WO2010106249A1 - Derives de benzothiadiazepines en tant que modulateures des recepteurs ampa et nmda - Google Patents

Derives de benzothiadiazepines en tant que modulateures des recepteurs ampa et nmda Download PDF

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Patrice Desos
Pierre Lestage
Laurence Danober
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Definitions

  • the present invention relates to novel benzothiadiazepine derivatives, to a process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use as positive allosteric modulators of AMPA receptors and NMDA receptor antagonists.
  • the AMPA receptor (“ ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid”) is a glutamate-receptor channel, permeable to Na + and K and is not very permeable. at Ca.
  • the AMPA receptor appears to be the most involved in fast physiological excitatory synaptic transmission and especially in memory processes. For example, learning has been shown to be associated with an increase in the number of AMPA receptors in synaptic contacts in the hippocampus, one of the brain areas essential to mnemocognitive processes. Similarly, nootropic agents such as aniracetam have been described as positively modulating the AMPA receptors of neuronal cells (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).
  • a second receptor also belongs to one of three classes of glutamate receptor-channels.
  • the binding of glutamate and its co-agonist, glycine, is necessary to lead to the opening of the channel and allow the entry of Ca 2+ into the cell (Progress in Neurobiology, 1998, 54, 581-618; Exp Pharmacol., 2005, 169, 249-303).
  • NMDA receptors also have an important physiological role in learning and memory.
  • NMDA receptor antagonists have been developed for their neuroprotective properties, including memantine which is currently indicated in the treatment of moderately severe to severe forms of Alzheimer's disease (Neuropharmacology, 1999, 3JL 735-767; Geriatr, Cogn Disord., 2005, 19, 229-245).
  • Patent application WO 99/42456 discloses, inter alia, benzothiadiazine and benzothiadiazepine derivatives as AMPA receptor modulators.
  • the present invention relates to the compounds of formula (I)
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom; a halogen atom; a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms; a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group; a linear or branched alkylthio (C 1 -C 6 ) group; a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group; a carboxy group; a linear or branched (C 1 -C 6 ) acyl group; a hydroxy group; a linear or branched (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl group; a cyano group; a nitro group; an unsubstituted or substituted amino group with one or more linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups; an amino group substituted with a linear or branche
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group, or a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl alkyl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, their optical and positional isomers, when they exist, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • Among the pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camphoric.
  • the group R 1 preferably represents a hydrogen atom or the hydroxyl group; the linear or branched hydroxyalkyl (C 1 -C 6 ) group, and more particularly the hydroxymethyl group; the linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and advantageously the ethoxycarbonyl group; the amino group, or the aminocarbonyl group substituted with a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, and more particularly the N-methylaminocarbonyl group.
  • the group R 1 is in the meta or para position.
  • R 1 represents a hydrogen atom.
  • the preferred R 2 and R 4 groups are the hydrogen atom.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the preferred compounds of the invention are: 8-phenoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide;
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R 5 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group
  • R 4 -X in which R 4 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted or substituted by one or more halogen atoms and X represents a halogen atom,
  • R ' 3 -X in which R 3 represents a (C 1 -C 6) alkyl group ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8) cycloalkyl group or a (C 3 -C 8) alkyl (C 1 -C 6) linear or branched, and X represents a halogen atom,
  • R 1 , R 2 , R ' 3 and R 4 are as defined above,
  • a reducing animation reaction with a reducing agent, such as triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, in the presence:
  • R " 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 5 ) alkyl group, a cycloalkyl (C 3 -C 8 ) or cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl group (C 1 - C 5 ) linear or branched,
  • R '" 3 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl group, and R 1 and R 2 are as defined above,
  • R " 4 -X in which R" 4 represents an alkyl group (C 1 -C 6 ) linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms and X represents a halogen atom,
  • the compounds of formula (I / a) to (I / f), which constitute the set of compounds of formula (I), can then be purified according to a conventional separation technique, which is transformed, if desired in its addition salts with an acid or a base pharmaceutically acceptable and which is optionally separated optical isomers and position, if they exist, according to a conventional separation technique.
  • the compound of formula (VI) is new and is also part of the invention as synthesis intermediate of the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) according to the invention have activating properties of AMPA receptors and NMDA receptor antagonists which make them useful in the treatment or prevention of progressive neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease. , Pick's disease, Huntington's disease, Korsakoff's disease, schizophrenia, acute neurodegenerative diseases, frontal and subcortical dementia, vascular dementia, epilepsy, stroke as well as depressive and anxious states.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal, percutaneous, transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and, in particular, single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, lozenges, glossettes, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, and oral suspensions.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.01 mg to 1 g per day in one or more doses.
  • Step B ⁇ H- (2-chloroethyl) -2 - ⁇ [(l ⁇ ) - (dimethylamino) methylene] amino ⁇ -5-methoxybenzenesulfonamide
  • the whole of the product of the preceding stage is suspended in a mixture of 130 ml of dioxane and 110 ml of 5M HCl.
  • the reaction medium is stirred at 110 ° C. for
  • the reaction medium is diluted with water and then neutralized by addition of a 10% solution of NaHCO 3 .
  • the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution and then dried over MgSO 4 to yield, after evaporation under reduced pressure, the title product in the form of an oil.
  • Example 7 An ester suspension of Example 7 (0.55 mmol) in 5 ml of a 1N sodium hydroxide solution is stirred for 30 minutes at 80 ° C. The reaction mixture is then neutralized with a 1N HCl solution. , extracted with ethyl acetate, washed (saturated NaCl solution), dried (MgSO 4 ), filtered and then evaporated under reduced pressure to yield, after trituration of the residue in ethyl ether and filtration, to the title product. Point of fusion: 212-217 ° C Middle of the system:
  • Example 11 The acid of Example 11 (0.66 mmol) is stirred overnight at room temperature in 50 ml of dichloromethane in the presence of 2- tetrafluoroborate (li- r -benzotriazol-l-yl) -1,1,3 , 3-tetramethyluronium (0.80 mmol), diisopropylethylamine (0.80 mmol) and a solution of 2 M methylamine in THF (1.32 mmol).
  • Example 8 The product of Example 8 (0.76 mmol) is hydrogenated for 1 hour at atmospheric pressure in 60 ml of ethanol in the presence of 30 mg of 10% palladium on carbon and 2 drops of a 4 N HCl solution. in the dioxane. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is warmed up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a 1% NaHCO 3 solution and then with a saturated NaCl solution, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated. The residue is triturated in ethyl acetate / ethyl ether to give, after filtration, the title product.
  • PpM of Jusion 175 ° C Mlçyoanaly 'elementary:
  • Example 8 To a suspension of the product of Example 8 (2.52 mmol) in 10 ml of acetonitrile is added 37% aqueous formaldehyde (12.6 mmol). The suspension is stirred for 1 hour at room temperature. A spatula tip of bromcresol green and sodium cyanoborohydride (7.56 mmol) are added successively. The reaction is brought to acidic pH by adding a solution of 4 N HCl in dioxane. The reaction medium is stirred overnight at room temperature and is then neutralized by addition of a 10% solution of NaHCO 3 . After dilution of the reaction medium in water, a precipitate forms which is filtered.
  • the compound is obtained by catalytic hydrogenation of the product of Example 15 according to the procedure of Example 14.
  • the purification is carried out by chromatography on silica eluting with a 95/5 dichloromethane / acetone mixture. 130 0 C Basic microanalysis:
  • Example 9 The product of Example 9 (0.51 mmol) is hydrogenated for 2 hours at atmospheric pressure in 30 ml of methanol in the presence of 20 mg of 10% palladium on charcoal. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is warmed up in methanol and the mixture is acidified with a solution of 4 N HCl in dioxane. After evaporation to dryness, the residue is triturated in acetonitrile to give, after filtration, the title product. Incident point: 128-134 0 C
  • Example 18 The procedure is identical to that of Example 18 using 37% aqueous formaldehyde instead of cyclopropanecarbaldehyde.
  • the crude is purified by chromatography on silica eluting with a 98/2 dichloromethane / methanol mixture to yield the title product. Melting point: 128-131 ° C Microanalysis. elementary:
  • Example 18 The procedure is identical to that of Example 18 but the reaction is stirred at 70 ° C in dichloroethane using [(1-ethoxycyclopropyl) oxy] trimethylsilane instead of cyclopropanecarbaldehyde.
  • the crude is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane / ethyl acetate 70/30 mixture to yield the title product.
  • the test consists in the in vitro fluorescence measurement of the membrane depolarization induced on rat embryonic neurons in culture, by the joint action of AMPA and the test product, in comparison with the action of AMPA. alone.
  • Brain cells are cultured and maintained in a cell culture incubator for 18 days. After incubation, the culture medium is removed and replaced with fluorescence probe loading medium for measuring the membrane potential (20 ⁇ l Molecular Devices membrane potential kit) and left at room temperature for 1 hour.
  • the basic fluorescence of the wells is read (Hamamatsu FDSS device), then the AMPA is injected onto the cells (20 ⁇ l, concentration range 3 to 100 ⁇ M) and the action of AMPA is measured in kinetics.
  • test product is then introduced into the wells (20 .mu.l in concentration range, crossed with that of AMPA) and the action of the product is measured in kinetics.
  • the value used for each well is the average of the reading over the last 15 seconds of the period.
  • the effect curves of AMPA at different product concentrations are shown. For each product concentration, the value retained is the area under the AMPA curve at this concentration and PEC 2 ⁇ , a concentration of product that doubles the AMPA-induced membrane potential, is calculated.
  • the compounds of the invention strongly potentiate the excitatory effects of AMPA.
  • the compound of Example 1 has an EC 2 ⁇ of 25 ⁇ M.
  • the object recognition test (Behav Brain Res., 1988, 31, 47-59) is based on the spontaneous exploratory activity of the animal and has the characteristics of episodic memory in humans. Sensitive to aging (Eur J Pharm 1997, 325, 173-180), as well as cholinergic dysfunctions (Pharm Biochem Behav., 1996, 53 (2), 277-283), this memory test is based on the differential exploration of 2 objects of fairly similar shape, the familiar one, the other new.
  • the experimental procedure, adapted to the CD1 mouse comprises 3 phases which take place in the same experimental chamber. During the st phase that lasts 40 minutes, the mice are habituated to the environment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention have been found to be effective in improving the storage.
  • the results obtained with the compound of Example 1 of the present invention show a significantly greater exploration of the novel object compared to the familiar object at doses of 1 and 3 mg / kg, PO.
  • EXAMPLE C Effect of the products on the current induced by NMDA on Xenopus laevis oocytes injected with RNA n, poly (A +) of rat cortex
  • Electrophysiological recordings are carried out on oocytes of Xenopus laevis injected with mRNA poly (A +) from rat cortex and expressing, among other glutamate receptors NMDA type, in a plexiglass recording chamber continuously perfused with an OR2 solution containing no magnesium (blocking the opening of the NMDA receptor channel) and at room temperature.
  • the incoming current induced by an application of NMDA is recorded at a resting potential of -60 mV using a standard technique of potential imposed with two electrodes.
  • NMDA (3.10 -4 M) is applied with the perfusion solution in the presence of 3.10 '5 M glycine for 30 seconds every 5 minutes with a constant perfusion rate of 3 ml / min.
  • the amplitude of the current induced by the NMDA is measured at the peak of the current.
  • the test products are applied at increasing doses to the same oocyte in the perfusion solution 45 seconds before, 30 seconds during and 30 seconds after application of 3.10 '4 M NMDA in the presence of 3.10 "5 M glycine every 5 minutes.
  • the amplitude of the current induced by NMDA in the presence of product is normalized and expressed as a percentage of that induced in the same oocyte in the absence of product, corresponding to 100% of the response.
  • L 5 IC50 corresponding to the concentration of product that inhibits NMDA-induced current by 50% is determined by non-linear regression with a sigmoidal shape-response model with variable slope.
  • the compounds of the invention strongly inhibit the effects of NMDA.
  • the compound of Example 1 has an IC 50 of 9 ⁇ M.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, acyle, alkoxycarbonyle, carboxy, hydroxy, hydroxyalkyle, cyano, nitro, amino, aminocarbonyle substitué ou non, aminosulfonyle, alkylsulfonylaminoalkyle, N-hydroxycarboximidamide ou benzyloxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non, et leur utilisation comme modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA et antagonistes des récepteurs NMDA.

Description

DERIVES DE BENZOTHIADIAZEPINES EN TANT QUE MODULATEURES DES
RECEPTEURS AMPA ET NMDA
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiadiazépines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA et antagonistes des récepteurs NMDA.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs, et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est étroitement associé avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, de nombreux travaux ont démontré l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") est un récepteur-canal au glutamate, perméable au Na+ et au K et peu perméable au Ca . Le récepteur AMPA apparaît être le plus impliqué dans la transmission synaptique excitatrice physiologique rapide et notamment dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à une augmentation du nombre de récepteurs AMPA au niveau des contacts synaptiques dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). Un second récepteur, le récepteur au NMDA (N-méthyl-D-aspartate), appartient lui aussi à l'une des trois classes de récepteur-canaux au glutamate. La liaison du glutamate et de son co-agoniste, la glycine, est nécessaire pour conduire à l'ouverture du canal et permettre l'entrée de Ca2+ dans la cellule (Progress in Neurobiology, 1998, 54, 581-618 ; Handb. Exp. Pharmacol., 2005, 169, 249-303). Les récepteurs NMDA ont également un rôle physiologique important dans l'apprentissage et la mémoire. Néanmoins, une activation excessive de ces récepteurs, qui surviendrait lors d'ischémie et anoxie cérébrales, de crises d'épilepsie, de trauma ou de maladies neurodégénératives, conduit à une entrée excessive de Ca2+ dans la cellule qui serait susceptible d'entraîner la mort de celle-ci par un phénomène d'excitotoxicité (Progress in Neurobiology, 1998, 54, 369-415 ; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300, 717-723). En effet, il a été montré que certaines formes de neurotoxicité induite au glutamate sont dépendantes d'une accumulation de Ca2+ dans la cellule, qui conduit à une augmentation du stress métabolique des mitochondries et à l'augmentation de la production de radicaux libres. Pour ces raisons, des antagonistes des récepteurs NMDA ont été développés pour leurs propriétés neuroprotectrices, dont la mémantine qui est actuellement indiquée dans le traitement des formes modérément sévères à sévères de la maladie d'Alzheimer (Neuropharmacology, 1999, 3JL 735-767 ; Dément. Geriatr. Cogn. Disord., 2005, 19, 229- 245).
Dans la littérature, très peu de composés de structure benzothiadiazine ont été décrits comme étant des modulateurs positifs des récepteurs AMPA ayant aussi une activité antagoniste du récepteur NMDA (Neuropharmacology, 2004, 46, 1105-1113). Le composé IDRA-21, en particulier, est capable d'améliorer les performances mnésiques.
La demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, des dérivés de benzothiadiazine et de benzothiadiazépine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiadiazépines, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des activités pharmacologiques à la fois pour le récepteur AMPA et pour le récepteur NMDA, supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
> R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement amino substitué par un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alky^Ci-C^sulfonylaminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement N-hydroxycarboximidamide ou un groupement benzyloxy,
> R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyl(C3-C8)alkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié,
> R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, leurs isomères optiques et de position, lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Le groupement R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou le groupement hydroxy ; le groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement hydroxyméthyle ; le groupement alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et avantageusement le groupement éthoxycarbonyle ; le groupement amino, ou le groupement aminocarbonyle substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement iV-méthyl-aminocarbonyle. De manière préférée, le groupement R1 se trouve en position meta ou para. D'une façon particulièrement avantageuse, R1 représente un atome d'hydrogène.
Les groupements R2 et R4 préférés sont l'atome d'hydrogène.
R3 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Les composés préférés de l'invention sont le : • 8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde ;
• 3-[(l ,1 -dioxydo-2,3 ,4,5-tétrahydro-l ,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]benzoate d'éthyle ;
• 3-[(l , 1 -dioxydo-2,3 ,4,5-tétrahydro- 1 ,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]-7V-méthyl benzamide ; • {3-[(l5l-dioxydo-2,3,455-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]phényl} méthanol ;
• 4-[(l,l-dioxydo-2,354,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]phénol ;
• 4-[(5-méthyl-l,l-dioxydo-253,4,5-tétrahydro-l,255-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] phénol ;
• 4-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l5255-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]aniline.
Les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R5 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
qui est mis en réaction avec le chlorure de thionyle en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, qui subit alors l'action de la 2-chloroéthylamine en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment,
qui, après déprotection en milieu acide, est ensuite cyclisé pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment,
qui subit alors l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VI)
Figure imgf000007_0003
que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (VII) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
une variante dans la préparation du composé de formule (I/a) consistant, une fois l'étape de couplage sur le composé de formule (VI) réalisée, en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxième temps, les substituants du dérivé de l'acide boronique,
composé de formule (I/a) qui peut alors subir, si nécessaire :
" soit une double alkylation sur les azotes en positions 2 et 5, par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'-X dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (JJb), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis précédemment,
soit une alkylation sur l'azote en position 2, par action d'une base en présence d'un agent d'alkylation R4-X dans lequel R4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et X représente un atome d'halogène,
pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment,
qui peut, éventuellement, subir une alkylation sur l'azote en position 5, par action d'une base en présence d'un agent d'alkylation R'3-X dans lequel R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8) ou un groupement cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène,
pour conduire au composé de formule (I/d) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R1, R2, R'3 et R4 sont tels que définis précédemment,
soit une alkylation sur l'azote en position 5, par une réaction d' animation réductrice avec un agent réducteur, tel que le triacétoxyborohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence :
soit du [(l-éthoxycyclopropyl)oxy]triméthylsilane,
soit d'un composé de formule (VIII) :
RVCHO (VIII)
dans laquelle R"3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié,
soit d'un composé de formule (IX) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle 0 < n < 4, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'"3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
qui peut, éventuellement, subir une alkylation sur l'azote en position 2, par action d'une base en présence d'un agent d' alkylation R"4-X dans lequel R"4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et X représente un atome d'halogène,
pour conduire au composé de formule (I/f)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R1, R2, R'"3 et R"4 sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) à (I/f), qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), peuvent être ensuite purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques et de position, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) et (VII) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Le composé de formule (VI) est nouveau et fait également partie de l'invention à titre d'intermédiaire de synthèse des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs AMPA et antagonistes des récepteurs NMDA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives progressives, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Pick, de la chorée d'Huntington, de la maladie de Korsakoff, de la schizophrénie, des maladies neurodégénératives aiguës, des démences frontales et sous-corticales, des démences vasculaires, de l'épilepsie, des accidents vasculaires cérébraux ainsi que des états dépressifs et anxieux.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, percutanée, transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et, notamment, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les tablettes, les glossettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 mg à I g par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
EXEMPLE 1 : 8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Chlorure de N-[[[2-(chlorosulfonyl)-4-méthoxyphényl]amino] méthylèneJ-N-méthyl-méthanaminium
A une suspension d'acide 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonique (0,152 mol) dans du chlorure de thionyle (0,763 mol), est ajouté goutte à goutte du diméthylformamide (0,152 mol). Le milieu réactionnel est chauffé très progressivement à 70 °C et est maintenu à cette température pendant 1,5 heures. Après refroidissement, la solution réactionnelle sous agitation est traitée par addition de 20 ml de toluène. Il se forme un précipité qui est rapidement filtré, rincé au toluène puis séché à 40 0C sous vide en présence de pastilles de KOH, correspondant au produit du titre.
Stade B : ~H-(2-chloroéthyl)-2-{[(lΕ)-(diméthylamino)méthylène]amino}-5- méthoxybenzènesulfonamide
A une suspension d'un mélange de produit du stade précédent (0,152 mol) et de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (0,182 mol) dans 470 ml de dichlorométhane, est ajoutée goutte à goutte la triéthylamine (0,517 mol) en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30 °C. Après 2 heures d'agitation, la réaction est diluée dans du dichlorométhane et la phase organique est lavée deux fois à l'eau puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous pression réduite. Le résidu est concrétisé dans l'éther éthylique pour conduire, après filtration, au produit du titre. Pojnt dejusion : 89 °C Miçrβjmalyse_ élémentaire :
C H N S Cl
% théorique 45,07 5,67 13,14 10,03 11,09 % expérimental 44,93 5,63 13,07 10,19 11,82
Stade C : 2-amino-N-(2-chloroéthyl)-5-méthoxybenzènesulfonamide
La totalité du produit du stade précédent est mise en suspension dans un mélange de 130 ml de dioxane et 110 ml de HCl 5 M. Le milieu réactionnel est agité à 110 °C pendant
16 heures. Après évaporation du dioxane, le milieu réactionnel est dilué dans l'eau puis est neutralisé par addition d'une solution à 10 % en NaHCO3. A pH neutre, la phase aqueuse est extraite 3 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée en NaCl, puis séchées sur MgSO4 pour conduire, après évaporation sous pression réduite, au produit du titre sous forme d'une huile.
Stade D : 8-méthoxy-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l, 2, 5-benzothiadiazépine 1, 1 -dioxyde
Dans un réacteur autoclave PAAR de 1 L avec enveloppe de verre, est mise en suspension la totalité du produit du stade précédent dans 300 ml d'éthanol. La réaction est portée à 150 °C pendant 8 heures. Après complet refroidissement, le solide est filtré pour conduire au produit du titre.
Point dejus ion : 126 °C
Stade E : 2, 3, 4, 5-tétrahydro-l, 2, 5-benzothiadia∑épin-8-ol 1, 1 -dioxyde
A une suspension du produit du stade précédent (12,3 mmol) dans 30 ml de dichlorométhane, est ajoutée goutte à goutte une solution de tribromure de bore 1 M dans du dichlorométhane (37 ml) en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30 °C. Le milieu hétérogène est agité 20 heures à température ambiante et est versé sur environ 100 g de glace. La solution est ensuite neutralisée par addition d'une solution à 10 % en Na2CO3. Après évaporation à sec de la phase aqueuse, le résidu est trituré dans T acétone. Les sels sont filtrés plusieurs fois et les différents filtrats (contenant le produit attendu ainsi que du produit de départ) sont rassemblés. Ces derniers sont absorbés sur silice pour donner, après chromatographie en éluant par un gradient dichlorométhane / acétone de 96 / 4 à 90 / 10 et concrétisation dans Péther éthylique, le produit du titre sous forme d'une poudre blanche. Point dejusion : 183-188 °C
Stade F : 8-phénoxy-2, 3, 4, 5-tétrahydro-l, 2, 5-benzothiadiazépine 1, 1-dioxyde
Une suspension d'acide phénylboronique (8,36 mmol), de produit du stade précédent (5,60 mmol), de Cu(OAc)2 (8,42 mmol), de pyridine (16,8 mmol) et 12 g de tamis moléculaire dans 200 ml de dichlorométhane est agitée une nuit à l'air à température ambiante. De l'acétone est ensuite additionnée puis le milieu réactionnel est filtré sur fritte. Le filtrat est évaporé, repris dans du dichlorométhane et chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 96 / 4 pour donner, après concrétisation dans l'éther éthylique, le produit du titre sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 146-149 °C
Microanalyse élémentaire
C H N S
% théorique 57,92 4,56 9,65 11,04
% expérimental 57,90 5,00 9, 78 11,08
Les produits des Exemples 2-9 suivants ont été obtenus selon le mode opératoire du stade F de l'Exemple 1 à partir de l'intermédiaire 2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8- ol 1,1-dioxyde (stade E de l'Exemple 1) et de l'acide boronique approprié comme indiqué.
EXEMPLE 2 : iV-{4-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl) oxy] benzy 1} méthanesulf onamide
Réaction avec l'acide (4-{[(méthylsulfonyl)amino]méthyl}phényl)boronique. Point dejusion : 115-117 0C Miçroanalyse_ élémentaire :
C H N S % théorique 48,35 4,82 10,57 16,13 % expérimental 48,60 4,93 10,50 16,20
EXEMPLE 3 : 8-(4-fluoro-phénoxy)-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Réaction avec l'acide (4-fluorophényl)boronique. Point de Jusion : 153-156 °C Miçroanaî} >se_ élémentaire :
C H N S % théorique 54,54 4,25 9,09 10,40 % expérimental 54,14 4,41 9,04 10,08
EXEMPLE 4 : 8-(3-fluorophénoxy)-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1- dioxyde
Réaction avec l'acide (3-fluorophényl)boronique. Point dejusion : 128 0C Miçwjmalγse_ élémentaire :
C H N S % théorique 54,54 4,25 9,09 10,40 % expérimental 54,39 4,17 8,99 9,98
EXEMPLE 5 ; 8-(3,5-difluorophénoxy)-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Réaction avec l'acide (3,5-difluorophényl)boronique. Point de fusion : 90-95 °C Microωiqlyse élérnentqire :
C H N S % théorique 51,53 3, 71 8,58 9,83 % expérimental 51,44 3,86 8,50 9,65
EXEMPLE 6 : 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] benzonitrile
Réaction avec l'acide (3-cyanophényl)boronique. Point dejusion : 172-174 °C Mlçroanqlyse élémentaire :
C H N S % théorique 57,13 4,15 13,33 10,17 % expérimental 56,41 4,12 13,15 10,61
EXEMPLE 7 : 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] benzoate d'éthyle
Réaction avec l'acide [3-(éthoxycarbonyl)phényl]boronique. Point dejusion : 110 0C Miq"oançâyse_ élémentaire :
C H N S % théorique 56,34 5,01 7, 73 8,85 % expérimental 55, 70 4,95 7, 76 9,03
EXEMPLE 8 : 8-[4-(benzyloxy)phénoxy]-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5- benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Réaction avec l'acide [4-(benzyloxy)phényl]boronique. Point de fusion : 134 0C EXEMPLE 9 : 8-(4-nitrophénoxy)-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1- dioxyde
Réaction avec l'acide (4-nitrophényl)boronique. Point dejusion : 162 °C
EXEMPLE 10 : 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]-
N1 -hy droxybenzènecarboximidamide
Dans 750 μl de DMSO, est ajouté le chlorhydrate d'hydroxylamine (1,90 mmol) puis la triéthylamine (1,90 mmol). Il se forme un abondant précipité blanc qui est dilué en ajoutant 3 ml de THF et l'agitation est poursuivie pendant 25 minutes à température ambiante. Le THF est évaporé sous pression réduite et la suspension est filtrée. Au filtrat, est ajouté le produit de l'Exemple 6 (0,317 mmol) et la solution est agitée une nuit à température ambiante. Après addition d'eau au milieu réactionnel, une gomme se forme puis se solidifie par addition de dichlorométhane et d'éther éthylique. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau et de l'éther éthylique pour conduire au produit du titre. Point dejusion : 197 °C Miçroancύγse_ élémentaire :
C H N S % théorique 51,71 4,63 16,08 9,20 % expérimental 51,38 4,58 15,61 8,84
EXEMPLE 11 : Acide 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépinι-8- yl)oxy] benzoïque
Une suspension d'ester de l'Exemple 7 (0,55 mmol) dans 5 ml d'une solution de soude 1 N est agitée pendant 30 minutes à 80 0C. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution de HCl 1 N, extraite par l'acétate d'éthyle, lavée (solution saturée en NaCl), séchée (MgSO4), filtrée puis évaporée sous pression réduite pour conduire, après trituration du résidu dans l'éther éthylique et filtration, au produit du titre. Point dejusion : 212-217 °C Mi<ιroanal^se_ élémentaire :
C H N S
% théorique 53,89 4,22 8,38 9,59 % expérimental 53,41 4,23 8,35 9,82
EXEMPLE 12 : 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]- iV-méthylbenzamide
L'acide de l'Exemple 11 (0,66 mmol) est agité une nuit à température ambiante dans 50 ml de dichlorométhane en présence de tétrafluoroborate de 2-(li-r-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tétraméthyluronium (0,80 mmol), de diisopropyléthylamine (0,80 mmol) et d'une solution de méthylamine 2 M dans du THF (1,32 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution de HCl 1 N, extrait par l'acétate d'éthyle, lavé (solution saturée en NaCl), séché (MgSO4), filtré puis évaporé sous pression réduite, pour conduire, après trituration du résidu dans un mélange dichlorométhane / méthanol et filtration, au produit du titre. PoJM de JβsiQn : 205 0C Miçroçmglyse_ élémentaire :
C H N S % théorique 55,32 4,93 12,10 9,23 % expérimental 54, 79 4,88 11,88 9,20
EXEMPLE 13 : {3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] phényl}méthanol
L'ester de l'Exemple 7 (0,805 mmol) est mis en solution dans 10 ml de THF et le LiAlH4 (2,43 mmol) est ajouté par petites portions. Après 30 minutes d'agitation, 1 ml d'isopropanol et 1 ml de saumure sont additionnés successivement dans le milieu réactionnel. La suspension est filtrée et le filtrat, après évaporation sous pression réduite, est chromatographié sur colonne de silice (98 / 2 dichlorométhane / méthanol) pour conduire au produit du titre. Point de Jusion : 146 °C EXEMPLE 14 ; 4-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] phénol
Le produit de l'Exemple 8 (0,76 mmol) est hydrogéné pendant 1 heure à pression atmosphérique dans 60 ml d'éthanol en présence de 30 mg de charbon palladié à 10 % et de 2 gouttes d'une solution de HCl 4 N dans le dioxane. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris à chaud dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution à 1 % en NaHCO3 puis par une solution saturée en NaCl, séchée (MgSO4), filtrée et évaporée. Le résidu est trituré dans un mélange acétate d'éthyle / éther éthylique pour donner, après filtration, le produit du titre. PpM de Jusion : 175 °C Mlçyoanaly 'se élémentaire :
C H N S % théorique 54,89 4,61 9,14 10,47 % expérimental 54,96 4, 74 8,89 10,39
EXEMPLE 15 : 8-[4-(benzyloxy)phénoxy]-5-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5- benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
A une suspension du produit de l'Exemple 8 (2,52 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, est ajouté du formaldéhyde aqueux 37 % (12,6 mmol). La suspension est agitée 1 heure à température ambiante. Une pointe de spatule de vert de bromocrésol et du cyanoborohydrure de sodium (7,56 mmol) sont ajoutés successivement. La réaction est amenée à pH acide par addition d'une solution de HCl 4 N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis est neutralisé par addition d'une solution à 10 % en NaHCO3. Après dilution du milieu réactionnel dans l'eau, il se forme un précipité qui est filtré. La purification du produit du titre est réalisée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle 96 / 4. Point dejusion : 168-1720C EXEMPLE 16 : 4-[(5-méthyl-l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin- 8-yl)oxy]phénol
Le composé est obtenu par hydrogénation catalytique du produit de l'Exemple 15 selon le mode opératoire de l'Exemple 14. La purification est réalisée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 95 / 5. Point de Jusion : 128-130 0C Miçroanalyse_ élémentaire :
C H N S
% théorique 56,24 5,03 8, 74 10,01 % expérimental 56,30 5,03 8,67 10,24
EXEMPLE 17 : Dichlorhydrate de 4-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5- benzothiadiazépin-8-yl)oxy] aniline
Le produit de l'Exemple 9 (0,51 mmol) est hydrogéné pendant 2 heures à pression atmosphérique dans 30 ml de méthanol en présence de 20 mg de charbon palladié à 10 %. Le catalyseur est éliminé par fïltration et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris à chaud dans le méthanol et le mélange est acidifié avec une solution de HCl 4 N dans le dioxane. Après évaporation à sec, le résidu est trituré dans l'acétonitrile pour donner, après fïltration, le produit du titre. Point dejusiqn : 128-134 0C
Les produits des Exemples 18-21 suivants sont obtenus par alkylation réductrice du composé de l'Exemple 1.
EXEMPLE 18 : Chlorhydrate de 5-(cyclopropylméthyl)-8-phénoxy-2,3,4,5- tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
A une solution du produit de l'Exemple 1 (1,38 mmol) dans 50 ml de CH2Cl2, sont ajoutés le cyclopropanecarbaldéhyde (4,17 mmol), l'acide acétique (4,17 mmol) et le triacétoxyborohydrure de sodium (4,17 mmol). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis est neutralisé par addition d'une solution à 10 % en NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, lavées (solution saturée en NaCl), séchées (MgSO4) puis évaporées. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane / méthanol 98 / 2) et le produit est salifié dans Péthanol par addition d'une solution de HCl 4 N dans le dioxane pour conduire au produit du titre. Point dejusion : 62 0C (meringue)
EXEMPLE 19 : 5-cyclobutyl-8-phénoxy-2,3»4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Le mode opératoire est identique à celui de l'Exemple 18 mais la réaction est agitée à 70 °C dans le dichloroéthane en utilisant la cyclobutanone au lieu du cyclopropanecarbaldéhyde. Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle / cyclohexane 2 / 8 pour conduire, après évaporation au produit du titre. Point jdejusjon : 55 °C (meringue) MiÇ.ïQgnalyse. élémentaire :
C H N S
% théorique 62, 77 5,85 8,13 9,31 % expérimental 62,81 5,90 7,98 9,34
EXEMPLE 20 : 5-méthyl-8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1- dioxyde
Le mode opératoire est identique à celui de l'Exemple 18 en utilisant du formaldéhyde aqueux 37 % au lieu du cyclopropanecarbaldéhyde. Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 pour conduire au produit du titre. Point dejusion : 128-131 °C Miçroanalyse. élémentaire :
C H N S
% théorique 59,19 5,30 9,20 10,54 % expérimental 59,35 5,30 9,07 10,52
EXEMPLE 21 : 5-éthyl-8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1- dioxyde
Le mode opératoire est identique à celui de l'Exemple 18 en utilisant de l'acétaldéhyde au lieu du cyclopropanecarbaldéhydel Le brut est purifié par chromatograpliie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2 pour conduire au produit du titre.
Point de Jusiqn : 138 °C MiçrββMUMÇ.éMït}entjtire :
C H N S % théorique 60,36 5, 70 8,80 10,07 % expérimental 60,25 5,65 8, 70 10,18
EXEMPLE 22 : 5-cyclopropyl-8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5- benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Le mode opératoire est identique à celui de l'Exemple 18 mais la réaction est agitée à 70 °C dans le dichloroéthane en utilisant le [(l-éthoxycyclopropyl)oxy]triméthylsilane au lieu du cyclopropanecarbaldéhyde. Le brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 70 / 30 pour conduire au produit du titre.
Point dejus ion : 119 °C Migj'xmalyse. élémentaire :
C H N S % théorique 61,80 5,49 8,48 9, 71 % expérimental 61,15 5,53 8,25 9,60 EXEMPLE 23 : 2,5-diméthyl-8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
A une suspension du produit de l'Exemple 1 (1,016 mmol) dans 3 ml de diméthylformamide, est ajouté l'hydrure de sodium 60 % dans l'huile minérale (3,05 mmol). Après 10 minutes d'agitation, une solution de iodure de méthyle 2 M dans le méthylterbutyléther (3,05 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis est dilué dans de l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, lavé (solution saturée en NaCl), séché (MgSO4), filtré puis évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone pour conduire au produit du titre. Point dejusion : 130-131 °C Miçroçmalyse élémentaire :
C H N S
% théorique 60,36 5,70 8,80 10,07 % expérimental 60,58 5, 75 8,64 10,31
EXEMPLE 24 : 2-(2-fluoroéthyl)-8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5- benzothiadiazépine 1,1-dioxyde
Une suspension du produit de l'Exemple 1 (2,06 mmol) dans 100 ml d'acétonitrile est agitée 24 heures en présence de carbonate de césium (4,12 mmol) et de l-bromo-2- fluoroéthane (4,12 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le brut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98 / 2. Le produit est salifié dans Péthanol par addition d'une solution de HCl 4 N dans le dioxane pour conduire au produit du titre sous forme d'un chlorhydrate. Point dejmiqn : 95-98 °C ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par PAMPA sur des cultures primaires de neurones de rat.
Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de l'AMPA et du produit testé, en comparaison à l'action de l'AMPA seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 μl ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis l'AMPA est injecté sur les cellules (20 μl ; gamme de concentration de 3 à 100 μM) et l'action de l'AMPA est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 μl; en gamme de concentration, croisée avec celle de l'AMPA) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de l'AMPA aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMPA à cette concentration et PEC2χ, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par l'AMPA, est calculée.
Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de l'AMPA. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente une EC2χde 25 μM.
EXEMPLE B : Reconnaissance d'objet chez la souris CDl
Le test de reconnaissance d'objet (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) est basé sur l'activité exploratoire spontanée de l'animal et possède les caractéristiques de la mémoire épisodique chez l'Homme. Sensible au vieillissement (Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180), ainsi qu'aux dysfonctionnements cholinergiques (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283), ce test de mémoire est fondé sur l'exploration différentielle de 2 objets de forme assez similaire, l'un familier, l'autre nouveau. La procédure expérimentale, adaptée à la souris CDl, comporte 3 phases qui se déroulent dans la même enceinte expérimentale. Pendant la lère phase qui dure 40 minutes, les souris sont habituées à l'environnement. Pendant la 2e phase, qui a lieu le lendemain, un objet est placé dans l'enceinte et la souris est libre de l'explorer. Lorsque cette exploration atteint une durée de 20 secondes, la souris est retirée de l'enceinte. Au cours de la 3e phase (5 minutes), 24 heures plus tard, le même objet est présenté (il acquiert le statut d'objet « familier »), ainsi qu'un nouvel objet. La durée d'exploration, exprimée en secondes, de chacun des deux objets, est chronométrée. Les animaux témoins, ayant reçu préalablement le véhicule par voie orale 60 minutes avant chacune des 3 phases, explorent pendant une durée équivalente l'objet « familier » et l'objet « nouveau », ce qui signifie l'oubli de l'objet déjà présenté. Les animaux ayant reçu un composé facilitateur mnémocognitif, explorent de façon préférentielle l'objet nouveau, ce qui signifie le maintien du souvenir de l'objet déjà présenté.
Testés selon le protocole de l'Exemple B, les composés de formule (I) selon l'invention se sont révélés efficaces dans l'amélioration de la mémorisation. Par exemple, les résultats obtenus avec le composé de l'Exemple 1 de la présente invention montrent une exploration significativement plus importante de l'objet nouveau par rapport à l'objet familier aux doses de 1 et 3 mg/kg, PO.
EXEMPLE C : Effet des produits sur le courant induit par le NMDA sur des ovocytes de Xenopus laevis injectés avec de PARNn, poly(A+) de cortex de rat
Des enregistrements électrophysiologiques sont réalisés sur des ovocytes de Xenopus laevis injectés avec de l'ARNm poly(A+) de cortex de rat, et exprimant entre autre des récepteurs glutamatergiques de type NMDA, dans une chambre d'enregistrement en plexiglas perfusée en continu avec une solution d'OR2 ne contenant pas de magnésium (bloquant l'ouverture du canal du récepteur NMDA) et à température ambiante. Le courant entrant induit par une application de NMDA est enregistré à un potentiel de repos de -60 mV en utilisant une technique standard de potentiel imposé à deux électrodes. Le NMDA (3.10~4 M) est appliqué avec la solution de perfusion en présence de 3.10'5 M de glycine pendant 30 secondes toutes les 5 minutes avec une vitesse de perfusion constante de 3 ml/min. L'amplitude du courant induit par le NMDA est mesurée au pic du courant. Les produits testés sont appliqués à des doses croissantes sur le même ovocyte dans la solution de perfusion 45 secondes avant, 30 secondes pendant et 30 secondes après l'application de 3.10'4 M de NMDA en présence de 3.10"5 M de glycine toutes les 5 minutes. L'amplitude du courant induit par le NMDA en présence de produit est normalisée et exprimée en pourcentage de celui induit sur le même ovocyte en absence de produit, correspondant au 100 % de la réponse. L5IC50 correspondant à la concentration de produit inhibant de 50 % le courant induit par le NMDA est déterminée par régression non linéaire avec un modèle de concentration-réponse de forme sigmoïdale à pente variable.
Les composés de l'invention inhibent fortement les effets du NMDA. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente une IC50 de 9 μM.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à lO mg en 8-phénoxy-2,3,4,5- tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle :
> R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun, un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement amino substitué par un groupement acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement alky^Q-C^sulfonylaminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement N-hydroxycarboximidamide ou un groupement benzyloxy,
> R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, > R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
leurs isomères optiques et de position ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupement R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, un groupement hydroxyméthyle, un groupement éthoxycarbonyle, un groupement amino ou un groupement N-méthylaminocarbonyle.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le groupement R1 se trouve en position meta ou para.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les groupements R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que le groupement R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le :
• 8-phénoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépine 1,1-dioxyde ;
• 3-[(l ,1 -dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l ,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]benzoate d'éthyle ; • 3-[(l,l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydiO-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]-N-méthyl benzamide ;
• {3-[(l5l-dioxydo-2,3,455-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]phényl} méthanol ;
• 4-[(l,l-dioxydo-2,3,4;,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]phénol ; • 4-[(5-méthyl-l,l-dioxydo-2,354,5-tétrahydro-l:,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy] phénol ;
• 4-[(l5l-dioxydo-2,3,4,5-tétrahydro-l,2,5-benzothiadiazépin-8-yl)oxy]anilme,
ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (H) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R5 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
qui est mis en réaction avec le chlorure de thionyle en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, qui subit alors l'action de la 2-chloroéthylamine en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment,
qui, après déprotection en milieu acide, est ensuite cyclisé pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment,
qui subit alors l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VI) :
(VI)
Figure imgf000031_0003
que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (VII)
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
une variante dans la préparation du composé de formule (I/a) consistant, une fois l'étape de couplage sur le composé de formule (VI) réalisée, en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxième temps, les substituants du dérivé de l'acide boronique,
composé de formule (I/a) qui peut alors subir, si nécessaire :
" soit une double alkylation sur les azotes en positions 2 et 5, par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'-X dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis précédemment,
soit une alkylation sur l'azote en position 2, par action d'une base en présence d'un agent d'alkylation R4-X dans lequel R4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué ou non-substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et X représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment,
qui peut, éventuellement, subir une alkylation sur l'azote en position 5, par action d'une base en présence d'un agent d'alkylation R'3-X dans lequel R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/d)
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
soit une alkylation sur l'azote en position 5, par une réaction d'amination réductrice avec un agent réducteur, tel que le triacétoxyborohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence :
soit du [(l-éthoxycyclopropyl)oxy] triméthylsilane,
soit d'un composé de formule (VIII) :
R"3-CHO (VIII)
dans laquelle RM 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8) ou cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié,
- soit d'un composé de formule (IX) :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle 0 < n < 4, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R'"3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), ou cycloalkyl(C3-Cs)alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
qui peut, éventuellement, subir une alkylation sur l'azote en position 2, par action d'une base en présence d'un agent d' alkylation R"4-X dans lequel R"4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et X représente un atome d'halogène,
pour conduire au composé de formule (JJf) :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R1, R2, R'"3 et R"4 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/f), qui constituent l'ensemble des composés de formule (I)5 peuvent être ensuite purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques et de position, s'ils existent, selon une technique classique de séparation.
8. Composé de formule (VI) selon la revendication 7 :
Figure imgf000036_0001
caractérisé en ce qu'il est utile en tant qu'intermédiaire de synthèse des composés de formule (I).
9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA et antagonistes du récepteur NMDA.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives progressives, de la maladie dAlzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Pick, de la chorée d'Huntington, de la maladie de Korsakoff, de la schizophrénie, des maladies neurodégénératives aiguës, des démences frontales et sous-corticales, des démences vasculaires, de l'épilepsie, des accidents vasculaires cérébraux ainsi que des états dépressifs et anxieux.
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SG2011064367A SG174274A1 (en) 2009-03-20 2010-03-18 Benzothiadiazepine derivatives used as ampa and nmda receptor modulators
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MX2011009638A MX2011009638A (es) 2009-03-20 2010-03-18 Derivados de benzotiadiazepinas usados como moduladores de los receptores ampa y nmda.
NZ595082A NZ595082A (en) 2009-03-20 2010-03-18 Benzothiadiazepine derivatives used as ampa and nmda receptor modulators
CN201080012931.3A CN102361860B (zh) 2009-03-20 2010-03-18 用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物
HK12108187.2A HK1167404B (en) 2009-03-20 2010-03-18 Benzothiadiazepine derivatives used as ampa and nmda receptor modulators
UAA201112094A UA100477C2 (uk) 2009-03-20 2010-03-18 Сполуки бензотіадіазепіну, спосіб їх одержання і фармацевтичні композиції, які їх містять
KR1020117024772A KR101431504B1 (ko) 2009-03-20 2010-03-18 Ａｍｐａ 및 ｎｍｄａ 수용체 조절인자로서 사용되는 벤조티아디아제핀 유도체
CU2011000169A CU24030B1 (es) 2009-03-20 2011-09-07 Nuevos derivados de benzotiadiazepinas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
IL215016A IL215016A (en) 2009-03-20 2011-09-07 Benzothiadiazepine compounds, a process for their preparation and their pharmaceutical compositions
TN2011000469A TN2011000469A1 (fr) 2009-03-20 2011-09-19 Derives de benzothiadiazepines en tant que modulateurs des recepteurs ampa et nmda

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WO (1) WO2010106249A1 (fr)
ZA (1) ZA201001905B (fr)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575154B2 (en) 2010-08-10 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US9598435B2 (en) 2011-07-01 2017-03-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9682998B2 (en) 2011-05-10 2017-06-20 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9695192B2 (en) 2011-07-01 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2022242558A1 (fr) * 2021-05-17 2022-11-24 中山大学 Composé de pyrimidodiazépanone chiral ou racémique, son procédé de préparation et son utilisation
US12134606B2 (en) 2020-12-04 2024-11-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12187812B2 (en) 2010-11-04 2025-01-07 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US12187690B2 (en) 2019-02-06 2025-01-07 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US12202809B2 (en) 2019-12-04 2025-01-21 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12365658B2 (en) 2021-06-03 2025-07-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12370192B2 (en) 2019-09-16 2025-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole-fused pyridazin-3(2H)-one derivatives
US12447156B2 (en) 2020-11-12 2025-10-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
US12508234B2 (en) 2018-06-20 2025-12-30 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2642586T3 (es) * 2009-07-27 2017-11-16 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de canales iónicos
EP2588197B1 (fr) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Composés hétérocycliques condensés en tant que modulateurs des canaux ioniques
AU2015224425B2 (en) * 2011-07-01 2017-02-09 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazepinones as ion channel modulators
WO2013118845A1 (fr) 2012-02-08 2013-08-15 武田薬品工業株式会社 Composé hétérocyclique et application associée
CN111620838A (zh) * 2020-05-16 2020-09-04 西安都创医药科技有限公司 一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111548325A (zh) * 2020-05-16 2020-08-18 西安都创医药科技有限公司 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111518055A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 西安都创医药科技有限公司 一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111574475B (zh) * 2020-06-03 2022-09-20 西安都创医药科技有限公司 卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
WO2024240249A1 (fr) * 2023-05-25 2024-11-28 正大天晴药业集团股份有限公司 Composes de benzothiadiazepine et leur utilisation

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021170A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-28 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1999041246A1 (fr) * 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Nouveaux sulfamides cycliques utilises comme inhibiteurs des metalloproteases
WO1999042456A2 (fr) 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa
US6156746A (en) * 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
WO2003091232A2 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Astrazeneca Ab Composes chimiques
EP1655030A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-10 Les Laboratoires Servier Derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021170A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-28 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1999041246A1 (fr) * 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Nouveaux sulfamides cycliques utilises comme inhibiteurs des metalloproteases
WO1999042456A2 (fr) 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Nouveaux composes et leur utilisation comme modulateurs positifs du recepteur ampa
US6156746A (en) * 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
WO2003091232A2 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Astrazeneca Ab Composes chimiques
EP1655030A1 (fr) * 2004-11-03 2006-05-10 Les Laboratoires Servier Derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handb. Exp. Pharmacol.", vol. 169, 2005, pages: 249 - 303
BEHAV. BRAIN RES., vol. 31, 1988, pages 47 - 59
DEMENT. GERIATR. COGN. DISORD., vol. 19, 2005, pages 229 - 245
EUR. J. PHARM., vol. 325, 1997, pages 173 - 180
J. NEUROCHEMISTRY, vol. 58, 1992, pages 1199 - 1204
J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 300, 2002, pages 717 - 723
MOLECULAR NEUROPHARMACOLOGY, vol. 2, 1992, pages 15 - 31
NEUROPHARMACOLOGY, vol. 38, 1999, pages 735 - 767
NEUROPHARMACOLOGY, vol. 46, 2004, pages 1105 - 1113
NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS, vol. 16, 1992, pages 13 - 24
PHARM. BIOCHEM. BEHAV., vol. 53, no. 2, 1996, pages 277 - 283
PROGRESS IN NEUROBIOLOGY, vol. 39, 1992, pages 517 - 545
PROGRESS IN NEUROBIOLOGY, vol. 54, 1998, pages 369 - 415
PROGRESS IN NEUROBIOLOGY, vol. 54, 1998, pages 581 - 618

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11279713B2 (en) 2010-08-10 2022-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US8778934B2 (en) 2010-08-10 2014-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US8916551B2 (en) 2010-08-10 2014-12-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US9150591B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US9499568B2 (en) 2010-08-10 2016-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US8575154B2 (en) 2010-08-10 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US9884875B2 (en) 2010-08-10 2018-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US10654874B2 (en) 2010-08-10 2020-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US12545705B2 (en) 2010-11-04 2026-02-10 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US12187812B2 (en) 2010-11-04 2025-01-07 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
US9682998B2 (en) 2011-05-10 2017-06-20 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9598435B2 (en) 2011-07-01 2017-03-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9695192B2 (en) 2011-07-01 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9676760B2 (en) 2011-07-01 2017-06-13 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US12508234B2 (en) 2018-06-20 2025-12-30 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US12187690B2 (en) 2019-02-06 2025-01-07 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US12370192B2 (en) 2019-09-16 2025-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole-fused pyridazin-3(2H)-one derivatives
US12202809B2 (en) 2019-12-04 2025-01-21 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US12447156B2 (en) 2020-11-12 2025-10-21 Albireo Ab Treating progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) with IBAT inhibitors
US12134606B2 (en) 2020-12-04 2024-11-05 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022242558A1 (fr) * 2021-05-17 2022-11-24 中山大学 Composé de pyrimidodiazépanone chiral ou racémique, son procédé de préparation et son utilisation
US12365658B2 (en) 2021-06-03 2025-07-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

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Publication number Publication date
CL2011002287A1 (es) 2012-02-03
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FR2943342A1 (fr) 2010-09-24
JO2780B1 (en) 2014-03-15
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EA201101334A1 (ru) 2012-04-30
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AU2010200815B2 (en) 2015-05-07
TWI388326B (zh) 2013-03-11
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JP5437473B2 (ja) 2014-03-12
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CU24030B1 (es) 2014-10-02
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