WO2010110555A2 - 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법 Download PDF

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WO2010110555A2
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Definitions

  • the present invention relates to a method for obtaining optically pure amino acids using extraction methods including optical splitting and optical conversion.
  • Optically pure amino acids are industrially important compounds because they are widely used as ligands for asymmetric catalysts or as starting materials or intermediates for the synthesis of various pharmaceuticals and bioactive substances (Helmchen, G .; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res . 2000 , 33 , 336-345).
  • amino acids obtainable through fermentation are limited to L-amino acids among natural amino acids.
  • Optically pure D-amino acids and non-natural amino acids are produced through enzymatic and optical splitting methods, but due to high manufacturing costs, their unit cost is 5-10 times higher than that of natural L-amino acids produced by fermentation.
  • Are experiencing difficulties Maruoka, K .; Ooi, T. Chem. Rev. 2003 , 103 , 3013.).
  • the present inventors have developed a method of converting L-amino acids to D-amino acids by recognizing chiral amino alcohols and chirality of amino acids through imine bonds using a binaphthol derivative of the following formula having an aldehyde group ((a) Park , H .; Kim, K. M .; Lee, A .; Ham, S .; Nam, W .; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129, 1518-1519; (b) Kim, K. M .; Park, H .; Kim, H .; Chin, J .; Nam, W. Org. Lett. 2005 , 7 , 3525-3527.).
  • the binaphthol derivatives form chiral selective imines with amino acids and can achieve L-D optical conversion of amino acids in organic solvents such as DMSO.
  • organic solvents such as DMSO.
  • Existing patents and articles (Park, H .; Kim, K. M .; Lee, A .; Ham, S .; Nam, W .; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129, 1518-1519) is an optical conversion in DMSO to extract the entire solution using water and an organic solvent.
  • the amino acid is separated into the water layer
  • the binaphthol derivative is separated into the organic layer
  • the binaphthol derivative of the organic layer is recovered through concentration and reused.
  • the L-D optical conversion takes about 24 to 48 hours for optical conversion, and the DMSO solvent cannot be recovered because the DMSO solvent is mixed in both the water and organic layers during extraction. Moreover, in order to recover the binaphthol derivatives, DMSO must be completely removed from the organic layer. In order to do so, a large amount of water must be used, and the working volume becomes large, thereby decreasing productivity. In addition, using another solvent that is not mixed with water instead of DMSO has a problem that the L-D optical conversion time is longer.
  • the present invention is to solve the above problems of the prior art, the optical conversion time is significantly shortened, it is possible to repeatedly use the organic solution containing the chiral selective receptor without the concentration process for the organic solvent used It is an object of the present invention to provide a method for obtaining optically pure amino acids which are very efficient and economical.
  • Basic aqueous solutions comprising amino acids for optical cleavage or optical conversion
  • An organic solution comprising a chiral selective receptor that selectively reacts with D- or L-type amino acids to form an imine
  • It provides a method for obtaining an optically pure amino acid comprising a third step of obtaining a D-type or L-type amino acid from the acidic aqueous solution separated in step 2.
  • the process of the first step and the second step may be further repeated one or more times.
  • the amino acid included in the basic aqueous solution may be in the form of Li +, Na + or K + salt.
  • the basic aqueous solution may further include a racemization catalyst for racemization of amino acids.
  • the basic aqueous solution containing the racemization catalyst may be heated to 50 ⁇ 100 ° C., and then the first step may be performed.
  • the organic solvent included in the organic solution may be a mixed solvent of an organic solvent that is not mixed with water at all and an organic solvent containing a highly polar functional group.
  • the organic solution may further include a Phase Transfer Catalyst (PTC).
  • PTC Phase Transfer Catalyst
  • the amino acid may be alpha-amino acid or beta-amino acid.
  • a racemization catalyst in a basic aqueous solution containing amino acids, and the aqueous solution is heated to 50 to 100 ° C.
  • the method of the present invention significantly shortens the optical conversion time, and it is possible to repeatedly use an organic solution containing a chiral selective receptor without the concentration process for the organic solvent used.
  • optically pure amino acids can be obtained very efficiently by a simple method and can be mass produced very economically.
  • Figure 2 is a 1 H NMR graph carried out to confirm the chiral selectivity of the imine formed by the binding of the amino acid and chiral selective receptor in Example 5 of the present invention.
  • Basic aqueous solutions comprising amino acids for optical cleavage or optical conversion
  • An organic solution comprising a chiral selective receptor that selectively reacts with D- or L-type amino acids to form an imine
  • It relates to a method for obtaining an optically pure amino acid, characterized in that it comprises a third step of obtaining a D-type or L-type amino acid from the acidic aqueous solution separated in step 2.
  • the process of the first step and the second step may be further repeated one or more times.
  • optical splitting means splitting an amino acid having a mixture of D-type and L-type into D-type and L-type
  • optical conversion means converting L-type amino acid to D-type amino acid. Or converting the D-type amino acid to the L-type amino acid to obtain an optically pure amino acid compound.
  • FIG. 1 a method of obtaining the optically pure amino acid is schematically illustrated in FIG. 1.
  • the organic solution in the present invention reciprocates the basic aqueous solution and the acidic aqueous solution, and selectively transfers D-amino acid to the acidic aqueous solution among the racemic amino acids (DL-amino acid) in the basic aqueous solution.
  • DL-amino acid racemic amino acids
  • the basic aqueous solution supplies amino acids for optical division or optical conversion, and is prepared to be basic so that the amino acids can be imine-bonded with chiral selective receptors contained in the organic solution.
  • the basic aqueous solution may be prepared by dissolving Li +, Na + or K + salts of amino acids in general distilled water. Li +, Na + or K + salt of the amino acid can be made by adding NaOH or KOH to the general amino acid. At this time, the amount of NaOH or KOH may be put in the number of moles such as amino acids or slightly more or less than this. This amount can be adjusted according to the stability of the amino acid, the degree of racemization, chiral selectivity, and the like.
  • the basic aqueous solution may further include a racemization catalyst for racemization of amino acids.
  • racemization catalyst in the present invention it is preferable to use a racemization catalyst that is well soluble in water and insoluble in an organic solvent.
  • the salicylic aldehyde derivatives include PLP (pyridoxal-5'-phosphate), pyridoxal, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more.
  • PLP pyridoxal-5'-phosphate
  • PLP pyridoxal-5'-phosphate
  • the amount of the racemization catalyst used is 5% of the number of moles of amino acids is most suitable, but may vary depending on the type of amino acid.
  • the chiral selective receptor is dissolved in the organic solution.
  • the chiral selective receptors refer to compounds that form chiral selective imines with amino acids.
  • the chiral selective receptor is S-type, it may be chiral selective for D-type amino acids, and when the chiral selective receptor is R-type, it may be chiral selective for L-type amino acids.
  • this chiral selectivity may vary depending on the type of compound.
  • the D-type amino acid selectively forms an imine with the S-type chiral selective receptor among the amino acids in the racemic form in the basic aqueous solution layer. Will move to the floor.
  • chiral selective receptors may be used without limitation as long as they can selectively react with amino acids to form imines to transfer amino acids from an aqueous solution layer to an organic solution layer.
  • all derivatives comprising salicylic aldehyde groups capable of forming amino acids and imines can be used in the process of the invention as long as they have chiral selectivity.
  • Even compounds without salicylic aldehyde groups can be used in the present invention as long as they have chiral selectivity to amino acids and satisfy the aforementioned conditions.
  • the chiral selective receptor it is preferable to select one that is insoluble in water but soluble in an organic solvent.
  • Chiral selective receptors that can be used in the present invention include, for example, the compound of formula (1) and the compound of formula (2).
  • Each X is independently hydrogen; halogen; Amino; Nitro; Cyano; Formyl; Carboxyl; C1-C10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, and C6-C10 aryl; C1-C10 alkylcarbonyl; Aryl of C6 ⁇ C10; And C 1 -C 10 alkoxy;
  • Each Y independently represents hydrogen; halogen; Amino; Nitro; Cyano; Formyl; Carboxyl; C1-C10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, and C6-C10 aryl; C1-C10 alkylcarbonyl; Aryl of C6 ⁇ C10; And C 1 -C 10 alkoxy;
  • Z is each independently hydrogen; halogen; Amino; Nitro; Cyano; Formyl; Carboxyl; C1-C10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, and C6-C10 aryl; C1-C10 alkylcarbonyl; Aryl of C6 ⁇ C10; And C 1 -C 10 alkoxy;
  • L is an integer of 0-5, M is an integer of 0-5, N is an integer of 0-3;
  • R 1 is hydrogen; Tosyl; CH 3 SO 2- ; CH 3 CO-; C1-C10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkynyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; Or C 6 -C 12 aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, OH and C 1 -C 5 alkyl groups;
  • R 2 is —NHC (NH 2 ) NH 2 + or —NHCHNH 2 +
  • the counterion is a halogen ion or R9COO ⁇
  • R9 is C1 ⁇ C10 alkyl or C1 ⁇ C6 ⁇ C12 aryl unsubstituted or substituted with C5 alkyl;
  • R10 is hydrogen; C1-C10 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; C4-C10 cycloalkynyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and OH; Or C 6 -C 12 aryl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy;
  • an alkyl group means a linear or branched alkyl group.
  • the carbon to which R 10 is bonded may be R-type or S-type.
  • Compounds 3, 4, and 5 commonly have binapthol-3-formyl-2-hydroxy groups and compound 6 is a derivative of salicylic compound.
  • Compounds 3, 4, 5 and 6 can be prepared according to the methods disclosed in published papers and patents (a) Nandhakumar, R .; Ryu, J .; Park, H .; Tang, L .; Choi, S .; Kim, KM Tetrahedron 2008, 64, 7704 .; (b) Kim, KM; Nam, W .; Park, H .; Chin, J. US Patent 7,268,252 B2; (c) Kim, KM; Tang, L US 2009/0023931 A1) In addition to the above compounds, other compounds disclosed in the above papers and patents can also be used in the present invention.
  • a PTC Phase transfer catalyst
  • a PTC Phase transfer catalyst
  • Examples of the PTC include a widely used quaternary ammonium salt, phosphonium salt, and the like, and in particular, Aliquat 336 (Tricaprylylmethylammonium chloride), which is not dissolved in an aqueous solution layer, is preferable in the present invention. Can be used.
  • the amount of PTC should be the same number of moles as the chiral selective receptor, but a little more or less should be added considering the chiral selectivity and the time required for imine formation.
  • organic solvent used to prepare the organic solution a solvent that is hardly mixed with water is used.
  • solvents include, for example, chloroform, methylenechloride (MC), ethylacetate (EA), toluene, 2-pentanone, butyronitrile, tolulenonitrile, methyl Isobutyl ketone or a mixed solvent thereof.
  • MC methylenechloride
  • EA ethylacetate
  • toluene 2-pentanone
  • butyronitrile tolulenonitrile
  • methyl Isobutyl ketone a mixed solvent thereof.
  • organic solvents with high polar nitrile, carbonyl and sulfoxide groups alone increases the chiral selectivity, but these solvents may be mixed in water. This is because it is possible to prevent mixing with water by increasing the selectivity while using a solvent which is not mixed with water at all.
  • the mixing ratio of the organic solvent which does not mix with the water at all and the organic solvent containing a highly polar functional group may be 1: 9 to 9: 1 by volume ratio.
  • the mixed solvent examples include a mixed solvent of methylene chloride and butyronitrile, a mixed solvent of chloroform and tolulenonitrile, and the like.
  • the acidic aqueous solution is prepared to be acidic to remove amino acids from the imine formed by the reaction of the amino acid with the chiral selective receptor contained in the organic solution.
  • the acidic aqueous solution may be prepared by adding various acids, for example, may be made acidic by adding HCl.
  • the appropriate concentration is determined by considering the amino acid type and the time it takes for the imine bond to break.
  • the two layers are stirred together in a general manner, and thus the binding with the chiral selective receptor (S-type or R-type) contained in the organic solution of the amino acid of the basic aqueous solution is performed.
  • S-type or R-type the chiral selective receptor contained in the organic solution of the amino acid of the basic aqueous solution.
  • D- or L-forms selectively form imines with chiral selective receptors.
  • D-amino acids selectively form imines when the chiral selective receptor is of S-type.
  • the organic solution layer is separated and stirred with an acidic aqueous solution that accepts amino acids.
  • the acidic aqueous solution is acidic
  • the imine of the organic solution layer is broken and the amino acid moves to the aqueous solution layer.
  • the organic solution can be used as it is, and the above process can be repeatedly performed.
  • the amino acid is continuously racemized in the basic aqueous solution
  • all of the DL-amino acids are converted into D-amino acids and transferred to the acidic aqueous solution.
  • L-amino acid instead of DL-amino acid is added to the basic aqueous solution, and the racemization is performed immediately, resulting in the same as adding DL-amino acid.
  • the time required for the selective transfer of amino acids from the basic aqueous solution layer to the organic solution layer is 2 to 3 hours, and the amino acid racemization in the basic aqueous solution can be completed in a short time using a suitable catalyst.
  • LD optical conversion of amino acids can be completed in a short time.
  • optical conversion is performed in DMSO according to the disclosed patent method, it takes at least several days, including reaction and recovery, and thus the method of the present invention can be said to be very innovative.
  • the present invention is very economical because the organic solution layer containing the chiral selective receptor can be reused as it is without any recovery process.
  • PLP pyridoxal phosphate
  • basic aqueous solution PLP forms imine with amino acid and racemates amino acid.
  • the amount of PLP is most suitable for 5% of the number of moles of amino acid, but can vary depending on the type of amino acid.
  • the racemization of amino acids in PLP 5% proceeds slowly at room temperature and proceeds about 30% per week. This can be confirmed, for example, by adding PLP 5% in D 2 O to the Na + salt of phenylalanine and observing the degree of deuteration of alpha hydrogen. This is because the degree of deuteration of alpha hydrogen means the racemization of amino acids.
  • Increasing the amount of PLP by 20% does not speed up the racemization of amino acids.
  • the temperature of the aqueous solution is raised to 50 ⁇ 100 °C it was found that the racemization of amino acids can be made in a short time within 1 hour. Therefore, it is preferable to raise the temperature of basic aqueous solution to the said range in order to advance racemization in basic aqueous solution which supplies an amino acid.
  • the temperature of the aqueous solution is heated to less than 50 °C in the above, the racemization promoting effect is insignificant, and is not heated above 100 °C because of the aqueous solution.
  • the amino acid of the basic aqueous solution layer is moved to the organic solution layer in the above, the amino acid may be continuously added to continue the optical conversion.
  • Chiral selectivity in the present invention is due to the structural stability of the imine, a detailed principle of which is given in several published papers.
  • the published paper JACS 2007; Che. Eur. J 2008; Tetrahedron 2008) describes the use of binaphtholaldehyde or other derivatives to achieve chiral conversion of amino acids in a DMSO solvent.
  • chiral conversion of amino acids generally does not occur easily.
  • the method of the present invention provides a method that enables chiral conversion of all DL-amino acids. This method is possible because of the racemization of amino acids in the basic aqueous solution.
  • chiral conversion can in principle be applied to all alpha-amino acids capable of racemization in aqueous solution.
  • the method of the present invention can be effectively applied to chiral separation of general beta-amino acids.
  • the method of the present invention can be applied to compounds of all amines capable of forming imines with chiral selective receptors.
  • the racemization catalyst is put into a basic aqueous solution containing an amino acid, and the said aqueous solution is heated to 50-100 degreeC, It is related with the racemation promotion method.
  • the racemization rate of amino acids does not increase.
  • the racemization catalyst is added in the present invention and the temperature of the aqueous solution is heated to 50 to 100 ° C.
  • the racemization of the amino acid may be performed in a short time within 1 hour. Therefore, in order to advance the racemization in the aqueous solution supplying the amino acid, it is preferable to heat the temperature of the aqueous solution to the above range.
  • salicylic aldehyde derivatives may be used as the racemization catalyst.
  • the salicylic aldehyde derivatives include PLP (pyridoxal phosphate), pyridoxal (pyridoxal) and the like, these may be used alone or in combination of two or more.
  • PLP pyridoxal-5'-phosphate
  • the pH of the basic aqueous solution may be more than 7 ⁇ 14, preferably pH 10 ⁇ 12.
  • Phenylalanine (racemic, 30 g, 180 mmol) was added to water (100 ml), 1.0 equivalent of NaOH was added to dissolve all, and PLP 1.5 g was added to prepare a basic aqueous solution.
  • the small peak indicated by L in FIG. 2 is for NH of imine made with L-phenylalanine and the NH labeled with imine made with D-phenylalanine.
  • This chiral selectivity was identical to that of chiral selectivity when optical conversion of L-phenylalanine to D-phenylalanine in DMSO (Park, H .; Kim, KM; Lee, A .; Ham, S .; Nam, W .; Chin , JJ Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519).
  • the organic solution layer was separated from the aqueous layer using a separatory funnel and then stirred together with the acidic aqueous solution for 1 hour. After confirming by 1 H NMR, all the amino acids were separated from the compound 3 and the organic solution layer was confirmed that the compound 3 and Aliquat 336 exist in the same state as before the optical conversion. In addition, it was confirmed that D-phenylalanine separated from the organic solution layer was present in the acidic aqueous solution layer.
  • Beta-amino acids such as DL-serine, DL-alanine, DL-valine, DL-leucine, DL-tryptophan and DL-3-aminobutyric acid, beta-phenylalanine, beta-leucine, beta-homophenylalanine, beta- Optical selective transfer experiments on beta-amino acids such as homoleucine and 3-aminoisobutyric acid were also performed in the same manner as described in Example 5 above. The chiral selectivity of amino acids moving from the aqueous solution layer to the organic solution layer was confirmed by area calculation of the 1 H NMR peak, and the results are shown in Table 1 below.
  • the method of the present invention showed relatively high chiral selectivity for beta-phenylalanine, beta-leucine, beta-homophenylalanine, and beta-homoleucine even in beta amino acids.

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Abstract

본 발명은 광학적 분할 및 전환을 포함하여 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 광학변환 시간이 획기적으로 단축되고, 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액을 반복적으로 사용하는 것이 가능하므로, 광학적으로 순수한 아미노산을 간단한 방법에 의해 매우 효율적으로 얻을 수 있으며, 매우 경제적으로 대량 생산할 수 있다.

Description

광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법
본 발명은 광학적 분할 및 광학적 전환(optical conversion)을 포함하는 추출법을 이용하여 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 아미노산은 비대칭 촉매(asymmetric catalyst)의 리간드로 사용되거나, 각종 의약품 및 생리활성 물질을 합성하는데 필요한 출발물질 또는 중간체로 광범위하게 사용되므로 산업적으로 매우 중요한 화합물이다(Helmchen, G.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 336-345).
값싸고 경제적으로 아미노산을 얻는 방법은 발효 방법이다. 그러나 발효를 통해 얻을 수 있는 아미노산은 천연 아미노산 중 L-아미노산에 국한되어 있다. 광학적으로 순수한 D-아미노산 및 비천연 아미노산은 효소법, 광학분할법을 통해 생산되고 있으나, 제조비용이 많이 들어 발효로 제조되는 천연 L-아미노산에 비해 단가가 5-10배 가까이 높게 형성되고 있으며 대량생산에 어려움을 겪고 있다(Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013.).
본 발명자들은 알데하이드기를 갖는 하기 화학식의 바이나프톨 유도체를 사용하여 이민 결합을 통해 키랄 아미노알코올 및 아미노산의 키랄성을 인식하고 L-아미노산을 D-아미노산으로 변환시키는 방법을 개발한 바 있다((a)Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519;(b) Kim, K. M.; Park, H.; Kim, H.; Chin, J.; Nam, W. Org. Lett. 2005, 7, 3525-3527.).
[바이나프톨유도체]
Figure PCTKR2010001707-appb-I000001
상기 바이나프톨 유도체는 아미노산과 키랄 선택적으로 이민을 형성하며 DMSO와 같은 유기용매에서 아미노산의 L-D 광학변환을 이룰 수 있다. 기존의 특허 및 논문(Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519)에 개시된 L-D 광학 변환 방법은 DMSO에서 광학변환을 이룬 후 용액 전체를 물과 유기용매를 사용하여 추출하는 것이다. 이 방법에서 아미노산은 물 층으로, 바이나프톨 유도체는 유기층으로 분리되며, 유기층의 바이나프톨 유도체는 농축을 통해 회수하여 재사용된다. 이 방법으로 L-D 광학변환을 하게 될 경우 광학변환에 소요되는 시간이 대체로 24시간 - 48시간 걸리게 되고, 추출시 DMSO 용매가 물 층과 유기층에 모두 섞여 들어가므로 DMSO 용매를 회수할 수 없다. 더구나, 바이나프톨 유도체를 회수하기 위해서는 DMSO를 유기층에서 완전히 제거해야 하는데, 그러기 위해서는 많은 양의 물을 사용해야만 하고, working volume이 커져서 생산성이 떨어지게 된다. 또한, DMSO 대신 물에 섞이지 않는 다른 용매를 사용하게 되면 L-D광학변환 시간이 더 길어지는 문제가 있다.
본 발명은 종래기술의 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로서, 광학변환 시간이 획기적으로 단축되고, 사용된 유기용매에 대한 농축 공정 없이 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액을 반복적으로 사용하는 것이 가능하여, 매우 효율적이고 경제적으로 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
광학적 분할 또는 광학적 전환을 위한 아미노산을 포함하는 염기성 수용액;
D-형 또는 L-형의 아미노산과 키랄 선택적으로 반응하여 이민을 형성하는 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액; 및
산성 수용액을 사용하며,
상기 염기성 수용액과 상기 유기용액을 혼합하여 교반하고, 염기성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제1단계;
상기 제1단계에서 분리된 유기용액을 상기 산성 수용액과 혼합하여 교반하고, 산성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제2단계; 및
상기 2단계에서 분리된 산성 수용액으로부터 D-형 또는 L-형의 아미노산을 수득하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법을 제공한다.
상기 방법은 상기 제3단계를 수행하기 전에,
상기 제1단계에서 분리된 염기성 수용액과 제2단계에서 분리된 유기용액 및 산성 수용액을 사용하여, 상기 제1단계 및 제2단계의 공정을 1회 이상 반복하여 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법에서 상기 염기성 수용액에 포함되는 아미노산은 Li+, Na+ 또는 K+염 형태일 수 있다.
상기 방법에서 상기 염기성 수용액은 아미노산의 라세미화를 위하여 라세미화 촉매를 더 포함할 수 있다. 또한, 라세미화를 촉진하기 위하여 라세미화 촉매가 포함된 상기 염기성 수용액을 50~100℃로 가열한 후, 제1단계를 수행할 수 있다.
상기 방법에서, 상기 유기용액에 포함되는 유기용매는 물과 전혀 섞이지 않는 유기용매와 극성이 높은 작용기를 포함하는 유기용매의 혼합용매일 수 있다.
상기 방법에서, 상기 유기용액은 PTC(Phase Transfer Catalyst)를 더 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 상기 아미노산은 알파-아미노산 또는 베타-아미노산일 수 있다.
또한, 본 발명은
아미노산의 라세미화에 있어서,
아미노산을 포함하는 염기성 수용액에 라세미화 촉매를 넣고, 상기 수용액을 50~100℃로 가열하는 것을 특징으로 하는 라세미화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 광학변환 시간이 획기적으로 단축되고, 사용된 유기용매에 대한 농축 공정 없이 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액을 반복적으로 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 광학적으로 순수한 아미노산을 간단한 방법에 의해 매우 효율적으로 얻을 수 있으며, 매우 경제적으로 대량 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법의 실시과정을 예시적으로 도식화하여 나타낸 것이다.
도 2 는 본 발명의 실시예5에서 아미노산과 키랄 선택적 수용체의 결합에 의해 형성된 이민의 키랄선택성을 확인하기 위하여 실시한 1H NMR 그래프이다.
본 발명은,
광학적 분할 또는 광학적 전환을 위한 아미노산을 포함하는 염기성 수용액;
D-형 또는 L-형의 아미노산과 키랄 선택적으로 반응하여 이민을 형성하는 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액; 및
산성 수용액을 사용하며,
상기 염기성 수용액과 상기 유기용액을 혼합하여 교반하고, 염기성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제1단계;
상기 제1단계에서 분리된 유기용액을 상기 산성 수용액과 혼합하여 교반하고, 산성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제2단계; 및
상기 2단계에서 분리된 산성 수용액으로부터 D-형 또는 L-형의 아미노산을 수득하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 상기 제3단계를 수행하기 전에,
상기 제1단계에서 분리된 염기성 수용액과 제2단계에서 분리된 유기용액 및 산성 수용액을 사용하여, 상기 제1단계 및 제2단계의 공정을 1회 이상 반복하여 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 광학적 분할이란 D-형과 L-형이 섞여 있는 아미노산을 D-형과 L-형으로 분할하는 것을 의미하며, 광학적 전환이란, L-형 아미노산을 D-형 아미노산으로 전환시키거나 D-형 아미노산을 L-형 아미노산으로 전환시켜서 광학적으로 순수한 아미노산 화합물을 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 상기 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법을 도1에 예시적으로 도식화하여 나타내었다. 도1에 나타낸 것처럼, 본 발명에서 유기용액은 염기성 수용액과 산성 수용액을 왕복하며 염기성 수용액에 있는 라세믹 아미노산(DL-아미노산) 중에서 D-아미노산을 선택적으로 산성 수용액으로 보낸다. 이 경우, 염기성 수용액에서 라세미화가 진행되면, 결국, 염기성 수용액에 포함된 아미노산은 모두 D-아미노산으로 전환되어 산성 수용액으로 이동하게 된다. 물론, 상기 염기성 수용액에서 라세미화가 진행되지 않는 경우, 염기성 수용액에 포함된 D-아미노산만 산성 수용액으로 이동하여, L-아미노산과 D-아미노산의 분할이 일어난다.
이하에서 본 발명의 방법을 구성요소 별로 상세히 설명한다.
1. 염기성 수용액
본 발명에서 염기성 수용액은 광학적 분할 또는 광학적 전환을 위한 아미노산을 공급하며, 유기용액에 포함된 키랄 선택적 수용체와 상기 아미노산이 이민결합을 잘 할 수 있도록 염기성을 띠도록 제조된다. 상기 염기성 수용액은 일반적인 증류수에 아미노산의 Li+, Na+ 또는 K+염을 용해시켜서 제조할 수 있다. 상기 아미노산의 Li+, Na+ 또는 K+염은 일반적인 아미노산에 NaOH 또는 KOH를 넣어서 만들 수 있다. 이 때 NaOH 또는 KOH의 양은 아미노산과 같은 몰수 또는 이보다 약간 많거나 적게 넣을 수 있다. 이 양은 아미노산의 안정성, 라세미화 되는 정도, 키랄 선택성 등에 따라 조절될 수 있다. 아울러, 상기 염기성 수용액에는 아미노산의 라세미화를 위해 라세미화 촉매가 더 포함될 수 있다.
본 발명에서 라세미화 촉매로는 물에 잘 녹고 유기용매에는 녹지 않는 라세미화 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 라세미화 촉매로는 살리실 알데히드 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 살리실 알데하이드 유도체는 -OH기와 알데하이드기(-CHO)가 인접하여 아미노산과 안정한 이민결합(-CH=N-)을 형성함으로써 아미노산의 라세미화를 유도한다. 상기 살리실 알데히드 유도체로는 PLP(pyridoxal-5'-phosphate), 피리독살(pyridoxal) 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상이 함께 사용될 수 있다. 특히, 상기 라세미화 촉매로는 PLP(pyridoxal-5'-phosphate)가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 라세미화 촉매의 사용량은 아미노산 몰수의 5%가 가장 적당하나 아미노산의 종류에 따라 변화를 줄 수 있다.
2. 유기용액
본 발명에서 유기용액에는 키랄 선택적 수용체가 용해된다. 상기 키랄 선택적 수용체는 아미노산과 키랄 선택적으로 이민을 형성하는 화합물을 의미한다. 예컨대, 상기 키랄 선택적 수용체가 S-형일 경우D-형 아미노산에 대해 키랄 선택적일 수 있으며, 키랄 선택적 수용체가 R-형일 경우L-형 아미노산에 대해 키랄 선택적일 수 있다. 그러나, 이러한 키랄선택성은 화합물의 종류에 따라서 변할 수 있다.
본 발명에서 예컨대, 유기용액층에 S-형 키랄 선택적 수용체가 녹아 있게 되면 염기성 수용액층에 라세믹 형태로 있는 아미노산 중에서 D-형 아미노산이 선택적으로 S-형 키랄 선택적 수용체와 이민을 형성하면서 유기용액층으로 이동하게 된다.
본 발명에서 키랄 선택적 수용체로는 아미노산과 키랄 선택적으로 반응하여 이민을 형성하여 아미노산을 수용액층으로부터 유기용액층으로 이동시킬 수 있는 것이라면 제한 없이 사용될 수 있다. 특히, 아미노산과 이민을 형성할 수 있는 살리실 알데히드기를 포함하는 모든 유도체는 키랄선택성만 있다면 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 살리실 알데히드기가 없는 화합물이라고 하더라도 아미노산에 대한 키랄선택성을 갖고 앞에서 언급한 조건만 만족한다면 얼마든지 본 발명에서 사용될 수 있다.
상기 키랄 선택적 수용체로는 물에는 녹지 않고 유기용매에는 잘 녹는 것을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 키랄 선택적 수용체로는 예컨대, 하기 화학식1의 화합물 및 화학식2의 화합물을 들 수 있다.
화학식 1
Figure PCTKR2010001707-appb-C000001
화학식 2
Figure PCTKR2010001707-appb-C000002
상기 화학식1 및 2에 있어서,
X는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L은 0~5의 정수이며, M은 0~5의 정수이며, N은0~3의 정수이며;
R1은 수소; 토실(tosyl); CH3SO2-; CH3CO-; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알키닐; 또는 할로겐, OH 및 C1~C5의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
R2는 -NHCX'R3, -NHS(=O)aR3,
Figure PCTKR2010001707-appb-I000002
또는 -NHC(NHR5)+R4이며, 상기에서 X'는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; -NR6R7; 또는 OR8이고, R5 내지 R8은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 또는 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시 및 C1~C5의 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이고, 상기 R5와 R6는 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R2가 -NHC(NH2)NH2 + 또는 -NHCHNH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R9COO-이고, R9은 C1~C10의 알킬 또는 C1~C5의 알킬로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
R10은 수소; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알키닐; 또는 할로겐, OH, C1~C5의 알킬, C1~C5의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
상기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미한다.
상기 화학식2의 화합물에서 R10이 결합되는 탄소는 R-형 또는 S-형일 수 있다.
상기 화학식1및 화학식2의 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.
Figure PCTKR2010001707-appb-I000003
상기 화합물 3, 4 및 5는 공통적으로 바이나프톨-3-포밀-2-히드록시기를 가지고 있으며 화합물6은 살리실 화합물의 유도체이다. 화합물 3, 4, 5 및6은 기발표된 논문 및 특허에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다((a) Nandhakumar, R.; Ryu, J.; Park, H.; Tang, L.; Choi, S.; Kim, K.M. Tetrahedron 2008, 64, 7704.;(b) Kim, K.M.; Nam, W.; Park, H.; Chin, J. US Patent 7,268,252 B2;(c) Kim, K. M.; Tang, L. US 2009/0023931 A1) 상기 화합물들 이외에 상기 논문 및 특허에 개시된 다른 화합물들도 본 발명에 사용될 수 있다.
또한, 상기 유기용액에는 염기성 수용액의 아미노산이 용이하게 유기용액층으로 이동할 수 있도록 PTC(Phase transfer catalyst)가 첨가될 수 있다.
상기 PTC의 예로는 널리 사용되고 있는 4급암모늄염(quaternary ammonium salt), 포스포늄염(phosphonium salt) 등을 들 수 있으며, 특히 수용액 층에 용해되지 않는 PTC인 Aliquat 336(Tricaprylylmethylammonium chloride)이 본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있다. PTC의 양은 키랄 선택적 수용체와 동일한 몰수에 해당하는 양을 넣어 주는 것이 좋으나 키랄 선택성과 이민 형성에 걸리는 시간을 고려하여 약간의 양을 더 넣어 주거나 덜 넣어 주는 것이 좋다.
상기 유기용액을 제조하기 위하여 사용되는 유기용매로는 물에 거의 섞이지 않는 용매를 사용한다. 이러한 용매로는 예컨대, 클로로포름, 메틸렌클로라이드(methylenechloride, MC), 에틸아세테이트(ethylacetate, EA), 톨루엔, 2-펜타논(2-pentanone), 부티로니트릴(butyronitrile), 톨루엔니트릴(tolulenonitrile), 메틸이소부틸케톤(methylisobutylketone) 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 특히 키랄 선택성을 증가시키기 위하여, 극성이 높은 니트릴(nitrile), 카르보닐(carbonyl), 설폭사이드(sulfoxide)기 등이 존재하는 유기용매와 물에 전혀 섞이지 않는 유기용매를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 극성이 높은 니트릴(nitrile), 카르보닐(carbonyl), 설폭사이드(sulfoxide)기 등이 존재하는 유기용매를 단독으로 사용하면 키랄 선택성이 높아지지만 이들 용매는 물에 일부 섞일 수도 있기 때문에, 이들과 물에 전혀 섞이지 않는 용매를 함께 사용하면 선택성도 높이면서 물과의 혼합을 방지하는 것도 가능하기 때문이다. 상기 물과 전혀 섞이지 않는 유기용매와 극성이 높은 작용기를 포함하는 유기용매의 혼합비는 부피비로 1:9~9:1로 할 수 있다.
상기 혼합용매의 예로는, 메틸렌클로라이드와 부티로니트릴(butyronitrile)의 혼합용매, 클로로포름과 톨루엔니트릴(tolulenonitrile)의 혼합용매 등을 들 수 있다.
3. 산성 수용액
상기 산성 수용액은 유기용액에 포함된 키랄 선택적 수용체와 아미노산의 반응으로 형성된 이민으로부터 아미노산을 떼어내기 위해 산성을 띠도록 제조된다. 상기 산성 수용액은 다양한 산을 첨가하여 제조할 수 있으며, 예컨대, HCl을 첨가하여 산성으로 만들 수 있다. 적당한 농도는 아미노산 종류, 이민 결합이 깨지는데 걸리는 시간 등을 고려하여 결정한다.
4. 본 발명의 방법의 원리
아미노산을 공급하는 염기성 수용액과 유기용액은 서로 섞이지 않으므로, 이 두 층을 일반적인 방법으로 함께 교반하면, 염기성 수용액의 아미노산 중 유기용액에 포함된 키랄 선택적 수용체(S-형 또는R-형)와 결합을 형성할 수 있는 형(D-형 또는L-형)만 선택적으로 키랄 선택적 수용체와 이민을 형성한다. 예컨대, 키랄 선택적 수용체가 S-형일 경우 D-아미노산이 선택적으로 이민을 형성한다. 이와 같은 키랄 선택적 이민 형성이 끝나면 상기 유기용액층은 분리되어 아미노산을 받아들이는 산성 수용액과 함께 교반된다. 이 때, 산성 수용액은 산성이기 때문에 유기용액층의 이민이 깨지면서 아미노산이 수용액층으로 이동한다. 상기 유기용액층에는 원래의 키랄 선택적 수용체가 남아 있게 되므로 이 유기용액을 그대로 사용하여, 상기의 과정을 반복적으로 수행할 수 있게 된다. 이 때, 염기성 수용액에서 아미노산이 계속해서 라세미화되는 경우, 결과적으로 모든 DL-아미노산이 D-아미노산으로 변환되어 산성 수용액으로 이동하게 된다. 처음에 염기성 수용액에 DL-아미노산 대신 L-아미노산을 넣고 시작을 해도 곧바로 라세미화되므로 결과적으로 DL-아미노산을 넣은 것과 동일하게 된다. 본 발명의 방법에서는 염기성 수용액층에서 유기용액층으로 아미노산이 키랄 선택적으로 이동하는데 걸리는 시간이2~3시간이며, 염기성 수용액에서의 아미노산 라세미화는 적당한 촉매를 사용하여 역시 짧은 시간에 마칠 수 있으므로 전체적으로 아미노산의 L-D 광학 변환이 빠른 시간 내에 완료될 수 있다. 기공개된 특허의 방법대로 DMSO에서 광학변환을 실시하면 반응과 회수과정을 포함하여 모두 최소한 여러 날이 걸리므로 이에 비하면 본 발명의 방법은 매우 획기적인 것이라 할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에서는 키랄 선택적 수용체가 들어 있는 유기용액층을 별다른 회수과정 없이 그대로 다시 사용할 수 있으므로 매우 경제적이다.
5. 염기성 수용액에서의 아미노산의 라세미화
아미노산을 공급하는 염기성 수용액에는 아미노산의 라세미화를 돕기 위한 라세미화 촉매로서 예컨대, PLP(pyridoxal phosphate)가 첨가될 수 있다. 염기성 수용액에서 PLP는 아미노산과 이민을 형성하며 아미노산을 라세미화 시킨다. PLP의 양은 아미노산 몰수의 5%가 가장 적당하나 아미노산의 종류에 따라 변화를 줄 수 있다. PLP 5%에서 아미노산의 라세미화는 상온에서 서서히 진행되어 1주일에 30% 정도 진행된다. 이는 예컨대, 페닐알라닌의 Na+ 염을 D2O에서 PLP 5%를 넣고 알파 수소가 중수소화(deuteration)되는 정도를 관찰하여 확인할 수 있다. 알파 수소가 중수소화 되는 정도는 곧 아미노산의 라세미화를 의미하기 때문이다. PLP의 양을 20%까지 증가시킨다고 해도 아미노산의 라세미화는 빨라지지 않는다. 그러나 본 발명에서 수용액의 온도를 50~100℃로 올리면 아미노산의 라세미화가 1시간 이내의 짧은 시간에 이루어질 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서 아미노산을 공급하는 염기성 수용액에서 라세미화를 빨리 진행시키려면 염기성 수용액의 온도를 상기 범위로 올리는 것이 바람직하다. 상기에서 수용액의 온도를 50℃ 미만으로 가열하면 라세미화 촉진 효과가 미미하며, 수용액이기 때문에 100℃ 이상으로 가열되지는 않는다. 상기에서 염기성 수용액층의 아미노산이 유기용액층으로 이동하면 아미노산을 계속해서 첨가해 주어 광학변환을 계속 진행할 수 있다.
6. 키랄선택성의 원리, 키랄전환의 원리 및 본 발명의 적용범위
본 발명에서의 키랄 선택성은 이민의 구조적 안정성에 기인하는데 이에 대한 상세한 원리는 기발표된 여러 논문들에 나와 있다. 기발표된 논문에는(JACS 2007; Che. Eur. J 2008; Tetrahedron 2008) 바이나프톨알데히드 또는 다른 유도체들을 사용하여 DMSO용매에서 아미노산의 키랄전환을 이루는 방법이 설명되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 유기용매들에서는 일반적으로 아미노산의 키랄전환이 쉽게 일어나지 않는다. 그러나 본 발명의 방법은 모든DL-아미노산의 키랄전환을 가능하게 하는 방법을 제공한다. 이러한 방법이 가능한 이유는 염기성 수용액에서 아미노산의 라세미화가 이루어지기 때문이다. 즉 염기성 수용액에서의 라세미화와 염기성 수용액층에서 유기용액층으로의 키랄 선택적인 아미노산의 이동이 결합되어 모든 DL-아미노산의 키랄전환이 가능하게 된다. 이는 일반적인 광학 분할이 최대 50%의 수율만을 얻을 수 있는 것과 비교하여 상당히 현저한 결과라 할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 키랄전환은 원리적으로 보았을 때 수용액에서 라세미화가 가능한 모든 알파-아미노산에 적용될 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 일반적인 베타-아미노산의 키랄분리에도 유효하게 적용될 수 있다. 동일한 원리로 본 발명의 방법은 키랄 선택적 수용체와 이민을 형성할 수 있는 모든 아민류의 화합물에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은
아미노산의 라세미화에 있어서,
아미노산을 포함하는 염기성 수용액에 라세미화 촉매를 넣고, 상기 수용액을 50~100℃로 가열하는 것을 특징으로 하는 라세미화 촉진 방법에 관한 것이다.
상기에서 상술한 바와 같이, 아미노산의 라세미화에 있어서, 라세미화 촉매의 양을 20%까지 증가시킨다고 해도 아미노산의 라세미화 속도는 빨라지지 않는다. 그러나 본 발명에서 라세미화 촉매를 넣고, 수용액의 온도를 50~100℃로 가열하면 아미노산의 라세미화가 1시간 이내의 짧은 시간에 이루어질 수 있다. 따라서 아미노산을 공급하는 수용액에서 라세미화를 빨리 진행시키려면 수용액의 온도를 상기 범위가 되도록 가열하는 것이 바람직하다.
상기에서 라세미화 촉매로는 살리실 알데히드 유도체가 사용될 수 있다. 상기 살리실 알데하이드 유도체는 -OH기와 알데하이드기(-CHO)기가 인접하여 아미노산과 안정한 이민결합(-CH=N-)을 형성함으로써 아미노산의 라세미화를 유도한다. 상기 살리실 알데히드 유도체로는 PLP(pyridoxal phosphate), 피리독살(pyridoxal) 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상이 함께 사용될 수 있다. 특히, 상기 라세미화 촉매로는 PLP(pyridoxal-5'-phosphate)가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기에서 염기성 수용액의 pH는 7초과~14일 수 있으며, 바람직하게는 pH 10~12이다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예1: 키랄 선택적 수용체의 제조.
[화합물3]
Figure PCTKR2010001707-appb-I000004
상기 화합물3은 기발표된 논문(Park, H.; Nandhakumar, R.; Hong, J.; Ham, S.; Chin, J. Kim, K. M. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9935)에 기술된 화합물1의 합성 방법에 따라 합성되었다. 다만 상기 화합물3을 합성할 때는 상기 논문에서 화합물 1을 합성할 때 사용한 페닐이소시아네이트(phenylisocyanate) 대신에4-메틸페닐이소시아네이트(4-methylphenylisocyante)를 사용하였다.
화합물 3의 1H NMR(CDCl3, 250 MHz): δ(ppm)=10.5(s, 1H), 10.2(s, 1H), 8.3(s, 1H), 6.5-8.1(m, 20H), 5.1(dd, 2H), 2.3(s, 3H).
실시예2: 유기용액의 제조
CDCl3(50 ml)와 톨루엔-4-니트릴(toluene-4-nitrile, 50 ml)의 1:1 혼합 용매에 키랄 선택적 수용체로서 상기 화합물 3(10.0g, 18 mmol, S형 광학이성질체)과 PTC(Phase Transfer Catalyst)로서 Aliquat 336(10.0g, 18 mmol)을 용해시켜서 유기용액을 준비하였다.
실시예3: 염기성 수용액의 제조
페닐알라닌(라세믹형, 30 g, 180 mmol)을 물(100 ml)에 넣고 1.0 당량의 NaOH를 가하여 모두 용해시키고, PLP 1.5g을 첨가하여 염기성 수용액을 준비하였다.
실시예4: 산성 수용액의 제조
진한 염산(10g)을 10배로 묽혀 100 ml의 산성 수용액을 만들었다.
실시예5: 페닐알라닌의 광학선택적 이동
상기에서 제조된 유기용액과 염기성 수용액을 2L 둥근 플라스크에 넣고 2시간 30분 동안 교반하였다. 유기용액층을 일부 취하여 1H NMR로 이민 형성을 확인하였다(도2 참조). 상기 확인 결과 모든 화합물3이 아미노산과 키랄 선택적으로 이민을 형성한 것을 알 수 있었다. 키랄선택성은 화합물 3의 uryl-NH signal을 적분(integration)하여 확인하였으며, 그 결과 키랄 선택성은 L:D = 1:12 정도로 확인되었다. 도2에 L로 표시된 작은 피크는 L-페닐알라닌과 만들어진 이민의 NH에 대한 것이고 D로 표시된 피크는 D-페닐알라닌과 만들어진 이민의 NH 에 대한 것이다.
이러한 키랄 선택성은 DMSO에서 L-페닐알라닌을 D-페닐알라닌으로 광학변환했을 때의 키랄 선택성과 동일하였다(Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519). 유기용액층을 분액깔데기(separatory funnel)를 사용하여 수용액층으로부터 분리한 후 산성 수용액과 1시간 동안 함께 교반시켰다. 이후 1H NMR로 확인한 결과, 모든 아미노산이 화합물3으로부터 분리되었으며 유기용액층에는 화합물3과 Aliquat 336이 광학변환을 시작하기 전과 동일한 상태로 존재하는 것을 확인하였다. 또한, 산성 수용액층에 유기용액층으로부터 분리 이동된D-페닐알라닌이 존재하는 것을 확인하였다.
상기 1회 광학선택적 이동을 마친 염기성 수용액, 유기용액 및 산성 수용액을 사용하여 앞서 기술한 것과 동일한 과정을 2회 더 반복하여 수행하였다. 반복 실험을 할 때마다 염기성 수용액에는 2.97 g(18 mmol)의 라세믹 페닐알라닌 및 같은 몰수의 NaOH를 첨가하여 염기성 수용액에 일정한 몰수의 페닐알라닌이 존재하도록 하였다. 2회 및 3회의 반복 실험에서의 키랄선택성은 1회에 비해 약간 줄어 들었는데 이는 앞서 수행된 광학선택적 이동에 따라 염기성 수용액에 L-페닐알라닌의 비율이 약간 증가한 것에서 원인을 찾을 수 있다.
염기성 수용액의 페닐알라닌에서 L-형의 비율이 증가하였으므로 수용액층을 90oC로 1시간 동안 가열 교반하여 라세미화하고, 이후 앞에서 기술된 것과 동일한 실험을 반복 수행하였다. 이렇게 라세미화된 염기성 수용액으로부터 유기용액으로 이동하는 페닐알라닌의 키랄선택성은 1회 실험결과와 동일하였다.
이후 앞에서 기술한 것과 동일한 방식으로 실험을 반복하여 총 30회를 실시하였다. 이 반복 실험에서 산성 수용액은 늘 pH 값이 1-2를 유지하도록 진한 염산을 첨가하였다. 또한 염기성 수용액은 산성 수용액으로부터 HCl이 유기용액층을 통하여 넘어들어 오는 것을 고려하여 NaOH 첨가량을 조절하여pH를 12.0으로 고정하였다. 30회 모두에 대하여 1H NMR 을 측정하였으며 그 결과 매회마다 키랄선택성은 차이가 없음을 확인하였다. 30회 반복 실험이 끝난 후, 산성 수용액층에서 페닐알라닌을 분리하고 회수된 유기용액층의 1H NMR 상태도 처음과 동일하였다.
실시예 6: 산성 수용액층에서의 페닐알라닌 회수
실시예 5에서 30회 반복 실험을 진행한 후, 산성 수용액층에 NaOH를 첨가하여 pH를 7.0로 조정하였다. 페닐알라닌이 침전으로 떨어졌으며 이를 회수하여 찬물로 3회 씻어낸 후 50 oC에서 감압 건조시켰다. 건조된 페닐알라닌은 무게 84g으로 총회수율은 94%였다. 건조된 페닐알라닌을 HPLC로 분석한 결과 D-형이 92%이고 나머지는 L-형이었다.
실시예 7: 페닐알라닌의 광학순도 증가 실험
실시예 6에서 얻은 페닐알라닌(D-형 92%) 10g(50 mmol)을 물 100ml에 녹이고 NaOH 4.0g(100mmol)을 천천히 첨가하여 페닐알라닌 염을 만들었다. 이 수용액과, R-형 광학이성질체인 상기 화합물 3(3 g, 5.4 mmol)과 Aliquat(3g, 5.4mmol)가 녹아 있는 CDCl3/톨루엔-4-니트릴(부피비 1:1)의 혼합용액을 혼합하고 5시간 동안 교반하였다. 유기용액층의 1H NMR 을 확인한 결과, L-형 페닐알라닌이 화학식3 화합물과 이민을 형성한 것을 확인할 수 있었다. 유기용액층을 분리하여 HCl 수용액과 1시간 교반하여 유기용액층의 L-형 페닐알라닌을 HCl 수용액층으로 이동시켰다. HCl 수용액층은 실시예4와 동일한 조건으로 만들어졌다. HCl수용액층에서 분리된 유기용액층을 다시 D-형 페닐알라닌이 농축된 염기성 수용액층으로 이동시켜 동일한 실험을 한번 더 수행하였다. 2회 동일한 실험을 수행한 후, 유기용액층의 R-형 광학이성질체인 화합물3의 양을 1/2로 줄인 후 동일 실험을 4회 반복 수행 하였다. D-형 페닐알라닌이 농축된 염기성 수용액층에 HCl 을 첨가하여 pH를 7.0으로 맞추었다. 침전으로 떨어진 중성의 페닐알라닌을 거르고 찬물로 3회 씻은 후 50oC에서 감압건조하였다. 건조된 페닐알라닌의 D-형은 HPLC확인 결과 99.7%였으며 무게는 6.2g이었다.
실시예8: 아미노산 수용액에서의 라세미화
D2O(5ml)에 DL-페닐알라닌(1.0 g)과 PLP(50 mg)을 넣은 후 교반하면서 NaOH 수용액을 가하여 전체를 용해시켰다. 상온에서 1H NMR을 관찰한 결과 페닐알라닌의 알파 수소가 D로 치환됨을 알 수 있었다. 그러나 치환 속도가 느리게 진행되어 1주일 후 약 30%정도만이 D로 치환되었다. PLP양을 변화시켜 보았으나 오히려 PLP의 양이 많아지면 D로 치환되는 속도가 느려졌으며, PLP의 양이 5% 이하가 되는 경우에도 치환속도가 느려졌다. PLP가 없을 경우에는 1주일이 지나도 D로 치환된 것이 거의 보이지 않았다. 동일한 조건의 D2O 용액의 온도를 섭씨 70℃ 이상으로 승온시킨 결과 현저히 빠른 속도로 D 치환이 이루어졌으며, 80℃ 이상이 되면 30분 이내로 D 치환이 완료되었다. D 치환은 곧 아미노산의 라세미화를 의미하므로 이 실험 결과는 곧 라세미화에 대한 실험결과를 의미한다.
다른 아미노산 즉 세린, 메티오닌, 발린, 루이신, 트립토판, 타이로신에 대한 동일한 실험에서 같은 결과를 얻었다. 다만 발린의 경우 다른 아미노산에 비해 라세미화되는 속도가 2-3배 이상 오래 걸렸다.
실시예9: 다른 아미노산에 대한 광학선택적 이동
DL-세린, DL-알라닌, DL-발린, DL-루이신, DL-트립토판과 같은 알파-아미노산과 DL-3-아미노부티릭산, 베타-페닐알라닌, 베타-루이신, 베타-호모페닐알라닌, 베타-호모루이신, 3-아미노이소부티릭산과 같은 베타-아미노산에 대한 광학선택적 이동 실험도 상기 실시예5에서 기술한 것과 동일한 방법으로 실시하였다. 1H NMR 피크의 면적계산에 의해 수용액층에서 유기용액층으로 이동하는 아미노산의 키랄선택성을 확인하였으며 그 결과를 하기 표1에 나타내었다.
표 1
α-Amino acid Selectivity (D-AA/L-AA) β-Amino acid selectivity
Alanine 7/1 3-aminobutyric acid 4/1
Serine 9/1 β-phenylalanine 20/1
valine 12/1 β-leucine 17/1
leucine 16/1 β-homophenylalanine 14/1
phenylalanine 12/1 β-homoleucine 11/1
tryptophan 10/1 3-aminoisobutyric acid 1/1
상기 표1의 결과에서 주목할만한 사실 중의 하나는, 본 발명의 방법이 알파-아미노산인 발린에 대해서도 높은 키랄 선택성을 나타낸다는 것이다. 발린도 수용액층에서 라세미화될 수 있으므로, 이러한 결과로부터 본 발명의 방법은 발린과 같은 아미노산의 키랄전환에도 유효하게 적용될 수 있음을 확인할 수 있다. 이전에 발표된 논문에 나와 있는 것처럼(JACS 2007; Che. Eur. J 2008), DMSO 용매를 사용하여 키랄전환을 실시할 경우, 발린에 대해서는 키랄전환을 이룰 수 없었다. 본 발명의 방법에서는 발린에 대해서도 성공적인 키랄전환을 달성하였기 때문에, 이러한 결과는 이 분야에서의 매우 큰 발전으로 인정될 수 있다.
또한, 상기 표1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법은 베타 아미노산에서도 베타-페닐알라닌, 베타-루이신, 베타-호모페닐알라닌, 베타-호모루이신에 대해서 비교적 높은 키랄선택성을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 방법이 이들 베타-아미노산의 광학적 분할에 유용하게 사용될 수 있음을 입증하는 것이다. 다만 베타-아미노산의 경우 수용액층에서 라세미화가 일어나지 않으므로, 본 발명의 방법은 베타-아미노산에 대해서는 키랄전환이 아닌 키랄이성질체 분리에 적용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 광학적 분할 또는 광학적 전환을 위한 아미노산을 포함하는 염기성 수용액;
    D-형 또는 L-형의 아미노산과 키랄 선택적으로 반응하여 이민을 형성하는 키랄 선택적 수용체를 포함하는 유기용액; 및
    산성 수용액을 사용하며,
    상기 염기성 수용액과 상기 유기용액을 혼합하여 교반하고, 염기성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제1단계;
    상기 제1단계에서 분리된 유기용액을 상기 산성 수용액과 혼합하여 교반하고, 산성 수용액층과 유기용액층을 분리하는 제2단계; 및
    상기 2단계에서 분리된 산성 수용액으로부터 D-형 또는 L-형의 아미노산을 수득하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  2. 청구항1에 있어서, 상기 제3단계를 수행하기 전에,
    상기 제1단계에서 분리된 염기성 수용액과 제2단계에서 분리된 유기용액 및 산성 수용액을 사용하여, 상기 제1단계 및 제2단계의 공정을 1회 이상 반복하여 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  3. 청구항1에 있어서, 상기 염기성 수용액에 포함되는 아미노산은 아미노산의 Li+, Na+ 또는 K+염 형태인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  4. 청구항1에 있어서, 상기 염기성 수용액은 아미노산의 라세미화 촉매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  5. 청구항4에 있어서, 상기 라세미화 촉매는 살리실 알데히드 유도체인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  6. 청구항5에 있어서, 상기 살리실 알데히드 유도체는 PLP(pyridoxal phosphate) 및 피리독살(pyridoxal)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  7. 청구항4에 있어서, 상기 아미노산의 라세미화를 촉진하기 위하여 상기 염기성 수용액을 50~100℃로 가열한 후, 제1단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  8. 청구항1에 있어서, 상기 유기용액에 포함되는 유기용매는 물과 전혀 섞이지 않는 유기용매와 극성이 높은 작용기를 포함하는 유기용매의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  9. 청구항8에 있어서, 상기 혼합용매는 메틸렌클로라이드와 부티로니트릴(butyronitrile)의 혼합용매 또는 클로로포름과 톨루엔니트릴(tolulenonitrile)의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  10. 청구항1에 있어서, 상기 유기용액은 PTC(Phase Transfer Catalyst)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  11. 청구항1에 있어서, 상기 산성 수용액은 HCl 수용액인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  12. 청구항1에 있어서, 상기 아미노산은 알파-아미노산 또는 베타-아미노산인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  13. 청구항1에 있어서, 상기 키랄 선택적 수용체는 살리실 알데히드기를 포함하는 화합물인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법.
  14. 청구항1에 있어서, 상기 키랄 선택적 수용체는 하기 화학식1의 화합물 또는 화학식2의 화합물인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법:
    [화학식1]
    Figure PCTKR2010001707-appb-I000005
    [화학식2]
    Figure PCTKR2010001707-appb-I000006
    상기 화학식1 및 2에 있어서,
    X는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 아미노; 니트로; 시아노; 포밀; 카르복실; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 및 C6~C10의 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; C1~C10의 알킬카르보닐; C6~C10의 아릴; 및 C1~C10의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L은 0~5의 정수이며, M은 0~5의 정수이며, N은0~3의 정수이며;
    R1은 수소; 토실(tosyl); CH3SO2-; CH3CO-; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알키닐; 또는 할로겐, OH 및 C1~C5의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
    R2는 -NHCX'R3, -NHS(=O)aR3,
    Figure PCTKR2010001707-appb-I000007
    또는 -NHC(NHR5)+R4이며, 상기에서 X'는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; -NR6R7; 또는 OR8이고, R5 내지 R8은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 또는 할로겐, 니트로, C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시 및 C1~C5의 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이고, 상기 R5와 R6는 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R2가 -NHC(NH2)NH2 + 또는 -NHCHNH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R9COO-이고, R9은 C1~C10의 알킬 또는 C1~C5의 알킬로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
    R10은 수소; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C1~C10의 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C4~C10의 시클로 알키닐; 또는 할로겐, OH, C1~C5의 알킬, C1~C5의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C12의 아릴이며;
    상기에서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며,
    상기 화학식2의 화합물에서 R10이 결합되는 탄소는 R-형 또는 S-형이다.
  15. 청구항14에 있어서, 상기 키랄 선택적 수용체는 하기 화학식3의 화합물 내지 화학식6의 화합물 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 아미노산을 얻는 방법:
    Figure PCTKR2010001707-appb-I000008
  16. 아미노산의 라세미화에 있어서,
    아미노산을 포함하는 염기성 수용액에 라세미화 촉매를 넣고, 상기 수용액을 50~100℃로 가열하는 것을 특징으로 하는 라세미화 촉진 방법.
  17. 청구항16에 있어서, 상기 라세미화 촉매는 살리실 알데히드 유도체인 것을 특징으로 하는 라세미화 촉진 방법.
  18. 청구항16에 있어서, 상기 살리실 알데히드 유도체는 PLP(pyridoxal phosphate) 및 피리독살(pyridoxal)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 라세미화 촉진 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010120138A2 (ko) * 2009-04-15 2010-10-21 이화여자대학교 산학협력단 아미노산의 ｌ／ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101465509B1 (ko) * 2012-08-14 2014-11-26 주식회사 아미노로직스 연속 반응장치 및 이를 이용한 아미노산 광학 이성질체 분리 방법
KR101561828B1 (ko) * 2013-08-23 2015-10-20 주식회사 아미노로직스 α-아미노산의 라세미화 방법
KR101558949B1 (ko) 2014-02-19 2015-10-08 주식회사 아미노로직스 t-부틸케톤 바이나프톨 유도체 및 이의 제조 방법
WO2017057433A1 (ja) 2015-10-02 2017-04-06 味の素株式会社 鏡像異性体の分析方法
JP7315063B2 (ja) * 2017-09-20 2023-07-26 味の素株式会社 立体異性体の製造方法
JP2019055921A (ja) * 2017-09-20 2019-04-11 味の素株式会社 立体異性体の製造方法
KR102537780B1 (ko) * 2020-08-13 2023-05-30 이화여자대학교 산학협력단 t-부틸케톤 바이나프톨 유도체 또는 t-부틸케톤 유도체를 이용하는 아미노산 추출 공정, 및 이를 수행하는 연속 반응기

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6440453A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Mitsui Toatsu Chemicals Racemization of optically active serine
US5266468A (en) * 1990-06-04 1993-11-30 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing β-hydroxy-α amino acids
EP0499376A1 (en) 1991-01-31 1992-08-19 Hoechst Celanese Corporation Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof
JP4493834B2 (ja) * 2000-03-03 2010-06-30 独立行政法人産業技術総合研究所 連続的な選択的包接分離方法及び装置
KR100661280B1 (ko) * 2005-02-01 2006-12-26 이화여자대학교 산학협력단 바이나프톨 유도체, 및 광학적 분할 또는 광학적 변환을위한 그의 용도
EP1818411A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-15 Lonza AG Process for the preparation of optically active chiral amines
KR100870227B1 (ko) 2007-07-20 2008-11-24 (주)그린포뮬라 강력한 수소결합 제공기를 갖는 알라닌 라스메이즈 모방키랄 바이나프톨 유도체 및 이 유도체를 이용한 광학 분할및 변환 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of EP2412704A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010120138A2 (ko) * 2009-04-15 2010-10-21 이화여자대학교 산학협력단 아미노산의 ｌ／ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물
WO2010120138A3 (ko) * 2009-04-15 2011-01-20 이화여자대학교 산학협력단 아미노산의 ｌ／ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물

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