite associada ao granuloma e inclui rinite específica (tuberculose, sífilis, etc.), sarcoidose e granulomatose de Wegener; entretanto, o número de casos é extremamente pequeno. Em qualquer caso, a rinite é um estado da membrana mucosa nasal que incha por inflamação, caracterizada por sintomas como coriza e congestão nasal, que atrapalha a rotina dos pacientes que sentem dificuldade para respirar; desse modo, a rinite é uma doença preocupante.

2. TRATAMENTO DE RINITE No tratamento de rinite, em particular rinite alérgica, geralmente selecionam-se métodos com base na combinação de nível de gravidade e tipo de doença. A seleção não é padronizada, porém de acordo com "Guidelines for | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 31/123 p—————qc Úp—«us——— x AAÃO—[

* — medicalcare of nasal allergies, 2009 edition" (editado pelo comitê de criação de diretrizes para o tratamento médico de alergias nasais), os métodos de tratamento são os seguintes.

Para casos leves, a primeira escolha deve ser fármacos anti- —histamínicos de segunda geração ou supressores de liberação de mediador químico.

Quando efeitos colaterais como sonolência e boca seca não forem observados, os fármacos anti-histamínicos de primeira geração que possuem uma propriedade de ação rápida podem ser administrados.

Em casos moderados, para espirros/tipo rinorreia, um dos seguintes: (1) fármacos anti-histamínicos de segunda geração, (2) supressores de liberação de mediador químico, ou (3) sprays nasais esteroides, é selecionado e, se necessário, (1) ou (2) é combinado com (3). Em casos moderados, para o tipo oclusão nasal ou tipo misto com casos de oclusão nasal particularmente graves, um dos seguintes: (1) fármacos antileucotrienos, (2) fármacos anti-prostaglandina D2/tromboxano A2, ou (3) sprays nasais esteroides, é selecionado e, se necessário, (1) ou (2) é combinado com (3). Em casos graves, quando espirros e rinorreia são particularmente graves, um fármaco anti-histamínico de segunda geração é combinado com um spray nasal esteroide.

Entretanto, entre os casos graves de tipo oclusão nasal ou tipo misto em que a oclusão nasal é particularmente grave, um fármaco —antileucotrieno ou fármaco anti-prostaglandina D2/tromboxano A2 é combinado com um spray nasal esteroide.

Esforços para remover e evitar antígenos são exigidos em qualquer caso; quando a terapia sequencial for possível, a aplicação de Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 32/123 |

LL & imunoterapia específica é uma opção, com a qual pode-se esperar a remissão em longo prazo. Em casos de defeitos morfológicos visíveis como um desvio do septo nasal ou em casos em que os efeitos de terapia com fármacos sobre a oclusão nasal são insuficientes, a terapia operativa é uma opção de tratamento. A eficácia de sprays nasais anti-histamínicos foi relatada, porém esses são considerados inferiores aos sprays nasais esteroides.

Como descrito acima, os tratamentos representativos de rinite alérgica incluem a remoção e anulação de alérgenos, terapia com fármaco, imunoterapia específica e terapia operativa; os fármacos usados na terapia com fármaco podem ser classificados nos seguintes grupos de fármacos com base em seu mecanismo de ação: esteroides, antagonistas de receptor de histamina, supressores de liberação de mediador químico, antagonistas do receptor de tromboxano A2, inibidores de síntese de tromboxano A2, antagonistas de leucotrieno e inibidores de citocina Th2.

Entre esses, exemplos de esteroides incluem beclometasona (marca registrada: Beconase, Aldecin, Rhinocort, Salcoat), fluticasona (marca registrada: Flixonase), etc. Exemplos de antagonistas do receptor de histamina incluem cetotifeno (marca registrada: Zaditen), mequitazina (marca registrada: Zesulan), fexofenadina (marca registrada: Allegra), ebastina (marca registrada: Ebastel), bepotastina (marca registrada: Talion), olopatadina (marca registrada: Allelock), loratadina (marca registrada: Claritin), etc. Exemplos de supressores de liberação de mediador químico incluem cromolina (marca registrada: Intal) e tranilast (marca registrada: Rizaben), etc. Exemplos de antagonistas do receptor tromboxano A2 incluem seratrodast (marca registrada: Bronica) e —ramatroban (marca registrada: Bynas), etc. Exemplos de inibidores de síntese de tromboxano A2 incluem ozagrel (marca registrada: Domenan ou marca registrada: Vega), etc. Exemplos de antagonistas de leucotrieno incluem montelucaste (marca registrada: Singulair, Kipres) e pranlucaste (marca - Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 33/123 SS |

*, registrada: Onon), etc. Exemplos de inibidores de citocina Th2 incluem suplatast (marca registrada: IPD), etc.

Assim, embora haja inúmeros fármacos que possam ser utilizados em preparações terapêuticas para rinite alérgica, esteroides ou antagonistas do receptor de histamina são frequentemente usados para casos moderados e uma combinação de esteroides e antagonistas do receptor de histamina é usada para casos graves.

Entretanto, os sprays nasais esteroides produzem alguns efeitos colaterais locais como irritação nasal, secura, sensação de queimação do nariz, e sangramento nasal. Ademais, quando esteroides forem usados durante um longo tempo, deve-se tomar cuidado para evitar a dificuldade de retirada de esteroide, e complicações de infecção devem ser uma preocupação. Há um número considerável de casos de rinite que mostra resistência a terapia com esteroides. Ademais, os sprays nasais esteroides não possuem uma longa duração de eficácia e no caso de pacientes adultos, a aplicação de aproximadamente 4 vezes ao dia é necessária, Consequentemente, muitos pacientes hesitam em utilizar sprays nasais esteroides, e há um relato declarando que mais da metade dos pacientes não tomou os medicamentos de acordo com sua prescrição.

Ademais, embora os fármacos anti-histamínicos suprimam as reações alérgicas e seus sintomas, esses possuem desvantagens que causam secura na membrana mucosa nasal e sonolência. Ademais, embora a injeção de alérgenos (terapia de hipossensibilização) resulte em uma tolerância imunológica de longo prazo contra uma substância causadora específica, leve de algunsmeses a alguns anos para a manifestação de efeitos suficientes.

Sob tais circunstâncias, espera-se o desenvolvimento de uma nova preparação terapêutica para rinite que não é só eficaz e segura para pacientes com rinite, em particular pacientes com rinite alérgica, como também Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 34/123 A |

“. possuimenos efeitos colaterais locais sem complicação de infecções. Ademais, espera-se o desenvolvimento de uma preparação terapêutica para rinite que também é eficaz para pacientes com casos graves que mostram resistência ao tratamento com esteroides.

3. PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS: Há três famílias conhecidas de peptídeos natriuréticos (NPs), denominadas peptídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético tipo B (BNP), e peptídeo natriurético tipo C (CNP); seus elementos bem conhecidos são compostos de 28, 32, e 22 resíduos de aminoácido, respectivamente.

(1) ANP e BNP: ANP e BNP são sintetizados principalmente pelos átrios e ventrículos, respectivamente, e liberados do coração para todo o corpo. Imagina-se que quase 100% de ANP circulante e BNP no sangue se originam do coração. O ANP e BNP são relatados como profundamente envolvidos em inúmeras doenças, inclusive hipertensão, cardiomegalia, insuficiência cardíaca, infato do miocárdio, doença cardíaca valvular, disritmia cardíaca, e hipertensão pulmonar.

O ANP humano é um peptídeo produzido e liberado por cardiócitos atriais, e é composto de 28 aminoácidos, cujas 7º cisteina e 23º cisteina são ligadas por uma ligação dissulfeto para formar uma estrutura de anel. O ANP foi mostrado com efeitos diuréticos nos rins e relaxa/dilata as células vasculares do músculo liso nos vasos sanguíneos. Em contrapartida, o BNP humano é um peptídeo produzido e liberado pelas células ventriculares, e é composto de 32 aminoácidos, cujas 10º cisteína e 26º cisteína são ligadas por uma ligação dissulfeto para formar uma estrutura de anel. O BNP também possui efeitos diuréticos e vasodilatadores. O BNP foi originalmente isolado e identificado no cérebro de porcinos no Japão em 1988, e também é denominado peptídeo natriurético cerebral. | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 35/123 AA a

- O ANP e BNP se ligam ao receptor NPR-A (também denominado GC-A) que possui um domínio guanilato ciclase, e exercem seus efeitos como mencionado acima ao estimular a produção de cCGMP. Na verdade, a secreção de ANP é estimulada em resposta a um aumento na pressão atrial por sua distensão em insuficiência cardíaca congestiva, etc., e através de sua ação como mencionado acima, o ANP alivia os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, etc. Também, a liberação de BN é estimulada durante determinadas condições que incluem infarto do miocárdio, e BNP, através de sua ação como descrito acima, alivia os sintomas associados ao infarto do miocárdio, etc. (Referir-se à literatura não patentária 1). Embora a maior parte do BNP circulante se origine dos ventrículos, algum BNP é liberado pelos átrios. Em insuficiência cardíaca, o nível de expressão de ANP e BNP aumenta até 100 vezes mais que o nível normal, porém o aumento de expressão de BNP é relatado para ser maior e mais rápido do aquele de ANP. Embora ANP (hANP) seja vendido como um fármaco de prescrição para tratar insuficiência cardíaca aguda no Japão, o BNP é clinicamente usado nos Estados Unidos.

(2) CNP: CNP, que uma vez acreditou-se funcionar apenas como um peptídeo cerebral, pois esse foi encontrado primeiramente no cérebro, foi agora esclarecido que esse existe na periferia também. Nas paredes vasculares, em particular, os receptores específicos CNP foram identificados como abundantes nas células do músculo liso, e o CNP será produzido pelas células da linhagem de monócito/macrófago e pelas células endoteliais. Por esses motivos, especula-se que o CNP funciona nas paredes vasculares como um mediador local envolvido na inibição do crescimento de células vasculares do músculo liso. A aplicação clínica desse está sendo atualmente investigada para a possível prevenção de restenose por administração de CNP, que ocorre com uma determinada frequência após a angioplastia coronária transluminal Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 36/123 h

*, percutânea (PTCA) realizada em pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica.

Recentemente foi relatado que a administração intravenosa de CNP melhora consideravelmente a cardiomegalia e fibrose associada ao infarto do miocárdio, e melhora as funções cardíacas em experimentos animais. À fibrose cardíaca é conhecida por causar insuficiência ventricular diastólica e disritmia cardíaca. Visto que o CNP possui uma ação poderosa para suprimir a proliferação de fibroblastos, o potencial de CNP como uma medicação anti- fibrótica para o coração está sob investigação. Visto que o CNP é um hormônio que ocorre naturalmente no corpo, há uma pequena preocupação em relação aos efeitos colaterais; consequentemente, espera-se a aplicação clínica de CNP como uma preparação terapêutica para doenças arterioscleróticas e doenças do coração. Aqui, exemplos de CNP incluem CNP-22 composto de 22 aminoácidos, e CNP-53 em que 31 resíduos de aminoácido são ligados ao N- terminal de CNP-22.

(3) Receptores de peptídeos natriuréticos: Os receptores de peptídeos natriuréticos são classificados em três subtipos; o receptor NPR-A (também denominado GC-A) e o receptor NPR-B (também denominado GC-B) sendo que ambos contêm um domínio guanilato ciclase, eo receptor NPR-C que é desprovido de um domínio guanilato ciclase. Sabe-se que o ANP pode se ligar aos receptores NPR-A e NPR-C, o BNP pode se ligar aos receptores NPR-A e NPR-C, e o CNP pode se ligar aos receptores NPR-B e NPR-C. A ativação de receptores NPR-A é sugerida para induzir a —vasodilatação, um efeito diurético, e a inibição de crescimento celular, enquanto os receptores NPR-B são abundantes em células vasculares do músculo liso e são vistos como envolvidos na inibição do crescimento de células vasculares do músculo liso. Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 37/123 |

| - " (4) Relação entre peptídeos natriuréticos e o sistema imune: Historicamente, os peptídeos natriuréticos foram primeiramente descobertos como um peptídeo liberado dos átrios, mais tarde denominados ANP, e suas ações vasodilatadoras e diuréticas chamaram atenção. O BNP e —CNP foram então descobertos como peptídeos similares a ANP. Esse histórico oferece uma explicação do motivo pelo qual a atenção para a relação entre os peptídeos natriuréticos e o sistema imune se concentrou naqueles relacionados com o sistema cardiovascular. Os camundongos nocaute de CNP demonstraram crescimento comprometido de cartilagem resultando em um fenótipo como nanismo (referir-se à Literatura não patentária 2), que dirigiu algum interesse para a relação entre artrite e peptídeos natriuréticos.

O ANP está envolvido para exercer uma função em artrite e sepse visto que esse inibe a liberação de citocinas inflamatórias inclusive fator de necrose tumoral (TNF-a) e interleucina 13 (IL-1fB) por macrófagos (referir-se à Literatura não patentária 3). Essa literatura, entretanto, não menciona a relação de ANP com rinite.

Similarmente, foi relatado que a concentração sanguínea de BNP aumenta com a resposta de rejeição após o transplante de coração, e, portanto sugere-se que essa esteja associada à regulação imune no sistema cardiovascular (referir-se à Literatura não patentária 4). Entretanto, essa literatura não descreve qualquer ligação entre BNP e rinite.

Levando-se em consideração a observação que há um aumento na concentração sanguínea de BNP durante a rejeição do enxerto cardíaco, Kuroski de Bold et al. Investigaram a ação imunorreguladora de peptídeos —natriuréticos, e demonstraram que ANP e BNP inibem o crescimento de linfócitos (referir-se à Literatura não patentária 5). Entretanto, não há ligação entre os peptídeos natriuréticos e rinite mencionados nessa literatura.

Chiurchiu ef al, por outro lado, investigaram as ações Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 38/123 | O —

& imunorreguladoras de BNP se concentrando em sua associação com doenças cardíacas e sepse, e mostraram que o BNP promove a liberação por macrófagos de citocinas pró-inflamatórias como ácido araquidônico, prostaglandina E2 (PGE2), e leucotrieno B4 (LTB4), e também promove a liberação de citocinas anti-inflamatórias inclusive interleucina 10 (IL10). Assim, enquanto BNP é indicado possuindo alguma ação na regulação de respostas inflamatórias, se BNP atuar geralmente para suprimir ou promover respostas inflamatórias permanece inconclusivo na literatura (referir-se à Literatura não patentária 6). Essa literatura não menciona qualquer ligação entre BNP e rinite. Similarmente, relata-se que CNP será liberado por macrófagos (referir-se à Literatura não patentária 7), e enquanto investiga-se as funções de CNP em isquemia cardíaca e lesão do miocárdio após a reperfusão, Scotland et al. relataram que CNP suprime a agregação de plaquetas e migração de linfócitos (referir-se à Literatura não patentária 8). A ligação entre CNP e rinite, entretanto, não é descrita nessas literaturas.

Também, Obata et al. examinaram as funções exercidas por CNP em miocardite utilizando um modelo de miocardite de rato gerado ao injetar miosina em porcos. Esses relataram que a administração contínua de CNP durante 1 semana no modelo suprimiu a necrose e inflamação dos tecidos cardíacos, enquanto promoveu a regeneração de vasos sanguíneos, impedindo assim a perda funcional do coração (referir-se à Literatura não patentária 9). Contudo, não há menção nessa literatura para sugerir uma ligação entre CNP e rinite.

Ademais, com base na observação que os camundongos nocaute CNP mostram um fenótipo como nanismo, atenção foi dada à ligação potencial entre CNP e crescimento de cartilagem. Agoston et al. demonstraram que quando incubados com Dexametasona, os condrócitos cultivados primários extraídos dos ossos da tíbia de embriões de camundongo aumentaram | Petição 870210070815, de 04/08/202], pág. 39/13

' | * significativamente a expressão de genes de CNP (referir-se à Literatura não patentária 10). Essa literatura, entretanto, não descreve quaisquer ligações entre CNP e rinite.

É evidente que as ligações entre peptídeos natriuréticos e o sistema imune vêm chamando cada vez mais atenção recentemente, porém são limitadas apenas à inflamação do sistema cardiovascular e artrite, e a relação entre rinite e peptídeos natriuréticos nunca foi relatada. (5) Relatos sobre a aplicação de peptídeos natriuréticos: A seguir estão alguns exemplos de inúmeras aplicações de CNP, BNPeANP.

Toshiko Koide e seus colegas propuseram uma preparação para o reparo/regeneração de tecidos e órgãos, que compreende uma composição que compreende qualquer um entre ANP, BNP, CNP, urodilatina (P-Uro), precursores dessa, derivados dessa ou combinações dessa como um ingrediente ativo, e que pode compreender farmaceuticamente diluentes, excipientes, cargas, e agentes auxiliares comumente usados (referir-se à Literatura de Patente 1). Entretanto, exemplos específicos de reparo e regeneração de tecidos e órgãos se referem apenas à regeneração de miocardiócitos, tecido —hipodérmico, pelo, e melhora de pele rachada, áspera devido a trabalhos com água; todos esses correspondem à administração de ANP.

Não há declaração que implique preparações terapêuticas para tratar rinite por meio de administração de CNP ou BNP.

Masaharu Tanaka e seus colegas propuseram um peptídeo —natriurético tipo C que exibe uma ação inibidora de crescimento de células vasculares do músculo liso, bem como uma preparação inibidora de crescimento de células vasculares do músculo liso contendo tal peptídeo como seu ingrediente ativo (referir-se à Literatura de Patente 2).

no Isso, entretanto, se refere ao uso de CNP em um agente inibidor de crescimento de células vasculares do músculo liso, porém não implica a aplicação de CNP ou BNP para preparações terapêuticas para rinite.

Katsuhiko Nakada e seus colegas propuseram um colírio para promover a secreção lacrimal ou para tratar distúrbios ceratoconjuntivais, | contendo como seu ingrediente ativo um peptídeo natriurético, e esses ANP, BNP e CNP mencionados como exemplos de peptídeos natriuréticos utilizáveis (referir-se à Literatura de Patente 3). Isso, entretanto, se refere apenas à aplicação da propriedade de ANP, CNP e BNP para promover a secreção lacrimal em um colírio para tratar distúrbios ceratoconjuntivais, e não indica o uso de CNP ou BNP em uma preparação terapêutica para tratar rínite.

Kazuwa Nakao e seus colegas propuseram uma composição para aumentar a altura do corpo contendo um ativador guanil ciclase B (GC-B) como oingrediente ativo, que será administrado em um indivíduo sem anormalidade FGFR3 (referir-se à Literatura de Patente 4).

Isso indica uma aplicação de CNP em uma composição para aumentar a altura do corpo com base no resultado que o comprimento do nariz -anus nos camundongos transgênicos que superexpressam CNP é maior do que aquele em ninhadas normais, porém a dose não implica o uso de CNP ou BNP em uma preparação terapêutica para rinite.

Kazuwa Nakao e seus colegas também propuseram um agente profilático ou preparação terapêutica para a inflamação das articulações contendo um ativador guanil ciclase B (GC-B) como CNP como um ingrediente ativo(referir-se à Literatura de Patente 5).

Entretanto, isso se refere apenas à aplicação de CNP em uma preparação terapêutica ou preparação profilática para inflamação das articulações com base no estudo que revela que, comparado com a mesma | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 41/123 pÚÚ——————————————————

*, ninhada, as cartilagens articulares se desenvolvem mais grossas nos camundongos transgênicos que superexpressam CNP, juntamente com a observação que a artrite é reprimida pela administração contínua de CNP em animais modelo de artrite. Então, isso não implica a aplicação de CNP ou BNP emuma preparação terapêutica para rinite.

Ademais, Masaharu Tanaka e seus colegas relataram que CNP se difere de ANP e BNP na estrutura, função e efeitos como mencionado abaixo (referir-se à Literatura de Patente 2).

“Atualmente, acredita-se que ANP e BNP atuam como um hormônio secretado pelo coração no sangue, bem como um neurotransmissor, e exercem uma função importante na manutenção da quantidade de fluido corporal e homeostase de pressão sanguínea. .. Há muitos pontos desconhecidos na função fisiológica de CNP como um peptídeo natriurético. Ou seja, visto que CNP possui uma sequência de aminoácido primária similar —àquelade ANP e BNP e mostra uma ação natriurética e uma ação hipotensiva mediante a administração in vitro, CNP foi transferido para a família de peptídeo natriurético. Entretanto, devido ao fato de a ação natriurética e ação hipotensiva de CNP serem significativamente mais fracas do que aquelas de ANP e BNP (de 1/50 a 1/100), .. CNP manteve uma posição exclusiva na família de peptídeo natriurético, e presume-se que esteja exercendo uma função diferente da manutenção de quantidades de fluido corporal e homeostase de pressão sanguínea. ... Comparando-se a estrutura de CNP com aquela de ANP/BNP, CNP se difere de ANP ou BNP nos seguintes pontos... Ou seja, a sequência de aminoácido primária de CNP se difere completamente daquela de ANP ou BNP no domínio exocíclico N-terminal; dos 17 resíduos de aminoácido no domínio endocíclico, 5 resíduos e 4 resíduos em CNP se diferem daqueles em ANP e BNP, respectivamente. Ademais, a estrutura do domínio exocíclico C-terminal de CNP se difere muito daquela de Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 42/123 ||

* . ANP ou BNP, e CNP não possui uma estrutura de cauda que há em ANP ou BNP (no caso de ANP e BNP, 5 resíduos de aminoácido e 6 resíduos de aminoácido, respectivamente, são ligados ao C-terminal da estrutura cíclica em ANP e BNP; essa estrutura é denominada uma estrutura de cauda para — propósitos descritivos). Assim, as diferenças estruturas descritas entre CNP e ANP/BNP estão claramente envolvidas na manifestação dos efeitos farmacológicos característicos mencionados acima de CNP”, [Lista de Referência] Literatura de Patente Literatura de Patente 1: JP A 2008-162987 Literatura de Patente 2: JP A 6-9688 Literatura de Patente 3: JP A 2000-169387 Literatura de Patente 4: WO 2005/094890 Literatura de Patente 5: WO 2005/094889 Literatura não patentária Literatura não patentária 1: European J. Endocrinology, Vol. 135, p. 265, 1996. Literatura não patentária 2: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 98, No. 7, p. 4016, 2001. Literatura não patentária 3: Annals of the Rheumatic Disease, Vol. 60, Suppl. 3, iii, p. 68, 2001. Literatura não patentária 4: The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol. 27, p. 31, 2008. Literatura não patentária 5: The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol. 29, No. 3, p. 323, 2010. Literatura não patentária 6: Regulatory Peptides, Vol. 148, p. 26,

2008. Literatura não patentária 7: Experimental Hematology, Vol. 29, p. - Petição 870210070815, de 04/08/2021, págs AB/I3 |

" 609, 2001. Literatura não patentária 8: Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 102, No. 40, p. 14452, 2005. Literatura não patentária 9: Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 356, p. 60, 2007. Literatura não patentária 10: BMC Musculoskeletal Disorders, Vol. 7, p. 87, 2006.

PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO Rinite, em particular rinite alérgica, é uma doença recorrente, portanto, seu tratamento exige o uso contínuo de fármacos. Entretanto, como mencionado acima, enquanto um spray nasal esteroide possui fortes efeitos locais mesmo em pequenas quantidades, ocasionalmente esse também induz efeitos colaterais locais como irritação nasal, secura, sensação de queimação do nariz, e sangramento nasal, e esse envolve inevitavelmente complicações de infecção e outras devido ao uso em longo prazo. Fármacos anti- histamínicos suprimem reações alérgicas e seus sintomas, porém esses possuem desvantagens como secura da membrana mucosa nasal e sonolência. Consequentemente, o objetivo da presente invenção é — proporcionar uma nova preparação terapêutica para rinite que não seja apenas eficaz e segura para pacientes com rinite, em particular pacientes com rinite alérgica, como também não possua efeitos colaterais como irritação nasal, secura, sensação de queimação do nariz, sangramento nasal, e sonolência, etc.

MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA Considerando essas condições, como resultado de árduos esforços de pesquisa, o presente inventor verificou que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) e o peptídeo natriurético tipo B (BNP), convencionalmente | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 44/123 a conhecidos como um supressor de proliferação de células vasculares do músculo liso, possuem excelente eficácia e segurança como uma preparação terapêutica para rinite, em particular rinite alérgica, e também confirmaram que esses podem ser aplicados a pacientes com uma membrana mucosa sensível sem causar sintomas de irritação; a presente invenção foi, desse modo, realizada.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A presente invenção inclui especificamente os seguintes. 1) Uma preparação terapêutica para rinite que compreende —peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo.

[2] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) é CNP-22, CNP-53 ou um derivado de CNP em que qualquer aminoácido na sequência de aminoácidos de CNP-22 ou —CNP-53 é deletado, substituído ou adicionado, e esse possui atividade de CNP.

[3] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) é CNP-22.

[4] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que o peptídeo natriurético tipo B (BNP) é BNP-26, BNP-32, BNP-45 ou um derivado de BNP em que qualquer aminoácido na sequência de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 ou BNP-45 é deletado, substituído ou adicionado, e que possui atividade de BNP.

[5) A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que o peptídeo natriurético tipo B (BNP) é BNP-32.

[6] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) é um peptídeo quimérico de CNP e BNP forma uma estrutura de anel por uma ligação dissulfeto intermolecular, | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 45/123

" em que CNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em CNP-22, CNP-53, um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de CNP-22 que possui deleção(ões), —substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s) ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de CNP-53 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), e em que o BNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em BNP-26, BNP-32, BNP-45, um peptídeo que compreende | qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-26 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-32 que possui deleção(ões), substituição(õdes) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-45 que possui deleção(ões), substituição(ões), ou adição(ões)de qualquer 1-5 aminoácido(s), e em que o peptídeo quimérico possui atividade de CNP ou atividade de BNP; ou um derivativo do peptídeo quimérico.

[7] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a concentração do peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou do peptídeo —natriuréticotipo B (BNP) é 20-200 ug/g.

[8] — A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a concentração do peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou do peptídeo natriurético tipo B (BNP) é 50-200 ug/g.

| Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 46/123 M————-

o [9] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a concentração do peptideo natriurético tipo C (CNP) ou the peptídeo natriurético tipo B (BNP) é 50-100 upg/g.

[10] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em queariniteé rinite infecciosa, rinite não-infecciosa hipersensível, rinite irritativa, rinite atrófica ou rinite granulomatosa específica.

[11] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [10], em que a rinite infecciosa é rinite aguda ou rinite crônica.

[12] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [10], em que a rinite não-infecciosa hipersensível é rinite do tipo combinada (nariz hipersensível), rinite do tipo rinorreia, rinite do tipo congestiva ou rinite do tipo seca.

[13] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [12], em que a rinite do tipo combinada (nariz hipersensível) é rinite alérgica.

[14] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite alérgica é rinite alérgica contra ao menos um alérgeno selecionado a partir do grupo que consiste em poeira, acaro, cedro, grama de jardim, ambrósia, e pelo de gato.

[15] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [10], emque arinite irritativa é rinite induzida por irritação física, rinite induzida por irritação química ou rinite induzida por radiação.

[16] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite é rinite atrófica ou rinite granulomatosa específica.

[17] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em queariniteé rinite do tipo mista, espirros/rinite do tipo rinorreia ou rinite do tipo oclusão nasal.

[18] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a forma de dosagem é uma preparação de gota nasal selecionada a partir | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 47/123 P———

* —deuma preparação em pomada, uma preparação em gel, uma preparação em creme, uma preparação em loção, uma preparação líquida, uma preparação em pó ou uma preparação em spray.

[19] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em —quea forma de dosagem é uma preparação de gota nasal selecionada a partir de uma preparação em gel, uma preparação líquida ou uma preparação em spray.

[20] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite é rinite em um indivíduo que sofre de dermatite atópica.

[21] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite é rinite com resistência ao tratamento com esteroides.

[22] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite é rinite em um indivíduo que possui dificuldade com a retirada de esteroides.

[23] A preparação terapêutica para rinite de acordo com [1], em que a rinite é rinite com resistência a tratamento com fármacos anti- histamínicos.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO A preparação terapêutica para rinite da presente invenção possui, como visível a partir dos estudos de casos mencionados abaixo, não só excelentes ações para melhorar a rinorreia e oclusão nasal e eliminar espirros e prurido nasal, como também permeabilidade superior (capacidade de absorção) à membrana mucosa nasal e persistência. Essa possui ação rápida e não causa irritação em pacientes com membranas mucosas nasais sensíveis, nenhum efeito colateral bem como nenhum efeito colateral sistêmico como indução de sonolência.

A preparação terapêutica para rinite da presente invenção possui CNP ou BNP como o ingrediente ativo, e seus efeitos são mais visíveis | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 48/123 E a

* comparados com esteroides convencionais e fármacos anti-histamínicos. Em termos de persistência dos efeitos, essa é uma preparação revolucionária que pode aliviar os sintomas mediante a administração uma vez ao dia.

Assim, sem a administração de esteroides ou fármacos anti- histamínicos, os sintomas graves de rinite podem ser consideravelmente melhorados pelo uso da preparação terapêutica para rinite da presente invenção uma vez ao dia, e ainda após a descontinuação ou interrupção do uso, a piora dos sintomas não precisa ser uma preocupação.

Ademais, visto que a preparação terapêutica para rinite da presente invenção possui eficácia de fármaco de longa duração, enquanto no início, o uso duas vezes ao dia pela manhã e antes de dormir é recomendado, em muitos casos a aplicação uma vez ao dia a partir do segundo dia e, portanto, pode melhorar significativamente os sintomas como espirros, rinorreia, e oclusão nasal.

Em relação à capacidade de absorção e propriedade de ação rápida, os efeitos se manifestam 10 a 20 min após a inalação, e a preparação da presente invenção é eficaz para qualquer uma entre rinite do tipo mista, rinite do tipo oclusão nasal, e espirros/ rinite do tipo rinorreia. Os efeitos terapêuticos em estudos de casos reais (16 casos) mostraram que a preparação da presente invenção foi eficaz em 100% dos casos.

Supondo que BNP e ANP pertencem à mesma família e compartilham os receptores comuns, foi anteriormente presumido que as preparações de BNP e ANP possuem efeitos equivalentes. Quando essas foram realmente testadas em pacientes com rinite, rinite alérgica em particular, entretanto, as preparações de BNP revelaram ter efeitos farmacológicos muito maiores do que as preparações de ANP. Ou seja, as preparações de BNP possuem ação mais rápida do que as preparações de ANP, e resultaram em melhoras superiores dos sintomas clínicos e os efeitos duraram mais. Por outro | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 49/123 é o ÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔ——w ss——

lado, as preparações de ANP resultaram inesperadamente em melhoras muito menos significativas nos sintomas de rinite inclusive coriza, rinorreia e oclusão nasal, e em muitos casos, os sintomas não mostraram melhoras ou pioraram. Em casos onde pouca melhora é evidente com preparações de ANP, a melhora —nossintomas de rinite é insuficiente e apenas temporária. O resultado que BNP como uma preparação terapêutica para rinite possui efeitos farmacológicos mais intensos do que ANP pertencente à mesma família de peptídeo natriurético foi surpreendente.

Os ingredientes ativos da presente invenção, CNP e BNP, são hormônios que ocorrem naturalmente no corpo. Assim, os efeitos colaterais são menos prováveis e com a dosagem adequada, acredita-se que possuam apenas um efeito menor sobre o estado hemodinâmico e, então, é seguro aplicar a pacientes com pressão sanguínea baixa ou instável, permitindo a administração em longo prazo a pacientes com rinite crônica. Esses mostram uma potência contra rinite maior do que aquela de esteroides e fármacos anti- histamínicos convencionais e também possuem ação mais rápida, com uma eficácia aumentada e resultam em efeitos mais duradouros; em muitos casos, a aplicação de uma vez ao dia a partir do segundo dia e, portanto, pode melhorar significativamente os sintomas como espirros, rinorreia, e oclusão nasal. Através do uso de preparações de CNP ou preparações de BNP, na maioria dos casos, uma condição leve a abaixo de leve e estável pode ser mantida sem o uso interno combinado de agentes anti-histamínicos, e também é vantajoso que não haja sintomas de irritação local que são observados com sprays esteroides. Ademais, a preparação terapêutica para rinite da presente invenção — possuium mérito de ser eficaz para pacientes que são resistentes à terapia com esteroides ou pacientes de casos graves, que torna a presente invenção uma preparação terapêutica importante sem precedentes. Assim, a preparação terapêutica para rinite da presente invenção | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 50/123

” é extremamente eficaz no tratamento de vários tipos de rinite, em particular rinite alérgica, e os efeitos colaterais não precisam ser uma preocupação; a presente preparação pode ser aplicada a pacientes nos quais os sprays nasais esteroides e fármacos anti-histamínicos convencionais não são eficazes, ou pacientes aos quais esses fármacos não podem ser aplicados devido à possibilidade de efeitos colaterais, bem como pacientes jovens.

Portanto, a aplicação prática da preparação terapêutica para rinite da presente invenção como uma preparação terapêutica para rinite que substitui esteroides e fármacos anti-histamínicos pode ser amplamente esperada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um diagrama que mostra uma comparação das sequências de aminoácidos de peptideo CNP humano, peptídeo BNP humano, e peptídeo ANP humano. Cada letra do alfabeto representa um tipo de aminoácido expresso por uma letra. Há três regiões comuns na sequência de aminoácidos entre o peptideo CNP humano, peptideo BNP humano e o peptideo ANP humano, ou seja, as sequências de aminoácidos representadas por "CFG", "DRI" e "SGLGC"; cada peptídeo possui quatro sequências mutuamente diferentes divididas por essas três sequências comuns.

A Figura 2 é um gráfico que mostra os efeitos terapêuticos sobre a rinite antes e após a pulverização de preparações de gota nasal de CNP. Cada ponto representa cada caso. Em todos os nove (9) casos graves e um (1) caso moderado, os sintomas foram melhorados para um grau leve pela preparação de 100 pg/ml de gota nasal de CNP.

A Figura 3 é um gráfico que mostra os efeitos terapêuticos sobre a rinite antes e após a pulverização de preparações de gota nasal de BNP. Cada ponto representa cada caso. Em dois (2) casos mais graves e um (1) caso moderado, os sintomas melhoraram para um grau leve ao pulverizar 50 | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 51/123 AAA

" pg/ml de preparação de gota nasal de BNP. Ademais, em um caso mais grave, os sintomas foram melhorados para um grau moderado ao pulverizar 50 pg/ml de preparação de gota nasal de BNP. Similarmente, em um (1) caso mais grave, os sintomas foram melhorados para um grau leve ao pulverizar 100 ug/mlde preparação de gota nasal de BNP. Similarmente, em um (1) caso grave, os sintomas foram melhorados para um grau leve ao pulverizar 200 vg/ml de preparação de gota nasal de BNP.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a uma preparação terapêutica para rinite que compreende peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo. O CNP referido aqui significa: CNP-22 composto de 22 aminoácidos, e CNP-53 em que 31 resíduos de aminoácido são ligados ao N- terminal do CNP-22 ou derivados desses, sem quaisquer limitações particulares desde que esses possuam atividade de CNP. Esses CNP-22, CNP-53, e seus derivados são conhecidos até agora, e podem ser feitos por síntese química ou manipulações genéticas. Não há limitações particulares quanto à origem de CNP-22 e CNP-53, sobre a condição que esses possuem atividade de CNP, porém o —CNP derivado de mamíferos inclusive humano ou pássaros é preferido, e com mais preferência, o CNP derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos Ou porcos, e particularmente com preferência, o CNP derivado de humanos. Os derivados de CNP significam aqueles que possuem, nas sequências de aminoácidos do CNP-22 ou CNP-53, uma deleção(ões), —substituição(ões) ou adição(ões) de 1-5 aminoácido(s), com mais preferência 1- 3 aminoácido(s), e com mais preferência 1 ou 2 aminoácido(s), enquanto possuem atividade de CNP ou, alternativamente, aqueles que possuem uma sequência com uma homologia de 85% ou mais, de preferência 90% ou mais, e

| *. com mais preferência 95% ou mais com a sequência de aminoácidos do CNP- 22 ou CNP-53, enquanto possuem atividade de CNP, Os aminoácidos substituíveis são substituídos de maneira ideal por substituição conservadora de aminoácido.

Os aminoácidos conservadores i —são classificados por polaridades e tipos de carga.

Por exemplo, aminoácidos não carregados não polares incluem glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, etc; os aminoácidos aromáticos incluem fenilalanina, tirosina, ' triptofano; aminoácidos não carregados polares incluem serina, treonina, | cisteíina, metionina, asparagina, glutamina, etc.; aminoácidos negativamente ; 10 carregados incluem ácido asparagínico, ácido glutâmico; aminoácidos ! positivamente carregados incluem lisina, arginina, histidina.

Assim, de ! preferência, a substituição de aminoácido é realizada entre os aminoácidos ' conservadores que pertencem ao mesmo grupo.

Aqui, quando a prolina for substituída por outro aminoácido não carregado não polar, ou quando a prolina for substituída por outros aminoácidos não carregados não polares, deve ser observado que a prolina não é flexivel em sua orientação espacial. ' Similarmente, quando a cisteina for substituida por outro aminoácido não ' carregado polar, ou quando a cisteina for substituída por outros aminoácidos não carregados polares, deve ser observado que a cisteina pode formar uma ligação dissulfeto com outra cisteina. | Os derivados de CNP podem incluir aqueles amidados ou Í metoxilados no C terminal, o CNP modificado com a adição de polietileno glico! ou ácidos graxos, e, CNP glicosilado ou alquilado, desde que esses possuam atividade de CNP.

Assim, quaisquer CNPs conhecidos até agora com atividade de CNP podem ser usados na presente invenção.

Exemplos podem incluir derivados de CNP descritos em JP A 6-9688, derivados de CNP descritos na | Patente No.

US 5583108, e CD-NP descrito na Patente No.

US 6818619. É | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 53/123

. 30 * possível testar a presença/ausência de atividade de CNP facilmente utilizando os procedimentos conhecidos até agora, como ao testar uma ação inibidora de crescimento sobre as células vasculares do músculo liso, ou ao examinar a atividade de produção de cCGMP nas células que expressam os receptores NPRB.

Embora quaisquer CNP-22, CNP-53 e seus derivados possam ser usados como o ingrediente ativo da presente invenção, CNP-22 com um peso . molecular menor é mais preferido em termos de capacidade de absorção. : CNP-22 pode ser fabricado por síntese química ou manipulação genética utilizando genes CNP humanos, e também está disponível, por exemplo, em | | Peptide Institute Inc. como CNP-22 (humano). Í CNP que pode ser usado na presente invenção inclui: CNP naturalmente ocorrente purificado, CNP geneticamente elaborado feito utilizando procedimentos de engenharia genética conhecidos, CNP feito utilizando procedimentos sintéticos químicos conhecidos (como síntese de peptídeo em fase sólida por maquinaria sintética de peptídeo). Métodos básicos que incluem técnicas de engenharia genética, mutagênese sítio- específica, e PCR, são comumente conhecidos ou conhecidos até agora, e são descritos, por exemplo, em Current Protocols In Molecular Biology; John Wiley &Sons(1998), and JP A 5-207891. O BNP da presente invenção se refere a: BNP-26 contendo 26 aminoácidos, BNP-32 contendo 32 aminoácidos, BNP45 contendo 45 aminoácidos, ou seus derivados sem quaisquer limitações particulares desde que esses possuam atividade de BNP. O BNP também pode ser y-BNP de alto peso molecular (peso molecular de aproximadamente 13000) que é formado pela remoção do peptídeo de sinal de um precursor de BNP. O BNP-32 e seus derivados são preferidos. O BNP-26, BNP-32, BNP-45, e seus derivados são conhecidos até agora, e podem ser fabricados por síntese química ou

. 31 *. manipulação genética.

Não há limitações particulares quanto à origem do BNP-26, BNP- 32 e BNP-45, desde que esses possuam atividade de BNP, porém o CNP derivado de mamíferos inclusive humanos ou pássaros é preferido, e o CNP derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou porcos é mais preferidos, e o CNP derivado de humanos é particularmente preferido.

Derivados de BNP significam aqueles que possuem, nas | . sequências de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 ou BNP-45, uma . deleção(ões), adição(ões) ou substituição(ões) de 1-5 aminoácido(s), com mais | 10 preferência 1-3 aminoácido(s), e com mais preferência 1 ou 2 aminoácido(s), | enquanto possuem atividade de BNP, ou alternativamente, aqueles que possuem uma sequência com uma homologia de 85% ou mais, de preferência 90% ou mais, e com mais preferência 95% ou mais com a sequência de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 ou BNP-45, enquanto possuem atividade de BNP.

Os aminoácidos substituíveis nos derivados de BNP são similares aos aminoácidos substituíveis nos derivados de CNP.

Os derivados de BNP podem incluir aqueles amidados ou metoxilados no C terminal de BNP, BNP modificado com a adição de polietileno glicol ou ácidos graxos, e, BNP glicosilado ou alquilado, desde que esses possuam atividade de BNP.

Assim, qualquer BNP conhecido até agora com atividade de BNP pode ser usado na presente invenção.

Exemplos podem incluir derivados de BNP descritos em JP A 2007-525213, derivados de BNP descritos na Patente No.

US 6028055, derivados de BNP descritos na Patente No.

US 5114923, e BD-NP descrito na Patente No.

US 6818619, ou polipeptídeo diurético ou polipeptídeo natriurético descrito em JP A 2010-500032. É possível testar facilmente a presença/ausência de atividade de | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 55/123

NS 32 | * — BNP utilizando os procedimentos conhecidos até agora, como um exame da atividade de CGMP produção nas células que expressam os receptores de NPR-A.

Embora qualquer BNP-26, BNP-32, BNP-45 e seus derivados — possam ser usados como o ingrediente ativo da presente invenção, BNP-32 é preferido em termos de eficácia e disponibilidade de fármaco.

O BNP da presente invenção pode ser fabricado por síntese * química ou manipulação genética utilizando genes de BNP humano (por . exemplo, referir-se a JP A 5-207891, JP A 2007-525957, JP A 2007-525213), e BNP também está comercialmente disponível visto que esse já foi iniciado.

Alternativamente, esse está disponível, por exemplo, a partir de Peptide Institute Inc. como BNP-32 (humano). O BNP que pode ser usado na presente invenção inclui: BNP naturalmente ocorrente purificado, BNP geneticamente elaborado utilizando procedimentos de engenharia genética conhecidos, BNP feito utilizando procedimentos sintéticos químicos conhecidos (como síntese de peptídeo em fase sólida por um sintetizador de peptídeo). Os métodos básicos que incluem técnicas de engenharia genética, mutagênese sítios-específica, e PCR, são comumente conhecidos ou conhecidos até agora, e são descritos, por exemplo, em Current Protocols in Molecular Biology; John Wiley & Sons (1998), e JP A 5-207891. Quando o termo “CNP ou BNP" for usado aqui, esse se refere a | CNP ou BNP, bem como os peptídeos quiméricos de CNP e BNP.

Ou seja, | como usado aqui, o termo “CNP ou BNP” se refere a CNP ou BNP que podem ser um peptídeo quimérico de CNP e BNP que forma uma estrutura de anel por uma ligação dissulfeto intermolecular, em que o CNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em CNP-22, CNP-53, um peptídeo que compreende qualquer

" sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de CNP-22 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de CNP-53 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), e em que o BNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em BNP-26, BNP-32, BNP-45, um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de amincácidos de BNP-26 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-32 que possui deleção(ões), substituição(õdes) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-45 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1-5 aminoácido(s), e em que o peptídeo quimérico possui atividade de CNP ou atividade de BNP; ou um derivado do peptídeo quimérico.

Aqui, não há limitações particulares quanto à origem de CNP-22 e CNP-53, desde que esses possuam atividade de CNP, porém o CNP derivado de mamíferos inclusive humanos ou pássaros é preferido, e com mais preferência, CNP derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou porcos, e com mais preferência, CNP derivado de humanos.

Similarmente, não há limitações particulares quanto à origem de BNP-26, BNP-32 e BNP-45, desde que esses possuam atividade de BNP, porém o BNP derivado de

* —mamíferos inclusive humanos ou pássaros é preferido, e o BNP derivado de humanos, macacos, camundongos, ratos ou porcos é mais preferido, e o BNP derivado de humanos é particularmente preferido. Os derivados de peptídeo quimérico de CNP e BNP significam — aqueles que possuem, nas sequências de aminoácidos do peptídeo quimérico de CNP e BNP, deleção(ões), adição(ões) ou substituição(ões) de, de preferência, 1-5 aminoácido(s), com mais preferência 1-3 aminoácido(s), e com mais preferência 1 ou 2 aminoácido(s), enquanto possuem atividade de CNP ou BNP, Os aminoácidos substituíveis nos derivados do peptídeo quimérico de CNP e BNP são similares aos aminoácidos substituíveis nos derivados de CNP.

Os derivados de peptídeo quimérico de CNP e BNP podem incluir aqueles amidados ou metoxilados em um C terminal do peptídeo quimérico de CNP e BNP, aqueles modificados com a adição de polietileno glicol ou ácidos graxos no peptídeo quimérico de CNP e BNP, e, peptídeo quimérico glicosilado ou alquilado de CNP e BNP, desde que esses possuam atividade de CNP ou BNP.

Ademais, a sequência de aminoácidos de peptídeo CNP humano representada por SEQ ID NO: 1 e a sequência de aminoácidos de peptídeo BNP humano representada por SEQ ID NO: 2 possuem, como mostrado na Figura 1, quatro sequências mutuamente diferentes divididas por três sequências comuns representadas pelas sequências de aminoácidos de "CFG", "DRI" e "SGLGC". Consequentemente, como um peptídeo quimérico de —CNPe BNP, ao menos 14 tipos de peptídeo quimérico representados por SEQ ID NOs 3-16 são registrados com base na combinação dessas quatro sequências mutuamente diferentes. Então, esses peptídeos quiméricos e seus derivados são considerados por possuírem características comuns a CNP e

* — BNP. Ou seja, esses peptídeos quiméricos e seus derivados podem ser usados como o ingrediente ativo da preparação terapêutica para rinite da presente invenção.

Assim, é possível utilizar quaisquer peptídeos quiméricos conhecidos até agora de CNP e BNP ou derivados desses na presente invenção, desde que esses possuam atividade de CNP ou BNP. Por exemplo, os polipeptídeos diuréticos suaves e polipeptídeos natriuréticos descritos como ABC-NP, ABC-NP1, BC-NP, etc. em JP A 2010-502231 podem ser usados. Esses polipeptídeos são exemplificados como a sequência de aminoácidos da SEQID Nos. 17-20.

A presença/ausência de atividade de CNP ou BNP pode ser facilmente testada utilizando os procedimentos conhecidos até agora, como um exame da atividade de produção de cGMP nas células que expressam os receptores de NPR-A ou nas células que expressam NPR-B.

Os peptídeos quiméricos de CNP e BNP e seus derivados da presente invenção também podem ser fabricados por síntese química ou por manipulação genética.

As indicações de tratamento pela preparação terapêutica para rinite da presente invenção não são particularmente limitadas, desde que a doença seja uma denominada rinite, que induz uma inflamação da membrana mucosa nasal e apresenta sintomas como espirros, coriza e congestão nasal. À preparação terapêutica para rinite da presente invenção pode ser aplicada a vários tipos de rinite.

Mais especificamente, as rinites às quais a preparação terapêutica para rinite da presente invenção podem ser aplicadas incluem rinite infecciosa, rinite não-infecciosa hipersensível, rinite irritativa, rinite atrófica ou rinite granulomatosa específica; de preferência, rinite infecciosa e rinite não- infecciosa hipersensível em termos de efeitos terapêuticos, e, particularmente ;

* —de preferência, rinite não-infecciosa hipersensível.

A rinite infecciosa pode ser rinite aguda ou rinite crônica, e, de preferência, rinite aguda. Utilizando-se a preparação terapêutica para rinite da invenção, espirros, rinorreia excessiva (corrimento nasal), oclusão nasal (congestão nasal), e comprometimento do olfato, etc. podem ser rapidamente curados.

A rinite não-infecciosa hipersensivel pode ser rinite do tipo combinada (nariz hipersensível) inclusive rinite alérgica e non-rinite alérgica; rinite do tipo rinorreia selecionada a partir de rinite gustativa, rinite induzida por inalação de ar frio, e rinite senil; rinite do tipo congestiva selecionada a partir de rinite induzida por fármacos, rinite psicogênica, rinite gestacional, rinite endócrina e rinite induzida por resfriado; ou rinite do tipo seca.

Prefere-se particularmente a rinite alérgica ou rinite não-alérgica, e a rinite alérgica pode incluir rinite alérgica perene e rinite alérgica sazonal. À preparação terapêutica para rinite da invenção exibe eficácia extremamente alta e segurança para rinite alérgica, em particular rinite alérgica perene causada por poeira ou ácaros, cuja cura completa ou remissão de longo prazo é considerada difícil, como sua preparação terapêutica eficaz.

Ademais, a presente preparação é eficaz como uma preparação terapêutica para vários tipos de rinite com sintomas como espirros, coriza e congestão nasal, derivados de rinite irritativa como rinite induzida por irritação física, rinite induzida por irritação química e rinite induzida por radiação, bem como rinite atrófica e rinite granulomatosa específica.

Ademais, quando a indicação de tratamento pela presente — preparação terapêutica para rinite for classificada com base nos sintomas, a preparação pode ser usada de maneira eficaz para rinite do tipo mista, rinite do tipo oclusão nasal ou espirros/rinite do tipo rinorreia de acordo com "Guidelines for medical care of nasal allergies, 2009 edition" (editado pelo comitê de criação

" de diretrizes para tratamento médico de alergias nasais).

Entretanto, o significado dos termos e as características dos sintomas desses vários tipos de rinite estão como descrito acima nos Antecedentes da Técnica.

A preparação terapêutica para rinite da presente invenção é aquela que compreende o peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo, e sua via de administração e forma de dosagem não são particularmente limitadas.

Em relação à via de administração, injeções, remédios orais ou preparações externas podem ser usados dependendo do paciente e dos sintomas. Exemplos específicos incluem preparações de gota nasal, preparações em gel, preparações em pomada, preparações em creme, preparações em loção, preparações em spray, preparações líquidas, preparações em spray nasal, preparações em emplastro, preparações em —aerossol, preparações gelatinosas, cataplasmas, preparações em emplastro, preparações em suspensão, preparações em emulsão, preparações em injeção, tabletes, pílulas, capsulas, grânulos, pós, etc.; as preparações líquidas podem ser adotadas ao selecionar os solventes adequados. Qualquer preparação pode ser produzida de acordo com métodos bem conhecidos ou conhecidos até agora. Exemplos preferidos incluem preparações de gota nasal, preparações líquidas, preparações em gel, preparações em spray, preparações em pomada, preparações em creme, preparações em loção ou preparações em e pó; exemplos mais preferidos são preparações em gota nasal, preparações líquidas, preparações em gel, preparações em pó, preparações em aerossolou preparações em spray, e um exemplo particularmente preferido é preparações líquidas.

As preparações em gota nasal da presente invenção podem ser uma preparação líquida ou produtos secos como um pó, e podem compreender Perição STORIOOTORIS, de OSS PAR O aaa v A veículos ou excipientes, tensoativos, agentes de suspensão, bases aderentes à | mucosa e agentes de tonicidade. Exemplos preferidos de agentes de tonicidade incluem cloreto de sódio, glicerina, bissulfito de sódio, cloreto de benzalcônio, flutose, ácido cítrico, citrato de sódio, di-hidrogênio fosfato de — sódio (cristal), hidróxido de sódio, solução D-sorbitol, amida de ácido nicotínico, glicerina concentrada, propileno glicol, álcool benzílico, ácido bórico, bórax, macrogol 4000, hidrogênio fosfato de sódio, di-hidrogênio fosfato de potássio, e di-hidrogênio fosfato de sódio. Exemplos de agentes de suspensão incluem carmelose sódica de celulose cristalina e hidroxipropil celulose.

Uma preparação em gel (base de suspensão) pode ser um gel aquoso, um gel anidroso ou um gel com um baixo teor de agua que compreende um material formador de gel que pode inchar. Esse também pode ser uma base de hidrogel ou uma base de liogel, e, de preferência, um hidroge!l transparente que possui um polímero inorgânico ou orgânico como uma base.

Similar às preparações que compreendem um teor de óleo ou gordura, o próprio gel não é absorvido pela membrana mucosa nasal. As bases de hidrogel não possuem gordura e uma consistência similar àquela de preparação de pomada, e visam aumentar a capacidade de absorção percutânea de fármacos. As bases de liogel são gelificadas ao suspender o álcool estearílico, etc. em propileno glicol, e essas possuem excelente capacidade de absorção pela membrana mucosa nasal e higroscopicidade.

A preparação em gel da presente invenção pode ser uma preparação em gel feita ao dispersar homogeneamente CNP ou BNP como um ingrediente ativo em uma base de gel hidrofílica que compreende polímero de —carbóxi vinila, poliacrilato de sódio, poliacrilato de sódio, copolimero (maleato de vinil metil éter/etil), polimetacrilato, propileno glicol, etc.

Uma preparação líquida significa aquela em que um ingrediente ativo que consiste em CNP ou BNP é dissolvido em uma base como álcool, Perição STORIOOTORIS, de DIOS/ADAI, pés. 62/123 e —————. Tr v * propileno glicol, polietileno glicol ou água. De preferência, significa uma preparação líquida que consiste em uma solução aquosa em que CNP ou BNP é dissolvido em salina. Nas preparações de solução aquosa, uma pequena quantidade de base orgânica como álcool, propileno glicol, polietileno glicol, etc pode ser misturada, além da salina, Uma preparação de pomada pode compreender uma base de gordura ou uma base solúvel em água, e pode ser facilmente obtida de acordo com os métodos conhecidos até agora. Uma base de gordura como vaselina causa pouca irritação e é inodora, que é superior em ação protetora da membrana “mucosa nasal. As bases solúveis em agua produzem preparações de pomada que possuem uma base de macrogol como o ingrediente principal, e essas possuem uma forte ação para absorver e remover secreções aquosas.

Uma preparação de creme (base de emulsão) pode ser uma base óleo em água (OM) (creme evanescente) ou uma base água em óleo (creme gelado). Uma base óleo em água possui uma quantidade menor de componente solúvel em óleo do que o componente solúvel em água, de modo que essa possui a vantagem que a cor branca do creme parece desaparecer mediante a aplicação. Ademais, visto que essa é facilmente absorvida pela membrana mucosa nasal, a mesma pode ser muito aplicável para lesões hipertróficas crônicas.

Uma preparação de loção significa uma preparação externa líquida em que CNP ou BNP é dissolvido ou homogeneamente disperso em um líquido. Visto que as preparações de loção estão em um estado líquido, essas são adequadas para uso na membrana mucosa das cavidades nasais. A forma das preparações de loção pode ser uma base de loção suspensa e uma loção tipo emulsão.

Uma preparação de spray se refere àquela em que CNP ou BNP é feito em uma solução, que é então pulverizada por pressão de gás. Os sprays são conveniente para aplicação a uma área ampla.

" Como uma preparação líquida, por exemplo, uma solução aquosa em que uma quantidade adequada de CNP ou BNP é misturada, pode-se utilizar salina.

Alternativamente, uma solução aquosa em que CNP ou BNP é dissolvido em um tampão que pode reter CNP ou BNP de maneira estável pode ser usada.

Como uma preparação em pó, CNP ou BNP pode ser administrado em uma forma de dosagem pura ou uma forma de dosagem em que CNP ou BNP é diluído com um veículo inativo.

Como um veículo inativo, carbonato de cálcio ou lactose pode ser usado.

Ao mesmo tempo, povidona e lactose podem ser adicionadas como um auxiliar hidrofílico, Visto que o nariz possui um mecanismo de descarga potente, a administração sob a forma de pó seco é vantajosa sobre formas líquidas, devido ao fato de duração de ação ser prolongada.

Os pós podem ser preparados ao produzir pós finos através de recristalização, granulação, secagem ou pulverização a um tamanho de grão específico.

As preparações em aerossol são preparadas conforme exposto a seguir CNP ou BNP é pulverizado a um tamanho, de preferência, de 5 mm ou menos, um agente de dispersão é adicionado se necessário, esse é então carregado em um dispositivo de pulverização juntamente com um propelente enquanto é resfriado.

Exemplos de agentes de dispersão preferidos incluem tensoativos não iônicos comercialmente disponíveis sob a marca registrada de Span8O0e Span 85, tensoativos anfotéricos como lecitina de soja, e alcoóis naturais como álcool! oleílico.

Os propelentes preferidos incluem alcanos inferiores fluorados/clorados como clorofluorocarbono (CFC) 11, CFC 12, CFC 114 bem como misturas desses.

Assim, mediante a produção das preparações terapêuticas para rinite da presente invenção, vários tipos de bases, agentes umectantes, absorvedores de ultravioleta, alcoóis, quelatos, ajustadores de pH, conservantes, agentes espessantes, agentes corantes, sabores, agentes de carga, excipientes, agentes desintegradores, extensores, agentes aglutinantes, agentes formadores Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 64/123 La oa aa Is LS SSS9SSICE”.39S53SIaà»3SSSSISS3SSS

* de película, solubilizantes, agentes de suspensão, tampões, agentes estabilizantes, agentes conservantes, tensoativos, agentes antioxidantes, agentes de dispersão, agentes emulsificantes, agentes de dissolução, solubilizantes, etc. podem ser misturados em combinação. Ademais, além do agente principal CNP —ouBNP, vários fármacos como analgésicos antiflogísticos, agentes esterilizantes e vitaminas podem ser adequadamente misturados quando necessário.

Exemplos de excipientes incluem lactose, amido de milho, fosfato de cálcio, etc. Exemplos de agentes aglutinantes incluem celulose cristalina, manitol, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, macrogol, etc.

As preparações líquidas preferidas são preparações de solução aquosa de CNP ou BNP compreendidas de uma quantidade adequada de CNP ou BNP dissolvido em salina. É possível utilizar uma preparação líquida ao carregar um dispositivo de pulverização com a mesma. Essas preparações de solução podem ser misturadas com aditivos comuns, por exemplo, agentes de prevenção de sedimentação como sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, etilcelulose de hidroxila, carbóxi metilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gordura de alimentos hidrogenada; agentes emulsifcantes como lecitina, monooleato de sorbitano, e goma arábica; ésteres oleosos como óleo de amêndoa, óleo de coco purificado, e ésteres de glicerina; meio não aquoso (que —podeincluir óleos de alimentos) como propileno glicol e álcool! etílico; conservantes como p-metil éster do ácido hidroxilbenzoico, etil éster ou propil éster ou ácido sórbico; e se necessário, agentes flavorizantes ou agentes corantes comuns.

Aqui, quando as preparações orais da presente preparação terapêutica para rinite forem produzidas, prefere-se fabricar fármacos revestidos —entéricos ao revestir a superfície dos tabletes ou grânulos com um revestimento entérico, ou utilizando capsulas revestidas entéricas, para suprimir a desintegração do peptídeo CNP ou BNP por ácido gástrico.

Ademais, as soluções podem ser produzidas em, além das solução Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 65/123 |

” — aquosas mencionadas acima, preparações em suspensão aquosa ou oleosa ou preparações em emulsão. Alternativamente, essas podem ser fornecidas como composições farmacêuticas secas, que podem ser redissolvidas em água ou um meio adequado antes de seu uso.

Assim, a preparação terapêutica para rinite da presente invenção é uma preparação feita ao misturar uma quantidade adequada de CNP ou BNP com várias bases, bem como aditivos se necessário. A forma de dosagem e base da preparação terapêutica para rinite da presente invenção podem ser adequadamente selecionadas dependendo dos sintomas e do paciente.

Então, a produção de preparações em solução aquosa como preparações líquidas, e de preparações em gel é descrita como exemplos representativos das presentes preparações terapêuticas para rinite.

Na presente invenção, uma preparação de gota nasal preferida é uma preparação em solução aquosa. Tal preparação em solução aquosa pode ser preparada da seguinte maneira: por exemplo, 0,1-1 mg de CNP-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como o agente principal é dissolvido em 10 ml de salina para preparar a preparação em solução aquosa com uma concentração de CNP de 10-100 pg/ml. Aqui, visto que a gravidade específica de água é 1, a concentração de CNP nesse caso é 10-100 ug/g por peso. O efeito é insuficiente quando a concentração de CNP for 20 pg/ml ou menos, porém é suficiente quando a concentração de CNP for 100 upo/ml; consequentemente, não é necessário utilizar uma concentração de mais de 200 pg/ml. A concentração de CNP preferida em soluções aquosas é 10-500 pg/g, com mais preferência, 20-200 Vp9/9g, com mais preferência, 50-200 pg/ml, e particularmente de preferência, 50- 100pgoml.

As soluções aquosas de BNP podem ser produzidas de maneira similar às preparações de solução aquosa de CNP, e as concentrações preferidas são iguais àquelas de soluções aquosas de CNP.

' 43 " As preparações em gel podem ser obtidas, de acordo com os métodos conhecidos até agora ou métodos bem conhecidos, ao dissolver uma quantidade adequada de CNP em água destilada ou salina para produzir uma solução aquosa, e ao misturar e agitar um agente gelificante conhecido até agora —oubem conhecido ou comercialmente disponível com a solução. As concentrações de CNP preferidas nas preparações em gel são 10-500 ug/g, com mais preferência, 20-200 ug/9, com mais preferência, 50-200 ug/g, particularmente de preferência, 10- 100 ug/g, e com ainda mais preferência, 50-100 po/g, e com máxima preferência, 30-100 upo/g.

Exemplos dos agentes gelificantes que consistem em componentes inorgânicos macromoleculares incluem silicatos aquosos ou absorventes de água, como silicato de alumínio, por exemplo bentonita, silicato de magnésio-alumínio, e Sílica coloidal. Como o agente de gelificação que consiste em substâncias orgânicas macromoleculares, polímeros naturais, semi-sintéticos ou sintéticos podem ser usados. Exemplos de polímeros naturais e semi-sintéticos incluem, polissacarídeos como celulose, amido, tragacanto, goma arábica, goma xantana, agar-agar, gelatina, ácido algínico e seus sais, por exemplo, alginato de sódio e seus derivados, alquil celulose inferior, por exemplo, metil celulose ou etil celulose, carbóxi- ou hidroxil-alquil celulose inferior, por exemplo, carboximetil celulose ou —hidroxipropil celulose, etc.

Exemplos de agentes gelificantes sintéticos incluem álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, ácido poliacrílico ou ácido polimetacrílico, etc. Apenas um tipo desses agentes gelificantes ou uma mistura de dois ou mais tipos desses pode ser usado.

Se necessário, um auxiliar de absorção percutânea pode ser adicionado. Exemplos do auxiliar de absorção percutânea incluem, por exemplo, limoneno, mentol, ácido salicílico, ácido hialurônico, ácido oleico, N,N-dietil-m- toluamida, n-butil estearato, álcool benzílico, miristato de isopropila, palmitato de Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 67/123 | isopropila, polipropileno glicol, crotamiton, sebacato de dietila, N-metil pirrolidona, N- etil pirrolidona, álcool laurílico, etc. Ademais, um agente antisséptico e um antioxidante podem ser adicionados se necessário. A concentração de CNP ou BNP na preparação terapêutica para rinite —podeseradequadamente selecionada considerando-se os sintomas, idade, e forma de dosagem, etc. As concentrações preferidas de CNP ou BNP são, para preparações de gota nasal como soluções, preparações em gel, preparações em loção, e aerossóis, etc., 10-500 upg/g, e, com mais preferência, 20-200 ug/g. Para pacientes mais jovens e pacientes com pele sensível, aquelas com uma concentração de 20-100 upg/g são, de preferência, usadas. As concentrações preferidas de CNP ou BNP nas preparações em gel são 10-100 pd'o, e particularmente de preferência, 30-100 pg/g. As concentrações de CNP ou BNP preferidas nas soluções são 20-200 pg/ml, e particularmente de preferência, 50-200 ugiml.

O número de aplicações e a duração de aplicação da presente preparação terapêutica para rinite se diferem dependendo dos sintomas, idade e forma de dosagem, etc.; normalmente, uma vez ou duas vezes ao dia durante 2 a 7 dias de aplicação se suficiente.

A seguir, a presente invenção será explicada com referência aos exemplos. Entretanto, a presente invenção não se limita a esses exemplos.

EXEMPLO 1

1. PRODUÇÃO DE SOLUÇÃO NASAL DE CN: Uma preparação líquida de CNP de1000 ug/ml foi preparada ao dissolver 3 mg de CNP-22 humano (Peptide Institute, Inc.) como o agente principal em3mlde salina. 100 ul da solução de CNP de 1000 pg/ml foram diluídos com 900 ul de salina para preparar a preparação de solução nasal de CNP com uma concentração de CNP de 100 pg/ml. Similarmente, a preparação de solução nasal de CNP com uma concentração de CNP de 50 pg/ml! foi preparada ao diluir 50 pl da Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 68/123 us a — ————

*, preparação de solução de CNP de 1000 pg/ml com 950 ul de salina. Ademais, similavmente, a preparação de solução nasal de CNP com uma concentração de CNP de 200 pg/ml foi preparada ao diluir 200 ml! da preparação de solução de CNP de 1000 pg/ml com 800 ul de salina.

2. PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES DE GOTA NASAL QUE CONSISTEM EM SOLUÇÃO NASAL DE CNP: Três tipos de preparações de solução nasal de CNP com concentrações de 100 ug/ml, 50 ug/ml, e 200 pg/ml obtidos como acima foram usados para carregar um dispositivo de pulverização nasal de dose medida (Astellas Pharma, Inc.; um dispositivo de pulverização nasal de dose medida para solução nasal Intal foi usado), e o dispositivo foi ajustado de modo que a quantidade de uma solução aplicada por um spray seja 130 ul. Consequentemente, a quantidade de CNP contida em um spray de solução das soluções nasais de CNP com 100 pg/ml, 50 pg/ml, e 200 ug/ml consiste em 13 ug, 6,5 ug, e 26 ug, respectivamente.

3. PRODUÇÃO DE PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO NASAL DE BNP: Uma preparação de solução de BNP de 1000 ugo/ml foi preparada ao dissolver 3 mg de BNP-32 humano (Peptide Institute, Inc.) como o agente principal em 3 ml de salina. 100 ul da preparação de solução de BNP de 1000 pg/ml obtida foram diluídos cm 900 ul de salina para preparar a preparação de solução nasal de BNP com uma concentração de BNP de 100 upo/ml. Similarmente, a preparação de solução nasal de BNP com uma concentração de BNP de 50 ug/ml foi preparada ao diluir 50 pl da preparação de solução de BNP de 1000 pg/ml com 5950 ul de salina. Ademais, similarmente, a preparação de solução nasal de BNP com uma concentração de BNP de 200 pg/ml foi preparada ao diluir 200 pl da preparação de solução de BNP de 1000 pg/ml com 800 ul de salina. - tiiaiaS RSAA2ASLS ala |

* — 4. PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES DE GOTA NASAL QUE CONSISTEM EM SOLUÇÃO NASAL DE BNP: Três tipos de preparações de solução nasal de BNP com concentrações de 100 pg/ml, 50 pg/ml, e 200 pg/ml obtidos como acima foram usados para carregar um dispositivo de pulverização nasal de dose medida (Astellas Pharma, Inc.; um disposítivo de pulverização nasal de dose medida para solução nasal Intal foi usado), e o dispositivo foi ajustado de modo que a quantidade de uma preparação de solução aplicada por um spray seja 130 yul. Consequentemente, a quantidade de BNP contida em um spray de solução das soluções nasais de BNP com 100 pg/ml, 50 pg/ml, e 200 pg/ml consiste em 13 ug, 6,5 ug, e 26 ug, respectivamente.

5. PRODUÇÃO DE SOLUÇÃO NASAL DE ANP: Para testes comparativos, uma preparação de solução de ANP de 500 pg/ml foi preparada ao dissolver 0,5 mg de ANP-28 humano (Peptide Institute, Inc) em 1 ml de salina. 1 ml! da solução de ANP obtida de 500 pg/ml ANP foi diluído com 9 ml de salina para preparar a preparação de solução nasal de ANP com uma concentração de ANP de 50 pg/ml.

6. PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES DE GOTA NASAL QUE CONSISTEM EM SOLUÇÃO NASAL DE ANP: A preparação de solução nasal de ANP com uma concentração de ANP de 50 pg/ml obtida como acima foi usada para carregar um dispositivo de pulverização nasal de dose medida (Astellas Pharma, Inc.; um dispositivo de pulverização nasal de dose medida para solução nasal Intal foi usado), e o dispositivo foi ajustado de modo que a quantidade de uma preparação de solução aplicada por um spray seja 130 ul. Consequentemente, a quantidade de ANP contida em um spray de solução é 6,5 ug.

EXEMPLO 2 Diagnóstico, avaliação de sintomas, e exame das preparações de

*, gota nasal de CNP, preparações de gota nasal de BNP e preparação de gota nasal de ANP foram realizados conforme exposto a seguir.

1. INDIVÍDUOS E DIAGNÓSTICO Os individuos são pacientes nos quais remédios externos convencionais como esteroides não são suficientemente eficazes ou pacientes nos quais o uso de esteroides deve ser evitado devido a efeitos colaterais locais como irritação nasal e secura. O diagnóstico e tratamento desses indivíduos foram realizados pelo presente requerente como um médico.

2. AVALIAÇÃO DE SINTOMAS A avaliação de gravidade de sintomas de rinite alérgica foi realizada, em princípio, de acordo com "Guidelines for medical care of nasal allergies, 2009 edition" (editado pelo comitê de criação de diretrizes para tratamento médico de alergias nasais), mediante a classificação em 5 estágios como mostrado abaixo. Aqui, "tipo misto" se refere aos casos em que tanto ataque de espirros ou rinorreia —comoa oclusão nasal se apresentaram com a mesma gravidade. TABELA 2 Grau e | Ataque de espirros ou rinorreia (determinados pelo item com maior gravidade pontuação; a a Tao Oclusão | 4+ | Mais grave | Mais grave Mais grave Mais grave | Mais grave Nasal (tipo (tipo oclusão | (tipo oclusão | (tipo (tipo misto) oclusão nasal) nasal) oclusão nasal nasal; 3+ | Grave Grave Grave Grave Mais grave (tipo (tipo. oclusão | (tipo oclusão | (tipo misto) | (espirros/ oclusão nasal) nasal) tipo nasal rinorreia 2+ | Moderado — | Moderado Moderado (tipo | Grave Mais grave (tipo (tipo oclusão | misto) (espirros/ | (espirros/ oclusão nasal) tipo tipo nasal rinorreia rinorreia + | Leve Leve Moderado Grave Mais grave (tipo (tipo misto) (espirros/tipo (espirros/ (espirros/ oclusão finorreia) tipo tipo nasal rinorreia rinorreia Leve Moderado Grave Mais grave (espirros/ tipo | (espirros/tipo (espirros/ (espirros/ rinorreia) rinorreia) tipo tipo rinorreia rinorreia |

" Na tabela acima, as pontuações de avaliação para ataque de espirros, rinorreia e oclusão nasal são conforme descritas na tabela abaixo. TABELA3

A Ataque — de 6-10 11-20 21 ou more espirros (número médio de | ataques — de espirros por dia Corrimento 6-10 11-20 21 ou more Nasal (número médio de asseios nasais a dia Oclusão Nenhuma Forte Oclusão muito O nariz está nasal respiração oclusão, forte, com | completamente pela boca, | respiração respiração com | ocluído o dia porém com |com a boca|a boca durante | todo. oclusão nasal | várias vezes | uma quantidade ao dia de tempo considerável do dia Grau de | O | Quase Entre (+) e Não consegue | Rotina norma! é perturbação nenhuma (3+) ter uma rotina | impossível diariamente perturbação normal devido à perturbação

3. MÉTODO DE TESTE DE PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO NASAL Os testes de administração das preparações de solução nasal da presente invenção foram realizados, em princípio, ao pulverizar a solução nasal de CNP, a solução nasal de BNP ou a solução nasal de ANP usadas para carregar um dispositivo de pulverização nasal duas vezes ao dia ao acordar e antes de dormir, com um spray em cada narina de cada vez. Consequentemente, a quantidade de aplicação de CNP, BNP ou ANP por um spray para 100 pa/ml de solução nasal de CNP, solução nasal de BNP, e solução nasal de ANP corresponde a 13 po. Similarmente, as quantidades de aplicação de CNP, BNP ou ANP por um spray para as soluções de CNP/BNP/ANP de 50 ug/ml e 200 ug/ml correspondem a 6,5 ug e 26 ug, respectivamente. Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 72/123 |

EXEMPLO 3

DIAGNÓSTICO DE CADA CASO Antes da aplicação de preparações de CNP, preparações de BNP ou preparação de ANP, o histórico de indivíduos foi obtido, testes de raspagem para —alérgenos foram realizados e o diagnóstico foi feito. As Tabelas 4 a 7 mostram os resultados do histórico de indivíduos, diagnóstico, ou seja, sexo, idade, histórico, histórico famíliar, resultado de teste de raspagem, descoberta diagnóstica, e avaliação de sintoma do indivíduo em cada caso. EXEMPLO 4

ESTUDO DE DETERMINAÇÃO DE DOSAGEM DE CNP À O indivíduo posteriormente mencionado do Caso 10 foi inscrito no estudo, e a solução nasal de CNP de 100 pga/ml foi aplicada uma vez ao dia durante 7 dias consecutivamente, então após 14 dias de descontinuação, a solução nasal de CNP de 50 upo/ml foi testada. Como resultado, o tempo exigido para a manifestação do efeito é aproximadamente 20 min, ou seja, comparado com a solução nasal de CNP de 100 pg/ml, aproximadamente duas vezes durante o tempo que for exigido para a manifestação da eficácia de fármaco, com um grau ligeiramente menor de melhora de oclusão nasal. Aqui, a solução nasal de CNP de 200 pg/ml mostrou efeitos significativos sobre a rinite sem irritação, porém os efeitos não foram repetidos comparados com o caso de solução nasal de CNP de 100 uoml. '

ESTUDO DE DETERMINAÇÃO DE DOSAGEM DE BNP Um estudo de determinação de dosagem também foi realizado para BNP, e resultados similares àqueles para CNP foram obtidos. EXEMPLO 5 Os resultados de administração de preparações de CNP estão resumidos nas Tabelas 4 e 5 e na Figura 2, e os detalhes estão descritos abaixo como exemplos de teste 1-10. | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 73/123 a !l! : AM a” 50 i j TE À &ã Í 38 õ + O + = 2ej8 SEgagõssSãs | & |Ê; - SE a e oe SES SS ESOLES | S 3º $ 5158) 8 É SS 52/8323 535S 1 E |8zs S SE O SS lo E 3 E OE 23 0 º£<008E ! 3º o” E

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| 55 | . | o EXEMPLO DE TESTE 1 (CASO 1) O indivíduo é uma mulher de 48 anos de idade que é um paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e | seu filho sofre de dermatite atópica e rinite alérgica. Os resultados de teste de — raspagem são: poeira 3+ e ácaro 3+. Ela possui oclusão nasal muito forte, com Í respiração pela boca durante uma quantidade de tempo considerável do dia, e | também possui corrimento nasal aquoso forte. Ela é incapaz de utilizar sprays | nasais esteroides devido à irritação nasal. | Como um teste preliminar, a solução nasal de CNP com uma | 10 concentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 ug). Como resultado, 15 min depois, a rinorreia foi aliviada e a oclusão nasal melhorou. A permeabilidade da solução nasal de CNP foi satisfatória sem irritação nasal, e efeitos colaterais como sintomas de irritação local não foram observados.

Portanto, pela manhã e antes de dormir no dia seguinte (um total de duas vezes), a presente solução nasal de CNP foi pulverizada uma vez em cada narina, então os sintomas foram reduzidos e a rinorreia e oclusão nasal melhoraram consideravelmente durante o dia todo do 3º dia. Após a —descontinuação do spray nasal, os efeitos duraram 2 a 3 dias sem sintomas. EXEMPLO DE TESTE 2 (CASO 2) O indivíduo é uma mulher de 39 anos de idade que é uma paciente com espirros/rinite do tipo rinorreia grave. Ela possui um histórico de ! dermatite atópica, e seu filho também sofre de dermatite atópica. Os resultados | 25 —dotestede raspagem são: poeira 2+, ácaro 2+, cedro 2+, grama de jardim 3+, e ambrósia 1+. Esse é um caso grave com sintomas de oclusão nasal, com espirros e corrimento nasal aquoso que exige uma pilha de lenços de papel, e está tomando fármacos anti-histamínicos de segunda geração todo dia. Com | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 79/123 o sprays nasais esteroides, a irntação nasal, prurido nasal, espirros e rinorreia pioraram, e efeitos subjetivos de melhora não são observados. Similar ao exemplo de teste 1, a solução nasal de CNP com uma concentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo (a quantidade de administração de CNP em uma cavidade nasal é 13 ug). Como resultado, o prurido nasal desapareceu imediatamente após a pulverização, e a rinorreia foi aliviada após 10 min. A solução nasal de CNP possui uma permeabilidade satisfatória sem irritação nasal, e nenhum efeito colateral local foi observado. Ao usar apenas uma vez ao dia, o nariz não ficou congestionado e absolutamente nenhuma rinorreia foi observada. Os efeitos duraram um dia inteiro.

Também na manhã seguinte, absolutamente nenhuma rinorreia foi observada. Para ser prudente, a presente solução nasal de CNP foi pulverizada uma vez em cada narina pela manhã. Como resuitado, o nariz não foi congestionado e nenhuma rinorreia foi observada durante esse dia. Ela disse que quase esqueceu a rinite, e fármacos anti-histamínicos de segunda geração não foram necessários.

Esses resultados demonstraram que a solução nasal de CNP da presente invenção é superior em persistência, capacidade de absorção e propriedade de ação rápida, e que efeitos suficientes podem ser obtidos mediante a pulverização apenas uma vez uma vez ao dia EXEMPLO DE TESTE 3 (CASO 3) O indivíduo é uma mulher de 32 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e sua mãe também sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 1+, ácaro 1+, cedro 1+, grama de jardim 2+, e ambrósia 1+. Esse indivíduo possui uma oclusão nasal muito forte, e está com o olfato comprometido. Ela também possui rinorreia aquosa grave. O spray s nasal esteroide induziu irritação nasal e sensação de secura como se o nariz estivesse em contato com a parte posterior da garganta, e nenhum efeito satisfatório foi obtido exceto que a coriza reduziu ligeiramente após a aplicação.

Similar ao exemplo de teste 1, a solução nasal de CNP com uma concentração de 100 po/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 ug). Como resultado, a sensação de oclusão nasal desapareceu e a rinorreia foi aliviada 5 min. depois. Nenhum sintoma de irritação local foi observado. Então, a pulverização uma vez ao dia pela manhã foi continuada, e a sensação de oclusão nasal desapareceu e o olfato voltou a funcionar, o corrimento nasal aquoso melhorou, e a rinorreia foi completamente aliviada 3 dias depois. Nenhum efeito colateral local como irritação, bem como nenhum efeito colateral sistêmico como sonolência foi observado. Durante uma semana, os efeitos duraram durante o dia todo mediante a aplicação uma vez pela manhã; um agente antialérgico foi oralmente administrado no 1º dia, porém essa administração não foi necessária a partir do 2º dia e desde então. A aplicação foi descontinuada após uma semana, porém os efeitos duraram mais de 2 semanas. Essa determinação demonstrou que a solução nasal de CNP da presente invenção é excelente em propriedade de ação rápida, O capacidade de absorção e persistência, e que efeitos suficientes podem ser obtidos mediante a pulverização apenas uma vez ao dia.

EXEMPLO DE TESTE 4 (CASO 4) O indivíduo é um homem de 23 anos de idade que é um paciente com rinite do tipo oclusão nasal grave. Ele possui um histórico de asma na infância, e sua mãe sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 3+, e ácaro 3+. Esse indivíduo possui uma tendência muito forte à oclusão nasal, com respiração pela boca durante uma quantidade |

« —de tempo considerável do dia. Ademais, devido aos sintomas de dificuldade de i retirada devido ao uso em longo prazo de esteroides sistêmicos, esse indivíduo deve evitar o uso de esteroides Similar ao exemplo de teste 1, a solução nasal de CNP com uma — concentração de 100 ug/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo (a quantidade de administração de CNP em uma cavidade nasal é 13 ug). Como resultado, a sensação de oclusão nasal desapareceu dentro de 5 a 10 min. Os efeitos duraram um dia, e ele foi capaz de respirar facilmente com as passagens nasais abertas. Após a aplicação uma vez ao dia durante 4 dias, a aplicação foi descontinuada, porém os efeitos duraram cerca de 3 dias desde então.

Similar aos casos de teste acima, a solução nasal de CNP possui uma permeabilidade satisfatória sem irritação ou efeitos colaterais locais. Esses fatos também são observados nos exemplos de teste a seguir.

Assim, a solução nasal de CNP da presente invenção possui efeitos excelentes, e pode ser um grande alívio para pacientes com rinite que devem evitar o uso de preparações à base de esteroides.

EXEMPLO DE TESTE 5 (CASO 5) | O indivíduo é uma mulher de 24 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e sua irmã mais nova também sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 3+, ácaro 3+, cedro 3+, grama de jardim 2+, e ambrósia 2+. O indivíduo respira pela boca durante uma quantidade de tempo considerável do dia, e possui uma tendência muito forte à oclusão nasal, com corrimento nasal grave. Ela não utiliza sprays nasais esteroides devido à irritação nasal e secura.

Similar ao exemplo de teste 1, a solução nasal de CNP com uma concentração de 100 ug/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em o cada narina do indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é13 pg). Como resultado, a sensação de oclusão nasal melhorou 20 min. depois, e a rinorreia foi aliviada. Os efeitos duraram um dia, e o alívio da oclusão nasal e rinorreia continuou no dia seguinte e desde então. EXEMPLO DE TESTE 6 (CASO 6) O indivíduo é uma mulher de 37 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e sua mãe e irmã mais velha também sofrem de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 3+ e ácaro 3+. Esse indivíduo, similar ao Caso 5, respira pela boca durante uma quantidade de tempo considerável do dia, e possui uma e possui uma tendência muito forte à oclusão nasal, com corrimento nasal grave. O indivíduo estava sofrendo de oclusão nasal e espirros à noite, bem como prurido nasal. Ela não utiliza sprays nasais esteroides devido à secura nasal.

A solução nasal de CNP com uma concentração de 100 pg/ml! obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo antes de dormir (a quantidade de administração de CNP em uma cavidade nasalé13ug);1hdepois, a oclusão nasal foi melhorou consideravelmente e ela foi capaz de respirar facilmente e dormir bem com as passagens " nasais bem abertas mesmo nas primeiras horas da manhã, então ela relatou.

Ademais, a solução nasal de CNP da invenção é repulverizada uma vezem cada narinana manhã seguinte, após a administração na noite anterior, então o prurido nasal e a sensação de oclusão nasal desapareceram durante o dia todo. O corrimento nasal aquoso melhorou a uma condição na qual o asseio nasal não foi exigido. Nenhum sintoma de | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 83/123

* irritação local foi observado. Então, devido ao fato de os sintomas terem se estabilizado mediante a aplicação duas vezes ao dia durante 5 dias, a aplicação foi descontinuada. Os efeitos duraram 4 a 5 dias após a descontinuação, e os estados melhorados de prurido nasal, oclusão nasal erinorreia foram mantidos. EXEMPLO DE TESTE 7 (CASO 7) O indivíduo é uma mulher de 39 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e seu filho também sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira -, ácaro 2+, cedro -, grama de jardim 3+, e ambrósia -. Esse indivíduo, similar ao Caso 6, respira através da boca durante uma quantidade de tempo considerável do dia, e possui uma tendência muito forte à oclusão nasal, com corrimento nasal grave. Em particular o indivíduo estava sofrendo de rinorreia grave, oclusão nasal e espirros nas primeiras horas da manhã, bem como prurido nasal. Ela possui irritação nasal contra sprays nasais esteroides, e devido ao fato de os espirros e a coriza piorarem, ela é incapaz de utilizar esteroides; quando ela administrou oralmente fármacos anti-histamínicos de segunda geração, ela tende a se sentir lenta; portanto, o uso de fármacos anti- histamínicos deve ser evitado o máximo possível.

Sob tais condições, a solução nasal de CNP com uma concentração de 100 ug/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina do indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 ug); imediatamente após a pulverização, as passagens nasais abriram, e a oclusão nasal melhorou consideravelmente após 10 min. Ela também relatou que conseguiu respirar facilmente. O corrimento nasal aquoso, que era continuamente descarregado se as narinas não estivessem comprimidas com lenço de papel, parou. Com uma Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 84/123 |

* aplicação uma vez ao dia, os efeitos duraram até o dia seguinte, e as melhoras na oclusão nasal e rinorreia foram mantidas.

Assim, a solução nasal de CNP da presente invenção é um alívio para pacientes com rinite que devem evitar ou não aplicar o uso de esteroides convencionais e fármacos anti-histamínicos. EXEMPLO DE TESTE 8 (CASO 8) O indivíduo é uma mulher de 39 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista moderada. Ela possui um histórico de dermatite atópica, asma na infância e sinusite, porém os membros de sua família não soffem de nenhuma dessas doenças ou rinite alérgica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 3+, cedro 2+, grama de jardim 1+, ambrósia -, e pelo de gato 3+. Esse indivíduo respira pela boca várias vezes ao dia, e possui uma forte tendência à oclusão nasal. Ela não utiliza esteroides, pois a mesma teve sinusite um ano e meio atrás.

A solução nasal de CNP com uma concentração de 100 ug/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 ug); como resultado, as passagens nasais abriram imediatamente após a pulverização, e a oclusão nasal melhorou consideravelmente após 10 min, de modo que ela pôde respirar facilmente. 20 min. depois, o corrimento násal aquoso parou. Ademais, ela relatou que Conseguiu respirar facilmente.

Os efeitos duraram um dia inteiro mediante a aplicação uma vez ao dia, e a oclusão nasal e rinorreia melhoraram a um nível pouco preocupante.

EXEMPLO DE TESTE 9 (CASO 9) O indivíduo é um homem de 21 anos de idade que é um paciente com rinite do tipo oclusão nasal grave. Ele possui um histórico de no dermatite atópica e conjuntivite alérgica, e sua mãe também sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 3+, cedro 2+, grama de jardim 3+, e ambrósia 1+. Esse indivíduo, similar ao Caso 7, respira pela boca durante uma quantidade de tempo — considerável do dia, e possui uma tendência muito forte à oclusão nasal. Ele utilizou esteroides anteriormente, porém a oclusão nasal não melhorou suficientemente. O corrimento nasal não era tão grave. A solução nasal de CNP com uma concentração de 100 ug/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 19); como resultado, imediatamente após a pulverização, as passagens nasais abriram, e a oclusão nasal melhorou consideravelmente e a rinorreia foi aliviada após 25 min. sem qualquer sintoma de irritação. Como resultado de aplicação nasal uma vez no início da noite, os efeitos duraram umdiae então a coriza foi reduzida a um nível pouco preocupante durante 3 dias sem qualquer tratamento adicional, e o asseio nasal dificilmente foi exigido. Durante esse tempo, a administração interna de fármacos anti- histamínicos não foi necessária.

EXEMPLO DE TESTE 10 (CASO 10) O indivíduo é uma mulher de 55 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista grave. “Ela. possui um histórico de. dermatite atópica, e seu filho sofre de dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 1+, ácaro 2+, cedro 2+, grama de jardim 3+, e ambrósia 2+. Esse indivíduo possui uma forte oclusão nasal, e sempre tem plenitude aural. Esteroides orais e sprays esteroides foram aplicados a esse indivíduo três vezes ao dia, porém os efeitos sobre a oclusão nasal não foram suficientes, e a durabilidade dos efeitos foi insatisfatória, enquanto a melhora em rinorreia foi insuficiente. Mediante a aplicação de

ANA SEETAETICA T

* — Sprays esteroides, ela teve dor de cabeça com uma sensação de peso a partir da parte posterior do nariz até a cabeça e sonolência.

A solução nasal de CNP com uma concentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de CNP administrada em uma cavidade nasal é 13 pg); como resultado, a oclusão nasal e coriza pararam completamente sem sintomas de irritação após 10 min.

Então, a solução nasal de CNP da invenção foi aplicada duas vezes pela manhã e antes de dormir sem a administração interna de esteroides, então a oclusão nasal e rinorreia melhoraram consideravelmente, e a plenitude aural também desapareceu.

Os efeitos duraram o dia todo com aplicação uma vez ao dia desde então, e os sintomas nasais melhoraram consideravelmente, com parada de coriza e oclusão nasal suprimida com uma sensação de passagens nasais abertas.

Não foi necessário utilizar esteroides internos ou injeções que antes eram continuamente usados.

A aplicação foi descontinuada após 7 dias de aplicação da solução nasal de CNP de 100 pg/ml, porém os efeitos duraram aproximadamente 1 semana e a condição de oclusão nasal e rinorreia reduzidas foi mantida.

Após 14 dias de descontinuação, a aplicação da solução nasal de CNP de 50 ug/ml em um intervalo de uma vez ao dia foiiniciada e continuou durante 5 dias; então, a oclusão nasal foi aliviada 20 min. após a pulverização nasal, e a rinorreia também Ú melhorou ao nível de asseio nasal 3 a 4 vezes ao dia.

Ademais, a plenitude aural desapareceu.

Esses efeitos duraram for 3 a 4 dias após a descontinuação da aplicação.

EXEMPLO 6 Os resultados do uso de preparações de BNP estão resumidos na Tabela 6 e Figura 3, e os detalhes estão descritos abaixo como exemplos de teste 11-16.

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» 67 o EXEMPLO DE TESTE 11 (CASO 11)

O indivíduo é uma mulher de 42 anos de idade que é uma paciente com espirros crônicosfrinite do tipo rinorreia.

Ela possui um histórico de dermatite atópica e conjuntivite alérgica, e seu filho sofre de rinite alérgica e — dermatite atópica.

Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 2+, cedro -, grama de jardim 3+, e ambrósia 2+. Esse indivíduo respira pela boca apenas à noite devido à oclusão nasal.

Esse indivíduo sofre de dermatite atópica desde a infância, e também possui alergia a pólen desde 22 a 23 anos de idade.

Seus sintomas pioravam de maio a início de julho todo ano.

Durante esse período, ela espirrava constantemente e possuía uma coriza.

Ela não sente nenhum efeito de sprays nasais esteroides, e apenas sente uma forte sensação de secura com uma dor como sintomas de irritação local.

Como um teste, a solução nasal de BNP com uma concentração de 50 ug/mi obtida no Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada —narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 ug); então 10 min. depois, a solução nasal de BNP penetrou na membrana mucosa nasal e os sintomas foram aliviados, e o corrimento nasal aquoso melhorou.

Visto que esses efeitos foram confirmados, ela ficou sob o sol após a pulverização uma vez pela manhã no 2º dia, e os sintomas de alergia a pólen melhoraram a um nível pouco enervante, e coriza e espirros não foram observados até o início da noite.

Durante um período de 5 dias, ela usou a solução nasal de BNP de 50 ug/ml mediante pulverização uma vez pela manhã; em alguns dias a coriza e espirros não ocorreram o dia todo, porém em outros dias ocorreu coriza à tarde; nesses casos, a aplicação duas vezes ao dia poderia aliviar os sintomas.

Fármacos anti-histamínicos não foram necessários.

Ademais, não ocorreram sintomas de irritação local.

EXEMPLO DE TESTE 12 (CASO 12) O indivíduo é uma mulher de 21 anos de idade que é uma — Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 91/123

- “paciente com rinite do tipo mista moderada. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e seu pai sofre de rinite alérgica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 1+, ácaro 2+, cedro 3+, grama de jardim 1+, e ambrósia 1+. Esse indivíduo sofre de dermatite atópica desde a infância, e também alergia a pólen há 2 anos; ela possui coceira com uma sensação de formigamento e rinorreia, oclusão nasal, que pioravam particularmente quando ela estava cansada. A oclusão nasal é forte e ela respira pela boca várias vezes ao dia. Os esteroides nasais não mostraram efeitos suficientes sobre esse indivíduo em momentos de piora dos sintomas, particularmente sobre rinorreia.

Como um teste, a solução nasal de BNP com uma concentração de 50 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 ug); 10 min. depois, a rinorreia aquosa parou e a abertura das passagens nasais aumentou ligeiramente; a oclusão nasal melhorou 20 min. depois. Na manhã seguinte, mediante apenas um spray, o prurido nasal e coriza comuns foram aliviados após 10-20 min, e a sensação de oclusão nasal foi reduzida e os efeitos duraram até a hora do jantar. Como resultado de uso duas vezes ao dia pela manhã e à noite durante uma semana, a rinorreiaá aquosa e oclusão nasal melhoraram; consequentemente, -a-aplicação foi descontinuada. Portanto, os efeitos duraram e rinorreia e oclusão nasal não retornaram durante 4 a 5 dias após a descontinuação da aplicação nasal, mantendo a condição aliviada. À aplicação de solução nasal de BNP duas veze ao dia melhorou os sintomas —degraumoderado para leve.

EXEMPLO DE TESTE 13 (CASO 13) O indivíduo é uma mulher de 28 anos de idade que é uma paciente com a rinite do tipo rinorreia mais grave. Ela possui um histórico | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 92/123

É 69 + de dermatite atópica, e sua irmã mais nova sofre de rinite alérgica e i dermatite atópica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 1+, ácaro 2+, cedro 3+, grama de jardim 3+, e ambrósia 2+. Esse indivíduo sofre de dermatite atópica desde a infância, e os sintomas de alergia a —pólencomeçaram a aparecer em torno de 20 anos de idade. Em particular, coriza e espirros se tornavam muito severos por volta de junho, e ela assoava o nariz constantemente todo o dia e coriza escorria quando ela inclinava a cabeça para baixo. Esse indivíduo raramente respira pela boca, porém possui uma oclusão nasal. A solução nasal de BNP com uma concentração de 100 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 13 ug); então 30 min. depois, a coriza parou. Os espirros também pararam 1 h após a aplicação. Então, os efeitos da presente solução nasal duraram metade de um dia, e por volta de 9 horas da noite a coriza começou a escorrer novamente. O grau de melhora nos sintomas pela presente solução nasal de BNP foi de um nível grave para leve.

Mediante a aplicação de soluções nasais esteroides ou aplicação interna de esteroides, o indivíduo possui irritação de modo que a superfície de sua membrana mucosa nasal se sentia firmemente esticada, -bem como secura como efeitos colaterais, e consequentemente efeitos = terapêuticos satisfatórios não foram obtidos. Em contrapartida, embora a presente solução nasal de BNP mostre efeitos superiores a esteroides, essa não exibe tais efeitos colaterais.

EXEMPLO DE TESTE 14 (CASO 14) O indivíduo é uma mulher de 46 anos de idade que é uma paciente com rinite do tipo mista mais grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica e conjuntivite alérgica, e seu filho também sofre de rinite | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 93/123 p——nn———e—/=Qe=—

+ alérgica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 2+, cedro 3+, grama de jardim 3+, e ambrósia 2+. Esse indivíduo sofre de uma coriza, oclusão nasal e coceira dos olhos desde que ela tinha 10 anos de idade, e desde 20 anos de idade, a rinite se tornou mais grave e a coriza — continuamente secretada se as narinas não fossem comprimidas. Esse indivíduo possui uma oclusão nasal muito forte, e respira pela boca durante uma quantidade de tempo considerável do dia.

A solução nasal de BNP com uma concentração de 50 upg/m! obtida no Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 pg); 5 min. depois, ela sentiu seu nariz ficar mais leve, e que suas passagens nasais abriram após 15 min, com uma melhora visível observada em relação à rinorreia; a sensação de oclusão nasal melhorou consideravelmente 30 min. depois, e a coceira da garganta foi aliviada. O indivíduo ficou profundamente tocado pela eficácia da presente solução nasal.

Ademais, de acordo com o relato do indivíduo, a solução nasal esteroide mostrou não só sintomas de irritação com uma sensação de secura nasal, como também nenhuma eficácia. No caso da presente solução nasal, entretanto, essa proporcionou uma sensação especialmente “úmida. — v " o : ' Mediante a pulverização uma vez antes de dormir, ela dormiu bem sem gota nasal, sem tomar fármacos anti-histamínicos orais. Com a aplicação antes de dormir, os sintomas de rinorreia não a incomodaram durante o dia no dia seguinte, assoou o nariz apenas uma vez a cada hora, e o uso interno combinado de fármacos anti-histamínicos não foi necessário. Os efeitos duraram 3 a 4 dias mediante apenas uma aplicação antes de dormir; desde então, aplicação uma vez antes de dormir a cada 3

| 71 “a 4 dias, totalizando aplicações de 4 vezes, permitiu a manutenção de condições aliviadas em que rinorreia, oclusão nasal e coceira nos olhos reduziram os níveis para moderados. O grau de melhora em sintomas pela solução nasal de BNP foi de um nível mais grave para moderado. EXEMPLO DE TESTE 15 (Caso 15) O indivíduo é uma mulher de 45 anos de idade que é uma paciente com espirros crônicos/rinite do tipo rinorreia. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e seu filho sofre de dermatite atópica e rinite alérgica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 3+, cedro 1+, grama de jardim 2+, e ambrósia 1+. Esse indivíduo possui continuamente corrimento nasal perene aquoso, porém quase não possui oclusão nasal. A aplicação nasal de gotas esteroides aumentou o corrimento nasal aquoso, causando forte irritação nasal.

A solução nasal de BNP com uma concentração de 200 pg/ml obtidano Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 26 ug); então 10 min. depois, o corrimento nasal parou. Nesse momento, ela relatou que não apresentou sintomas de irritação local ou sensações de desconforto. Sem a aplicação interna combinada de fármacos anti- histamínicos, o efeito da parada do corrimento nasal durou o dia todo. O . “corrimento nasal aquoso foi suprimido pelo uso uma vez ao dia no dia | " seguinte. O nível de sintomas melhorou de grave para leve mediante o uso da solução nasal de BNP durante 2 dias. EXEMPLO DE TESTE 16 (CASO 16) O indivíduo é um homem de 35 anos de idade que é um paciente com a rinite do tipo mista mais grave. Ele possui uma complicação de conjuntivite alérgica, e seu pai, irmã mais velha e filho sofrem de rinite alérgica, Os resultados do teste de raspagem são: poeira -, ácaro 1+, cedro | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 95/123 o

.- 2+, grama de jardim 3+, e ambrósia 1+., Esse indivíduo possui corrimento nasal aquoso contínuo, de modo que ele tem de usar 2 caixas de lenços de papel para assoar o nariz.

Ele também possui oclusão nasal, e está na condição de entupimento nasal completo o tempo todo.

Esses sintomas — continuaram do final de maio a setembro.

Quando esteroides nasais forem aplicados, ele tende a possuir resistência a esteroides, de modo que o efeito dos esteroides não pode ser obtido a partir da segunda vez de uso; ademais, ele possui forte irritação ao uso de esteroides.

A solução nasal de BNP com uma concentração de 50 pg/ml —obtidano Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de BNP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 jpg); então 10 min. depois, corrimento nasal aquoso, prurido nasal, e sensações de oclusão nasal foram aliviadas.

Nesse momento, nenhum sintoma de irritação foi observado.

Subsequentemente, a pulverização uma vez pela manhã durante 5 dias resultou no desaparecimento de prurido nasal 10 a 15 min. depois, e o corrimento nasal aquoso parou, e esses efeitos duraram um dia sem coriza durante todo o dia.

Através do uso duas vezes pela manhã e à noite, a oclusão nasal melhorou e o uso interno de fármacos anti-histamínicos se tornou desnecessário.

O grau de melhora nos sintomas de um período de aplicação de 5 dias foi de mais grave para - leve.

Após a descontinuação do uso, os efeitos de alívio de rinorreia e Ú oclusão nasal foram mantidos durante 7 dias.

Para comparação, testes foram realizados utilizando soluções nasais de ANP.

EXEMPLO 7 Os resultados de exemplos comparativos utilizando as preparações de ANP estão resumidos na Tabela 7, e os detalhes estão descritos abaixo como exemplos de teste 7-18. | Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 96/123 ttt————————. ... . .... xRç.

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A solução nasal de ANP com uma concentração de 50 pg/ml obtida no Exemplo 1 foi pulverizada duas vezes ao dia em cada narina desse indivíduo (a quantidade de ANP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 ug); entretanto, coriza e espirros não pararam e a sensação de oclusão nasal não melhorou. A solução nasal de ANP foi usada duas vezes ao dia durante 7 dias, porém nenhuma alteração em rinorreia e oclusão nasal foi observada entre antes e depois da aplicação, não indicando melhora. O nível de melhora em sintomas foi de grave antes da aplicação de ANP para ainda grave após a aplicação de ANP.

EXEMPLO COMPARATIVO 2 (CASO 18) m ss — -O indivíduo-é uma mulher de 28 anos de idade que é uma =| paciente com rinite do tipo mista grave. Ela possui um histórico de dermatite atópica, e sua mãe também sofre de rinite alérgica. Os resultados do teste de raspagem são: poeira 2+, ácaro 2+, cedro 2+, grama de jardim 3+, e ambrósia 2+ Esse indivíduo possui rinite persistente perene, que piora particularmente entre o início do verão e o início do outono, com espirros e corrimentos nasais aquosos constantes, e uma forte oclusão nasal à noite. Ela relatou que não utiliza esteroides devido à irritação nasal.

Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 99/123 ss.———€cCÚUCÓÚO0O00pm—m—— |

| | . | . | "e A solução nasal de ANP com uma concentração de 50 ug/ml | obtida no Exemplo 1 foi pulverizada apenas uma vez em cada narina desse l indivíduo (a quantidade de ANP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 | ug); a rinorreia não parou 15 min. depois, porém 20 min. depois ela sentiu —subjetivamente que as passagens nasais abriram comparada com a condição antes da aplicação.

Entretanto, desde então dentro de aproximadamente 20 min, a oclusão nasal ocorreu novamente, e ela possui uma sensação de formigamento.

A solução nasal de ANP foi repulverizada uma vez na noite do mesmo dia, e ela sentiu subjetivamente que as passagens nasais abriram 20 min, depois, porém a oclusão nasal ocorreu novamente com uma sensação de formigamento 15 min após a repulverização.

Na manhã seguinte, a oclusão nasal estava tão forte que a acordou, então ela pulverizou a solução nasal de ANP uma vez; entretanto, 20 min. depois a oclusão nasal ocorreu novamente.

O nível de gravidade e o grau de melhora foram de grave para grave, não mostrando efeitos de melhora satisfatórios.

EXEMPLO COMPARATIVO 3 (CASO 2)

O indivíduo é o mesmo indivíduo do Caso-2 no qual uma solução nasal de CNP de 100 pg/ml foi testada.

Entretanto, ela tinha 40 anos de idade quando a solução nasal de ANP foi testada, pois 11 meses se passaram desde que a solução nasal de CNP foi aplicada durante 3 dias.

As informações o. . — básicas inclusive histórico, histórico familiar, resultados de teste de raspagem, B efeitos de esteroides, etc. são as mesmas que aquelas descritas no exemplo de teste 2 e na Tabela 4. A solução nasal de ANP com uma concentração de 50 pg/ml —obtidano Exemplo 1 foi pulverizada uma vez em cada narina desse indivíduo (a quantidade de ANP administrada em uma cavidade nasal é 6,5 ug); entretanto, nenhum efeito imediato foi observado.

Uma hora depois, um sinal de ligeira melhora em prurido nasal foi observado, porém não foi claro, e a e SAE — PP FADA 177 « - —rinorreia não melhorou. A solução nasal de ANP foi aplicada na noite do mesmo dia, na manhã e na noite do dia seguinte e no dia depois do dia seguinte similarmente àquele mencionado acima; 3 dias depois, apenas o prurido nasal teve uma leve melhora, porém sua persistência foi curta, e o —pruridonasal ocorreu novamente à tarde quando a solução nasal foi usada pela manhã. Nenhuma melhora em rinorreia foi observada mediante a aplicação durante 3 dias, e o número de asseios nasais foi aproximadamente 20 vezes por dia. O nível de gravidade e grau de melhora foram de grave para ainda grave, não mostrando efeitos de melhora aparentes.

DESCRIÇÃO DOS RESULTADOS DE ESTUDOS DOS CASOS Como é visível a partir dos exemplos de teste acima, as soluções nasais da presente invenção manifestaram seus efeitos, aproximadamente 10 a 20 min após a pulverização, sobre os sintomas representativos de rinite, ou seja, oclusão nasal, ataque de espirros e rinorreia. Essas são eficazes para — qualquer tipo de rinite inclusive o tipo misto, o tipo oclusão nasal, e espirros/tipo rinorreia. Ademais, as soluções nasais da presente invenção inclusive as soluções nasais de CNP e as soluções nasais de BNP não só possuem efeitos visíveis de melhora em rinite, como também sua manifestação de eficácia de fármaco é extremamente rápida, ou seja, essas possuem ação rápida, sem efeitos colaterais locais como irritação e efeitos colaterais sistêmicos como sonolência. Essas também .são duradouras, com excelente adesão de B | | aplicação de apenas | a 2 vezes ao dia. Assim, as presentes soluções nasais possuem características ideais como preparações de gota nasal. Ademais, observou-se uma tendência que aplicações repetidas resultam em um aumento —nograude melhora em alguns casos. ' As soluções nasais da presente invenção possuem efeitos mais significativos do que aquelas de esteroides e fármacos anti-histamínicos convencionais, e essas são fármacos revolucionários em termos de Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 101/123 E |

-. persistência, pois essas podem aliviar os sintomas mediante a aplicação | apenas uma vez ao dia.

Ademais, visto que ANP e BNP compartilham os mesmos receptores, —presume-se que esses possuam efeitos idênticos; surpreendentemente, entretanto, apenas BNP possui efeitos significativos dos dois, contrário às expectativas.

Foram realizados testes clínicos similares com mais 10 casos; como resultado, efeitos de melhora extremamente visíveis de sintomas foram observados em todos os casos inclusive muitos casos graves em que a administração interna de agentes antialérgicos e esteroides poderia ser descontinuada, vale observar que com as soluções nasais da presente invenção, uma redução drástica em despesas médicas pode ser esperada, além de sua eficácia de fármaco significativa.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL As preparações terapêuticas para rinite da presente invenção são extremamente eficazes para o tratamento de vários tipos de rinite, em particular rinite alérgica, sem uma preocupação de causar efeitos colaterais; assim, as presentes preparações são aplicáveis a pacientes em que sprays nasais esteroides e fármacos anti-histamínicos convencionais não são eficazes, ou pacientes que devem evitar o uso desses fármacos devido a possíveis efeitos colaterais, bem como pacientes jovens. - : Entretanto, em relação ao tratamento de alergia ao pólen de cedro, e para pacientes com alergia ao pólen de cedro moderada a mais grave, o seguinte tratamento é recomendado de acordo com a Allergic Rhinitis and lts Impact on Asthma (ARIA), 2008 edition: o tratamento deve começar com um spray nasal esteroide individualmente, então a quantidade do spray nasal esteroide deve ser aumentada quando nenhuma melhora for observada; e um fármaco anti-histamínico deve ser adicionado para espirros/prurido nasal, Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 102/123 - e ———

“e hidrato de brometo de ipratrópio deve ser adicionado para rinorreia, e um agente vasoconstritor ou um esteroide oral deve ser adicionado para oclusão nasal; ou seja, um tratamento gradual é recomendado.

Entretanto, os sprays nasais esteroides convencionalmente usados são utilizados com uma frequência de 2 a 4 vezes ao dia para adultos, cujos efeitos duram um curto período de tempo e o tempo exigido para a manifestação dos efeitos é 1 a 3 dias ou mais, exigindo cerca de 2 a 4 semanas antes de o nível máximo de efeitos ser atingido. O nível! de satisfação com os efeitos é baixo. Ademais, esses possuem efeitos colaterais como irritação nasal, secura, e irritação na garganta, dor de cabeça, e um risco de complicação com infecções devido ao uso de longo prazo.

Hidrato de furoato de mometasona, que possui uma vantagem de pulverização uma vez ao dia, se tornou recentemente disponível no Japão; entretanto, os efeitos relatados sobre alergia a pólen na Europa e nos Estados Unidos após 2 semanas de aplicação são os seguintes: o grau de melhora nos sintomas totais foi 40 a 50%, o grau de melhora em oclusão nasal foi 30 a 40%; assim, esses não são suficientes a partir do ponto de vista de efeitos terapêuticos.

Em contrapartida, as preparações terapêuticas para rinite da presente invenção podem melhorar consideravelmente os sintomas de rinite grave mediante a aplicação apenas uma vez ao dia, sem administração interna de esteroides e fármacos anti-histamínicos. Ademais, os efeitos possuem ação e rápida e são duradouros. Ou seja, a manifestação dos efeitos pode ser observada imediatamente após a aplicação, e na maioria dos casos a oclusão —nasalerinorreia melhoraram consideravelmente 10 a 20 min após a aplicação. Ademais, em todos os casos, excelentes efeitos de melhora em oclusão nasal e rinorreia são mantidos o dia todo mediante a pulverização apenas uma vez ou duas vezes ao dia.

Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 103/123 — r——————

- Ademais, os efeitos colaterais locais observados em sprays nasais esteroides não se manifestam totalmente, e todos os indivíduos relataram que as presentes preparações são usadas de maneira muito confortável.

Os efeitos colaterais sistêmicos como sonolência e uma redução na eficiência de trabalho observados pela administração interna de fármacos anti-histamínicos e esteroides não estão presentes.

Ademais, esses possuem adesão satisfatória, pois sua frequência de administração é uma pulverização uma vez ou duas vezes por dia.

Ou seja, as preparações terapêuticas para rinite da presente invenção são superiores às soluções nasais convencionais em termos das propriedades de ação rápida e longa duração, não possuem efeitos colaterais e possuem uma boa adesão; portanto, essas possuem características ideais como uma preparação terapêutica para rinite alérgica.

Consequentemente, a aplicação prática das preparações terapêuticas para rinite da presente invenção é muito promissora como uma nova preparação terapêutica para rinite que substitui os esteroides e fármacos anti-histamínicos convencionais.

Claims

. REIVINDICAÇÕES i 1 PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA PARA RINITE, caracterizada pelo fato de que compreende peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo.
2. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) é CNP-22, CNP-53 ou um derivado de CNP, em que qualquer aminoácido na sequência de aminoácidos de CNP-22 ou CNP-53 é deletado, substituído ou adicionado, e que possui atividade de CNP.
3. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) é CNP-22.
4. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo B (BNP) é BNP-26, BNP-32, BNP-45 ou um derivado de BNP, em que qualquer aminoácido na sequência de aminoácidos de BNP-26, BNP-32 ou BNP-45 é deletado, substituído ou adicionado, e que possui atividade de BNP. J
5. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo B (BNP) é BNP-32.
6. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou o peptídeo natriurético tipo B (BNP) é um peptídeo quimérico de CNP e BNP que forma uma estrutura de anel por uma ligação dissulfeto intermolecular, em que o CNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em CNP-22, CNP-53, um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 oumaisaminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de CNP-22 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1 a 5 aminoácido(s), ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de

- aminoácidos de CNP-53 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1 a 5 aminoácido(s), e em que o BNP é um peptídeo selecionado a partir do grupo que consiste em BNP-26, BNP-32, BNP-45, um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-26 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1 a 5 aminoácido(s), um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP-32 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou —adição(ões) de qualquer 1 a 5 aminoácido(s), ou um peptídeo que compreende qualquer sequência de aminoácidos de 5 ou mais aminoácidos consecutivos na sequência de aminoácidos de BNP45 que possui deleção(ões), substituição(ões) ou adição(ões) de qualquer 1 a 5 aminoácido(s), e em que o peptídeo quimérico possui atividade de CNP ou atividades de BNP; ou um derivado do peptídeo quimérico.
7. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou do peptídeo natriurético tipo B (BNP) é 20-200 ug/9.
8. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou do peptídeo natriurético tipo B (BNP) é 50-200 upo/g.
9. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou do peptídeo natriurético tipo B (BNP) é 50-100 ug/9g.
10. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite infecciosa, rinite não-infecciosa hipersensível, rinite irritativa, rinite atrófica ou rinite granulomatosa específica.
11. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10,

: . -, caracterizada pelo fato de que a rinite infecciosa é rinite aguda ou rinite crônica.
12. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a rinite não-infecciosa hipersensível é rinite do tipo combinada (nariz hipersensível), rinite do tipo rinorreia, rinite do tipo — congestiva ou rinite do tipo seca.
13. “PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a rinite do tipo combinada (nariz hipersensível) é rinite alérgica.
14. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rínite alérgica é rinite alérgica contra ao menos um alérgeno selecionado a partir do grupo que consiste em poeira, ácaro, cedro, grama de jardim, ambrósia e pelo de gato.
15. — PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a rinite irritativa é rinite induzida por irritação física, rinite induzida por irritação quimica ou rinite induzida por radiação.
16. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite atrófica ou rinite granulomatosa específica.
17. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite do tipo mista, rinite com espirros/ rinorreia ou rinite do tipo oclusão nasal. . ' Ú
18. “PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma preparação de gota nasal selecionada a partir de uma preparação em pomada, uma preparação em gel, uma preparação em creme, uma preparação em loção, uma preparação líquida, uma preparação em pó ou uma preparação em spray.
19. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma preparação de gota Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 107/123 —n——-— ;

. —nasal selecionada a partir de uma preparação em gel, uma preparação líquida | Ou uma preparação em spray.
20. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite em um indivíduo que sofre de dermatite atópica.
21. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite com resistência ao tratamento com esteroides.
22. “PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite em um indivíduo que possui uma dificuldade na retirada de esteroides.
23. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a rinite é rinite com resistência a tratamento com fármacos anti-histamínicos.

J

Fig. 1 ; Peptídeo BNP humano SPKMVQGSGEEGRKMDRESSSSGEGEK VLRRH Peptídeo CNP humano NES RGUEERTAM O TAa O eo, Peptídeo ANP humano ———SLRRSSEEGGRMBREGAQSGEGENSFRY- Fig. 2 Efeitos terapêuticos de preparações de gotas de CNP 100pg/m! sobre a rinite nasal Mais grave —« Caso | | —g-—Caso 2 -N -—A--Caso 3 2 Grave A Caso 4 3 “e —x Caso 5 Ss Moderado 8 S —e— Caso 6 2 & Caso 7 E 5 Caso 8 s Leve * a o.

Caso 9 ——x Caso 10 Nenhum ; sintoma “ Antes da aplicação Após a aplicação Fig. 3 Efeitos terapêuticos de preparações de gota nasal de BNP sobre a rinite Mais grave r F : A CL emsaneo Grave Caso ; CM — mw — Caso ;2 (s0ug/ml) E *, & Caso 3 (100ug/ml]) + Moderado q elit! 6 : É «—se:— Caso .4 (50ug/ml) B Lev + do —-- Caso ;5 (200ug/ml) ' = Z — m---Caso .6 (soug/ml) Nenhum RN ó : sintoma Antes da aplicação Após a aplicação Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 109/123 " ua a A A — .:.ç-——n—mm |

. Resumo “PREPARAÇÃO TERAPÊUTICA PARA RINITE” A presente invenção visa proporcionar uma preparação terapêutica eficaz e segura para rinite, que não só possua efeitos significativos sobre a melhora de rinite, em particular rinite alérgica, como também seja rápida na manifestação de eficácia, ação rápida, e longa duração, sem efeitos colaterais locais. O meio para solucionar o problema é uma preparação terapêutica para rinite, em particular rinite alérgica, que compreende um peptídeo —natriurético tipo C (CNP) ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) como o ingrediente ativo.

Petição 870210070815, de 04/08/2021, pág. 110/123 SMS ;

Este anexo apresenta o código de controle da listagem de sequências biológicas.

Código de Controle Campo 1 Campo 2 Outras Informações: - Nome do Arquivo: 1804-0008 Listagem de Sequência GKZ.TXT - Data de Geração do Código: 13/04/2018 - Hora de Geração do Código: 16:38:41 - Código de Controle: - Campo 1: BOC371E26E25E966 - Campo 2: 32EE687A47CAB1EEO