WO2009143714A1 - 2,4-二羟基查尔酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2009143714A1
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ethoxy
chlorochalcone
dichlorochalcone
methoxy
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李祎亮
石玉
刘巍
徐为人
汤立达
邹美香
侯文彬
陈致玲
赵乐晶
林晓明
张士俊
王玉丽
刘冰妮
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天津药物研究院
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of antitumor drugs, and more particularly to a novel class of chalcone derivatives and methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing the same and methods of using the same for treating and/or preventing tumors in a mammal .
  • Background technique
  • Tumors are a common disease that threatens human life. According to statistics, the total number of global cancer deaths per year is 7 million. The number of patients dying from cancer every year in China has reached more than 1 million, and it has gradually increased. It has become the first cause of death for the urban population. Therefore, the search for effective, safe, and toxic side effects of anti-tumor drugs to completely overcome tumors has always been the goal of cancer drug research and development workers, and is also one of the important research topics in the world medical community.
  • Chalcone compounds are a class of natural compounds found in plants. Their structure and physical and chemical properties are very diverse. They are widely found in the plant kingdom and are an indispensable part of human diets. The current research shows that the anti-tumor effects of chalcone compounds are mainly as follows: (1) inhibit cell proliferation, have cytotoxic effects on tumor cells, have no toxicity and mutagenic effects on normal cells, and have antioxidant and positive immunoregulatory effects. (2) Inducing apoptosis of tumor cells; (3) Chalcone compounds can inhibit the activity of tyrosine protein kinases, protein kinases, etc.
  • An object of the present invention is to design, optimize, and modify a compound having a parental structure of 2,4-dihydroxychalcone by using synthetic techniques to improve the antitumor activity of the compound and to develop a novel structure for antitumor. drug.
  • the present invention provides a novel 2,4-dihydroxychalcone derivative having the structure of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound having the structure of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or diluents.
  • Pharmaceutical composition It is still another object of the present invention to provide a method of using the above-described hydroxychalcone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for antitumor.
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorenyl group, an unsaturated fluorenyl group or COR'; wherein R' is a fluorenyl group or a c 3 -6 unsaturated fluorenyl group; a hydrogen atom, a C 6 fluorenyl group or an unsaturated fluorenyl group; R 2 , forming a closed cyclic substituent, which is a C 4 -7 saturated or unsaturated azacyclononyl group optionally substituted by a fluorenyl group, an amino group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a fluorenyl group or a carboxyl group; Aromatic heterocyclic ring, C ⁇ 6 fluorenyl substituted by fluorenyl, halogen, nitro, grafted oxy, CN, OH, F, Cl, Br, I, CF 3 , N(R") 2 , NHCOR" or COOR "monosubstitute
  • a preferred compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is methyl, ethyl, isopropyl, propenyl, isopentenyl or cyclopropenyl;
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Pentyl, isopentyl, Propylene, 2-butenyl, isobutenyl, isopentenyl, acetyl, propionyl, butyryl, acryloyl, methacryloyl or isopentenyl;
  • R 2 and R 3 are a closed cyclic substituent
  • the substituent is a piperidine ring, a piperazine ring, a tetrahydropyrrole ring, a 3-hydroxypiperidine ring, a 4-hydroxypiperidine ring, a 4-aminopiperidine ring.
  • R 4 is phenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dichlorophenyl, o-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrophenyl, ortho Fluorophenyl, o-chlorophenyl, p-aminophenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, m-hydroxyphenyl, pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl or pyrazolyl.
  • a method of synthesizing a compound of formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises the steps of:
  • R 2 , R 3 and the definitions are the same as above.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula I according to the invention may contain a carboxyl group or an amine group, and the carboxyl group may be mixed with a basic substance such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonic acid.
  • Salt and bicarbonate) reactions including but not limited to: sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogen and oxygen Calcium or sodium carbonate and the like form a pharmaceutically acceptable salt, such as a corresponding sodium salt, potassium salt or calcium salt, and the like.
  • a non-toxic organic base such as methylamine, triethylamine or meglumine
  • the amine group can be reacted with an acidic substance (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), including but not limited to: Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid may form a pharmaceutically acceptable salt, and an organic acid such as acetic acid, oxalic acid, citric acid or the like may also be used to form a salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection.
  • the solid and liquid oral preparations include: tablets, dispersible tablets, enteric coated tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, capsules, syrups, granules, oral solutions.
  • Lactose or starch may be used as a carrier for the solid oral preparation; gelatin, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or starch slurry or the like is used as a binder; starch, carboxymethyl group is used.
  • the preparation method of the solid oral preparation comprises the steps of: mixing a living ingredient with a carrier, and optionally a disintegrating additive, and then making the mixture and the aqueous solution of the binder, an alcoholic solution or an aqueous alcoholic solution suitable Wet or dry granulation is carried out in the apparatus, the granules are dried, and then other disintegrants, lubricants and anti-adhesive agents are added to prepare a suitable preparation.
  • the injection includes a small needle, a lyophilized powder needle, a large infusion solution, and the like.
  • the preparation method of the injection comprises the following steps: taking water for injection, weighing the prescription amount of the auxiliary material to stir and dissolve, adding the sample to stir and dissolve, adjusting the pH value to an appropriate range, adding 0.1% to 0.5% of activated carbon for adsorption for a certain time, then taking off Carbon, filtered, subpacked or lyophilized.
  • the anti-tumor method provided by the present invention comprises administering the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition.
  • Reagents MTT, Amresco dispensing; complete DMEM medium, Gibco products; calf serum, Lanzhou Minhai; trypsin, Amresco dispensing.
  • Cell line Human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells, human breast cancer MCF-7 cells, provided by the Pharmacology Laboratory of Jiangsu Institute of Traditional Chinese Medicine.
  • Determination method Take the logarithmic growth phase cells, after 0.25% trypsin digestion (the suspension cells do not need to be digested), suspend in DMEM medium containing 10% calf serum, and gently blow into single cells with a glass dropper. Suspension, under the microscope, count the living cells with a blood cell counting plate. The 96-well culture plate was inoculated with 90 ⁇ l of cell suspension per cell (cell concentration: 5 ⁇ 10 ⁇ 10 4 /ml), pre-cultured in an incubator at 37 ° C, 100% relative humidity and 5% CO 2 , 95% air. After 24 hours, add 10 ⁇ L of drug solution per well (final concentration: 10 g/ml).
  • each concentration was set to a negative control (equal concentration of DMSO) and a blank background (without cells), and each group was provided with 3 duplicate wells.
  • the culture was continued for another 24 hours, and then 10 ⁇ M 5 mg/ml of MTT solution was added to each well. After the culture was continued for 4 hours, the supernatant was carefully aspirated (suspended cells, which were centrifuged first, and then the supernatant was aspirated). 100 ⁇ l of DMSO was added to each well, and shaken for 5 minutes in a micro-oscillator to completely dissolve the crystals, and the OD value was measured by a microplate at a single wavelength of 492 nm.
  • Example 5 Referring to the operation of Example 5, the difference was that a compound of the formula IV having a different structure was reacted with chloromethyl methyl ether to give a compound of the following formula V.
  • Example 6 Using 4-methoxy-2-hydroxyacetophenone as the compound of the formula IV, the product 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone was obtained.
  • Example 7 Using 4-isopropoxy-2-hydroxyacetophenone as the compound of formula IV, the product 5 methyl-4-isopropoxy-2-hydroxyacetophenone was obtained.
  • Example 8 4-Propoxy-2-hydroxyacetophenone was used as the compound of the formula IV to give the product 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone.
  • ⁇ NMlU DMSO-ds ⁇ (ppm ): 2.6(s), 3H; 3.4(s), 2H; 4.7(m), 2H; 5.5(m), 2H; 6.0(d), 1H; 6.6(s ), 1H; 8.0(s), 1H; 12.7 (sm.
  • Example 9 4-Propoxy-2-hydroxyacetophenone was used as the compound of the formula IV to give the product 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone.
  • ⁇ NMlU DMSO-ds ⁇ (ppm ): 2.6(s), 3H; 3.4(s), 2H; 4.7(m), 2H; 5.5(m), 2H; 6.0(d), 1H; 6.6(s ), 1H; 8.0(s
  • Example 10 4-piperidone was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-piperidone)methyl-4-ethoxy Keto-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 11 the reaction of tetrahydropyrrole with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-pyrrolylmethyl-4-ethoxy-2-hydroxyphenylethyl ketone.
  • Example 12 diethylamine was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-diethylaminomethyl-4-ethoxy-2-hydroxyl Acetophenone.
  • Example 13 the reaction of methylethylamine with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-methylethylaminomethyl-4-ethoxy 2-hydroxyacetophenone.
  • Example 14 the reaction of N-methylpiperazine with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone gave the product 5-(N-methylpiperazine)methyl-4- Ethoxy-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 15 the reaction of acrylamide with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-propenylamino-4-ethoxy-2-hydroxyphenyl ketone.
  • Example 16 the reaction of diethylamine with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-diethylaminomethyl-4-methoxy-2-hydroxyl Acetophenone.
  • 3 ⁇ 4 NMR (DMSO-d 6) ⁇ (ppm): 0.9 (m), 6H; 1.3 (t), 3H; 2.4 (m), 4H; 3.4 (s), 2H; 4.1 (m), 2H; 6.6 (s), 1H; 7.7(s), 1H; 12.6(s), 1H.
  • Example 17 the reaction of diethylamine with 5-chloromethyl-4-isopropoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-diethylaminomethyl-4-isopropoxy-2 - hydroxyacetophenone.
  • Example 18 the reaction of piperidine with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone afforded the product 5-piperidinylmethyl-4-methoxy-2-hydroxyphenyl ketone.
  • ⁇ NMl DMSO-ds Si ppm 1.5(s), 2H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 4.0(s), 2H; 4.2(s), 3H ; 6.6(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.3(s), 1H.
  • Example 19 4-hydroxypiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-hydroxy)piperidinylmethyl-4-methyl.
  • Example 20 4-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-methyl)piperidinylmethyl-4. -Methoxy-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 21 2-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(2-methyl)piperidinylmethyl-4. -Methoxy-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 22 4-hydroxypiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-hydroxy)piperidinylmethyl-4-B.
  • Example 23 4-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-methyl)piperidinylmethyl-4. - Ethoxy-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 24 2-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(2-methyl)piperidinylmethyl-4. - Ethoxy-2-hydroxyacetophenone.
  • Example 25 4-hydroxypiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-hydroxy)piperidinylmethyl-4-propene. Oxy-2-hydroxyacetophenone. NMR
  • Example 26 4-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(4-methyl)piperidinylmethyl-4. - Propenyloxy-2-hydroxyacetophenone. NMR
  • Example 27 2-methylpiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5-(2-methyl)piperidinylmethyl-4. - Propenyloxy-2-hydroxyacetophenone. NMR
  • Example 28 4-tert-butoxycarbonylaminopiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-propenyloxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5,-(4-tert-butoxycarbonylamino). Piperidinylmethyl-4,-propenyloxy-2,-hydroxyacetophenone.
  • Example 29 4-tert-butoxycarbonylaminopiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-methoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5,-(4-tert-butoxycarbonylamino). Piperidinylmethyl-4,-methoxy-2,-hydroxyphenyl Ketone.
  • Example 30 4-tert-butoxycarbonylaminopiperidine was reacted with 5-chloromethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give the product 5,-(4-tert-butoxycarbonylamino). Piperidinylmethyl-4,-ethoxy-2,-hydroxy-acetophenone.
  • Example 32-44 The procedure of Example 31 was followed, except that a compound of formula VII of a different structure was reacted with 5-piperidinylmethyl-4-ethoxy-2-hydroxyacetophenone to give a compound of formula I below. .
  • Example 45 to 69 The procedure of Example 31 was followed except that a compound of the formula VI having a different structure was reacted with 2,4-dichlorobenzaldehyde to give a compound of the following formula I.
  • the tert-butoxycarbonyl protected amino group can be deprotected under the conditions of trifluoroacetic acid to prepare the corresponding compound of formula I.
  • WI ⁇ ⁇ r ⁇ array ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ 8-i8 .
  • Example 31 The procedure of Example 31 was followed except that a compound of the formula VI of a different structure was reacted with 4-chlorobenzaldehyde to give a compound of the formula I below.
  • the tert-butoxycarbonyl protected amino group can be deprotected under the conditions of trifluoroacetic acid to prepare the corresponding compound of formula I.
  • the preparation method of the tablet is as follows:
  • the active ingredients and auxiliary materials are respectively passed through a 100 mesh sieve.
  • the prescribed amount of the main drug and the remaining excipients excluding magnesium stearate and povidone (including half of the sodium carboxymethyl starch) are thoroughly mixed, and povidone is added.
  • the polyglycolone solution prepared by dissolving in an appropriate amount of water is made into a soft material, and passed through a 24-mesh sieve to obtain wet granules which are dried in an oven at 50-60 ° C for about 2-3 hours, and the remaining carboxymethyl starch is neutralized and stearic.
  • the magnesium acid and the granules were uniformly mixed, and the whole granules were measured.
  • the content of the intermediate was measured, and the ⁇ 8 ⁇ was used to punch the sheet.
  • the preparation method of the capsule is as follows
  • the active ingredients and auxiliary materials are respectively passed through a 100 mesh sieve.
  • the prescribed amount of the main drug and the other excipients excluding magnesium stearate, talc and hypromellose are thoroughly mixed, and the amount of hypromellose solution is added.
  • the soft material is passed through a 24-mesh sieve, and the wet granules are dried in an oven at 50-60 ° C for about 2-3 hours.
  • the magnesium stearate and the talc powder are uniformly mixed with the granules, and the intermediate content is determined. No. 2 capsule
  • the main drug and the auxiliary material are separately sieved through a 100 mesh sieve, thoroughly mixed, and then the prescribed amount of excipients (excluding 2% hypromellose (water)) is mixed with the main drug.
  • a soft material made of a binder (2% hydroxypropylcellulose (water)), a 14-mesh sieve, a 55 ° C dry, a 16-mesh sieve, and a bag were repackaged.

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Description

2,4-二羟基查尔酮类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物领域， 更具体地说， 是涉及一类新的查尔酮类衍 生物及其制备方法， 以及含有它们的药物组合物和使用它们治疗和 /或预 防哺乳动物肿瘤的方法。 背景技术
肿瘤是威胁人类生命的常见疾病。 据统计， 每年全球肿瘤死亡总人数达 700万， 我国每年死于肿瘤的患者达 100多万人， 并且逐渐增加， 已成为城 巿人口的第一位死因。 因此， 寻找有效、 安全、 毒副作用小的抗肿瘤药物， 彻底攻克肿瘤， 一直以来是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标， 同时也是 世界医学界重要的研究课题之一。
查尔酮类化合物是一类存在于植物体内的天然化合物， 其结构和理化性 质非常多样， 广泛存在于植物界中， 是人类食谱中不可缺少的一部分。 目前 研究发现查尔酮类化合物的抗肿瘤作用主要表现为： （1 )抑制细胞增殖， 对 肿瘤细胞有细胞毒作用， 对正常细胞无毒性和致突变作用， 同时具有抗氧化 和正向免疫调节作用； （2 )诱导肿瘤细胞凋亡； （3 )查尔酮类化合物能抑制 细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、 蛋白激酶等的活性； （4 )查尔酮类 化合物具有抗炎、抗氧化作用和促进抑癌基因表达从而抑制癌基因表达的作 用。 近几年有关查尔酮类化合物的研究受到国内外专家学者的广泛关注。 发明内容
本发明的一个目的是利用合成的技术手段， 对母体为 2,4-二羟基查尔酮 类结构的化合物进行设计、 优化、 改造， 提高该类化合物的抗肿瘤活性， 研 制新型结构的抗肿瘤药物。 本发明提供了具有通式 I所示结构的新型 2,4-二 羟基查尔酮类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式 I所示结构的化合物或其药 学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有作为有效成分的通式 I所示化合物或 其药学上可接受的盐， 以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和 /或稀 释剂的药用组合物。 本发明的再一个目的是提供一种应用上述羟基查尔酮类衍生物或其药 学上可接受的盐， 或包含它们的药物组合物抗肿瘤的方法。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
以下为本发明的具有式 I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure imgf000004_0001
( I ) 其中， 为氢原子， C^6垸基， 不饱和垸基或 环垸基；
R2为氢原子， 垸基， 不饱和垸基或 COR'; 其中， R'为 垸基 或 c3_6不饱和垸基； 为氢原子， C^6垸基或 不饱和垸基； 或者 R2、 形成闭合环状取代基， 该取代基为任选由 垸基、 氨基、 羟基、 羰基、 肟基、 羧基取代的 C4_7饱和或不饱和氮杂环垸基； 为苯基， 芳香杂环， 被 垸基、 卤素、 硝基取代的 C^6垸基、 嫁氧基、 CN、 OH、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 N(R")2、 NHCOR"或 COOR"单取 代至三取代的苯基或芳香杂环； 其中， R，^ H、 C^6垸基、 卤素取代的 垸基。 在优选的式 I所示化合物或其药学上可接受的盐中， 为甲基、 乙基、 异丙基、 丙烯基， 异戊烯基或环丙垸基； R2为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 丙烯基、 2-丁烯基、 异丁烯基、 异戊烯基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 丙烯 酰基、 异丁烯酰基或异戊烯酰基；
为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 丙烯基、 2-丁烯基、 异丁烯基或异戊烯基；
当 R2、 R3是闭合环状取代基， 该取代基为哌啶环、 哌嗪环、 四氢吡咯 环、 3-羟基哌啶环、 4-羟基哌啶环、 4-氨基哌啶环、 4-甲基哌啶环、 2-甲基哌 啶环、 4-哌啶酮环、 4-肟基哌啶环或 3-羟基 -2-羧基四氢吡咯环；
R4为苯基、 对氯苯基、 对甲氧苯基、 2,4-二氯苯基、 邻甲氧基苯基、 3,4- 二甲氧基 -6-硝基苯基、 邻氟苯基、 邻氯苯基、 对氨基苯基、 3,4,5-三甲氧基 苯基、 间羟基苯基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基或吡唑基。
更优选的本发明的化合物如下：
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-对甲氧查尔酮；
5'-哌啶基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二甲氧基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-甲氧基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-甲氧基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氟查尔酮；
5'-哌啶基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -3-羟基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-溴 -4,5-二甲氧基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4,5-三甲氧基查尔酮；
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基查尔酮； 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3,4,5-三甲氧基查尔酮；
1-(2，-羟基 -4，-乙氧基 -5，-哌啶基甲基)苯基 -3- (吡啶 -2-基) -2-烯 -1-酮； 5'—(4-哌啶酮）甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-吡咯基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5'-甲基乙基胺基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯 -查尔酮；
5，-(N-甲基哌嗪）甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯-查尔酮；
5'-甲基乙基胺基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5'-二乙胺基甲基 -4'-异丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-甲氧基查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氟查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-甲氧基查尔酮；
5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-甲氧基查尔酮；
5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯-查尔酮；
5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯 -查尔酮；
5，-吡咯基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
5，-吡咯基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； -(2-甲基哌嗪基）甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮; -哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 哌啶基甲基- 4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; ;'-(4-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮;
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮;
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮；
;'-(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮;
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯-查尔酮；
;'-(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯-查尔酮。
合成本发明所述的式 I所示化合物或其药学上可接受的盐的方法包括以 下步骤:
( 1 )以化合物（II )和（III )为起始原料， 在有机溶煤中， 如四氢呋喃. 二氯甲垸、 三氯甲垸、 乙酸乙酯、 DMF、 丙酮等溶媒中， 在碱性的条件下， 于 5~100°C下保温， 经垸基化反应 2~48小时制备获得化合物 （IV), 碱性条 件是指通常使用的有机碱或无机碱， 例如： 三乙胺、 吡啶、碳酸纳、碳酸钾、 氢氧化纳、 甲醇纳和氢化纳等；
(2) 化合物 （IV)在乙酸的条件下与氯甲基甲醚混合， 于 10-100°C下 反应 2~48小时制备获得化合物 （V);
( 3 )化合物（ V )在碱性的条件下，与不同结构的氨基化合物，于 5-100 °C 下保温反应 2~48小时制备获得化合物 （VI);
(4)化合物（VI)与化合物（VII)在碱性的条件下， 于 10-100°C下反 应 2~48小时制备获得式 （I) 化合物；
Figure imgf000009_0001
II m IV
Figure imgf000009_0002
vi 1
其中， R2、 R3和 定义同上。
根据衍生物的不同， 本发明所述的式 I所示化合物的药学上可接受的盐 可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质（如碱金属或碱土金属的氢氧化物、 碳酸盐和碳酸氢盐）反应， 它们包括但不限于： 氢氧化纳、 氢氧化钾、 氢氧 化钙或碳酸纳等形成药学上可接受的盐， 如相应的纳盐， 钾盐或钙盐等等。 也可釆用无毒的有机碱， 如甲胺、 三乙胺、 葡甲胺等生成盐； 胺基可与酸性 物质（如盐酸、 氢溴酸、 硫酸等）反应， 它们包括但不限于： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸或磷酸等形成药学上可接受的盐， 也可釆用有机酸， 如乙酸、 草酸、 柠 檬酸等生成盐。
本发明的药物组合物包含式 I所示化合物或其药学上可接受的盐， 以及 一种或多种药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。 该药物组合物可以制成 固体口服制剂、 液体口服制剂或注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括： 片剂、 分散片、 肠溶片、 咀嚼片、 口崩 片、 胶囊、 糖浆剂、 颗粒剂、 口服溶液剂。 可以釆用乳糖或淀粉作为所述固 体口服制剂的载体； 使用明胶、 甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯 垸酮或淀粉浆等作为粘合剂； 使用淀粉、 羧甲基纤维素纳、 羧甲淀粉纳、 低 取代羟丙甲基纤维素、 交联聚维酮或微晶纤维素作为崩解剂； 使用滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸甘油酯、 硬脂酸钙或硬脂酸镁等作为抗粘合剂和润滑剂。 所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤： 将活性成分与载体， 以及任选 的崩解添加剂组成混合物， 然后使该混合物与粘合剂的含水溶液、 醇性溶液 或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒， 干燥颗粒， 随后加入 其它的崩解剂、 润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
所述注射剂包括小针、 冻干粉针和大输液等。 所述注射剂的制备方法包 括以下步骤： 取注射用水， 称取处方量的辅料搅拌使溶解， 加入样品搅拌溶 解，调 pH值至适当范围，加入 0.1% ~ 0.5%的活性炭吸附一定时间后，脱碳、 滤过， 再分装或冻干。 本发明提供的抗肿的方法包括给予上述化合物或其药学上可接受的盐， 或上述药物组合物。
本发明的式 I所示化合物或其药学上可接受的盐的生物活性通过以下方 式测定：
试剂： MTT , Amresco公司分装； 完全 DMEM培养基， Gibco公司产品； 小牛血清， 兰州民海生物； 胰蛋白酶， Amresco公司分装。
细胞株： 人胃腺癌 SGC-7901细胞、 人乳腺癌 MCF-7细胞， 江苏省中医 药研究院药理室提供。
测定方法： 取对数生长期的细胞， 经 0.25%胰蛋白酶消化后 （悬浮细胞 无须消化）， 悬浮于含 10%小牛血清的 DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹 打成单细胞悬液， 显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。 96孔培养板每孔接 种细胞悬液 90 μ1 (细胞浓度为 5~10xl04个 /ml ), 在 37°C、 100%相对湿度以 及含 5%C02、 95%空气的培养箱中预培养 24小时后， 每孔加 10 μΐ药液（终 浓度： 10 g/ml )。 另外， 每个浓度设阴性对照（等浓度 DMSO )及空白本底 (不加细胞）， 各组均设 3个复孔。 再连续培养 24小时， 然后每孔加入 10 μΐ 5mg/ml的 MTT溶液， 继续培养 4小时后， 仔细吸去上清液（悬浮细胞， 需 要先离心， 再吸去上清）。 每孔加入 lOO l DMSO, 置于微量振荡器震荡 5 分钟以使结晶完全溶解， 于酶标仪在 492nm单波长处比色， 测定 OD值。
细胞生长抑制率 （％ ) = [1- (实验组 OD均值-空白组 OD均值) /(对照组 OD均值-空白组 OD均值)] 100%。 实施发明的最佳方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明， 实施例仅为解释性的， 决不 意味着它以任何方式限制本发明的范围， 本发明的化合物经高效液相色谱
( HPLC ), 薄层色谱（TLC ),熔点（m.p. )检测， 随后可以釆用核磁共振（ NMR/13C NMR ) 等更进一步确证其结构。 实施例 1
Figure imgf000012_0001
将 40.5g硫酸二乙酯， 20g的 2,4-二羟基苯乙酮与 300ml丙酮混合， 搅 拌均匀， 室温搅拌 24小时后， 回流 1小时， 过滤， 减压浓缩得棕黄色液体。 加入水 50ml, 乙酸乙酯 100ml, 提取 3次， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 得 40g棕色油状物， 即 4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮， 可以直接 投入下一步进行反应。
Figure imgf000012_0002
将 30g硫酸二甲酯， 20g的 2,4-二羟基苯乙酮和 300ml丙酮混合， 搅拌 均匀， 室温搅拌 24小时后， 回流 1小时， 过滤， 减压浓缩得棕黄色液体。 加入水 50ml, 乙酸乙酯 100ml, 提取 3次， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 得 34g棕色油状物， 即 4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮， 可以直接 投入下一步进行反应。 实施例 3
Figure imgf000013_0001
将 7g的 2-溴代丙垸， 10g的 2,4-二羟基苯乙酮与 120ml乙醇混合，加入
8g碳酸钾， 搅拌均匀， 回流搅拌 24小时后， 室温冷却， 过滤， 减压浓缩得 浅黄色液体。 加入水 50ml, 乙酸乙酯 100ml, 提取 3次， 合并有机层， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 得 9.36g的棕色油状物， 即 4-异丙氧基 -2- 羟基苯乙酮， 可以直接投入下一步进行反应。 实施例 4
4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮的制备
Figure imgf000013_0002
II ΙΠ IV 将 30g丙烯基溴， 20g的 2,4-二羟基苯乙酮与 300ml丙酮混合， 搅拌均 匀， 室温搅拌 24小时后， 回流 1小时， 过滤， 减压浓缩得棕黄色液体。 加 入水 50ml, 乙酸乙酯 100ml, 提取 3次， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓缩， 得 34g棕色油状物， 即 4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮， 可以直接 投入下一步进行反应。 实施例 5
5- -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮的制备
Figure imgf000014_0001
将 15g的 4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮溶于 100ml乙酸溶液中， 加入 14g的 氯甲基甲醚， 室温搅拌 24小时后， 减压浓缩一半溶剂， 逐渐析出白色固体, 室温冷却，得白色固体。过滤，干燥，得 7.7g的白色固体。 NMR( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.3(t), 3H; 2.6(s), 3H; 3.7(s), 2H; 4.1(m), 2H; 6.4(s), 1H; 7.6(s), 1H; 12.5(s), 1H。 实施例 6~8
参照实施例 5的操作， 区别在于用不同结构的式 IV化合物与氯甲基甲 醚反应， 得到下述式 V化合物。
实施例 6: 以 4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮作为式 IV化合物， 得产物 5-氯甲 基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), 5( ppm ): 2.5(s), 3H; 3.7(s)
2H; 4.2(s), 3H; 6.5(s), 1H; 7.6(s), 1H; 12.6(s), 1H。 实施例 7: 以 4-异丙氧基 -2-羟基苯乙酮作为式 IV化合物， 得产物 5 甲基—4-异丙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.3(d) 2.6(s), 3H; 3.7(s), 2H; 4.1(m), 1H; 6.4(s), 1H; 7.6(s), 1H; 12.5(s), 1H。 实施例 8: 以 4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮作为式 IV化合物， 得产物 5-氯 甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), δ ( ppm ): 2.6(s), 3H; 3.4(s), 2H; 4.7(m), 2H; 5.5(m), 2H; 6.0(d), 1H; 6.6(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.7(s m。 实施例 9
5-哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基-苯乙酮的制备
Figure imgf000015_0001
V VI
取 10g的 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮溶于 30ml乙酸乙酯中， 加入 1.74g的 K2C03, 10ml哌啶， 室温搅拌 24小时后， 过滤并用乙酸乙酯洗， 滤液减压浓缩至干。 然后加入水和乙酸乙酯提取分离， 然后用盐酸洗，调 pH 值至 2~3 , 再用 K2C03水溶液中和， 调 pH值至 8~9。 最后加入乙酸乙酯提 取。 无水硫酸镁干燥有机层， 减压浓缩得 5-哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯 乙酮， 为浅黄色油状物 15.3g, 放置逐渐固化。
取 lg的 5-哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮， 加入草酸 0.5g, 加入乙 醇 5ml, 加热回流， 溶解， 室温冷却， 逐渐析出白色固体 0.6g。 NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.4(t), 3H; 1.5(s), 2H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 4.0(s), 2H; 4.1(t), 2H; 6.6(s), 1H; 8.0(s), 1H; 11.3(s), 1H。 实施例 10-30
参照实施例 9的操作， 区别在于用不同结构的单取代、 双取代氮垸基化 合物与式 V化合物反应， 得到下述式 VI化合物。
实施例 10中， 由 4-哌啶酮与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得 产物 5-(4-哌啶酮）甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.4(t), 3H; 2.5(s), 3H; 2.6(d), 4H; 2.9(d), 4H; 3.6(s), 2H; 4.2(t), 2H; 6.5(s), 1H; 7.9(s), 1H ； 12.5(s), 1H。
实施例 11中， 由四氢吡咯与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得 产物 5-吡咯基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.3(t), 3H; 1.6(d), 4H; 2.6(s), 3H; 2.9(s), 4H; 3.5(s), 2H; 4.1(t), 2H; 6.6(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.3(s), 1H。
实施例 12中， 由二乙胺与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产 物 5-二乙胺基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ifiNMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 0.9(m), 6H; 1.3(t), 3H; 2.4(m), 4H; 3.4(s), 2H; 4.1(m), 2H; 6.6(s), 1H; 7.7(s), 1H; 12.6(s), 1H。
实施例 13中， 由甲基乙基胺与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-甲基乙基胺基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), δ ( ppm ): 0.9(m), 3H; 1.3(t), 3H; 2.2(s), 3H; 2.4(m), 2H; 2.6(s), 2H; 3.6(s), 2H; 4.1(m), 2H; 6.5(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.4(s), 1H。 实施例 14中， 由 N-甲基哌嗪与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(N-甲基哌嗪）甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.4(t), 3H; 2.2(s), 3H; 2.4(d), 4H; 2.9(d), 4H; 3.6(s), 3H; 4.0(m), 2H; 6.6(s), 1H; 7.9(s), 2H; 12.5(s), 1H。
实施例 15中， 由丙烯胺与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产 物 5-丙烯胺基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlU DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.3(t), 3H; 3.3(d), 2H; 4.1(m), 2H; 5.2-5.5(m), 3H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 16中， 由二乙胺与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产 物 5-二乙胺基甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ¾ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 0.9(m), 6H; 1.3(t), 3H; 2.4(m), 4H; 3.4(s), 2H; 4.1(m), 2H; 6.6(s), 1H; 7.7(s), 1H; 12.6(s), 1H。
实施例 17中， 由二乙胺与 5-氯甲基 -4-异丙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得 产物 5-二乙胺基甲基 -4-异丙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 0.9(m), 6H; 1.3(d), 6H; 2.4(m), 4H; 3.3(s), 2H; 4.2(m), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 18中， 由哌啶与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-哌啶基甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMl DMSO-ds Si ppm ): 1.5(s), 2H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 4.0(s), 2H; 4.2(s), 3H; 6.6(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.3(s), 1H。
实施例 19中， 由 4-羟基哌啶与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-羟基)哌啶基甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlK DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 3H; 4.4(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 20中， 由 4-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-甲基)哌啶基甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMR ( DMSO-d6 ) δ ( ppm ): 0.9(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 3H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 21中， 由 2-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(2-甲基)哌啶基甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlK DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.2(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 3H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 22中， 由 4-羟基哌啶与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-羟基)哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlK DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.3(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 2H; 4.4(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 23中， 由 4-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-甲基)哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlK DMSO-ds ), δ ( ppm ): 0.9(s), 3H; 1.3(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 2H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 24中， 由 2-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(2-甲基)哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮。 ^ NMlK DMSO-ds ), δ ( ppm ): 1.2(s), 3H; 1.3(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 2H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。 实施例 25中，由 4-羟基哌啶与 5-氯甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-羟基)哌啶基甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮。 NMR
( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 4.4(s), 1H; 4.5(s), 2H; 5.3(s), 2H; 5.5(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 26中，由 4-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(4-甲基)哌啶基甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮。 NMR
( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 0.9(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 4.5(s), 2H; 5.3(s), 2H; 5.5(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 27中，由 2-甲基哌啶与 5-氯甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得产物 5-(2-甲基)哌啶基甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基苯乙酮。 NMR
( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.2(s), 3H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 4.5(s), 2H; 5.3(s), 2H; 5.5(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 28中， 由 4-叔丁氧羰基氨基哌啶与 5-氯甲基 -4-丙烯氧基 -2-羟基 苯乙酮反应， 得产物 5，-(4-叔丁氧羰基氨基)哌啶基甲基 -4，-丙烯氧基 -2，-羟基 苯乙酮。 ¾ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.4(s), 9H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 4.5(s), 2H; 5.3(s), 2H; 5.5(s), 1H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 29中， 由 4-叔丁氧羰基氨基哌啶与 5-氯甲基 -4-甲氧基 -2-羟基苯 乙酮反应， 得产物 5，-(4-叔丁氧羰基氨基)哌啶基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基苯乙 酮。 Ή NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.4(s), 9H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 3H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.5(s), 1H。
实施例 30中， 由 4-叔丁氧羰基氨基哌啶与 5-氯甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯 乙酮反应，得产物 5，-(4-叔丁氧羰基氨基)哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -苯乙 酮。 ¾ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.3(s), 3H; 1.4(s), 9H; 1.7(d), 4H; 2.5(s), 3H; 3.0(s), 4H; 3.2(d), 1H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 2H; 6.6(s), 1H; 7.8(s), 1H; 8.0(s), 1H; 12.5(s), 1H。 实施例 31
5-哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基 -2'-氯 -查尔酮的制备
Figure imgf000020_0001
取 lg的 5-哌啶基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮， 加入 lg邻氯苯甲醛，
0.7g氢氧化钾， 2ml水， 9ml乙醇， 室温搅拌 24小时后， 减压浓缩至干， 加 入水和乙酸乙酯提取分离， 无水硫酸镁干燥有机层， 减压浓缩得 5'-哌啶基 甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2-氯-查尔酮， 为黄色固体物 0.8g, 加入乙醇 15ml重 结晶，加热回流，全溶， 室温放置，逐渐析出黄色固体，得 5'-哌啶基甲基 -4'- 乙氧基 -2，-羟基 -2-氯-查尔酮 （1-1 ) 0.3go ^ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ):
1.3-1.4(m), 5H; 1.4-1.5(m), 4H; 2.4(s), 4H; 3.4(s), 3H; 4.1(m), 2H; 6.5(s), 1H; 7.6(d), 1H; 7.7(d), 1H; 8.0(s), 1H; 8.1(s), 1H; 8.2(d), 1H; 13.1(s), 1H。
实施例 32-44 参照实施例 31的操作， 区别在于用不同结构的式 VII化合物与 5-哌啶 基甲基 -4-乙氧基 -2-羟基苯乙酮反应， 得到下述式 I化合物。
代 实施例 VII I
号
32 对氯苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯 1-2 查尔酮
33 对甲氧苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-甲 1-3 氧基查尔酮
34 2,4-二氯苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4- 1-4 二氯查尔酮
35 2,4-二甲氧基苯甲 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4- 1-5 醛 二甲氧基查尔酮
36 邻甲氧基苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-甲 1-6 氧基查尔酮
37 间甲氧基苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-甲 1-7 氧基查尔酮
38 邻氟苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氟 1-8 查尔酮
39 间羟基苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-羟 1-9 基查尔酮
40 2-溴 -4,5-二甲氧基 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-溴 1-10 苯甲醛 -4,5-二甲氧基查尔酮
41 2,4,5-三甲氧基苯 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 1-11 甲醛 -2,4,5-三甲氧基查尔酮
42 苯甲醛 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基查尔 1-12 酮
43 3,4,5-三甲氧基苯 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 1-13 •H17 '(ιπ)0·8-8· ·Ηΐ ' ζ'ί 'RZ \^)Ζ L~0' L ·Ηΐ '(s)S'9 'RZ ' V 'RZ '(s)6 OZ
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5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3,4,5-三甲氧基查尔酮， NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.3-1.4(m), 5H; 1.5(m), 4H; 2.4(s), 4H; 3.4(s), 2H; 3.7(s), 3H; 3.9(s), 6H; 4.1(m), 2H; 6.5(s), 1H; 7.2(s), 2H; 7.7(d), 2H; 8.0(s), 1H; 13.4(s), 1H。
5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-吡啶查尔酮， ^ NMR ( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.3-1.4(m), 5H; 1.5(m), 4H; 2.4(s), 4H; 3.5(s), 2H; 4.0(m), 2H; 6.5(s), 1H; 7.2-7.6 (m), 4H; 8.1(d), 1H; 8.2(d), 1H; 8.5(m), 1H; 13.4(s), 1H。
实施例 45~69 参照实施例 31的操作， 区别在于用不同结构的式 VI化合物与 2,4-二氯 苯甲醛反应， 得到下述式 I化合物。 实施例 67-69中， 叔丁氧羰基保护的氨 基可以在三氟乙酸的条件下脱保护， 制备相应的式 I化合物。
实施例 VI I 代号
45 5，—(4-哌啶酮）甲基 -4，-乙 5，-(4-哌啶酮）甲基 -4，-乙氧基 1-15 氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
46 5-吡咯基甲基 -4-乙氧基 5，-吡咯基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟 1-16 -2-羟基苯乙酮 基 -2,4-二氯查尔酮
47 5-二乙胺基甲基 -4-乙氧 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，- 1-17 基 -2-羟基苯乙酮 羟基 -2,4-二氯查尔酮
48 5-甲基乙基胺基甲基 -4- 5，-甲基乙基胺基甲基 -4，-乙氧 1-18 乙氧基 -2-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
49 5，-(N-甲基哌嗪）甲基 -4，- 5，-(N-甲基哌嗪）甲基 -4，-乙氧 1-19 乙氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
50 5-甲基乙基胺基甲基 -4- 5，-甲基乙基胺基甲基 -4，-甲氧 1-20 甲氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮 5-二乙胺基甲基 -4-甲氧 5，-二乙胺基甲基 -4，-甲氧基 -2，- 1-21 基 -2-羟基苯乙酮 羟基 -2,4-二氯查尔酮
5-二乙胺基甲基 -4-异丙 5，-二乙胺基甲基 -4，-异丙氧基 1-22 氧基 -2-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5-哌啶基甲基 -4-甲氧基 5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟 1-23 -2-羟基苯乙酮 基 -2,4-二氯查尔酮
5-吡咯基甲基 -4-甲氧基 5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟 1-24 -2-羟基苯乙酮 基 -2,4-二氯查尔酮
5，-(2-甲基哌嗪）甲基 -4，- 5，-(2-甲基哌嗪)甲基 -4，-乙氧基 1-25 乙氧基 -2，-羟基-苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'- 5，-(4-羟基哌啶）甲基 -4，-乙氧基 1-26 乙氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'- 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-甲氧基 1-27 甲氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-甲基哌啶）甲基 -4'- 5，—(4甲基哌啶）甲基―4，—乙氧基 1-28 乙氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-甲基哌啶）甲基 -4'- 5'-(4-甲基哌啶）甲基 -4'-甲氧基 1-29 甲氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(2-甲基哌啶）甲基 -4'- 5，-(2-甲基哌啶）甲基 -4，-乙氧基 1-30 乙氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5-哌啶基甲基 -4-烯丙氧 5'-哌啶基甲基 -4'-烯丙氧基 -2'- 1-31 基 -2-羟基苯乙酮 羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'- 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-烯丙氧 1-32 烯丙氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(2-甲基哌啶）甲基 -4'- 5，-(2-甲基哌啶)甲基 -4，-烯丙氧 1-33 烯丙氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'- 5，-(3-羟基哌啶)甲基 -4，-烯丙氧 1-34 烯丙氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'- 5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'-甲氧基 1-35 甲氧基 -2，-羟基苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'- 5，-(3-羟基哌啶）甲基 -4，-乙氧基 1-36 乙氧基 -2，-羟基-苯乙酮 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
5'-(4-叔丁氧羰基氨基哌 5'-(4-氨基哌啶)甲基 -4，-烯丙氧 1-37 啶）甲基 -4'-烯丙氧基 -2'- 基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮
羟基苯乙酮 - -
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T09000/600ZN3/X3d 实施例 VI I 代号
70 5-哌啶基甲基 -4-甲氧基 -2- 5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'- 1-40 羟基苯乙酮 羟基 -2-氯查尔酮
71 5-吡咯基甲基 -4-甲氧基 -2- 5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'- 1-41 羟基苯乙酮 羟基 -2-氯查尔酮
72 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-甲 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-甲氧 1-42 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
73 5'-(2-甲基哌啶）甲基 -4'-甲 5 '-(2-甲基哌啶）甲基 -4'-甲氧 1-43 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
74 5'-(4-甲基哌啶）甲基 -4'-甲 5 '-(4-甲基哌啶）甲基 -4'-甲氧 1-44 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
75 5，-(4-羟基哌啶）甲基 -4，-乙 5，-(4-羟基哌啶）甲基 -4，-乙氧 1-45 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
76 5，-(4-甲基哌啶）甲基 -4，-乙 5，—(4 甲基哌啶）甲基―4，—乙氧 1-46 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
77 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-烯 5'-(4-羟基哌啶）甲基 -4'-烯丙 1-47 丙氧基 -2，-羟基苯乙酮 氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
78 5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'-烯 5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'-烯丙 1-48 丙氧基 -2，-羟基苯乙酮 氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
79 5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'-甲 5'-(3-羟基哌啶）甲基 -4'-甲氧 1-49 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
80 5，-(3-羟基哌啶）甲基 -4，-乙 5，-(3-羟基哌啶）甲基 -4，-乙氧 1-50 氧基 -2，-羟基苯乙酮 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
81 5'-(4-叔丁氧羰基氨基哌 5，—(4—氨基哌啶）甲基―4，—乙氧 1-51 啶）甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
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82 5'-(4-叔丁氧羰基氨基哌 5'-(4-氨基哌啶）甲基 -4'-烯丙 1-52 啶）甲基 -4'-烯丙氧基 -2'- 氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
羟基苯乙酮
83 5'-(4-叔丁氧羰基氨基哌 5'-(4-氨基哌啶）甲基 -4'-甲氧 1-53 啶）甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟 基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮
基苯乙酮
5，-哌啶基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮， ^ NMR ( DMSO-d6 ), δ - -
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5'-(4—氨基哌啶）甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮， NMR
( DMSO-d6 ), δ ( ppm ): 1.3(d), 3H; 1.6- 1.7(d), 2H; 2.1(d), 2H; 2.6(d), 2H; 3.4(s), 3H; 3.7(s), 2H; 3.8(d), 2H; 6.5(s), IH; 7.5(d), IH; 7.7(d), 2H; 8.0(s), 2H; 8.1(s), IH; 8.2(d), IH; 13.1(s), 1H。 实施例 84-99
参照实施例 31的操作，区别在于用不同结构的式 VI化合物与 4-氯苯甲 醛反应， 得到下述式 I的化合物。 实施例 97-99中， 叔丁氧羰基保护的氨基 可以在三氟乙酸的条件下脱保护， 制备相应的式 I的化合物。
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T09000/600ZN3/X3d 12.8(s),lH„ 实施例 105
片剂制备方法如下:
处方 用量 /片
1-2 100 mg
微晶纤维素 50 mg
淀粉 40 mg
聚维酮 8 mg
羧甲基淀粉纳 10 mg
硬脂酸镁 qs
工艺： 将活性成分、 辅料分别过 100目筛， 称取处方量的主药和不包括 硬脂酸镁和聚维酮的其余辅料（包括一半羧甲基淀粉纳）充分混合， 加入聚 维酮溶于适量水制成的聚维酮水溶液适量制软材， 过 24目筛， 制得湿颗粒 于 50-60 °C烘箱中干燥约 2-3小时， 将剩余羧甲基淀粉纳和硬脂酸镁与颗粒 混合均匀， 整粒， 测定中间体含量， 用 Φ8 ηιηι浅冲压片。 实施例 106
胶囊的制备方法如下
处方 用量 /囊
1-4 50mg
微晶纤维素 50 mg 乳糖 50 mg
羧甲基淀粉纳 6 mg
羟丙甲纤维素 5 mg
微粉硅胶 5 mg
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
工艺： 将活性成分、 辅料分别过 100目筛， 称取处方量的主药和不包括 硬脂酸镁、 滑石粉和羟丙甲纤维素的其余辅料充分混合， 加入羟丙甲纤维素 溶液适量制软材，过 24目筛，制得湿颗粒于 50-60°C烘箱中干燥约 2-3小时, 将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀， 整粒， 测定中间体含量， 用 2号胶囊
实施例 107
口服溶液剂的制备（每瓶量）
1-2 20 mg
甘露醇 lOOmg
柠檬酸 20mg
橙味香精 10mg
阿斯巴甜 10mg
尼泊金 qs
蒸馏水 50ml
工艺： 取蒸馏水 10ml, 称取处方量的柠檬酸、 甘露醇、 橙味香精、 阿 斯巴甜、 样品搅拌使溶解， 加入尼泊金后， 灌装于瓶中 实施例 108
颗粒剂， 每袋含：
1-2 250 mg
乳糖 590mg
甘露醇 150mg
糖精纳 5mg
香精 5mg
2%羟丙甲纤维素 （水） qs
工艺： 将主药与辅料分别过 100目筛， 充分混合， 然后称取处方量辅料 (不包括 2%羟丙甲纤维素 （水）） 与主药充分混合。 再加入粘合剂 （2%羟 丙甲纤维素 （水））制软材， 14目筛制粒， 55°C干燥， 16目筛整粒， 测定袋 重包装。 实施例 109
注射液的制备
1-19 200 mg
璘酸二氢钠 10 mg
柠檬酸 30 mg
注射用水 50 ml
工艺： 取注射用水 50ml, 称取处方量的柠檬酸、 磷酸二氢纳搅拌使溶 解， 加入 1-19搅拌溶解， 用 0.1mol/L的盐酸或氢氧化纳调 pH值为 4.0~5.0, 加入 0.1%的活性炭吸附 20分钟。先用 0.45μηι滤膜滤过，再用 0.22μηι精滤。 按每安瓿 5亳升灌装， 105°C高温灭菌 30分钟即得注射液。
生物活性测定结果：
表 1 本发明式（ I )化合物（ 10 μ8/ηι1 )对体外培养肿瘤细胞的抑制率（％ ) 样品编号 胃腺癌 SGC-7901细胞 乳腺癌 MCF-7细胞
1-1 72.29 49.29
1-2 86.46 29.75
1-4 95.17 97.37
1-6 76.13 63.18
1-19 91.86 96.62
1-20 95.40 35.32
1-23 98.66 96.78
1-26 90.50 91.08
1-27 95.45 93.72
1-28 91.58 91.96
1-29 55.84 88.00
1-30 95.35 92.18
1-31 95.48 93.40
1-32 96.84 95.05
1-33 89.51 96.56
1-42 68.42 70.26
1-43 62.18 91.41
1-44 75.35 89.76
1-45 90.87 96.95
1-47 89.51 94.16
1-57 72.77 92.18
1-59 94.28 95.56
1-60 70.31 87.06
1-61 93.26 96.32
1-63 87.33 94.96

Claims

( I ) 其中， 为氢原子， C^6垸基， 不饱和垸基或 环垸基； R2为氢原子， 垸基， 不饱和垸基或 COR'; 其中， R'为 垸基 或 C3_6不饱和垸基； R3为氢原子， C^6垸基或 不饱和垸基； 或者 R2、 形成闭合环状取代基， 该取代基为任选由 _6垸基、 氨基、 羟基、 羰基、 肟基、 羧基取代的 C4_7饱和或不饱和氮杂环垸基； 为苯基， 芳香杂环， 被 垸基、 卤素、 硝基取代的 C^6垸基、 嫁氧基、 CN、 OH、 F、 Cl、 Br、 I、 CF3、 N(R")2、 NHCOR"或 COOR"单取 代至三取代的苯基或芳香杂环； 其中， R，^ H、 C^6垸基、 卤素取代的 C^6 垸基。 2. 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 为甲基、 乙基、 异丙基、 丙烯基， 异戊烯基或环丙垸基； R2为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 丙烯基、 2-丁烯基、 异丁烯基、 异戊烯基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 丙烯 酰基、 异丁烯酰基或异戊烯酰基； 为氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 丙烯基、 2-丁烯基、 异丁烯基或异戊烯基； 当 R2、 R3是闭合环状取代基， 该取代基为哌啶环、 哌嗪环、 四氢吡咯 环、 3-羟基哌啶环、 4-羟基哌啶环、 4-氨基哌啶环、 4-甲基哌啶环、 2-甲基哌 啶环、 4-哌啶酮环、 4-肟基哌啶环或 3-羟基 -2-羧基四氢吡咯环； R4为苯基、 对氯苯基、 对甲氧苯基、 2,4-二氯苯基、 邻甲氧基苯基、 3,4- 二甲氧基 -6-硝基苯基、 邻氟苯基、 邻氯苯基、 对氨基苯基、 3,4,5-三甲氧基 苯基、 间羟基苯基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基或吡唑基。 3. 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其选自： 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-对甲氧查尔酮； -哌啶基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； -哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二甲氧基查尔酮； ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-甲氧基查尔酮； ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-甲氧基查尔酮； ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氟查尔酮； '-哌啶基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -3-羟基查尔酮； ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-溴 -4,5-二甲氧基查尔酮; ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4,5-三甲氧基查尔酮； ，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基查尔酮； 5，-哌啶基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3,4,5-三甲氧基查尔酮； 1-(2，-羟基 -4，-乙氧基 -5，-哌啶基甲基)苯基 -3- (吡啶 -2-基) -2-烯 -1-酮； 5'—(4-哌啶酮）甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-吡咯基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-甲基乙基胺基甲基 -4'-乙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-(N-甲基哌嗪）甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-甲基乙基胺基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-二乙胺基甲基 -4'-异丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-甲氧基查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氟查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -3-甲氧基查尔酮； 5，-二乙胺基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-甲氧基查尔酮； 5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 5，-吡咯基甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 5'-吡咯基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 5，-吡咯基甲基 -4，-甲氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； -(2-甲基哌嗪基）甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮; -哌啶基甲基 -4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 4-甲基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； 哌啶基甲基- 4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； 4-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； 2-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; -(4-甲基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; -(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯-查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； -(3-羟基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮; -(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基 -4'-烯丙氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2,4-二氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -2-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基—4'-甲氧基 -2'-羟基 -4-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2,4-二氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -2-氯查尔酮； -(4-氨基哌啶 甲基 -4，-乙氧基 -2，-羟基 -4-氯查尔酮。 4. 合成权利要 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 的方法， 该方法包括以下步骤：
( 1 )以化合物（II )和（III )为起始原料， 在有机溶煤中， 如四氢呋喃. 二氯甲垸、 三氯甲垸、 乙酸乙酯、 DMF、 丙酮等溶媒中， 在碱性的条件下， 于 5~100°C下保温， 经垸基化反应 2~48小时制备获得化合物 （IV), 碱性条 件是指通常使用的有机碱或无机碱， 例如： 三乙胺、 吡啶、碳酸纳、碳酸钾、 氢氧化纳、 甲醇纳和氢化纳等；
(2) 化合物 （IV)在乙酸的条件下与氯甲基甲醚混合， 于 10-100°C下 反应 2~48小时制备获得化合物 （V);
( 3 )化合物（ V )在碱性的条件下，与不同结构的氨基化合物，于 5-100 °C 下保温反应 2~48小时制备获得化合物 （VI);
(4)化合物（VI)与化合物（VII)在碱性的条件下， 于 10-100°C下反 应 2~48小时制备获得式 （I) 化合物；
Figure imgf000049_0001
II m IV
Figure imgf000049_0002
vi 1
其中， R2、 R3和 具有如权利要求 1至 3中任一项的定义。
5. 一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求 1至 3中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐， 以及一种或多种药学上可接受的载体、 赋形 剂或稀释剂。
6. 权利要求 5所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服制剂、液 体口服制剂或注射剂。
7. 一种抗肿瘤的方法，该方法包括给予权利要求 1至 3中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐， 或权利要求 5或 6所述的药物组合物。
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