WO2010122980A1 - 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, and hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis comprising the compound as an active ingredient
  • the present invention relates to a novel thyroid hormone ⁇ receptor agonist useful for symptom, hypothyroidism, and / or latent hypothyroidism.
  • Thyroid hormone is synthesized in the form of an inactive form of thyroxine (T4) in the body, released into the blood, and converted into an active form of triiodothyrone (T3) in each target tissue to become a nuclear receptor.
  • T4 thyroxine
  • T3 triiodothyrone
  • T3 After binding to the ⁇ receptor (TR ⁇ ) and ⁇ receptor (TR ⁇ ) of the classified thyroid hormone receptors (TR), it functions as a transcription factor in the cell nucleus and brings about a characteristic physiological action in each target organ.
  • T3 undergoes metabolism in the target organ and is mainly excreted in bile.
  • the physiological action of thyroid hormone in mammals plays a very important role in maintaining vital functions such as control of heart rate, blood cholesterol and triglyceride concentration, systemic metabolic rate and body weight in addition to growth and differentiation.
  • hyperthyroidism such as Graves' disease (hyperthyroidism) includes tachycardia, arrhythmia, congestive heart failure, fatigue, respiratory rate, skeletal muscle loss, osteoporosis, etc.
  • Non-Patent Document 1 Non-patent document 2
  • hypothyroid deficiency of thyroid hormone
  • pituitary disorder or congenital dysfunction causes a decrease in heart rate, an increase in blood cholesterol, and an increase in weight.
  • Non-patent Documents 3 and 4 Aimed at specific accumulation of compounds in the liver, assuming the specific manifestation of beneficial aspects of thyroid hormone, such as lowering blood cholesterol or increasing basal metabolism by avoiding adverse events such as increased heart rate Attempts have been made to develop species of thyroid hormone analogs. However, as a result, mainly the influence on the circulatory system cannot be avoided, and their development has not progressed (Non-Patent Document 5).
  • thyroid hormone receptors have receptor subtypes of TR ⁇ and TR ⁇ (5 types including TR ⁇ 1, TR ⁇ 2, TR ⁇ 1, TR ⁇ 2, and TR ⁇ 3 when splice variants are included), and each receptor has a different tissue distribution. That is, both TR ⁇ and TR ⁇ coexist in the liver, but 70-80% is occupied by TR ⁇ , and in the heart, TR ⁇ receptors are involved in increased heart rate and increased cardiac output in the heart. (Non-patent document 6, Non-patent document 7).
  • Patent Documents 1 to 13 As agonists of TR ⁇ (Thyromimetics), diphenylmethane derivatives and diaryl ether derivatives (Patent Documents 1 to 13), pyridazine derivatives (Patent Document 14), pyridine derivatives (Patent Document 15), and indole derivatives (Patent Document 16) have been reported. ing. However, they have a structure different from that of the present invention.
  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, and hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis comprising the compound as an active ingredient
  • the present invention relates to a novel thyroid hormone ⁇ receptor agonist useful for symptom, hypothyroidism, and / or latent hypothyroidism.
  • the present invention relates to the following heterocyclic derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof, and uses thereof.
  • the present invention includes the following specific embodiments.
  • A represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl, Represents an optionally substituted amino, or an optionally substituted carbamoyl
  • X represents an optionally substituted methylene, —O—, or —S—
  • Q represents N or CR 4
  • L 1 represents a single bond, methylene, —CH ⁇ CH—, —O—, —CO—, —NR 11 —, —NR 11 CO—, —CONR 11 —, —CH 2 NR 11 — or —S—.
  • L 2 represents a single bond, —CR 6 R 7 —, or a divalent heterocyclic group
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, alkenyl or halogen
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, alkoxy, cyano, or halogen
  • R 1 and R 3 may combine to form a carbocyclic or heterocyclic ring
  • R 5 represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a bioequivalent group of a carboxyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, optionally substituted alkyl, or halogen
  • R 6 and R 7 may combine to form a cycloalkane or a heterocycle
  • R 8 represents hydroxy, alkanoylamino, or alkylsulfonylamino
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, or halogen
  • the optionally substituted alkyl substituents of A are the same or different from 1 to 3,
  • Aryl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano;
  • a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano;
  • Heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano;
  • Cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano; Hydroxy; Alkoxy; halogen;
  • An amino group optionally substituted by 1 or 2 alkyl; and a group selected from oxo;
  • A may be substituted alkyl, optionally substituted carbocyclic group, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic group, or optionally substituted Good heteroaryl
  • Q is CR 4 and R 1 and R 2 are the same or different and are alkyl or halogen
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, alkyl, or halogen
  • X is methylene, —O—, or —S—
  • R 5 is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a bioequivalent group of a carboxyl group
  • L 1 is a single bond, methylene, —CH ⁇ CH—, —O—, —NH—, —NHCO— or —S—
  • L 2 is a single bond, —CR 6 R 7 —, or a divalent heterocyclic group
  • R 6 and R 7 may be the same or different and each may be hydrogen, alkyl, or halogen, or R 6 and R 7
  • a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypothyroidism, and / or latent hypothyroidism The medicament according to (16), which is a therapeutic or prophylactic agent.
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and each represents —O—PG (PG represents a protecting group); Z 3 represents A or halogen, X a is oxygen, sulfur, or
  • R X represents hydroxy, which may be protected by a protecting group
  • R X represents hydroxy, which may be protected by a protecting group
  • the heterocyclic derivative of the present invention represented by the formula [I] exhibits a thyroid hormone ⁇ receptor agonistic action, and is a drug effective for the prevention or treatment of diseases involved in the action, such as hypercholesterolemia, hyperlipidemia , Hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypothyroidism, latent hypothyroidism, atherosclerosis, metabolic syndrome, obesity, diabetes, cardiovascular disorder, coronary artery disease , Myocardial infarction, ventricular dysfunction, congestive heart failure, fatty liver, cirrhosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), depression, dementia, osteoporosis, alopecia, nail disease, Skin diseases, kidney diseases, chronic renal failure, and / or cancer, etc., especially hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterol Ruchisho, dyslipidemia, atherosclerosis, hypothyroidism, and /
  • Alkyl includes, for example, C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkyl, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, -Methylpropyl, pentyl, hexyl and the like.
  • alkoxy and “alkoxy” in “alkoxycarbonyl” include C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkoxy, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, Examples include isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • Alkanoyl includes, for example, C 1-6 , preferably C 1-4 linear or branched alkanoyl. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like. Can be mentioned.
  • Alkenyl includes, for example, C 2-6 , preferably C 2-4 linear or branched alkenyl, specifically vinyl, allyl, 1-methyl-2-propenyl, 3- Examples include butenyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl and the like.
  • cycloalkyl and “cycloalkyl” in “cycloalkyloxy” include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. .
  • cycloalkane examples include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkane, and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • cycloalkene examples include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkene, and specific examples include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene and the like.
  • Carbocycle includes C 6-14 , preferably C 6-10 monocyclic, bicyclic or tricyclic non-aromatic carbocycles, which may be partially or fully saturated. .
  • Carbocyclic group means a C 3-14 , preferably C 5-10 monocyclic, bicyclic or tricyclic non-aromatic carbocyclic which may be partially or fully saturated. Groups.
  • aromatic ring includes, for example, a C 6-14 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring, preferably a C 6-10 monocyclic or bicyclic aromatic ring, Specific examples include benzene, naphthalene, phenanthrene, anthracene and the like.
  • Heterocycle includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from phosphorus atom, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (especially nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom). Examples thereof include monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycles in which part or all of 12 members may be saturated.
  • the monocyclic heterocycle includes 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a heterocyclic ring which may be partially or entirely saturated as a whole of 5 to 7 members. Is a preferred example.
  • Examples of the monocyclic heterocycle include 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 5-7-membered heterocycle may be saturated as a whole. Is a preferred example. Specific examples include oxazoline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, imidazolidine, oxazolidine and the like.
  • Bicyclic heterocycles include bicyclic heterocycles fused with the same or different monocyclic heterocycles, bicyclic heterocycles with benzene rings, monocyclic heteroaromatic rings or cycloalkanes.
  • bicyclic heterocycle in which a monocyclic heteroaromatic ring and a cycloalkane are condensed.
  • the bicyclic heterocycle include indoline, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzopyran and the like.
  • heterocyclic group may contain, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a part or all of the 5 to 12 members as a whole may be saturated.
  • Monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic groups may be mentioned.
  • the monocyclic heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic group is a preferred example. Specific examples include oxazolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, imidazolidinyl, oxazolidinyl and the like.
  • Bicyclic heterocyclic groups include 8- to 12-membered bicyclic heterocyclic groups condensed with the same or different monocyclic heterocycles, monocyclic heterocycles, benzene rings, and monocyclic heteroaromatic rings.
  • an 8- to 12-membered bicyclic heterocyclic group condensed with a cycloalkane and an 8- to 12-membered bicyclic heterocyclic group condensed with a monocyclic heteroaromatic ring and a cycloalkane can be mentioned.
  • Specific examples of the bicyclic heterocyclic group include indolyl, isoindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydrobenzofuranyl, tetrahydrobenzopyranyl and the like.
  • heteromatic ring is an aromatic ring having at least one heteroatom (nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom, and is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaromatic ring, the same or different Examples thereof include an 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring in which a monocyclic heteroaromatic ring is condensed, and an 8- to 10-membered bicyclic heteroaromatic ring in which a monocyclic heteroaromatic ring and benzene are condensed.
  • heteroaromatic rings include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, thiadiazole, furazane, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, indole , Indazole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, sinoline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzoisoxazole, benzoisothiazole and the like.
  • Heteroaryl is an aromatic cyclic group having at least one heteroatom (nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom, a 5- to 6-membered monocyclic compound, the same or different monocyclic compounds. It includes an 8- to 10-membered bicyclic group in which a cyclic heteroaromatic ring is condensed, and an 8- to 10-membered bicyclic group in which a monocyclic heteroaromatic ring and benzene are condensed.
  • heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, Benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl and the like.
  • Bio equivalent group of carboxyl group includes, for example, phosphoric acid, phosphoric ester, and the following formula
  • R 51 and R 52 are the same or different and each represents an alkyl optionally substituted with alkanoyloxy or alkoxycarbonyl, or hydrogen, and R 51 and R 52 are bonded and substituted with halogen.
  • a heterocyclic ring which may be substituted with an optionally substituted aryl may be formed, and R 53 and R 54 are the same or different and each represents alkyl or hydrogen (preferably hydrogen). The group shown by these is mentioned.
  • the “optionally substituted alkyl” of A may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, and examples of the substituent include (1) alkyl, halogen, alkoxy, Aralkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkanoyl and cyano, (2) Heterocyclic optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano A cyclic group, (3) heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano, (4) selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano Optionally substituted cycloalkyl, (5) hydroxy, (6) alkoxy, (7) halogen, (8) 1 or 2 Alkyl optionally substituted amino group, and (9) an oxo is.
  • the “alkyl” of A is preferably 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-butyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl and the like. And more preferably, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-butyl, 3-pentyl, and the alkyl of “substituted alkyl” of A is preferably methyl, ethyl, 1- And propyl and 2-methyl-1-propyl.
  • the substituent of “optionally substituted alkyl” of A is preferably (1) aryl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano ( Specifically, 4-fluorophenyl), (2) a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano, (3) alkyl, halogen Substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano, optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkoxy, alkanoyl and cyano Cycloalkyl, (5) hydroxy, which may be the same or different, and is 1 to 3, preferably 1 to 2. It may be substituted in.
  • a “substituted alkyl” in A is preferably of the formula:
  • a 1 is (1) aryl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cyano (specifically, 4-fluorophenyl), (2 ) A heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano; (3) 1 to 3 selected from alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl and cyano Selected from heteroaryl optionally substituted with (4) alkyl, halogen, alkoxy, alkanoyl, and cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from cyano, and (5) alkyl group Represents any group.
  • carbocyclic group of the “optionally substituted carbocyclic group” of A a bicyclic group in which an aromatic ring and a cycloalkane are condensed (specifically, tetrahydronaphthyl), And cycloalkyl, and cycloalkyl is particularly preferable.
  • C5-C7 cycloalkyl is preferable, and cyclohexyl and cycloheptyl are particularly preferable.
  • aryl of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted arylcarbonyl” of A preferably includes naphthyl and phenyl.
  • the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” for A is preferably a 5- to 6-membered ring having 1 to 3 heteroatoms (nitrogen, oxygen or sulfur) and a carbon atom.
  • heteroaryl of the “optionally substituted heteroaryl” of A is preferably a 5- to 6-membered aromatic monocyclic group having 1 to 3 heteroatoms (oxygen or sulfur) and carbon atoms.
  • Optionally substituted aryl may have the same or different 1 to 3 substituents, and examples of the substituent include (1) hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, or halogen.
  • alkyl (2) alkenyl optionally substituted by alkoxy or cycloalkyl, (3) cycloalkyl optionally substituted by alkyl, alkoxy or cycloalkyl, (4) substituted by alkoxy, cycloalkyl or halogen Optionally substituted with alkoxy, (5) alkyl, alkoxy or cycloalkyl Which may cycloalkyloxy, (6) halogen, (7) cyano, (8) hydroxy, (9) oxo (10) heterocyclic group, (11) alkylsulfonyl (12) such as mono- or di-alkylcarbamoyl and the like.
  • substituent of “optionally substituted aryl”, “optionally substituted arylcarbonyl”, and “optionally substituted heteroaryl” of A it is preferably substituted with alkoxy or halogen.
  • alkyl, optionally substituted with halogen, alkoxy, heterocyclic group, mono- or dialkylcarbamoyl, alkylsulfonyl, cyano, and halogen specifically, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxy Examples thereof include methyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, pyrrolidinyl, dimethylcarbamoyl, methanesulfonyl, cyano and halogen, preferably halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and cyano.
  • the aryl and heteroaryl may be the same or different and may be substituted with 1 to
  • the substituent of the “optionally substituted carbocyclic group” or “optionally substituted heterocyclic group” of A is preferably halogen; hydroxy, alkoxy or halogen optionally substituted Alkyl; alkoxy; cyano; and hydroxy, specifically, halogen, hydroxy, methyl, ethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, methoxy, ethoxy, and cyano.
  • the carbocyclic group and heterocyclic group may be the same or different and may be substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2.
  • alkyl which may be substituted with alkoxy, cycloalkyl or halogen
  • alkenyl which may be substituted with alkoxy or cycloalkyl
  • Cycloalkyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or cycloalkyl
  • alkanoyl optionally substituted with alkoxy, cycloalkyl or halogen
  • alkoxy or cycloalkyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or cycloalkyl
  • Good aryl is mentioned, Preferably, alkyl, cycloalkyl and aryl are mentioned, and specifically, methyl, cyclohexyl and phenyl are mentioned.
  • the amino may be the same or different and may be substituted with 1 to 2 groups.
  • substituent of “optionally substituted carbamoyl” of A examples include alkyl optionally substituted with aryl, and specific examples include 2-phenylethyl and 2-phenyl-1-propyl. .
  • the carbamoyl may be the same or different and may be substituted with 1 to 2 groups.
  • R 1 and R 2 include methyl and ethyl.
  • alkenyl for R 1 and R 2 , vinyl is particularly preferable.
  • alkyl for R 3 and R 4 , methyl and ethyl are particularly preferable.
  • alkoxy for R 3 and R 4 , methoxy is particularly preferable.
  • R 1 and R 2 are preferably the same.
  • One of R 3 and R 4 is preferably hydrogen, and the other is alkyl or halogen.
  • the carbocycle formed by combining R 1 and R 3 includes, for example, a non-aromatic carbocycle, preferably a 5- to 6-membered cycloalkane or a 5- to 6-membered cycloalkene. Particularly preferred is cyclopentane.
  • the heterocyclic ring formed by combining R 1 and R 3 include a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or sulfur.
  • a 5-membered non-aromatic heterocycle having 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen, or sulfur is used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • R 1 and R 3 combine to form a carbocyclic or heterocyclic ring:
  • R 5 is preferably a carboxyl group or 5-oxo-4,5-di- [1,2,4] oxadiazol-3-yl.
  • Alkyl of “optionally substituted alkyl” of R 6 and R 7 is particularly preferably methyl, and examples of the substituent include alkoxy, hydroxy, and halogen.
  • the cycloalkane formed by combining R 6 and R 7 is particularly preferably a C 3-5 cycloalkane (particularly cyclopropane).
  • the heterocycle formed by combining R 6 and R 7 is preferably a C 3-7 heterocycle, particularly preferably a C 3-5 heterocycle, and examples thereof include tetrahydropyran and tetrahydrofuran.
  • alkanoylamino for R 8 examples include acetylamino, formylamino and the like.
  • alkylsulfonylamino in R 8 examples include methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino and the like.
  • R 8 is preferably hydroxy.
  • R 9 is preferably hydrogen or halogen (especially fluorine), particularly preferably hydrogen.
  • R 10 is preferably hydrogen or halogen (especially fluorine), particularly preferably hydrogen.
  • alkyl of R 11 examples include methyl and ethyl.
  • L 1 is preferably —O—.
  • the “divalent heterocyclic group” for L 2 is preferably a divalent monocyclic heterocyclic group containing one or more nitrogen atoms, such as pyrrolidinediyl, morpholinediyl, piperidinediyl and the like. It is done.
  • -L 1 -L 2 -R 5 is preferably R 5 (both L 1 and L 2 are single bonds) or the following formula:
  • X is preferably methylene which may be substituted, particularly preferably methylene.
  • substituent of “optionally substituted methylene” for X include alkoxy and hydroxy.
  • Q is preferably C—R 4 .
  • Examples of the compound of the formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof include the compounds described in the examples or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably (4- ⁇ [5-hydroxy -6- (2-naphthyl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -3,5-dimethylphenoxy) acetic acid (Example 3); ⁇ 4-[(6-Cyclopentyl-5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] -2,3,5-trimethylphenoxy ⁇ acetic acid (Example 5); ⁇ 4-[(6-cyclohexyl-5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] -2,3,5-trimethylphenoxy ⁇ acetic acid (Example 7); ⁇ 2-Bromo-4-[(6-cyclohexyl-5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] -3,5-dimethylphenoxy ⁇ acetic acid (Example 13); 3-( ⁇ 4-[(
  • Xa is preferably of the formula:
  • hydroxy protecting group for R X examples include protecting groups usually used for protecting hydroxy, such as those described in Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green and Peter G. Wuts). Can be mentioned. Specific examples include alkanoyl, trialkylsilyl, and alkyl.
  • Z 1 and Z 2 —O—PG PG include protecting groups commonly used for phenolic hydroxy, and are described in, for example, Protective Groups in Organic Synthesis Edition (Theodora W. Green and Peter G. Wuts). And the hydroxy protecting group. Specific examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, benzyl, allyl, triisopropylsilyl and the like. In -O-PG of Z 1 and Z 2, PG of Z 1 and Z 2 is preferably a different protecting group.
  • an acid addition salt or a base addition salt can be used, but the type of the salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • a pharmacologically acceptable salt when it has a basic group, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, shu And organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, tosylate salts, and maleate salts.
  • an acidic group as this salt, salts with bases, such as alkali metal salts, such as sodium salt or potassium salt, or alkaline-earth metal salts, such as calcium salt, are mentioned, for example.
  • an optically active compound of the general formula [I] or a salt thereof may be synthesized using an optically pure starting material or a compound having a known configuration.
  • One or more of the compounds of the formula [I] of the present invention or a salt thereof may be administered to a patient as they are, but preferably an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
  • it can be provided as a formulation in a form well known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is prepared in an appropriate dosage form (powder, injection, tablet, capsule, topical preparation, etc.) together with appropriate diluents and other additives that are usually used, and then, depending on the dosage form. It can be administered to humans or animals by an appropriate administration method (for example, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, topical administration, etc.).
  • excipients As pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, tonicity agents, etc. should be used. I can do it.
  • preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, etc.
  • preparations suitable for parenteral administration include injections and infusions. Or a suppository.
  • an excipient in a preparation suitable for oral administration, an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a coating agent, a base, or the like can be used as an additive.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. Dosage depends on age, weight, general health, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, patient's condition being treated at the time, or other factors. It is decided in consideration.
  • the compound of the present invention, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof can be safely used with low toxicity, and the daily dose thereof depends on the patient's condition and body weight, type of compound, route of administration, etc.
  • parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly or rectally about 0.0001 to 1000 mg / person / day, preferably about 0.001 to 1000 mg / person / day, particularly preferably It is desirable to administer 0.01 to 500 mg / person / day and orally about 0.0001 to 1000 mg / person / day, preferably 0.01 to 500 mg / person / day.
  • the compound of general formula [II] can be produced according to the following method. Manufacturing method 1
  • Step 1 Compound (3) is obtained by reacting Compound (2) with an organometallic reagent such as a normal butyl lithium reagent, for example, after performing halogen metal exchange, then Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1062. Can be obtained by adding the compound (1) obtained with reference to. This reaction suitably proceeds at ⁇ 78 ° C.
  • organometallic reagent such as a normal butyl lithium reagent
  • PG 1 and PG 2 may be selected from protective groups that can be selectively deprotected.
  • PG 1 is a methoxymethyl group
  • PG 2 is a 1-ethoxy-1-ethyl group
  • a benzyl group and the like are preferable.
  • Compound (3) can be reacted with a reagent for introducing a protective group such as acetic anhydride without isolation.
  • Compound (5) can be produced by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a base and a palladium-based catalyst.
  • a palladium-based catalyst for example, a zero-valent or divalent palladium-based catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), or palladium (II) acetate is preferably used.
  • the base for example, an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine can be preferably used.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, toluene, benzene, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • boric acid and its ester such as A a —B (OH) 2
  • tin reagent such as A a —SnBu 4
  • magnesium reagent such as A a —MgBr
  • a a A zinc reagent such as -ZnBr
  • Step 3 The compound in which R X1 is acetoxy in the compound (6) can be produced by acetylating and reducing the compound (5). Acetylation can be obtained by a method usually used, for example, by reacting with acetic anhydride in pyridine at room temperature.
  • the compound in which R X1 is halogen in compound (6) can be produced by halogenating compound (5).
  • the halogenation reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used method. For example, in the presence of a base such as triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine, a chlorinating agent such as methanesulfonyl chloride or thionyl chloride is used.
  • a salt such as lithium chloride may be used, and in an inert solvent (for example, an ester solvent such as ethyl acetate, a halogen solvent such as dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as toluene).
  • an inert solvent for example, an ester solvent such as ethyl acetate, a halogen solvent such as dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • chlorination proceeds suitably at room temperature.
  • Step 4 Compound (7) can be produced by reducing compound (6).
  • the reduction proceeds satisfactorily by a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere, or by reduction using a trialkylsilane in the presence of an acid catalyst.
  • the catalytic hydrogenation reaction is carried out at a pressure of 1 to 3 atm in a solvent inert to the reaction (for example, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran). It proceeds suitably at room temperature in a hydrogen atmosphere.
  • Reduction using a trialkylsilane is carried out in an inert solvent (for example, methylene chloride) in the presence of an acid catalyst such as BF 3 .Et 2 O, trifluoroacetic acid, or silver trifluoromethanesulfonate in an ice-cooled state.
  • an acid catalyst such as BF 3 .Et 2 O, trifluoroacetic acid, or silver trifluoromethanesulfonate in an ice-cooled state.
  • Step 1 Compound (10) can be produced by treating compound (8) with an alkyllithium reagent or alkylmagnesium reagent to carry out a halogen-metal exchange reaction and then reacting with compound (9).
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or a hydrocarbon solvent such as toluene can be appropriately used.
  • This reaction can be preferably carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • a compound in which R x is protected hydroxy can also be produced by reacting with compound (9) and then reacting with a reagent for introducing a protecting group such as acetic anhydride without isolation.
  • Manufacturing method 3
  • Step 1 Compound (12) can be produced by reacting compound (8) and compound (11) in the presence of a transition metal catalyst such as copper (I) iodide and a base.
  • a transition metal catalyst such as copper (I) iodide
  • a base for example, an inorganic salt such as potassium carbonate or cesium carbonate can be suitably used.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethyl sulfoxide can be used as appropriate. This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C. Manufacturing method 4
  • Step 1a Compound (16) is a catalytic hydrogen that reduces Compound (15), which can be produced from Compound (13) and Compound (14), in the same manner as in Step 2 of Production Method 1 in the presence of a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere. It can manufacture by performing a chemical reaction.
  • the catalytic hydrogenation reaction is carried out at a pressure of 1 to 3 atm in a solvent inert to the reaction (for example, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran). It proceeds suitably at room temperature in a hydrogen atmosphere.
  • a solvent inert for example, an ester solvent such as ethyl acetate, an alcohol solvent such as ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran.
  • Z represents a cycloalkenyl or heterocyclic group optionally condensed with an optionally substituted aromatic ring
  • it can manufacture also using a boric acid reagent, a boric acid ester, a tin reagent, a magnesium reagent, and a zinc reagent corresponding to a compound (14) and a compound (19).
  • Compound (17) can be produced by reacting compound (13) in the presence of carbon monoxide, an amine (NHR c R d ), a base, and a palladium-based catalyst.
  • a zero-valent or divalent palladium-based catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), or palladium (II) acetate is preferably used.
  • the base for example, an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine can be preferably used.
  • alcohol, methanol, ethanol, etc. can be used suitably, for example.
  • Molybdenum hexacarbonyl or the like can be used instead of carbon monoxide.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, toluene, benzene, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • Step 1c Compound (18) can be produced by reacting compound (13) with an amine (NHR c R d ).
  • a palladium-based catalyst or a base may be used.
  • a palladium-based catalyst for example, a combination of tris (benzylideneacetone) dipalladium (0), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tert-butoxy sodium and the like is used. it can.
  • an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine
  • an organic base such as triethylamine
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be appropriately used. This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C. Manufacturing method 5
  • Step 1 The compound (20) is obtained by treating the compound (13) with an alkyllithium reagent or a mixed reagent of alkyllithium and alkylmagnesium halide to perform a halogen-metal exchange reaction, and then an electrophile (for example, ketone: R f C ( ⁇ O) R e and the like).
  • an alkyllithium reagent or a mixed reagent of alkyllithium and alkylmagnesium halide to perform a halogen-metal exchange reaction, and then an electrophile (for example, ketone: R f C ( ⁇ O) R e and the like).
  • the halogen-metal exchange reaction can be performed in a solvent inert to the reaction (for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran). This reaction can be preferably carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature. Manufacturing method 6
  • Compound (22) can be produced by dehalogenating compound (21) by an ordinary method and then alkenylating by an ordinary method.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof may be used. it can.
  • Compound (23) can be produced by heating compound (22) in the presence of a base.
  • a base for example, sodium acetate can be preferably used as the base, and acetic anhydride can be preferably used as the solvent. This reaction suitably proceeds at 160 ° C. to 240 ° C., and proceeds favorably by microwave irradiation.
  • the compound represented by the formula [I] can be produced from the compound represented by the formula [II] by the following method. Manufacturing method 7
  • R 5a represents a carboxyl group which may be protected by a protecting group or a biological equivalent group which may be protected by a protecting group
  • LG represents a leaving group (such as halogen, tosyloxy, etc.).
  • Arylsulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, etc.), and other symbols have the same meaning as described above.
  • This reaction can be carried out in a solvent inert to the reaction (for example, an ester solvent such as acetonitrile or ethyl acetate, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an amide solvent such as dimethylformamide, etc.)
  • a solvent inert for example, an ester solvent such as acetonitrile or ethyl acetate, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an amide solvent such as dimethylformamide, etc.
  • an inorganic base such as cesium carbonate or potassium carbonate can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 80 ° C., particularly at room temperature to 60 ° C.
  • Step 2 Compound (27) can be produced by deprotecting compound (26) by a conventional method. Manufacturing method 8
  • Compound (30) can be produced by reacting compound (29) with sodium hydrogen carbonate and hydroxyamine hydrochloride, and reacting the resulting compound with 1,1-carbonyldiimidazole (CDI).
  • the reaction with hydroxyamine can be carried out in a solvent inert to the reaction (for example, an alcohol solvent such as methanol), and preferably proceeds at 60 to 100 ° C.
  • the reaction with CDI can be carried out in a solvent inert to the reaction (for example, an ether solvent such as 1,4-dioxane), and preferably proceeds at 80 to 120 ° C.
  • Step 3 Compound (31) can be produced by deprotecting PG 1 of compound (30) by a conventional method. Manufacturing method 9
  • Step 1 Compound (32) can be produced by reacting compound (24) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base. This step suitably proceeds in a solvent inert to the reaction (for example, methylene chloride) in the presence of a base such as 2,6-lutidine or diisopropylethylamine under ice cooling.
  • a solvent inert for example, methylene chloride
  • a base such as 2,6-lutidine or diisopropylethylamine under ice cooling.
  • Compound (33) can be produced by reacting compound (32) with trimethylsilylacetylene in the presence of a base, copper (I) iodide and a palladium-based catalyst.
  • a palladium catalyst for example, tetravalent (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, palladium acetate (II), etc.
  • a catalyst can be suitably used.
  • an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine
  • an organic base such as triethylamine
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, toluene, benzene, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • Compound (34) can be produced by treating compound (33) with a base (for example, an inorganic base such as potassium carbonate) in a suitable solvent.
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • an alcohol solvent such as methanol can be used. This reaction suitably proceeds at 0 ° C. to room temperature.
  • Step 4 Compound (35) is obtained by treating compound (34) with a base (for example, a metal amide such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide, or an alkyl metal such as butyllithium) in a suitable solvent, and then reacting with halo. It can be produced by treatment with alkyl carbonate. This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran can be used. This reaction suitably proceeds at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • Compound (36) can be produced by reacting compound (35) with hydroxyamine hydrochloride. This reaction can be carried out in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution, an alcohol solvent such as ethanol, an aprotic solvent such as methylene chloride, or a mixed solvent thereof is used.
  • This reaction suitably proceeds at 0 ° C. to 80 ° C., particularly 0 ° C. to 60 ° C.
  • Step 6 Compound (37) can be produced by deprotecting PG 1 of compound (36) by a conventional method. Manufacturing method 10
  • Compound (39) can be produced by reacting in the presence of compound (32), compound (38), and a palladium-based catalyst.
  • a palladium-based catalyst for example, a zero-valent or divalent palladium-based catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), or palladium (II) acetate is preferably used. be able to.
  • additives for example, lithium chloride, triethylammonium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide and the like may be added.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, toluene, benzene, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • Step 3 Compound (40) can be produced by deprotecting PG 1 of compound (39) by a conventional method. Manufacturing method 11
  • Step 1 Compound (41) can be produced by reacting compound (32) with benzophenone imine in the presence of a palladium-based catalyst.
  • a palladium-based catalyst for example, a combination of palladium (II) acetate, BINAP, and cesium carbonate can be used.
  • the base for example, an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine can be preferably used.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • Compound (42) can be produced by subjecting compound (41) to debenzophenone by a conventional method.
  • Debenzophenone can be carried out, for example, by reacting compound (41) with hydroxyamine hydrochloride in the presence of sodium acetate in a suitable solvent at room temperature.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • an alcohol solvent can be appropriately used.
  • Compound (44) can be produced by acylating compound (42) and compound (43) by a conventional method and then hydrolyzing.
  • Step 4 Compound (45) can be produced by deprotecting PG 1 of compound (44) by a conventional method. Manufacturing method 12
  • Compound (46) can be produced by reacting compound (32) in the presence of carbon monoxide, alcohol (ROH: R represents alkyl), a base, and a palladium-based catalyst.
  • a palladium-based catalyst for example, a zero-valent or divalent palladium-based catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), or palladium (II) acetate is preferably used. be able to.
  • an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine
  • an organic base such as triethylamine
  • alcohol methanol, ethanol, etc.
  • Molybdenum hexacarbonyl or the like can be used instead of carbon monoxide.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, toluene, benzene, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C.
  • Step 2 Compound (47) can be produced by deprotecting PG 1 of compound (46) by a conventional method. Manufacturing method 13
  • Step 1 Compound (49) can be produced by selectively deprotecting PG 1 of compound (48) using a conventional method and reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base.
  • the reaction with trifluoromethanesulfonic anhydride proceeds suitably in a solvent inert to the reaction (for example, methylene chloride) in the presence of a base such as 2,6-lutidine under ice cooling.
  • Step 2 Compound (50) can be produced in the same manner as in production method 11, step 1 and step 2.
  • Compound (51) can be produced by subjecting compound (50) to alkanoylation or alkylsulfonylation by a commonly used method.
  • Manufacturing method 14 The functional group of the compound of the present invention, the synthetic intermediate, or the raw material compound can be converted by a commonly used technique such as the following method.
  • an amide can be produced by using any conventional method for amide formation that is usually used in peptide synthesis or the like. Examples thereof include a method of reacting with a carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a method of reacting with an acid halide or acid anhydride.
  • the solvent water, methanol, isopropanol, ethanol, methylene chloride, THF, dioxane, DMF, dimethylacetamide, chloroform and the like can be suitably used as a single or mixed solvent.
  • This reaction preferably proceeds at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably at ⁇ 25 ° C. to 25 ° C.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, picoline or lutidine is added as an additive.
  • N-hydroxysuccinimide, 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazole, N, N-dimethylaminopyridine, N-hydroxybenzotriazole, etc. Can be promoted.
  • methylene chloride, chloroform, THF, DMF or the like can be suitably used as a single or mixed solvent. This reaction preferably proceeds at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably at ⁇ 25 ° C. to 25 ° C.
  • This reaction proceeds in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine and the like, preferably at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably at ⁇ 25 ° C. to 25 ° C.
  • a base such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine and the like, preferably at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably at ⁇ 25 ° C. to 25 ° C.
  • Any of methylene chloride, chloroform, THF, DMF and the like can be suitably used as a single or mixed solvent.
  • the corresponding sulfone can be obtained by treating with an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) in an alcohol (methanol, ethanol, etc.) It can be converted to an amide salt (sodium salt, potassium salt, etc.).
  • an alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • an alcohol methanol, ethanol, etc.
  • amide salt sodium salt, potassium salt, etc.
  • condensing agents include N-ethyl-N ′-(3-diethylaminopropyl) carbodiimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N′-carbonyldiimidazole, diphenyl Phosphoryl azide, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, Fluoro-N, N, N ′, N′-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate or the like can be preferably used.
  • the compounds [I] and [II] of the present invention include a mixture of stereoisomers or each stereoisomer in a pure or substantially pure form.
  • the compounds [I] and [II] may exist in enantiomers or diastereomers or mixtures thereof.
  • the compound of the present invention includes an isomer or a mixture thereof.
  • geometric isomers cis isomers, trans isomers
  • the compounds [I] and [II] of the present invention are present.
  • an unsaturated bond such as carbonyl
  • tautomers can exist, but the compound of the present invention includes all these isomers or a mixture thereof.
  • Example 1 ⁇ 4-[(5-Hydroxy-6-isopropylpyridin-2-yl) methyl] -3,5-dimethylphenoxy ⁇ acetic acid
  • Dissolve compound 3 (508 mg, 1.28 mmol) in dimethoxyethane (5 mL), add water (0.5 mL), cesium carbonate (1.25 g, 3.85 mmol), isopropenylboronic acid pinacol ester (539 mg, 3.20 mmol). And replaced with argon. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (44 mg, 0.038 mmol) was added, and the mixture was heated to 90 ° C. After stirring for 11 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the mixture was heated to 60 ° C., 2.5 hours later, allowed to cool to room temperature, and neutralized with 2N hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted with an ethyl acetate-tetrahydrofuran mixed solvent and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentration was suspended and washed with a mixed solvent of hexane-diethyl ether to obtain Compound 13 (145 mg, 95%).
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3 mL), and 2N sodium hydroxide (0.4 mL) was added. The mixture was heated to 40 ° C., and after 5 hours, allowed to cool to room temperature and neutralized with 1N hydrochloric acid. Water and saturated brine were added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran. Dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was suspended and washed in a hexane-diethyl ether mixed solvent to give compound 5 (73 mg, 73%).
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3 mL), and 2N sodium hydroxide (0.4 mL) was added. The mixture was heated to 40 ° C., and after 5 hours, allowed to cool to room temperature and neutralized with 1N hydrochloric acid. Water and saturated brine were added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran. Dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was suspended and washed in a hexane-diethyl ether mixed solvent to give compound 5 (106 mg, 99%).
  • trimethylboroxine (3.22 g, 25.6 mmol) was added, and after further stirring for 1 hour, trimethylboroxine (3.22 g, 25.6 mmol) was added.
  • trimethylboroxine (3.22 g, 25.6 mmol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) methylene chloride complex (1.39 g, 1.71 mmol) were added.
  • trimethylboroxine (4.29 g, 34.2 mmol) was added, and after further stirring for 3 hours, trimethylboroxine (4.29 g, 34.2 mmol) was added.
  • the compound was synthesized from compound 3 of Example 7 by a method similar to that in Example 16. MS m / z 410 [MH]-, ESI (-) This compound can produce hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, and the like through a normal salt formation step.
  • the compound was synthesized from compound 3 of Example 7 by a method similar to that in Example 21. MS m / z 409 [MH]-, ESI (-) This compound can produce hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, and the like through a normal salt formation step.
  • the compound was synthesized from compound 3 of Example 7 by a method similar to that in Example 27. MS m / z 422 [MH]-, ESI (-) This compound can produce hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, and the like through a normal salt formation step.
  • the compound was synthesized from compound 5 of Example 9 by a method similar to that in Example 27. MS m / z 384 [MH]-, ESI (-) This compound can produce hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, and the like through a normal salt formation step.
  • the compound was synthesized from compound 5 of Example 11 by a method similar to that in Example 27. MS m / z 386 [MH]-, ESI (-) This compound can produce hydrobromide, hydrochloride, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, and the like through a normal salt formation step.
  • Dissolve compound 1 (1.00 g, 1.75 mmol) in degassed 1,4-dioxane (18 mL), water (18 mL), potassium hydroxide (216 mg, 3.85 mmol), 2-di-tert-butylphosphine Fino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (60.0 mg, 0.141 mmol) was added, and the atmosphere was replaced with argon.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (32.0 mg, 0.0350 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux overnight. The mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole (88 mg, 0.54 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, ethyl acetate and water were added, and the mixture was neutralized with 5% hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration were performed, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 5 (163 mg, 91%). MS m / z 496 [MH]-, ESI (-)
  • the obtained solid was mixed, 6N hydrochloric acid (9.7 mL) was added, and the mixture was heated to reflux. After stirring for 30 minutes, the mixture was adjusted to basic with 4N aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and cooled on ice. After standing for 30 minutes, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ice water to obtain Compound 3 (32.5 mg, 11%).
  • 1,1′-carbonyldiimidazole (70 mg, 0.43 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, ethyl acetate and water were added, and the mixture was neutralized with 5% hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 4 (124 mg, 85%). MS m / z 508 [MH]-, ESI (-)
  • Methyltriphenylphosphine bromide (759 mg, 2.1 mmol) and tert-butoxypotassium (238 mg, 2.1 mmol) were suspended in toluene (12 mL), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. in an argon atmosphere. 6 mL was taken after standing_to_cool to room temperature, and it added to the toluene (3 mL) solution of the compound 4 (100 mg, 0.21 mmol), and stirred for 30 minutes. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 5 (89 mg, 90%). MS m / z 472 [M + H] + , APCI (+)
  • the compounds of Examples 80 to 300 were produced according to Production Methods 1 to 14, the above Examples and Reference Examples.
  • the compounds of Examples 80 to 300 were subjected to a normal salt formation step, so that hydrobromide, hydrochloride, paratoluenesulfonate, methanesulfonate, benzenesulfonate, maleate, etc. Can be manufactured.
  • the compounds represented by the formula [I] include the following compounds, which can be produced according to Production Methods 1 to 14, the above Examples and Reference Examples.
  • Examples 2-1 to 2-17 were produced according to Production Methods 1 to 14, the above Examples and Reference Examples.
  • Reference Example 9 to Reference Example 27 were produced according to Production Methods 1 to 14, Examples, and Reference Examples.
  • T 3 3,3 ′, 5-triiodo-L-thyronine (T 3 ), which is an in vivo ligand, was used.
  • Transcriptional activation activity TR ⁇ 1 and TR ⁇ 1 compounds was expressed as the The EC 50 values and the maximum luciferase activity value when the maximum luciferase activity value of T 3 is 100. The results are shown in the table below.
  • the heterocyclic derivative of the present invention exhibits a thyroid hormone ⁇ receptor agonistic action and can be an effective drug for the prevention or treatment of a disease involved in the action.

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Abstract

　甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な複素環誘導体を提供する。一般式 [Ｉ] : (式中、各記号は明細書中で定義した通りである。)で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに該化合物を有効成分として含有する医薬。

Description

新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
　本発明は、新規な複素環化合物、および、該化合物を有効成分とする、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症等に有用な、新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬に関する。
　甲状腺ホルモン（Ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ）は生体内で不活性型のｔｈｙｒｏｘｉｎｅ（Ｔ４）の形で合成、血中に放出され、各標的組織内で活性型であるｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ（Ｔ３）に変換され核内受容体に分類される甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）のα受容体（ＴＲα）、β受容体（ＴＲβ）に結合した後、細胞核内で転写因子として機能し各標的臓器に特徴的な生理作用をもたらす。Ｔ３は標的臓器内で代謝を受け、胆汁中に主に排泄される。甲状腺ホルモンの哺乳類での生理作用は成長・分化の他、心拍数、血中コレステロール並びにトリグリセリド濃度、全身の代謝速度並びに体重の制御など生命機能の維持に非常に重要な役割を担っている。病態生理学的にはバセドウ病の様なｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ（甲状腺ホルモン過剰）で頻脈、不整脈、うっ血性心不全の他、疲労感、呼吸速拍、骨格筋減少、骨粗鬆症等が認められる（非特許文献１、非特許文献２）。しかしその半面、血中コレステロールの低下、基礎代謝増加等、代謝性疾患の治療上で有益な現象も認められる。逆に下垂体の障害、あるいは先天的機能異常等によるｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄ（甲状腺ホルモン欠乏）では心拍数減少、血中コレステロール上昇、体重増加が認められる。
　心拍上昇等の有害事象を回避して血中コレステロールを低下させる、或いは基礎代謝を増加させるといった、甲状腺ホルモンの有益な側面の特異的発揮を想定し、化合物の肝臓特異的な集積を目的として数種の甲状腺ホルモンアナログの開発が試みられた（非特許文献３、非特許文献４）。しかしながら、結果的には主に循環器系への影響を回避出来ず、それらの開発は進展していない（非特許文献５）。
　甲状腺ホルモン受容体にはＴＲα、ＴＲβの受容体サブタイプが存在し（スプライスバリアント含めるとＴＲα１、ＴＲα２、ＴＲβ１、ＴＲβ２、ＴＲβ３の５種）、各受容体は組織分布が異なることが報告された。即ち、肝臓ではＴＲα、ＴＲβ両者が共存するが７０－８０％をＴＲβが占め脂質代謝を担い、一方心臓においてはＴＲα受容体が心拍増加、心拍出量増加に関与することが明らかになってきた（非特許文献６、非特許文献７）。
　ＴＲβのアゴニスト（Ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）としては、ジフェニルメタン誘導体及びジアリールエーテル誘導体（特許文献１～１３）、ピリダジン誘導体（特許文献１４）、ピリジン誘導体（特許文献１５）、並びにインドール誘導体（特許文献１６）が報告されている。しかし、これらは本発明とは異なった構造を有している。
国際公開第９７／２１９９３号パンフレット 国際公開第２００４／０６６９２９号パンフレット 国際公開第２００４／０９３７９９号パンフレット 国際公開第２０００／０３９０７７号パンフレット 国際公開第２００１／０９８２５６号パンフレット 国際公開第２００３／０１８５１５号パンフレット 国際公開第２００３／０８４９１５号パンフレット 国際公開第２００２／０９４３１９号パンフレット 国際公開第２００３／０６４３６９号パンフレット 特開２００２－０５３５６４号公報 特開２００２－３７０９７８号公報 特開２０００－２５６１９０号公報 国際公開第２００７／１３２４７５号パンフレット 国際公開第２００７／００９９１３号パンフレット 国際公開第２００３／０９４８４５号パンフレット 国際公開第２００２／０５１８０５号パンフレット
Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，８１，１０９７，２００１． Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７６，３１，２００１． Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３，１６０１，２００３． Ｎａｔｕｒｅ，３２４，４２５，１９８６． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２３，１３３，２００５． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，５４４，２００１． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１１７９４，１９９２．
　本発明は、新規な複素環化合物、および、該化合物を有効成分とする、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症等に有用な、新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬に関する。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の複素環誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、下記の複素環誘導体又はその薬理学的に許容できる塩、およびそれらの用途に関する。
　本発明は、次の具体的態様を含む。
（１）一般式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよいカルバモイルをあらわし、
Ｘは、置換されていてもよいメチレン、－Ｏ－、または－Ｓ－をあらわし、
Ｑは、ＮまたはＣ－Ｒ４をあらわし、
Ｌ１は単結合、メチレン、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１１－、－ＣＨ２ＮＲ１１－又は－Ｓ－をあらわし、
Ｌ２は単結合、－ＣＲ６Ｒ７－、又は２価の複素環式基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルケニルまたはハロゲンをあらわし、
Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ１とＲ３とが結合して、炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ５は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基をあらわし、
Ｒ６およびＲ７は、同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ６とＲ７とが結合して、シクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、若しくはアルキルスルホニルアミノをあらわし、
Ｒ９およびＲ１０は、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ１１は、水素またはアルキルをあらわす。）
で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（２）Ａの置換されていてもよいアルキルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１～３の、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよい複素環式基；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいヘテロアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいシクロアルキル； 
ヒドロキシ；
アルコキシ；
ハロゲン；
１又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基；並びに
オキソ
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基及び、置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、それぞれ同一又は異なる１～３の、
ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；
アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ；
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
オキソ；
複素環；
アルキルスルホニル；及び
モノ若しくはジアルキルカルバモイル
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアミノの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、
アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；
アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル；又は
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールであり、
Ａの置換されていてもよいカルバモイルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、アリールに置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６とＲ７の置換されていてもよいアルキルの置換基が、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｘの置換されていてもよいメチレンの置換基が、アルコキシ、またはヒドロキシである（１）記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（３）Ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基又は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｑが、Ｃ－Ｒ４であり、
Ｒ１およびＲ２が、同一又は異なって、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘが、メチレン、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ５が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基であり、
Ｌ１が単結合、メチレン、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－Ｓ－であり、
Ｌ２が単結合、－ＣＲ６Ｒ７－、又は２価の複素環式基であり、
Ｒ６およびＲ７が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであるか、Ｒ６とＲ７が隣接する炭素とともにシクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ８がヒドロキシであり、
Ｒ９およびＲ１０が水素である、（１）または（２）記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（４）Ａが、置換されていてもよい炭素環式基である（１）～（３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（５）Ａが、置換されていてもよいアリールである（１）～（３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（６）置換されていてもよい炭素環式基が、置換されていてもよいシクロアルキルである（４）記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（７）Ａが、置換されていてもよいアルキルである（１）～（３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（８）Ａが、置換されていてもよい複素環基である（１）～（３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（９）Ａが、置換されていてもよいヘテロアリールである（１）～（３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１０）Ｘが、メチレンである（１）～（９）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１１）Ｒ１およびＲ２が、同一の基である、（１）～（１０）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１２）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なってアルキルである、（１）～（１１）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１３）Ｒ１とＲ３とが結合して、炭素環または複素環を形成している、（１）～（１２）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１４）Ｒ８がヒドロキシである（１）～（１３）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１５）（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例３）；
｛４－［（６－シクロペンチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例５）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７）；
｛２－ブロモ－４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例１３）；
３－（｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例２２）；
３－（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例２３）；
３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２９）；
３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例３０）；
（｛５－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，４，６－トリメチルピリジン－２－イル｝オキシ）酢酸（実施例４５）；
３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例５２）；
Ｎ－［２－クロロ－４－（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イルメチル）－３，５－ジメチル－フェニル］アミノ－３－オキソプロパン酸（実施例５４）；
３－［（２－フルオロ－４－｛［６－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例６０）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－４－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例６５）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７３）；
｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例９２）；
３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例１３１）；
｛４－［６－（３－フルオロ－フェニルｌ）－５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イルメチル］－２，３，５－トリメチル－フェノキシ｝酢酸（実施例１７１）；
（４－｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７３）；
３－｛２－フルオロ－４－［５－ヒドロキシ－６－（２，３，４－トリフルオロ－フェニル）－ピリジン－２－イルメチル］－３，５－ジメチル－フェノキシメチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１９１）；
３－［（２－フルオロ－４－｛［５－ヒドロキシ－６－（３－ピロリジン－１－イルフェニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２０６）；
２－｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２１６）；
３－｛２－フルオロ－４－［５－ヒドロキシ－６－（３－プロポキシ－フェニル）－ピリジン－２－イルメチル］－３，５－ジメチル－フェノキシメチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２３６）；
［３，５－ジブロモ－２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－６－フェニル－ピリジン－２－イルメチル）－フェノキシ］酢酸（実施例２５６）；及び
（５－エチル－４－｛［６－（３－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２６９）、またはその薬理学的に許容できる塩。
（１６）有効成分として（１）～（１５）のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬。
（１７）甲状腺ホルモンβ受容体作動薬である、（１６）記載の医薬。
（１８）高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症の治療又は予防薬である、（１６）記載の医薬。
（１９）甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、（１）～（１５）のいずれか記載の化合物の使用。
（２０）（１）～（１５）のいずれか記載の化合物を投与する工程を含む、甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防方法。
（２１）一般式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ同一又は異なって－Ｏ－ＰＧ（ＰＧは保護基を表す）を表し、
Ｚ３は、Ａまたはハロゲンを表し、
Ｘａは、酸素、硫黄、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、ＲＸはヒドロキシを表し、該ヒドロキシは保護基によって保護されていてもよい）
で示される基を表し、
その他の記号は前記と同じ）
で示される化合物、またはその塩。
　式［Ｉ］で示される本発明の複素環誘導体は、甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬、例えば高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、甲状腺機能低下症、潜在性甲状腺機能低下症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、心臓血管障害、冠状動脈疾患、心筋梗塞、心室機能不全、うっ血性心不全、脂肪肝、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、鬱病、認知症、骨粗鬆症、脱毛症、爪疾患、皮膚疾患、腎疾患、慢性腎不全、及び／又はがん等、特に、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症等の予防、軽減及び／又は治療のための医薬となりうる。
　式［ＩＩ］で示される本発明の化合物は、式［Ｉ］で示される本発明の複素環誘導体の製造中間体として有用である。
　以下、本明細書における各用語及び各記号で表される基について説明する。
　「アルキル」としては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシおよび「アルコキシ」としては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　「アルカノイル」としては、例えばＣ１－６、好ましくはＣ１－４の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
　「アルケニル」としては、例えばＣ２－６、好ましくはＣ２－４の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ヘキセニル等が挙げられる。
　「シクロアルキルオキシ」におけるシクロアルキルおよび「シクロアルキル」としては、Ｃ３－８、好ましくはＣ３－６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「シクロアルカン」としては、例えばＣ３－８、好ましくはＣ３－６のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
　「シクロアルケン」としては、例えばＣ３－８、好ましくはＣ３－６のシクロアルケンが挙げられ、具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。
　「炭素環」としては、一部または全部が飽和していてもよいＣ６－１４、好ましくはＣ６－１０の単環式、二環式または三環式の非芳香族炭素環が挙げられる。
　「炭素環式基」としては、一部または全部が飽和していてもよいＣ３－１４、好ましくはＣ５－１０の単環式、二環式または三環式の非芳香族炭素環式基が挙げられる。
　「芳香環」としては、例えばＣ６－１４の単環式、二環式または三環式の芳香環が、好ましくはＣ６－１０の単環式、二環式の芳香環が挙げられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。
　「アリールカルボニル」におけるアリールおよび「アリール」としては、例えばＣ６－１４の単環式、二環式または三環式のアリールが、好ましくはＣ６－１０の単環式、二環式のアリールが挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。
　「複素環」としては、例えば、リン原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（とりわけ、窒素原子、酸素原子および硫黄原子）から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する、全体として５～１２員の一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の非芳香族性複素環が挙げられる。
　単環式複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～４個の異項原子を含む、全体として５～７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環が好ましい例として挙げられる。当該単環式複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む、全体として５～７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
　二環式複素環としては、同一または異なる上記単環式複素環が縮合した二環式複素環、上記単環式複素環とベンゼン環、単環式複素芳香環若しくはシクロアルカンと縮合した二環式複素環、あるいは、単環式複素芳香環とシクロアルカンが縮合した二環式複素環が挙げられる。当該二環式複素環としては、具体例としてはインドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾピラン等が挙げられる。
　「複素環式基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する、全体として５～１２員の一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の非芳香族性複素環式基が挙げられる。
　単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む、全体として５～７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環式基が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
　二環式複素環式基としては、同一または異なる単環式複素環が縮合した８～１２員の二環式複素環式基、単環式複素環と、ベンゼン環、単環式複素芳香環若しくはシクロアルカンと縮合した８～１２員の二環式複素環式基、及び、単環式複素芳香環とシクロアルカンが縮合した８～１２員の二環式複素環式基が挙げられる。当該二環式複素環式基としては、具体例としてはインドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。
　「複素芳香環」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環であり、５～６員環の単環式複素芳香環、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８～１０員環の二環式複素芳香環、及び単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８～１０員環の二環式複素芳香環が挙げられる。
　複素芳香環の具体例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール等が挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式基であり、５～６員環の単環式化合物、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８～１０員環の二環式基、及び、単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８～１０員環の二環式基を含む。
　ヘテロアリール基の具体例として、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。
　「カルボキシル基の生物学的等価基」としては、たとえば、リン酸、リン酸エステル、及び、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ同一又は異なって、アルカノイルオキシ、若しくはアルコキシカルボニルに置換されていてもよいアルキル又は、水素をあらわし、Ｒ５１およびＲ５２は、結合してハロゲンで置換されていてもよいアリールに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ同一又は異なって、アルキル又は水素（好ましくは水素）をあらわす。）
で示される基が挙げられる。
　以下、各基において、好ましい形態を説明する。
　Ａの「置換されていてもよいアルキル」は、１～５の、好ましくは１～３の置換基に置換されていてもよく、置換基としては、例えば、（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいアリール、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）ヒドロキシ、（６）アルコキシ、（７）ハロゲン、（８）１又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基、並びに（９）オキソが挙げられる。
　Ａの「アルキル」としては、好ましくは、２－プロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－ブチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチルなどが挙げられ、さらに好ましくは、２－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－ブチル、３－ペンチルが挙げられ、Ａの「置換されているアルキル」のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、１－プロピル、２－メチル－１－プロピルなどが挙げられる。
　Ａの「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、好ましくは、（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいアリール（具体的には、４－フルオロフェニル）、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）ヒドロキシがあげられ、該アルキルは同一又は異なって１～３、好ましくは、１～２の基に置換されていてもよい。
　Ａの「置換されているアルキル」は、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ａ１は（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいアリール（具体的には、４－フルオロフェニル）、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）アルキル基から選ばれるいずれかの基をあらわす。）
で示される基が挙げられ、特に好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で示される基が挙げられる。
　Ａの「置換されていてもよい炭素環式基」の炭素環式基としては、好ましくは、芳香環とシクロアルカンが縮環している二環式基（具体的には、テトラヒドロナフチル）、及びシクロアルキルが挙げられ、特に好ましくは、シクロアルキルである。とりわけ、Ｃ５～Ｃ７のシクロアルキルが好ましく、特にシクロヘキシル、シクロへプチルが好ましい。
　Ａの「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいアリールカルボニル」のアリールとしては、好ましくは、ナフチル、及び、フェニルが挙げられる。
　Ａの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基としては、好ましくは、１～３個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する、５～６員環の一部または全部が飽和していてもよい単環式複素環式基若しくは９～１２員環の一部または全部が飽和していてもよい二環式複素環式基であり、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、及びそれらの単環式複素芳香環若しくは芳香環との縮合環基などが挙げられる。
　Ａの「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、好ましくは、１～３個のヘテロ原子（酸素または硫黄）と炭素原子を有する、５～６員環の芳香族性の単環式基若しくは９～１０員環の芳香族性の二環式基であり、具体的には、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
　「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」及び、「置換されていてもよいヘテロアリール」は、それぞれ同一又は異なる１～３の置換基を有してよく、置換基としては、例えば、（１）ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル、（２）アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル、（３）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル、（４）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ、（５）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、（６）ハロゲン、（７）シアノ、（８）ヒドロキシ、（９）オキソ（１０）複素環基、（１１）アルキルスルホニル（１２）モノ若しくはジアルキルカルバモイルなどが挙げられる。
　Ａの「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、複素環基、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、シアノ、及び、ハロゲンが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ピロリジニル、ジメチルカルバモイル、メタンスルホニル、シアノ及びハロゲンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びシアノが挙げられる。該アリール、及びヘテロアリールは同一又は異なって１～３、好ましくは、１～２の基に置換されていてもよい。
　Ａの「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン；ヒドロキシ、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；シアノ；及びヒドロキシが挙げられ、具体的には、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、及びシアノが挙げられる。該炭素環式基、及び複素環式基は同一又は異なって１～３、好ましくは、１～２の基に置換されていてもよい。
　Ａの「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては（１）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル（２）アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル（３）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル、（４）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル、（５）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールが挙げられ、好ましくは、アルキル、シクロアルキルおよびアリールが挙げられ、具体的には、メチル、シクロヘキシル、フェニルが挙げられる。該アミノは同一又は異なって１～２の基に置換されていてもよい。
　Ａの「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アリールに置換されていてもよいアルキルが挙げられ、具体的には、２－フェニルエチル、２－フェニル－１－プロピルが挙げられる。該カルバモイルは同一又は異なって１～２の基に置換されていてもよい。
　Ｒ１およびＲ２の「アルキル」としては、特に好ましくは、メチル、及びエチルが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２の「アルケニル」としては、特に好ましくは、ビニルが挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４の「アルキル」としては、特に好ましくは、メチル、及びエチルが挙げられる。
　Ｒ３およびＲ４の「アルコキシ」としては、特に好ましくは、メトキシが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２は、好ましくは同一である。
　Ｒ３およびＲ４は、好ましくは一方が水素であり、他方がアルキル、またはハロゲンである。
　Ｒ１とＲ３とが結合して形成する、炭素環としては、たとえば、非芳香族性の炭素環が挙げられ、好ましくは５～６員のシクロアルカン若しくは５～６員のシクロアルケンが挙げられ、特に好ましくはシクロペンタンが挙げられる。
　Ｒ１とＲ３とが結合して形成する、複素環としては、たとえば、酸素、窒素、若しくは硫黄から選ばれる１～２のヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族性の複素環が挙げられ、好ましくは、酸素、窒素、若しくは硫黄から選ばれる１のヘテロ原子を有する５員の非芳香族性の複素環が挙げられ、特に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
　Ｒ１とＲ３とが結合して、炭素環または複素環を形成する場合の、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
は、具体的には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘ１３はメチレン、酸素、硫黄を表し、その他の記号は前記と同じ）
が挙げられる。
　Ｒ５は、好ましくは、カルボキシル基又は５－オキソ－４，５－ジ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルが挙げられる。
　Ｒ６とＲ７の「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、特に好ましくはメチルが挙げられ、その置換基としては、例えば、アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンが挙げられる。
　Ｒ６とＲ７とが結合して形成するシクロアルカンとして、特に好ましくはＣ３－５のシクロアルカン（とりわけ、シクロプロパン）が挙げられる。
　Ｒ６とＲ７とが結合して形成する複素環として、好ましくはＣ３－７の、特に好ましくはＣ３－５の複素環が挙げられ、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
　Ｒ８におけるアルカノイルアミノは、たとえば、アセチルアミノ、ホルミルアミノなどが挙げられる。
　Ｒ８におけるアルキルスルホニルアミノは、たとえば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｎ－プロピルスルホニルアミノなどが挙げられる。
　Ｒ８は、好ましくは、ヒドロキシである。
　Ｒ９は、好ましくは、水素、又はハロゲン（とりわけフッ素）であり、特に好ましくは水素である。
　Ｒ１０は、好ましくは、水素、又はハロゲン（とりわけフッ素）であり、特に好ましくは水素である。
　Ｒ１１のアルキルとしては、たとえば、メチル、及びエチルが挙げられる。
　Ｌ１は好ましくは－Ｏ－である。
　Ｌ２の「２価の複素環式基」としては、好ましくは窒素原子を１以上含む２価の単環式複素環式基が挙げられ、例えば、ピロリジンジイル、モルホリンジイル、ピペリジンジイルなどが挙げられる。
　－Ｌ１－Ｌ２－Ｒ５は、好ましくは、Ｒ５（Ｌ１およびＬ２がともに単結合）又は以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される基から選ばれる基が挙げられ、更に好ましくは式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される基である。
　Ｘは、好ましくは、置換されていてもよいメチレンが挙げられ、特に好ましくはメチレンである。
　Ｘの「置換されていてもよいメチレン」の置換基としては、例えば、アルコキシ、ヒドロキシが挙げられる。
　Ｑは、好ましくはＣ－Ｒ４が挙げられる。
　式［Ｉ］の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の例としては、実施例に記載された化合物又はその薬理学的に許容できる塩が挙げられ、好ましくは
（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例３）；
｛４－［（６－シクロペンチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例５）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７）；
｛２－ブロモ－４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例１３）；
３－（｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例２２）；
３－（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例２３）；
３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２９）；
３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例３０）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェニル｝酢酸（実施例４１）；
（｛５－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，４，６－トリメチルピリジン－２－イル｝オキシ）酢酸（実施例４５）；
３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例５２）；
３－［（２－フルオロ－４－｛［６－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例６０）；
Ｎ－｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェニル｝グリシン（実施例６２）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－４－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例６５）；
３－［（４－｛［６－（３－エトキシフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例６６）；
３－（｛５－エチル－２－フルオロ－４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３－メチルフェノキシ｝メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例７２）；
｛４－［（６－シクロヘキシル－３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７３）；
６－［４－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－２，３，６－トリメチルベンジル］－２－イソプロピルピリジン－３－オール（実施例８１）；
｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例８３）；
３－［（２－フルオロ－４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例８７）；
｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例９２）；
３－（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例９８）；
３－（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－メトキシ－３，５－ジメチルフェノキシ｝メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１０７）；
３－［（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル｝オキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１１７）；
３－（｛２－フルオロ－４－［（５－ヒドロキシ－６－ピペリジン－１－イルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェノキシ｝メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１１８）；
（４－｛［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１２０）；
（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１２２）；
３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸（実施例１３１）；
３－｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェニル｝－２－フルオロプロパン酸（実施例１３６）；
３－｛［２－フルオロ－４－（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェノキシ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１４８）；
（｛７－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－６－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル｝オキシ）酢酸（実施例１５２）；
（４－｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７３）；
（４－｛［６－（３－エチルフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７６）；
３－｛［２－フルオロ－４－（｛６－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシピリジン－２－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェノキシ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１８９）；
３－［（２－フルオロ－４－｛［５－ヒドロキシ－６－（３－ピロリジン－１－イルフェニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２０６）；
２－｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（実施例２１６）；
３－［（４－｛［６－（３－エチル－２－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２４９）；
３－［（４－｛［６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２５０）；
３－｛［２－フルオロ－４－（｛５－ヒドロキシ－６－［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピリジン－２－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェノキシ］メチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例２６８）；
（５－エチル－４－｛［６－（３－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２６９）；
（５－エチル－４－｛［５－ヒドロキシ－６－（３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２，３－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２７０）；及び
（４－｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－５－エチル－２，３－ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２７１）、またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
　式［ＩＩ］で示される化合物において、Ａ及びＲ１～Ｒ４の好ましい形態は、式［Ｉ］におけるＡ及びＲ１～Ｒ４と同じである。
　Ｘａは、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中の記号は前記と同じ）
で示される基が挙げられる。
　ＲＸのヒドロキシの保護基としては、通常ヒドロキシの保護に用いられる保護基が挙げられ、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｗｕｔｓ）に記載のヒドロキシの保護基が挙げられる。具体的には、アルカノイル、トリアルキルシリル、及び、アルキルなどが挙げられる。
　Ｚ１およびＺ２の－Ｏ－ＰＧのＰＧは、フェノール性ヒドロキシに対し、通常用いられる保護基が挙げられ、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｗｕｔｓ）に記載のヒドロキシの保護基が挙げられる。具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ベンジル、アリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。Ｚ１およびＺ２の－Ｏ－ＰＧにおいて、Ｚ１とＺ２のＰＧは、異なる保護基であることが望ましい。
　前記、一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　薬理学的に許容できる塩としては、塩基性基を有する場合には、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、酸性基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。
　一般式［Ｉ］の化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式［Ｉ］の化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。
　本発明の式［Ｉ］の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。
　本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。
　薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。
　経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。
　経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。
　本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０００１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは、約０．００１～１０００ｍｇ／人／日、特に好ましくは０．０１～５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０００１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１～５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
　一般式［Ｉ］および［ＩＩ］で示される化合物は、以下の方法により製造することができる。
　特に記載がない限り、製造方法、実施例、及び参考例において、以下の記号は下記の意味を表す。
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ａｃ：アセチル
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｈ：フェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル
　一般式［ＩＩ］の化合物は、以下の方法に準じて製造することができる。
製造方法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、ＰＧ１およびＰＧ２はそれぞれ異なる保護基を表し、Ａａは、シクロアルカンと縮環していてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、ＲＸ１は、アセトキシ又はハロゲンをあらわし、Ｈａｌはハロゲンを表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（３）は、化合物（２）を例えば、ノルマルブチルリチウム試薬のような有機金属試薬と反応させることによって、ハロゲンメタル交換を行った後、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１０６２．を参考に得られる化合物（１）を加えることによって得ることが出来る。本反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいはトルエン等の炭化水素系溶媒）中で、－７８℃～室温にて好適に進行する。
　なお、ＰＧ１およびＰＧ２はそれぞれ選択的に脱保護が可能な保護基を選択すればよく、ＰＧ１としては、たとえばメトキシメチル基が、ＰＧ２としては、１－エトキシ－１－エチル基、ベンジル基などが好ましい。
　また、化合物（３）は、単離することなく、無水酢酸などの保護基を導入するための試薬と反応させることができる。
［工程２］
　化合物（５）は、化合物（３）と、化合物（４）を、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
　本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
　なお、化合物（４）の代わりに、Ａａ－Ｂ（ＯＨ）２のようなホウ酸及びそのエステル、Ａａ－ＳｎＢｕ４のようなスズ試薬、Ａａ－ＭｇＢｒのようなマグネシウム試薬、Ａａ－ＺｎＢｒのような亜鉛試薬を用いることができる。
［工程３］
　化合物（６）においてＲＸ１がアセトキシである化合物は、化合物（５）をアセチル化し、還元することによって製造できる。アセチル化は、通常用いられる方法、例えば、室温下のピリジン中で、無水酢酸と反応させることによって得ることができる。
　化合物（６）においてＲＸ１がハロゲンである化合物は、化合物（５）をハロゲン化することによって製造できる。ハロゲン化反応は、通常用いられる方法であれば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミンやＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンのような塩基存在下、メタンスルホニルクロリドやチオニルクロリドのようなクロル化剤を用いて、塩化リチウムのような塩を用いてもよく、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒、トルエンのような炭化水素系溶媒など）で、室温にて好適にクロル化が進行する。
［工程４］
　化合物（７）は、化合物（６）を、還元することによって製造できる。還元は、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させる接触水素化反応や、酸触媒存在下、トリアルキルシランを用いた還元によって、良好に進行する。接触水素化反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、エタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で、１～３気圧の水素雰囲気下室温にて好適に進行する。トリアルキルシランを用いた還元は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏやトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀のような酸触媒存在下、氷冷下にて好適に進行する。
　なお、トリアルキルシランを用いた還元方法を行うことによって、工程２の前に工程３を行い、その後工程２を行うことが出来る。
製造方法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（１０）は、化合物（８）を、アルキルリチウム試薬やアルキルマグネシウム試薬で処理することにより、ハロゲン－メタル交換反応を行った後、化合物（９）と反応させることによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、たとえばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒あるいはトルエン等の炭化水素系溶媒などを適宜用いることができる。本反応は、－７８℃～室温で好適に実施できる。
　Ｒｘが保護されたヒドロキシである化合物は、化合物（９）と反応させたのち、単離することなく、無水酢酸などの保護基を導入するための試薬と反応させることによっても、製造できる。
製造方法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘ１ＨはＯＨまたはＳＨを表し、Ｘ１はＯ又はＳを表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（１２）は、化合物（８）と化合物（１１）を、ヨウ化銅（Ｉ）等の遷移金属触媒、及び塩基存在下反応させることによって製造できる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、たとえばジメチルスルホキシドなどを適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
製造方法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中：Ｒａ～Ｒｄは同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ等の置換基をあらわし、ＲｄとＲｃが結合し置換されていてもよい環状の基（たとえば、複素環および炭素環）を形成してもよく、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１ａ］
　化合物（１６）は、製造方法１の工程２と同様の方法によって化合物（１３）と化合物（１４）とから製造できる化合物（１５）を、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で還元する接触水素化反応を行うことによって製造できる。接触水素化反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、エタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で、１～３気圧の水素雰囲気下室温にて好適に進行する。
　化合物（１４）の代わりに、下記化合物（１９）を用いることによって、Ａが芳香環と縮環していてもよいシクロアルキル若しくは複素環式基である一般式［１］で示される化合物も合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中Ｚは、置換されていてもよい芳香環と縮環していてもよいシクロアルケニル、または複素環式基を表す）
　なお、化合物（１４）や化合物（１９）に対応する、ホウ酸試薬、ホウ酸エステル、スズ試薬、マグネシウム試薬、及び亜鉛試薬を用いても製造できる。
［工程１ｂ］
　化合物（１７）は、化合物（１３）を、一酸化炭素、アミン（ＮＨＲｃＲｄ）、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等を好適に用いることができる。一酸化炭素の代わりにモリブデンヘキサカルボニル等を用いることができる。
　本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
［工程１ｃ］
　化合物（１８）は、化合物（１３）を、アミン（ＮＨＲｃＲｄ）と反応させて製造することができる。パラジウム系触媒や塩基を用いても良い。パラジウム系触媒を用いる反応としては、例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム等の組み合わせを用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
製造方法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中Ｒｆ、Ｒｅはそれぞれ同一又は異なって、アルキル又はアルケニルをあらわすか、Ｒｆ、Ｒｅが結合して置換されていてもよい、炭素環若しくは複素環を形成してもよく、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
　化合物（２０）は、化合物（１３）を、アルキルリチウム試薬、若しくはアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド混合試薬で処理することにより、ハロゲン－メタル交換反応を行った後、求電子試薬（例えば、ケトン：ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅなど）と反応させることによって製造できる。
　ハロゲン－メタル交換反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で行うことができる。本反応は、－７８℃～室温で好適に実施できる。
製造方法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中Ｒｈ、Ｒｇはそれぞれ同一又は異なって、アルキル又はアルケニルをあらわすか、Ｒｈ、Ｒｇが結合して炭素環、又は複素環を形成してもよく、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
　化合物（２２）は、化合物（２１）を通常の方法によって脱ハロゲン化したのち、通常の方法でアルケニル化することによって、製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶媒および、これらとの混合溶媒を用いることができる。
［工程２］
　化合物（２３）は、化合物（２２）を塩基存在下、加熱することによって製造できる。塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムを好適に用いることができ、溶媒としては、無水酢酸を好適に用いることができる。本反応は１６０℃～２４０℃で、好適に進行し、また、マイクロウェーブ照射により、好適に進行する。
　式［Ｉ］で示される化合物は、式［ＩＩ］で示される化合物から以下の方法により製造することができる。
製造方法７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ５ａは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基又は保護基によって保護されていてもよいその生物学的等価基を表し、ＬＧは脱離基（例えばハロゲン、トシルオキシのようなアリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなど）を表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（２６）は、塩基存在下、化合物（２４）と化合物（２５）を反応させることによって製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばアセトニトリル、酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶媒など）で、行うことができ、塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、０℃～８０℃、とりわけ室温～６０℃で好適に進行する。
［工程２］
　化合物（２７）は、通常の手法によって、化合物（２６）を脱保護することによって製造できる。
製造方法８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（２９）は、化合物（２４）と化合物（２８）より、製造方法７の工程１と同様の手法により、製造できる。
［工程２］
　化合物（３０）は、化合物（２９）を、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させ、得られた化合物を、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることによって製造できる。
　ヒドロキシアミンとの反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばメタノールのようなアルコール系溶媒など）中で、行うことができ、６０℃～１００℃で好適に進行する。
　ＣＤＩとの反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば１，４－ジオキサンのようなエーテル系溶媒など）中で、行うことができ、８０℃～１２０℃で好適に進行する。
［工程３］
　化合物（３１）は、化合物（３０）のＰＧ１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒはアルキルを表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（３２）は、化合物（２４）を、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって製造できる。本工程は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、２，６－ルチジンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、氷冷下にて好適に進行する。
［工程２］
　化合物（３３）は、化合物（３２）とトリメチルシリルアセチレンと、塩基、ヨウ化銅（Ｉ）及び、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。（薗頭反応）パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
　本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
［工程３］
　化合物（３４）は、化合物（３３）を適当な溶媒中で、塩基（例えば炭酸カリウムのような無機塩基）で処理することによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノールのようなアルコール系溶媒などを用いることができる。本反応は、０℃～室温で好適に進行する。
［工程４］
　化合物（３５）は、化合物（３４）を、適当な溶媒中、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、ブチルリチウムなどのようなアルキル金属）で処理したのち、ハロ炭酸アルキルで処理することによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒を用いることができる。本反応は、－７８℃～室温で好適に進行する。
［工程５］
　化合物（３６）は、化合物（３５）を、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば、１０％水酸化ナトリウム水溶液、エタノールのようなアルコール系溶媒、及び塩化メチレンのような非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応は、０℃～８０℃で、とりわけ、０℃～６０℃で好適に進行する。
［工程６］
　化合物（３７）は、化合物（３６）のＰＧ１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
　化合物（３９）は、化合物（３２）と化合物（３８）、及び、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。添加物として、例えば塩化リチウム、トリエチルアンモニウムクロリド、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）等を加えても良い。
　本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
［工程３］
　化合物（４０）は、化合物（３９）のＰＧ１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
　化合物（４１）は、化合物（３２）を、ベンゾフェノンイミンと、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウムの組み合わせを用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
［工程２］
　化合物（４２）は、化合物（４１）を通常の方法で脱ベンゾフェノンを行うことによって製造できる。脱ベンゾフェノンは、たとえば、化合物（４１）を、適当な溶媒中、酢酸ナトリウム存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と室温下にて反応させることによって実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばアルコール系溶媒を適宜用いることができる。
［工程３］
　化合物（４４）は、化合物（４２）と化合物（４３）とを通常の方法でアシル化した後加水分解することによって製造できる。
［工程４］
　化合物（４５）は、化合物（４４）のＰＧ１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
　化合物（４６）は、化合物（３２）を、一酸化炭素、アルコール（ＲＯＨ：Ｒはアルキルを表す）、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等を好適に用いることができる。一酸化炭素の代わりにモリブデンヘキサカルボニル等を用いることができる。
　本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０～１５０℃、とりわけ８０～１２０℃で好適に進行する。
［工程２］
　化合物（４７）は、化合物（４６）のＰＧ１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ８ａはアルカノイル、又はアルキルスルホニルを表し、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
　化合物（４９）は、化合物（４８）のＰＧ１を通常の方法を用い選択的に脱保護し、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって製造できる。無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、２，６－ルチジンのような塩基存在下、氷冷下にて好適に進行する。
［工程２］
　化合物（５０）は、製造方法１１の工程１及び工程２と同様にして製造できる。
［工程３］
　化合物（５１）は、通常用いられる方法で化合物（５０）をアルカノイル化、若しくはアルキルスルホニル化することによって製造できる。
製造方法１４
　本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が有する官能基は、通常用いられる技術、たとえば以下の手法などによって変換することができる。
（１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物に官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）を有する場合は、有機合成化学において通常用いる保護基（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｗｕｔｓ）の記載の方法）で官能基を保護することにより、反応を行うことができ、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。なお、ヒドロキシの保護基としては、テトラヒドロピラニル、ＴＭＳ、アルカノイル、ベンゾイルなどがあげられ、アミノの保護基としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ、カルボキシの保護基としては、メチル、エチルなどのアルキル、ベンジルなどがあげられる。
（２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、必要に応じてアミノを保護した後、（ｉ）塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下でハロゲン化アルキルと反応させるか、または（ｉｉ）アルコールをジアルキルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、必要に応じて脱保護することにより、置換されていてもよいアルキルがモノまたはジ置換されたアミノを有する化合物を得ることができる。
（３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、ペプチド合成等にて通常用いられるアミド形成のための任意の常法を用いることにより、アミドを製造できる。例えば、カルボン酸と、縮合剤の存在下で反応する方法や、酸ハロゲン化物若しくは、酸無水物と反応する方法が挙げられる。縮合剤を用いる方法では、縮合剤として、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－メチル－２－ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは－２５℃～２５℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基を加え、添加剤として、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン又はＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。酸ハロゲン化物若しくは酸無水物を用いる方法では、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは－２５℃～２５℃にて進行する。本反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは－２５℃～２５℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。
（４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が二重結合を有する場合、遷移金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル）触媒を用いた接触還元により、対応する単結合に変換することができる。
（５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステル基を有する場合、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
（６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルバモイルを有する場合、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、対応するニトリルに変換することができる。
（７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボキシを有する場合、縮合剤の存在下、２－ハロエチルアミンと反応させることにより、対応する４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イルに変換することができる。
（８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がヒドロキシを有する場合、ハロゲン化剤と処理することにより、対応するハロゲンに変換することができる。また、本発明化合物または原料化合物がハロゲンを有する場合、アルコールと処理することにより、対応するアルコキシに変換することができる。
（９）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステルを有する場合、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランなど）を用いて還元することにより、対応するヒドロキシに変換することができる。
（１０）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がヒドロキシを有する場合、酸化剤を用いて酸化することにより、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシに変換することができる。
（１１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、アミン化合物と還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）の存在下で還元的アミノ化反応を行うことにより、モノまたはジ置換されていてもよいアミノメチルに変換することができる。
（１２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、ウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことにより、二重結合に変換することができる。
（１３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がスルホンアミドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と処理することにより、対応するスルホンアミドの塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）に変換することができる。
（１４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下でヒドロキシルアミンまたはＯ－アルキルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応するオキシムに変換することができる。
（１５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、シアノ化剤と処理することにより、対応するシアノ基に変換することができる。
（１６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０４１－２０７５，２００２に記載の方法に準じて反応させることにより、対応するアミンに変換することができる。
（１７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がシアノ基を有する場合、還元剤（ジイソブチル水素化アルミニウムなど）を用いることにより、アルデヒド基に変換することができる。
（１８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がビニル基を有している場合、オゾンまたは、オスミウム酸化に続く過ヨウ素酸酸化によって、ホルミル基に変換することが出来る。
（１９）製造方法８の化合物（３８）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，９６．記載の手法と同様の手法で、アミノ基を、６－シアノ－３，５－ジオキソ－１，２，４－トリアジン－２－イル基に変換することができる。
（２０）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がフェノール性ヒドロキシを有する場合は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７．記載の手法と同様の手法で、ホスホノメチルオキシ基に変換することができる。
（２１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１５１８．記載の手法と同様の手法で、１，３－オキサゾリジン－２，４－ジオン－５－イル基に変換することができる。
（２２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３６，３１．記載の手法と同様の手法で、１、２，４－オキサジアゾリジン－３，５－ジオン－２－イル基に変換することができる。
（２３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、セミカルバジドを用いることによりセミカルバゾンへ変換することができ、セミカルバゾンからＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，８８１．記載の手法と同様の手法で、１，２，４－トリアゾール－３－オン－５－イル基に変換することができる。
（２４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有している場合、ヒダントインと還元剤を用いることによって、１、３－イミダゾリジン－２、４－ジオン－５－イル基に変換することができる。
（２５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノ基を有している場合、クロロアセチルイソシアネートを用いることによって、１、３－イミダゾリジン－２、４－ジオン－１－イル基に変換することができる。
（２６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がシアノ基を有する場合、アジ化ナトリウムを用いることにより、テトラゾリル基に変換することができる。
（２７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、ジアルキルホスホノ基に変換することができる。
（２８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、ハロゲン化剤（たとえば、三塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等）で処理することにより、ジハロホスホリル基に変換したのち、所望のアルコールまたは、所望のアミンと反応させることにより、ホスホン酸エステル、ホスホン酸アミドを製造できる。
（２９）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、縮合剤存在下、アルコールやアミンと反応させることにより、ホスホン酸エステル、ホスホン酸アミドに変換することができる。縮合剤の例としてはＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－メチル－２－ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。
　以上のようにして得られた一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物及び各合成中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。
　以上のようにして得られた一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物は、従来技術を用いることにより、薬理学的に許容できる塩を製造することができ、それら塩は、再結晶などの通常の化学操作により精製される。
　本発明の化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］は、立体異性体の混合物、又は純粋若しくは実質的に純粋な形態の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物がいずれかの炭素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］は、エナンチオマー又はジアステレオマー又はその混合物にて存在しうる。本発明化合物は、その異性体又はその混合物を包含する。また、本発明化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］が二重結合を含む場合には、幾何異性体（シス体、トランス体）が存在することができ、本発明化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、互変異性体が存在することができるが、本発明化合物は、これらすべての異性体又はその混合物を包含する。
　以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　化合物2（CAS No. 848442-41-1, 3.58 g, 13.1 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 8.8 mL, 14.1 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。化合物1（CAS No. 939430-71-4, 2.03 g, 10.0 mmol）をテトラヒドロフラン（17 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。先に調製したリチウム試薬を30分かけて滴下した。80分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（2.07 g, 52%）を得た。
MS m/z 396/398 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（508 mg, 1.28 mmol）をジメトキシエタン（5 mL）に溶かし、水（0.5 mL）、炭酸セシウム（1.25 g, 3.85 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（539 mg, 3.20 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44 mg, 0.038 mmol）を加え、90 ℃に加温した。11時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（449 mg, 87%）を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（444 mg, 1.10 mmol）をピリジン（0.54 mL）に溶かし、無水酢酸（0.31 mL, 9.3 mmol）とジメチルアミノピリジン（13.5 mg, 0.111 mmol）を加えた。6.5時間攪拌後、0.5N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（454 mg, 93%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（450 mg, 1.01 mmol）を酢酸エチル（5 mL）と酢酸（1 mL）に溶かし、10% Pd/C（200 mg）を加えた。水素置換後、14時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（225 mg, 57%）を得た。
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（450 mg, 1.01 mmol）をエタノール（4.5 mL）と酢酸（0.9 mL）に溶かし、室温で14時間攪拌した。酢酸（3.6 mL）を加え、50 ℃に加温した。1時間後、室温まで放冷し、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7（213 mg, 67%）を得た。
MS m/z 316 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（20 mg, 0.063 mmol）をアセトニトリル（0.54 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（29.0 mg, 0.190 mmol）と炭酸セシウム（124 mg, 0.380 mmol）を加えた。1時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた化合物8（23.8 mg）をメタノール（0.7 mL）とテトラヒドロフラン（0.7 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.7 mL）を加え、1時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。2.5 時間後、室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、60 ℃に加温した。3 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。テトラヒドロフランで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、化合物9（20 mg, 97%）を得た。
MS m/z 328 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　化合物1（1.20 g, 3.04 mmol）をエタノール（12 mL）と酢酸（2.4 mL）に溶かし、50 ℃に加温した。7時間後、室温に放冷し、析出した固体を濾取し、酢酸エチルに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、化合物2（874 mg, 89%）を得た。
MS m/z324/326 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（872 mg, 2.69 mmol）をアセトニトリル（16 mL）とテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（552 mg, 3.23 mmol）と炭酸セシウム（2.63 g, 8.08 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（971 mg, 87%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（969 mg, 2.34 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶かし、無水酢酸（0.88 mL, 9.3 mmol）とジメチルアミノピリジン（28.6 mg, 0.234 mmol）を加えた。18時間攪拌後、1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（1.03 g, 97%）を得た。
MS m/z 428/430 [M-OCOCH3+CH3OH]+, APCI(+)
　化合物4（190 mg, 0.418 mmol）を塩化メチレン（6 mL）に溶かし、トリエチルシラン（72.8 mg, 0.627 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（88.9 mg, 0.627 mmol）をゆっくり滴下した。10分攪拌後、飽和重曹水を加え、2N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（119 mg, 72%）を得た。
MS m/z 398/400 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（497 mg, 1.24 mmol）をジメトキシエタン（10 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭酸セシウム（1.22 g, 3.74 mmol）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（649 mg, 3.12 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（72 mg, 0.062 mmol）を加え、90 ℃に加温した。1日攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（480 mg, 87%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, ESI(+)
　化合物6（477 mg, 1.07 mmol）をエタノール（14 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（250 mg）を加えた。水素置換後、9時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して化合物7（369 mg, 1.03 mmol, 97%）を得た。得られた化合物7の一部（248 mg, 0.700 mmol）をアセトニトリル（0.54 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（160 mg, 1.04 mmol）と炭酸セシウム（683 mg, 2.09 mmol）を加えた。2時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（242 mg, 81%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8（239 mg, 0.559 mmol）をメタノール（2.4 mL）とテトラヒドロフラン（2.4 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.4 mL）を加え、5.5時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。1 時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5ｍＬ）とテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（1.5 mL）を加えた。50 ℃に加温し、1 時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物9（204 mg, 99%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　化合物1（416 mg, 1.05 mmol）をジオキサン（7 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭酸カリウム（435 mg, 3.15 mmol）、2-ナフタレンボロン酸（271 mg, 1.57 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（36 mg, 0.032 mmol）を加え、90 ℃に加温した。7.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（515 mg, 99%）を得た。
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（510 mg, 1.04 mmol）をピリジン（0.50 mL）に溶かし、無水酢酸（0.29 mL, 3.1 mmol）とジメチルアミノピリジン（12.8 mg, 0.105 mmol）を加えた。3時間攪拌後、0.5N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（492 mg, 89%）を得た。
MS m/z 530 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（497 mg, 1.01 mmol）を塩化メチレン（5 mL）に溶かし、トリエチルシラン（0.17 g, 1.5 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（0.21 mg, 1.5 mmol）をゆっくり滴下した。20分後、トリエチルシラン（0.087 g, 0.95 mmol）と三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（0.11 g, 0.79 mmol）をゆっくり滴下した。10分後、トリエチルシラン（0.17 g, 1.9 mmol）と三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（0.22 g, 1.6 mmol）をゆっくり滴下した。10分攪拌後、水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（189 mg, 47%）を得た。
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（86.0 mg, 0.215 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（65.9 mg, 0.431 mmol）と炭酸セシウム（280 mg, 0.861 mmol）を加えた。14時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（79 mg）を得た。得られた化合物5に2N 塩化水素－メタノール溶液（2 mL）を加え、室温で5.5 時間攪拌した。60℃に加温し、1.5 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（57.5 mg, 63%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（57 mg, 0.135 mmol）をメタノール（6 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（1 mL）を加えた。12.5時間後、60 ℃に加温し、1 時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣を水とジエチルエーテルで懸濁洗浄し、化合物7（41.3 mg, 74%）を得た。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]- 2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　2,3,5－トリメチルフェノール（3.23 g, 23.7 mmol）を塩化メチレン（48 mL）とメタノール（32 mL）に溶かし、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド（11.5 g, 23.9 mmol）を加えた。20分後、濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、化合物2（4.87 g, 95%）を得た。
MS m/z 213/215 [M-H]-, ESI(-)
　化合物2（4.87 g, 22.6 mmol）を塩化メチレン（48 mL）に溶かし、エチルビニルエーテル（8.16 g, 113 mmol）とピリジニウムp－トルエンスルホン酸（569 mg, 2.26 mmol）を加えた。4時間後、トリエチルアミン（11.4 g, 113 mmol）を加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（6.43 g, 99%）を得た。
MS m/z 304/306 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物3（3.39 g, 11.8 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 8.0 mL, 12.8 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。化合物4（CAS No. 939430-71-4, 2.07 g, 10.2 mmol）をテトラヒドロフラン（16 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。先に調製したリチウム試薬を30分かけて滴下した。45分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（1.73 g, 41%）を得た。
MS m/z 410/412 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（2.02 g, 4.94 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かし、酢酸（4 mL）を加えた。室温で1日攪拌した後、60 ℃で1時間攪拌し、室温まで放冷した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.19 g, 71%）を得た。
MS m/z 338/340 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（1.19 g, 3.52 mmol）をアセトニトリル（23 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（663 mg, 3.87 mmol）と炭酸セシウム（3.44 g, 10.5 mmol）を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（1.39 g, 93%）を得た。
MS m/z 428/430 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（1.39 g, 3.25 mmol）にピリジン（1.05 mL）、無水酢酸（0.613 mL）、ジメチルアミノピリジン（39.7 mg）を加えた。15時間後、水と1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（1.40 g, 92%）を得た。
MS m/z 442/444 [M-CH3COO+CH3OH]+, APCI(+)
　化合物8（1.40 g, 2.99 mmol）を塩化メチレン（28 mL）に溶かし、トリエチルシラン（0.521 g, 4.48 mmol）を加えた。0 ℃で三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（0.636 g, 4.48 mmol）を加えた。10分後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（996 mg, 81%）を得た。
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)
　化合物9（505 mg, 1.23 mmol）をジメトキシエタン（12 mL）に溶かし、水（1.2 mL）、炭酸セシウム（1.20 g, 3.68 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（515 mg, 3.06 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（142 mg, 0.123 mmol）を加え、90 ℃に加温した。17時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（503 mg, 98%）を得た。
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)
　化合物10（500 mg, 1.20 mmol）をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）を加えた。水素置換後、8時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、得られる残渣をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶かした。アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）を加えた。水素置換後、17時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して得られる残渣をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）を加えた。水素置換後、5時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11（375 mg, 95%）を得た。
MS m/z 330 [M+H]+, APCI(+)
　化合物11（157 mg, 0.477 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（109 mg, 0.715 mmol）と炭酸セシウム（465 mg, 1.43 mmol）を加えた。20時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12（180 mg, 94%）を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)
　化合物12（178 mg, 0.443 mmol）をメタノール（2.5 mL）とテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.5 mL）を加え、20時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。2 時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.67 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2.5 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物13（145 mg, 95%）を得た。
MS m/z 342 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５
{4-[(6-シクロペンチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物１（539 mg, 1.31 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭酸カリウム（543 mg, 3.93 mmol）、1-シクロペンテンボロン酸（220 mg, 1.96 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（45 mg, 0.039 mmol）を加え、90 ℃に加温した。4時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（449 mg, 77%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（446 mg, 1.01 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（214 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（349 mg, 98%）を得た。
MS m/z 356 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（140 mg, 0.394 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（90 mg, 0.591 mmol）と炭酸セシウム（385 mg, 1.18 mmol）を加えた。20時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（155 mg, 92%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（153 mg, 0.358 mmol）をメタノール（2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かした。6N 塩酸（2 mL）を加え、18時間室温で攪拌した後、60 ℃に加温した。2時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（4 mＬ）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2.5時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（132 mg, 100%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　化合物１（522 mg, 1.27 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭酸カリウム（525 mg, 3.80 mmol）、2-フランボロン酸（213 mg, 1.90 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44 mg, 0.038 mmol）を加え、90 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（441 mg, 78%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（330 mg, 0.744 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（158 mg）を加えた。水素置換後、19時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（238 mg, 89%）を得た。
MS m/z 358 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（124 mg, 0.347 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（80 mg, 0.520 mmol）と炭酸セシウム（339 mg, 1.04 mmol）を加えた。5時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（139 mg, 93%）を得た。
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（116 mg, 0.270 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.5 mL）を加え、40 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、16時間室温で攪拌し、再び40 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（3 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.4 mL）を加えた。40 ℃に加温し、5時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（73 mg, 73%）を得た。
MS m/z 370 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物1（313 mg, 0.762 mmol）をジメトキシエタン（6 mL）に溶かし、炭酸セシウム（744 mg, 2.28 mmol）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（396 mg, 1.90 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44.0 mg, 0.0380 mmol）を加え、90 ℃に加温した。7時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（331 mg, 95%）を得た。
MS m/z 474 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物2（331 mg, 0.725 mmol）をエタノール（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（165 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物3を得た。
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（94.4 mg, 0.617 mmol）と炭酸セシウム（402 mg, 1.23 mmol）を加えた。30分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（134 mg, 76%）を得た。
MS m/z 442 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（131 mg, 0.297 mmol）をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした。6N 塩酸（1 mL）を加え、15時間室温で攪拌した。60 ℃に加温し、1時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物5（85.1mg, 75%）を得た。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　化合物1（564 mg, 1.37 mmol）をジメトキシエタン（14 mL）に溶かし、水（1.4 mL）、炭酸セシウム（1.34 g, 4.11 mmol）、ジヒドロピラニルボロン酸ピナコールエステル（719 mg, 3.42 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（158 mg, 0.137 mmol）を加え、90 ℃に加温した。5.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（375 mg, 60%）を得た。
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（372 mg, 0.809 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（172 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、得られる残渣をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かした。アルゴン置換した後、10% Pd/C（172 mg）を加えた。水素置換後、15時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（254 mg, 84%）を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（104 mg, 0.280 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（64 mg, 0.420 mmol）と炭酸セシウム（274 mg, 0.840 mmol）を加えた。20時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（125 mg, 100%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（123 mg, 0.277 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.5 mL）を加え、40 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、16時間室温で攪拌し、再び40 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（3 ｍＬ）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.4 mL）を加えた。40 ℃に加温し、5時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（106 mg, 99%）を得た。
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例９
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　化合物1（CAS No. 199168-10-0, 3.41 g, 11.4 mmol）と化合物2（CAS No. 36592-80-0, 2.76 g, 11.4 mmol）をジメチルスルホキシド（17 mL）に溶かした。炭酸カリウム（3.15 g, 22.8 mmol）を加え、アルゴン置換した。ヨウ化銅（1.08 g, 5.7 mmol）を加え、90 ℃に加温した。1 日後、室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加えた。塩化アンモニウムを加え、よく攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.23 g, 68%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（1.14 g, 2.76 mmol）をジメトキシエタン（11 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭酸セシウム（2.70 g, 8.29 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（1.16 g, 6.91 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（95.9 mg, 0.0829 mmol）を加え、加熱還流した。21.5時間後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（616 mg, 53%）を得た。
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（370 mg, 0.913 mmol）をエタノール（4 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（185 mg）を加えた。水素置換後、17.5時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物5を得た。得られた化合物5をアセトニトリル（6 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（209 mg, 1.36 mmol）と炭酸セシウム（890 mg, 2.73 mmol）を加えた。15.5時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（292 mg, 79%）を得た。
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（290 mg, 0.719 mmol）をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かした。6N 塩酸（3 mL）を加え、1日後、4N 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、60 ℃に加温した。6 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、6N 塩酸（3 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2時間後、室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物7（180 mg, 73%）を得た。
MS m/z 344 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１０
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
　実施例9と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１１
{2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　化合物1（500 mg, 1.59 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（299 mg, 1.75 mmol）と炭酸セシウム（777 mg, 2.38 mmol）を加えた。2時間攪拌後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（642 mg, 100%）を得た。
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（300 mg, 0.740 mmol）、酢酸銀（207 mg, 0.815 mmol）とヨウ素（207 mg, 0.816 mmol）を塩化メチレン（6 mL）に溶かした。遮光条件下室温で3時間攪拌後、酢酸銀（25 mg, 0.150 mmol）とヨウ素（38 mg, 0.150 mmol）を加え、再び遮光条件下室温で２時間攪拌した。ろ過してクロロホルムを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3（355 mg, 90%）を得た。
MS m/z 532 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（354mg, 0.666 mmol）とN-フルオロベンゼンスルホンイミド（845 mg, 2.68 mmol）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.59 Mヘキサン溶液, 1.7 mL, 2.70 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4（158 mg, 56%）を得た。
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（158 mg, 0.374 mmol）をエタノール（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、5% Pd/C（100 mg）を加えた。水素置換後、8時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して5を得た。得られた化合物5をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（100 mg, 0.977 mmol）と炭酸セシウム（210 mg, 0.645 mmol）を加えた。３時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（122 mg, 80%）を得た。
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（122 mg, 0.300 mmol）をメタノール（1.4 mL）とテトラヒドロフラン（1.4 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.4 mL）を加え、50 ℃で 1時間攪拌した。室温まで放冷し、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（1.4 mL）とテトラヒドロフラン（1.4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（1.4 mL）を加え、50 ℃で１時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をメタノールから再結晶し、化合物7（51 mg, 42%）を得た。
MS m/z 346 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１２
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　2－フルオロ－4－ニトロフェノール（25.4 g, 162 mmol）を塩化メチレン（270 mL）に溶かし、トリエチルアミン（17.2 g, 170 mmol）を加え、氷冷した。メタンスルホニルクロリド（19.4 g, 170 mmol）を10分かけて滴下した。20分攪拌後、クロロホルムを加え、有機層を1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒から再結晶し、化合物2（28.7 g, 76%）を得た。ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（8.80 g, 23%）を得た。
MS m/z 253 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物2（33.2 g, 141 mmol）を塩化メチレン（280 mL）に溶かし、亜鉛粉末（92.3 g, 1.41 mol）を加え、氷冷した。酢酸（59.3 g, 0.988 mol）を2時間かけて滴下した。5分攪拌後、セライトろ過し、クロロホルム及び酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を飽和重曹水で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られた残渣をクロロホルム－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物3（12.4 g, 43%）を得た。ろ液を濃縮し、化合物3（15.8 g, 54%）を得た。
MS m/z 206 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（14.6 g, 71.1 mmol）を塩化メチレン（120 mL）とメタノール（120 mL）に溶かし、炭酸カルシウム（15.7 g, 157 mmol）を加え、氷冷した。臭素（22.7 g, 142 mmol）を塩化メチレン（30 mL）に溶かし、20分かけて滴下した。5分攪拌後、室温まで昇温した。15時間後、セライトろ過し、ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水で中和した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒から再結晶し、化合物4（19.7 g, 76%）を得た。ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（4.66 g, 18%）を得た。
MS m/z360/362/364 [M-H]-, ESI(-)
　化合物4（12.4 g, 34.2 mmol）を1,4-ジオキサン（170 mL）に溶かし、炭酸カリウム（11.8 g, 85.4 mmol）、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（1.39 g, 1.71 mmol）を加え、110 ℃に加温した。1時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加え、さらに1時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加えた。16時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン錯体（1.39 g, 1.71 mmol）を加えた。3時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（4.29 g, 34.2 mmol）を加え、さらに3時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（4.29 g, 34.2 mmol）を加えた。2時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（5.30 g, 66%）を得た。
MS m/z 234 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（6.95 g, 29.8 mmol）をアセトニトリル（150 mL）に溶かし、硫酸（7.31 g, 74.5 mmol）を加え、氷冷した。亜硝酸ナトリウム（4.11 g, 59.6 mmol）を水（15 mL）に溶かし、氷冷後10分かけて滴下した。30分攪拌後、氷冷したヨウ化カリウム（19.8 g, 119 mmol）水溶液（15 mL）を滴下した。5分攪拌後、冷水（75 mL）を加え、室温まで昇温した。40分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（8.96 g, 87%）を得た。
MS m/z 362 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物6（11.8 g, 34.3 mmol）を塩化メチレン（170 mL）に溶かし、メタノール（40 mL）に懸濁させた水酸化カリウム（5.77 g, 103 mmol）を加えた。1時間後、1N 塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（7.98 g, 88%）を得た。
MS m/z 265 [M-H]-, ESI(-)
　化合物7（7.98 g, 30.0 mmol）をアセトニトリル（150 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（5.13 g, 30.0 mmol）と炭酸セシウム（11.7 g, 36.0 mmol）を加えた。15時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（10.4 g, 97%）を得た。
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8（10.4 g, 29.2 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.3 M ヘキサン溶液, 33.7 mL, 43.8 mmol）を15分かけて滴下し、25分攪拌した。ジメチルホルムアミド（10.7 g, 146 mmol）を5分かけて滴下し、5分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（6.24 g, 83%）を得た。
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
　化合物10（7.60 g, 25.4 mmol）をトルエン（180 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 15.4 mL, 25.4 mmol）を10分かけて滴下し、1時間攪拌した。化合物9（6.24 g, 24.2 mmol）をトルエン（70 mL）に溶かし、35分かけて滴下した。15分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11（8.78 g, 84%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
　化合物11（8.78 g, 20.3 mmol）をピリジン（35 mL）に溶かし、無水酢酸（35 mL）を加えた。14時間攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12（9.60 g, 100%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H-CH3CO2H]+, ESI(+)
　化合物12（9.60 g, 20.3 mmol）を塩化メチレン（130 mL）に溶かし、トリエチルシラン（5.89 g, 50.6 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（7.19 g, 50.6 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（100 mL）に溶かし、クロロメチルメチルエーテル（1.30 g, 16.2 mmol）と炭酸セシウム（13.2 g, 40.5 mmol）を加えた。16時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物13（7.67 g, 91%）を得た。
MS m/z 416/418 [M+H]+, APCI(+)
　化合物13（296 mg, 0.712 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭酸カリウム（295 mg, 2.14 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（134 mg, 1.07 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（25 mg, 0.021 mmol）を加え、90 ℃に加温した。40分攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物14（329 mg, 100%）を得た。
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)
　化合物14（326 mg, 0.706 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、5% Pd/C（301 mg）を加えた。水素置換後、1時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（156 mg, 1.02 mmol）と炭酸セシウム（665 mg, 2.04 mmol）を加えた。18時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物15（282 mg, 90%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
　化合物15（280 mg, 0.628 mmol）をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かした。6N 塩酸（3 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（6 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.9 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物16（232 mg, 95%）を得た。
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１３
{2-ブロモ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物1（200 mg, 0.563 mmol）を塩化メチレン（4.0 mL）に溶かし、-50 ℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン（82.1 mg, 0.281 mmol）を少しずつ加えた。3時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（144 mg, 59%）を得た。
MS m/z 434/436 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（260 mg, 0.598 mmol）をアセトニトリル（5.2 mL）に溶かし、炭酸セシウム（584 mg, 1.79 mmol）とブロモ酢酸メチル（137 mg, 0.897 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（252 mg）を得た。得られた化合物3をメタノール（4.0 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（4.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（5.0 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、2時間攪拌した。室温まで放冷後、2N 塩酸で中和し、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物4（206 mg, 88%）を得た。
MS m/z446/448 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１４
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物1（200 mg, 0.563 mmol）をアセトニトリル（4.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム（275 mg, 0.844 mmol）と2-ブロモプロピオン酸エチル（250 mg, 0.995 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（213 mg, 83%）を得た。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（213 mg, 0.468 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（4.3 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、2時間攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3（173 mg, 97%）を得た。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１５
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例7の化合物３から実施例14と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１６
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　化合物1（200 mg, 0.563 mmol）をアセトニトリル（4.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム（275 mg, 0.844 mmol）と2-ブロモイソ酪酸エチル（158 mg, 0.788 mmol）を加えた。加熱還流し、4時間攪拌後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（264 mg, 62%）を得た。
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（163 mg, 0.348 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（3.3 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3（128 mg, 93%）を得た。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１７
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例7の化合物３から実施例16と同様な方法で合成した。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１８
1-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　化合物1（400 mg, 1.13 mmol）をアセトニトリル（8.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）と2,4-ジブロモ酪酸エチル（462 mg, 1.69 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（414 mg, 67%）を得た。
MS m/z 548/550 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（414 mg, 0.755 mmol）をテトラヒドロフラン（8.3 mL）に溶かし、カリウム t-ブトキシド（127 mg, 1.13 mmol）を加えた。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、炭酸セシウム（738 mg, 2.26 mmol）とヨウ化エチル（177 mg, 1.13 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（211 mg, 60%）を得た。
MS m/z 468 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（207 mg, 0.443 mmol）をメタノール（4.0 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（4.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（5.0 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサン－ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物4（125 mg, 71%）を得た。
MS m/z 394 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例１９
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)(オキソ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　化合物1（4.00 g, 11.3 mmol）を塩化メチレン（80 mL）に溶かし、氷冷した。ジイソプロピルエチルアミン（4.36 g, 33.8 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（4.76 g, 16.9 mmol）を加えた。4時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（4.76 g, 87%）を得た。
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（4.75 g, 9.73 mmol）をテトラヒドロフラン（95 mL）に溶かし、炭酸セシウム（4.76 g, 14.6 mmol）、ベンゾフェノンイミン（2.12 g, 11.7 mmol）、（R）-BINAP（937 mg, 1.46 mmol）、酢酸パラジウム（219 mg, 0.973 mmol）を加え、アルゴン置換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（2.08 g, 40%）を得た。
MS m/z 519 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（2.08 g, 4.01 mmol）をメタノール（20 mL）とジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（557 mg, 8.02 mmol）、酢酸ナトリウム（987 mg, 12.0 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（1.14 g, 80%）を得た。
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（300 mg, 0.846 mmol）を塩化メチレン（6.0 mL）に溶かし、氷冷した。トリエチルアミン（103 mg, 1.02 mmol）とクロログリオキシル酸エチル（142 mg, 1.02 mmol）を加えた。室温まで放温しながら一晩攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（359 mg, 93%）を得た。
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（359 mg, 0.789 mmol）を塩化メチレン（3.5 mL）に溶かした。チオアニソール（980 mg, 7.89 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸（3.5 mL）を加えた。4時間攪拌後、40 ℃に加温し、30分攪拌した。室温まで放冷し、濃縮した。水を加え、飽和重曹水で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6（330 mg, 100%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（330 mg, 0.804 mmol）をメタノール（6.6 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。1N 水酸化ナトリウム（2.0 mL）を加え、一晩攪拌した。1N 塩酸で中和し、酢酸エチル－ジエチルエーテル－アセトン－メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物7（258 mg, 84%）を得た。
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２０
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}アミノ)(オキソ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例7の化合物３から実施例19と同様な方法で合成した。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２１
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　化合物1（919 mg, 2.92 mmol）を塩化メチレン（18.4 mL）に溶かし、氷冷した。ジイソプロピルエチルアミン（1.13 g, 8.74 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（863 mg, 3.06 mmol）を加えた。室温まで放温しながら一晩攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（1.00 g, 77%）を得た。
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（1.00 g, 2.24 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.10 g, 3.36 mmol）、ベンゾフェノンイミン（488 mg, 2.69 mmol）、（R）-BINAP（216 mg, 0.336 mmol）、酢酸パラジウム（50.3 mg, 0.224 mmol）を加え、アルゴン置換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（488 mg, 46%）を得た。
MS m/z 479 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（482 mg, 1.01 mmol）をメタノール（4.8 mL）とテトラヒドロフラン（4.8 mL）に溶かした。6N 塩酸（5.5 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（9.6 mL）に溶かし、氷冷した。1N 水酸化ナトリウム（6.0 mL）を加えた後、3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル（910 mg, 6.04 mmol）を少しずつ加えた。2時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。氷冷後、10N 水酸化ナトリウム（3.0 mL）を加え、2時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。2N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル－ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物6（188　mg, 61%）を得た。
MS m/z 355 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２２
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物3は実施例2の化合物7と同様な方法で合成した。
　化合物8は、化合物3から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 389 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２３
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例2の化合物7から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２４
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例7の化合物3から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２５
(2E)-3-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　アルゴン雰囲気下、化合物１（295 mg, 0.588 mmol）をジメチルホルムアミド（2 mL）に溶かし、トリエチルアミン（65 mg, 0.647 mmol）とアクリル酸メチル（253 mg, 2.94 mmol）と1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（27 mg, 0.065 mmol）と酢酸パラジウム（13 mg, 0.059 mmol）を加えて密閉し、100 ℃で一晩攪拌した。さらに、アクリル酸メチル（127 mg, 1.47 mmol）と1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（27 mg, 0.065 mmol）と酢酸パラジウム（13 mg, 0.059 mmol）を加えて密閉し、100 ℃で一晩攪拌した。室温まで放冷し、クロロホルムと5% 塩酸を加えて攪拌し、セライトろ過した。有機層を5% 塩酸と水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（127 mg, 49%）を得た。
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（42 mg, 0.096 mmol）をメタノール（0.2 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.2 mL）を加え、50 ℃に加温した。2 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（0.2 mL）を加えた。50 ℃に加温し、一晩攪拌後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して、化合物3（28 mg, 77%）を得た。
MS m/z 378 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２６
3-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物１（125 mg, 0.286 mmol）をエタノール（3 mL）と酢酸（0.8 mL）に溶かし、10% Pd/C（63 mg）を加え、水素置換した。室温で一晩攪拌し、セライトろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（102 mg, 81%）を得た。
MS m/z 440 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（100 mg, 0.227 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.45 mL）を加え、50 ℃で3 時間攪拌した。6N 塩酸（0.23 mL）を追加し、さらに50 ℃で2 時間攪拌した。室温まで放冷し、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（63 mg, 73%）を得た。
MS m/z 380 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２７
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物1（93.0 mg, 0.295 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモアセトニトリル（53.1 mg, 0.442 mmol）と炭酸セシウム（192 mg, 0.590 mmol）を加えた。室温で4時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（84.3 mg, 81%）を得た。
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（80.0 mg, 0.226 mmol）をメタノール（2 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（23.5 mg, 0.339 mmol）と炭酸水素ナトリウム（47.4 mg, 0.564 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して1,4-ジオキサン（2 mL）を加えた。1,1’-カルボニルジイミダゾール（43.9 mg, 0.271 mmol）を加えた。4時間加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、0.5 N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（80.8 mg, 86%）を得た。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
　化合物3（77.0 mg, 0.186 mmol）をイソプロパノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした。6N 塩酸（1 mL）を加え、12時間、室温で攪拌した。60 ℃に加温し、30分後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物4（35.3 mg, 51%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２８
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例2の化合物7から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例２９
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例3の化合物４から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３０
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物1（425 mg, 0.873 mmol）をエタノール（9 mL）と酢酸（1 mL）に溶かした。5% Pd/C（510 mg）を加え、水素置換した。16 時間後、ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮後、得られる残渣に無水酢酸（0.71 mL）とピリジン（0.41 mL）を加えた。21時間攪拌後、酢酸エチルを加え、1N 塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られる残渣をエタノール（10 mL）と酢酸（1 mL）に溶かした。20% Pd(OH)2/C（403 mg）を加え、水素置換した。5 時間後、ラヂオライトろ過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。この接触還元の操作を2回繰り返した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（185 mg, 48%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（174 mg, 0.392 mmol）をメタノール（6 mL）に溶かし、炭酸カリウム（108 mg, 0.785 mmol）を加えた。2.5 時間後、水と1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（151 mg, 96%）を得た。
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
　化合物６は、化合物3から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３１
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例4の化合物11から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３２
3-({4-[(6-シクロペンチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例5の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３３
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例6の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３４
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例7の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 422 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３５
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例8の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 424 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３６
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例9の化合物5から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３７
3-({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例11の化合物5から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-({[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物1（309 mg, 0.75 mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（396 mg, 1.5 mmol）、酢酸パラジウム(II)（34 mg, 0.15 mmol）、BINAP（93 mg, 0.15 mmol）、炭酸セシウム（269 mg, 0.825 mmol）をトルエン（7.5 mL）に懸濁させ、アルゴン置換の後、(R)－β－メチルフェネチルアミン（132 mg, 0.975 mmol）、アセトニトリル（3.75 mL）を加え、80 ℃で1時間攪拌した。室温まで放冷し、ヨウ素（381 mg, 1.5 mmol）を加えて1時間攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチル、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、30分攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（241 mg, 60%）を得た。
MS m/z 539 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 521 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 461 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例３９
2-シクロヘキシル-6-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-2,3,6-トリメチルベンジル]ピリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　化合物1（355 mg, 0.708 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶かし、トリエチルアミン（1.5 mL）、トリメチルシリルアセチレン（104 mg, 1.06 mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（25 mg, 0.035 mmol）、ヨウ化銅（20 mg, 0.106 mmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（392 mg, 1.06 mmol）を加え、アルゴン置換した。70 ℃で4時間攪拌した後、80 ℃に加温した。1時間攪拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（299 mg, 94%）を得た。
MS m/z 450 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（295 mg, 0.656 mmol）をメタノール（6 mL）とジクロロメタン（3 mL）に溶かし、氷冷した。炭酸カリウム（136 mg, 0.984 mmol）を加えた後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、炭酸カリウム（136 mg, 0.984 mmol）を加えた。2.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（237 mg, 96%）を得た。
MS m/z 378 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（233 mg, 0.617 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した後、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M テトラヒドロフラン溶液, 0.741 mL, 0.741 mmol）を滴下した。2時間攪拌した後、クロロギ酸エチル（134 mg, 1.23 mmol）を滴下し、室温まで昇温した。1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（210 mg, 76%）を得た。
MS m/z 450 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（207 mg, 0.460 mmol）をエタノール（5 mL）とジクロロメタン（0.5 mL）に溶かし、氷冷したヒドロキシルアミン塩酸塩（96 mg, 1.38 mmol）と10% 水酸化ナトリウム水溶液（1.84 mL, 4.60 mmol）の混合溶液に5分間かけて滴下した。10分攪拌した後、40 ℃に加温した。16時間攪拌した後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（171 mg, 85%）を得た。
MS m/z 435 [M-H]-, ESI(-)
　化合物5（169 mg, 0.387 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（1.5 mL）を加え、50 ℃に加温した。6.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、化合物6（122 mg, 80%）を得た。
MS m/z 391 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４０
{4-[(5-ヒドロキシ-6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　化合物1（206 mg, 0.500 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）に溶かし、ピロリジン（356 mg, 5 mmol）を加えて、マイクロウェーブ反応装置で160 ℃で2時間反応させた。室温まで放冷し、酢酸エチル、重曹水を加えて撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（95.5 mg, 43%）を得た。
MS m/z 447 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 429 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 371 [M+H]+, APCI(+)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４１
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　ボラン-テトラヒドロフラン錯体（1Mテトラヒドロフラン溶液, 1.55 mL）をとり、アルゴン置換し氷冷した後、シクロヘキセン（256 mg, 3.10 mmol）を滴下した。化合物1（200 mg, 0.445 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かして先の溶液に滴下し、0 ℃で2時間攪拌した。1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.26 mL）とメタノール（1.5 mL）を併せて滴下し、33％過酸化水素水（0.75 mL）を滴下して、0 ℃で1時間攪拌した。濃縮し、１N塩酸、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（149 mg, 81%）を得た。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
　化合物3は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 366 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４２
4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物1（251 mg, 0.50 mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（264 mg, 1.0 mmol）、酢酸パラジウム（22 mg, 0.10 mmol）、BINAP（62 mg, 0.10 mmol）、炭酸セシウム（179 mg, 0.55 mmol）をトルエン（5 mL）に懸濁させ、アルゴン置換の後、メタノール（320 mg, 10 mmol）、アセトニトリル（2.5 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷し、ヨウ素（254 mg, 1.0 mmol）を加えて1時間攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチル、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、30分攪拌し、セライトろ過した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（27 mg, 14%）と、対応するメチルエステル体（88 mg, 42%）を得た。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
　化合物2（26 mg, 0.066 mmol）をテトラヒドロフラン（0.8 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.2 mL）を加え、50 ℃に加温した。3 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、エーテル-ヘキサンで洗浄し化合物3（17 mg, 76%）を得た。
MS m/z 352 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４３
{2-クロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物1（1.00 g, 2.81 mmol）を四塩化炭素（20 mL）に溶かし、0℃に冷却した。次亜塩素酸tert-ブチル（336 mg, 3.09 mmol）をゆっくり滴下し、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2（312 mg, 28%）を得た。
MS m/z 390/392 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（220 mg, 0.56 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（130 mg, 0.850 mmol）と炭酸セシウム（276 mg, 0.847 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（211 mg, 81%）を得た。
MS m/z 462/464 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（211 mg, 0.457 mmol）をメタノール（2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かした。6N 塩酸（2 mL）を加え、60 ℃で4時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（2 mL）を加え、60 ℃で１時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 塩酸で中和した。酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をエーテルで懸濁洗浄し、ろ取した粉体を減圧乾燥することにより化合物4（141 mg, 77%）を得た。
MS m/z 402/404 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４４
{2-シアノ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物1（3.80 g, 10.7 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（1.4 mL, 11.0 mmol）、炭酸セシウム（5.23 g, 16.0 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、ラヂオライトろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（4.55 g, 90%）を得た。
MS m/z 471 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（4.55 g, 10.2 mmol）をジクロロメタン（90 mL）に溶かし、ヨウ素（3.37 g, 13.2 mmol）と酢酸銀（2.21 g, 13.2 mmol）を加えた。遮光下、一晩攪拌し、反応混合物をラヂオライトろ過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（5.43 g, 93%）を得た。
MS m/z 572 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気したN, N’-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かし、ヨウ化銅(I)（33 mg, 0.173 mmol）、シアン化亜鉛（411 mg, 3.50 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（102 mg, 0.0883 mmol）を加え、90℃で一晩攪拌した。室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ラヂオライトろ過した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（158 mg, 19%）を得た。
MS m/z 471 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 453 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 393 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４５
({5-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル}オキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　化合物1（3.30 g, 11.0 mmol）をトルエン（66 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却後、n-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液, 4.45 mL, 11.6 mmol）を加え、攪拌した。30分後、化合物2（2.92 g, 12.1 mmol）のトルエン溶液を少しずつ滴下し、1時間攪拌した後、室温まで放温した。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.03 g, 66%）を得た。
MS m/z 415/417 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（3.02 g, 7.28 mmol）をピリジン（2.30 g, 29.1 mmol）に溶かし、無水酢酸（2.23 g, 21.8 mmol）を加えた。一晩攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（3.17 g, 95%）を得た。
MS m/z 457/459 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（3.17 g, 6.94 mmol）を塩化メチレン（63 mL）に溶かし、トリエチルシラン（968 mg, 8.32 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（3.54 g, 25.0 mmol）を1時間かけて滴下した。30分攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（63 mL）に溶かし、クロロメチルメチルエーテル（558 mg, 6.94 mmol）と炭酸セシウム（2.26 g, 6.94 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（637 mg, 23%）を得た。
MS m/z 399/401 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（610 mg, 1.53 mmol）を1,4-ジオキサン（12 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.49 g, 4.59 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（304 mg, 2.29 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（125 mg, 0.15 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（586 mg, 86%）を得た。
MS m/z 445 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（584 mg, 1.31 mmol）をエタノール（58 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（292 mg）を加えた。水素置換後、1日攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物7（464 mg, 99％）を得た。
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（460 mg, 1.29 mmol）をクロロホルム（9 mL）に溶かし、氷冷後、N-ブロモスクシンイミド（290 mg, 1.63 mmol）を加えた。3時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（546 mg, 97%）を得た。
MS m/z 435/437 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8（387 mg, 0.888 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（215 mg, 1.33 mmol）と炭酸銀（735 mg, 2.66 mmol）を加え、80 ℃に加温した。一晩攪拌し、セライトろ過後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（360 mg, 80%）を得た。
MS m/z 507/509 [M+H]+, APCI(+)
　化合物9（359 mg, 0.708 mmol）を1,4-ジオキサン（12 mL）に溶かし、炭酸カリウム（293 mg, 2.12 mmol）、トリメチルボロキシン（234 mg, 1.77 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（29.0 mg, 0.0354 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（302 mg, 96%）を得た。
MS m/z 443 [M+H]+, APCI(+)
　化合物10（294 mg, 0.665 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（6 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、2時間攪拌した。室温まで放冷後、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物11（223mg, 87%）を得た。
MS m/z 383 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４６
3-[({5-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　化合物1（154 mg, 0.354 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶かし、ブロモアセトニトリル（65.6 mg, 0.531 mmol）と炭酸銀（293 mg, 1.06 mmol）を加え、80 ℃に加温した。一晩攪拌し、セライトろ過後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（80 mg, 48%）を得た。
MS m/z 474/476 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（80 mg, 0.168 mmol）を1,4-ジオキサン（2 mL）に溶かし、炭酸カリウム（70 mg, 0.504 mmol）、トリメチルボロキシン（55.6 mg, 0.420 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（6.90 mg, 0.00845 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（61 mg, 89%）を得た。
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（59.0 mg, 0.144 mmol）をメタノール（1 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（15.8 mg, 0.216 mmol）と炭酸水素ナトリウム（36.3 mg, 0.432 mmol）を加えた。一晩加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン（1 mL）に溶かし、1,1’-カルボニルジイミダゾール（35.0 mg, 0.216 mmol）を加えた。1時間攪拌した後、加熱還流した。5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（14.2 mg, 21%）を得た。化合物4（14.2 mg, 0.0303 mmol）をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.5 mL）を加え、60 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（9.8 mg, 76%）を得た。
MS m/z 423 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４７
(4-{[6-シクロヘキシル-5-(ホルミルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　化合物1（1.94 g, 5.25 mmol）をアセトニトリル（39 mL）に溶かし、ブロモ酢酸エチル（1.38 mg, 7.87 mmol）と炭酸セシウム（5.13 g, 15.7 mmol）を加えた。一晩攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（1.65 g, 69%）を得た。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（1.64 g, 3.60 mmol）とチオアニソール（4.47 g, 36.0 mmol）をジクロロメタン（16 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（16 mL）を加え、40 ℃に加温した。3時間攪拌後、室温まで放温し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（1.12 g, 76%）を得た。
MS m/z 412 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（1.12 g, 2.72 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（1.06 g, 8.17 mmol）を塩化メチレン（22 mL）に溶かし、氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.15 g, 4.09 mmol）を加えた。4時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（876 mg, 59%）を得た。
MS m/z 544 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（875 mg, 1.61 mmol）をテトラヒドロフラン（18 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.57 g, 4.83 mmol）、ベンゾフェノンイミン（583 mg, 3.22 mmol）、（R）-BINAP（155 mg, 0.241 mmol）、酢酸パラジウム（36.1 mg, 0.161 mmol）を加え、アルゴン置換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（705 mg, 76%）を得た。化合物5（703 mg, 1.22 mmol）をメタノール（7 mL）とN,N’-ジメチルホルムアミド（7 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（170 mg, 2.45 mmol）、酢酸ナトリウム（301 mg, 3.67 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6（445 mg, 89%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
　ギ酸（122 mg, 2.60 mmol）と無水酢酸（216 mg, 2.12 mmol）の混合溶液を60 ℃に加温した。2時間後、氷冷し、化合物6（100 mg, 0.244 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を加えた。1時間攪拌後、室温まで放温し、一晩攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7（103 mg, 96%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（100 mg, 0.228 mmol）をメタノール（2.0 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加えた。8時間攪拌した後、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル―ヘキサン混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物8（82 mg, 87%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４８
[4-({6-シクロヘキシル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　化合物1（100 mg, 0.244 mmol）とトリエチルアミン（37.1 mg, 0.365 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、氷冷した後、メタンスルホン酸クロリド（31.4 mg, 0.268 mmol）を加えた。3時間攪拌後、トリエチルアミン（36.5 mg, 0.361 mmol）とメタンスルホン酸クロリド（14.8 mg, 0.132 mmol）を加えた。3時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより得られる残渣をそれぞれ、メタノール（2 mL）－テトラヒドロフラン（2 mL）混合溶液に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。一晩攪拌した後、各反応溶液を一緒に混ぜ、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル－ヘキサン混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物2（87.6 mg, 78%）を得た。
MS m/z 459 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例４９
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　化合物1（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気した1,4-ジオキサン（20 mL）に溶かし、炭酸カリウム（1.45 g, 10.5 mmol）、エチルボロン酸（647 mg, 8.76 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（256 mg, 0.350 mmol）を加え、一晩加熱還流した。室温まで放冷し、ラヂオライトろ過し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（326 mg, 39%）を得た。
MS m/z 474 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５０
3-[{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}(メチル)アミノ]-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　化合物1（108 mg, 0.305 mmol）とトリエチルアミン（93.0 mg, 0.914 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、氷冷した後、トリフルオロ酢酸無水物（70.4 mg, 0.335 mmol）を加えた。3時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（137 mg, 99%）を得た。
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（130 mg, 0.289 mmol）と炭酸セシウム（376 mg, 1.154 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、ヨードメタン（123 mg, 0.866 mmol）を加えた。一晩攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（127 mg, 95%）を得た。
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（125 mg, 0.269 mmol）をメタノール（2.0 mL）－テトラヒドロフラン（3 mL）混合溶液に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.32 mL）を加えた。3時間攪拌した後、反応溶液を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（99 mg, 99%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（99.0 mg, 0.269 mmol）とトリエチルアミン（81.6 mg, 0.806 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶かし、氷冷後、3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル（910 mg, 6.04 mmol）を加えた。放温しながら一晩攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（71 mg, 55%）を得た。
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（88.3 mg, 0.183 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（1.0 mL）を加え、40 ℃に加温した。3時間攪拌後、室温まで放温し、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（39.4 mg, 49%）を得た。化合物6（39.0 mg, 0.0889 mmol）をメタノール（0.80 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.40 mL）を加えた。8時間攪拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮することにより、化合物7（37.5 mg, 98%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５１
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　化合物1（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気した1,4-ジオキサン（18 mL）に溶かし、水（18 mL）、水酸化カリウム（216 mg, 3.85 mmol）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（60.0 mg, 0.141 mmol）を加え、アルゴン置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（32.0 mg, 0.0350 mmol）を加え、終夜加熱還流した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（469 mg, 58%）を得た。
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（469 mg, 1.02 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、ヨウ化メチル（296 mg, 2.09 mmol）と炭酸セシウム（500 mg, 1.53 mmol）を加えた。室温で2時間攪拌後、ヨウ化メチル（296 mg, 2.09 mmol）を加え、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（445 mg, 92%）を得た。
MS m/z 476 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 458 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 398 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５２
3-({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　化合物2は実施例5の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 458 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例21の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 502 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（2.22 g, 4.43 mmol）をジオキサン（22 mL）に溶かし、リン酸カリウム（5.64 g, 26.6 mmol）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル（844 mg, 1.77 mmol）、ベンジルアミン（1.90 g, 17.7 mmol）を加え、アルゴン置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（810 mg, 0.885 mmol）を加え、100 ℃で一晩攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチルと水を加えラヂオライトろ過した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（1.63 g, 81%）を得た。
MS m/z 459 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（1.71 g, 3.72 mmol）をエタノール（34 mL）と酢酸（8.5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、20% 水酸化パラジウム/炭素触媒（854 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.08 g, 79%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（1.23 g, 2.56 mmol）とチオアニソール（3.01 mL, 25.6 mmol）をジクロロメタン（12 mL）に溶かし、氷冷後、トリフルオロ酢酸（12 mL）を加えた。40 ℃で2時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（0.92 g, 82%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8（196 mg, 0.447 mmol）をメタノール（3.9 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.89 mL）を加えた。室温まで放温し、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル-メタノールで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られる固体をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、化合物9（187 mg, 100%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５３
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,6-ジフルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　化合物1（1.00 g, 2.68 mmol）をクロロホルム（10 mL）に溶かし、氷冷した。N-ブロモスクシンイミド（501 mg, 2.81 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（925 mg, 76%）を得た。
MS m/z 452/454 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（324 mg, 0.716 mmol）をアセトニトリル（7 mL）に溶かし、ジエチルカルバモイルクロリド（147 mg, 1.08 mmol）と炭酸カリウム（300 mg, 2.17 mmol）を加えた。一晩加熱還流し、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（302 mg, 76%）を得た。
MS m/z 551/553 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（301 mg, 0.546 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（ヘキサン溶液, 397 μL, 0.655 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。THF (2 mL）に溶解したN-フルオロベンゼンスルホンイミド（517 mg, 0.610 mmol）をゆっくり滴下し、3時間攪拌した後、室温まで昇温し、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（172 mg, 65%）を得た。
MS m/z 491 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（172 mg, 0.351 mmol）をエタノール（3.5 mL）に溶かし、水酸化カリウム（140 mg, 2.50 mmol）を加え、2日間加熱還流した。室温まで放冷し、飽和塩化アンモニア水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（84 mg, 61%）を得た。
MS m/z 392 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 431 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 488 [M-H]-, ESI(-)
　化合物8は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５４
3-({2-クロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　化合物1（3.50 g, 9.87 mmol）を四塩化炭素（20 mL）に溶かし、氷冷した。N-クロロスクシンイミド（1.45 g, 10.9 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（2.32 g, 60%）を得た。
MS m/z 389/391 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 503/505 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例52の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 459/461 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 429/431 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５５
3-({2-ブロモ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　化合物1（500 mg, 1.41 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶かし、氷冷した。N-ブロモスクシンイミド（251 mg, 1.41 mmol）を加え、0℃で4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（555 mg, 91%）を得た。
MS m/z 433/435 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 547/549 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例52の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 503/505 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 473/475 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５６
3-({4-[(6-sec-ブチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物1（508 mg, 1.22 mmol）、ヨウ化銅(I)（58.2 mg, 0.305 mmol）、ヨウ化カリウム（121 mg, 0.733 mmol）、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（49.9 mg, 0.0611 mmol）をアルゴン置換し、N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）を加えた。sec-ブチルジンクブロミド（0.5 M テトラヒドロフラン溶液, 4.88 mL, 2.44 mmol）を加え、60 ℃に加温した。1日後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（333 mg, 62%）を得た。
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 387 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
　化合物5は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５７
3-{[2-フルオロ-4-({5-ヒドロキシ-6-[メチル(フェニル)アミノ]ピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェノキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　化合物1（208 mg, 0.500 mmol）、N-メチルアニリン（80 mg, 0.75 mmol）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（23 mg, 0.025 mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（43 mg, 0.075 mmol）、ナトリウムt－ブトキシド（72 mg, 0. 75 mmol）をとり、アルゴン置換の後、トルエン（5 mL）を加えて1晩加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（223 mg, 91%）を得た。
MS m/z 487 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 397 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 436 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 493 [M-H]-, ESI(-)
　化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５８
3-({3,5-ジクロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　化合物1（395 mg, 1.15 mmol）をジメチルスルホキシド（2 mL）に溶かし、化合物2（297 mg, 1.15 mmol）、ヨウ化銅（110 mg, 0.575 mmol）、炭酸カリウム（318 mg, 2.30 mmol）を加え、90 ℃に加温した。3時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチル、水、塩化アンモニウムを加え、激しく攪拌した。30分後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3を得た。
MS m/z 473/475 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3をジクロロメタン（10 mL）に溶かし、N,N’-ジメチルバルビツール酸（1.20 g, 7.68 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加え、40 ℃に加温した。6時間攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加えた。17時間攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、室温まで放冷し、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（201 mg, 49%, 2工程）を得た。
MS m/z 353/355 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（198 mg, 0.561 mmol）をジクロロメタン（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、ピリジン（67 mg, 0.841 mmol）を加え、氷冷した。エチルマロニルクロリド（93 mg, 0.617 mmol）を滴下し、1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（217 mg, 83%）を得た。
MS m/z 467/469 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 437/439 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例５９
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　化合物1（300 mg, 0.844 mmol）に水（3 mL）と濃塩酸（3 mL）を加え、氷冷した。亜硝酸ナトリウム（72.8 mg, 1.05 mmol）の水溶液（1 mL）を滴下し、30分後、氷冷したN-シアノアセチルウレタン（145 mg, 0.928 mmol）とピリジン（3.0 mL, 38 mmol）の水溶液（3 mL）を加えた。2時間後、析出した固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥した。得られた固体に酢酸ナトリウム（350 mg, 4.27 mmol）と酢酸（8 mL）を加え、120 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をエーテル－エタノール混合溶媒で懸濁洗浄後、乾燥することにより、化合物2（78 mg, 21%）を得た。
MS m/z 432 [M+H]+, APCI(+)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６０
3-[(2-フルオロ-4-{[6-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　化合物1（208 mg, 0.50 mmol）、2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸（115 mg, 0.75 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭酸カリウム（207 mg, 1.50 mmol）をとり、アルゴン置換の後、水（0.7 mL）、1,4-ジオキサン（2.8 mL）に懸濁させ、90 ℃で1時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、ケムエルートろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（233 mg, 95%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（232 mg, 0.47 mmol）をエタノール（4 mL）、酢酸（1 mL）に溶解し、5% Pd/C（90 mg）を加えた。水素置換後、4時間攪拌した。ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（153 mg, 81%）を得た。
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（152 mg, 0.38 mmol）をアセトニトリル（4.5 mL）に溶かし、ブロモアセトニトリル（81 mg, 0.68 mmol）、炭酸セシウム（440 mg, 1.35 mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。ケムエルートろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（160 mg, 96%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（158 mg, 0.36 mmol）をメタノール（1.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（38 mg, 0.54 mmol）と炭酸水素ナトリウム（91 mg, 1.08 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、1,4-ジオキサン（3 ml）を加えた。1,1’-カルボニルジイミダゾール（88 mg, 0.54 mmol）を加えた。室温で1時間攪拌後、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加え、5％塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（163 mg, 91%）を得た。
MS m/z 496 [M-H]-, ESI(-)
　化合物5（161 mg, 0.32 mmol）をテトラヒドロフラン（3.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.75 mL）を加え、60 ℃で2時間攪拌した。室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム（2.25 mL）を加えて攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物6（135 mg, 92%）を得た。
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６１
3-[(4-{[6-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　化合物1（508 mg, 1.22 mmol）にヨウ化ナトリウム（366 mg, 2.44 mmol）とヨウ化銅（I）（46.5 mg, 0.244 mmol）と(1R, 2R)-(-)-N, N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（69.5 mg, 0.489 mmol）を加え、ジオキサン（2.5 mL）に懸濁させた。アルゴン置換した後、120 ℃に加温した。5日後、室温まで放冷し、ヨウ化ナトリウム（366 mg, 2.44 mmol）とヨウ化銅（I）（46.5 mg, 0.244 mmol）と(1R, 2R)-(-)-N, N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（69.5 mg, 0.489 mmol）を加え、120 ℃に加温した。1日後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、激しく攪拌した。得られる懸濁液をラヂオライトでろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（331 mg, 53%）を得た。
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（330 mg, 0.650 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.49 mL, 0.78 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（122 mg, 0.911 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3 mL）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（261 mg, 78%）を得た。
MS m/z 516 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
　化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６２
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物1（2.00 g, 3.99 mmol）をテトラヒドロフラン（18 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.95 g, 5.98 mmol）、ベンゾフェノンイミン（867 mg, 4.79 mmol）、（R）-BINAP（384 mg, 0.598 mmol）、酢酸パラジウム（89.5 mg, 0.399 mmol）を加え、アルゴン置換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（967 mg, 46%）を得た。
MS m/z 533 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（1.78 g, 3.35 mmol）をメタノール（18 mL）とN,N’-ジメチルホルムアミド（18 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（466 mg, 6.71 mmol）、酢酸ナトリウム（826 mg, 10.1 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（1.18 g, 95%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（200 mg, 0.542 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸エチル（104 mg, 0.675 mmol）と炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）を加えた。7時間攪拌後、ブロモ酢酸エチル（104 mg, 0.675 mmol）と炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）を加えた。一晩攪拌後、ブロモ酢酸エチル（104 mg, 0.675 mmol）を加え、加熱還流した。7時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（147 mg, 59%）を得た。
MS m/z 441 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（141 mg, 0.319 mmol）をメタノール（0.6 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（2.8 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（3.0ml）を加え、濃縮後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、析出した固体をろ取することにより、化合物5（91.5 mg, 75%）を得た。
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６３
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)ホスホン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　化合物1（300 mg, 0.844 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶かし、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 40.5 mg, 1.01 mmol）を加えた。30分攪拌後、ジエチルホスホノメチルトリフレート（104 mg, 0.675 mmol）を加えた。放温しながら3時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（364 mg, 85%）を得た。
MS m/z 506 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（363 mg, 0.718 mmol）をジクロロメタン（7.3 mL）に溶かし、トリメチルシリルブロミド（1.16 g, 7.180 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水（4.0 mL）とアセトニトリル（4.0 mL）を加えた。一晩攪拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整し、水層を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、析出した固体をろ取後、氷水で洗浄した。また、ろ液を氷冷し、2時間放置し、析出した固体をろ取後、氷水で洗浄した。得られた固体を混合し、6N 塩酸（9.7 mL）を加え、加熱還流した。30分攪拌後、4N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整し、水層を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、氷冷した。30分放置後、析出した固体をろ取後、氷水で洗浄することにより、化合物3（32.5 mg, 11%）を得た。
MS m/z 404 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６４
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルベンゾイル}グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　化合物1（4.26 g, 8.74 mmol）をトルエン（90 mL）とアセトニトリル（45 mL）に溶かし、アルゴン置換した。モリブデンヘキサカルボニル（4.61 g, 17.5 mmol）、酢酸パラジウム（0.392 g, 1.75 mmol）、BINAP（1.09 g, 1.75 mmol）、炭酸セシウム（3.13 g, 9.61 mmol）、メタノール（5.60 g, 175 mmol）を加え、90 ℃に加温した。16時間攪拌した後、室温まで放冷し、ヨウ素（4.44 g, 17.5 mmol）を加え、激しく攪拌した。2時間後、セライトろ過し、ろ液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、激しく攪拌した。30分後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（3.13 g, 90%）を得た。
MS m/z 398 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（1.12 g, 2.82 mmol）をメタノール（15 mL）とテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、6N 塩酸（15 mL）を加え、50 ℃に加温した。22.5時間攪拌した後、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（30 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（14.1 mL, 28.2 mmol）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、6N 塩酸で中和した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル－テトラヒドロフラン－メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物3（0.969 g, 100%）を得た。
MS m/z 338 [M-H]-, ESI(-)
　化合物3（227 mg, 0.669 mmol）をジクロロメタン（7 mL）とN,N’-ジメチルホルムアミド（0.7 mL）に溶かし、グリシンメチルエステル塩酸塩（126 mg, 1.00 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（192 mg, 1.00 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾ－ル（137 mg, 1.00 mmol）を加え、氷冷した。Ｎ-メチルモルホリン（135 mg, 1.34 mmol）を加え、10分攪拌した後、室温まで昇温した。18時間攪拌した後、濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（183 mg, 67%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（180 mg, 0.438 mmol）をメタノール（4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（0.877 mL, 0.877 mmol）を加えた。24時間攪拌した後、2N 塩酸で中和し、濃縮した。残渣に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル－テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をヘキサン－エーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（176 mg, 100%）を得た。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６５
{4-[(6-シクロヘキシル-4-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　化合物1（439 mg, 1.06 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.75 mL, 1.1 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド（504 mg, 1.60 mmol）を加え、1時間攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（375 mg, 82%）を得た。
MS m/z 430/432 [M+H] +, APCI(+)
　化合物3は実施例5の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 476 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６６
3-[(4-{[6-(3-エトキシフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物1（6.24 g, 15.0 mmol）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解し、5% Pd/C（1.36 g）を加えて水素置換し、4時間攪拌した。ろ過して濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（170 mL）に溶かした。炭酸セシウム（8.48 g, 26 mmol）、ブロモアセトニトリル（2.71 g, 23 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2（4.65 g, 85%）を得た。
MS m/z 365/367 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（128 mg, 0.35 mmol）、3-エトキシフェニルボロン酸（88 mg, 0.53 mmol）、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（29 mg, 0.04 mmol）、炭酸セシウム（342 mg, 1.05 mmol）をはかりとり、アルゴン置換の後、ジオキサン（3.5 mL）に懸濁させ、1晩加熱還流した。室温まで放冷し、セライトろ過し、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。ケムエルートろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3（132 mg, 82%）を得た。
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（129 mg, 0.29 mmol）をメタノール（1.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（30 mg, 0.43 mmol）と炭酸水素ナトリウム（227 mg, 0.86 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、1,4-ジオキサン（3 mL）を加えた。1,1’-カルボニルジイミダゾール（70 mg, 0.43 mmol）を加えた。室温で1時間攪拌後、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加え、5％塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（124 mg, 85%）を得た。
MS m/z 508 [M-H]-, ESI(-)
　化合物4（123 mg, 0.24 mmol）をエタノール（3.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.6 mL）を加え、50 ℃で5時間攪拌した。室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム（1.8 mL）を加えて中和し、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（75 mg, 67%）を得た。
MS m/z 464 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６７
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルベンジル}グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　アルゴン雰囲気下、化合物1（700 mg, 1.8 mmol）をトルエン（4 mL）に溶かし、氷冷した。水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（3.6 Ｍ トルエン溶液, 1.0 mL, 3.6 mmol）と1-メチルピペリジン（0.44 ml, 4.0 mmol）を混合した後、化合物1のトルエン溶液に加えた。室温まで放温しながら1時間攪拌した後、水を加えラヂオライトでろ過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（379 mg, 57%）を得た。
MS m/z368 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（100 mg, 0.27 mmol）をエタノール（1 mL）に溶かした。酢酸ナトリウム（90 mg, 1.1 mmol）とグリシンエチルエステル塩酸塩（175 mg, 1.3 mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（27 mg, 0.43 mmol）を加え一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（61 mg, 50%）を得た。
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 381 [M-H]+, APCI(+)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６８
3-[({4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)(メトキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　化合物1（3.22 g, 10.75 mmol）をトルエン共沸し、アルゴン置換した後、トルエン（90 mL）に溶かして-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.57 M ヘキサン溶液, 6.85 mL, 10.7 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。化合物2（2.62 g, 9.77 mmol）のトルエン（10 mL）溶液を滴下し、室温まで放温しながら1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（3.75 g, 87%）を得た。
MS m/z 442/444 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（221 mg, 0.500 mmol）、フェニルボロン酸（91 mg, 0.75 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭酸カリウム（207 mg, 1.5 mmol）をとり、アルゴン置換の後、ジオキサン（2.8 mL）、水（0.7 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（231 mg, 96 %）を得た。
MS m/z 484 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（85 mg, 0.18 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、氷冷した。水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 7.7 mg, 0.19 mmol）を加えて10分攪拌した後、ヨウ化メチル（37 mg, 0.27 mmol）を加え、室温まで放温しながら2時間攪拌した。ヨウ化メチル（19 mg, 0.13 mmol）、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 3 mg, 0.07 mmol）を加えて、さらに1時間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（76 mg, 86 %）を得た。
MS m/z 498 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 447 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 504 [M-H]-, ESI(-)
　化合物9は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例６９
3-[({4-[[6-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル](ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　化合物1（221 mg, 0.500 mmol）、2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸（115 mg, 0.75 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭酸カリウム（207 mg, 1.5 mmol）をとり、アルゴン置換の後、1,4-ジオキサン（2.8 mL）、水（0.7 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2（246 mg, 95 %）を得た。
MS m/z 516 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 426 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
　化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７０
{3-ブロモ-2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物1（571 mg, 1.67 mmol）をテトラヒドロフラン（1.7 mL）に溶かし、氷冷した後、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（1.3 M テトラヒドロフラン溶液, 1.29 mL, 1.67 mmol）を滴下した。1時間攪拌した後、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（1.3 M テトラヒドロフラン溶液, 0.64 mL, 0.835 mmol）を滴下した。1時間攪拌した後、化合物2（457 mg, 1.67 mmol）を加えた。45分攪拌した後、室温まで昇温した。14時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3を得た。
MS m/z 488/490 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3をジクロロメタン（15 mL）に溶かし、トリエチルアミン（292 mg, 2.88 mmol）を加え、氷冷した。メタンスルホニルクロリド（247 mg, 2.16 mmol）を滴下した後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、トリエチルアミン（146 mg, 1.44 mmol）とメタンスルホニルクロリド（124 mg, 1.08 mmol）を加えた。30分攪拌した後、トリエチルアミン（146 mg, 1.44 mmol）とメタンスルホニルクロリド（124 mg, 1.08 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をジクロロメタン（15 mL）に溶かし、トリエチルシラン（201 mg, 1.73 mmol）を加え、氷冷した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（444 mg, 1.73 mmol）を加え、45分攪拌した後、飽和重曹水と飽和食塩水を加え、激しく攪拌した。15分後、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（389 mg, 49%, 2工程）を得た。
MS m/z 472/474 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（386 mg, 0.817 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、N-メチルモルホリン（107 mg, 1.23 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（47 mg, 0.0409 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（317 mg, 90%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 504/506 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 444/446 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７１
3-[(4-{[6-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　化合物1（497 mg, 0.980 mmol）に4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（314 mg, 2.34 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（225 mg, 2.34 mmol）、酢酸パラジウム（26 mg, 0.12 mmol）、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）-2’-メチルビフェニル（85 mg, 0.23 mmol）を加えた。トルエン（12 mL）を加え、アルゴン置換し、80 ℃に加温した。18時間後、室温まで放冷し、水と6N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（165 mg, 32%）を得た。
MS m/z 514 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（165 mg, 0.322 mmol）をメタノール（3 mL）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（24.4 mg, 0.644 mmol）を加えた。5時間後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、乾燥して得られる残渣にジクロロメタン（3 mL）を加え、トリエチルアミン（0.27 mL, 1.93 mmol）、トリメチルアミン塩酸塩（3 mg, 0.03 mmol）、メタンスルホニルクロリド（0.074 mL, 0.96 mmol）を加えた。15時間後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3のジアステレオマーをそれぞれ（61 mg, 32%, 36 mg, 19%）得た。
MS m/z 594 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（59 mg, 0.099 mmol）をN, N’-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶かし、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.030 mL, 0.20 mmol）を加えた。60 ℃に加温し、3時間後、100 ℃に昇温した。1日後、室温まで放冷した後、1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（31 mg, 63%）を得た。
MS m/z 498 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]+, ESI(+)
　化合物6は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
　化合物7は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７２
3-({5-エチル-2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物1（1.6 g, 3.4 mmol）をジクロロメタン（33 mL）に溶かし、氷冷した。塩化メタンスルホニル（0.78 mL, 10 mmol）とトリエチルアミン（1.9 mL, 14 mmol）を加えた。室温まで放温した後さらに塩化メタンスルホニル（0.40 mL, 5.2 mmol）とトリエチルアミン（0.95 mL, 6.8 mmol）を加え一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、得られた残渣（1.7 g）をジクロロメタン（34 mL）に溶かし、氷冷した。アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン（0.81 mL, 5.1 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銀（1.3 g, 5.1 mmol）を加え1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ラヂオライトでろ過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（970 mg, 60%）を得た。
MS m/z 472/474 [M+H]+, APCI(+)
　アルゴン雰囲気下、化合物2（970 mg, 2.10 mmol）をテトラヒドロフラン（21 mL）に溶かし、モルホリン（0.28 mL, 3.2 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（119 mg, 0.11 mmol）を加えた。6時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（745 mg, 82%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例2の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522/524 [M+H]+, APCI(+)
　アルゴン雰囲気下、化合物4（630 mg, 1.2 mmol）をジメトキシエタン（13 mL）と水（1.3 mL）に溶かした。テトラキストリフェニルホスフィン(0)（139 mg, 0.12 mmol）とビニルボロン酸ピナコールエステル（462 mg, 3.0 mmol）と炭酸セシウム（1.1 g, 3.6 mmol）を加え90 ℃まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（457 mg, 81%）を得た。
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 382 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 421 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]+, APCI(+)
　化合物9は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 434 [M+H]+, APCI(+)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７３
{4-[(6-シクロヘキシル-3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物1（880 mg, 7.78 mmol）を水（13 mL）に懸濁させ、氷冷した。水酸化ナトリウム（560 mg, 14.0 mmol）を加えて溶液とした後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（11.6 mL, 7.78 mmol）を5分かけて滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。20時間攪拌した後、氷冷し、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（2.32 mL, 1.56 mmol）を滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。72時間攪拌した後、6N 塩酸を加えてpH 2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物2を得た。
MS m/z 148/150 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2を水（7 mL）に懸濁させ、炭酸カリウム（2.01 g, 14.6 mmol）を加えて溶液とした。ヨウ素（1.06 g, 4.16 mmol）を加え、18時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。6N 塩酸を加えてpH 2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物3を得た。
MS m/z 272/274 [M-H]-, ESI(-)
　化合物3をアセトニトリル（20 mL）とテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、炭酸セシウム（5.47 g, 16.8 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（676 mg, 8.39 mmol）を加えた。14時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4を得た。
MS m/z 318/320 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4をトルエン（40 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.67M ヘキサン溶液, 2.23 mL, 3.72 mmol）を5分かけて滴下し、25分攪拌した。化合物5（0.945 g, 3.72 mmol）をトルエン（5 mL）に溶かし、5分かけて滴下した。25分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.57 g, 45%, 4 工程）を得た。
MS m/z428/430 [M+H-H2O]+, APCI(+)
　化合物6（1.03 g, 2.31 mmol）を1,4-ジオキサン（16 mL）に溶かし、水（4 mL）、炭酸カリウム（958 mg, 6.93 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（440 mg, 3.46 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（80 mg, 0.0693 mmol）を加え、90 ℃に加温した。2時間攪拌した後、1-シクロヘキセンボロン酸（440 mg, 3.46 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（160 mg, 0.139 mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（963 mg, 84%）を得た。
MS m/z 492 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（960 mg, 1.95 mmol）をピリジン（3 mL）に溶かし、無水酢酸（3 mL）を加え、80 ℃に加温した。3時間攪拌した後、100 ℃に加温した。1時間攪拌した後、反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣を酢酸（20 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、20% 水酸化パラジウム炭素（312 mg）を加えた。水素置換後、16時間攪拌し、20% 水酸化パラジウム炭素（312 mg）を加えた。水素置換後、9時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（537 mg, 71%）を得た。
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)
　化合物9は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)
　化合物10は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７４
3-[(5-エチル-4-{[6-(3-エチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物1（206 mg, 0.464 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭酸カリウム（192 mg, 1.39 mmol）、3-エチルフェニルボロン酸（104 mg, 0.696 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（54 mg, 0.046 mmol）を加え、90 ℃に加温した。14時間攪拌した後、室温まで放冷した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（88 mg, 37%）を得た。
MS m/z 514 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（86 mg, 0.167 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶かし、無水酢酸（1.5 mL）を加え、100 ℃に加温した。2時間攪拌した後、反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣を酢酸（3 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、20% 水酸化パラジウム炭素（28 mg）を加えた。水素置換後、5時間攪拌し、20% 水酸化パラジウム炭素（28 mg）を加えた。水素置換後、20時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルとメタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（53 mg, 78%）を得た。
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
　化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７５
[2-フルオロ-4-({5-ヒドロキシ-6-[1-(メトキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェノキシ]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　化合物1（3.30 g, 7.93 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶かし、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（581 mg, 0.793 mmol）を加えた。氷冷した後、tert-ブチルマグネシウムクロリド（1.02 M テトラヒドロフラン溶液, 23.3 mL, 23.8 mmol）を10分かけて滴下した。5分攪拌した後、室温まで昇温した。20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（2.33 g, 77%）を得た。
MS m/z 382 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（2.33 g, 6.11 mmol）をメタノール（30 mL）とテトラヒドロフラン（30 mL）に溶かし、6N 塩酸（30 mL）を加えた。20時間攪拌した後、4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、化合物3（2.02 g, 98%）を得た。
MS m/z 338 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（2.06 g, 6.11 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、氷冷した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 366 mg, 9.16 mmol）を加えた。2時間攪拌した後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、（2-ブロモエチリデン）シクロヘキサン（純度80%, 2.16 g, 9.16 mmol）を滴下した。18時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（2.40 g, 88%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（850 mg, 1.92 mmol）を無水酢酸（4 mL）に溶かし、酢酸カリウム（567 mg, 5.77 mmol）を加えた。マイクロウェーブ反応装置で、200 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。水を加え、トルエンで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（531 mg, 57%）を得た。
MS m/z 484 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5（1.58 g, 3.24 mmol）をメタノール（16 mL）に溶かし、氷冷した。炭酸カリウム（1.34 g, 9.72 mmol）を加えた後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.15 g, 80%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6（1.15 g, 2.58 mmol）をアセトニトリル（13 mL）に溶かし、炭酸セシウム（2.52 g, 7.74 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（312 mg, 3.87 mmol）を加えた。30分攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（1.18 g, 94%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7（200 mg, 0.408 mmol）をアセトン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）とN-メチルモルホリン-N-オキシド（96 mg, 0.817 mmol）を加え、氷冷した。四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加え、室温まで昇温した。1.5時間攪拌した後、四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加えた。3.5時間攪拌した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド（144 mg, 1.23 mmol）を加えた。15時間攪拌した後、ピリジン（65 mg, 0.817 mmol）と四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド（144 mg, 1.23 mmol）を加えた。3.5時間攪拌した後、四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加えた。2.5時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、水（0.8 mL）を加えた。氷冷した後、過ヨウ素酸ナトリウム（131 mg, 0.613 mmol）を加えた。3.5時間攪拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（44 mg, 0.204 mmol）を加えた。30分攪拌した後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、セライトろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（181 mg, 90%）を得た。
MS m/z 492 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8（179 mg, 0.364 mmol）をメタノール（4 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かし、氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（21 mg, 0.546 mmol）を加えた。15分攪拌した後、室温まで昇温した。30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（171 mg, 95%）を得た。
MS m/z 494 [M+H]+, APCI(+)
　化合物9（169 g, 0.342 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、氷冷した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 27 mg, 0.685 mmol）を加えた。30分攪拌した後、ヨードメタン（146 mg, 1.03 mmol）を滴下し、室温まで昇温した。2.5時間攪拌した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 68 mg, 1.71 mmol）とヨードメタン（292 mg, 2.05 mmol）を加えた。20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（157 mg, 90%）を得た。
MS m/z 508 [M+H]+, APCI(+)
　化合物11は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)
　化合物12は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
　化合物13は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 430 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７６
(4-{[6-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　化合物1（460 mg, 0.902 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.79 mL, 1.2 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（193 mg, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）をゆっくり滴下した。30分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2を得た。
MS m/z 512 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2をトルエン（2.6 mL）に溶かし、p-トルエンスルホン酸一水和物（164 mg, 0.864 mmol）とモレキュラーシブス4A（500 mg）を加え、加熱還流した。1日後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を飽和重曹水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、乾燥後、得られた残渣にアセトニトリル（2.6 mL）とクロロメチルメチルエーテル（0.096 mL, 1.2 mmol）を加えた。炭酸セシウム（413 mg, 1.27 mmol）を加え、5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3を得た。
MS m/z 494 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3をエタノール（2 mL）と酢酸（1mL）に溶かし、20% 水酸化パラジウム/炭素（120 mg）を加えた。水素置換後、15時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（40 mg, 11%, 3工程）を得た。
MS m/z 406[M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 418 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７７
(2-フルオロ-4-{[5-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　化合物1（4.15 g, 10 mmol）、シアン化亜鉛（705 mg, 6 mmol）、亜鉛粉末（392 mg, 6 mmol）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（1.1 g, 2 mmol）、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（575 mg, 1 mmol）を取り、アルゴン置換の後、N, N－ジメチルアセトアミド（25 mL）を加え、120 ℃で4時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2（2.24 g, 55 %）を得た。
MS m/z 407 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（250 mg, 0.62 mmol）をテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、氷冷した。メチルマグネシウムブロミド（3 M エーテル溶液, 0.7 ml, 2.1 mmol）を滴下し、室温まで放温し、3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3（156 mg, 60 %）を得た。
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（144 mg, 0.34 mmol）をエタノール（2.8 mL）、酢酸（0.7 mL）に溶解し、5% Pd/C（30 mg）を加えた。水素置換後、3時間攪拌した。ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（103 mg, 90%）を得た。
MS m/z 336 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 348 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(3-メチルシクロヘキシル)-ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　アルゴン雰囲気下、化合物1（226 mg, 0.45 mmol）をテトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし氷冷した。イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド混合物（1.3 M  テトラヒドロフラン溶液, 0.52 mL, 0.68 mmol）を加え1時間攪拌した後、3-エトキシ-2-シクロヘキセノン（95 mg, 0.68 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加えた。室温まで放温しながら2時間攪拌した。１N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（190 mg, 90%）を得た。
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例2の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 474 [M+H]+, APCI(+)
　メチルトリフェニルホスフィンブロミド（759 mg, 2.1 mmol）とtert-ブトキシカリウム（238 mg, 2.1 mmol）をトルエン（12 mL）に懸濁させアルゴン雰囲下、100 ℃で加熱攪拌した。室温まで放冷後6 mLとり、化合物4（100 mg, 0.21 mmol）のトルエン（3 mL）溶液に加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（89 mg, 90%）を得た。
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M+H]+, APCI(+)
　化合物7は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)
　化合物8は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
実施例７９
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(3-メトキシシクロヘキシル)-ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　アルゴン雰囲気下、化合物1（133 mg, 0.28 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かし、-78℃に冷却した。水素化トリ（sec-ブチル）ホウ素カリウム（1 M テトラヒドロフラン溶液, 0.4 mL, 0.40 mmol）を加え30分攪拌した。室温まで放温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（82 mg, 62%）を得た。
MS m/z476 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（74 mg, 0.15 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。ヨードメタン（0.087 mL, 0.93 mmol）と水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 12 mg, 0.30 mmol）を加え一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（73 mg, 99%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)
　化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 472 [M+H]+, APCI(+)
　化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
　本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
　実施例８０～実施例３００の化合物は、製造方法１～１４、上記実施例、参考例に準じて製造した。実施例８０～実施例３００の化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
　式［Ｉ］で示される化合物には以下の化合物が含まれ、製造方法１～１４、上記実施例、参考例に準じて製造することができる。
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキシ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
3-{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
3-{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-2,3,5-トリメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
3-{[2-フルオロ-4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-2,3,5-トリメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
{[2-フルオロ-4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
2-{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル。
　実施例２－１～実施例２－１７の化合物は、製造方法１～１４、上記実施例、参考例に準じて製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
参考例１
6-[(4-ベンジルオキシ-2,6-ジメチル)フェニルヒドロキシメチル]-2-クロロ-3-メトキシメトキシピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　化合物1（CAS No. 199168-10-0, 344 mg, 1.15 mmol）をトルエン（8 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 0.7 mL, 1.15 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。化合物2（CAS No. 28924-92-7, 251 mg, 1.04 mmol）をトルエン（2 mL）に溶かし、5分かけて滴下した。30分攪拌した後、室温まで昇温した。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（308 mg, 71%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)
参考例２
4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　2－フルオロ－5－メチルアニソール（1.00 g, 7.14 mmol）とN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン（1.36 g, 7.85 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かした。-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.20 Mヘキサン溶液, 6.55 mL, 7.86 mmol）をゆっくり滴下し、2時間攪拌した。テトラヒドロフラン（4 mL）に溶かしたヨウ素（3.63 g, 14.3 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した後、室温に昇温した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2 （1.68 g, 88%）を得た。化合物2（1.68 g, 6.31 mmol）、炭酸カリウム（2.20 g, 15.9 mmol）、トリメチルボロキシン（1.98 g, 15.8 mmol）をジオキサン（32 mL）に溶かし、アルゴン置換した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（258 mg, 0.316 mmol）を加え、加熱還流した。15時間攪拌した後、室温まで放冷し、ラヂオライトろ過した。濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（715 mg, 74%）を得た。
MS m/z 155 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（714 mg, 4.63 mmol）を塩化メチレンに溶かし、0 ℃に冷却して、三臭化ホウ素（1.0 M塩化メチレン溶液, 9.30 mL, 9.30 mmol）を滴下した。１時間攪拌した後に室温に昇温し、水を加え、クロロホルムで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4（434 mg, 69%）を得た。
MS m/z 139 [M-H]-, ESI(-)
　化合物4（433 g, 3.09mmol）を塩化メチレン（6.5 mL）とメタノール（4.3 mL）に溶かし、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムトリブロミド（1.56 g, 3.24 mmol）を加えた。2時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5（573 mg, 85%）を得た。
MS m/z 217/219 [M-H]-, ESI(-)
　化合物5（571 mg, 2.61 mmol）をアセトニトリル（6.5 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（491 mg, 2.87 mmol）と炭酸セシウム（1.28 g, 3.93　mmol）を加えた。2時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（783 mg, 97%）を得た。
MS m/z 326/328 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物6（782 mg, 2.53 mmol）をテトラヒドロフラン（13 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.2 M ヘキサン溶液, 3.16 mL, 3.79 mmol）をゆっくり滴下し、10分間攪拌した。N,N－ジメチルホルムアミド（555 mg, 7.59 mmol）をゆっくり滴下し、10分間攪拌した後、室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（464 mg, 71%）を得た。
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)
参考例３
6-(ベンジルオキシ)-2,4-ジメチルニコチンアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　化合物1（10.0 g, 49.5 mmol）と炭酸銀（27.3 g, 99.0 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（100 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（8.89 g, 52.0 mmol）を加え、80 ℃に加温した。一晩攪拌後、セライトろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（12.5 g, 87%）を得た。
MS m/z 292/294 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（5.00 g, 17.1 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かし、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液, 7.24 mL, 18.8 mmol）を10分かけて滴下し、15分攪拌した。N,N’-ジメチルホルムアミド（6.25 g, 85.6 mmol）を少しずつ滴下し、1時間攪拌した後、室温まで放温した。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.06 g, 74%）を得た。
MS m/z 242 [M+H]+, APCI(+)
参考例４
2,6-ジクロロ-4-(ジアリルアミノ)フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　化合物1（3.14 g, 17.6 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に懸濁させ、氷冷した。トリエチルアミン（2.68 g, 26.5 mmol）を加えて溶液とした後、p-トルエンスルホニルクロリド（3.36 g, 17.6 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（5.53 g, 94%）を得た。
MS m/z 332/334 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（5.53 g, 16.6 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、炭酸カリウム（6.90 g, 49.9 mmol）、ヨウ化ナトリウム（2.50 g, 16.6 mmol）、アリルブロミド（4.84 g, 40.0 mmol）を加え、50 ℃に加温した。6.5時間攪拌した後、アリルブロミド（2.42 g, 20.0 mmol）を加えた。16.5時間攪拌した後、アリルブロミド（2.42 g, 20.0 mmol）を加え、70 ℃に加温した。16.5時間攪拌した後、炭酸カリウム（6.90 g, 49.9 mmol）とアリルブロミド（4.84 g, 40.0 mmol）を加えた。22時間攪拌した後、室温まで放冷した。セライトろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（4.71 g, 69%）を得た。
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（1.08 g, 2.62 mmol）をメタノール（9 mL）に溶かし、水酸化カリウム（1.47 g, 26.2 mmol）を加え、70 ℃に加温した。20分攪拌した後、室温まで放冷し、6N 塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（575 mg, 85%）を得た。
MS m/z 258/260 [M+H]+, APCI(+)
参考例５
4-(アリルオキシ)-2,6-ジブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　化合物1（5.00 g, 13.8 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶かし、氷冷した硫酸（25 mL）と水（25 mL）の混合溶液に15分間かけて滴下した。20分攪拌した後、氷冷した亜硝酸ナトリウム（1.71 g, 24.8 mmol）と水（15 mL）の混合溶液を7分かけて滴下した。15分攪拌した後、ヨウ化カリウム（8.00 g, 48.2 mmol）と水（25 mL）の混合溶液に加えた。50分攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（5.60 g, 86%）を得た。
MS m/z490/492/494 [M+NH4]+, APCI(+)
　化合物2（5.08 g, 10.7 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かし、氷冷した後、5N 水酸化ナトリウム水溶液（6.43 mL, 32.2 mmol）を加え、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、濃縮し、残渣に1N 塩酸を加えて酸性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（4.04 g, 95%）を得た。
MS m/z393/395/397 [M-H]-, ESI(-)
　化合物3（4.04 g, 10.2 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶かし、炭酸セシウム（6.65 g, 20.4 mmol）とアリルブロミド（1.85 g, 15.3 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（3.92 g, 88%）を得た。
　化合物4（3.92 g, 8.99 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、シアン化銅（1.61 g, 18.0 mmol）とL-プロリン（1.04 g, 8.99 mmol）を加え、80 ℃に加温した。24時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチルとアンモニア水を加え、激しく攪拌した。30分後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（2.43 g, 81%）を得た。
　化合物5（1.18 g, 3.53 mmol）をトルエン（20 mL）に溶かし、氷冷した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1M トルエン溶液, 5.28 mL, 5.28 mmol）を5分かけて滴下した。50分攪拌した後、メタノールを滴下し、室温まで放冷した。1M 硫酸（50 mL）と酢酸エチル（100 mL）を加え、激しく攪拌した。1時間後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.04 g, 87%）を得た。
MS m/z351/353/355 [M+H+MeOH-H2O]+, APCI(+)
参考例６
2-シクロヘキシル-6-ヨード-3-(メトキシメトキシ)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　化合物1（8.52 g, 48.1 mmol）をアセトニトリル（160 mL）と水（30 mL）に懸濁させ、ヨウ化ナトリウム（8.65 g, 57.7 mmol）を加えて氷冷した。水酸化ナトリウム（1.92 g, 48.1 mmol）を加えて溶液とした後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（71.6 mL, 48.1 mmol）を15分かけて滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。50分攪拌した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。15分攪拌した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（2.16 g, 14.4 mmol）を加え、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（14.3 mL, 9.61 mmol）を5分かけて滴下した。15分攪拌した後、6N 塩酸で中和し、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（9.46 g, 65%）を得た。
MS m/z 304 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（9.46 g, 31.2 mmol）をアセトニトリル（80 mL）とテトラヒドロフラン（80 mL）に溶かし、炭酸セシウム（15.3 g, 46.8 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（3.01 g, 37.4 mmol）を加えた。14.5時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（1.00 g, 12.5 mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（10.2 g, 94%）を得た。
MS m/z 348 [M+H]+, APCI(+)
参考例７
4-(アリルオキシ)-2,6-ジクロロ-3-フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　化合物1（431 mg, 2.10 mmol）をジクロロメタン（11 mL）に溶かし、氷冷した後、次亜塩素酸tert-ブチル（456 mg, 4.20 mmol）を滴下した。30分攪拌した後、次亜塩素酸tert-ブチル（46 mg, 0.420 mmol）を滴下した。20分攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（475 mg, 82%）を得た。
MS m/z274/276/278 [M+H]+, APCI(+)
　化合物2（472 mg, 1.72 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、氷冷した硫酸（3 mL）と水（3 mL）の混合溶液に5分間かけて滴下した。10分攪拌した後、氷冷した亜硝酸ナトリウム（214 mg, 3.10 mmol）と水（1.5 mL）の混合溶液を2分かけて滴下した。20分攪拌した後、氷冷したヨウ化カリウム（1.00 g, 6.03 mmol）と水（3 mL）の混合溶液に一度に加えた。5分攪拌した後、室温まで昇温した。45分攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（563 mg, 85%）を得た。
　化合物3（560 mg, 1.45 mmol）をメタノール（7 mL）に溶かし、5N 水酸化ナトリウム水溶液（1.45 mL, 7.27 mmol）を加えた。1時間攪拌した後、濃縮し、残渣を水に溶かした。6N 塩酸を加えてpH 2とし、生じた固体をろ取した。冷水で洗浄した後、乾燥し、化合物4（434 mg, 97%）を得た。
MS m/z 305/307 [M-H]-, ESI(-)
　化合物4（432 mg, 1.41 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.38 g, 4.22 mmol）とアリルブロミド（255 mg, 2.11 mmol）を加えた。6時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（458 mg, 94%）を得た。
　化合物5（455 mg, 1.31 mmol）をトルエン（13 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した後、n-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 0.874 mL, 1.44 mmol）を3分かけて滴下した。15分攪拌した後、N,N’-ジメチルホルムアミド（0.479 g, 6.56 mmol）を滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（167 mg, 51%）を得た。
MS m/z263/265 [M+H+MeOH-H2O]+, APCI(+)
参考例８
4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジエチル-3-フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　化合物1（640 mg, 1.91 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、N-メチルモルホリン（250 mg, 2.87 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（110 mg, 0.0955 mmol）を加えた。20分攪拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を1N 塩酸、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をアセトニトリル（20 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.87 g, 5.73 mmol）とベンジルブロミド（490 mg, 2.87 mmol）を加えた。16時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（601 mg, 82%）を得た。
　化合物2（299 mg, 0.777 mmol）をジメトキシエタン（8 mL）に溶かし、水（0.8 mL）、炭酸セシウム（1.52 g, 4.66 mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（598 mg, 3.88 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（179 mg, 0.155 mmol）を加え、90 ℃に加温した。16時間攪拌した後、水（0.8 mL）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（299 mg, 1.94 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（90 mg, 0.0777 mmol）を加えた。8時間攪拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（129 mg, 59%）を得た。
MS m/z 280 [M+H]+, APCI(+)
　化合物3（126 mg, 0.451 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、パラジウム炭素－エチレンジアミン複合体（13 mg）を加えた。水素置換後、6時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、パラジウム炭素－エチレンジアミン複合体（40 mg）を加えた。水素置換後、14時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮した後、残渣をアセトニトリル（5 mL）に溶かし、炭酸セシウム（441 mg, 1.35 mmol）とベンジルブロミド（77 mg, 0.451 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（113 mg, 88%）を得た。
MS m/z 284 [M+H]+, APCI(+)
　化合物4（214 mg, 0.755 mmol）をトルエン（4 mL）に溶かし、氷冷した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 1.13 mL, 1.13 mmol）を3分かけて滴下した。1時間攪拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 1.13 mL, 1.13 mmol）を3分かけて滴下した。25分攪拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 0.755 mL, 0.755 mmol）を滴下した。20分攪拌した後、メタノールを滴下し、室温まで放冷した。1M 硫酸と酢酸エチルを加え、激しく攪拌した。1時間後、50% 硫酸と6 N 塩酸を加え、激しく攪拌した。一晩後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（54 mg, 25%）を得た。
MS m/z 287 [M+H]+, APCI(+)
　参考例９～参考例２７の化合物は、製造方法１～１４、実施例、及び参考例に準じて製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
実験例
ヒト甲状腺ホルモン受容体（Thyroid hormone receptor）α1（TRα1）及びβ1（TRβ1）に対する転写活性化試験
　活性炭／デキストラン処理牛胎児血清（FBS）を10%含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）にて培養した293T細胞に、ヒト肝由来細胞からクローニングしたTR α1またはβ1を発現するpcDNA3.1ベクター（invitrogen社製）およびレポーターとなる甲状腺ホルモン応答配列を有するホタルルシフェラーゼ発現ベクターpDR4-Luc（stratagene社製）をリポフェクトアミン2000（invitrogen社製）を用いてトランスフェクションした。16時間後、細胞を96ウェルプレートに播き直し、0.1% 活性炭／デキストラン処理FBSを含むDMEMに置換した。さらに3時間後、ジメチルスルホキシド溶液で希釈した化合物を添加し、24時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
　陽性対照として、生体内リガンドである3,3',5-トリヨード-L-サイロニン（T3）を用いた。化合物のTRα1およびTRβ1に対する転写活性化作用は、T3の最大ルシフェラーゼ活性値を100とした時の各EC50値および最大ルシフェラーゼ活性値で表した。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
選択性（TRα／TRβ）：
A：５＜（TRα／TRβ）
B：２＜（TRα／TRβ）＜５
C：２＞（TRα／TRβ）
　本発明の複素環誘導体は、甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。
　本出願は、日本で出願された特願２００９－１０２２５９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (21)

  1. 　一般式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよいカルバモイルをあらわし、
    Ｘは、置換されていてもよいメチレン、－Ｏ－、または－Ｓ－をあらわし、
    Ｑは、ＮまたはＣ－Ｒ４をあらわし、
    Ｌ１は単結合、メチレン、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１１－、－ＣＨ２ＮＲ１１－又は－Ｓ－をあらわし、
    Ｌ２は単結合、－ＣＲ６Ｒ７－、又は２価の複素環式基を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルケニルまたはハロゲンをあらわし、
    Ｒ３およびＲ４は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロゲンをあらわし、
    Ｒ１とＲ３とが結合して、炭素環または複素環を形成してもよく、
    Ｒ５は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基をあらわし、
    Ｒ６およびＲ７は、同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンをあらわし、
    Ｒ６とＲ７とが結合して、シクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
    Ｒ８は、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、若しくはアルキルスルホニルアミノをあらわし、
    Ｒ９およびＲ１０は、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンをあらわし、
    Ｒ１１は、水素またはアルキルをあらわす。）
    で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  2. 　Ａの置換されていてもよいアルキルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１～３の、
    アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいアリール；
    アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよい複素環式基；
    アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいヘテロアリール；
    アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１～３の基に置換されていてもよいシクロアルキル；並びに、
    ヒドロキシ；
    アルコキシ；
    ハロゲン；
    １又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基；並びに
    オキソ
    から選ばれる基であり、
    Ａの置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基及び、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれ同一又は異なる１～３の、
    ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
    アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
    アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；
    アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ；
    アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ；
    ハロゲン；
    シアノ；
    ヒドロキシ；
    オキソ；
    複素環；
    アルキルスルホニル；及び
    モノ若しくはジアルキルカルバモイル
    から選ばれる基であり、
    Ａの置換されていてもよいアミノの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、
    アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
    アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
    アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；
    アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル；又は
    アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールであり、
    Ａの置換されていてもよいカルバモイルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、アリールに置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ６とＲ７の置換されていてもよいアルキルの置換基が、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
    Ｘの置換されていてもよいメチレンの置換基が、アルコキシ、またはヒドロキシである請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  3. 　Ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基又は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    Ｑが、Ｃ－Ｒ４であり、
    Ｒ１およびＲ２が、同一又は異なって、アルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ３およびＲ４が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
    Ｘが、メチレン、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、
    Ｒ５が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基であり、
    Ｌ１が単結合、メチレン、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－Ｓ－であり、
    Ｌ２が単結合、－ＣＲ６Ｒ７－、又は２価の複素環式基であり、
    Ｒ６およびＲ７が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであるか、Ｒ６とＲ７が隣接する炭素とともにシクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
    Ｒ８がヒドロキシであり、
    Ｒ９およびＲ１０が水素である、請求項１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  4. 　Ａが、置換されていてもよい炭素環式基である請求項１～３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  5. 　Ａが、置換されていてもよいアリールである請求項１～３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  6. 　置換されていてもよい炭素環式基が、置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項４記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  7. 　Ａが、置換されていてもよいアルキルである、請求項１～３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  8. 　Ａが、置換されていてもよい複素環基である、請求項１～３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  9. 　Ａが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  10. 　Ｘが、メチレンである、請求項１～９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  11. 　Ｒ１およびＲ２が、同一の基である、請求項１～１０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  12. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なってアルキルである、請求項１～１１のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  13. 　Ｒ１とＲ３とが結合して、炭素環または複素環を形成している、請求項１～１０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  14. 　Ｒ８がヒドロキシである請求項１～１３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
  15. 　（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸；
    ｛４－［（６－シクロペンチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸；
    ｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸；
    ｛２－ブロモ－４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェノキシ｝酢酸；
    ３－（｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸；
    ３－（｛４－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸；
    ３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－［（４－｛［５－ヒドロキシ－６－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （｛５－［（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，４，６－トリメチルピリジン－２－イル｝オキシ）酢酸；
    ３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸；
    Ｎ－［２－クロロ－４－（６－シクロヘキシル－５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イルメチル）－３，５－ジメチル－フェニル］アミノ－３－オキソプロパン酸；
    ３－［（２－フルオロ－４－｛［６－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ｛４－［（６－シクロヘキシル－４－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸；
    ｛４－［（６－シクロヘキシル－３－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸；
    ｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ｝酢酸；
    ３－（｛４－［（６－シクロへプチル－５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェニル｝アミノ）－３－オキソプロパン酸；
    ｛４－［６－（３－フルオロ－フェニルｌ）－５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イルメチル］－２，３，５－トリメチル－フェノキシ｝酢酸；
    （４－｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸；
    ３－｛２－フルオロ－４－［５－ヒドロキシ－６－（２，３，４－トリフルオロ－フェニル）－ピリジン－２－イルメチル］－３，５－ジメチル－フェノキシメチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ３－［（２－フルオロ－４－｛［５－ヒドロキシ－６－（３－ピロリジン－１－イルフェニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ２－｛４－［（５－ヒドロキシ－６－フェニルピリジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル；
    ３－｛２－フルオロ－４－［５－ヒドロキシ－６－（３－プロポキシ－フェニル）－ピリジン－２－イルメチル］－３，５－ジメチル－フェノキシメチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ［３，５－ジブロモ－２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシ－６－フェニル－ピリジン－２－イルメチル）－フェノキシ］酢酸；及び
    （５－エチル－４－｛［６－（３－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリジン－２－イル］メチル｝－２，３－ジメチルフェノキシ）酢酸、またはその薬理学的に許容できる塩。
  16. 　有効成分として請求項１～１５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬。
  17. 　甲状腺ホルモンβ受容体作動薬である、請求項１６記載の医薬。
  18. 　高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症の治療又は予防薬である、請求項１６記載の医薬。
  19. 　甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１～１５のいずれか記載の化合物の使用。
  20. 　請求項１～１５のいずれか記載の化合物を投与する工程を含む、甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防方法。
  21. 　一般式［ＩＩ］：

    （式中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ同一又は異なって－Ｏ－ＰＧ（ＰＧは保護基を表す）を表し、
    Ｚ３は、Ａまたはハロゲンを表し、
    Ｘａは、酸素、硫黄、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、ＲＸはヒドロキシを表し、該ヒドロキシは保護基によって保護されていてもよい）
    で示される基を表し、
    その他の記号は請求項１と同じ）
    で示される化合物、またはその塩。
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MX2011011028A MX2011011028A (es) 2009-04-20 2010-04-19 Agonista del receptor beta de hormona tiroidea novedoso.
KR1020117027460A KR101396606B1 (ko) 2009-04-20 2010-04-19 신규 갑상선 호르몬 β 수용체 작동약
AU2010240200A AU2010240200B2 (en) 2009-04-20 2010-04-19 Novel thyroid hormone beta receptor agonist
RU2011147069/04A RU2527948C2 (ru) 2009-04-20 2010-04-19 Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона
US13/265,137 US8791266B2 (en) 2009-04-20 2010-04-19 Thyroid hormone β receptor agonist
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Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088549A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Ambrilia Biopharma Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting hiv integrase
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
WO2019054514A1 (ja) 2017-09-14 2019-03-21 国立研究開発法人理化学研究所 網膜組織の製造方法
WO2020123827A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Terns, Inc. Thrβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
WO2020184720A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 大日本住友製薬株式会社 移植用神経網膜の品質を評価する方法及び移植用神経網膜シート
WO2020227549A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. MODULATORS OF THR-β AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021032218A1 (zh) 2019-08-19 2021-02-25 苏州闻天医药科技有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
WO2021104288A1 (zh) 2019-11-26 2021-06-03 昆药集团股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
US11203587B2 (en) 2018-10-12 2021-12-21 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2022054925A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17 国立研究開発法人理化学研究所 神経網膜を含む細胞凝集体とマトリクスとを含む複合体及びその製造方法
WO2022054924A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17 大日本住友製薬株式会社 移植用組織のための媒体
WO2022143574A1 (zh) 2020-12-30 2022-07-07 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
WO2023090427A1 (ja) 2021-11-19 2023-05-25 国立研究開発法人理化学研究所 シート状網膜組織の製造方法
JP2023528637A (ja) * 2020-06-02 2023-07-05 成都康弘▲葯▼▲業▼集▲團▼股▲フン▼有限公司 新規甲状腺ホルモンβ受容体アゴニスト
US11780825B2 (en) 2020-01-13 2023-10-10 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and use thereof
WO2024120426A1 (zh) 2022-12-07 2024-06-13 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途
US12398127B2 (en) 2019-09-12 2025-08-26 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
US12485118B2 (en) 2023-04-07 2025-12-02 Terns Pharmaceuticals, Inc. Combinations of GLP-1R and THRβ agonists and methods of use thereof

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2774373A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt University Substituted heteroarylamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
CN105541696B (zh) * 2016-02-19 2018-06-26 上海市第十人民医院 一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用
CN108299390B (zh) * 2018-02-09 2020-11-10 上海市第十人民医院 抗肿瘤化合物dcz0415及其制备方法和应用
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN116063296B (zh) * 2021-11-02 2025-08-19 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN113979963B (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN117417387A (zh) * 2023-09-13 2024-01-19 苏州翔实医药发展有限公司 一种核苷类似物的合成方法
CN118754816B (zh) * 2024-09-09 2024-12-20 世华合创生物技术开发(山东)有限公司 一种双氯芬酸钠的制备方法

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
WO2000039077A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands
JP2000256190A (ja) 1999-03-01 2000-09-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺類似の抗肥満薬
WO2001002359A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
WO2001098256A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of disorders influenced by thyroid hormones
JP2002053564A (ja) 2000-04-21 2002-02-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺受容体リガンド
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
WO2002094319A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer
JP2002370978A (ja) 2001-05-31 2002-12-24 Pfizer Prod Inc サイロミメティック化合物を用いる脱毛の治療方法
WO2003018515A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
WO2003064369A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
WO2003084915A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Karo Bio Ab Novel thyroid receptor ligands
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
WO2004066929A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004093799A2 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
WO2007009913A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
WO2007066784A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
WO2007132475A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
JP2009102259A (ja) 2007-10-23 2009-05-14 Shiseido Co Ltd 香料含有ワックス可溶化組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
US6395784B1 (en) * 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
NL1021141C2 (nl) * 2002-07-24 2004-01-27 Profextru B V Beschoeiingsysteem omvattende een schoeipaal en een geprofileerd schoeideel.
JP2009502783A (ja) * 2005-07-20 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病性オキサゾリジンジオン及びチアゾリジンジオン
JP5142513B2 (ja) * 2005-12-05 2013-02-13 大塚製薬株式会社 医薬

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
WO2000039077A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands
JP2000256190A (ja) 1999-03-01 2000-09-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺類似の抗肥満薬
WO2001002359A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
JP2002053564A (ja) 2000-04-21 2002-02-19 Pfizer Prod Inc 甲状腺受容体リガンド
WO2001098256A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Karo Bio Ab Thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of disorders influenced by thyroid hormones
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
WO2002094319A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer
JP2002370978A (ja) 2001-05-31 2002-12-24 Pfizer Prod Inc サイロミメティック化合物を用いる脱毛の治療方法
WO2003018515A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
WO2003064369A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
WO2003084915A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Karo Bio Ab Novel thyroid receptor ligands
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
WO2004066929A2 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004093799A2 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
WO2007009913A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
WO2007066784A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
WO2007132475A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
JP2009102259A (ja) 2007-10-23 2009-05-14 Shiseido Co Ltd 香料含有ワックス可溶化組成物

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 41, 2002, pages 1062
CARDIOVASCULAR DRUG REVIEWS, vol. 23, 2005, pages 133
CURR. TOP MED. CHEM., vol. 3, 2003, pages 1601
ENDOCRINOLOGY, vol. 142, 2001, pages 544
EUR. J. MED. CHEM., vol. 36, 2001, pages 31
J. BIOL. CHEM., vol. 267, 1992, pages 11794
J. HETEROCYCLIC. CHEM., vol. 23, 1986, pages 881
J. MED. CHEM., vol. 26, 1983, pages 96
J. MED. CHEM., vol. 45, 2002, pages 1518
NATURE, vol. 324, 1986, pages 425
PHYSIOL. REV., vol. 81, 2001, pages 1097
See also references of EP2423194A4
STEROID. BIOCHEM. MOL. BIOL., vol. 76, 2001, pages 31
TETRAHEDRON LETT., vol. 27, 1986, pages 1477
TETRAHEDRON, 2002, pages 2041 - 2075
THEODORA W. GREEN; PETER G. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition"
THEODORA W. GREEN; PETER G. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis"

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088549A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Ambrilia Biopharma Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting hiv integrase
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
US8664248B2 (en) 2010-01-22 2014-03-04 Taimed Biologics, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
JP2012106996A (ja) * 2010-10-19 2012-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
WO2019054514A1 (ja) 2017-09-14 2019-03-21 国立研究開発法人理化学研究所 網膜組織の製造方法
US11203587B2 (en) 2018-10-12 2021-12-21 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
US12338232B2 (en) 2018-12-13 2025-06-24 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
US12459926B2 (en) 2018-12-13 2025-11-04 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
US11034676B2 (en) 2018-12-13 2021-06-15 Terns, Inc. THRB receptor agonist compound and preparation method and use thereof
US11084802B2 (en) 2018-12-13 2021-08-10 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
EP4529954A2 (en) 2018-12-13 2025-04-02 Terns, Inc. Thrb receptor agonist compound and preparation method and use thereof
WO2020123827A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Terns, Inc. Thrβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
EP4574821A1 (en) 2018-12-13 2025-06-25 Terns, Inc. Thrb receptor agonist compound and preparation method and use thereof
US12365669B2 (en) 2018-12-13 2025-07-22 Terns, Inc. THRβ receptor agonist compound and preparation method and use thereof
US12338206B2 (en) 2019-02-21 2025-06-24 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
WO2020184720A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 大日本住友製薬株式会社 移植用神経網膜の品質を評価する方法及び移植用神経網膜シート
JP7574223B2 (ja) 2019-05-08 2024-10-28 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
US12180192B2 (en) 2019-05-08 2024-12-31 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of THR-β and methods of use thereof
WO2020227549A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. MODULATORS OF THR-β AND METHODS OF USE THEREOF
US11091467B2 (en) 2019-05-08 2021-08-17 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of THR-β and methods of use thereof
JP2022532706A (ja) * 2019-05-08 2022-07-19 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
EP4523692A2 (en) 2019-05-08 2025-03-19 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of thr-ss and methods of use thereof
JP2025011262A (ja) * 2019-05-08 2025-01-23 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
JP7844578B2 (ja) 2019-05-08 2026-04-13 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド ＴＨＲ－βの調節物質およびその使用方法
US12378268B2 (en) 2019-08-19 2025-08-05 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Heterocyclic THR-β receptor agonist compound and preparation method and use therefor
WO2021032218A1 (zh) 2019-08-19 2021-02-25 苏州闻天医药科技有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
JP2025106242A (ja) * 2019-08-23 2025-07-15 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP7646632B2 (ja) 2019-08-23 2025-03-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
US12528791B2 (en) 2019-08-23 2026-01-20 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
JP2022544714A (ja) * 2019-08-23 2022-10-20 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
US12398127B2 (en) 2019-09-12 2025-08-26 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021104288A1 (zh) 2019-11-26 2021-06-03 昆药集团股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
US12291518B2 (en) 2020-01-13 2025-05-06 Eccogene Inc. Thyroid hormone receptor agonists and use thereof
US11780825B2 (en) 2020-01-13 2023-10-10 Eccogene (Shanghai) Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and use thereof
JP2023528637A (ja) * 2020-06-02 2023-07-05 成都康弘▲葯▼▲業▼集▲團▼股▲フン▼有限公司 新規甲状腺ホルモンβ受容体アゴニスト
WO2022054924A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17 大日本住友製薬株式会社 移植用組織のための媒体
WO2022054925A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17 国立研究開発法人理化学研究所 神経網膜を含む細胞凝集体とマトリクスとを含む複合体及びその製造方法
WO2022143574A1 (zh) 2020-12-30 2022-07-07 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2023090427A1 (ja) 2021-11-19 2023-05-25 国立研究開発法人理化学研究所 シート状網膜組織の製造方法
WO2024120426A1 (zh) 2022-12-07 2024-06-13 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途
EP4631943A1 (en) 2022-12-07 2025-10-15 Kpc Pharmaceuticals, Inc THYROID HORMONE ß RECEPTOR AGONIST, CRYSTAL FORM, PREPARATION METHOD AND USE
US12485118B2 (en) 2023-04-07 2025-12-02 Terns Pharmaceuticals, Inc. Combinations of GLP-1R and THRβ agonists and methods of use thereof

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