WO2010119890A1 - テトラヒドロピラン化合物の製造方法およびその中間体 - Google Patents

テトラヒドロピラン化合物の製造方法およびその中間体 Download PDF

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branched
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弘貴 川浪
和奈 上田
翔太 村瀬
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日産化学工業株式会社
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    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a tetrahydropyran compound useful as a pharmaceutical intermediate and its intermediate.
  • the tetrahydropyran derivative represented by the following formula (8) is an important compound as a raw material for pharmaceuticals and the like (Patent Document 1).
  • the production method thereof is from 5-alkoxy-4-penten-1-ol.
  • a production method (Patent Literature 1) and a synthesis method from 5-hexen-1-ol (Non-Patent Literature 1) are known.
  • Patent Document 1 cannot be said to be a practical method because toxic osmium must be used.
  • the method described in Non-Patent Document 1 was applied as it was and an attempt was made to synthesize the above compound, it was found that the reaction yield and stereoselectivity were low and it was not suitable for mass synthesis.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and a tetrahydropyran derivative can be obtained in high yield and selectivity without using a highly toxic reagent. It aims at providing a manufacturing method and its intermediate body.
  • the present inventors have conducted extensive studies on a method for producing a tetrahydropyran derivative that enables efficient and large-scale synthesis, and as a result, without using highly toxic osmium, high yield and The present invention was completed by finding an industrially suitable production method capable of obtaining the target product with high stereoselectivity.
  • a ring may be formed by forming And a compound represented by the general formula (3) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.) A process for producing a compound represented by: 2.
  • General formula (3) In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, or an aromatic group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are A ring may be formed by bonding to form an alkylene group, and R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic alkyl group, and R 3 and R 4 4 may be bonded to form an alkylene group to form a ring.) Wherein the compound represented by formula (4) is reduced with a reducing agent: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.) A process for producing a compound represented by: 3.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, or an aromatic group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are A ring may be formed by bonding to form an alkylene group.
  • a compound represented by the general formula (2) In the formula, X represents a halogen atom, R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic alkyl group, and R 3 and R 4 are bonded to form an alkylene group.
  • a ring may be formed by forming And a compound represented by the general formula (3) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
  • a second step for producing a compound represented by formula (5), and oxidizing the compound represented by formula (4) with ozone to formula (5) (In the formula, R 1 and R 2 have the same meaning as described above.)
  • a compound represented by the structural formula (3) (In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, or an aromatic group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are A ring may be formed by bonding to form an alkylene group, and R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic alkyl group, and R 3 and R 4 4 may be bonded to form an alkylene group to form a ring.) 9. 8 compounds represented by the structural formula (6), wherein R 1 and R 2 are combined to form an alkylene group having 5 carbon atoms, and R 3 and R 4 are hydrogen atoms; 10.
  • a compound represented by the structural formula (4) (Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl group, or an aromatic group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are A ring may be formed by bonding to form an alkylene group, and R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic alkyl group, and R 3 and R 4 4 may be bonded to form an alkylene group to form a ring.) 11.
  • a tetrahydropyran compound represented by the general formula (5) useful as a pharmaceutical intermediate is produced in high yield, high selectivity and in large quantities under mild conditions without using an osmium compound. Therefore, the production method of the present invention has high utility value as an industrial production method.
  • the linear, branched or cyclic alkyl group is not particularly limited, but is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n-butyl, 3-methyl-n- Butyl, 1,1-dimethyl-n-propyl, c-pentyl, 2-methyl-c-butyl, n-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 2-methyl-n-pentyl, 1,1-dimethyl- n-butyl, 1-ethyl-n-butyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, c-hexyl, 1-methyl-c-pent
  • the alkylene group formed by combining R 1 and R 2 or R 3 and R 4 is not particularly limited, but ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, An alkylene group having 1 to 10 carbon atoms such as octamethylene, nonamethylene and decamethylene groups is preferred.
  • Examples of the aromatic group which may have a substituent include phenyl, o-methylphenyl, m-methylphenyl, p-methylphenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o -Trifluoromethylphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-trifluoromethylphenyl, xylyl, biphenyl, naphthyl group and the like.
  • Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • R 1 and R 2 are preferably combined to form an alkylene group having 4 to 6 carbon atoms, more preferably an alkylene group having 5 carbon atoms. .
  • a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group are preferable, and a pentamethylene group is preferable.
  • R 3 and R 4 are both preferably hydrogen atoms.
  • X is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the compound represented by the general formula (X) will be abbreviated as the compound (X).
  • the production method of the compound (5) of the present invention is shown in the following scheme.
  • the compound (1) which is a starting material of the manufacturing method of this invention can be manufactured by the method of patent document 1.
  • the first step is a step for producing the compound (3) by reacting the compound (1) with the compound (2).
  • the compound (2) a commercially available product can be used, but it can also be appropriately prepared from the corresponding halide and magnesium.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • solvents include, for example, ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, c-hexane, heptane, octane, decane, Decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, mesitylene, etc.), and the like, but are not limited thereto. These solvents may be appropriately selected according to the ease of the reaction, and may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, ethers are preferable, and tetrahydrofuran is more preferable.
  • the amount of compound (2) used can be about 1.0 to 1.5 molar equivalents relative to 1.0 molar equivalent of compound (1), but preferably 1.05 to 1.2 molar equivalents. Range.
  • a commercially available tetrahydrofuran solution can be usually used, but other solvents which are stable under the reaction conditions and are inert and do not interfere with the reaction may be added. By adding another solvent, the reagent can be easily used in the reaction without precipitating the reagent.
  • Such solvents include ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), alkoxyalkanes (dimethoxyethane). , Diethoxyethane and the like), preferably alkoxyalkanes, and more preferably dimethoxyethane.
  • the amount added can be 5 to 50% of the tetrahydrofuran solution used, but is not particularly limited thereto.
  • the reaction temperature is preferably about ⁇ 70 to 0 ° C., more preferably ⁇ 50 to ⁇ 30 ° C.
  • Compound (1) which is the starting material used in this step, may be either purified or unpurified. That is, even if it makes it react using the refined product of the compound (1) obtained by the method of patent document 1, it is the 1st process to the reaction liquid of the compound (1) obtained by the method of patent document 1 You may make it react by adding the solvent and reagent which are used in (1).
  • the second step is a step of producing the compound (4) (alcohol derivative) by reducing the compound (3) with a reducing agent.
  • Reduction methods include sodium borohydride and its analog, lithium aluminum hydride and its analog, diisobutylaluminum hydride and its analog, hydrogenated triacetoxyborohydride and its analog, diborane and its analog, alkyl Examples thereof include a method using various reducing agents such as silane and its analogs, amine borane and its analogs, and a method using a catalytic hydrogenation catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • Such an amine borane represented by R 3 N ⁇ BH 3 may be either a commercially available one or one prepared by a known method. Examples of the preparation method include R.I. F. Borch, S.M. R. Levitan; Org. Chem. , 1972, 2347 can be referred to. Amine borane may be generated in the system and used as it is in the reaction.
  • primary, secondary and tertiary amines can be used, and either an optically active substance or a racemic substance may be used.
  • Primary amines include methylamine, ethylamine, n-propylamine, i-propylamine, n-butylamine, i-butylamine, t-butylamine, n-pentylamine, n-hexylamine, c-hexylamine, 2 -Methyl-c-hexylamine, aniline, benzylamine (phenylmethylamine), 1-phenylethylamine, 2-phenylmethylamine, 1-phenylpropylamine, 1-phenylbutylamine, diphenylethylenediamine, diphenylmethylamine, triphenylmethylamine Etc.
  • Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-i-propylamine, di-n-butylamine, di-i-butylamine, di-n-pentylamine, di-n-hexyl.
  • Examples include amine, di-c-hexylamine, diphenylamine, diphenylmethylamine, di-1-phenylethylamine, di-2-phenylmethylamine, morpholine, piperidine and the like.
  • Tertiary amines include trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-i-propylamine, tri-n-butylamine, tri-i-butylamine, tri-n-pentylamine, tri-n-hexylamine , Tri-c-hexylamine, triphenylamine, di-i-propylethylamine and the like.
  • R 3 N pyrrole borane, pyridine borane, quinoline borane, triazine borane complex obtained by using pyrroles such as pyrrole, pyridines such as pyridine, quinolines such as quinoline, triazines such as triazine, etc. It can also be used.
  • an amine borane obtained using an amine having a primary and relatively bulky substituent specifically, t-butylamine-borane.
  • C 1-10 alkylamine borane complexes containing cyclic structures or branched structures such as 2-methyl-c-hexylamine-borane complexes, and ⁇ -phenyl C 1-4 alkylamines such as 1-phenylethanamine-borane complexes It is more preferable to use a borane complex or the like.
  • the phenyl group of the ⁇ -phenyl C 1-4 alkylamine borane complex may be substituted with a substituent such as an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, or a halogen atom.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 0.5 to 1.4 molar equivalents, more preferably 0.5 to 1.2 molar equivalents, and 0.7 to 1.2 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of Compound (3). The equivalent is even more preferred.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • Solvents that can be used include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, etc.), cellosolves (methoxyethanol, ethoxyethanol, etc.), aprotic polar organic solvents (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, Tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butylmethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane) Hexane, c-hexane, heptane, octane, decane, decalin,
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C, more preferably 0 to 10 ° C.
  • the compound (3) used in this reaction may be a purified one or may be used without isolating the one obtained in the first step. Furthermore, the compound (3) obtained by using the compound (1) synthesized by the method described in Patent Document 1 as a raw material in the first step without purification can be used without purification.
  • the third step is a step of producing the compound (5) (dihydropyran derivative) by reacting the compound (4) with ozone and then reacting with a reducing agent.
  • the method for supplying ozone used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include a method of bubbling ozone gas generated from an ozone generator into the reaction solution.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • Usable solvents include alcohols (methanol, ethanol, propanol, octanol, etc.), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, c-hexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbons (Benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone) , Methyl isobutyl ketone, etc.), lower aliphatic acid esters (methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl propionate,
  • the present invention is not limited. These solvents may be appropriately selected according to the ease of the reaction, and may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, among these, lower alcohols are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature can be -78 ° C to around room temperature, but is preferably -50 to -40 ° C.
  • the reducing agent examples include lower alkyl sulfides (such as dimethyl sulfide), phosphines (such as triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine), phosphites (such as trimethyl phosphite and triethyl phosphite), and sulfurous acid.
  • phosphines such as triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine
  • phosphites such as trimethyl phosphite and triethyl phosphite
  • sulfurous acid sulfurous acid.
  • Sodium, zinc powder or the like can be used, but preferably a lower alkyl sulfide, more preferably dimethyl sulfide.
  • the reaction temperature during the reduction can be about ⁇ 50 to 30 ° C., but ⁇ 5 to 10 ° C. is preferable.
  • the purified compound (4) used in this reaction may be used, or the compound (4) obtained in the second step may be used without purification. Further, the compound (1) synthesized by the method described in Patent Document 1 was purified without carrying out the second step without purifying the compound (3) obtained as a raw material for the first step, and the compound ( 4) can also be used in the third step without purification. Moreover, when performing this reaction, the washing
  • Bases in that case include strong alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), weak alkali (sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc.), carboxylate (sodium acetate, sodium oxalate, sodium propionate, etc.) ) And the like, preferably carboxylate, more preferably sodium acetate.
  • the amount of base used is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the substrate (compound (4)).
  • Detector UV195nm (3)
  • toluene 100 g was added to 10 g of D-Glonic ⁇ -lactone and 12.12 g of cyclohexanone. Thereto, 53 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added at room temperature. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred under reflux for 8 hours under dehydrating conditions. Then, it cooled to 40 degreeC, 20 g of toluene, and 60 g of 1.5 mass% sodium hydrogencarbonate aqueous solution were dripped, and it liquid-separated, after stirring for 10 minutes.
  • the organic layer obtained by liquid separation was washed with 50 g of water, 70 g of toluene was distilled off from the organic layer under reduced pressure, and 50 g of tetrahydrofuran was added to form a toluene-tetrahydrofuran solution of compound (9).
  • the yield was 17.4 g and the yield was 92%.
  • Example 5-1 Synthesis of compound (8) from D-glonic ⁇ -lactone 300 g of toluene was added to 50 g of D-glonic ⁇ -lactone and 56.50 g of cyclohexanone. Thereto, 2.12 g of p-toluenesulfonic acid pyridine complex was added at room temperature. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 15 hours under dehydrating conditions. The mixture was cooled to 50 ° C., and 200 g of tetrahydrofuran was added. When the content of the compound (9) in the solution was determined by LC analysis, the yield was 83.41 g, and the yield was 88%.
  • the obtained organic layer was concentrated, and 63.36 g of methanol was added.
  • the methanol solution was cooled to 0 ° C., and ozone gas was blown in for 2 hours and 15 minutes (at this time, disappearance of raw materials and formation of intermediate ozonide were confirmed by LC analysis).
  • 4.45 g of dimethyl sulfide was added dropwise and stirred for 1.5 days (at this time, disappearance of ozonide was confirmed by LC analysis). Thereafter, the temperature was raised to 55 to 60 ° C., and after confirming that the precipitated solid was dissolved, the solid was cooled to 0 ° C. to precipitate the solid.
  • the amount of crystals of the obtained compound (8) obtained was 6.41 g, and the yield was 85%.
  • Example 5-2 Synthesis of compound (8) from D-glonic ⁇ -lactone
  • 540 g of toluene was added.
  • 3.81 g of p-toluenesulfonic acid pyridine complex was added at room temperature.
  • a Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 22 hours under dehydrating conditions.
  • the mixture was cooled to 40 ° C. and 360 g of tetrahydrofuran was added.
  • the yield 162.21 g, and the yield was 95%.
  • a toluene-tetrahydrofuran solution of 1051.11 g (compound (9) content: 164.36 g) of the obtained compound (9) was collected, added with 824 g of tetrahydrofuran, and cooled to ⁇ 40 ° C.
  • 176.33 g of vinylmagnesium chloride-tetrahydrofuran solution (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added dropwise. After confirming the reaction conversion rate, 198.68 g of the same vinylmagnesium chloride-tetrahydrofuran solution was further added dropwise.
  • Example 5-3 Synthesis of compound (8) from D-glonic ⁇ -lactone 360.42 g of toluene was added to 60.06 g of D-glonic ⁇ -lactone and 67.83 g of cyclohexanone. Thereto, 2.57 g of p-toluenesulfonic acid pyridine complex was added at room temperature. A Dean-Stark apparatus was attached, and the mixture was stirred at reflux for 22 hours under dehydrating conditions. The mixture was cooled to 40 ° C., and 240.91 g of tetrahydrofuran was added. When the content of the compound (9) in the solution was determined, the yield was 110.08 g and the yield was 96.4%.
  • compound (9) was reduced by the method described in International Publication No. 2005/118565 pamphlet to obtain compound (10).
  • 1.32 mL of a 1.0 M concentration di-n-butylmagnesium-heptane solution (manufactured by Aldrich) was added dropwise to a solution of 0.48 g of dicyclohexylamine and 3 mL of heptane at 65 ° C., and 30 ° C. at that temperature. Stir for minutes. After confirming the precipitation of a white solid and cooling to room temperature, the solvent heptane was extracted leaving a white solid. To the remaining solid, 6.0 mL of tetrahydrofuran was added and cooled to ⁇ 60 ° C.

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Abstract

　下記スキームで表される一般式(５)で表されるテトラヒドロピラン化合物の製造方法。これにより、毒性の高い試薬を用いることなく、高収率かつ高選択性でテトラヒドロピラン誘導体が得られ、工業的に有用なテトラヒドロピラン誘導体の製造方法およびその中間体を提供できる。(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有してもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。)

Description

テトラヒドロピラン化合物の製造方法およびその中間体
　本発明は、医薬中間体として有用なテトラヒドロピラン化合物の製造方法およびその中間体に関する。
　下記式（８）で表されるテトラヒドロピラン誘導体は、医薬品等の原料として重要な化合物であり（特許文献１）、従来、その製造方法としては、５－アルコキシ－４－ペンテン－１－オールから製造する方法（特許文献１）や、５－ヘキセン－１－オールから合成する方法（非特許文献１）が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　しかし、特許文献１の製造方法では、毒性の高いオスミウムを用いなければならないことから、実用的な方法とは言えなかった。
　一方、非特許文献１に記載された方法をそのまま適用し、上記化合物の合成を試みたところ、反応収率および立体選択性が低く、大量合成には不向きであることが判明した。
国際公開第２００５／１１８５６５号パンフレット
Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．　Ｃｈｅｍ．，　（２００３），　７５（１），　１－１７
　本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、毒性の高い試薬を用いることなく、高収率かつ高選択性でテトラヒドロピラン誘導体が得られ、工業的に有用なテトラヒドロピラン誘導体の製造方法およびその中間体を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するために、効率的で大量合成が可能となるテトラヒドロピラン誘導体の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、毒性の高いオスミウムを用いることなく、高収率および高立体選択性で目的物が得られる、工業的に適した製造方法を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
１．　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物と、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物と、を反応させることを特徴とする一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法、
２．　一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物を還元剤で還元することを特徴とする一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法、
３．　還元剤が、アミンボランである２の製造方法、
４．　一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物をオゾンで酸化することを特徴とする一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法、
５．　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物と、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
で表される化合物と、を反応させて一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する第１工程、
　一般式（３）で表される化合物を還元して一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を製造する第２工程、および
　一般式（４）で表される化合物をオゾンで酸化して一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を得る第３工程を有することを特徴とする前記一般式（５）で表される化合物の製造方法、
６．　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数４～６のアルキレン基を形成している１～５のいずれかの製造方法、
７．　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である１～５のいずれかの製造方法、
８．　構造式（３）で表される化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
９．　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である、構造式（６）で表される８の化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 １０．　構造式（４）で表される化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
１１．　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である、構造式（７）で表される１０の化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 １２．　式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表されるＤ－グロニック　γ－ラクトン化合物と、一般式（１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
表される化合物とを、触媒としてｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体を用いて反応させることを特徴とする一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法
を提供する。
　本発明によれば、医薬中間体として有用な一般式（５）で表されるテトラヒドロピラン化合物を、オスミウム化合物を用いることなく、穏和な条件下で高収率、高選択的にかつ大量に製造することができるため、本発明の製造方法は、工業的製法として利用価値が高い。
　以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
　なお、以下において、ｎはノルマルを、ｉはイソを、ｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、ｃはシクロを、ｏはオルトを、ｍはメタを、ｐはパラを、それぞれ表す。
　本発明において、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、炭素数１～１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ｎ－ブチル、２－メチル－ｎ－ブチル、３－メチル－ｎ－ブチル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピル、ｃ－ペンチル、２－メチル－ｃ－ブチル、ｎ－ヘキシル、１－メチル－ｎ－ペンチル、２－メチル－ｎ－ペンチル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチル、１－エチル－ｎ－ブチル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピル、ｃ－ヘキシル、１－メチル－ｃ－ペンチル、１－エチル－ｃ－ブチル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル基等が挙げられる。
　Ｒ1およびＲ2、またはＲ3およびＲ4が結合して形成するアルキレン基としては、特に限定されるものではないが、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基等の炭素数１～１０のアルキレン基が好ましい。
　置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、フェニル、ｏ－メチルフェニル、ｍ－メチルフェニル、ｐ－メチルフェニル、ｏ－メトキシフェニル、ｍ－メトキシフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｏ－トリフルオロメチルフェニル、ｍ－トリフルオロメチルフェニル、ｐ－トリフルオロメチルフェニル、キシリル、ビフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
　ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
　以上説明した各置換基の中でも、Ｒ1およびＲ2としては、これらが結合して炭素数４～６のアルキレン基を形成することが好ましく、炭素数５のアルキレン基を形成することがより好ましい。具体的には、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基が好ましく、ペンタメチレン基が好適である。
　Ｒ3およびＲ4としては、共に水素原子が好ましい。
　Ｘとしては、塩素原子、臭素原子が好ましい。
　以下、一般式（Ｘ）で示される化合物を、化合物（Ｘ）と略して説明する。
　本発明の化合物（５）の製造方法を下記スキームに示す。なお、本発明の製造方法の出発原料である化合物（１）は、特許文献１記載の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒ1～Ｒ4およびＸ、上記と同じ意味を表す。）
［１］第１工程
　第１工程は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させ、化合物（３）を製造する工程である。
　化合物（２）は、市販のものを用いることができるが、該当するハロゲン化物とマグネシウムとから適宜調製して用いることもできる。ハロゲン原子としては、塩素原子または臭素原子のものが好適である。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はない。
　使用可能な溶媒としては、例えば、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択すればよく、それぞれ単独で用いても、２種以上混合して用いてもよい。
　本発明においては、中でも、エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
　化合物（２）の使用量は、化合物（１）１．０モル当量に対して、１．０～１．５モル当量程度とすることができるが、好ましくは１．０５～１．２モル当量の範囲である。化合物（２）は、通常、市販のテトラヒドロフラン溶液を用いることができるが、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないその他の溶媒を添加して用いてもよい。その他の溶媒を添加することにより、試薬を析出させることなく、容易に反応に用いることができる。
　このような溶媒としては、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、アルコキシアルカン類（ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）などが挙げられるが、好ましくはアルコキシアルカン類であり、さらに好ましくはジメトキシエタンである。
　添加量としては、用いるテトラヒドロフラン溶液の５～５０％の容量とすることができるが、特にこれに限定されることはない。
　反応温度は、－７０～０℃程度が好ましく、－５０～－３０℃がより好ましい。
　本工程で用いる出発原料である化合物（１）は、精製したものを用いても、未精製のものを用いてもよい。すなわち、特許文献１記載の方法で得られる化合物（１）の精製品を用いて反応させても、また、特許文献１記載の方法で得られた化合物（１）の反応液に、第１工程で用いる溶媒および試薬を加えて反応させてもよい。
　なお、特許文献１記載の方法に従って化合物（１）を合成するにあたって、触媒としては、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物以外にもｐ－ニトロベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体、ベンゼンスルホン酸、硫酸などを用いることができる。
　特に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体を用いると、化合物（１）に含まれるシクロヘキサノンが自己縮合した２量化体の生成量を従来の約４％から１％以下まで減らすことができるため、連続的に反応させる際に、第２工程および第３工程の試剤量を削減することができる。
［２］第２工程
　第２工程は、化合物（３）を還元剤で還元して化合物（４）（アルコール誘導体）を製造する工程である。
　還元方法としては、水素化ホウ素ナトリウムおよびその類縁体、水素化アルミニウムリチウムおよびその類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびその類縁体、水素化トリアセトキシボロハイドライドおよびその類縁体、ジボランおよびその類縁体、アルキルシランおよびその類縁体、アミンボランおよびその類縁体等の各種還元剤を用いた手法や、水素雰囲気下での接触水素化触媒を用いた手法等が挙げられる。
　これらの中でも、立体選択性および反応収率の点から、Ｒ3Ｎ・ＢＨ3で表されるアミンボランを用いることが好ましい。
　このようなＲ3Ｎ・ＢＨ3で表されるアミンボランは、市販のものを用いても、公知の手法により調製したものを用いてもよい。その調製法としては、例えばＲ．Ｆ．　Ｂｏｒｃｈ，　Ｓ．Ｒ．　Ｌｅｖｉｔａｎ；　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９７２，　２３４７の記載を参照することができる。なお、系中でアミンボランを発生させて、そのまま反応に用いてもよい。
　Ｒ3Ｎとしては、第一級、第二級、第三級のアミンを用いることができ、光学活性体およびラセミ体のいずれを使用してもよい。
　第一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、ｉ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｉ－ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ｎ－ペンチルアミン、ｎ－ヘキシルアミン、ｃ－ヘキシルアミン、２－メチル－ｃ－ヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミン（フェニルメチルアミン）、１－フェニルエチルアミン、２－フェニルメチルアミン、１－フェニルプロピルアミン、１－フェニルブチルアミン、ジフェニルエチレンジアミン、ジフェニルメチルアミン、トリフェニルメチルアミン等が挙げられる。
　第二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－ｉ－プロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ジ－ｉ－ブチルアミン、ジ－ｎ－ペンチルアミン、ジ－ｎ－ヘキシルアミン、ジ－ｃ－ヘキシルアミン、ジフェニルアミン、ジフェニルメチルアミン、ジ－１－フェニルエチルアミン、ジ－２－フェニルメチルアミン、モルホリン、ピペリジン等が挙げられる。
　第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリ－ｉ－プロピルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、トリ－ｉ－ブチルアミン、トリ－ｎ－ペンチルアミン、トリ－ｎ－ヘキシルアミン、トリ－ｃ－ヘキシルアミン、トリフェニルアミン、ジ－ｉ－プロピルエチルアミン等が挙げられる。
　また、Ｒ3Ｎとして、ピロール等のピロール類、ピリジン等のピリジン類、キノリン等のキノリン類、トリアジン等のトリアジン類などを用いて得られる、ピロールボラン、ピリジンボラン、キノリンボラン、トリアジンボラン錯体を用いることもできる。
　特に、立体選択性および反応収率の点から、第一級で、比較的かさ高い置換基を有するアミンを用いて得られたアミンボランを用いることが好ましく、具体的には、ｔ－ブチルアミン－ボラン錯体や２－メチル－ｃ－ヘキシルアミン－ボラン錯体等の環状構造または分岐構造を含むＣ1-10アルキルアミンボラン錯体、１－フェニルエタンアミン－ボラン錯体等のα－フェニルＣ1-4アルキルアミンボラン錯体等を用いることがより好ましい。なお、α－フェニルＣ1-4アルキルアミンボラン錯体のフェニル基は、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。
　還元剤の使用量は、化合物（３）１モル当量に対して０．５～１．４モル当量が好ましく、０．５～１．２モル当量がより好ましく、０．７～１．２モル当量がより一層好ましい。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば、特に限定されるものではない。
　使用可能な溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（メトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、アルコキシアルカン類（ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択すればよく、それぞれ単独で用いても、２種以上混合して用いてもよい。本発明においては、中でも、塩化メチレンが好ましい。
　反応温度は、０～３０℃程度が好ましく、０～１０℃がより好ましい。
　本反応に用いる化合物（３）は、精製したものを用いても、第１工程で得られたものを単離せずに用いてもよい。さらに、特許文献１記載の方法で合成した化合物（１）を精製せずに第１工程の原料として用いて得られた化合物（３）を精製せずに用いることもできる。
［３］第３工程
　第３工程は、化合物（４）をオゾンと反応させた後、還元剤と反応させて化合物（５）（ジヒドロピラン誘導体）を製造する工程である。
　反応に用いるオゾンの供給方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、オゾン発生器から発生したオゾンガスを反応液中にバブリングさせる方法が挙げられる。
　反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に種類に制限はない。
　使用可能な溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、オクタノール等）、脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択すればよく、それぞれ単独で用いても、２種以上混合して用いてもよい。本発明においては、中でも、低級アルコールが好ましく、特にメタノールが好適である。
　反応温度は、－７８℃～室温付近とすることができるが、－５０～－４０℃が好ましい。
　還元剤としては、例えば、低級アルキルスルフィド（ジメチルスルフィド等）、ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン等）、亜リン酸エステル（亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル等）、亜硫酸ナトリウム、亜鉛粉末などを用いることができるが、好ましくは低級アルキルスルフィドであり、より好ましくはジメチルスルフィドである。
　還元時の反応温度は－５０～３０℃程度とすることができるが、－５～１０℃が好ましい。
　本反応に用いる化合物（４）は精製したものを用いても、第２工程で得られた化合物（４）を精製せずに用いてもよい。さらに、特許文献１記載の方法で合成した化合物（１）を精製せずに第１工程の原料として得られた化合物（３）を精製せずに第２工程を実施し、得られた化合物（４）を精製せずに第３工程に用いることもできる。
　また、本反応を行う際に、化合物（４）に対して１当量または当量以下の塩基を添加することにより、第２工程の後処理におけるアルカリ水溶液による洗浄を省略することができる。
　その際の塩基としては、強アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、弱アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、カルボン酸塩（酢酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム等）などが挙げられるが、好ましくはカルボン酸塩であり、より好ましくは酢酸ナトリウムである。
　塩基の使用量は、基質（化合物（４））に対して０．０１～１当量が好ましく、０．０１～０．５当量がより好ましい。
　以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ－ＮＭＲ）、液体クロマトグラフィー分析（ＬＣ）は、以下の機器および条件で測定した。
［１］1Ｈ－ＮＭＲ
　機種：ＪＮＭ－ＥＣＰ３００　（ＪＥＯＬ製、３００ＭＨｚ）
　測定溶媒：ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ－ｄ6
［２］ＬＣ
（１）ＬＣ条件例１：ケタール保護反応の分析
　ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
　Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ　Ｐａｃｋ－Ｐｒｏ　Ｃ１８　ＲＳ　６×２５０ｍｍ　５μｍ
　Ｏｖｅｎ　Ｔｅｍｐ：５０℃
　Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ
　ＣＨ3ＣＮ＝４０％（０ｍｉｎ．）→４０％（２ｍｉｎ．）→６０％（５０ｍｉｎ．）→９０％（７０ｍｉｎ．）→９０％（８０ｍｉｎ．）→５０％（８３ｍｉｎ．）→４０％（９０ｍｉｎ．）かっこ内のタイムプログラムは分析開始からの総時間を表す。
　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ
（２）ＬＣ条件例２：Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応の分析
　ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
　Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ　Ｐａｃｋ－Ｐｒｏ　Ｃ１８　ＲＳ　４．６×２５０ｍｍ　５μｍ
　Ｏｖｅｎ　Ｔｅｍｐ：５０℃
　Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ
　ＣＨ3ＣＮ＝５０％（０ｍｉｎ．）→５０％（２ｍｉｎ．）→６９％（３０ｍｉｎ．）→９０％（３５ｍｉｎ．）→９０％（４０ｍｉｎ．）→５０％（４３ｍｉｎ．）→５０％（５０ｍｉｎ．）かっこ内のタイムプログラムは分析開始からの総時間を表す。
　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ
（３）ＬＣ条件例３：還元反応の分析
　ＬＣ：島津２０Ａ
　Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ　Ｐａｃｋ－Ｐｒｏ　Ｃ１８　ＲＳ　４．６×２５０ｍｍ　５μｍ
　Ｏｖｅｎ　Ｔｅｍｐ：４０℃
　Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ
　ＣＨ3ＣＮ＝３５％（０ｍｉｎ．）→３５％（２ｍｉｎ．）→７０％（３６ｍｉｎ．）→９０％（０．０１ｍｉｎ．）→９０％（６ｍｉｎ．）→３５％（０．０１ｍｉｎ．）→３５％（１０ｍｉｎ．）かっこ内のタイムプログラムは変化（または固定）にかかる時間を表す。
　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ
（４）ＬＣ条件例４：オゾン酸化反応の分析
　ＬＣ：島津１０Ａ
　Ｃｏｌｕｍｎ：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２　ＯＤＳ　４．６×２５０ｍｍ　３μｍ
　Ｏｖｅｎ　Ｔｅｍｐ：４５℃
　Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ3ＣＮ，Ｈ2Ｏ
　ＣＨ3ＣＮ＝３５％（０ｍｉｎ．）→３５％（３５ｍｉｎ．）→９５％（１ｍｉｎ．）→９５％（１４ｍｉｎ．）→３５％（１ｍｉｎ．）→３５％（１９ｍｉｎ．）かっこ内のタイムプログラムは変化（または固定）にかかる時間を表す。
　Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／ｍｉｎ．
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ１９５ｎｍ
［参考例］（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン－ボラン錯体の製造
　ガラス製反応容器内を窒素置換したところに室温で（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン１０．５ｇを加え、ｎ－ヘキサン２１．０ｇに溶解させた。その後、０℃でジメチルスルフィド－ボラン６．５８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。その後、吸引ろ過、減圧乾燥により（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン－ボラン錯体を白色固体として１０．６０ｇ、収率９０．７％で得た。
［実施例１］化合物（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　Ｄ－グロニック　γ－ラクトン（Ｄ－Ｇｕｌｏｎｉｃ　γ－Ｌａｃｔｏｎｅ）１０ｇ、およびシクロヘキサノン１２．１２ｇにトルエン１００ｇを加えた。そこへ、室温でｐ－トルエンスルホン酸一水和物５３ｍｇを加えた。
　Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下で８時間還流撹拌した。その後、４０℃に冷却し、トルエン２０ｇ、および１．５質量％の炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｇを滴下し、１０分間撹拌した後、分液した。分液して得られた有機層を水５０ｇで洗浄後、この有機層から減圧下にてトルエン７０ｇを留去し、テトラヒドロフラン５０ｇを加えて化合物（９）のトルエン－テトラヒドロフラン溶液とした。この溶液中の化合物（９）の含量をＬＣ分析にて求めたところ、得量１７．４ｇ、収率９２％であった。
　次に、化合物（９）６．０ｇを含有するトルエン－テトラヒドロフラン溶液３６．７５ｇに、テトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて－２０℃に冷却し、濃度１．０Ｍのビニルマグネシウムブロマイド－テトラヒドロフラン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２１ｍＬおよびジメトキシエタン２．１ｍＬの混合溶液を滴下し、そのままの温度で３時間反応させた。
　この反応液を、ヘプタン６０ｍＬおよび塩化アンモニウム水溶液６０ｍＬの混合液の中に滴下し、分液後、有機層を水３０ｇで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して化合物（６）を得た。化合物（６）の得量は５．１ｇであり、化合物（９）からの収率は７８％であった。得られた化合物（６）のＮＭＲデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ　ＣＤＣｌ3）δ：１．２５－１．７５（ｍ，２０Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１－４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．２２－４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５０（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．３４－５．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．５４－５．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．０８－６．１７（ｄｄ，１Ｈ）．
13Ｃ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ　ＣＤＣｌ3）δ：２３．７，２３．８，２３．９，２４．０，２５．０，２５．１，３４．６，３５．０，３５．８，３６．２，６５．８，７５．５，８０．３，８２．３，８６．４，１０４．９，１１０．４，１１３．８，１１７．５，１３６．５．
［実施例２］化合物（７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ターシャリーブチルアミン－ボラン錯体７．１２ｇおよび塩化メチレン１５０ｇの溶液中に、上記で得られた化合物（６）３０ｇおよび塩化メチレン６０ｇの溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。
　この反応液中に、５質量％塩酸水溶液６２．６ｇを滴下し、室温で２時間撹拌した後、分液した。分液して得られた有機層に、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１３０ｇを加えて撹拌後、これを分液し、さらに有機層に水９０ｇを加えて撹拌後、これを分液した。分液して得られた有機層を減圧濃縮して化合物（７）を得た。化合物（７）の得量は２３．２ｇで、収率は７７％であり、化合物（７）と立体異性体（７’）との生成比は７．９：１であった。得られた化合物（７）のＮＭＲデータを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ　ＣＤＣｌ3）δ：１．３５－１．７５（ｍ，２０Ｈ），３．０２－３．０４（ｄ，１Ｈ），３．１５－３．１７（ｄ，１Ｈ），３．８１－３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．３８（ｑ，１Ｈ），４．４７－４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．２８（ｄｔ，１Ｈ），５．３７－５．４４（ｄｔ，１Ｈ），５．９８－６．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）．
［実施例３］化合物（６）の還元反応
（１）（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン－ボラン錯体を用いた還元反応
　参考例で得られた（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン－ボラン錯体０．４５ｇおよび塩化メチレン５．９５ｇの溶液中に、化合物（６）のトルエン溶液２．０２０４ｇ（化合物（６）含量：１．００ｇ）を滴下し、４℃で２０時間撹拌した。反応液を一部取り逆相ＨＰＬＣにより分析し、内部標準定量法により収率９０．０％で対応する化合物（７）が生成していることを確認した。反応液中に化合物（７）の含量は０．９０ｇで、化合物（７）と立体異性体（７’）との生成比は１９．４：１であった。
（２）系内アミンボラン発生法による還元反応
　ガラス製反応容器内を窒素置換したところに室温で（Ｒ）－（＋）－（１）－フェニルエタンアミン０．２１ｇを加え、トルエン１．００ｇに溶解させた。その後０℃でジメチルスルフィド－ボラン０．１６ｇを加え、室温で２時間撹拌した。その後、４℃に冷却し、塩化メチレン２．９６ｇ加え、化合物（６）のトルエン溶液１．０２ｇ（化合物（６）含量：０．５１ｇ）を滴下し、４℃で２０時間撹拌した。反応液を一部取り逆相ＨＰＬＣにより分析し、内部標準定量法により収率．８６．４％で対応する化合物（７）が生成していることを確認した。反応液中に化合物（７）の含量は０．４４ｇで、化合物（７）と立体異性体（７’）との生成比は１５．７：１であった。
　上記（１）と同様に種々の還元剤にて化合物（６）の還元を実施した際の結果を下記表１，２にまとめて示す。但し、表中に示す略語ｔはターシャリー、Ｂｕはブチル、９－ＢＢＮは９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、Ｃｙはシクロヘキシル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、２－ＭｅＣｙは２－メチルシクロヘキシル基、１－ＣｙＥｔは１－シクロヘキシルエチル基、１－ＰｈＥｔは１－フェニルエチル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
［実施例４］化合物（８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　上記で得られた化合物（７）１．５９ｇおよびメタノール１５．９ｇの溶液を、０℃に冷却した後、オゾンガスを３０分間吹き込んだ。その３０分後に、ジメチルスルフィド０．８０ｇを滴下して３時間撹拌した。その後、５５～５８℃に昇温し、析出していた固体が溶解したことを確認した後、０℃まで冷却して固体を析出させた。得られた化合物（８）の結晶の得量は１．２５ｇ、収率は７９％であった。
［実施例５－１］Ｄ－グロニック　γ－ラクトンから化合物（８）の合成
　Ｄ－グロニック　γ－ラクトン５０ｇおよびシクロヘキサノン５６．５０ｇにトルエン３００ｇを加えた。そこへ、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体２．１２ｇを加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下で１５時間還流撹拌した。５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２００ｇを加えた。溶液中の化合物（９）の含量をＬＣ分析にて求めたところ、得量８３．４１ｇであり、収率８８％であった。
　得られた化合物（９）のトルエン－テトラヒドロフラン溶液に、テトラヒドロフランを４０８ｇ加え、その内の２２２．５３ｇ（化合物（９）含量：１８．６０ｇ）を採取し、－３０℃に冷却した。この溶液に、ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液（関東化学社製）４６．８７ｇを滴下し、ＬＣ分析にて反応転化率を確認した後、さらに同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液８．７９ｇを滴下した。さらに反応転化率を確認した後、同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液１．７８ｇを滴下した。反応転化率を確認した後、酢酸６．４４ｇおよびテトラヒドロフラン６．４４ｇの混合液を反応液に滴下し、０℃まで昇温した。ここに、水４２．８ｇを加えて分液し、化合物（６）を含有する有機層を得た。ＬＣ分析による、化合物（６）の含量は１９．６０ｇであり、化合物（９）からの収率は９７％であった。
　続いて、得られた化合物（６）の溶液２５３．７ｇを採取し、水３１．２８ｇで洗浄した。その溶液をエバポレーターで濃縮して溶液３１．１８ｇを得（化合物（６）含量１４．３３ｇ、ＬＣ分析）、この溶液に塩化メチレン２８．５ｇを添加した。
　ターシャリーブチルアミン－ボラン錯体３．４１ｇおよび塩化メチレン７１．６ｇの溶液中に、上記の化合物（６）の塩化メチレン溶液を滴下し、２０℃で１６時間撹拌した。その後、ターシャリーブチルアミン－ボラン錯体０．３４ｇを反応液に添加し、１時間撹拌した。反応液中に５質量％塩酸水溶液２８．２ｇを滴下し、２０℃で２時間撹拌した後、分液した。得られた有機層に５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液６５．７ｇを加えて撹拌し、これを分液した後、さらに有機層に水４３．０ｇを加えて撹拌し、これを分液し、化合物（７）を含有する有機層を得た。ＬＣ分析による、化合物（７）の含量は８．５６ｇで、収率は５９％であり、化合物（７）と立体異性体（７’）との生成比は６．２：１であった。
　得られた有機層を濃縮し、メタノール６３．３６ｇを添加した。このメタノール溶液を０℃に冷却し、オゾンガスを２時間１５分間吹き込んだ（この際、原料消失および中間体オゾニド生成をＬＣ分析により確認した。）。その１時間３０分後にジメチルスルフィド４．４５ｇを滴下し、１．５日間撹拌した（この際、オゾニドの消失をＬＣ分析により確認した。）。その後、５５～６０℃に昇温し、析出していた固体が溶解したことを確認した後、０℃まで冷却し、固体を析出させた。得られた化合物（８）の結晶の得量は６．４１ｇであり、収率は８５％であった。
［実施例５－２］Ｄ－グロニック　γ－ラクトンから化合物（８）の合成
　Ｄ－グロニック　γ－ラクトン９０ｇおよびシクロヘキサノン１０１．７０ｇにトルエン５４０ｇを加えた。そこへ、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体３．８１ｇを加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下で２２時間還流撹拌した。４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン３６０ｇを加えた。溶液中の化合物（９）の含量を求めたところ、得量１６２．２１ｇであり、収率９５％であった。
　得られた化合物（９）のトルエン－テトラヒドロフラン溶液１０５１．１１ｇ（化合物（９）含量：１６４．３６ｇ）を採取し、テトラヒドロフラン８２４ｇを加え、－４０℃に冷却した。この溶液に、ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液（関東化学社製）１７６．３３ｇを滴下し、反応転化率を確認した後、さらに同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液１９８．６８ｇを滴下した。さらに反応転化率を確認した後、同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液２４．８６ｇを滴下した。反応転化率を確認した後、酢酸４６．０８ｇおよびトルエン４６．０８ｇの混合液を反応液に滴下し、２５℃まで昇温した。ここに、水３７９．３１ｇを加えて分液し、化合物（６）を含有する有機層を得た。この有機層に１０質量％酢酸水溶液４６０．７７ｇを加えて分液し、得られた有機層に１０質量％水酸化ナトリウム水溶液３０７．１８ｇを加えて分液した。さらに有機層に水４９４．７６ｇを加えて分液し、化合物（６）を含有する有機層を得た。この有機層をエバポレーターにて濃縮し、さらにトルエン８２４．６０ｇ加えて濃縮して溶液３６３．３０ｇを得た（化合物（６）含量１５６．８２ｇ）。化合物（９）からの収率は９１％であった。
　ターシャリーブチルアミン－ボラン錯体４１．６２ｇおよび塩化メチレン７３０．６３ｇの溶液中に、化合物（６）のトルエン溶液３５０．００ｇ（化合物（６）含量：１４６．１３ｇ）を滴下し、４℃で２３時間撹拌した。反応液中に３質量％塩酸水溶液５８１．５５ｇを滴下し、３０℃で７０分間撹拌した後、水１４６．１３ｇを添加して撹拌し、分液した。得られた有機層に３質量％炭酸水素ナトリウム水溶液４４６．６６ｇを加えて撹拌し、これを分液した後、さらに有機層に水４３８．３８ｇを加えて撹拌し、これを分液し、化合物（７）を含有する有機層を得た。この有機層をエバポレーターにて濃縮し、さらにメタノール４３８．３８ｇを加えて濃縮、またメタノールを４３８．３８ｇ加えて濃縮し、メタノール４３８．３８ｇを加えて溶液６８７．５１ｇを得た。化合物（７）の含量は１３０．４０ｇで、収率は８２．８０％であり、化合物（７）と立体異性体（７’）との生成比は１０．２：１であった。
　化合物（７）のメタノール溶液６７４．７５ｇ（化合物（７）含量：１２８．００ｇ）を採取し、メタノール１００１．８０ｇを加え、－４５℃に冷却した。このメタノール溶液にオゾンガスを３時間４０分間吹き込んだ。反応転化を確認後にジメチルスルフィド２８．１０ｇを滴下した後室温まで昇温し、１６時間撹拌した。その後３質量％炭酸水素ナトリウム水溶液４６．１３ｇを加えて５５～６３℃に昇温し、析出していた固体が溶解したことを確認した後、０℃まで冷却し、固体を析出させた。得られた化合物（８）の結晶の得量は１０３．１２ｇであり、収率は８０％であった。
［実施例５－３］Ｄ－グロニック　γ－ラクトンから化合物（８）の合成
　Ｄ－グロニック　γ－ラクトン６０．０６ｇおよびシクロヘキサノン６７．８３ｇにトルエン３６０．４２ｇを加えた。そこへ、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体２．５７ｇを加えた。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、脱水条件下で２２時間還流撹拌した。４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２４０．９１ｇを加えた。溶液中の化合物（９）の含量を求めたところ、得量１１０．０８ｇであり、収率９６．４％であった。
　得られた化合物（９）のトルエン－テトラヒドロフラン溶液２３０．３９ｇ（化合物（９）含量：３６．２４ｇ）を採取し、テトラヒドロフラン１８１．４１ｇを加え、－４０℃に冷却した。この溶液に、ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ社製）５０．４９ｇを滴下し、反応転化率を確認した後、さらに同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液１９．２５ｇを滴下した。さらに反応転化率を確認した後、同ビニルマグネシウムクロライド－テトラヒドロフラン溶液２．２１ｇを滴下した。反応転化率を確認した後、酢酸１１．４７ｇおよびトルエン１１．４７ｇの混合液を反応液に滴下し、２５℃まで昇温した。ここに、水８３．１１ｇを加えて分液し、化合物（６）を含有する有機層を得た。この有機層に１０質量％酢酸水溶液１１０．０１ｇを加えて分液し、得られた有機層に１０質量％水酸化ナトリウム水溶液７３．３５ｇを加えて分液した。さらに有機層に水１１０．０８ｇを加えて分液し、化合物（６）を含有する有機層を得た。この有機層にトルエン１８１．２０ｇを加えて濃縮して溶液４８８．７０ｇを得た（化合物（６）含量３７．２１ｇ）。化合物（９）からの収率は９４．８％であった。
　ターシャリーブチルアミン－ボラン錯体２４．６１ｇおよび塩化メチレン４３２．１４ｇの溶液中に、化合物（６）のトルエン溶液１７０．００ｇ（化合物（６）含量：８６．４３ｇ）を滴下し、４℃で２３時間撹拌した。反応液中に５質量％塩酸水溶液２０６．３８ｇを滴下し、３０℃で２時間撹拌した後、水２１０．０７ｇを添加して撹拌し、分液した。この有機層をエバポレーターにて濃縮し、さらにメタノール２５９．２９ｇを加えて濃縮し、メタノール２５９．２９ｇを加えて溶液４３２．１５ｇを得た。化合物（７）の含量は７４．６７ｇで、収率は７６．５％であり、化合物（７）と立体異性体（７’）のと生成比は１０．２：１であった。
　化合物（７）のメタノール溶液１２．７６ｇ（化合物（７）含量：２．００ｇ）を採取し、メタノール９．４５ｇと酢酸ナトリウム０．１１ｇを加え、－４５℃に冷却した。このメタノール溶液にオゾンガスを４０分間吹き込んだ。反応転化を確認後にジメチルスルフィド０．３７ｇを滴下した後室温まで昇温し、１６時間撹拌した。その後中間体の消失を確認した後、メタノール４ｇを添加した。その後５５～６３℃に昇温し、析出していた固体が溶解したことを確認した後、０℃まで冷却し、固体を析出させた。得られた化合物（８）の結晶の得量は１．７８ｇであり、収率は７８％であった。
［比較例１］化合物（９）から化合物（７）の合成（非特許文献１の方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　まず、国際公開第２００５／１１８５６５号パンフレット記載の方法で化合物（９）を還元して化合物（１０）を得た。
　次に、ジシクロヘキシルアミン０．４８ｇおよびヘプタン３ｍＬの溶液に、６５℃にて濃度１．０Ｍのジ－ｎ－ブチルマグネシウム－ヘプタン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１．３２ｍＬを滴下し、その温度にて３０分間撹拌した。白色固体の析出を確認し、室温まで冷却した後、白色の固体を残して溶媒のヘプタンを抜き出した。残った固体にテトラヒドロフラン６．０ｍＬを加えて－６０℃まで冷却した。ここに、化合物（１０）３００ｍｇおよびテトラヒドロフラン３ｍＬの溶液を－６０℃で滴下して１時間撹拌した。さらに、ビニルマグネシウムブロマイド－テトラヒドロフラン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）４．４ｍＬを－６０℃で滴下し、１７℃まで昇温させながら２４時間撹拌した。
　反応液を、ヘキサン１５ｍＬおよび塩化アンモニウム水溶液１５ｍＬにてクエンチした。分液操作後、有機層を減圧濃縮して化合物（７）を得た。化合物（７）の得量は１４８ｍｇで、収率は４４％であり、立体異性体（７’）の収率は１６％であった。

Claims (12)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物と、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物と、を反応させることを特徴とする一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物の製造方法。
  2. 　一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、
    　Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物を還元剤で還元することを特徴とする一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物の製造方法。
  3. 　還元剤が、アミンボランである請求項２記載の製造方法。
  4. 　一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、
    　Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物をオゾンで酸化することを特徴とする一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物の製造方法。
  5. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物と、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    で表される化合物と、を反応させて一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物を製造する第１工程、
    　一般式（３）で表される化合物を還元して一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物を製造する第２工程、および
    　一般式（４）で表される化合物をオゾンで酸化して一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物を得る第３工程を有することを特徴とする前記一般式（５）で表される化合物の製造方法。
  6. 　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数４～６のアルキレン基を形成している請求項１～５のいずれか１項記載の製造方法。
  7. 　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である請求項１～５のいずれか１項記載の製造方法。
  8. 　構造式（３）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、
    　Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
  9. 　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である、構造式（６）で表される請求項８記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  10. 　構造式（４）で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよく、
    　Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、Ｒ3およびＲ4が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
  11. 　Ｒ1およびＲ2が結合して炭素数５のアルキレン基を形成し、Ｒ3およびＲ4が水素原子である、構造式（７）で表される請求項１０記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  12. 　式（１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表されるＤ－グロニック　γ－ラクトン化合物と、一般式（１２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｒ1およびＲ2が結合してアルキレン基を形成することにより環を形成していてもよい。）
    表される化合物とを、触媒としてｐ－トルエンスルホン酸ピリジン錯体を用いて反応させることを特徴とする一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同じ意味を表す。）
    で表される化合物の製造方法。
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