CN102421748A - 制备光学纯氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备光学纯氨基酸的方法，该方法包括光学拆分和光学转化。该方法显著地缩短了光学转化所需的时间，并且能够重复使用含有手性选择性受体的有机溶液，因此可通过简单且非常有效的方法得到光学纯氨基酸，而且能够大规模经济的生产光学纯氨基酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过包括光学拆分和光学转化(optical conversion)的提取工艺来制备光学纯氨基酸的方法。
背景技术
光学纯氨基酸用作不对称催化剂(asymmetric catalyst)的配体，或者可以广泛用作合成各种医疗制品和生理活性物质所需的原始材料或者中间物，因此从工业角度看，光学纯氨基酸是非常重要的化合物(Helmchen，G.；Pfaltz，A.Acc.Chem.Res.2000，33，336-345)。
通过发酵可以廉价经济的生产氨基酸。然而，发酵生产的氨基酸限制于仅有天然氨基酸中的L-氨基酸。虽然光学纯D-氨基酸和非天然氨基酸是通过酶处理或者光学拆分方法来生产的，但是其生产成本大，因此其价格比发酵生产的天然L-氨基酸的价格高5～10倍，并且难以实现大规模生产(Maruoka，K.；Ooi，T.Chem.Rev.2003，103，3013.)。
本发明人开发了一种将L-氨基酸转化为D-氨基酸的方法，该方法基于手性氨基醇和手性氨基酸的手性，通过使用具有醛基的联萘酚衍生物(如以下化学式所示)来形成亚胺键((a)Park，H.；Kim，K.M.；Lee，A.；Ham，S.；Nam，W.；Chin，J.J.Am.Chem.Soc.2007，129，1518-1519；(b)Kim，K.M.；Park，H.；Kim，H.；Chin，J.；Nam，W.Org.Lett.2005，7，3525-3527.)。
[联萘酚衍生物]
所述联萘酚衍生物可以手性选择性地与氨基酸反应形成亚胺，且使氨基酸在有机溶剂(例如DMSO)中能够进行L-D光学转化。如先前的专利和论文(Park，H.；Kim，K.M.；Lee，A.；Ham，S.；Nam，W.；Chin，J.J.Am.Chem.Soc.2007，129，1518-1519)所公开的，L-D光学转化方法是在DMSO中进行光学转化，然后用水和有机溶剂对全部溶液进行萃取。通过该方法，氨基酸转移进水层且联萘酚衍生物被转移进有机层，通过浓缩可以回收有机层中的联萘酚衍生物，以循环使用。通过该方法进行L-D光学转化时，进行光学转化所需的时间大约为24～48小时。因为DMSO溶剂易溶于水和有机溶剂，所以回收DMSO是不可能的。更进一步地，为了回收联萘酚衍生物，必须完全除去有机层中的DMSO。为此，必须使用大量的水，这样增加了工作容积，而降低了生产率。另外，在使用另一种不溶于水的溶剂来代替DMSO时，存在进一步延长L-D光学转化反应时间的问题。
发明内容
技术问题
本发明是为解决现有技术中的上述问题而提出的，目的在于提供一种制备光学纯氨基酸的方法，该方法可以大大缩短光学转化的反应时间，使得含有手性选择性受体的有机溶液能够重复使用，而且不需要浓缩已用的有机溶剂，因此可以非常经济有效地生产光学纯氨基酸。
技术方案
本发明提供了一种制备光学纯氨基酸的方法，该方法使用：碱性水溶液，包含用于进行光学拆分或光学转化的氨基酸；有机溶液，包含与D-氨基酸或者L-氨基酸进行手性选择性反应形成亚胺的手性选择性受体；以及酸性水溶液；该方法包括以下步骤：第一步骤，通过搅拌混合该碱性水溶液和该有机溶液，并分离碱性水溶液层和有机溶液层；第二步骤，通过搅拌混合该第一步骤中分离出来的该有机溶液和该酸性水溶液，并分离酸性水溶液层和有机溶液层；以及第三步骤，从该第二步骤中分离出来的该酸性水溶液中获得D-氨基酸或者L-氨基酸。
所述方法可以进一步包括：在进行所述第三步骤之前，使用所述第一步骤中分离出来的所述碱性水溶液和所述第二步骤中分离出来的所述酸性水溶液和所述有机溶液，重复一次或者多次该第一步骤和该第二步骤。
在所述方法中，所述碱性水溶液中所含氨基酸为氨基酸的锂盐、钠盐或者钾盐的形式。
在所述方法中，所述碱性水溶液可以进一步包含外消旋化催化剂，以实现氨基酸的外消旋化。同时，为了加速所述外消旋化，可以将含有所述外消旋化催化剂的所述碱性水溶液加热到50℃～100℃，然后进行所述第一步骤。
在所述方法中，所述有机溶液中包含的有机溶剂是混合溶剂，该混合溶剂包含有不溶于水的有机溶剂和具有高极性官能团的有机溶剂。
在所述方法中，所述有机溶液进一步包含相转移催化剂(Phase TransferCatalyst，PTC)。
在所述方法中，所述氨基酸是α-氨基酸或者β-氨基酸。
本发明还提供了一种加速氨基酸外消旋化的方法，该方法包括向含有氨基酸的碱性水溶液中加入外消旋化催化剂，且将该水溶液加热到50℃～100℃。
有利效果
本发明的方法可以大大缩短光学转化的反应时间，并且可以重复使用含有手性选择性受体的有机溶液，而不需要浓缩已用的有机溶剂。因此，可以通过简便的方法得到光学纯氨基酸，进行非常经济的大规模生产。
附图说明
图1是本发明方法的实施过程的示意图；
图2是1H NMR图谱，显示了本发明实例5中氨基酸和手性选择性受体键合形成的亚胺的手性选择性。
具体实施方式
本发明涉及一种制备光学纯氨基酸的方法，该方法使用：碱性水溶液，包含用于进行光学拆分或光学转化的氨基酸；有机溶液，包含与D-氨基酸或者L-氨基酸进行手性选择性反应形成亚胺的手性选择性受体；以及酸性水溶液。该方法包括以下步骤：第一步骤，通过搅拌混合该碱性水溶液和该有机溶液，并分离碱性水溶液层和有机溶液层；第二步骤，通过搅拌混合该第一步骤中分离出来的该有机溶液和该酸性水溶液，并分离酸性水溶液层和有机溶液层；以及第三步骤，从该第二步骤中分离出的该酸性水溶液中获得D-氨基酸或者L-氨基酸。
在进行所述第三步骤之前，所述方法可以进一步包括：使用所述第一步骤中分离出来的所述碱性水溶液和所述第二步骤中分离出来的所述酸性水溶液和所述有机溶液，重复一次或者多次该第一步骤和该第二步骤。
本发明的方法中，术语“光学拆分”指混合的D-氨基酸和L-氨基酸拆分成为D-氨基酸和L-氨基酸；术语“光学转化”指L-氨基酸转化为D-氨基酸或者D-氨基酸转化为L-氨基酸，从而得到光学纯氨基酸。
为了有助于理解本发明，图1说明性地描述了所述制备光学纯氨基酸的方法。如图1所示，有机溶液在碱性水溶液和酸性水溶液之间穿梭时，该有机溶液选择性地将碱性水溶液中外消旋氨基酸(DL-氨基酸)中的D-氨基酸转入酸性水溶液中。在这种情况下，碱性水溶液中发生外消旋化时，碱性水溶液中的所有氨基酸都转化为D-氨基酸，然后该D-氨基酸被转入酸性水溶液中。当在碱性水溶液中不发生外消旋化的情况下，碱性水溶液中只有D-氨基酸被转入酸性水溶液中，这样就发生了L-氨基酸和D-氨基酸的拆分。
以下对本发明的方法按构成要素进行详细说明。
1、碱性水溶液
在本发明中，碱性水溶液提供了用于进行光学拆分和光学转化的氨基酸，且制备成呈碱性，以便有机溶液中的手性选择性受体有效地与氨基酸反应形成亚胺键。通常所述碱性水溶液可以通过将氨基酸的锂盐、钠盐或者钾盐溶解到蒸馏水中来制备。所述氨基酸的锂盐、钠盐或者钾盐可以通过向氨基酸中加入NaOH、KOH等来制备。此时，NaOH或者KOH的摩尔量可以与氨基酸的摩尔量相同、或者稍微大于或者小于氨基酸的摩尔量。对该摩尔量可以根据氨基酸的稳定性、外消旋化的程度、手性选择性等进行优化。此外，所述碱性水溶液可以进一步包含使氨基酸外消旋化的外消旋化催化剂。
在本发明中，优选使用溶于水但不溶于有机溶剂的外消旋化催化剂。
所述外消旋化催化剂可以包括水杨醛衍生物。这样的水杨醛衍生物具有羟基(-OH)和醛基(-CHO)，且二者是相邻近的，因此可以与氨基酸形成稳定的亚胺键(-CH＝N-)，从而诱导氨基酸的外消旋化。所述水杨醛衍生物的例子可以包含PLP(pyridoxal-5’-phosphate，5-磷酸吡哆醛)、吡哆醛(pyridoxal)等，其可以单独使用、或者两种或多种组合使用。特别是，可优选使用PLP作为外消旋化催化剂。
当外消旋化催化剂的用量是氨基酸摩尔量的5％时是最适当的，但可以根据氨基酸的类型而发生变化。
2、有机溶剂
在本发明中，有机溶液包含溶于其中的手性选择性受体。该手性选择性受体指与氨基酸发生手性选择性反应并形成亚胺的化合物。比如，在手性选择性受体是S-型的情况下，其对D-氨基酸是手性选择性的。然而，在手性选择性受体是R-型的情况下，其对L-氨基酸是手性选择性的。然而，这样的手性选择可以根据化合物的类型发生变化。
例如在本发明中，当S-手性选择性受体溶于有机溶液层时，碱性水溶液层中的外消旋氨基酸中的D-氨基酸选择性地与S-手性选择性受体反应形成亚胺，从而转入有机溶液层中。
本发明中，只要手性选择性受体可以与氨基酸手性选择性地反应形成亚胺，从而可以将氨基酸从水溶液层转入有机溶液层，则可以不受限制地使用手性选择性受体。特别地，只要具有手性选择性，任何具有可以与氨基酸形成亚胺的水杨醛基的衍生物都可以在本发明的方法中使用。即使所提供的化合物不具有水杨醛基，只要该化合物对氨基酸具有手性选择性且满足如上所述的条件，则可在本发明中不受限制地使用。
优选使用不溶于水但溶于有机溶剂的手性选择性受体。
可用于本发明的手性选择性受体包含，例如以下化学式1和化学式2所示的化合物。
[化学式1]
[化学式2]
在化学式1和化学式2中，X独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
Y独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
Z独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
L是0～5的整数，M是0～5的整数，N是0～3的整数；
R1为：氢；甲苯磺酰基(tosyl)；CH3SO2-；CH3CO-；C1～C10烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烯基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环炔基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；或者C6～C12芳基，被选自于由卤素、羟基和C1～C5烷基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
R2为-NHCX’R3、-NHS(＝O)aR3、
或者-NHC(NHR5)+R4；其中X’是氧或硫；a是1或者2；R3和R4是各自独立的氢、被卤素取代或者未被其取代的C1～C10烷基、-NR6R7或者OR8；R5到R8是各自独立的氢、被卤素取代或者未被其取代的C1～C10烷基或者由C6～C12芳基，其中C6～C12芳基被选自于由卤素、硝基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基和C1～C5全氟烃基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；且R5和R6可以键合形成环，其中当R2是-NHC(NH2)NH2 +或者-NHCHNH2 +时，抗衡离子(counter ion)是卤素离子或R9COO-，R9是被C1～C10烷基或者C1～C5烷基取代或者未被其取代的C6～C12芳基；
R10为：氢；C1～C10烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烯基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环炔基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；或者C6～C12芳基，被选自于由卤素、羟基、C1～C5烷基和C1～C5烷氧基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；其中烷基指线性或者支链烷基。
化学式2所示的化合物中，与R10键合的碳原子可以是R-型或者S-型。
化学式1和化学式2所示的化合物的具体实例显示如下。
化合物3、化合物4和化合物5都含有联萘酚-3-甲酰-2-羟基，化合物6是水杨基化合物的衍生物。化合物3、化合物4、化合物5和化合物6可以根据已经公开的论文和专利((a)Nandhakumar，R.；Ryu，J.；Park，H.；Tang，L.；Choi，S.；Kim，K.M.Tetrahedron 2008，64，7704.；(b)Kim，K.M.；Nam，W.；Park，H.；Chin，J.USPatent 7,268,252 B2；(c)Kim，K.M.；Tang，L.US 2009/0023931 A1)中公开的方法制备。除了以上化合物，本发明也可以使用上述论文和专利所公开的其它化合物。
此外，所述有机溶液中可以添加PTC，以便碱性水溶液中的氨基酸可以很容易地转移到有机溶液层中。
所述PTC的例子包括季铵盐(quaternary ammonium salt)、鏻盐(phosphoniumsalt)等，这些盐被广泛使用。在本发明中尤其优选作为不溶于水溶液层的PTC的Aliquat 336(Tricaprylylmethylammonium chloride，甲基三辛基氯化铵)。优选地，加入PTC的摩尔量与手性选择性受体的摩尔量一致，但是考虑到手性选择性和形成亚胺所需的反应时间，可以调整PTC的摩尔量较手性选择性受体稍多或稍少一些。
用于制备有机溶液的有机溶剂包括不溶于水的溶剂。这样的溶剂包括氯仿、二氯甲烷(MC)、乙酸乙酯(EA)、甲苯，2-戊酮(2-pentanone)、丁腈(butyronitrile)、甲苯腈(tolulenonitrile)、甲基异丁基甲酮(methylisobutylketone)或其混合物。为了增加手性选择性，优选地使用混合物，该混合物包含具有高极性基团(如腈基(nitrile)、羰基(carbonyl)、亚砜基(sulfoxide)等)的有机溶剂和不溶于水的有机溶剂。当单独使用具有高极性基团(如腈基，羰基、亚砜基等)的有机溶剂时，可以提高手性选择性，但是该溶剂可以部分溶于水中。因此，当该溶剂和不溶于水的溶剂一起使用时，可以防止该混合物与水混溶，同时提高选择性。不溶于水的有机溶剂和具有高极性官能团的有机溶剂可以体积比为1∶9～9∶1的比例进行混合。
所述混合溶剂的例子包括二氯甲烷和丁腈的混合物、氯仿和甲苯腈的混合物等。
3、酸性水溶液
制备所述酸性水溶液，以从通过氨基酸和有机溶剂中的手性选择性受体反应形成的亚胺中脱去氨基酸。该酸性水溶液可以通过不同的酸来制备。比如，可以通过添加盐酸(HCl)来得到。酸性水溶液的适当浓度取决于氨基酸的类型、水解亚胺键所需要的反应时间等。
4、本发明方法的原理
有机溶液和氨基酸的碱性水溶液是互不相溶的。当使用普通方法对这两层进行搅拌时，碱性水溶液中只有可以和有机溶剂中的手性选择性受体(S-型或者R-型)形成键的一种氨基酸(D-型或者L-型)，与手性选择性受体发生选择性反应形成亚胺。比如，在手性选择性受体是S-型的情况中，手性选择性受体选择性地与D-氨基酸反应形成亚胺。这样的手性选择性亚胺形成后，分离出所述有机溶液层，然后与溶解氨基酸的酸性水溶液一起搅拌。此时，由于酸性水溶液是酸性的，在断裂有机溶液层的亚胺的同时，使得氨基酸转入水溶液层。原始的手性选择性受体留在有机溶液层中，因此可以未加改变地使用该有机溶液，从而可以重复进行上述过程。此时，氨基酸在碱性水溶液中持续外消旋化的情况下，最终所有DL-氨基酸都转化成D-氨基酸，然后D-氨基酸转入酸性水溶液中。可选择地，即使当L-氨基酸代替DL-氨基酸加入到碱性水溶液中，L-氨基酸也会立即外消旋化，因此结果和加入DL-氨基酸一样。本发明的方法中，氨基酸从碱性水溶液层向有机溶液层手性选择性转移需要2～3小时的时间，且使用适当的催化剂使碱性水溶液中的氨基酸外消旋化也可以在短时间内完成，因此总体上氨基酸的L-D光学转化可以在短时间内完成。根据已知专利中的方法，当在DMSO中进行光学转化时，包括反应和回收过程总共需要至少几天的时间。因此，与此相比，本发明的方法是非常杰出的。更进一步地，在本发明中，含有手性选择性受体的有机溶液层可以不用进行额外的纯化而直接重复使用，因此非常经济。
5、碱性水溶液中氨基酸的外消旋化
可以在提供氨基酸的碱性水溶液中添加外消旋化催化剂(如PLP)，以促进氨基酸的外消旋化。在碱性水溶液中，PLP与氨基酸形成亚胺，使氨基酸外消旋化。PLP的量优选是氨基酸的5％(摩尔)，但可以根据氨基酸的类型而改变。PLP为5％(摩尔)时，氨基酸的外消旋化在室温下缓慢进行，一个星期可以达到约30％。该过程可以通过加入例如苯丙氨酸的钠盐和溶于重水(D2O)中的5％(摩尔)的PLP，然后观察α-H的氘化(deuteration)程度来进行检测。在此，α-H的氘化程度示出了氨基酸的外消旋化。即使当PLP的量达到20％(摩尔)，氨基酸的外消旋化的速率也不再增加。然而，在本发明中，当水溶液的温度增加到50℃～100℃时，氨基酸的外消旋化可以在1小时的短时间内发生。因此，为了在提供氨基酸的碱性水溶液中进行迅速的外消旋化，碱性水溶液的温度可以优选增加到上述范围。当碱性水溶液的加热至低于50℃的温度时，外消旋化的加速效果是可忽略的，且水溶液的温度不能加热到100℃以上。当碱性水溶液层的氨基酸转入有机溶液层时，要继续向碱性水溶液中添加氨基酸，以便光学转化可以继续。
6、手性选择的原理、手性转化的原理以及本发明适用范围
本发明的手性选择是基于亚胺的结构稳定性，其详细原理公开于已发表的多篇论文中。在已发表的论文(JACS 2007；Che.Eur.J 2008；Tetrahedron 2008)中，描述了通过使用联萘酚醛或其它衍生物，在DMSO溶剂中实现氨基酸手性转化的方法。通常，本发明方法所用的有机溶剂中，氨基酸的手性转化不容易发生。然而，本发明所提供的方法使得所有DL-氨基酸的手性转化成为可能。这是因为氨基酸的外消旋化是在碱性水溶液中进行的。具体地，通过结合碱性水溶液中的外消旋化以及将碱性水溶液层中的氨基酸手性选择性地转移到有机溶液层中，使得手性转化所有的DL-氨基酸成为可能。与最高产量仅为50％的一般光学拆分相比，这可以说是相当显著的结果。
本发明的方法中，原则上手性转化可以用于任何在水溶液中可以外消旋化的α-氨基酸。并且本发明的方法可以有效地用于β-氨基酸的手性分离。同样的原理，本发明的方法可以用于可以与手性选择性受体形成亚胺的所有胺。
此外，本发明涉及一种加速氨基酸外消旋化的方法，该方法包括向含有氨基酸的碱性水溶液中加入外消旋化催化剂，且将该水溶液加热到50℃～100℃。
如上所述，在氨基酸的外消旋化过程中，即使将外消旋化催化剂的量增加到20％，氨基酸的外消旋化速率也不再增加。然而，在本发明中，当加入外消旋化催化剂并将水溶液的温度增加到50℃～100℃时，氨基酸的外消旋化可以在1小时的短时间内完成。因此，为了在提供氨基酸的水溶液中进行快速的外消旋化，优选将水溶液加热到上述的温度范围。
外消旋化催化剂可以使用水杨醛衍生物。该水杨醛衍生物具有羟基(-OH)和醛基(-CHO)，二者是相邻近的，因此可以与氨基酸形成稳定的亚胺键(-CH＝N-)，从而诱导氨基酸的外消旋化。水杨醛衍生物可以包含PLP(磷酸吡哆醛)、吡哆醛等，其可以单独使用、或者两种或多种组合使用。特别优选使用PLP作为所述外消旋化催化剂。
碱性水溶液的pH为14或者更小、但大于7、优选在10～12的范围内。
实施发明的方式
以下，通过实例对本发明进行更详细的说明。但是，下述实例仅是用于更具体地说明本发明，而并不构成对本发明范围的限定。本领域的技术人员可以对其适当地改进或者改变。
实例1：手性选择性受体的制备
[化合物3]
根据已发表的论文(Park，H.；Nandhakumar，R.；Hong，J.；Ham，S.；Chin，J.Kim，K.M.Chem.Eur.J.2008，14，9935)中公布的化合物1的合成方法合成化合物3。当合成化合物3时，使用4-甲基异氰酸苯酯(4-methylphenylisocyante)代替上述论文中合成化合物1时所使用的异氰酸苯酯(phenylisocyanate)。
化合物3：1H NMR(核磁共振)(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)＝10.5(s，1H)，10.2(s，1H)，8.3(s，1H)，6.5-8.1(m，20H)，5.1(dd，2H)，2.3(s，3H)。
实例2：有机溶液的制备
将作为手性选择性受体的化合物3(10.0g，18mmol，S-光学异构体)和作为PTC的Aliquat 336(10.0g，18mmol)溶解于按1∶1混合的CDCl3(50ml)和对甲苯腈(toluene-4-nitrile，50ml)的混合溶剂中，从而制备有机溶液。
实例3：碱性水溶液的制备
将苯丙氨酸(消旋体，30g，180mmol)和1.0当量的NaOH顺序地加入水(100ml)中，至完全溶解，然后向其中添加1.5g的PLP，从而制备碱性水溶液。
实例4：酸性水溶液的制备
将浓盐酸(10g)稀释10倍，制备100ml的酸性水溶液。
实例5：苯丙氨酸的光学选择性转移
将上述制备的有机溶液和碱性水溶液加入2L圆底烧瓶中，然后搅拌2小时30分钟。取部分有机溶液层，使用1H NMR检测是否有亚胺生成(图2)。结果显示，化合物3全部用于与氨基酸手性选择性地形成亚胺。通过化合物3的脲基-NH信号的积分(integration)确定手性选择性。结果显示，手性选择性大约为L∶D＝1∶12。图2中，L表示的小峰是由L-苯丙氨酸形成的亚胺的NH，D表示的峰是D-苯丙氨酸形成的亚胺的NH。
该手性选择性与在DMSO中从L-苯丙氨酸转化到D-苯丙氨酸进行光学转化的手性选择性(Park，H.；Kim，K.M.；Lee，A.；Ham，S.；Nam，W.；Chin，J.J.Am.Chem.Soc.2007，129，1518-1519)是一样的。使用分液漏斗(separatory funnel)将有机溶液层从水溶液层分离出来，然后有机溶液层与酸性水溶液一起搅拌1小时。之后，1H NMR检测的结果显示，所有的氨基酸都从化合物3中分离出来，且在有机溶液层中，化合物3和Aliquat 336以与光学转化前相同的状态存在。另外，酸性水溶液层具有从有机溶液层分离出来并转入到其中的D-苯丙氨酸。
使用经过一次上述光学选择性转移的碱性水溶液、有机溶液和酸性水溶液，重复进行两次与上述相同的过程。每次重复实验，都要向碱性水溶液中加入2.97g(18mmol)外消旋苯丙氨酸和相同摩尔量的NaOH，以便使碱性水溶液中保持苯丙氨酸的预定摩尔量。在第二次和第三次重复实验中，手性选择性比在第一次实验中的稍微小一些。这被认为由于发生了光学选择性转移，使得碱性水溶液中L-苯丙氨酸的比例稍微增加。
碱性水溶液中苯丙氨酸的L-型比例增加，因此加热并在90℃下搅拌水溶液层1小时以便发生外消旋化，随后按上述步骤重复实验。苯丙氨酸的手性选择性与第一次实验结果一样，该苯丙氨酸从在其中发生外消旋化的碱性水溶液转入有机溶液。
之后，按上述相同方法重复实验，共进行三十次实验。在重复实验的过程中，添加浓盐酸使得酸性水溶液的pH值一直保持在1-2之间。并且，考虑到HCl通过有机溶液层从酸性水溶液转移到碱性水溶液，通过调整NaOH的添加量将碱性水溶液的pH固定为12.0。对三十次实验结果进行1H NMR测试，显示每一次实验的手性选择性几乎是一样的。完成三十次的重复实验，从酸性水溶液层分离出苯丙氨酸之后，回收的有机溶液层的1H NMR与初始有机溶液的1H NMR一样。
实例6：从酸性水溶液层中回收苯丙氨酸
在实例5中的三十次重复实验后，添加NaOH到酸性水溶液层中，调整其pH到7.0。然后，苯丙氨酸进行沉淀，回收，用冷水洗涤三次，然后在50℃减压的条件下干燥。干燥的苯丙氨酸的重量为84g，总回收率为94％。用高效液相色谱(HPLC)对干燥的苯丙氨酸进行分析，结果显示92％为D-苯丙氨酸，其余的为L-苯丙氨酸。
实例7：增加苯丙氨酸光学纯度的实验
将10g(50mmol)实例6中得到的苯丙氨酸(92％为D-型)溶解于100ml水中，向其中缓慢添加4.0g(100mmol)NaOH，从而制备苯丙氨酸盐。该水溶液与CDCl3/对甲苯腈(体积比为1∶1)的混合溶液(其中溶有作为R-光学异构体的化合物3(3g，5.4mmol)和Aliquat(3g，5.4mmol))混合，搅拌5小时。经1H NMR对有机溶液层进行分析的结果显示，L-苯丙氨酸和化合物3形成了亚胺。分离出有机溶液层，该有机溶液层与HCl水溶液一同搅拌1小时，使得有机溶液层中的L-苯丙氨酸转入HCl水溶液层。在与实例4中相同的条件下制备HCl水溶液层。重新将从HCl水溶液层中分离出的有机溶液层转入含有高浓度D-苯丙氨酸的碱性水溶液层，然后再一次进行相同的实验。进行两次相同的实验后，有机溶液层中作为R-光学异构体的化合物3的量减少到原来的1/2，之后再重复四次相同的实验。添加HCl到含有高浓度的D-苯丙氨酸的碱性水溶液层中，以调整其pH到7.0。过滤中性的苯丙氨酸沉淀，用冷水洗涤三次，然后在50℃减压的条件下干燥。通过HPLC测定干燥的苯丙氨酸，其中D-苯丙氨酸占99.7％，重量为6.2g。
实例8：氨基酸水溶液中的外消旋化
将DL-苯丙氨酸(1.0g)和PLP(50mg)加入到D2O(5ml)中，然后在搅拌的同时向其中加入NaOH水溶液，使得所有组分都溶解。室温下，1H NMR的测试结果显示苯丙氨酸的α-H被D取代。然而，该取代速率是很低的，一个星期后，被D取代的苯丙氨酸仅仅达到约30％。试着改变了PLP的量，但当PLP的量增加时，D取代速率反而下降，即使当PLP为DL-苯丙氨酸摩尔量的5％或者更少时，取代速率仍然是下降的。在不存在PLP时，一星期后，只发生少量的D取代。此外，相同条件下，当D2O溶液的温度增加到70℃或者更高时，D取代在非常快的速率下进行，在80℃或者更高的温度下，D取代在30分钟内就可以完成。D取代表示氨基酸的外消旋化，因此这些实验结果表示外消旋化的发生。
对其它的氨基酸比如丝氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸和络氨酸，进行同样的实验，且得到了相同的结果。就缬氨酸来说，外消旋化比其它氨基酸长2-3倍。
实例9：其它氨基酸的光学选择性转移
用与实例5中相同的方法，对α-氨基酸(如DL-丝氨酸、DL-丙氨酸、DL-缬氨酸、DL-亮氨酸和DL-色氨酸)，以及β-氨基酸(如DL-3-氨基丁酸、β-苯丙氨酸、β-亮氨酸、β-高苯丙氨酸、β-高亮氨酸和3-氨基异丁酸)进行光学选择性转移实验。从水溶液层转入有机溶液层的氨基酸的手性选择性由1H NMR的峰面积的计算值确定。结果如下面表1所示。
表1
如表1的结果所示，需要关注的事实之一是本发明的方法对缬氨酸(α-氨基酸)也显示了高手性选择性。在水溶液层中缬氨酸可以被外消旋化，因此本发明的方法可以有效地对氨基酸(比如缬氨酸)进行手性转化。正如已发表的论文(JACS 2007；Che.Eur.J 2008)中公开的，当使用DMSO溶剂进行手性转化时，缬氨酸不能进行手性转化。然而，因为本发明的方法对缬氨酸也实现了成功的手性转化，所有这些结果可以被视为本领域的巨大进步。
并且如表1所示，本发明的方法对β-氨基酸中的β-苯丙氨酸、β-亮氨酸、β-高苯丙氨酸和β-高亮氨酸显示出较高的手性选择性。因此，本发明的方法可以有效地应用于对这些β-氨基酸的光学拆分。就β-氨基酸来说，在水溶液层不发生外消旋化，因此，本发明的方法不能对β-氨基酸进行手性转化，但可以进行β-氨基酸手性异构体的分离。
Claims (18)
1.一种制备光学纯氨基酸的方法，其特征在于，该方法使用：碱性水溶液，包含用于进行光学拆分或光学转化的氨基酸；有机溶液，包含与D-氨基酸或者L-氨基酸进行手性选择性反应形成亚胺的手性选择性受体；以及酸性水溶液；该方法包括以下步骤：
第一步骤，通过搅拌混合该碱性水溶液和该有机溶液，并分离碱性水溶液层和有机溶液层；
第二步骤，通过搅拌混合该第一步骤中分离出来的该有机溶液和该酸性水溶液，并分离酸性水溶液层和有机溶液层；以及
第三步骤，从该第二步骤中分离出的该酸性水溶液中获得D-氨基酸或者L-氨基酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括：在进行所述第三步骤之前，使用所述第一步骤中分离出来的所述碱性水溶液和所述第二步骤中分离出来的所述酸性水溶液和所述有机溶液，重复一次或者多次该第一步骤和该第二步骤。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液中含有的氨基酸为氨基酸的锂盐、钠盐或者钾盐的形式。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液进一步包含使所述氨基酸外消旋化的外消旋化催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述外消旋化催化剂是水杨醛衍生物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述水杨醛衍生物是选自于由磷酸吡哆醛(PLP)和吡哆醛组成的组中的一种或者多种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，为了加速所述氨基酸的外消旋化，将所述碱性水溶液加热到50℃～100℃，然后进行所述第一步骤。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶液中包含的有机溶剂是混合溶剂，该混合溶剂包含不溶于水的有机溶剂和具有高极性官能团的有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂是二氯甲烷和丁腈的混合溶剂、或者是氯仿和甲苯腈的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶液进一步包含相转移催化剂。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性水溶液是盐酸水溶液。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基酸是α-氨基酸或者β-氨基酸。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性选择性受体是具有水杨醛基的化合物。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性选择性受体是以下化学式1所示的化合物或者是以下化学式2所示的化合物：
[化学式1]
[化学式2]
其中，X独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
Y独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
Z独立地选自于由氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、C1～C10烷基、C1～C10烷基羰基、C6～C10芳基和C1～C10烷氧基组成的组，其中C1～C10烷基被选自于由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基和C6～C10芳基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
L是0～5的整数，M是0～5的整数，N是0～3的整数；
R1为：氢；甲苯磺酰基；CH3SO2-；CH3CO-；C1～C10烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烯基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环炔基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；或者C6～C12芳基，被选自于由卤素、羟基和C1～C5烷基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
R2为-NHCX’R3、-NHS(＝O)aR3、
或者-NHC(NHR5)+R4；其中X’是氧或硫；a是1或者2；R3和R4是各自独立的氢、被卤素取代或者未被其取代的C1～C10烷基、-NR6R7或者OR8；R5到R8是各自独立的氢、被卤素取代或者未被其取代的C1～C10烷基、或者C6～C12芳基，其中该C6～C12芳基被选自于由卤素、硝基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基和C1～C5全氟烷基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；R5和R6可以键合形成环，其中当R2是-NHC(NH2)NH2 +或者-NHCHNH2 +时，抗衡离子是卤素离子或R9COO-，R9是被C1～C10烷基或者C1～C5烷基取代或者未被其取代的C6～C12芳基；
R10为：氢；C1～C10烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烷基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环烯基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；C4～C10环炔基，被选自于由卤素和羟基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；或者C6～C12芳基，被选自于由卤素、羟基、C1～C5烷基和C1～C5烷氧基组成的组中的一种或者多种取代基取代或者未被其取代；
其中烷基指线性或者支链烷基，且在化学式2所示的化合物中，与R10键合的碳原子是R-型或者S-型。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述手性选择性受体选自于以下化学式3至化学式6所示的化合物组成的组：
16.一种加速氨基酸外消旋化的方法，其特征在于，该方法包括向含有氨基酸的碱性水溶液中加入外消旋化催化剂，且将该水溶液加热到50℃～100℃。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述外消旋化催化剂是水杨醛衍生物。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述水杨醛衍生物是选自于由磷酸吡哆醛(PLP)和吡哆醛组成的组中的一种或者多种。
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