WO2009113403A1 - 抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤及び抗バンコマイシン耐性腸球菌剤 - Google Patents

抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤及び抗バンコマイシン耐性腸球菌剤 Download PDF

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崇輝 後藤
福本　修一
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    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones

Definitions

  • the present invention relates to anti-methicillin resistant Staphylococcus aureus agents and anti-vancomycin resistant enterococci agents.
  • Methicillin-resistant Staphylococcus aureus is a ⁇ -lactam such as cephem antibiotics such as penicillin antibiotics to which methicillin is classified, monobactam antibiotics, carbapenem antibiotics and the like It is a multidrug resistant bacteria that shows resistance to antibiotics. MRSA is known to be resistant to, for example, aminoglucoside antibiotics and macrolide antibiotics in addition to ⁇ -lactam antibiotics.
  • Vancomycin, teicoplanin, arbekacin and linezolid are used as anti-MRSA drugs. Vancomycin, in particular, has a low emergence of resistant bacteria and has been regarded as effective in the treatment of MRSA infections. However, in recent years, the appearance of vancomycin-resistant enterococci (VRE) such as Enterococcus faecalis (Enterococcus faecalis) and Enterococcus faecium (Enterococcus faecium) has been confirmed.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Patent Document 1 describes that a compound extracted from cotton bollworm exhibits anti-MRSA activity.
  • Patent Document 2 describes that hinokitiol exhibits anti-VRE activity.
  • the present invention is based on the finding that, as a result of intensive studies by the present inventors, an extract of Obasagi exhibits antimicrobial activity against MRSA and VRE, and the purpose thereof is to use novel anti-MRSA agents and anti-antibodies. To provide VRE agents.
  • an anti-MRSA agent comprising, as an active ingredient, an Ogigi extract extracted from Oyagi using an extraction solvent containing at least an organic solvent.
  • an anti-MRSA agent comprising, as an active ingredient, at least one selected from nimfeol-A, nimfeol-B and nimfeol-C.
  • an anti-VRE agent comprising, as an active ingredient, an Obagagi extract extracted from Pleurotus using an extraction solvent containing at least an organic solvent.
  • an anti-VRE agent comprising, as an active ingredient, at least one selected from nimfeol-A, nimfeol-B and nimfeol-C.
  • FIG. 1 The chromatogram which shows the result of having analyzed by high performance liquid chromatography about the Obagagi extract concerning Example 1.
  • FIG. 2 The chromatogram which shows the result of having analyzed by high performance liquid chromatography about the Obagagi extract concerning Example 2.
  • FIG. 1 The chromatogram which shows the result of having analyzed by high performance liquid chromatography about the Obagagi extract concerning Example 2.
  • the anti-MRSA agent of the present embodiment contains, as an active ingredient, an Obagagi extract which is extracted from Pleurotus using an extraction solvent containing at least an organic solvent.
  • Ooagi also known as Macaranga ius, is a dioecious evergreen broad-leaved tree belonging to the genus Euphorbiaceae. Obogi are grown in Southeast Asia such as Okinawa (Southern Japan), Taiwan, southern China, Malay Peninsula, Philippines, Malaysia, Indonesia, Thailand, and northern Australia. Ooagi is extremely fast-growing among trees, and can grow on threatened areas.
  • any organ or component of each organ can be used.
  • an extraction raw material a single organ of Oryza sativa or components thereof may be used, or a mixture of two or more organs of Oryza or components thereof may be used.
  • the tip of the stem contains the growing point and the leaf bud of the stem and is softer than the leaf blade, so it is easy to carry out the extraction operation efficiently.
  • Extracted raw material is in the state as collected, or in the state of crushed, crushed or crushed after collection, or in the state of crushed, crushed or crushed after collection and drying, or in the state of crushed, crushed or ground and dried after collection In the extraction operation.
  • the crushing of the extracted raw material can be performed using, for example, a cutter, a cutter or a crusher.
  • the grinding of the extracted material can be carried out using, for example, a mill, a crusher or a grinder.
  • the grinding of the extracted material can be carried out using, for example, a kneader or a mortar.
  • the extraction solvent used in extracting the extract of the oil officinalis from the extraction raw material may be a mixed solvent of water and an organic solvent, for example, lower alcohol, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, hexane, glycerin, It may be an organic solvent such as propylene glycol.
  • Lower alcohols which can be used include, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol.
  • the organic solvent one kind of solvent may be used alone, or plural kinds of solvents may be mixed and used.
  • the content of the organic solvent in the mixed solvent is preferably 50% by volume or more, more preferably 80% by volume or more.
  • the organic solvent is preferably a lower alcohol, more preferably ethanol.
  • an organic salt, an inorganic salt, a buffer, an emulsifier, and dextrin may be dissolved.
  • the extraction is performed by immersing the extraction raw material in an extraction solvent for a predetermined time. At the time of extraction, for example, stirring, heating or both may be performed as necessary to improve the extraction efficiency.
  • the extraction raw material is subjected to water extraction or hot water extraction in advance to remove the extraction water. Raw materials may be prepared.
  • the ingredient contained in the barley which is presumed to have anti-MRSA activity is nimfeols. Nimpheols are water insoluble. By boiling Oogi in, for example, boiling water, contaminants other than nimfeols are efficiently transferred to the extraction water and removed.
  • the extract of Obasagi extracted from the extraction material is subjected to solid-liquid separation to separate and remove the residue of the extraction material.
  • the solid-liquid separation method is carried out by a known method such as, for example, filtration and centrifugation. After the solid-liquid separation, the liquid form of the mussel extract may be concentrated if necessary.
  • a solid form aspen extract By removing the extraction solvent contained in the liquid form of the ascidian extract as necessary, a solid form aspen extract can be obtained.
  • the removal of the extraction solvent from the liquid form of the mussel extract may be performed, for example, by heating under reduced pressure or by lyophilization.
  • Nympheol-A alias 5,7,3 ', 4'-tetrahydroxy-6-geranylflavanone (5,7,3 ', 4'-tetrahydroxy-6-geranylflavanone)
  • nimfeol-B also known as 5,7,3', 4'-tetrahydroxy-2'-geranylflavanone
  • nimpheol-C also known as 5,7,3', 4'-tetrahydroxy-6- (3 '' ', 3' ''-dimethylallyl) -2'-geranylflavanone
  • the main component of the Obogi extract is at least one selected from Nymfeol-A, Nymfeol-B and Nymfeol-C, ie, Nymfeols, which are presumed to have anti-MRSA activity.
  • Populus extracts include proporin A (also known as 5,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-2 ′-(7 ′ ′-hydroxy-3 ′ ′, 7 ′ ′-dimethyl-2 ′ ′-octenyl) — Further included are flavanones (5,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-2 ′-(7 ′ ′-hydroxy-3 ′ ′, 7 ′ ′-dimethyl-2 ′ ′-octenyl) -flavanone)) .
  • 5,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-5′-geranylflavanone (,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-5′-geranylflavanone) can be used as a minor component , Also known as isonimpheol B), 5,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-5 ′-(7 ′ ′-hydroxy-3 ′ ′, 7 ′ ′-dimethyl-2 ′ ′-octenyl) -flavanone (5,7,3 ′, 4′-tetrahydroxy-5 ′-(7 ′ ′-hydroxy-3 ′ ′, 7 ′ ′-dimethyl-2 ′ ′-octenyl) -flavanone), 5,7,3 ′, 4'-Tetrahydroxy-6- (7 ''-hydroxy-3 '', 7 ''-dimethyl-2 ''-octenyl) -flavan
  • the extracts extracted from each part of Obogi contain nimpheol A, B, C and isonimpheol B at particularly high concentrations. ing.
  • the anti-MRSA agent may contain components other than Ooagi extract as long as the anti-MRSA action is not impaired.
  • components other than Oogi extract that can be contained in the anti-MRSA agent include excipients, bases, emulsifiers, stabilizers, and perfumes.
  • the anti-MRSA agent may be liquid or solid.
  • the dosage form of the anti-MRSA agent is not particularly limited, and may be, for example, a powder, a powder, a granule, a tablet, a capsule, a pill, and a solution.
  • Anti-MRSA agents can be used, for example, as pharmaceuticals, quasi drugs, and cleaning agents. MRSA is known as a nosocomial pathogen, and MRSA infections often develop especially in patients with reduced resistance and in the elderly. Therefore, it is preferable that the anti-MRSA agent is applied to, for example, medical supplies, medical instruments, hospital interior materials, hospital clean room inlets and outlets, hospital interiors for elderly people. In this case, the anti-MRSA agent may be used, for example, in addition to a molding material or a paint.
  • the anti-MRSA agent is used in such a manner that the total concentration of nimpheol A, nimpheol B and nimpheol C, that is, the nimpheols concentration, is preferably 25 ppm or more at a site where MRSA can be a source of infection.
  • the nimpheols concentration is 25 ppm or more, the action of suppressing the growth of MRSA is particularly well exhibited.
  • the anti-MRSA agent of the present embodiment is a novel anti-MRSA agent that contains an extract of Kobayashi as an active ingredient, and can be used to prevent MRSA infection caused by the growth of MRSA.
  • the Oobagi extract is of high plant safety and therefore highly safe. Therefore, the anti-MRSA agent of this embodiment is excellent also in the supply stability of raw materials, productivity, and safety.
  • the anti-VRE agent contains, as an active ingredient, an Obagagi extract which is extracted from Pleurotus using an extraction solvent containing at least an organic solvent.
  • the anti-VRE agent may contain components other than the Japanese ove extract as long as the anti-VRE action is not impaired. Examples of components other than Oogi extract that can be contained in the anti-VRE agent include excipients, bases, emulsifiers, stabilizers, and perfumes.
  • the anti-VRE agent may be liquid or solid.
  • the dosage form of the anti-VRE agent is not particularly limited, and may be, for example, a powder, a powder, a granule, a tablet, a capsule, a pill, and a solution.
  • the anti-VRE agent can be used, for example, as a medicine, a quasi drug, or a detergent.
  • VRE like MRSA, is known to be a nosocomial pathogen, and VRE infections often develop especially in patients with reduced resistance and in older people. Therefore, the anti-VRE agent is preferably applied to, for example, medical supplies, medical instruments, hospital interior materials, hospital clean room inlets and outlets, hospital interiors for elderly people. In this case, the anti-VRE agent may be used, for example, in addition to a molding material or a paint.
  • the anti-VRE agent is preferably used in such a manner that the total concentration of nimpheol A, nimpheol B and nimpheol C, that is, the nimpheols concentration, is preferably 8 ppm or more at a site where VRE can be a source of infection.
  • the nimpheols concentration is 8 ppm or more, the action of suppressing the growth of VRE is particularly well exhibited.
  • the anti-VRE agent of the present embodiment is a novel anti-VRE agent that contains an extract of Pleurotus masii as an active ingredient, and can be used to prevent VRE infection caused by the growth of VRE.
  • the anti-VRE agent of this embodiment is excellent also in the supply stability of a raw material, productivity, and safety.
  • the above embodiments may be modified as follows.
  • the anti-MRSA agent and the anti-VRE agent of the above embodiment are selected from nimfeol-A, nimfeol-B and nimfeol-C derived from other than the extract from Oohashigi, instead of or in addition to the extract from Oobaragi You may contain 1 type as an active ingredient.
  • the nimfeol-A, nimfeol-B and nimfeol-C derived from other than the boob extract can be obtained, for example, by chemical synthesis.
  • Example 1 Preparation of Obogi Extract 1>
  • the fresh leaves of the frozen Oobagi harvested and frozen in Okinawa Prefecture were thawed and cut into small pieces with scissors.
  • 30 g of the cut green leaves were immersed in 100 ml of a mixed solvent consisting of 90 parts by volume of ethanol and 10 parts by volume of water at room temperature and immersed for 2 weeks. Thereafter, this was filtered to recover the filtrate as a Japanese poplar extract.
  • an Obagi extract which is a powder of the solid content contained in the Obogi extract, was prepared.
  • the total concentration of nimpheol-A, nimpheol-B and nimpheol-C contained in the powdered form of the assassin extract, ie, the nymphaeols concentration, is shown in FIG. 1 obtained by analyzing the assimilate extract under the following HPLC conditions: It was 50 mass% as a result of calculating from the chromatogram.
  • the MRSA strain Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC 33591 strain is a strain of Staphylococcus no.
  • a 110 agar plate medium manufactured by Japan Biomaterials Center Co., Ltd. was inoculated using a platinum loop and cultured at 37 ° C. for 48 hours.
  • the Obogi extract obtained in the above-mentioned "Preparation of Obogi extract 1" is diluted with Mueller-Hinton broth medium (manufactured by DIFCO), and the final concentration of Obogi extract is 0.005% by mass and 0, respectively.
  • Sample media of .01 wt%, 0.05 wt% and 0.2 wt% were prepared.
  • a control medium in which the final concentration of the Oobagi extract was 0% by mass was also prepared using Mueller-Hinton bouillon medium.
  • the growth of MRSA is completely inhibited at a concentration of 0.005% by mass or more of the medlar extract and 0.0025% by mass (25 ppm) or more in terms of the nymphaeols concentration. confirmed.
  • the concentration of the 2-fold dilution series of the sample solution, that is, the muse extract is each 10. 0 mass% solution (10.00 ⁇ 10 4 ppm), 5.00 mass% (5.00 ⁇ 10 4 ppm), 2.50 mass% (2.50 ⁇ 10 4 ppm), 1.25 mass% 1.25 ⁇ 10 4 ppm), 0.625 mass% (0.625 ⁇ 10 4 ppm), 0.313 mass% (0.313 ⁇ 10 4 ppm), 0.0156 mass% (0.0156 ⁇ 10 5) 4 ppm of sample solution was prepared.
  • the inoculating bacterial solution was streaked at about 1 to 2 cm on each plate for sensitivity measurement. Thereafter, the strain on each plate was cultured at 37 ° C. for 18 to 20 hours. As a result of confirmation of the culture medium after culture, it was confirmed that the growth of VRE is inhibited on the culture medium having a concentration of the extract of Oabagi of 15.6 ppm or more. That is, the minimum inhibitory concentration (MIC) of the M. boar extract against VRE was 15.6 ppm.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • the minimum growth inhibitory concentration of the nimpheols to VRE is 7.8 ppm, since the extract of the marrow extract of Example 1 contains 50% by mass of the nimpheols.
  • Example 2 Preparation of Obogi Extract 2 First, 30 g of cut green leaves were soaked in water at 95 ° C. for 30 minutes. Water was removed by filtration and the remaining leaves were immersed in 100% ethanol for 3 days, after which they were filtered and the filtrate was recovered as an Obagi extract. By dry-drying the Oobagi extract, an Obagi extract, which is a powder of the solid content contained in the Obogi extract, was prepared. The total concentration of nimpheol-A, nimpheol-B and nimpheol-C in this powdered mowfish extract, ie, the nympheols concentration, is the chromatogram shown in FIG. 2 which is obtained by analyzing the prairie extract under the above HPLC conditions As a result of calculating from, it was 40 mass%.
  • Example 2 ⁇ Antibacterial activity test of M. boar extract against MRSA and VRE>
  • the antibacterial activity test was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the same results as those obtained in Example 1 were obtained with respect to the extract of Example 4 prepared in Example 2, and the method of Example 2 prepared in Example 1 It was confirmed that the antibacterial activities of the extract and the Obogi extract prepared in Example 2 were similar.

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Abstract

　抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤（抗ＭＲＳＡ剤）及び抗バンコマイシン耐性腸球菌剤（抗ＶＲＥ剤）は、少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有する。あるいは、抗ＭＲＳＡ剤及び抗ＶＲＥ剤は、ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する。

Description

抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤及び抗バンコマイシン耐性腸球菌剤
　本発明は、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤及び抗バンコマイシン耐性腸球菌剤に関する。
　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus（ＭＲＳＡ））は、メチシリンが分類されるペニシリン系抗生物質をはじめとするセフェム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質等のβ－ラクタム系抗生物質に対して耐性を示す多剤耐性菌である。ＭＲＳＡは、β－ラクタム系抗生物質の他に、例えば、アミノグルコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質に対しても耐性を示すことが知られている。
　バンコマイシン、テイコプラニン、アルベカシン及びリネゾリドが抗ＭＲＳＡ薬として使用されている。特にバンコマイシンは、耐性菌の出現が少なく、ＭＲＳＡ感染症の治療に有効とされていた。ところが近年、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）のようなバンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus（ＶＲＥ））の出現が確認されている。
　天然由来の成分の中にＭＲＳＡ又はＶＲＥに対して抗菌活性を示すものがあることが知られている。例えば、特許文献１には、ワタヨモギから抽出された化合物が抗ＭＲＳＡ活性を示すことが記載されている。また、特許文献２には、ヒノキチオールが抗ＶＲＥ活性を示すことが記載されている。
　特許文献３に記載されているように、トウダイグサ科オオバギ属に属するオオバギ（大葉木）からの抽出物が抗菌作用を有することが知られている。しかしながら、ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対するオオバギ抽出物の作用はこれまで解明されておらず、特許文献３にも何ら記載されていない。
　ＭＲＳＡ及びＶＲＥは次々と耐性を獲得するおそれがあるため、ＭＲＳＡ又はＶＲＥに対して抗菌活性を示す新規成分を見出すことは極めて重要な課題である。
特開２００３－２０１２３４号公報 特開２００１－１３１０６１号公報 特開２００７－４５７５４号公報
　本発明は、本発明者らによる鋭意研究の結果、オオバギ抽出物がＭＲＳＡ及びＶＲＥに対して抗菌活性を示すことを見出したことに基づくものであり、その目的は、新規な抗ＭＲＳＡ剤及び抗ＶＲＥ剤を提供することにある。
　上記の目的を達成するために、本発明の第１の態様では、少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ剤が提供される。
　本発明の第２の態様では、ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ剤が提供される。
　本発明の第３の態様では、少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有する抗ＶＲＥ剤が提供される。
　本発明の第４の態様では、ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する抗ＶＲＥ剤が提供される。
実施例１に係るオオバギ抽出物について高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果を示すクロマトグラム。 実施例２に係るオオバギ抽出物について高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果を示すクロマトグラム。
　第１の実施形態
　以下、本発明の第１の実施形態に係る抗ＭＲＳＡ剤について説明する。
　本実施形態の抗ＭＲＳＡ剤は、少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有する。オオバギは、マカランガ・タナリウス（Macaranga tanarius）とも呼ばれ、トウダイグサ科オオバギ属に属する雌雄異株の常緑広葉樹である。オオバギは、沖縄（日本南部）、台湾、中国南部、マレー半島、フィリピン、マレーシア、インドネシア、タイなどの東南アジア、オーストラリア北部などに生育している。オオバギは、樹木の中でも成長が極めて早く、荒廃地においても生育が可能である。
　抽出溶媒を用いた抽出に供される抽出原料として、オオバギのあらゆる器官又は各器官の構成要素を用いることができる。抽出原料には、オオバギの単独の器官又はその構成要素が用いられてもよいし、オオバギの二種以上の器官又はその構成要素が混合して用いられてもよい。得られるオオバギ抽出物の抗ＭＲＳＡ活性を向上させるためには、オオバギの果実、種子、花、根、幹、茎の先端部、葉身、又は分泌物（ワックス等）を含んだ抽出原料を使用することが好ましい。茎の先端部は、茎の成長点及び葉芽を含んでおり、葉身に比べて柔軟であるため、抽出操作を効率的に行うことが容易である。また、オオバギの全体に対して各器官が占める割合を比較すると、幹、根、及び葉の占める割合は高い。このため、オオバギの葉身を抽出原料として用いることは、原料確保が容易であるという点で工業的に有利である。
　抽出原料は、採取したままの状態で、又は採取後に破砕、粉砕若しくはすり潰した状態で、又は採取及び乾燥後に粉砕、破砕若しくはすり潰した状態で、又は採取後に粉砕、破砕若しくはすり潰して乾燥させた状態で、抽出操作に供される。抽出を効率的に行うためには、抽出原料は破砕されていることが好ましい。抽出原料の破砕は、例えば、カッター、裁断機又はクラッシャーを用いて行うことができる。抽出原料の粉砕は、例えば、ミル、クラッシャー又はグラインダーを用いて行うことができる。抽出原料のすり潰しは、例えば、ニーダー又は乳鉢を用いて行うことができる。
　抽出原料からオオバギ抽出物を抽出するに際して使用される抽出溶媒は、水と有機溶媒の混合溶媒であってもよいし、例えば、低級アルコール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、グリセリン、プロピレングリコールのような有機溶媒であってもよい。使用可能な低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられる。有機溶媒は、一種類の溶媒が単独で用いられてもよいし、複数種類の溶媒が混合して用いられてもよい。抽出溶媒として水と有機溶媒の混合溶媒を用いる場合には、混合溶媒中における有機溶媒の含有量は、好ましくは５０体積％以上、より好ましくは８０体積％以上である。混合溶媒中における有機溶媒の含有量が５０体積％以上である場合には、オオバギに含まれる有効成分を特に効率的に抽出することができる。有機溶媒は、低級アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
　抽出溶媒には、例えば、有機塩、無機塩、緩衝剤、乳化剤、デキストリンが溶解されていてもよい。
　抽出は、抽出溶媒中に上記抽出原料を所定時間浸漬させることにより行われる。抽出に際しては、抽出効率を向上させるべく、必要に応じて、例えば、攪拌、加温又はその両方を行ってもよい。また、不要な夾雑物が抽出溶媒中に抽出されるのを少なくするために、抽出溶媒を用いた抽出に先立って、予め抽出原料を水抽出又は熱水抽出に供して抽出水を除去した抽出原料を準備してもよい。抗ＭＲＳＡ作用を有すると推測されるオオバギに含まれる成分はニムフェオール類である。ニムフェオール類は水不溶性である。オオバギを例えば熱湯で煮沸することで、ニムフェオール類以外の夾雑物は効率的に抽出水に移動して除去される。
　抽出原料から抽出されたオオバギ抽出物は、抽出原料の残渣を分離除去するべく、固液分離に供される。固液分離法は、例えば、濾過、遠心分離のような公知の方法で行われる。固液分離後の液体状のオオバギ抽出物は、必要に応じて濃縮してもよい。
　液体状のオオバギ抽出物に含まれる抽出溶媒を必要に応じて除去することにより、固体状のオオバギ抽出物を得ることができる。液体状のオオバギ抽出物からの抽出溶媒の除去は、例えば、減圧下での加熱により行ってもよいし、凍結乾燥により行ってもよい。
　少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物には、ニムフェオール－Ａ（別名５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－６－ゲラニルフラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-6-geranylflavanone））、ニムフェオール－Ｂ（別名５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－２’－ゲラニルフラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-2’-geranylflavanone））、及びニムフェオール－Ｃ（別名５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－６－（３’’’，３’’’－ジメチルアリル)－２’－ゲラニルフラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-6-(3’’’,3’’’-dimethylallyl)-2’-geranylflavanone））から選ばれる少なくとも一種が含まれている。オオバギ抽出物の主要成分は、ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種、すなわちニムフェオール類であり、これが抗ＭＲＳＡ作用を有すると推測される。
　オオバギ抽出物には、プロポリンＡ（別名５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－２’－（７’’－ヒドロキシ－３’’，７’’－ジメチル－２’’－オクテニル）－フラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-2’-(7’’-hydroxy-3’’,7’’-dimethyl-2’’-octenyl)-flavanone））がさらに含まれている。その他にもオオバギ抽出物には、微量成分として、例えば、５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－５’－ゲラニルフラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-5’-geranylflavanone、別名イソニムフェオールＢ）、５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－５’－（７’’－ヒドロキシ－３’’，７’’－ジメチル－２’’－オクテニル）－フラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-5’-(7’’-hydroxy-3’’,7’’-dimethyl-2’’-octenyl)-flavanone）、５，７，３’，４’－テトラヒドロキシ－６－（７’’－ヒドロキシ－３’’，７’’－ジメチル－２’’－オクテニル）－フラバノン（5,7,3’,4’-tetrahydroxy-6-(7’’-hydroxy-3’’,7’’-dimethyl-2’’-octenyl)-flavanone）、５，７，４’－トリヒドロキシ－３’－（７’’－ヒドロキシ－３’’，７’’－ジメチル－２’’－オクテニル）－フラバノン（5,7,4’-trihydroxy-3’-(7’’-hydroxy-3’’,7’’-dimetyl-2’’-octenyl)-flavanone）、５，７，４’－トリヒドロキシ－３’－ゲラニルフラバノン（5,7,4’-trihydroxy-3’-geranylflavanone）が含まれている。
　オオバギの各部位から抽出される抽出液の中でも、花、種子及び実（ワックスを含む）から抽出される抽出液は、ニムフェオールＡ，Ｂ，Ｃ及びイソニムフェオールＢを特に高濃度で含有している。
　抗ＭＲＳＡ剤は、抗ＭＲＳＡ作用を損なわない限りにおいて、オオバギ抽出物以外の成分を含有してもよい。抗ＭＲＳＡ剤に含有させることができるオオバギ抽出物以外の成分としては、例えば、賦形剤、基剤、乳化剤、安定剤、香料が挙げられる。
　抗ＭＲＳＡ剤は、液状であってもよいし、固体状であってもよい。抗ＭＲＳＡ剤の剤形は、特に限定されないが、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤であってもよい。
　抗ＭＲＳＡ剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、洗浄剤として利用することができる。ＭＲＳＡは、院内感染の起炎菌として知られており、ＭＲＳＡ感染症は、抵抗力の低下した患者や高齢者で特に発症することが多い。したがって、抗ＭＲＳＡ剤は、例えば、医療用品、医療器具、病院の内装材、病院のクリーンルーム吸気口及び排気口、高齢者施設の内装材に適用されることが好適である。この場合、抗ＭＲＳＡ剤は、例えば、成形材料又は塗料に添加して使用してもよい。
　抗ＭＲＳＡ剤は、ＭＲＳＡの感染源となり得る箇所のニムフェオールＡ、ニムフェオールＢ及びニムフェオールＣの合計濃度、すなわちニムフェオール類濃度が好ましくは２５ｐｐｍ以上となるようにして使用されることが望ましい。ニムフェオール類濃度が２５ｐｐｍ以上である場合には、ＭＲＳＡの増殖を抑制する作用が特に良好に発揮される。
　第１の実施形態によれば、以下の効果が得られる。
　本実施形態の抗ＭＲＳＡ剤は、オオバギ抽出物を有効成分として含有した新規な抗ＭＲＳＡ剤であり、ＭＲＳＡの増殖を原因とするＭＲＳＡ感染の予防に利用することができる。
　オオバギは、樹木の中でも成長が極めて早く、荒廃地においても生育が可能であることから、栽培にあまり手間がかからない。しかも、オオバギ抽出物は、植物由来であるため、安全性が高い。従って、本実施形態の抗ＭＲＳＡ剤は、原料の供給安定性、生産性、安全性の面についても優れる。
　第２の実施形態
　本発明の第２の実施形態に係る抗ＶＲＥ剤について、上記第１の実施形態の抗ＭＲＳＡ剤との相違点を中心に説明する。
　抗ＶＲＥ剤は、抗ＭＲＳＡ剤と同様、少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有する。
　抗ＶＲＥ剤は、抗ＶＲＥ作用を損なわない限りにおいて、オオバギ抽出物以外の成分を含有してもよい。抗ＶＲＥ剤に含有させることができるオオバギ抽出物以外の成分としては、例えば、賦形剤、基剤、乳化剤、安定剤、香料が挙げられる。
　抗ＶＲＥ剤は、液状であってもよいし、固体状であってもよい。抗ＶＲＥ剤の剤形は、特に限定されないが、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤であってもよい。
　抗ＶＲＥ剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、洗浄剤として利用することができる。ＶＲＥは、ＭＲＳＡと同様に、院内感染の起炎菌として知られており、ＶＲＥ感染症は、抵抗力の低下した患者や高齢者で特に発症することが多い。したがって、抗ＶＲＥ剤は、例えば、医療用品、医療器具、病院の内装材、病院のクリーンルーム吸気口及び排気口、高齢者施設の内装材に適用されることが好適である。この場合、抗ＶＲＥ剤は、例えば、成形材料又は塗料に添加して使用してもよい。
　抗ＶＲＥ剤は、ＶＲＥの感染源となり得る箇所のニムフェオールＡ、ニムフェオールＢ及びニムフェオールＣの合計濃度、すなわちニムフェオール類濃度が好ましくは８ｐｐｍ以上となるようにして使用されることが望ましい。ニムフェオール類濃度が８ｐｐｍ以上である場合には、ＶＲＥの増殖を抑制する作用が特に良好に発揮される。
　第２の実施形態によれば、以下の効果が得られる。
　本実施形態の抗ＶＲＥ剤は、オオバギ抽出物を有効成分として含有した新規な抗ＶＲＥ剤であり、ＶＲＥの増殖を原因とするＶＲＥ感染の予防に利用することができる。
　オオバギは、樹木の中でも成長が極めて早く、荒廃地においても生育が可能であることから、栽培にあまり手間がかからない。しかも、オオバギ抽出物は、植物由来であるため、安全性が高い。従って、本実施形態の抗ＶＲＥ剤は、原料の供給安定性、生産性、安全性の面についても優れる。
　前記各実施形態は次のように変更されてもよい。
　前記実施形態の抗ＭＲＳＡ剤及び抗ＶＲＥ剤は、オオバギ抽出物の代わりに、あるいはオオバギ抽出物に加えて、オオバギ抽出物以外に由来するニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有してもよい。オオバギ抽出物以外に由来するニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃは、例えば化学合成により得ることができる。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
　実施例１
　＜オオバギ抽出物の調製１＞
　沖縄県で採取して冷凍したオオバギの生葉を解凍し、はさみで細かく裁断した。裁断した生葉３０ｇを、９０体積部のエタノールと１０体積部の水からなる混合溶媒１００ｍｌに室温で静置した状態で２週間浸漬した。その後、これを濾過して濾液をオオバギ抽出液として回収した。オオバギ抽出液を凍結乾燥することにより、オオバギ抽出液に含まれる固形分の粉末であるオオバギ抽出物を調製した。この粉末状のオオバギ抽出物中に含まれるニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃの合計濃度、すなわちニムフェオール類濃度は、下記のＨＰＬＣ条件でオオバギ抽出物を分析して得られる図１に示すクロマトグラムから算出した結果、５０質量％であった。
　ＨＰＬＣ条件
　　システム：　ＰＤＡ－ＨＰＬＣシステム（島津製作所）、ＬＣ１０ＡＤｖｐシリーズ、ＵＶ；ＳＰＤ－１０Ａｖｐ、ＰＤＡ；ＳＰＤ－Ｍ１０Ａｖｐ
　　カラム　：　Ｌｕｎａ　Ｃ１８　（２．０×２５０ｍｍ）（島津ＧＬＣ）
　　溶媒　　：　Ａ：水（５％酢酸）、Ｂ：アセトニトリル（５％酢酸）
　　溶出条件：　０－２０ｍｉｎ
　　　　　　　（グラジエント溶出；Ａ：Ｂ＝８０：２０→Ａ：Ｂ＝３０：７０）
　　　　　　　　２０－５０ｍｉｎ
　　　　　　　（グラジエント溶出；Ａ：Ｂ＝３０：７０→Ａ：Ｂ＝０：１００）
　　　　　　　　５０－６０ｍｉｎ（Ａ：Ｂ＝０：１００）
　　　　　　　　６０－７５ｍｉｎ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）
　　流速　　：　０．２ｍｌ／ｍｉｎ
　　ＰＤＡ検出：ＵＶ１９０－３７０ｎｍ
　　ＵＶ検出：　ＵＶ２８７ｎｍ
　　注入量　：　２０μｌ
　　温度　　：　４０℃
　＜ＭＲＳＡに対するオオバギ抽出物の抗菌活性試験＞
　ＭＲＳＡ菌株、Methicillin-resistant Stapylococcus aureus ＡＴＣＣ　３３５９１株を、スタフィロコッカスＮｏ．１１０寒天平板培地（株式会社日本生物材料センター製）に白金耳を用いて接種し、３７℃で４８時間培養した。
　培養により増殖したＭＲＳＡ菌株のコロニーを培地から白金耳を用いて採取してこれを生理食塩水１ｍｌに溶解し、滅菌ＰＢＳ及びミューラー・ヒントン液体培地（株式会社日本生物材料センター製）で希釈することにより、１×１０４、１×１０６、１×１０８ｃｆｕ／ｍＬの接種用菌液を調製した。
　一方、上記の「オオバギ抽出物の調製１」で得られたオオバギ抽出物をミューラー・ヒントンブイヨン培地（ＤＩＦＣＯ社製）で希釈して、オオバギ抽出物の終濃度がそれぞれ０．００５質量％、０．０１質量％、０．０５質量％及び０．２質量％のサンプル培地を準備した。また、オオバギ抽出物の終濃度が０質量％の対照培地も、ミューラー・ヒントンブイヨン培地を用いて準備した。
　各サンプル培地及び対照培地１ｍｌに接種用菌液１０μｌを接種し、３７℃で２０時間の静置培養に供した。その後、各培地から０．１ｍｌを採取してこれをスタフィロコッカスＮｏ．１１０寒天平板培地（株式会社日本生物材料センター製）に塗抹した。そして、各平板培地上の菌株を３７℃で４８時間の培養に供した。培養後の各平板培地上におけるコロニーの有無を確認した結果を表１に示す。コロニーが確認された場合には“＋”、コロニーが確認されなかった場合には“－”を、表１の“感受性度”欄中に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示されるように、ＭＲＳＡの生育は、オオバギ抽出物の濃度が０．００５質量％以上、ニムフェオール類濃度に換算すると０．００２５質量％（２５ｐｐｍ）以上で、完全に阻害されることが確認された。
　＜ＶＲＥに対するオオバギ抽出物の抗菌活性試験＞
　ＶＲＥ菌株、Enterococcus faecium ＮＣＴＣ　１２２０４株を、ミューラー・ヒントン・ブロス培地（Ｄｉｆｃｏ社製）に接種し、３７℃で１８～２０時間培養後、菌数が約１×１０６ｃｆｕ／ｍＬの接種用菌液を調製した。
　一方、上記の「オオバギ抽出物の調製１」で得られたオオバギ抽出物を９９．５体積％エタノールで希釈することにより、２倍希釈系列の検体液、すなわちオオバギ抽出物の濃度がそれぞれ１０．０質量％溶液（１０．００×１０４ｐｐｍ）、５．００質量％（５．００×１０４ｐｐｍ）、２．５０質量％（２．５０×１０４ｐｐｍ）、１．２５質量％（１．２５×１０４ｐｐｍ）、０．６２５質量％（０．６２５×１０４ｐｐｍ）、０．３１３質量％（０．３１３×１０４ｐｐｍ）、０．０１５６質量％（０．０１５６×１０４ｐｐｍ）の検体液を調製した。
　５０～６０℃で保温したミューラー・ヒントン寒天培地（Ｄｉｆｃｏ社製）９９質量％に１質量％の各検体液を添加し、十分に混合した後、シャーレに分注、固化させた。こうして、オオバギ抽出物の濃度がそれぞれ１，０００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、２５０ｐｐｍ、１２５ｐｐｍ、６２．５ｐｐｍ、３１．３ｐｐｍ、１５．６ｐｐｍの感受性測定用平板培地を調製した。
　樹脂製ループを用いて各感受性測定用平板培地に接種用菌液を１～２ｃｍ程度で画線塗布した。その後、各平板培地上の菌株を３７℃で１８～２０時間培養した。
　培養後の平板培地を確認したところ、オオバギ抽出物の濃度が１５．６ｐｐｍ以上の平板培地上ではＶＲＥの発育が阻止されることが確認された。つまり、ＶＲＥに対するオオバギ抽出物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は１５．６ｐｐｍであった。上述したとおり、実施例１のオオバギ抽出物にはニムフェオール類が５０質量％含まれているので、ＶＲＥに対するニムフェオール類の最小発育阻止濃度は７．８ｐｐｍであることがこの結果から推測される。
　実施例２
　＜オオバギ抽出物の調製２＞
　裁断したオオバギの生葉３０ｇをまず９５℃の水に３０分間浸漬した。濾過により水を除去して残った葉を１００％エタノールに３日間浸漬した、その後、これを濾過して濾液をオオバギ抽出液として回収した。オオバギ抽出液を凍結乾燥することにより、オオバギ抽出液に含まれる固形分の粉末であるオオバギ抽出物を調製した。この粉末状のオオバギ抽出物中のニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃの合計濃度、すなわちニムフェオール類濃度は、上記のＨＰＬＣ条件でオオバギ抽出物を分析して得られる図２に示すクロマトグラムから算出した結果、４０質量％であった。
　＜ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対するオオバギ抽出物の抗菌活性試験＞
　実施例１と同様に抗菌活性試験を実施した結果、実施例２で調製したオオバギ抽出物についても、実施例１で調製したオオバギ抽出物と同様の結果が得られ、実施例１で調製したオオバギ抽出物と実施例２で調製したオオバギ抽出物の抗菌活性が同様であることが確認された。

Claims (6)

  1. 　少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有することを特徴とする抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤。
  2. 　ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤。
  3. 　前記ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種はオオバギ抽出物由来である、請求項２に記載の抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤。
  4. 　少なくとも有機溶媒を含んだ抽出溶媒を用いてオオバギから抽出されるオオバギ抽出物を有効成分として含有することを特徴とする抗バンコマイシン耐性腸球菌剤。
  5. 　ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする抗バンコマイシン耐性腸球菌剤。
  6. 　前記ニムフェオール－Ａ、ニムフェオール－Ｂ及びニムフェオール－Ｃから選ばれる少なくとも一種はオオバギ抽出物由来である、請求項５に記載の抗バンコマイシン耐性腸球菌剤。
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