KR20120060219A - 비염 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 과제는, 비염, 특히 알레르기성 비염에 대해 현저한 비염 개선 효과를 가질 뿐만 아니라, 약효 발현이 빨라, 즉효성을 가지며, 약효지속시간도 길고, 또한 국소부작용을 가지지 않는, 유효성과 안전성이 우수한 비염치료제를 제공하는 데 있다. 해결수단은, C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로 하는 비염치료제, 특히, 알레르기성 비염치료제이다.

Description

비염 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR RHINITIS}

본 발명은, C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로 하는 비염치료제에 관한 것이다.

1. 비염에 대해

비염은, 이른바 코점막의 염증을 의미하는 것으로, 병리조직적으로는 침출성 염증이며, 그 중에서도 화농성 염증, 알레르기성 염증을 많이 볼 수 있다. 어느 경우에도, 혈관으로부터의 액성 성분의 침출, 부종, 세포 침출 및 분비 항진을 특징으로 하고 있다.

비염은, 급성 비염(이른바 코감기), 만성 비염, 알레르기성 비염 등 그 원인이나 증상에 따라 다양하지만, 통상적으로는 그 원인이나 증상에 따라, 하기와 같이, 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 기타의 4가지로 분류된다.

[표 1]

이하에서는, 이러한 비염에 대해 설명한다.

감염성 비염은, 단기간에 추이를 보이는 급성 비염(이른바 코감기)과 장기간에 걸친 만성 비염으로 나눌 수 있다. 사골동, 중비도를 중심으로 비강에 병변을 가지는 감염성 만성 부비강염(infective chronic paranasal sinusitis)도 감염성 비염에 포함된다.

감염성 비염 중 급성 비염은, 바이러스 감염 등의 감염증에 의해 야기되는 코감기가 주를 이루지만, 단순성 급성 비염도 많이 볼 수 있다.

급성 바이러스성 비염(감기)은, 콧물, 코막힘, 비즙이 인후로 넘어가는 후비루, 기침, 미열 등의 증상을 특징으로 한다. 코막힘을 완화시키기 위해서는, 페닐에프린(phenylephrine)의 스프레이식 점비제나 슈도에페드린(pseudoephedrine)의 내복약 등의 혈관수축제가 이용된다. 그러나, 스프레이제의 사용은 3~4일 이내로 제한할 필요가 있다. 그 이상으로 오래 사용할 경우에는, 약의 효과가 떨어져, 코의 점막이 약을 사용하기 전보다 부어버리는 리바운드 현상이 일어나기 때문이다. 또한, 항히스타민제에는 콧물을 억제하는 효과가 있으나, 졸음 등의 부작용이 있다.

한편, 단순성 급성 비염을 일으키는 유인(誘因)으로서는, 부비강염, 편도염, 아데노이드 등 근접해있는 기관의 염증을 비롯하여, 먼지, 매연, 담배, 공기오염, 극단적인 온도변화, 과도한 건조함이나 많은 습기 등을 들 수 있다. 증상은, 재채기로 시작되며, 비루(비즙)과다, 비폐색(코막힘), 후각장애이며, 코감기와 비슷하나 발열 등의 전신증상은 없다. 코점막은 충혈되며, 부어오른다. 통상, 10일 이내에 치유되지만, 때로는 세균감염을 일으켜 증상이 악화되고, 발열이 일어난다. 경과가 길어지면 부비강염이나 만성 비염이 된다. 치료는, 안정(安靜)을 취하거나 가온(加溫)을 하는 것 외에, 대증적으로 해열제, 진통제, 진해제, 소염제를 사용하며, 세균감염을 일으켰을 경우는 항생물질을 사용한다.

만성 비염은, 장기간에 걸친 감염성 비염으로서, 급성 비염의 유인이 개선되지 않을 경우 만성 비염으로 이행한다. 만성 비염은, 대체로 만성 부비강염을 수반하는 경우가 많다. 만성 비염에는 세 가지의 병태(病態)가 있으며, 각각 만성 단순성 비염, 만성 비후성 비염, 위축성 비염이라 불린다.

만성 단순성 비염은, 급성 비염을 반복한 결과 비강점막이 만성적으로 부은 병태이다. 만성 단순성 비염의 증상은 만성 비후성 비염과 대체로 동일하며, 비폐색, 비루과다, 후각장애, 두통 등이 나타난다. 그러나, 혈관수축제에 의해 코점막의 종창(부어오름)이 개선된다는 점에서, 만성 비후성 비염과는 다르다. 치료는, 유인의 제거가 가장 중요하며, 약제 도포나 소염제 사용 등의 보존적 치료도 행해진다.

만성 비후성 비염은, 심한 염증이 장기간 계속되는 것을 원인으로 하여 생긴다. 만성 비후성 비염은, 만성 비염 중, 가장 많이 보여지는 병태로서, 코점막의 부어오름이 현저하고, 점막이 비대해진 상태를 말한다.

만성 위축성 비염은, 비강점막이나 코의 뼈조직이 위축되어 비강이 넓어진 병태를 말한다. 코막힘은 양측에 발생하며, 농성(膿性) 비즙이 나온다. 비강벽에 코내의 분비물이 딱지형상으로 붙고, 악취를 풍기게 된다.

과민성 비감염성 비염은, 체질이나 어떠한 이유로 인해 비강의 점막이 민감해져 염증을 일으키는 비염이며, 바이러스나 세균감염 등 이외의 자극에 의해 생기는 것이다.

더욱이, 과민성 비감염성 비염은, 복합형(코과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염, 건조형 비염으로 분류할 수 있다. 또한, 복합형(코과민증) 비염은, 알레르기성 비염과 비알레르기성 비염으로 분류할 수 있으며, 또한, 알레르기성 비염은 호발시기에 따라 통년성 알레르기성 비염과 계절성 알레르기성 비염으로 분류할 수 있고, 비알레르기성 비염은 혈관운동신경성 비염(본태성 비염, vasomotor rhinitis, idiopathic rhinitis)과 호산구증다성 비염(non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome)으로 분류할 수 있다. 또한, 비루형 비염은 미각성 비염, 냉기흡입성 비염, 노인성 비염으로 분류할 수 있고, 울혈형 비염은, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염, 한랭성 비염으로 분류할 수 있다.

복합형(코과민증) 비염은, 통상적으로, 재채기, 수성 비루, 비폐색(코막힘)의 증상 중 몇 가지, 예컨대, 재채기와 수성 비루, 재채기와 수성 비루와 비폐색이 복합적으로 나타난다.

복합형(코과민증) 비염 중 알레르기성 비염(allergic rhinitis)은, 외부환경 중의 원인물질에 대해 몸의 면역 시스템이 반응함으로써 야기된다. 알레르기성 비염의 원인물질로서는, 실내 먼지(house dust), 진드기(house dust mite), 곰팡이, 꽃가루, 풀, 수목, 동물 등이 일반적이다. 보다 자세하게는, 알레르기성 비염은, 코점막의 Ｉ형 알레르기성 질환이며, 원칙적으로는 발작성 반복성의 재채기, 수성 비루, 비폐색을 특징으로 한다. 알레르기성 비염은, Ｉ형 알레르기성 질환이므로, 종종 알레르기 소인(알레르기의 기왕력, 합병증, 가족력)을 가지며, 혈청특이적 IgE항체 레벨의 상승, 국소비만세포, 및 국소와 혈액의 호산구 증가, 점막의 비특이적 과민성 항진 등의 특징을 가진다.

알레르기성 비염 중 통년성 알레르기성 비염은, 대부분 실내 먼지나 진드기가 원인이며, 계절성 알레르기성 비염은, 꽃가루가 원인인 경우가 많다.

비알레르기성 비염 중 혈관운동신경성 비염(본태성 비염)은, 만성 비염의 일종이며, 비폐색(코막힘), 재채기, 수성 비루(콧물) 등 일반적인 알레르기성 비염과 증상은 유사하지만, 명확한 항원이 인정되지 않은 비염을 말한다. 증상으로서는, 코막힘 등 외에, 점막이 붓고, 그 색깔은 빨강에서부터 보라까지 다양하다. 부비강에 가벼운 염증이 보이는 경우도 있다. 치료에는 항히스타민제나 항알레르기제 등을 이용한다.

비알레르기성 비염 중 호산구증다성 비염은, 알레르기 검사에서는 음성이지만, 비즙 호산구만이 상당할 정도로 증가되어 있는 질환을 말한다.

과민성 비감염성 비염 중 비루형은, 비루가 주요증상이며, 미각성 비염(gustatory rhinitis), 냉기흡입성 비염, 노인성 비염의 3가지 타입이 있는 것으로 알려져 있다. 미각성 비염은, 자극성이 강하거나, 혹은 극도로 뜨거운 음식물의 섭식 중에 일어나는 경우가 많다. 냉기흡입성 비염은, 한랭공기의 흡입으로 인한 비루이며, 스키어의 코(skier's nose)로 유명하다. 노년자 비염도 수성 비루를 주요 증상으로 하는 질환이지만, 명확한 원인은 불분명하다.

과민성 비감염성 비염 중 울혈형 비염은, 비폐색을 주요 증상으로 하며, 또한, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염, 내분비성 비염, 한랭성 비염으로 세분되는데, 어느 비염도, 점막의 울혈이 주요 증상이며, 코막힘 증상이 관찰되는 경우가 많다.

이중, 약물성 비염은, 코막힘이 주요 증상이며, 교감신경 차단성 강압제, 혈관확장성 강압제, β자극성 강압제, 기관지 확장제, 항우울제, 경구용 피임제 등의 장기 연용으로 인한 부작용으로서 발현될 가능성이 있는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 그 중 가장 빈도가 높은 것은, 비폐색에 대한 점비용 혈관수축제의 남용으로 인한 것이다. 심인성 비염은, 만성 스트레스, 우울증, 신경증 등에서 보여지며, 주요 증상은 비폐색이다. 임신성 비염은, 임신 중기 이후에 일어나며, 그 발증에는 여성 호르몬, 특히 에스트로겐의 코점막 혈관 및 자율신경수용체에 대한 작용이 관여하는 것으로 생각된다. 내분비성 비염에서는, 갑상선 기능저하가 강조되고 있으나 증례는 적다. 한랭성 비염은, 신체, 특히 수족의 한랭자극을 통한 반사성의 코점막 혈관용적 확장으로 인한 것으로 생각된다.

과민성 비감염성 비염 중 건조형 비염(dry nose)은, 겨울철 공기의 건조함과 난방으로 인해 실내습도가 20%이하가 되면, 점막건조, 딱지(痂皮)형성, 비출혈(코피) 등의 증상이 일어나며, 점액층의 건조로 인해 자극과민성이 증가하고, 코의 건조감이나 폐색감을 일으킨다고 되어 있다.

자극성 비염은, 대부분은 직업의 작업환경에 기인하는 경우가 많으며, 그 원인에 따라, 물리성 비염, 화학성 비염, 방사선성 비염으로 세분된다. 상기 물리성 비염 및 화학성 비염은, 점막의 물리적 혹은 화학적인 급성 또는 만성 자극에 의해 발증한다. 때에 따라서는, 코점막의 방사선 조사에 의해 염증이 일어나는데, 이것을 방사선성 비염이라 한다.

그 밖의 비염으로서, 위축성 비염(atrophic rhinitis), 특이성 육아종성 비염(specific granulomatous rhinitis)을 들 수 있다. 위축성 비염(취비증)은, 그 증상을 들자면, 코의 점막이 얇고 딱딱해지고, 비강이 넓어져 건조가 진행되지만, 일본에서는 현재 드물게 나타난다. 특이성 육아종성 비염은, 육아종을 수반하는 비염이며, 특이성 비염(결핵, 매독 등), 유육종증(sarcoidosis), 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis)이 있는데, 증례수는 극히 적다.

어떻든 간에, 비염은, 코의 점막이 염증을 일으켜서 부은 상태이고, 콧물이나 코막힘 등과 같은 증상이 특징이며, 숨이 차고, 일상생활에도 지장을 초래하는, 성가신 질환이다.

2. 비염의 치료 방법에 대해

이러한 비염, 특히 알레르기성 비염의 치료법은, 중증도와 병형(病型)의 조합으로 선택하는 것이 일반적이며, 그 선택은 획일적인 것은 아니지만, 「코의 알레르기 진료 가이드 라인 2009년판」(코의 알레르기 진료 가이드 라인 작성 위원회편)에 따르면, 그 치료방법은 다음과 같다.

경증예에 대해서는, 병형에 상관없이 제2세대 항히스타민제 또는 화학적 매개체 유리억제제를 제1선택으로 한다. 졸음, 구갈 등의 부작용이 없으면, 즉효성이 있는 제1세대 항히스타민제를 일시적으로 복용해도 좋다.

중등증례 중, 재채기?비루형의 경우에는,

(1) 제2세대 항히스타민제,

(2) 화학적 매개체(chemical mediator) 유리억제제, 또는

(3) 코분무용 스테로이드제 중 어느 하나를 선택하고,

필요에 따라서 (1) 또는 (2)에 (3)을 병용한다.

중등증례의 비폐색형 또는 충전(充全)형 중, 특히 비폐색이 심한 증례의 경우에는,

(1) 항류코트리엔제,

(2) 항프로스타글란딘D2 ?트롬복산A2제, 또는

(3) 코분무용 스테로이드제 중 어느 하나를 선택하고,

필요에 따라서 (1) 또는 (2)에 (3)을 병용한다.

중증예로, 재채기, 비루가 특히 심할 경우에는, 제2세대 항히스타민제에 코분무용 스테로이드제를 병용한다. 한편, 중증예의 비폐색형 또는 충전형 중, 특히 비폐색이 심한 증례의 경우에는 항류코트리엔제 또는 항프로스타글란딘D2 ?트롬복산A2제에 코분무용 스테로이드제를 병용한다.

항원제거, 회피의 노력은 모든 증례에 있어서 필요하며, 계속 치료가 가능한 증례의 경우에는, 특이적 면역요법의 적응도 선택지의 하나가 되며, 장기 완화(寬解)도 기대할 수 있다. 비중격만곡증 등의 형태이상이 명확한 증례나, 또는 비폐색에 대한 약물요법의 효과가 불충분한 증례가 대해서는, 수술 요법도 치료 선택지의 하나가 된다. 코분무용 항히스타민제의 효과도 보고되어 있으나, 코분무용 스테로이드제와 비교했을 때 뒤떨어진다고 되어 있다.

상기한 바와 같이, 알레르기성 비염의 치료법으로서는, 항원의 제거와 회피, 약물요법, 특이적 면역요법, 수술 요법이 대표적이며, 약물요법에 사용되는 약제는, 그 작용 기전(mechanism)에 근거하여, 스테로이드제, 히스타민 수용체 길항제, 화학적 매개체 유리억제제, 트롬복산A2수용체 길항제, 트롬복산A2 합성저해제, 류코트리엔 길항제, Th2 사이토카인 저해제 등의 약제군으로 분류할 수 있다.

그 중, 스테로이드제로서는, 베크로메타존(상품명 : 베코나제, 알데신, 리노코트, 잘코트), 플루티카손(상품명 : 플루나제) 등을 이용할 수 있다. 히스타민 수용체 길항제로서는, 케토티펜(상품명 : 자디텐), 멕타진(상품명 : Zesulan), 펙소페나딘(상품명 : 알레그라), 에바스틴(상품명 : 에바스텔), 베포타스틴(상품명 : 타리온), 올로파타딘(상품명 : 알레록), 로라타딘(상품명 : 클라리틴) 등을 이용할 수 있다. 화학적 매개체 유리억제제로서는, 크로모글리크산(상품명 : 인탈)이나 트라니라스트(상품명 : 리자벤) 등을 이용할 수 있다. 트롬복산A2수용체 길항제로서는, 세라트로다스트(상품명 : 브로니카)나 라마트로반(상품명 : Baynas) 등을 이용할 수 있다. 트롬복산A2 합성저해제로서는, 오자그렐(상품명 : 도메난 또는 상품명 : 베가) 등을 이용할 수 있다. 류코트리엔의 길항제로서는, 몬텔카스트(상품명 : 싱글레어, 키프레스)나 프란루카스트(상품명 : 오논) 등을 이용할 수 있다. Th2 사이토카인 저해제로서는, 스프라타스트(상품명 : 아이피디) 등을 이용할 수 있다.

이와 같이, 알레르기성 비염의 치료제로서 사용가능한 약제는 다수 있으나, 중등증례에 대해서는, 스테로이드제 또는 히스타민 수용체 길항제가 빈번히 사용되며, 중증예에 대해서는 스테로이드제와 히스타민 수용체 길항제가 병용된다.

그런데, 코분무용 스테로이드제는, 코내 자극감, 건조감, 비작열감(코가 화끈거림), 비출혈 등의 국소적 부작용이 나타난다. 뿐만 아니라, 스테로이드제를 장기사용한 경우에는, 스테로이드 이탈 곤란에 이르지 않도록 주의해야 한다는 것 이외에, 감염증 병발(倂發)의 우려도 피할 수 없다. 스테로이드제에 치료저항성을 보이는 비염도 적잖이 존재한다. 또한, 효과의 지속시간이 길지 않아, 성인의 경우, 1일 4회 정도의 빈도로 사용할 필요가 있다. 이 때문에, 코분무용 스테로이드제의 사용에는 저항감을 나타내는 환자가 많아, 반수 이상의 환자가 처방대로 복용하지 않았다는 보고도 되어 있다.

또한, 항히스타민제는 알레르기 반응과 그에 의한 증상을 억제하지만, 코의 점막을 건조시켜, 졸음을 초래하는 등의 결점이 있다. 또한, 알레르겐 주사(감감작요법[減感作療法])는, 특정한 원인물질에 대한 장기적인 면역관용을 유도하지만, 충분한 효과가 나타날 때까지는 수 개월 내지 수 년을 필요로 한다는 약점이 있다.

이 때문에, 비염환자, 특히 알레르기성 비염환자에 대해 유효하면서도 안전할 뿐만 아니라, 국소부작용이 없고, 감염증 병발의 우려 등이 없는 새로운 비염치료제의 개발이 요망되고 있다. 또한, 스테로이드제에 치료저항성을 나타내는 중증예의 환자에게도 유효한 비염치료제의 개발이 요망되고 있다.

3. 나트륨이뇨펩티드에 대해;

나트륨이뇨펩티드(NP; natriuretic peptide)로서는, 3종류의 나트륨이뇨펩티드 패밀리가 알려져 있는데, 구체적으로는, 심방성 나트륨이뇨펩티드(ANP; atrial natriuretic peptide), B형 나트륨이뇨펩티드(BNP; B-type natriuretic peptide), C형 나트륨이뇨펩티드(CNP; C-type natriuretic peptide)이며, 각각 28잔기, 32잔기, 22잔기의 아미노산으로 이루어진 것이 주로 알려져 있다.

(1) ANP와 BNP;

ANP는 주로 심방에서 합성되고, BNP는 주로 심실에서 합성되어, 심장으로부터 전신으로 분비된다. 혈중을 순환하고 있는 ANP, BNP는 거의 100% 심장에서 유래하는 것으로 일컬어지고 있다. 이들 ANP, BNP는, 고혈압, 심비대, 심부전, 심근경색, 판막증, 부정맥, 폐고혈압 등의 병태에 깊이 관여하고 있다는 보고도 이루어진 바 있다.

인간 ANP는, 심방세포에서 생산(産生)되어 분비되는 아미노산 28개로 이루어진 펩티드이며, 7번째의 시스테인과 23번째의 시스테인이 분자내에서 디설피드 결합을 하여 환형구조를 형성한다. ANP는, 신장에서는 이뇨작용을 나타내고, 혈관에서는 혈관평활근을 이완?확장시킨다. 한편, 인간 BNP는, 심실세포에서 생산되어 분비되는 아미노산 32개로 이루어진 펩티드이며, 10번째의 시스테인과 26번째의 시스테인이 분자내에서 디설피드 결합을 하여 환형구조를 형성한다. BNP도, 이뇨작용과 혈관확장작용을 가진다. 참고로, BNP는, 1988년에 일본에서 돼지의 뇌로부터 단리(單離)동정(同定)된 펩티드이며, 뇌성 나트륨이뇨펩티드(brain natriuretic peptide)라고도 불린다.

ANP와 BNP는 모두 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 가지는 수용체NPR-A(별명, GC-A)에 결합하여, cGMP의 생산을 촉진하여 상기 작용을 발현시킨다. 실제로, ANP는 울혈성 심부전 등에 있어서 심방팽만압의 상승에 따라 분비가 촉진되고, 상기의 작용에 의해 울혈성 심부전 등의 증상을 경감시키는 작용을 한다. BNP도 심근경색 등의 경우에, 분비가 촉진되고, 상기의 작용에 의해 심근경색 등에 따른 제증상을 완화시키는 작용을 한다(비특허문헌 1 참조). 혈중 BNP의 유래는 대부분 심실에서 유래하지만, 일부는 심방으로부터도 분비된다. 심부전인 상태에서, BNP 및 ANP의 발현은 쌍방 모두, 정상레벨보다 100배 증가하는데, BNP의 상승은 ANP보다 크며, 또한 빠르다는 보고도 있다. ANP(hANP)는, 일본에서 급성심부전 치료제로서 시판되고 있으며, 미국에서는, BNP가 임상응용되고 있다.

(2) CNP;

CNP는 최초로 뇌(腦) 내에서 발견되었던 데 기인하여, 뇌신경 펩티드로서 기능하고 있는 것으로 생각되어져 왔지만, 이후 말초에도 존재하는 것이 밝혀졌다. 특히, 혈관벽에서는, 평활근세포에 CNP 특이적 수용체가 많은 점, 단구(單球)/매크로퍼지계 세포 및 내피세포가 CNP를 생산하는 점 등으로부터, CNP는 혈관벽의 국소인자로서 평활근세포의 증식억제에 관여하는 것으로 여겨지고 있다. 이러한 점으로부터, 허혈성 심질환 환자가 경피적 관동맥 형성술(PTCA)을 받은 후에 일정한 빈도로 발생하여 임상적으로 문제가 되고 있는 혈관내 재협착의, CNP 투여에 의한 예방 가능성에 대해, 현재 임상응용이 검토되고 있다.

더욱이 최근에, CNP를 정맥내에 투여하면 심근경색 후의 심장비대와 선유화(線維化)가 분명하게 개선되고, 심기능이 좋아진다는 동물실험 보고도 이루어진 바 있다. 심장의 선유화는, 확장 장애나 부정맥의 원인이 된다는 것이 알려져 있지만, CNP는 선유아세포의 증식을 강력히 억제하는 작용을 가지기 때문에, 이들 심장선유화 치료제로서의 연구도 이루어지고 있다. CNP는, 체내에 갖춰지는 호르몬이기 때문에, 부작용의 우려가 적고, 동맥경화성 질환이나 심질환에 대한 임상치료제로서 응용이 기대되고 있다. 참고로, CNP로서는, 아미노산이 22개인 CNP-22나 그 Ｎ말단에 31개의 아미노산 잔기가 부가된 아미노산이 53개인 CNP-53 등이 알려져 있다.

(3) 나트륨이뇨펩티드 수용체;

NP의 수용체로서는, 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 가지는 NPR-A 수용체(별명, GC-A), 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 가지는 NPR-B 수용체(별명, GC-B), 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 가지지 않는 NPR-C 수용체의 3종류의 수용체가 알려져 있으며, ANP는 NPR-A 수용체 및 NPR-C 수용체에, BNP는 NPR-A 수용체 및 NPR-C 수용체에, CNP는 NPR-B 수용체 및 NPR-C 수용체에, 각각 결합가능하다는 것이 알려져 있다.

NPR-A 수용체의 활성화는 혈관확장작용, 이뇨작용, 세포증식억제작용을 초래하는 것으로 일컬어지고 있다. 한편, NPR-B 수용체는 혈관평활근세포에 많이 존재하고 있으며, 혈관평활근세포의 증식억제작용을 초래하는 것으로 여겨지고 있다.

(4) 나트륨이뇨펩티드와 면역계와의 관련;

나트륨이뇨펩티드는, 역사적으로는, 우선, 심방이 분비하는 펩티드로서 ANP가 발견됨과 동시에 그 혈관확장작용 및 이뇨작용이 주목을 모았다. 이후, ANP와 유사한 펩티드로서 BNP 및 CNP가 발견되었다. 이러한 역사적 경위에서, 나트륨이뇨펩티드와 면역과의 관련에 대해서는, 심혈관계에 관련된 것에 관심이 쏟아졌다. 또한, 이후, CNP 녹아웃 마우스는 연골의 성장이 나쁘기 때문에 소인증과 같은 표현형을 나타낸다는 것을 알게 되어(비특허문헌 2 참조), 관절염과 나트륨이뇨펩티드와의 관련에도 관심이 모아지고 있다.

ANP는, 매크로퍼지가 염증성 사이토카인인 종양괴사인자α(TNF-α) 및 인터류킨1β(IL1β)를 분비하는 것을 억제하기 때문에, 관절염이나 패혈증에 있어서의 역할이 시사되어 있다(비특허문헌 3 참조). 그러나, 동 문헌은, ANP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

또한, 혈중의 BNP 농도는 심장이식의 거절반응과 평행하여 상승한다는 것이 보고된 바 있기 때문에, 심혈관계에 있어서의 면역조절에 관여하고 있음이 시사되어 있다(비특허문헌 4 참조). 그러나, 동 문헌은 BNP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

Kuroski de Bold et al은, 심장이식시의 거절반응에 있어서 혈중 BNP 농도가 상승하는 것에 주목하고, 나트륨이뇨펩티드의 면역조절작용을 검토하여, ANP와 BNP는，모두 림프구의 증식을 억제함을 발견해냈다(비특허문헌 5 참조). 그러나, 동 문헌에는 NP와 비염과의 관련에 대해서는 기재되어 있지 않다.

한편, Chiurchiu et al은, 심질환 및 패혈증과의 관련에 주목하고 BNP의 면역조절작용을 검토하여, BNP는, 염증성 사이토카인인 아리키돈산, 프로스타글란딘E2(PGE2), 류코트리엔B4(LTB4), 및, 항염증 사이토카인인 인터류킨10(IL10)을 매크로퍼지가 방출하는 것을 모두 촉진하기 때문에, 얼마간의 염증조절작용을 가진다는 것이 나타나 있지만, 전체적으로 염증 억제에 작용하는 것인지 촉진에 작용하는 것인지는 결론지어져 있지 않다(비특허문헌 6 참조). 동 문헌도 BNP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

CNP에 관해서도, 매크로퍼지가 CNP를 분비한다는 것이 보고되어 있으며(비특허문헌 7 참조), Scotland et al은, 심허혈 및 재관류 후의 심근상해에 있어서의 CNP의 역할을 검토하는 과정에서, CNP가 혈소판의 응집 및 백혈구의 유주(遊走)를 억제한 것을 보고한 바 있다 (비특허문헌 8 참조). 그러나, 동 문헌은 CNP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

마찬가지로, Obata et al은, 심근염에 있어서의 CNP의 작용을 검토하여, 돼지의 미오신을 주사한 래트 심근염 모델에게, 이후 1주일간 CNP를 지속적으로 투여하면, 심장조직의 괴사 및 염증을 억제하는 동시에 혈관신생을 촉진하여 심장의 기능저하를 억제한다는 것을 보고한 바 있다(비특허문헌 9 참조). 그러나, 동 문헌은 CNP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

또한, CNP 녹아웃 마우스에서는 소인증과 같은 표현형을 나타내기 때문에, CNP는 연골의 생육과의 관련에 있어서도 관심이 모아지고 있으며, Agoston et al은, 마우스 태아의 목뼈로부터 분리한 초대(初代)배양연골세포에 있어서, 덱사메타손이 CNP 유전자의 발현을 상승시킨다는 것을 발견하였다(비특허문헌 10 참조). 그러나, 동 문헌은 CNP와 비염과의 관련에 대해서는 기재하고 있지 않다.

이와 같이, 최근들어, 면역과 나트륨이뇨펩티드와의 관련에도 관심이 모아지고 있지만, 심혈관계의 염증과 나트륨이뇨펩티드, 혹은 관절염과 나트륨이뇨펩티드와의 관련에 관한 것이며, 비염과 나트륨이뇨펩티드와의 관련에 관한 보고는 이루어진 바 없다.

(5) 나트륨이뇨펩티드에 관한 응용의 보고;

CNP, BNP, ANP의 응용에 대해서는, 예컨대 하기와 같이, 그 밖에도 수많은 보고들이 이루어져 있다.

코이데 히사코 등은, ANP, BNP, CNP, 우로디라틴(P-Uro) 및 이들의 전구체와 파생물질, 또는 이들의 조합을 활성성분으로서 함유하고, 약제학상 통상 이용되는 희석액, 부형제, 충전제 또는 조제를 함유하고 있어도 좋은 조성물을 함유하는 조직기관의 수복재생제제를 제안한 바 있다(특허문헌 1 참조).

그러나, 구체적인 조직기관의 수복재생의 예는, 심근재생, 피하조직의 재형성, 두발재생, 물(흙탕물)일로 인해 피부에 금이 가거나 피부가 거칠어 지는 것을 개선하는 것 등에 관한 것이고, 게다가, 모두 ANP투여에 의한 것이며, CNP 또는 BNP의 투여에 의한 비염치료제를 시사하는 기재는 없다.

타나카 세이지 등은, 혈관평활근세포의 증식억제작용을 나타내는 C형 나트륨이뇨펩티드 및 이들 펩티드를 유효성분으로 하는 혈관평활근 증식억제제를 제안하고 있다(특허문헌 2 참조).

그러나, 이것은 CNP의 평활근세포억제제로서의 이용을 의미하는 것이며, CNP 또는 BNP의 비염치료제로의 응용을 시사하는 것이 아니다.

나카다 카츠히코 등은, 나트륨이뇨펩티드를 유효성분으로 하는 누액분비촉진 또는 각결막장애 치료용 점안제를 제안하고, 사용가능한 나트륨이뇨펩티드로서 ANP, BNP 및 CNP를 예로 들고 있다(특허문헌 3 참조).

그러나, 이것은 ANP, CNP, BNP의 누액분비촉진작용을 각결막장애 치료용 점안제로서 이용하는 것이며, CNP 또는 BNP의 비염치료제로의 응용을 시사하는 것이 아니다.

나카오 이치카즈 등은, CNP 등의 구아닐레이트 사이클라제B(GC-B) 활성화 물질을 유효성분으로서 포함하는, FGFR3 이상(異常)을 가지지 않는 개체에 투여하는 신장증가용 조성물을 제안하고 있다(특허문헌 4 참조).

그러나, 이것은, CNP를 과잉발현하는 트랜스제닉 마우스에 있어서 비강 길이가 정상인 같은 배에서 태어난 새끼보다 크다는 지견에 근거한, CNP의 신장증가용 조성물로서의 이용을 의미하는 것이며, CNP 또는 BNP의 비염치료제로의 응용을 시사하는 것이 아니다.

또한 나카오 이치카즈 등은, CNP 등의 구아닐레이트 사이클라제B(GC-B) 활성화 물질을 유효성분으로서 포함하는, 관절염증 치료제 또는 예방제를 제안하고 있다(특허문헌 5 참조).

그러나, 이것은, CNP를 과잉발현하는 트랜스제닉 마우스에 있어서 관절연골의 두께가 정상인 같은 배에서 태어난 새끼에 비해 두껍고, 또한, 관절염 모델 동물에게 CNP를 지속적으로 투여하면, 관절염이 억제된다는 것을 발견한 것으로, CNP를 관절염증 치료제 또는 예방제로서 이용하는 것을 의미하는 것이며, CNP 또는 BNP의 비염치료제로의 응용을 시사하는 것이 아니다.

그런데, 타나카 세이지 등은, 이하와 같이, CNP는, ANP나 BNP와, 그 구조나 작용 효과가 전혀 다르다는 것을 발표한 바 있다(특허문헌 2 참조).

「현재 ANP와 BNP는 모두 심장으로부터 혈중으로 분비되는 호르몬으로서 작용하는 동시에, 신경전달인자로서도 작동하여, 생체의 체액량 및 혈압의 항상성(homeostasis) 유지에 중요한 역할을 하고 있다고 여겨지고 있다. (중략) CNP의 NP로서의 생리적 역할에 대해서는 불분명한 점이 많다. 즉, CNP는 그 아미노산 일차배열이 ANP 및 BNP와 유사하며, 또한, 생체내(in vivo)투여로 나트륨이뇨작용 및 혈압강하작용을 나타내므로 NP패밀리에 귀속되었다. 그러나, CNP의 나트륨이뇨작용 및 혈압강하작용은 ANP?BNP에 비해 현저히 약하므로(1/50~1/100) (중략), CNP는 NP패밀리 중에서도 특이적인 위치를 차지하며, 그 생리적 역할에 대해서는 체액량이나 혈압의 항상성 유지 이외에 다른 역할을 하고 있는 것이 아닐까 추정되어 왔다. (중략) CNP의 구조를 ANP 및 BNP의 구조들과 비교하면, CNP는 ANP 또는 BNP와 이하에 기술하는 점에서 상이함을 알 수 있다 (중략). 즉, CNP의 아미노산 일차배열은, 환외 N-말단 도메인에서는 ANP 또는 BNP와 전혀 상이하며, 또한, 환내 도메인에서는 17개의 아미노산 잔기 중 ANP와는 5잔기가, BNP와는 4잔기가 상이함을 알 수 있다. 또한, CNP의 환외 C-말단 도메인의 구조는 ANP 또는 BNP와 크게 상이하며, CNP에는 ANP 또는 BNP에 존재하는 tail구조가 존재하지 않는다(ANP?BNP의 경우, 환형구조의 C-말단측에 ANP에서 5개, BNP에서 6개의 아미노산 잔기가 부가되어 있으며, 이 구조를 편의적으로 tail구조라 부른다). 이상 설명한 CNP와 ANP 또는 BNP간의 구조 상의 차이가, 상기한 CNP의 특징적 약리작용 발현에 관여하고 있음은 분명하다.」

일본 특허공개공보 제2008-162987호 일본 특허공개공보 H6-9688호 일본 특허공개공보 제2000-169387호 WO2005/094890호 팜플렛 WO2005/094889호 팜플렛

European J.Endocrinology, 135권, 265페이지, 1996년 Proceedins of the National Academy of Sciences of the United States of America 98권, 7호, 4016페이지, 2001년 Annals of the Rheumatic Disease 60권, Suppl 3, iii, 68페이지, 2001년 The Journal of Heart and Lung Transplantation 27권, 31페이지, 2008년 The Journal of Heart and Lung Transplantation 29권, 3호, 323페이지, 2010년 Regulatory Peptides 148권, 26페이지, 2008년 Experimental Hematology 29권, 609페이지, 2001년 Proceedins of the National Academy of Sciences 102권, 40호, 14452페이지, 2005년 Biochemical and Biophysical Research Communications 356권, 60페이지, 2007년 BMC Musculoskeletal Disorders 7권, 87페이지, 2006년

비염, 특히 알레르기성 비염은 재발성 질환이므로, 약물을 계속적으로 사용할 필요가 있다. 그러나, 상술한 바와 같이, 코분무용 스테로이드제는, 미량으로 국소효과가 강한 반면, 국소적 부작용으로서 코내 자극감, 건조감, 비작열감, 비출혈 등을 종종 볼 수 있는 것 이외에, 장기사용으로 인한 감염증 등의 병발의 우려도 피할 수 없다. 또한, 항히스타민제는 알레르기 반응과 그로 인한 증상을 억제하지만, 코의 점막을 건조시켜, 졸음을 초래하는 등의 결점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 비염환자, 특히 알레르기성 비염환자에 대해 유효하고 안전할 뿐만 아니라, 코내 자극감, 건조감, 비작열감, 비출혈, 졸음 등의 부작용이 없는 새로운 비염치료제를 제공하는 데 있다.

이러한 사정을 감안하여, 본 발명자는 면밀히 연구를 거듭한 결과, 종래부터 혈관평활근 증식억제제 등으로서 알려져 있는 C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 및 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가 비염치료제, 특히 알레르기성 비염치료제로서 우수한 유효성과 안전성을 가진다는 것을 알아내고, 게다가 점막이 민감한 환자에게도 자극증상을 발생시키는 일 없이 사용이 가능하다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은, 구체적으로는 다음과 같다.

[1] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로서 함유하는 비염치료제.

[2] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP)가, CNP-22, CNP-53, 또는, CNP-22 혹은 CNP-53의 아미노산배열에 있어서 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또한 CNP 활성을 가지는 CNP 유도체인, [1]에 기재된 비염치료제.

[3] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP)가 CNP-22인, [1]에 기재된 비염치료제.

[4] B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가, BNP-26, BNP-32, BNP-45, 또는, BNP-26, BNP-32 혹은 BNP-45의 아미노산배열에 있어서 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또한 BNP 활성을 가지는 BNP 유도체인, [1]에 기재된 비염치료제.

[5] B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가 BNP-32인, [1]에 기재된 비염치료제.

[6] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가, 분자내 디설피드 결합에 의해 환형구조를 형성하는, CNP와 BNP의 키메라 펩티드로서,

상기 CNP가 CNP-22, CNP-53, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-22의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-53의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,

상기 BNP가 BNP-26, BNP-32, BNP-45, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-26의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-32의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-45의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,

또한, CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 키메라 펩티드, 혹은, 그 유도체인, [1]에 기재된 비염치료제.

[7] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 20~200㎍/g인, [1]에 기재된 비염치료제.

[8] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 50~200㎍/g인, [1]에 기재된 비염치료제.

[9] C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 50~100㎍/g인, [1]에 기재된 비염치료제.

[10] 비염이, 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 위축성 비염 또는 특이성 육아종성 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[11] 감염성 비염이, 급성 비염 또는 만성 비염인, [10]에 기재된 비염치료제.

[12] 과민성 비감염성 비염이, 복합형(코과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염 또는 건조형 비염인, [10]에 기재된 비염치료제.

[13] 복합형(코과민증) 비염이, 알레르기성 비염인, [12]에 기재된 비염치료제.

[14] 알레르기성 비염이, 실내 먼지, 진드기, 삼나무, 오리새, 돼지풀, 및 고양이 털로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 알레르겐에 대한 알레르기성 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[15] 자극성 비염이, 물리성 비염, 화학성 비염 또는 방사선성 비염인, [10]에 기재된 비염치료제.

[16] 비염이, 위축성 비염 또는 특이성 육아종성 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[17] 비염이, 충전형 비염, 재채기?비루형 비염 또는 비폐색형 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[18] 제형이, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 액제, 분말제 또는 스프레이제로 이루어진 점비제(點鼻劑)인, [1]에 기재된 비염치료제.

[19] 제형이, 겔제, 액제 또는 스프레이제로 이루어진 점비제인, [1]에 기재된 비염치료제.

[20] 비염이, 아토피성 피부염에 걸려 있는 대상에 있어서의 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[21] 비염이, 스테로이드제에 치료저항성을 나타내는 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[22] 비염이, 스테로이드 이탈곤란상태에 도달한 대상의 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

[23] 비염이, 항히스타민제에 치료저항성을 나타내는 비염인, [1]에 기재된 비염치료제.

본 발명의 비염치료제는, 후술하는 증례시험으로부터도 명확히 알 수 있는 바와 같이, 비루나 비폐색의 개선, 재채기나 비소양감(코의 가려움증)의 소실 등에 탁월한 효과를 가질 뿐만아니라, 코점막으로의 침투성(흡수성), 지속성도 우수하고, 또한 즉효성을 나타내며, 게다가, 코점막이 민감한 환자에 대해서도 전혀 자극감이 없고, 국소부작용이나 졸음 유인 등의 전신성 부작용도 관찰되지 않는다.

본 발명의 비염치료제는, CNP 또는 BNP를 유효성분으로 하는 것으로, 종래의 스테로이드제나 항히스타민제와 비교하더라도, 그 효과는 현저하며, 지속성의 면에서도, 1일 1회의 사용으로 증상이 완화되는 획기적인 것이다.

이와 같이, 스테로이드제나 항히스타민제를 복용하지 않더라도, 본 발명의 비염치료제를 1일 1회 사용하는 것만으로, 중증의 비염증상을 현저히 개선할 수 있으며, 또한, 사용을 중단 내지 중지한 후에도 증상이 더 악화될 염려는 없다.

더욱이, 본 발명의 비염치료제는, 그 약효 지속시간도 길기 때문에, 첫 회에는 아침과 취침전 2회의 사용이 권장되지만, 2일째부터는 많은 경우에 있어서 1일 1회의 사용으로, 재채기, 비루, 비폐색 등의 증상을 현저히 개선할 수 있다.

흡수성, 즉효성에 관해서는, 흡입후 10분 내지 20분 정도면 효과를 발현하고, 또한, 충전형 비염, 비폐색형 비염, 재채기?비루형 비염의 어느 것에 대해서도 유효하다. 실제의 증례시험(16증례)에서의 치료 효과는 100%의 증례에서 유효하였다.

참고로, 종래부터 BNP와 ANP는 패밀리가 동일할 뿐만 아니라, 그 수용체도 공통이므로, BNP제제와 ANP제제는 동등한 작용 효과를 가질 것으로 예상하였지만, 본 발명자가 실제로 비염 환자, 특히 알레르기성 비염 환자에 대해 시험해 본 바 놀랍게도 BNP제제의 약리효과는 ANP제제에 비해 훨씬 우수하였다. 즉, BNP제제는 ANP제제에 비해 즉효성이 인정되고, 임상증상의 개선도 현저하며 효과에 지속성이 있었다. 한편, ANP제제는 예상에 반해, 콧물, 비루, 비폐색 모두, 비염증상의 개선도는 BNP의 그것에 비해 매우 뒤쳐져, 대부분의 경우, 전혀 효과가 없거나, 또는 더 악화되는 예가 많았다. 근소하게 ANP제제의 효과가 인정된 경우에도, 비염증상의 개선은 불충분하며 일시적인 것이었다. 비염치료제로서의 BNP가 동일한 나트륨이뇨펩티드 패밀리에 속하는 ANP에 비해 탁월한 효과를 가지는 것은, 놀랄만한 일이었다.

본 발명의 유효성분인 CNP와 BNP는 원래 체내에 갖춰지는 호르몬으로 부작용의 염려가 적고, 또한 적정량을 사용하는 한 혈행동태에 대한 영향이 경미하다고 생각되어, 혈압이 낮거나 또는 불안정한 환자에게도 안심하고 사용할 수 있으므로 만성적인 비염환자에 대해서도 장기 사용이 가능하다. 또한, 비염에 대한 유효성은 종래의 스테로이드제나 항히스타민제보다 현저할 뿐만 아니라, 즉효성이 있고 그 효과도 크며, 효과에 지속성이 있어, 많은 경우에 있어서, 중증인 예에서도 1일 1회의 사용으로, 재채기, 비루, 비폐색의 증상을 현저히 개선할 수 있다. CNP제제 또는 BNP제제의 사용에 의해, 대부분의 예에서 항히스타민제의 복용을 병용함이 없이 경도 내지 경도 이하의 안정적인 상태를 유지하는 것이 가능하며, 스테로이드 분무제에서 보여지는 경우가 있는 국소자극증상이 전혀 없는 것도 메리트이다. 더욱이, 본 발명의 비염치료제는, 스테로이드 치료에 저항성이 있는 환자나 중증예의 환자에게도 유효하다는 메리트를 갖는, 종래에는 없는 매우 탁월한 치료제이다.

이와 같이, 본 발명의 비염치료제는, 각종 비염, 특히 알레르기성 비염의 치료에 매우 효과적이며, 게다가 부작용 등의 우려도 없기 때문에, 종래의 코분무용 스테로이드제나 항히스타민제로는 효과를 보지 못한 환자나, 부작용에 대한 우려로 이들 약제의 사용을 삼가해야 했던 환자나, 젊은이에게도 적용이 가능하다.

따라서, 본 발명의 비염치료제는, 스테로이드제나 항히스타민제를 대신할 새로운 비염치료제로서의 실용화를 크게 기대할 수 있다.

도 1은 인간 CNP 펩티드의 아미노산배열과 인간 BNP 펩티드의 아미노산배열과 인간 ANP 펩티드의 아미노산배열의 비교도이다. 각 알파벳은, 아미노산의 종류를 1문자 표기로 나타내고 있다. 인간 CNP 펩티드의 아미노산배열과 인간 BNP 펩티드와 인간 ANP 펩티드의 아미노산배열에는, 「CFG」로 표시되는 아미노산배열, 「DRI」로 표시되는 아미노산배열, 「SGLGC」로 표시되는 아미노산배열의 3군데의 공통되는 영역이 있으며, 이러한 3군데의 공통 배열에 의해 구획지어진 4개의 서로 다른 배열을 가지고 있다.
도 2는 CNP 점비제의 분무에 의한 치료전후에 있어서의 비염의 치료 효과를 나타낸 도면이다. 각 점이 각 증례를 의미한다. 9증례의 중증예 및 1증례의 중등증례가 모두, 100㎍/㎖의 CNP 점비제에 의해, 경증으로까지 증상이 개선되었다.
도 3은 BNP 점비제의 분무에 의한 치료전후에 있어서의 비염의 치료 효과를 나타낸 도면이다. 각 점이 각 증례를 의미한다. 2증례의 최중증예 및 1증례의 중등증례가, 50㎍/㎖의 BNP 점비제의 분무에 의해 경증으로까지 증상이 개선되었다. 또한, 1증례의 최중증예가, 50㎍/㎖의 BNP 점비제의 분무에 의해 중등증으로까지 증상이 개선되었다. 마찬가지로, 1증례의 최중증예가, 100㎍/㎖의 BNP 점비제의 분무에 의해 경증으로까지 증상이 개선되었다. 마찬가지로, 1증례의 중증예가, 200㎍/㎖의 BNP 점비제의 분무에 의해 경증으로까지 증상이 개선되었다.

본 발명은, C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로 하는 비염치료제이다.

여기서, CNP란, 아미노산이 22개인 CNP-22, 그 Ｎ말단에 31개의 아미노산 잔기가 부가된 아미노산이 53개인 CNP-53 혹은 그 유도체 등을 의미하며, CNP 활성을 가지는 한 특별히 한정되는 것은 아니다. 이들 CNP-22, CNP-53 혹은 그 유도체는 모두 공지된 것이며, 화학 합성 혹은 유전자 조작에 의해 제작할 수 있다.

CNP-22 및 CNP-53의 유래에 대해서는, CNP 활성을 가지는 한 특별히 제한되는 것은 아니지만, 인간을 포함한 포유동물 또는 조류에서 유래하는 CNP가 바람직하고, 인간, 원숭이, 마우스, 래트 또는 돼지에서 유래하는 CNP가 보다 바람직하며, 인간에서 유래하는 CNP가 특히 바람직하다.

또한, CNP 유도체란, 이들 CNP-22 또는 CNP-53의 아미노산배열에 있어서 바람직하게는 1~5개, 보다 바람직하게는 1~3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가되고, 또한 CNP 활성을 가지는 것, 혹은 이들 CNP-22 또는 CNP-53의 아미노산배열과 85%이상, 바람직하게는 90%이상, 더욱 바람직하게는 95%이상의 상동성을 가지는 배열을 가지며, 또한 CNP 활성을 가지는 것을 의미한다.

치환가능한 아미노산은, 보존적 아미노산 치환이 바람직하다. 보존적 아미노산은, 극성도나 전하의 종류에 따라 분류된다. 예컨대, 비극성의 비전하형 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린 등, 방향족 아미노산에는 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 극성의 비전하형 아미노산에는 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민 등, 부전하 아미노산에는 아스파라긴산, 글루탐산, 정전하 아미노산에는 리신, 아르기닌, 히스티딘이, 각각 포함된다. 이와 같이, 아미노산 치환은, 같은 분류에 속하는 보존적 아미노산끼리 치환하는 것이 바람직하다. 단, 프롤린을 다른 비극성의 비전하형 아미노산으로 치환하는 경우, 혹은, 프롤린 이외의 비극성의 비전하형 아미노산을 프롤린으로 치환하는 경우에는, 프롤린이 입체적으로 유연한 구조가 아님에 유의할 필요가 있다. 또한, 시스테인을 다른 극성의 비전하형 아미노산으로 치환하는 경우, 혹은, 시스테인 이외의 극성의 비전하형 아미노산을 시스테인으로 치환하는 경우에는, 시스테인이 다른 시스테인과 디설피드 결합을 형성할 수 있음에 유의할 필요가 있다.

또한, CNP 유도체에는, CNP 활성을 가지는 한, CNP의 C말단이 아미드화된 것, CNP의 C말단이 메톡시화된 것, CNP에 폴리에틸렌글리콜이 부가된 것, CNP에 당쇄가 부가된 것, CNP에 알킬쇄가 부가된 것, 및 CNP에 지방산이 부가된 것도 포함된다.

이와 같이, 본 발명에서는, CNP 활성을 가지는 것을 조건으로 하여 공지된 어떠한 CNP도 사용이 가능하다. 예컨대, 일본 특허공개공보 H6-9688호에 개시된 CNP 유도체, 미국 특허 제5583108호에 개시된 CNP 유도체 또는 미국 특허 제6818619호에 개시된 CD-NP여도 좋다. 또한, CNP 활성의 유무에 대해서는, 공지의 수단에 의해 용이하게 확인이 가능하며, 예컨대, 혈관평활근 세포의 증식억제작용, 혹은 NPR-B 수용체 발현 세포에 있어서의 cGMP생산 활성을 시험해 봄으로써 확인할 수 있다.

본 발명의 유효성분으로서, CNP-22, CNP-53 또는 이들의 유도체가 모두 사용가능하지만, 흡수성의 관점에서 보았을 때, 분자량이 보다 작은 CNP-22가 바람직하다. CNP-22는, 화학 합성 혹은 인간 CNP 유전자를 이용하여 유전자 조작에 의해 제작하는 것도 가능하지만, 예컨대, 가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼(PEPTIDE INSTITUTE, INC.)로부터 CNP-22(human)로서 입수가 가능하다.

본 발명에서 사용할 수 있는 CNP는, 천연으로부터의 정제 CNP, 기지의 유전자공학적인 수법으로 제조된 유전자재조합 CNP, 기지의 화학합성법(예컨대, 펩티드합성기를 이용하는 고상합성법[固相合成法])으로 제조된 CNP를 포함하는 것이다. 유전자재조합 기술, 부위특이적 돌연변이 유발법, PCR 기술 등의 기본적 수법은 공지 또는 주지되어 있으며, 예컨대 Current Protocols In Molecular Biology; JohnWiley&Sons(1998), 일본 특허공개공보 H5-207891호 등에 기재되어 있다.

또한, 본 발명에 있어서 BNP란, 아미노산이 각각 26개인 BNP-26, 32개인 BNP-32, 45개인 BNP-45 혹은 그 유도체 등을 의미하며, BNP 활성을 가지는 한 특별히 한정되는 것이 아니다. BNP는, BNP 전구체로부터 시그널 펩티드가 절단된 분자량 약 13000의 고분자형 γ-BNP여도 좋다. 특히, BNP-32 또는 그 유도체가 바람직하다. BNP-26, BNP-32, BNP-45 혹은 그 유도체는 모두 공지된 것이며, 화학 합성 혹은 유전자 조작에 의해 제작이 가능하다.

BNP-26, BNP-32 및 BNP-45의 유래에 대해서는, BNP 활성을 가지는 한 특별히 제한되는 것은 아니지만, 인간을 포함한 포유동물 또는 조류에서 유래하는 CNP가 바람직하고, 인간, 원숭이, 마우스, 래트 또는 돼지에서 유래하는 CNP가 보다 바람직하며, 인간에서 유래하는 BNP가 특히 바람직하다.

또한, BNP 유도체란, 이들 BNP-26, BNP-32 또는 BNP-45의 아미노산배열에 있어서 바람직하게는 1~5개, 보다 바람직하게는 1~3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가되고, 또한 BNP 활성을 가지는 것, 혹은 이들 BNP-26, BNP-32 또는 BNP-45의 아미노산배열과 85%이상, 바람직하게는 90%이상, 더욱 바람직하게는 95%이상의 상동성을 가지는 배열을 가지며, 또한 BNP 활성을 가지는 것을 의미한다.

BNP 유도체에 있어서 치환가능한 아미노산은, CNP 유도체에 대해 치환가능한 아미노산과 동일하다.

또한, BNP 유도체에는, BNP 활성을 가지는 한, BNP의 C말단이 아미드화된 것, BNP의 C말단이 메톡시화된 것, BNP에 폴리에틸렌글리콜이 부가된 것, BNP에 당쇄가 부가된 것, BNP에 알킬쇄가 부가된 것, 및 BNP에 지방산이 부가된 것도 포함된다.

이와 같이, 본 발명에서는, BNP 활성을 가지는 것을 조건으로 하여 공지된 어떠한 BNP도 사용이 가능하다. 예컨대, 일본국 공표특허공보 제2007-525213호에 개시된 BNP 유도체, 미국특허 제6028055호에 개시된 BNP 유도체, 미국특허 제5114923호에 개시된 BNP 유도체, 미국특허 제6818619호에 개시된 BD-NP 또는 일본국 공표특허공보 제2010-500032호에 개시된 이뇨폴리펩티드 또는 나트륨이뇨폴리펩티드여도 좋다.

또한, BNP 활성의 유무에 대해서는, 공지의 수단에 의해 용이하게 확인이 가능하며, 예컨대 NPR-A 수용체 발현 세포에 있어서의 cGMP생산 활성을 시험해 봄으로써 확인할 수 있다.

본 발명의 유효성분으로서, BNP-26, BNP-32, BNP-45 또는 이들의 유도체가 모두 사용가능하지만, 약효나 입수 용이성의 관점에서 BNP-32가 바람직하다.

본 발명의 BNP는, 화학 합성 혹은 인간 BNP유전자를 이용하여 유전자 조작에 의해 제작하는 것도 가능하지만(예컨대, 일본 특허공개공보 H5-207891호, 일본국 공표특허공보 제2007-525957호, 일본국 공표특허공보 제2007-525213호 참조), BNP는 이미 시판되고 있으므로, 시장에서도 입수가 가능하다. 또한, 예컨대, 가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼(PEPTIDE INSTITUTE, INC.)로부터 BNP-32(human)로서 입수가 가능하다.

이와 같이, 본 발명에서 사용할 수 있는 BNP는, 천연으로부터의 정제 BNP, 기지의 유전자공학적인 수법으로 제조된 유전자재조합 BNP, 기지의 화학합성법(예컨대, 펩티드합성기를 이용하는 고상합성법)으로 제조된 BNP를 포함하는 것이다. 유전자재조합 기술, 부위특이적 돌연변이 유발법, PCR기술 등의 기본적 수법은 공지 또는 주지되어 있으며, 예컨대 Current Protocols In Molecular Biology; JohnWiley&Sons(1998), 일본 특허공개공보 H5-207891호 등에 기재되어 있다.

본 명세서에서 CNP 또는 BNP라고 하는 경우에는, CNP 또는 BNP 중 어느 하나라는 의미 이외에, CNP와 BNP의 키메라 펩티드도 포함된다. 즉, 본 명세서에서 CNP 또는 BNP라고 할 경우에는,

C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가, 분자내 디설피드 결합에 의해 환형구조를 형성하는, CNP와 BNP의 키메라 펩티드로서,

상기 CNP가 CNP-22, CNP-53, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-22의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-53의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,

상기 BNP가 BNP-26, BNP-32, BNP-45, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-26의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-32의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-45의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,

또한, CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 키메라 펩티드, 혹은, 그 유도체도 의미한다.

여기서 CNP-22 및 CNP-53의 유래에 대해서는, CNP 활성을 가지는 한 특별히 제한되는 것은 아니지만, 인간을 포함한 포유동물 또는 조류에서 유래하는 CNP가 바람직하고, 인간, 원숭이, 마우스, 래트 또는 돼지에서 유래하는 CNP가 보다 바람직하며, 인간에서 유래하는 CNP가 특히 바람직하다. 마찬가지로 BNP-26, BNP-32, BNP-45의 유래에 대해서는, BNP 활성을 가지는 한 특별히 제한되는 것은 아니지만, 인간을 포함한 포유동물 또는 조류에서 유래하는 BNP가 바람직하고, 인간, 원숭이, 마우스, 래트 또는 돼지에서 유래하는 BNP가 보다 바람직하며, 인간에서 유래하는 BNP가 특히 바람직하다.

또한, CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 유도체란, 이들 CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 아미노산배열에 있어서 바람직하게는 1~5개, 보다 바람직하게는 1~3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가되고, 또한 CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 것을 의미한다.

CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 유도체에 있어서 치환가능한 아미노산은, CNP 유도체에 대해 치환가능한 아미노산과 동일하다.

또한, CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 유도체에는, CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 한, CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 C말단이 아미드화된 것, CNP와 BNP의 키메라 펩티드의 C말단이 메톡시화된 것, CNP와 BNP의 키메라 펩티드에 폴리에틸렌글리콜이 부가된 것, CNP와 BNP의 키메라 펩티드에 당쇄가 부가된 것, CNP와 BNP의 키메라 펩티드에 알킬쇄가 부가된 것, 및, CNP와 BNP의 키메라 펩티드에 지방산이 부가된 것도 포함된다.

또한, 배열번호 1로 표시되는 인간 CNP 펩티드의 아미노산배열과 배열번호 2로 표시되는 인간 BNP 펩티드의 아미노산배열은, 도 1에 나타낸 바와 같이, 각각 「CFG」, 「DRI」, 「SGLGC」의 아미노산배열로 표시되는 3군데의 공통 배열에 의해 구획지어진 4개의 서로 다른 배열을 가지고 있다. 이 때문에, CNP와 BNP의 키메라 펩티드로서, 이들 4개의 서로 다른 배열의 조합에 의해, 배열번호 3~16으로 표시되는 적어도 14종류의 키메라 펩티드가 예시된다. 그리고, 이들 키메라 펩티드 및 그 유도체는, CNP 및 BNP와 공통되는 성질을 가지는 것으로 생각된다. 즉, 이들 키메라 펩티드 및 그 유도체는, 본 발명의 비염치료제의 유효성분으로서 사용할 수 있다.

이와 같이, 본 발명에서는, CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 것을 조건으로 하여 공지의 어떠한 CNP와 BNP의 키메라 펩티드, 혹은, 그 유도체도 사용가능하다. 예컨대, 일본국 공표특허공보 제2010-502231호에 ABC-NP, ABC-NP1, BC-NP 등으로서 개시된 물(水)이뇨폴리펩티드 또는 나트륨이뇨폴리펩티드여도 좋다. 이들 폴리펩티드는, 배열번호 17~20의 아미노산배열로서 예시된다.

CNP 활성 또는 BNP 활성의 유무에 대해서는, 공지의 수단에 의해 용이하게 확인이 가능하며, 예컨대 NPR-A 수용체 발현 세포 또는 NPR-B 발현 세포에 있어서의 cGMP생산 활성을 시험해 봄으로써 확인할 수 있다.

본 발명의 CNP와 BNP의 키메라 펩티드 및 그 유도체는, 화학 합성 혹은 유전자 조작에 의해 제작하는 것도 가능하다.

본 발명의 비염치료제의 적용 질환은, 코점막에 염증을 일으키고, 재채기, 콧물, 코막힘 등의 증상을 가지는, 이른바 비염이라면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 비염치료제는, 각종 비염에 대해 적용이 가능하다.

보다 구체적으로, 본 발명의 비염치료제의 적용이 가능한 비염은, 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 위축성 비염 또는 특이성 육아종성 비염이며, 치유 효과의 면에서 바람직한 것은 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염이며, 특히 바람직한 것은 과민성 비감염성 비염이다.

감염성 비염에 대해서는, 급성 비염 또는 만성 비염 중 어느 것이어도 좋으며, 바람직하게는 급성 비염이다. 본 발명의 비염치료제의 사용에 의해, 재채기, 비루(비즙)과다, 비폐색(코막힘), 후각장애 등을 효과적이면서도 빠르게 치유할 수 있다.

과민성 비감염성 비염에 대해서는, 알레르기성 비염 및 비알레르기성 비염을 포함하는 복합형(코과민증) 비염, 미각성 비염, 냉기흡입성 비염 및 노인성 비염으로부터 선택되는 비루형 비염, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염 및 내분비성 비염 및 한랭성 비염으로부터 선택되는 울혈형 비염, 또는 건조형 비염 중 어느 것이어도 좋다.

그 중에서도 바람직한 것은, 알레르기성 비염 또는 비알레르기성 비염이며, 알레르기성 비염은 통년성 알레르기성 비염이어도 좋고, 계절성 알레르기성 비염이어도 좋다. 본 발명의 비염치료제는, 치유 또는 장기 완화(寬解)가 어렵다는 알레르기성 비염, 특히 실내 먼지나 진드기를 원인으로 하는 통년성 알레르기성 비염의 치료제로서 매우 우수한 유효성과 안전성을 나타내어, 효과적이다.

또한, 본 약제는, 물리성 비염, 화학성 비염, 방사선성 비염 등의 자극성 비염이나, 위축성 비염, 특이성 육아종성 비염에 기인하는, 재채기, 콧물, 코막힘 등을 증상으로 하는 각종 비염의 치료제로서도 유효하다.

나아가, 증상면에서 본 비염치료제의 적용 질환을 분류하면, 「코 알레르기 진료 가이드 라인 2009년판」(코 알레르기 진료 가이드 라인 작성위원회편)에 따라 분류되는, 충전형 비염, 비폐색형 비염, 또는 재채기?비루형 비염에 효과적으로 사용이 가능하다.

참고로, 이러한 각종 비염 용어의 의미 내지 증상의 특징에 대해서는, 상술한 배경기술 부분에 기재한 대로이다.

본 발명의 비염치료제는, C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로 하는 것이며, 투여 경로나 제형은 특별히 한정되지 않는다.

투여 경로에 대해서는, 환자나 증상에 따라서 주사제, 내복제 또는 외용제로 할 수 있다. 구체적으로는, 점비제, 겔제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 액제, 코분무제, 패치제, 에어로졸제, 젤리제, 습포제, 점착제, 경고제(硬膏劑), 현탁제, 유제(乳劑), 주사제, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등을 예시할 수 있으며, 또한, 적당한 용제를 선정함으로써, 액제로서도 사용할 수 있다. 어떠한 제제도, 주지 내지 공지된 방법에 따라 제조가 가능하다. 바람직한 것은, 코분무제 등의 점비제, 액제, 겔제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 또는 로션제, 분말제이고, 더욱 바람직한 것은 점비제, 액제, 겔제, 분말제, 에어로졸제 또는 스프레이제이며, 특히 바람직한 것은 액제이다.

본 발명의 점비제는, 액제 또는 분말제 등의 건조제품으로 할 수 있으며, 담체 또는 부형제, 계면활성제, 현탁제, 점막부착 기제 및 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 글리세린, 아황산수소나트륨, 염화벤잘코늄, 과당, 구연산, 구연산나트륨, 결정인산이수소나트륨, 수산화나트륨, D-솔비톨액, 니코틴산아미드, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 벤질알콜, 붕산, 붕사, 마크로골4000, 인산수산화나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨을 적합하게 이용할 수 있다. 현탁화제로서는, 결정셀룰로오스?카르멜로스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 이용할 수 있다.

겔제(현탁성 기제)는, 함수(含水) 겔, 무수 겔, 또는 팽윤가능한 겔형성성 재료로 이루어진 저함수량의 겔 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 히드로겔 기제와 리오겔 기제 중 어느 것이어도 좋으나, 바람직한 것은 무기 또는 유기 고분자를 베이스로 하는 투명한 히드로겔이다. 오일이나 지방분을 포함하는 제제와 마찬가지로 겔 그 자체는 코점막에 흡수되지 않는다. 히드로겔 기제는, 무지방성으로 연고와 같은 조도(稠度)를 가지며, 약제의 경피 흡수성 향상을 목적으로 하는 것이고, 리오겔 기제는, 스테아릴알콜 등을 프로필렌글리콜 중에 현탁시켜서 겔화한 것으로, 코점막 흡수성이나 흡습성이 우수하다.

본 발명의 겔제는, 카르복실비닐폴리머, 폴리아크릴산나트륨, (비닐메틸에테르/말레산에틸)코폴리머, 폴리메타크릴레이트, 프로필렌글리콜 등을 포함하는 친수성 겔 기제 중에, 유효성분인 CNP 또는 BNP를 균일하게 분산시킨 겔제여도 좋다.

액제는, CNP 또는 BNP로 이루어진 유효성분을 기제로서의 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 물 등에 용해시킨 것이며, 바람직한 것은 CNP 또는 BNP를 생리식염수에 용해시킨 수용액으로 이루어진 액제이다. 수용액은, 생리식염수 이외에 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 유기 기제를 소량 혼합해도 좋다.

연고제는, 유지성 기제와 수용성 기제 중 어느 것이어도 좋으며, 모두 공지된 방법을 따라 용이하게 얻을 수 있다. 바셀린 등의 유지성 기제는, 자극감이 적고 무취이며, 코점막의 보호작용이 우수하다. 수용성 기제는, 마크로골 기제를 주로 하는 연고이며, 수성 분비물을 흡수하여 제거하는 작용이 강하다.

크림제(유제성 기제)는, 수중유형 기제(O/W)(배니싱크림)여도 좋고, 유중수형 기제(W/O)(콜드크림)여도 좋다. 수중유형 기제는, 수용성 성분에 비해 유용성 성분이 적어, 도포했을 경우 크림의 흰색이 사라지는 것 같이 보이는 이점을 가진다. 또한, 코점막으로의 흡수성도 우수하므로, 만성 비후성 병변에 양호한 적응을 보인다.

로션제는, CNP 또는 BNP를 액 중에 용해 또는 균등하게 분산시킨, 액상의 외용제를 의미한다. 로션제는 액상이므로, 비강내의 점막에 사용하기에 적합하다. 로션의 형태는, 현탁성 로션 기제, 유제성 로션이 있다.

스프레이제는, CNP 또는 BNP를 용액으로 하여, 가스의 압력으로 분무하는 것이다. 광범위하게 이용하기에 편리하다.

액제로서는, 예컨대, 생리식염수에 적당량의 CNP 또는 BNP를 배합한 수용액제를 이용할 수 있다. 그리고 혹은, CNP 또는 BNP를 안정적으로 유지시킬 수 있는 완충액 중에 CNP 또는 BNP를 용해시킨 수용액제를 액제로서 이용할 수 있다.

분말제로서는, CNP 또는 BNP는, 순수한 제형 또는 불활성 담체로 희석한 제형으로 투여할 수 있다. 불활성 담체로서는, 탄산칼슘 또는 락토오스 등을 사용할 수 있다. 동시에, 친수성 보조제로서, 예컨대, 포비돈, 락토오스를 이용할 수도 있다. 코에는 강력한 배설 메커니즘이 있으므로, 건조 분말제로서 투여할 경우, 액상인 경우에 비해, 작용시간이 연장된다는 점에서 유리하다. 분말제는, 재결정(再結晶)에 의해, 조립(造粒)에 의해, 건조에 의해, 또는, 특정한 입경으로의 분쇄에 의해, 미분화하여 제조할 수 있다.

에어로졸제의 조제는, CNP 또는 BNP를, 바람직하게는 5㎛이하로 미분쇄하고, 필요하면 분산제를 가하여, 냉각하에 분사제와 함께 분무용기 내에 충전하여 조제할 수 있다. 바람직한 분산제로서는, 스판80(Span 80), 스판85(Span 85) 등의 등록상표명으로 시판되고 있는 비이온성 계면활성제, 대두레시틴 등의 양성 계면활성제, 올레일알콜 등의 천연알콜 등을 들 수 있다. 바람직한 분사제로서는, 불소화?염화 저급알칸인 CFC(클로로플루오로탄소)11, CFC12, CFC114 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

이와 같이, 본 발명의 비염치료제를 제조함에 있어서는, 각종의, 기제, 보습제, 자외선흡수제, 알콜류, 킬레이트류, pH조제제, 방부제, 증점제, 착색제, 향료, 충전제, 부형제, 붕괴제, 증량제, 결합제, 피막제, 가용화제, 현탁화제, 완충제, 안정화제, 보존제, 계면활성제, 항산화제, 분산제, 유화제, 용해제, 용해보조제 등을 임의로 조합시켜서 배합할 수 있다. 또한, 주약성분인 CNP 또는 BNP 이외에, 각종 약제, 예컨대 진통소염제, 살균소독제, 비타민류 등을 필요에 따라 적당히 배합해도 좋다.

부형제의 예로서는, 유당, 옥수수 전분, 인산칼슘 등을 들 수 있다. 결합제의 예로서는, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골 등을 들 수 있다.

액제로서 바람직한 것은, 적당량의 CNP 또는 BNP를 생리식염수에 용해시켜 이루어지는 CNP 또는 BNP 수용액제이다. 액제를 분무용기에 넣어서 사용하는 것도 가능하다. 이들 액제에는, 통상의 첨가제, 예컨대 솔비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산알루미늄 겔 또는 수소화식용지방과 같은 침전방지제, 레시틴, 솔비탄모노올리에이트, 아라비아 고무와 같은 유화제, 아몬드 오일, 정류(精溜)코코넛 오일, 글리세린에스테르 등의 유상(油狀) 에스테르, 프로필렌글리콜, 에탄올과 같은(식용유도 포함할 수 있음) 비수성 매체, p-히드록시안식향산의 메틸에스테르, 에틸에스테르 혹은 프로필에스테르, 또는 소르빈산과 같은 보존제, 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제 등을 배합할 수 있다.

참고로, 본 비염치료제를 경구제제로 할 경우는, 펩티드인 CNP 또는 BNP가 위산에 의해 분해되는 것을 억제하기 위해, 정제나 과립제의 표면에 장용성(腸溶性) 코팅제를 코팅하거나, 혹은 장용성 캡슐을 이용하여 장용제제로 하는 것이 바람직하다.

또한, 액제는, 상기 수용액제 외에, 수성 또는 유성의 현탁액제제, 에멀젼 제제로 해도 좋다. 혹은 사용전에 물 또는 적당한 매체에 의해 재용해될 수 있는 건조의약조성물로서 제공해도 좋다.

이와 같이, 본 발명의 비염치료제는, 각각 적당량의 CNP 또는 BNP와 각종 기제, 필요에 따라 첨가물을 배합하여 이루어지는 제제이다. 본 발명의 비염치료제는, 증상이나 환자에 따라 적절히 제형과 기제를 선택할 수 있다.

다음으로는, 본 비염치료제의 대표적인 예로, 액제로서의 수용액제 및 겔제의 제조예에 대해 설명한다.

본 발명에 있어서, 바람직한 점비제의 하나가 수용액제이다. 이러한 수용액제는, 예컨대, 주제(主劑)로서의 0.1㎎~1㎎의 인간 CNP-22(가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼 제조)를 10㎖의 생리식염수에 용해시킴으로써, CNP 농도가 10~100㎍/㎖인 수용액제를 조제할 수 있다. 참고로, 물의 비중은 1이기 때문에, 이 경우의 CNP 농도는 중량비로 10~100㎍/g이다. CNP 농도가 20㎍/㎖이하이면 효과가 충분하지 않으나, 100㎍/㎖로 충분한 효과를 얻을 수 있으므로, 200㎍/㎖를 초과하는 농도로 이용하지 않아도 좋다. 수용액제의 바람직한 CNP 농도는, 10~500㎍/g, 보다 바람직한 것은 20~200㎍/g, 더욱 바람직한 것은 50~200㎍/㎖, 특히 바람직한 것은 50~100㎍/㎖이다.

BNP 수용액제도 CNP 수용액제와 동일한 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직한 농도도 CNP 수용액제와 동일하다.

겔제는, 공지 내지 주지된 방법에 따라, 증류수 또는 생리식염수에 적당량의 CNP를 용해하여 수용액을 만들고, 이것과 공지 내지 주지 또는 시판 중인 겔화제를 혼합하여 교반함으로써 얻을 수 있다. 겔제의 바람직한 CNP 농도는, 10~500㎍/g, 보다 바람직한 것은 20~200㎍/g, 더 바람직한 것은 50~200㎍/㎖, 특히 바람직한 것은 10~100㎍/g, 더더욱 바람직한 것은 50~100㎍/㎖, 가장 바람직한 것은 30~100㎍/g이다.

고분자 무기성분으로 이루어진 겔화제로서는, 함수의 또는 흡수성의 규산염, 예컨대 규산알루미늄, 예컨대 벤토나이트, 규산마그네슘-알루미늄, 또는 콜로이드 실리카를 들 수 있다. 고분자 유기물질로 이루어진 겔화제로서는, 천연, 반합성 또는 합성 폴리머의 사용이 가능하다. 천연 및 반합성 폴리머로서는, 예컨대, 셀룰로오스 등의 다당류, 전분, 트래거캔스, 아라비아 고무, 잔탄검, 한천, 젤라틴, 알긴산 및 그 염, 예컨대 알긴산나트륨 및 그 유도체, 저급 알킬셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스, 카르복시- 또는 히드록시-저급-알킬셀룰로오스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

합성 겔화제로서는, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산 등을 들 수 있다. 이러한 겔화제는, 1종류여도 좋고 2종류 이상의 겔화제 혼합물이어도 좋다.

또한, 희망하는 경우, 경피흡수조제를 첨가해도 좋다. 상기 경피흡수조제로서는, 예컨대 리모넨, 멘톨, 살리실산, 히알루론산, 올레산, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 스테아린산n-부틸, 벤질알콜, 미리스틴산이소프로필, 팔미틴산이소프로필, 폴리프로필렌글리콜, 크로타미톤, 디에틸세바케이트, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 라우릴알콜 등을 들 수 있다. 또한, 방부제나 산화방지제 등도, 희망에 따라 첨가해도 좋다.

비염치료제 중의 CNP 또는 BNP 농도는, 증상, 연령, 제형 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 바람직한 CNP 또는 BNP 농도는, 액제, 겔제, 로션제, 에어로졸제 등의 점비제에 대해 10~500㎍/g이고, 더욱 바람직하게는 20~200㎍/g이다. 저연령의 환자나 피부가 약한 환자에 대해서는 20~100㎍/g의 농도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 겔제에 있어서의 바람직한 CNP 또는 BNP 농도는 10~100㎍/g이고, 특히 바람직하게는 30~100㎍/g이다. 또한, 액제에 있어서의 바람직한 CNP 또는 BNP 농도는 20~200㎍/㎖이고, 특히 바람직하게는 50~200㎍/㎖이다.

본 비염치료제의 사용회수 및 사용기간은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 달라지는데, 표준적으로는 1일 1~2회, 사용기간은 2일~7일이면 충분하다.

이하에서는, 실시예를 참조하면서 본 발명에 대해 설명하겠으나, 본 발명은 이러한 실시예들에 의해 제약되는 것이 전혀 아니다.

[실시예 1]

1. CNP 점비액의 제조;

주제로서의 3㎎의 인간 CNP-22(가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼 제조)를 3㎖의 생리식염수에 용해시켜 1000㎍/㎖의 CNP용액을 조제하였다. 얻어진 1000㎍/㎖의 CNP용액 100㎕를 900㎕의 생리식염수로 희석하여, CNP 농도가 100㎍/㎖인 CNP 점비액을 조제하였다. 마찬가지로, 1000㎍/㎖의 CNP용액 50㎕를 950㎕의 생리식염수로 희석하여, CNP 농도가 50㎍/㎖인 CNP 점비액을 조제하였다. 또한, 마찬가지로, 1000㎍/㎖의 CNP용액 200㎕를 800㎕의 생리식염수로 희석하여, CNP 농도가 200㎍/㎖인 CNP 점비액을 조제하였다.

2. CNP 점비액으로 이루어진 점비제의 제조;

상기에서 얻어진 CNP 농도가 100㎍/㎖, 50㎍/㎖ 및 200㎍/㎖인 3종류의 CNP 점비액을 정량식의 점비용 분무용기(아스텔라스 세이야쿠 가부시키가이샤 제조; 인탈 점비액에서 사용하는 코용 정량분무용기를 사용함)에 충전하여 1회의 분무량을 130㎕가 되도록 조제하였다. 따라서, 1회의 분사액 중에 포함되는 CNP량은, 100㎍/㎖, 50㎍/㎖ 및 200㎍/㎖의 CNP 점비액의 각각에 대해, 순서대로 13㎍, 6.5㎍, 26㎍이다.

3. BNP 점비액의 제조;

주제로서의 3㎎의 인간 BNP-32(가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼 제조)를 3㎖의 생리식염수에 용해시켜 1000㎍/㎖의 BNP용액을 조제하였다. 얻어진 1000㎍/㎖의 BNP용액 100㎕를 900㎕의 생리식염수로 희석하여, BNP 농도가 100㎍/㎖인 BNP 점비액을 조제하였다. 마찬가지로, 1000㎍/㎖의 BNP용액 50㎕를 950㎕의 생리식염수로 희석하여, BNP 농도가 50㎍/㎖인 BNP 점비액을 조제하였다. 또한, 마찬가지로, 1000㎍/㎖의 BNP용액 200㎕를 800㎕의 생리식염수로 희석하여, BNP 농도가 200㎍/㎖인 BNP 점비액을 조제하였다.

4. BNP 점비액으로 이루어진 점비제의 제조;

상기에서 얻어진 BNP 농도가 100㎍/㎖, 50㎍/㎖ 및 200㎍/㎖인 3종류의 BNP 점비액을 정량식의 점비용 분무용기(아스텔라스 세이야쿠 가부시키가이샤 제조; 인탈 점비액에서 사용하는 코용 정량분무용기를 사용함)에 충전하여 1회의 분무량을 130㎕가 되도록 조제하였다. 따라서, 1회의 분사액 중에 포함되는 BNP량은, 100㎍/㎖, 50㎍/㎖ 및 200㎍/㎖의 BNP 점비액의 각각에 대해, 순서대로 13㎍, 6.5㎍, 26㎍이다.

5. ANP 점비액의 제조;

비교시험을 위해, 인간 ANP-28(가부시키가이샤 펩티드 겡큐쇼 제조) 0.5㎎을 1㎖의 생리식염수에 용해시켜 500㎍/㎖의 ANP용액을 조제하였다. 얻어진 500㎍/㎖의 ANP용액 1㎖을 9㎖의 생리식염수로 희석하여, ANP 농도가 50㎍/㎖인 ANP 점비액을 조제하였다.

6. ANP 점비액으로 이루어진 점비제의 제조;

상기에서 얻어진 ANP 농도가 50㎍/㎖인 3종류의 ANP 점비액을 정량식의 점비용 분무용기(아스텔라스 세이야쿠 가부시키가이샤 제조; 인탈 점비액에서 사용하는 코용 정량분무용기를 사용함)에 충전하여 1회의 분무량을 130㎕가 되도록 조제하였다. 따라서, 1회의 분사액 중에 포함되는 ANP량은 6.5㎍이다.

[실시예 2]

피험자와 진단, 증상의 평가, CNP 점비제, BNP 점비제, ANP 점비제의 시험은, 다음과 같이 행하였다.

1. 피험자와 진단

피험자는 모두, 스테로이드 등 기존의 외용약을 사용해도 효과가 충분히 인정되지 않은 환자, 혹은 국소적 부작용으로서, 코내 자극감, 건조감이 있어, 스테로이드의 사용을 삼가해야만 하는 환자이다. 이러한 피험자의 진단과 처치는, 본 발명자가 의사로서 실시한 것이다.

2. 증상의 평가

알레르기성 비염 증상의 중증도 평가는, 원칙적으로 「코 알레르기 진료 가이드 라인 2009년판」(코 알레르기 진료 가이드 라인 작성위원회편)에 따라 하기와 같이, 코의 5단계로 분류하여 행하였다. 충전형이란, 재채기 발작 또는 비루와 비폐색이 동일한 정도로 나타난 경우를 말한다.

[표 2]

참고로, 상기 표에 있어서, 재채기 발작, 비루 및 비폐색의 평가 스코어는 하기의 표에 나타낸 바와 같다.

[표 3]

3. 점비액제제의 시험방법

본 발명의 점비액제제의 투여시험은, 원칙적으로, 점비용 분무용기에 넣은 CNP 점비액, BNP 점비액 또는 ANP 점비액을 기상시와 취침전의 1일 2회, 1회당 각 비강에 한 번씩 분무흡입함으로써 행하였다. 따라서, 1회 분무당의 CNP, BNP 또는 ANP의 점비량은 100㎍/㎖의 CNP 점비액, BNP 점비액 또는 ANP 점비액의 경우에 있어서, 모두 13㎍에 상당한다. 마찬가지로, CNP 점비액, BNP 점비액 또는 ANP 점비액의 1회당 CNP, BNP 또는 ANP의 점비량은, 50㎍/㎖의 농도인 경우는 모두 6.5㎍에 상당하고, 200㎍/㎖의 농도인 경우는 모두 26㎍에 상당한다.

[실시예 3]

각 증례의 진단 결과

CNP제제, BNP제제 또는 ANP제제의 사용에 앞서, 피험자에 대한 문진, 알레르겐에 대한 스크래치 테스트, 진단을 행하였다. 표 4~표 7에, 이러한 피험자에 대한 문진, 진단 결과, 즉, 각 증례에 있어서의 피험자의 성별, 연령, 병력, 가족력, 스크래치 테스트 결과, 진단 소견, 증상의 평가를 나타내었다.

[실시예 4]

CNP 용량 설정 시험

후술하는 증례 10의 피험자를 대상으로 하여, 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 1일 1회, 연속 7일간 사용한 후, 14일간 사용을 중단하고, 이후, 농도가 50㎍/㎖인 CNP 점비액으로 시험을 하였다. 그 결과, 농도가 100㎍/㎖인 것에 비하면 그 효과의 발현까지 걸리는 시간은 20분 정도로, 약효 발현까지 약 2배의 시간을 필요로 하며, 또한, 비폐색의 개선정도도 다소 저하됨이 밝혀졌다. 참고로, 농도가 200㎍/㎖인 CNP 점비액에서는, 여전히 자극도 없고, 비염에 대한 효과는 현저하였으나, 100㎍/㎖인 경우에 비해 특별히 효과가 배증되는 일은 없었다.

BNP용량 설정 시험

BNP에 대해서도, 용량 설정 시험을 행한 바, CNP와 동일한 결과를 얻을 수 있었다.

[실시예 5]

CNP제제를 사용한 결과를 표 4, 표 5, 및 도 2에 정리하고, 그 상세를 시험예 1~10으로서, 이하에 기재한다.

[표 4]

[표 5]

시험예 1(증례 1)

피험자는 48세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아이도 아토피성 피부염과 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지3+, 진드기3+이다. 이 피험자는, 비폐색이 매우 심하고, 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있으며, 심한 수성 비즙 증상도 있다. 코분무용 스테로이드제는 코내 자극감이 있기 때문에, 사용할 수 없다.

우선, 예비시험으로서, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 피험자의 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입했다(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍). 그 결과, 15분 후에는 비루가 진정되고, 비폐색도 개선되었다. 침투성도 좋고, 자극감도 없으며, 국소자극증상 등의 부작용도 관찰되지 않았다.

따라서, 다음날 아침, 취침 전의 2회, 본 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입한 바, 다다음날에는, 증상이 가벼워지고, 비루와 비폐색도 현저히 개선되어, 하루 종일 증상이 나타나지 않았다. 점비를 중지한 후에도 2~3일은 효과가 지속되어 증상이 나타나지 않았다.

시험예 2(증례 2)

피험자는 39세의 여성이며, 재채기?비루형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아이도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기2+, 삼나무2+, 오리새3+, 돼지풀1+이다. 이 피험자는, 비폐색과 재채기, 티슈가 높게 쌓일 정도의 수성 비즙의 양쪽 증상을 가지는 중증예이며, 제2세대 항히스타민제를 상용하고 있는 환자이다. 분무용 스테로이드제는 코내 자극감, 비소양감, 재채기, 비루가 도리어 악화되고, 자각적인 개선 효과는 없다. 시험예 1과 마찬가지로, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 이 피험자의 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입했다(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍). 그 결과, 분무 직후부터 비소양감이 사라지고 10분 후에는 비루가 진정되었다. 침투성도 좋고, 자극감도 없으며, 국소부작용도 관찰되지 않았다. 1일 1회의 사용으로, 콧속이 불편하지 않고, 비루는 전혀 보여지지 않았다. 효과는 1일간 지속되었다.

다음날 아침에도 비루는 전혀 관찰되지 않았다. 만약을 위해, 아침에 1회, 본 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입했다. 그 결과, 그 날은 콧속이 불편하지 않고, 비루는 전혀 보이지 않았다. 비염이라는 것을 잊을 정도이며, 제2세대 항히스타민제도 필요없었다는 것이 피험자의 감상이다.

이것으로부터, 본 발명의 CNP 점비액제는, 지속성, 흡수성, 즉효성이 우수하여, 1일 1회의 분무로 충분한 효과를 얻을 수 있음이 밝혀졌다.

시험예 3(증례 3)

피험자는 32세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 어머니도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지1+, 진드기1+, 삼나무1+, 오리새2+, 돼지풀1+이다. 이 피험자는, 비폐색이 매우 심하고, 냄새를 모른다. 심한 수성 비루도 있다. 코분무용 스테로이드제는 코내 자극감과 코와 인후의 안쪽이 달라붙는 듯한 건조감이 있으며, 사용 후 잠시 시간이 지나 콧물이 조금 줄어드는 정도의 효과가 있을 뿐, 만족할만한 효과는 없었다.

시험예 1과 마찬가지로, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 이 피험자의 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입했다(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍). 그 결과, 5분 후에는 비폐색감이 사라지고, 비루도 진정되었다. 국소자극증상은 전혀 없었다. 이후, 아침에 1일 1회의 분무를 계속한 바, 비폐색감이 사라지고, 후각이 회복되는 동시에, 수성 비즙도 개선되었고, 3일후에는 비루도 완전히 진정되었다. 자극감 등의 국소부작용도 졸음 등의 전신부작용도 인정되지 않았다. 1주일간, 아침 1회의 사용으로 효과는 하루동안 지속되고, 항알레르기제의 복용을 1일째만 병용했을 뿐 2일째부터는 필요가 없어졌다. 1주일 후 사용을 중지했지만 이후에도 효과는 2주일 이상 유지되었다. 이것으로부터, 본 발명의 CNP 점비액제는, 즉효성, 흡수성, 지속성이 우수하여, 1일 1회의 분무로 충분함이 밝혀졌다.

시험예 4(증례 4)

피험자는 23세의 남성이며, 비폐색형의 중증 환자이다. 소아천식의 기왕력이 있으며, 본인의 어머니는 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지3+, 진드기3+이다. 이 피험자는, 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있고, 비폐색 경향이 매우 강하다. 또한, 이 피험자는, 전신 스테로이드제의 장기사용으로 인한 이탈곤란증상 때문에, 스테로이드제의 사용은 삼가해야 하였다.

시험예 1과 마찬가지로, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 이 피험자의 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입했다(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍). 그 결과, 5분~10분 후에는 비폐색감이 사라졌다. 효과는 하루동안 지속되었고 코가 뚫려 호흡이 편해졌다. 1일 1회, 4일간 사용한 후에 사용을 중지하고 나서도 3일 정도, 효과는 지속되었다.

상기 각 시험예의 경우와 마찬가지로, 침투성도 좋고, 자극감도 없으며, 국소부작용도 관찰되지 않았다. 이러한 사실은 이하의 시험예에서도 동일하였다.

이와 같이, 본 발명의 CNP 점비제는 효과가 매우 커서, 스테로이드 제제의 사용을 피해야 하는 비염환자에게는 매우 반가운 소식이다.

시험예 5(증례 5)

피험자는 24세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 여동생도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지3+, 진드기3+, 삼나무3+, 오리새2+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있고, 비폐색 경향이 매우 심한 것으로 관찰되었고, 또한, 비즙이 심하다. 코분무용 스테로이드제는 코내 자극과 건조감 때문에 사용하고 있지 않다.

시험예 1과 마찬가지로, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 이 피험자의 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 20분 후에는 비폐색감이 개선되고, 비루도 진정되었다. 효과는 하루동안 지속되었고, 다음날 이후에도 비폐색, 비루 모두 진정상태가 유지되었다.

시험예 6(증례 6)

피험자는 37세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 어머니와 언니도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지3+, 진드기3+이다. 이 피험자는, 증례 5와 마찬가지로 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있고, 비폐색 경향이 매우 심한 것으로 관찰되었으며, 또한, 비즙이 심하다. 피험자는, 야간의 비폐색과 재채기가 심하고, 비소양감에 시달렸다. 코분무용 스테로이드제는 코내 건조감 때문에 사용하고 있지 않다.

따라서, 취침전에 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)한 바, 1시간 후에는 비폐색이 현저히 개선되어 호흡도 편해지고, 새벽녘에도 양쪽 코가 잘 뚫려 숙면할 수 있었다는 보고를 받았다.

또한, 전날 밤의 투여에 이어, 다음날 아침, 다시, 본 발명의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입한 바, 하루 종일 비소양감 및 비폐색감도 해소되었다. 수성 비즙은 코를 풀지 않아도 좋을 만큼 개선되었다. 국소자극증상도 전혀 없었다. 이후, 아침과 취침전에 1일 2회 5일간 사용하여 증상이 가라앉았으므로, 사용을 중지했다. 사용을 중지한 후에도 4~5일간 효과가 지속되어 비소양감, 비폐색, 비루 모두 개선상태가 유지되었다.

시험예 7(증례 7)

피험자는 39세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아이도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지-, 진드기2+, 삼나무-, 오리새3+, 돼지풀-이다. 이 피험자는, 증례 6과 마찬가지로 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있고, 비폐색 경향이 매우 심한 것으로 관찰되었으며, 또한, 비즙이 심하다. 특히 아침 무렵의 비루, 비폐색 및 재채기가 심하고, 비소양감에 시달렸다. 또한, 이 피험자는, 코분무용 스테로이드제에 대해 코내 자극감이 있고, 도리어 재채기, 콧물이 나오기 때문에 스테로이드제를 사용할 수 없었고, 또한, 제2세대 항히스타민제를 복용한 경우에는 나른해지는 증상을 보이는 경향이 있기 때문에, 항히스타민제의 사용을 적극 피하지 않으면 안되었다.

따라서, 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 사용 직후에 코가 뚫리고 10분 후에는 비폐색이 현저히 개선되었다. 또한, 호흡이 편해졌다는 보고를 받았다. 티슈로 막아두지 않으면 흘러내릴 정도의 수성 비즙도 멈추었다. 1일 1회의 사용으로 다음날까지 효과가 지속되고, 비폐색, 비루 모두 개선된 상태가 유지되었다.

따라서, 본 발명의 CNP 점비액은, 종래의 스테로이드제나 항히스타민제를 사용할 수 없거나, 또는 삼가해야만 하는 비염환자들에게는 반가운 소식이다.

시험예 8(증례 8)

피험자는 39세의 여성이며, 충전형의 중등증 환자이다. 아토피성 피부염, 소아천식, 부비강염의 기왕력이 있지만, 가족은 이러한 질환에도 알레르기성 비염에도 걸려 있지 않다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기3+, 삼나무2+, 오리새1+, 돼지풀-, 고양이 털 3+이다. 이 피험자는, 입호흡이 하루 중에 때때로 있고, 비폐색 경향이 강하다. 스테로이드제는, 1년반 전에 부비강염에 걸렸기 때문에 사용하고 있지 않다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 사용 직후에 코가 뚫리고, 10분 후에는 비폐색이 현저히 개선되어 호흡이 편해졌으며, 20분 후에는 수성 비즙도 멈추었다. 또한, 호흡이 편해졌다는 보고를 받았다.

1일 1회의 사용으로 효과는 하루동안 지속되고, 비폐색, 비루 모두 신경쓰이지 않을 정도로까지 개선되었다.

시험예 9(증례 9)

피험자는 21세의 남성이며, 비폐색형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염과 알레르기성 결막염의 기왕력이 있으며, 본인의 어머니도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기3+, 삼나무2+, 오리새3+, 돼지풀1+이다. 이 피험자는, 증례 7과 마찬가지로 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있고, 비폐색 경향이 매우 심한 것으로 관찰되었다. 과거에 스테로이드제를 사용했지만, 비폐색이 충분히 개선되지 않았다. 비즙은 그다지 심하지 않았다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 점비 직후부터 코가 뚫리고 자극증상이 전혀 없었으며, 증상은 25분 후에는 비폐색이 현저히 개선되고, 비루도 진정되었다. 저녁 1회의 점비로 효과는 하루동안 지속되고, 다음날부터 3일간, 치료하고 있지 않음에도 불구하고 콧물은 신경쓰이지 않을 정도로 진정되어, 거의 코를 풀지 않아도 되었다. 그 사이, 항히스타민제를 복용할 필요는 없었다.

시험예 10(증례 10)

피험자는 55세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아이도 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지1+, 진드기2+, 삼나무2+, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 비폐색이 심하고, 항상 귀에 폐색감이 있다. 참고로, 이 환자에 대해 1일 3회의 스테로이드 내복약과 스테로이드 분무제를 사용했지만, 비폐색에 대한 효과는 충분하지 않았고, 지속성도 낮았으며, 비루도 충분히 개선되지는 않았다. 스테로이드 분무제 사용시, 코 안쪽에서부터 머리에 걸쳐 답답해져 두통이 있었으며, 의식이 멍해졌다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 양쪽 비강에 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 CNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 자극증상이 수반됨이 없이, 10분 후에는 비폐색증상도, 콧물도 완전히 멈추었다. 이후, 스테로이드제를 복용하지 않고, 아침과 취침 전의 2회, 본 CNP 점비액을 분무흡입한 결과, 비폐색, 비루 모두 현저히 개선되었고, 아울러 귀의 폐색감도 해소되었다. 이후에는 1일 1회의 사용으로 하루 종일 효과가 지속되어, 코의 증상은 매우 양호하였고, 수성 비즙은 멈추었으며, 비폐색감도 사라진 듯하여 자연스러운 느낌으로 증상이 억제되었다. 항상 사용하던 스테로이드의 복용이나 주사는 불필요하였다. 7일간 농도 100㎍/㎖의 CNP 점비액을 사용한 후 중지하고 나서도 1주일 정도 효과는 지속되었고, 비폐색, 비루 모두 진정상태가 계속 유지되었다. 투여 중지후 14일 후부터 50㎍/㎖의 CNP 점비액을 1일 1회 5일간 사용한 경우에도, 코 분무후, 20분만에 비폐색이 진정되고, 비루도 1일 3~4회 코를 푸는 정도로 개선되었다. 뿐만 아니라, 귀 폐색감으로부터도 해방되었다. 이러한 효과는 사용중지 후에도 3~4일간 지속되었다.

[실시예 6]

BNP제제를 사용한 결과를 표 6 및 도 3에 정리하고, 그 상세를 시험예 11~16으로서, 이하에 기재한다.

[표 6]

시험예 11(증례 11)

피험자는 42세의 여성이며, 재채기?비루형의 최중증 환자이다. 아토피성 피부염과 알레르기성 결막염의 기왕력이 있다. 본인의 아이가 알레르기성 비염과 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기2+, 삼나무-, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 밤에만 비폐색으로 인해 입호흡을 하게 된다. 이 피험자는, 유소아 시절부터 아토피성 피부염에 걸려 있었는데, 22~23세경부터 화분증(花粉症)이 병발되었다. 매년 5월부터 7월 초순에 걸쳐 증상이 악화된다. 이 시기는, 재채기와 콧물이 끊임없이 나와 멈출 수가 없다. 코분무용 스테로이드제로는 효과를 실감한 적이 없고, 국소자극증상으로서 건조감이 심하고 통증을 수반한다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 BNP 점비액을 시험삼아 1회만 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 10분 경과후에는, 코점막에 침투하여 증상이 가라앉고, 수성 비즙이 개선되었다. 효과가 확인되었으므로, 2일째의 아침무렵 한 번 분무하고 맑은 날씨에 외출했는데, 화분증의 증상은 신경쓰이지 않을 정도로까지 개선되었고, 콧물, 재채기 증상이 저녁까지 나타나지 않았다. 이후 5일간, 50㎍/㎖의 BNP 점비액을 사용한 바, 아침 1회의 분무로 하루종일 콧물, 재채기 증상이 나타나지 않은 경우도 있었고, 오후부터 콧물이 나오는 경우도 있었다. 이 경우도 1일 2회 사용함으로써 증상을 억제할 수 있었다. 항히스타민제의 병용은 불필요하였다. 또한, 국소자극증상도 없었다.

시험예 12(증례 12)

피험자는 21세의 여성이며, 충전형의 중등증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아버지가 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지1+, 진드기2+, 삼나무3+, 오리새1+, 돼지풀1+이다. 이 피험자는, 유소아 시절부터 아토피성 피부염에 걸려 있었는데, 2년전에 화분증이 병발되어, 근질근질한 가려움과 비루, 비폐색이 있으며, 특히 피로시에는 더욱 악화되었다. 비폐색이 심하여, 하루 중 때때로 입호흡을 하게 된다. 이 피험자는, 악화시에는 스테로이드 점비로는 충분한 효과를 얻을 수 없고, 특히 비루에 대해 충분한 효과를 얻을 수 없었다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 BNP 점비액을 시험삼아 1회만 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 10분 경과후에 수성 비루가 멈추고, 코가 조금 뚫렸으며, 20분 후에는 비폐색감이 개선되었다. 다음날 아침, 한 번 분무한 바, 평소에는 아침에 코가 근질글질 가려워지고 콧물이 나지만, 10분~20분 정도만에 진정되었고, 비폐색감도 편해져 저녁 때까지 효과가 지속되었다. 1주일간 1일 2회 아침 저녁으로 사용한 결과, 수성 비루, 비폐색 모두 증상이 개선되었으므로 7일만에 사용을 중지했다. 이후에도 효과는 지속되어, 점비중지 후에도 4~5일간 비루나 비폐색의 재발이 없었고, 진정상태가 유지되었다. 1일 2회의 BNP 점비액 사용으로 중등증에서 경증으로 개선되었다.

시험예 13(증례 13)

피험자는 28세의 여성이며, 비루형의 최중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있다. 본인의 여동생이 알레르기성 비염과 아토피성 피부염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지1+, 진드기2+, 삼나무3+, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 유소아 시절부터 아토피성 피부염에 걸려 있었는데, 20세부터 화분증 증상이 나타났다. 특히 6월경부터 콧물과 재채기가 심해져, 하루종일 코를 풀어야 하고, 고개를 숙이면 콧물이 흘러나오는 상태였다. 이 피험자는, 입호흡은 그다지 없으나, 비폐색이 있다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 100㎍/㎖의 BNP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 13㎍)하도록 한 바, 30분만에 콧물이 멈추었다. 재채기도 투여 후 1시간만에 진정되었다. 이후, 반일(半日) 동안은 본 점비액의 효과가 지속되었고, 다시 콧물이 나온 것은 저녁 9시경이었다. BNP 점비액 사용시의 증상 개선도는 중증에서 경증으로 개선되었다.

이 피험자는, 스테로이드 점비액의 사용시나 스테로이드 복용시에는, 부작용으로서 코점막의 표면이 땅기는 듯한 자극감이나, 건조감이 있어, 만족할만한 치료 효과를 얻을 수 없었다. 이에 반해, 본 BNP 점비액은, 스테로이드보다 나은 효과가 있음에도 불구하고, 그러한 부작용은 관찰되지 않았다.

시험예 14(증례 14)

피험자는 46세의 여성이며, 충전형의 최중증 환자이다. 아토피성 피부염과 알레르기성 결막염의 기왕력이 있는데, 본인의 아이도 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기2+, 삼나무3+, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 10세경부터, 콧물, 비폐색, 눈의 가려움이 있었는데, 20세부터는, 비염이 중증화되어, 코에 막을 것을 넣지 않으면 콧물이 끊임없이 줄줄 나오게 되었다. 이 피험자는, 비폐색이 상당히 심하여, 입호흡이 하루 중에 상당 시간 있다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 BNP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 5분 후에는 코가 가벼워진 듯한 느낌이 들고, 15분 후에는 코가 뚫리는 느낌이 들면서 비루의 개선이 현저히 인정되었고, 30분 후에는 비폐색감이 현저히 개선되고, 목의 가려움도 진정되었다. 피험자도 본 점비액의 효과의 훌륭함에 감동하였다.

또한, 피험자의 보고에 따르면, 스테로이드 점비액은, 코 속이 건조한 느낌이 들어 자극증상이 있을 뿐만아니라, 효과 면에서도 전혀 듣지 않았다. 본 점비액의 경우는, 오히려 축축한 느낌이 든다는 것이었다.

취침전에 1회 분무하면, 항히스타민제를 복용하지 않아도 비즙이 나오지 않아 숙면이 가능하였다. 취침전의 사용만으로 다음날의 낮 동안에도 비루증상이 신경쓰이지 않을 정도로 진정되어, 1시간에 1번 코를 푸는 정도로 개선되어, 항히스타민제의 병용은 불필요하였다. 취침 전 1회의 사용으로 3~4일 효과가 지속되고, 이후에는 3~4일마다 취침전에 1회씩, 총 4회의 사용으로 비루, 비폐색, 눈의 가려움이 중등증 레벨로 진정된 상태가 계속 유지되었다. BNP 점비액의 증상 개선도는 최중증에서 중등증으로까지 개선되었다.

시험예 15(증례 15)

피험자는 45세의 여성이며, 재채기?비루형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아이도 아토피성 피부염과 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기3+, 삼나무1+, 오리새2+, 돼지풀1+이다. 이 피험자는, 통년성의 물과 같은 비즙이 지속적으로 나오고 있으나, 비폐색은 거의 없다. 스테로이드제를 점비해도, 코내 자극감이 심하고, 점비 전보다 수성 비즙이 증가하였다.

이 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 200㎍/㎖의 BNP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 26㎍)하도록 한 바, 10분 후에 비즙이 멈추었다. 이때, 국소자극증상이나 위화감은 전혀 없었다고 한다. 항히스타민제를 병용하지 않아도, 비즙이 멈추는 효과는 1일간 지속되었다. 다음날도 1일 1회의 사용으로 수성 비즙은 억제되었다. 2일간의 BNP 점비액 사용에 의해, 중증에서 경증으로 증상이 개선되었다.

시험예 16(증례 16)

피험자는 35세의 남성이며, 충전형의 최중증 환자이다. 알레르기성 결막염도 합병되어 있다. 본인의 아버지, 누나, 아이가 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지-, 진드기1+, 삼나무2+, 오리새3+, 돼지풀1+이다. 수성 비즙이 지속적으로 나오고 있어, 티슈를 2통쯤 사용할 정도로 코를 풀어야 했다. 비폐색도 있어, 하루종일 완전히 코가 막혀 있는 상태에 있다. 이 증상은 5월 후반부터 9월까지 계속되었다. 스테로이드제를 점비해도, 스테로이드 저항이 일어나기 쉬워, 2회째의 스테로이드제 사용부터는 효과가 없어지고, 게다가 스테로이드제의 사용에 의해 강한 자극감이 수반된다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 BNP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무(한쪽 비강에 대한 BNP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 10분 후에 수성 비즙, 비소양감, 비폐색감이 진정되었다. 이때, 자극증상은 전혀 없었다. 이후에도 5일간에 걸쳐 아침에 1회 분무하면, 10분~15분 만에 비소양감이 사라지고, 수성 비즙이 멈추었으며, 효과는 하루동안 지속되어, 하루종일 콧물이 나오지 않았다. 아침 저녁 2회 사용하면, 비폐색도 개선되어, 항히스타민제 복용은 불필요해졌다. 사용기간은 5일간이었으며, 사용시의 증상 개선도는 최중증에서 경증으로 개선되었다. 사용중지 후, 비루, 비폐색의 진정 효과는 7일간 유지되었다.

비교를 위해 ANP 점비액을 이용하여 시험을 하였다.

[실시예 7]

ANP제제를 사용한 비교예의 결과를 표 7에 정리하고, 그 상세를 시험예 17~18로서, 이하에 기재한다.

[표 7]

비교예 1(증례 17)

피험자는, 28세의 남성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 아버지는 아토피성 피부염과 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기3+, 삼나무-, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 유소아 시절부터 아토피성 피부염에 걸려 있었는데, 사회인이 되고 나서 화분증 증상이 발현되었고, 특히 6월경에는 비폐색감이 심해지고, 입호흡을 하게 된다. 콧물, 재채기가 심하고, 코를 푸는 회수는 1일 20회 정도이다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 ANP 점비액을 1일 2회 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 ANP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 여전히 콧물, 재채기가 멈추지 않고, 비폐색감이 개선되지 않았다. 7일간, 1일 2회 사용했지만, 사용전과 사용후에 비루, 비폐색 모두 변화가 없어 개선되지 않았다. 증상 개선도는, ANP사용전에 중증이었던 증상이, ANP사용후에도 중증인 상태였다.

비교예 2(증례 18)

피험자는 28세의 여성이며, 충전형의 중증 환자이다. 아토피성 피부염의 기왕력이 있으며, 본인의 어머니도 알레르기성 비염에 걸려 있다. 스크래치 테스트의 결과는, 실내 먼지2+, 진드기2+, 삼나무2+, 오리새3+, 돼지풀2+이다. 이 피험자는, 통년성의 지속성 비염으로, 초여름부터 초가을에 걸쳐서 특히 악화되어, 재채기, 수성 비즙이 멈추지 않게 되고, 야간에는 심한 비폐색도 수반된다. 스테로이드제는 코내 자극이 있어서 사용하고 있지 않다고 한다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 ANP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 ANP의 투여량은 6.5㎍)하도록 한 바, 15분 경과 후에도 비루는 멈추지 않았으나, 20분 후에는 사용전에 비해 자각적으로는 코가 뚫리고 있다는 느낌이 들었다. 그러나 이후 20분만에 다시 비폐색이 재발되고, 근질근질했다. 같은 날의 야간에도 또 한 번 분무한 바, 20분 정도 만에 자각적으로는 코가 뚫린 느낌이 들었으나, 그 15분 후에는 비폐색이 재발되어, 근질근질해졌다고 한다. 다음날 아침에는 잠이 깰 정도로 비폐색이 심하여, 다시 한 번 분무하였는데, 20분 후에는 비폐색이 재발하였다. 중증도 및 개선도는 당초 중증에서 그대로 중증인 상태가 계속되어, 만족할 만한 개선 효과는 보여지지 않았다.

비교예 3(증례 2)

피험자는 100㎍/㎖의 CNP 점비액의 효과를 시험한 증례 2의 피험자와 동일한 피험자이다. 단, CNP 점비액을 3일간 사용하고 나서 11개월이 경과한 후에 ANP 점비액의 효과를 시험하였으므로, ANP 점비액의 사용시에는 40세가 되어 있었다. 기왕력, 가족력, 스크래치 테스트의 결과, 스테로이드제의 효과 등, 피험자가 가지는 배경정보는, 시험예 2 및 표 4에 기재한 바와 같다.

상기 피험자에 대해, 실시예 1에서 얻은 농도 50㎍/㎖의 ANP 점비액을 양쪽 비강에 각각 한 번씩 분무흡입(한쪽 비강에 대한 ANP의 투여량은 6.5㎍)하도록 하였으나, 그 즉시는 전혀 효과가 나타나지 않았다. 1시간 후에 코내 소양감에 다소의 개선 조짐이 보였지만 명료하지 않고, 비루는 개선되지 않았다. 같은 날 밤, 다음날 아침과 밤, 다다음날의 아침과 밤에 상기와 같이 ANP 점비액을 사용한 바, 3일 후에는 코내 소양감에 대해서만 경도의 개선이 보여졌으나, 지속성이 낮아, 아침에 사용한 경우 오후에는 재발했다. 3일간 사용해도 비루에 개선은 보이지 않고, 하루에 총 20회 정도는 코를 풀어야 했다. 중증도 및 개선도는 당초 중증에서 그대로 중증인 상태가 계속되어, 명확한 개선 효과는 보이지 않았다.

증례 시험 결과의 정리

상기 시험예로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 점비제는, 흡입후 10분~20분 정도만에, 비염의 대표적인 증상인 비폐색, 재채기 발작, 비루에 대해 현저한 효과가 발현되고, 또한, 충전형, 비폐색형, 재채기?비루형의 어느 것에 대해서도 유효했다. 게다가, 본 발명의 점비제는, CNP 점비제와 BNP 점비제 모두, 현저한 비염 개선효과를 가질 뿐만아니라, 약효 발현이 매우 빨라, 즉효성을 가지며, 자극감 등의 국소부작용, 졸음 등의 전신부작용도 나타나지 않고, 약효 지속시간도 충분히 길어, 1일 1~2회의 사용 회수이면 컴플라이언스(compliance)가 좋다고 하는 점비제로서 이상적인 특성을 구비하고 있다. 또한, 연용한 몇 가지 증례에서는, 연용에 의해 개선율이 상승되는 경향이 보여졌다.

또한, 본 발명의 점비제는, 종래의 스테로이드제나 항히스타민제와 비교하더라도, 그 효과가 현저하며, 지속성 면에서, 1일 1회의 사용으로도 증상이 완화되는 획기적인 것이다.

더욱이, ANP와 BNP는 수용체가 동일하기 때문에, 동일한 효과를 나타낼 것으로 생각되었으나, 놀랍게도, 예상에 반하여 ANP와 BNP 중에서는 BNP만이 현저한 효과를 나타냈다.

그리고, 10개의 예를 추가하여 동일한 임상시험을 행한 결과, 모든 증례에서 매우 현저한 증상 개선이 관찰되어, 항알레르기제나 스테로이드제의 복용을 중지할 수 있는 중증예가 다수였던 것은, 단지 약효가 현저하다는 점 이외에, 의료비의 대폭적인 삭감을 기대할 수 있을 것이라는 점에서도 주목할만 하다.

본 발명의 비염치료제는, 각종 비염, 특히 알레르기성 비염의 치료에 매우 효과적일 뿐만 아니라, 부작용의 우려도 없는 것이므로, 종래의 코분무용 스테로이드제나 항히스타민제로는 효과를 보지 못한 환자나, 부작용에 대한 우려로 이러한 약제의 사용을 삼가해야만 했던 환자나, 젊은이에게도 적용이 가능하다.

그런데, 삼나무 화분증의 치료에 관하여, ARIA(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 2008년판에 따르면, 중등증 내지 최중증의 삼나무 화분증 환자에 대해서는 코분무용 스테로이드제 단독으로 치료를 시작하고, 개선이 없으면 코분무용 스테로이드제를 증량하고, 재채기?비소양감에 대해서는 항히스타민제를 추가하며, 비루에 대해서는 이프라트로피움 브롬화물 수화물을 추가하며, 비폐색에 대해서는 혈관수축제 또는 경구 스테로이드제를 추가하는, 스텝 업 방식의 치료를 권하고 있다.

그러나, 종래에 사용되고 있는 코분무용 스테로이드제의 사용 빈도는 성인의 경우 1일 2~4회 필요한 것으로 되어 있고, 효과의 지속성이 짧으며, 효과의 발현까지 1~3일 이상의 기간이 걸리며, 효과가 피크에 달할 때까지 2~4주일을 요한다. 효과에 대한 만족도도 낮다. 더욱이, 코내의 자극감이나 건조감, 인후두 자극감, 두통, 장기사용으로 인한 감염증 병발의 위험성 등의 부작용도 있다.

1일 1회 분무의 메리트가 있는 모메타존푸란카르복시산에스테르 수화물이 최근들어 일본에서도 사용가능하게 되었는데, 구미(歐美)의 화분증 증례에 대한 2주간의 사용시의 효과는, 총 증상의 개선정도는 40~50%, 비폐색의 개선도는 30~40%에 지나지 않아, 치료효과의 관점에서 보면, 충분하다고는 할 수 없다.

이에 반해, 본 발명의 비염치료제는 1일 1회의 투여로 스테로이드제나 항히스타민제를 복용하지 않더라도, 중증의 비염증상을 현저히 개선하는 것이 가능하다. 또한, 즉효성이 있으며, 효과가 지속된다. 즉, 사용 직후부터 효과의 발현이 인정되며, 대부분의 경우 10~20분 후에는, 비폐색, 비루 모두 분명하게 개선된다. 그리고 모든 예에 있어서, 1일 1회 한 번 분무 또는 1일 2회의 분무로, 비폐색, 비루 모두 현저한 개선효과가 하루 종일 유지된다.

더욱이, 모든 예에 있어서, 코분무용 스테로이드제에서 보여지는 국소부작용도 전혀 인정되지 않았고, 사용감이 대단히 좋다는 보고를 받았다. 항히스타민제나 스테로이드제의 복용에서 나타나는 졸음, 작업효율의 저하 등의 전신부작용도 없다. 뿐만 아니라, 투여 회수가 1일 1회~2회마다 한 번의 분무이기 때문에 컴플라이언스도 좋다. 즉, 본 발명의 비염치료제는, 즉효성과 지속성에 있어서 기존의 점비제보다 우수하며, 부작용도 없고, 컴플라이언스도 좋은, 알레르기성 비염의 치료제로서 이상적인 특성을 겸비한 것이다.

따라서, 본 발명의 비염치료제는, 스테로이드제나 항히스타민제를 대신할 새로운 비염치료제로서의 실용화를 크게 기대할 수 있다.

Claims (23)

1. C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)를 유효성분으로서 함유하는 비염치료제.
2. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP)가, CNP-22, CNP-53, 또는, CNP-22 혹은 CNP-53의 아미노산배열에 있어서 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또한 CNP 활성을 가지는 CNP 유도체인 비염치료제.
3. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP)가 CNP-22인 비염치료제.
4. 제 1항에 있어서,
   B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가, BNP-26, BNP-32, BNP-45, 또는, BNP-26, BNP-32 혹은 BNP-45의 아미노산배열에 있어서 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또한 BNP 활성을 가지는 BNP 유도체인 비염치료제.
5. 제 1항에 있어서,
   B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가 BNP-32인 비염치료제.
6. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)가, 분자내 디설피드 결합에 의해 환형구조를 형성하는, CNP와 BNP의 키메라 펩티드로서,
   상기 CNP가 CNP-22, CNP-53, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-22의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 CNP-53의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,
   상기 BNP가 BNP-26, BNP-32, BNP-45, 또는, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-26의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-32의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드, 1~5개의 임의의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가된 BNP-45의 아미노산배열 중의 5개의 아미노산 이상이 연속되는 임의의 아미노산배열을 포함하는 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며,
   또한, CNP 활성 또는 BNP 활성을 가지는 키메라 펩티드, 혹은, 그 유도체인 비염치료제.
7. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 20~200㎍/g인 비염치료제.
8. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 50~200㎍/g인 비염치료제.
9. 제 1항에 있어서,
   C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 또는 B형 나트륨이뇨펩티드(BNP)의 함유량이, 50~100㎍/g인 비염치료제.
10. 제 1항에 있어서,
    비염이, 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염, 위축성 비염 또는 특이성 육아종성 비염인 비염치료제.
11. 제 10항에 있어서,
    감염성 비염이, 급성 비염 또는 만성 비염인 비염치료제.
12. 제 10항에 있어서,
    과민성 비감염성 비염이, 복합형(코과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염 또는 건조형 비염인 비염치료제.
13. 제 12항에 있어서,
    복합형(코과민증) 비염이, 알레르기성 비염인 비염치료제.
14. 제 1항에 있어서,
    알레르기성 비염이, 실내 먼지, 진드기, 삼나무, 오리새, 돼지풀, 및 고양이 털로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 알레르겐에 대한 알레르기성 비염인 비염치료제.
15. 제 10항에 있어서,
    자극성 비염이, 물리성 비염, 화학성 비염 또는 방사선성 비염인 비염치료제.
16. 제 1항에 있어서,
    비염이, 위축성 비염 또는 특이성 육아종성 비염인 비염치료제.
17. 제 1항에 있어서,
    비염이, 충전(充全)형 비염, 재채기?비루형 비염 또는 비폐색형 비염인 비염치료제.
18. 제 1항에 있어서,
    제형이, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 액제, 분말제 또는 스프레이제로 이루어진 점비제(點鼻劑)인 비염치료제.
19. 제 1항에 있어서,
    제형이, 겔제, 액제 또는 스프레이제로 이루어진 점비제인 비염치료제.
20. 제 1항에 있어서,
    비염이, 아토피성 피부염에 걸려 있는 대상에 있어서의 비염인 비염치료제.
21. 제 1항에 있어서,
    비염이, 스테로이드제에 치료저항성을 나타내는 비염인 비염치료제.
22. 제 1항에 있어서,
    비염이, 스테로이드 이탈곤란상태에 도달한 대상의 비염인 비염치료제.
23. 제 1항에 있어서,
    비염이, 항히스타민제에 치료저항성을 나타내는 비염인 비염치료제.

Images