WO2009098901A1 - ３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2009098901A1
WO2009098901A1 PCT/JP2009/000487 JP2009000487W WO2009098901A1 WO 2009098901 A1 WO2009098901 A1 WO 2009098901A1 JP 2009000487 W JP2009000487 W JP 2009000487W WO 2009098901 A1 WO2009098901 A1 WO 2009098901A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
oxo
tetrahydroquinolin
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/000487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Watanabe
Masaru Terauchi
Masaaki Nagasawa
Kouichirou Tanaka
Masataka Washiduka
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PL09707360T priority Critical patent/PL2241564T3/pl
Priority to SI200930930T priority patent/SI2241564T1/sl
Priority to ES09707360.5T priority patent/ES2464342T3/es
Priority to JP2009552416A priority patent/JP5493870B2/ja
Priority to AU2009212645A priority patent/AU2009212645B2/en
Priority to CN2009801045187A priority patent/CN101939313B/zh
Priority to EP09707360.5A priority patent/EP2241564B1/en
Priority to RU2010137336/04A priority patent/RU2482117C2/ru
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA2714480A priority patent/CA2714480C/en
Priority to US12/866,843 priority patent/US8299255B2/en
Priority to MX2010008740A priority patent/MX2010008740A/es
Priority to BRPI0907749-9A priority patent/BRPI0907749A2/pt
Priority to DK09707360.5T priority patent/DK2241564T3/da
Publication of WO2009098901A1 publication Critical patent/WO2009098901A1/ja
Priority to ZA2010/05346A priority patent/ZA201005346B/en
Priority to US13/617,469 priority patent/US8501772B2/en
Priority to HRP20140449AT priority patent/HRP20140449T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a high agonistic action on a growth hormone secretagogue receptor and its use as a medicament.
  • Non-patent Document 2 a substance exhibiting weak growth hormone (GH) secretion activity was found among opioid peptide derivatives having analgesic action (Non-Patent Document 1), and then a more powerful peptide growth hormone secretion promoting factor (GHS: growth harmone secretagogue) was synthesized (Non-patent Document 2).
  • GHS growth hormone secretion promoting factor
  • Non-patent Document 3 a group of non-peptide GHSs that were active by oral administration were synthesized.
  • GHS is a collective term for a group of peptidic and non-peptidic compounds exhibiting GH secretion-promoting activity, but from a study of its mechanism of action, a receptor different from growth hormone-releasing hormone (GHRH).
  • GHRH growth hormone-releasing hormone
  • GHS-R was identified by expression cloning using non-peptide GHS, and its primary structure was revealed to be a G protein-coupled receptor (GPCR), but an endogenous ligand was identified. It was not an orphan receptor (Non-patent Document 4).
  • Ghrelin is synthesized as a prepro form consisting of 117 amino acids, and after processing, it is secreted as a peptide consisting of 28 amino acids.
  • Non-patent Document 5 The third serine residue from the N-terminal is esterified with octanoic acid, which is a type of fatty acid, and a peptide consisting of four amino acids on the N-terminal side containing this part has physiological activity (Non-patent Document 5, 6).
  • Ghrelin is most expressed in the stomach and is also observed in the intestinal tract, pancreas and hypothalamus (Non-patent Document 5).
  • GHS-R a ghrelin receptor
  • 1a is currently known in two subtypes (1a, 1b), but 1b lacks the C-terminal side of 1a and does not actually function.
  • 1a is distributed over a wide range such as the hypothalamus, pituitary gland, stomach, intestine, heart, lung, pancreas, and adipose tissue (Non-Patent Documents 7 to 9).
  • Ghrelin exhibits a wide variety of physiological actions such as potent feeding enhancement action, energy metabolism regulation action, cardiovascular protection action, gastric motility / gastric acid secretion enhancement action, in addition to GH secretion promotion action from the pituitary gland. Ghrelin exhibits a strong GH secretion-promoting activity (Non-Patent Documents 5 and 10), and thus is useful as a therapeutic agent for short stature that is a growth hormone deficiency. In addition to growth, GH is considered to be a hormone that is deeply involved in aging. Decrease in GH causes a decrease in muscle and bone mass, and worsens QOL in the elderly. Therefore, ghrelin promotes GH secretion.
  • Ghrelin is the only peripherally administrable humoral factor that exhibits a powerful feeding enhancement effect (Non-patent Document 11).
  • the blood ghrelin level is high in the fasting period and decreases after meals. Therefore, it is considered to be a hormone that triggers feeding (Non-patent Document 12), and fasting information passes through the afferent vagus nerve of the stomach. It has been revealed that it is transmitted to the feeding center (Non-patent Document 13).
  • This powerful feeding-enhancing action can be expected to improve eating disorders such as anorexia nervosa, and is useful as a therapeutic agent for it.
  • Non-patent Document 14 When ghrelin was administered subcutaneously every day, a significant increase in body weight was observed and adipose tissue increased despite the fact that the amount of food consumption hardly changed (Non-patent Document 14). Furthermore, an increase in respiratory quotient was observed in the subcutaneous administration of ghrelin in large amounts, suggesting that ghrelin increases adipose tissue and suppresses body fat utilization (Non-patent Document 14). Thus, ghrelin was deeply involved in the regulation of lipid metabolism in the periphery, and showed an energy metabolism regulating action.
  • Ghrelin as described above, has both anabolic, phagocytic, and energy metabolism-regulating effects associated with GH-IGF1 (insulin-like growth factor 1) pathway activation by promoting GH secretion.
  • GH-IGF1 insulin-like growth factor 1
  • COPD Chronic obstructive pulmonary disease
  • Anorexia due to infection and inflammatory disease
  • weight loss a muscle mass and fat loss, muscle weakness, etc.
  • It is useful as a therapeutic agent that improves quality (cahexia), drugs (such as anticancer drugs), and debilitating conditions due to loss of appetite during radiation therapy.
  • Ghrelin has an effect of improving cardiac function (Non-patent Documents 15 and 16).
  • ghrelin When ghrelin was administered intravenously to patients with chronic heart failure, blood pressure decreased and cardiac output increased without changing heart rate, clearly improving cardiac function. In addition, ghrelin showed improved cardiac function and correction of malnutrition (cahexia) in a post-myocardial infarction heart failure model, suggesting the usefulness of ghrelin as a therapeutic agent for heart failure (non-patent literature) 17). Ghrelin enhances gastric motility via the vagus nerve (Non-patent Document 18). This action may provide a therapeutic agent for diseases in which gastric movement is impaired such as postoperative ileus and diabetic gastric palsy.
  • ghrelin or GHS-R agonist is a therapeutic agent for short stature, a therapeutic agent for aging, a therapeutic agent for eating disorders such as anorexia nervosa, cancer, aging, severe heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ), Drugs for cachexia due to infections and inflammatory diseases, drugs (anticancer drugs, etc.) and drugs to improve loss of appetite during radiation therapy, drugs for heart failure, postoperative ileus and diabetic gastric palsy It is.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Patent Documents 1 and 2 From this point of view, ghrelin or GHS-R agonists have been searched (Patent Documents 1 and 2). And anamorelin hydrochloride represented by the following chemical formula is known to be useful as a cachexia-improving drug (Patent Document 2).
  • an object of the present invention is to provide a compound having a strong GHS-R agonistic action and useful as a therapeutic agent for systemic debilitating diseases such as cachexia.
  • the present inventors have synthesized various compounds having a 3-aminotetrahydroquinoline skeleton and studied their pharmacological action.
  • 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivatives represented by the following general formula (1) are obtained.
  • the present invention was completed by finding it useful as a therapeutic agent for systemic wasting disease.
  • the present invention has the general formula (1)
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a formyl group, or a carbon atom having 2 to 6 carbon atoms optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom may form a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group, a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 selected from S, N and O, or a benzene ring and S, N and O
  • Aromatic heterocyclic groups condensed with one or two 5-membered or 6-membered heterocyclic rings (wherein these phenyl, naphthyl or aromatic heterocyclic groups have 1 to 3
  • R 4 or R 5 and R 6 or R 7 together with the adjacent nitrogen atom may be pyrrolidine, which may be substituted with an alkoxy group, phenyl group, benzyloxy group or hydroxyphenyl group of A ring or a piperidine ring (wherein the pyrrolidine ring or piperidine ring may be substituted with a hydroxyl group);
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention provides a 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative represented by the formula:
  • the compound represented by the following general formula (1a) is particularly preferable because it has a strong GHS-R agonistic action and high safety.
  • X represents CH 2 , C ⁇ O, CH—OR, CH—SR or CH—NRR ′
  • m represents a number of 1 or 2
  • R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom.
  • a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Ar, n and R 1 to R 7 are the same as above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative (1) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative (1) or a salt thereof for producing a therapeutic agent for systemic debilitating disease.
  • the present invention provides a method for treating systemic debilitating disease, which comprises administering an effective amount of the 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative (1) or a salt thereof.
  • the compound (1) or a salt thereof of the present invention exhibits a strong GHS-R agonistic action and is highly safe, eating disorders such as a therapeutic agent for short stature, a therapeutic agent for aging, and anorexia nervosa Therapeutic drugs, cancer, aging, severe heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cachexia treatment drugs such as infectious diseases and inflammatory diseases, drugs (anticancer drugs, etc.) and therapeutic drugs that improve loss of appetite during radiotherapy It is useful as a therapeutic agent for heart failure, postoperative ileus, diabetic gastric palsy and the like.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 8 and R 9 may be linear or branched, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • the group is particularly preferred.
  • alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms include acetyl group, propionyl group, butyryl group, chloropropionyl group, chlorobutyryl group, trifluoroacetyl group and the like.
  • Examples of the 5-membered or 6-membered heterocyclic ring formed by combining R 8 and R 9 with the adjacent nitrogen atom include a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom. Specific examples include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a pyrrolidinone ring, a succinimide ring, a piperidinone ring, a glutarimide ring and a pyrrole ring, and among them, a saturated heterocyclic ring is preferable. More preferable examples of the heterocyclic ring include those having the following structure (a).
  • m is particularly preferably 1.
  • Examples of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 selected from S, N and O represented by Ar include a thienyl group, a furyl group, a thiazolyl group, a pyrrolyl group, and a pyridyl group. Group, imidazolyl group, pyrimidinyl group and the like.
  • examples of the aromatic heterocyclic group represented by Ar in which a benzene ring and the 5- or 6-membered heterocyclic ring are condensed include a benzothienyl group, a benzofuryl group, an indolyl group, a benzothiazolyl group, and a quinazolinyl group. Quinolyl group, isoquinolyl group, benzimidazolyl group and the like.
  • the phenyl group, the naphthyl group, and the aromatic heterocyclic group represented by Ar are substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. May be.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • the alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • An ethyl group and an n-propyl group are particularly preferable.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, etc. Among them, a methoxy group is particularly preferable.
  • a phenyl group, a pyridyl group, a thienyl group or a furyl group is more preferable, a phenyl group, a pyridyl group, or a thienyl group is more preferable, and a thienyl group is particularly preferable.
  • R 1 and R 2 include a hydrogen atom or a methyl group, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 3 may be linear or branched, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and among them, an isobutyl group is particularly preferable.
  • the alkyl group may be substituted with a methylthio group or a benzyloxy group.
  • Examples of the phenyl-C 1-4 alkyl group represented by R 3 include a benzyl group and a phenylethyl group.
  • Examples of the indolyl-C 1-4 alkyl group include an indolylmethyl group and an indolylethyl group.
  • the phenyl group, phenyl-C 1-4 alkyl group, and indolyl-C 1-4 alkyl group represented by R 3 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms The group may be substituted.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • An ethyl group and an n-propyl group are particularly preferable.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, etc. Among them, a methoxy group is particularly preferable.
  • R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group or an indolylmethyl group (the indolyl group may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on the nitrogen atom).
  • an isobutyl group, a benzyl group, and an indolylmethyl group are more preferable, and an isobutyl group is particularly preferable.
  • N represents a number of 0 or 1, with 0 being particularly preferred.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 or R 5 may be linear, branched or cyclic, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a cyclobutyl group.
  • Particularly preferred are a group, n-propyl group and cyclobutyl group.
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenoxy group, a benzyloxy group, or a hydroxyphenyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom and a fluorine atom.
  • the alkoxy group may be linear or branched and includes a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, and the like.
  • R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Particularly, both R 4 and R 5 are a methyl group, an ethyl group, or R 4 and R 5. The case where 5 is a cyclobutyl group together is preferable.
  • R 3 is preferably an alkyl group having 4 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are the same or different and are particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 or R 5 and R 6 or R 7 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a pyrrolidine ring or piperidine ring.
  • the pyrrolidine ring or piperidine ring may be substituted with a hydroxyl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 6 and R 7 may be either linear or branched, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. A -propyl group is particularly preferred.
  • R 6 and R 7 are particularly preferably both hydrogen atoms.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R or R ′ may be linear, branched or cyclic, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a cyclobutyl group.
  • Particularly preferred are a group, n-propyl group and cyclobutyl group.
  • a hydrogen atom is particularly preferred.
  • X is particularly preferably CH 2 , C ⁇ O, or CH—OH.
  • the salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, acetate and succinate
  • organic acid salts such as lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate and methanesulfonate.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof includes hydrates and solvates.
  • the compound (1) of the present invention includes compounds having one or more asymmetric carbon atoms and having a plurality of central chiralities.
  • the present invention includes each optical isomer, diastereomer, or isomer due to steric hindrance. In some cases, steric hindrance and the like should be considered.
  • the present compound (1) or a salt thereof can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Compound (B) is obtained by reducing compound (A) or compound (A-1).
  • a general protecting group for R a include a tert-butoxycarbonyl group, an acetyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • the reduction reaction is preferably a catalytic catalytic reduction reaction using palladium, platinum, nickel or the like.
  • hydrogenation is preferably carried out in the presence of a catalyst such as palladium-carbon, platinum-carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like. At this time, it is more preferable to use hydrogen gas or ammonium formate as a hydrogen source in the presence of palladium-carbon.
  • compound (A-2) can be obtained by reducing compound (A) using a metal catalyst such as iron, tin, or zinc. Further, compound (B) is obtained by catalytic catalytic reduction of compound (A-2) using palladium, platinum, nickel or the like.
  • Process 2 Compound (C) is obtained by introducing the substituents R 8 and R 9 into the 8-position amino group of compound (B).
  • R 8 and R 9 are alkanoyl groups or the like, the reaction can be carried out by a usual amidation reaction.
  • compound (M) is obtained by using compound (L).
  • R 8 and R 9 form a heterocyclic ring, for example, a pyrrolidinone ring or a pyrrolidinedione ring will be described.
  • the compound (B) or compound (L) is reacted with 4-halogenotyryl chloride or succinic anhydride to give a 4-halogenobutanoyl group or 3-amino group at the 8-position amino group of the compound (B) or compound (L).
  • —N (R 8 ) R 9 is converted to a pyrrolidin-2-one-1-yl group or pyrrolidin-2,5
  • a compound (C) or a compound (M) which is a -dione-1-yl group can be produced.
  • —N (R 8 ) R 9 is converted to pyrrolidine-2-hydroxy-5- Compounds that are on-1-yl groups can be prepared.
  • compound (D) is obtained by reacting ArCH 2 methanesulfonate or ArCH 2 paratoluene sulfonate and the like. This reaction is preferably performed in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydride, or an alkali metal carbonate. Alternatively, compound (D) is obtained from compound (B) and ArCH 2 OH by Mitsunobu reaction.
  • the compound (E) can be obtained by using the compound (C)
  • the compound (N) can be obtained by using the compound (L)
  • the compound (1) or the present compound can be obtained by using the compound (M).
  • a compound in which the amino group of the invention compound (1) is protected is obtained.
  • Process 4 Compound (E) is obtained by introducing substituents R 8 and R 9 into the 8-position amino group of compound (D).
  • R 8 or R 9 is an alkyl group or the like, monoalkylation or dialkylation can be performed by a usual reductive amination reaction.
  • R 8 and R 9 together form an alkyl group, an alkyl group, or an alkanoyl group will be described below.
  • the compound (D) is reacted with an alkyl aldehyde and a reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride), and a monoalkyl group or dialkyl group is added to the amino group at the 8-position of the compound (D).
  • a reducing agent for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride
  • a monoalkyl group or dialkyl group is added to the amino group at the 8-position of the compound (D).
  • Can be introduced can then be introduced with an alkanoyl group by a conventional amidation reaction.
  • the compound (N) of the present invention or a compound in which the amino group of the compound (1) of the present invention is protected is obtained by using the compound (N).
  • the compound (F) is obtained by removing the protecting group of the amino group of the compound (E) by a general deprotection reaction.
  • the compound (F) is preferably optically resolved.
  • the compound (H) is obtained by using the compound in which the amino group of the compound (H) is protected
  • the compound (1) of the present invention (1) is obtained by using the compound in which the amino group of the present compound (1) is protected.
  • the compound (K) is obtained by using the compound (J) by using the compound in which the amino group of the compound (K) is protected.
  • Step 6 A compound in which the amino group of compound (H) is protected can be obtained by condensing amino acid (G) with compound (F).
  • R a represents a general protecting group for an amino group, and examples thereof include carbamate-type protecting groups (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group).
  • the condensation reaction of compound (F) and amino acids (G) is preferably carried out by a reaction using a general coupling reagent or an amino acid condensation reaction by a mixed acid anhydride method.
  • the compound (F) is a salt with a dicarboxylic acid such as tartaric acid
  • an equimolar amount of a base such as an alkali metal hydroxide is added to the compound (F), and the dissolved aqueous solution is used for the condensation reaction.
  • a compound in which the amino group of compound (K) is protected is obtained by condensing compound (J) and amino acids (G).
  • compound (F) and amino acids (G-2) in formula (G-2), one or both of R 6 and R 7 may be an amino-protecting group) are condensed.
  • the compound (1) of the present invention or a compound in which the amino group of the compound (1) of the present invention is protected is obtained.
  • the compound (H) and the amino acid (I) in the formula (I), one or both of R 6 and R 7 may be an amino-protecting group
  • R 6 and R 7 may be an amino-protecting group
  • the compound by which the amino group of this invention compound (1) was protected is obtained.
  • a compound in which the amino group of compound (L) is protected is obtained by condensing compound (K) with amino acids (I).
  • the compound (1) of the present invention obtained by the above reaction or a salt thereof can be purified by means of crystallization, recrystallization, washing, various chromatographies and the like.
  • R 10 represents an alkyl group or an aralkyl group, and R a is the same as above
  • compound (a) and the compound (b) are reacted in the presence of a base to obtain a compound (c), and the nitro group of the obtained compound (c) is reduced and further cyclized to obtain a compound (d).
  • Compound (e) is obtained by reacting compound (d) with an alkali.
  • Compound (A-1) can be obtained by nitration of this compound (e).
  • compound (e) is brominated and then nitrated, compound (A) is obtained.
  • compound (A-1) can be obtained by catalytic reduction of compound (A).
  • the reaction from the compound (a) to the compound (e) is preferably carried out by a continuous reaction without isolating any intermediate intermediate. These continuous reactions can be achieved by using the same solvent and adding reagents after confirming the completion of each reaction. After the reaction from the compound (c) to the compound (d), it is a simple method which does not require any post-treatment other than the filtration operation of the catalyst used.
  • aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide are preferable, and dimethylacetamide is particularly preferable.
  • the halogen atom represented by X in the compound (a) is preferably a bromine atom or a chlorine atom.
  • the alkyl group or aralkyl group represented by R 10 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or a benzyl group.
  • Examples of the protecting group represented by Ra include a t-butoxycarbonyl group, an acetyl group, and a benzyloxycarbonyl group, with an acetyl group being preferred.
  • the reaction between the compound (a) and the compound (b) is preferably performed in an aprotic polar solvent in the presence of a base.
  • the base is preferably an alkali metal alkoxide salt, an alkali metal hydride, an alkali metal carbonate, or the like, more preferably sodium ethoxide or potassium ethoxide.
  • the reduction reaction of the compound (c) is preferably a method of hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum / carbon, platinum oxide, Raney nickel or the like.
  • the reaction for obtaining the compound (e) from the compound (d) is preferably heated to 70 to 80 ° C. in the presence of an alkali such as an alkali metal hydroxide.
  • the yield is as high as 90% or more, which is extremely advantageous industrially.
  • the nitration reaction of the compound (e) may be performed by a method in which acetyl nitrate prepared from fuming nitric acid and acetic anhydride is reacted.
  • Bromination of the compound (e) may be performed by reacting bromine in the presence of a base.
  • Nitration of the compound (f) may be performed by a usual method of reacting nitric acid and sulfuric acid.
  • compounds (C), (D), (E), (F), (H), (J), (K), (L), (M), (N) (H, K, L, M, and N include a compound in which an amino group is protected) or a salt thereof is useful as a production intermediate of the compound (1) of the present invention.
  • the following compounds (F1) and (H1) are particularly useful as production intermediates.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof has a strong GHS-R agonist activity, as shown in Examples below.
  • the compound (1) of the present invention has high oral absorbability and can be administered orally. Furthermore, the compound (1) of the present invention has low central migration, weak inhibitory activity against liver metabolic enzymes, and high safety.
  • the therapeutic agent for short stature therapeutic agent for aging, anorexia nervosa Eating disorders such as cancer, aging, severe heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cachexia treatment due to infections and inflammatory diseases, drugs (such as anticancer drugs) and decreased appetite during radiation therapy
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • a therapeutic agent for improving the above a therapeutic agent for heart failure, a postoperative ileus, a therapeutic agent for diabetic gastric palsy, a functional dyspepsia and the like.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally by blending pharmaceutically acceptable carriers and adjuvants.
  • a solid preparation such as a capsule.
  • excipients such as lactose, mannitol, corn starch and crystalline cellulose
  • binders such as cellulose derivatives, gum arabic and gelatin
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and crospovidone
  • talc and magnesium stearate It can be combined with an appropriate additive such as a lubricant.
  • these solid preparations can be made into controlled release preparations using coating bases such as hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer. It can also be made into liquid preparations such as preparations and emulsions.
  • the parenteral dosage form can be an injection.
  • it can be combined with water, ethanol, glycerin, a commonly used surfactant and the like.
  • it can be set as a suppository using a suitable base.
  • the dose of compound (1) in the medicament of the present invention is appropriately determined according to individual cases in consideration of its administration method, formulation form, patient symptoms, age, sex and the like.
  • the daily oral dose for an adult is 10 to 1000 mg, preferably 30 to 600 mg.
  • the internal temperature was maintained at 60-85 ° C., and the mixture was vigorously stirred for 5 hours (formation of compound d).
  • the reaction solution was cooled to 30 ° C., filtered through celite, and washed with 250 mL of N, N-dimethylacetamide. 3750 mL of water and 221.1 g of 25% sodium hydroxide were added to the filtrate at room temperature, and the mixture was heated and stirred at an internal temperature of 74 ° C. for 2 hours (formation of compound e). After stirring for 1 hour at an internal temperature of 10 ° C. or lower, the precipitate was filtered (in this case, the two reaction solutions were combined). The precipitate was washed twice with 250 mL of water to obtain 405.9 g of the title compound as a powdery compound.
  • a hydrochloric acid ethanol aqueous solution (commercially concentrated hydrochloric acid aqueous solution 3 L, ethanol 6 L) was prepared and N- (6-bromo-8-nitro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide [ Known compounds: Chem. Abst. , 4150 (1947)] 604 g was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 14 hours. The reaction solution was cooled in an ice bath, and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was washed with ethanol and dried to obtain 571 g of the title compound as a powdery compound.
  • N-tert-butoxycarbonyl-D-tryptophan was dissolved in 30 mL of N, N-dimethylformaldehyde, and 17.7 g of tert-butoxypotassium (12% tetrahydrofuran solution) was added dropwise under ice cooling. Stir for minutes. After adding 2.1 g of iodomethane [N, N-dimethylformaldehyde (3.0 mL) solution], the mixture was stirred for 10 minutes.
  • a 30% aqueous citric acid solution and ethyl acetate were added for liquid separation, and the organic layer was washed successively with a 30% aqueous citric acid solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure to give 1.89 g of the title compound.
  • (2R) -1- (8-amino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ylamino) -4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamic acid 7.68 g of tert-butyl was dissolved in 77 mL of ethanol, 34 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 30 minutes. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to neutralize, and the mixture was extracted with chloroform and then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added for extraction, and the organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Example 24 (a) 2-Methyl-1-[(2R) -4-methyl-1-oxo-1- [2-oxo-8- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -1- (thiophen-3-ylmethyl) -1 Of tert-Butyl, 2,3,4-Tetrahydroquinolin-3-ylamino] pentan-2-ylamino] -1-oxopropan-2-ylcarbamate
  • Example 8 (b) (2R) -2-Amino-3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N- [2] obtained in Example 8 (b) was prepared in the same manner as in Example 14 (a). 5.4 g of -oxo-8- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -1- (thiophen-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl] propanamide and (R) Using 2.4 g of -2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-methylbutanoic acid, 6.6 g of the title compound was obtained.
  • Example 26 1- (1- (8-Amino-2-oxo-1,2,3,4, -tetrahydroquinolin-3-ylamino) -4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino) -2-methyl-1 Of tert-Butyl-oxopropan-2-ylcarbamate
  • the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate, and then the organic layers were combined and dried over sodium sulfate.
  • reaction solution was cooled to 25 ° C., filtered through celite, and washed twice with 328 mL of N-methylpyrrolidone.
  • 141.0 g of 4-chlorobutyric chloride was added at room temperature and stirred for 1.5 hours (formation of compound B).
  • 480 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring for 1 hour (formation of compound C).
  • 4.8 L of 2-propanol was added and stirred for 1 hour.
  • the precipitate was collected by suction filtration and washed twice with 480 mL of 2-propanol to obtain 280.7 g of the title compound as a powdery compound. This powder contains 33.5% inorganic salt.
  • the aqueous layer was extracted with 2 mL and 1 mL of ethyl acetate, the organic layers were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate (1.5 mL) and toluene (2.5 mL) were added, and the precipitated crystals were collected by filtration [the container was washed with ethyl acetate: toluene (3: 5) (0.5 mL ⁇ 2)].
  • the obtained crystals were washed with ethyl acetate: toluene (3: 5) (1.0 mL ⁇ 2) and dried under reduced pressure at 60 ° C. to give 510 mg of the title compound as an ethyl acetate solvate.
  • N-tert-butoxycarbonyl-D-leucine monohydrate was dissolved in 224 mL of tetrahydrofuran, and 20.30 g of triethylamine and 13.06 g of isobutyl chlorocarbonate were added successively at 5 ° C. or lower under ice cooling.
  • reaction solution was cooled to 25 ° C., filtered through celite, and washed 3 times with 20 mL of N-methylpyrrolidone.
  • the filtrate was cooled to 8 ° C., 80.3 g of 4-chlorobutyric chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at 14-17 ° C. for 20 minutes (formation of compound B).
  • 265.2 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 12 minutes, followed by stirring for 1.5 hours (formation of compound C).
  • the precipitate was collected by suction filtration and washed with 200 mL of water three times to obtain 154 g of the title compound (containing 14% of water) as a powdery compound.
  • N-methylpyrrolidone To 308 mL of N-methylpyrrolidone, 128 g of t-butyl (containing 14% water) of 2-oxo-8- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ylcarbamate In addition, it was washed with 88 mL of N-methylpyrrolidone. Under ice-cooling, 56 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise and washed with 22 mL of N-methylpyrrolidone. Next, 62 g of 3-bromomethylthiophene was added dropwise and washed with 22 mL of N-methylpyrrolidone.
  • the reaction solution was stirred at 14-22 ° C. for 1 hour, and 880 mL of water was added under ice cooling. After stirring for 30 minutes, the precipitate was collected by filtration, washed with 110 mL of water four times and 110 mL of toluene once.
  • 1120 mL of toluene was added, and heated to 80-89 ° C. to dissolve. Thereafter, it was filtered while hot and stirred at room temperature for 20 minutes, and the precipitate was collected by filtration.
  • the obtained solid was washed with 70 mL of toluene and dried under reduced pressure to obtain 145 g (containing 8% toluene) of the title compound as a powdery compound.
  • Test Example 1 Measurement of agonist activity using human GHS-R1a stably expressing cells
  • GHS-R1a stably expressing cells hGHS-R1a / CHO
  • the agonist activity of the test compound is evaluated using the rate of increase in intracellular calcium concentration as an index did.
  • hGHS-R1a / CHO cells were seeded in 96-well plates (Clear bottom / Black plate, Corning) at 6 ⁇ 10 4 cells / well in Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum at 37 ° C., 5% They were cultured for 18 hours in the CO 2.
  • hGHS-R1a / CHO cells were treated with calcium fluorescent indicator (4 ⁇ M Fluo-3AM, Dojin), 2 mM Probenecid, 0.1% Pluronic F-127, Hanks' containing 0.1% BSA.
  • calcium fluorescent indicator (4 ⁇ M Fluo-3AM, Dojin)
  • 2 mM Probenecid 0.1% Pluronic F-127, Hanks' containing 0.1% BSA.
  • HBSS / HEPES 100 ⁇ l
  • the indicator was taken up into the cells.
  • 175 ⁇ l / well of HBSS / HEPES containing 2 mM Probenecid and 0.1% BSA was added, and changes in fluorescence intensity before and after the addition of the test compound were measured using FLEXstation (Ex485 nm, Em525 nm, Molecular Devices).
  • test compound was diluted with HBSS / HEPES containing 2 mM Probenecid, 0.04% Pluronic F-127, 0.1% BSA so that the final concentration would be a predetermined concentration after serial dilution with dimethyl sulfoxide. 25 ⁇ l was added.
  • the agonist activity was calculated from the following formula, and the EC 50 value (compound concentration showing 50% agonist activity) of each test compound was determined from the dose response curve.
  • Agonist activity (%) (AB) / (CD) ⁇ 100
  • Test Example 2 oral absorbability
  • the BA of the compound of Example 34a in rats is 35% (anamorelin hydrochloride is 21%) and the BA of Example 34a in dogs is 84% (anamorelin hydrochloride is 19%), which is superior in oral absorption compared to anamorelin hydrochloride showed that.
  • Test Example 3 central migration
  • Male rats were given anesthetized drugs intravenously (1-4 mg / kg) followed by constant-rate intravenous injection (14-95 ⁇ g / kg), and the blood was collected after 2 hours of complete blood collection, which seems to reach a steady state. .
  • Kp value brain concentration to plasma concentration
  • Test Example 4 (CYP3A4 inhibitory activity) (Experimental method) The in vitro CYP3A4 inhibitory activity using human liver microsomes was measured using midazolam hydroxylation activity as an index, and the Ki value was calculated. (result) For the compound of Example 34a, the average Ki value at each drug concentration was 86 ⁇ mol / L (anamorelin hydrochloride was 3 ⁇ mol / L), and the CYP3A4 inhibitory activity was weaker than that of anamorelin hydrochloride, and the drug interaction by this enzyme It is hard to cause.
  • Test Example 5 Canine single oral dose toxicity test
  • the test substance filled in the capsule was forcibly orally administered to beagle dogs, and acute toxicity was examined.
  • Test example improvement to cachexia induced by IL-1 ⁇
  • a cachexia model rat induced with IL-1 ⁇ was used to evaluate the effect of the test compound on body weight and food intake reduction.
  • SD rats male, 8 weeks old, 270-340 g, Japan Charles River
  • food CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.
  • the lighting cycle of the breeding room was set to be off at 10:30 to 22:30 and on at 22:30 to 10:30.
  • Rats were prepared by inserting a cannula connected with an osmotic pump (Mini-Osmotic Pump Model 2001, ALZET, physiological saline solution) into the ventricle.
  • ALZET osmotic Pump Model 2001, ALZET, physiological saline solution
  • Example 8a According to Japanese Pharmacopoeia Example 8a Powder 8g, Lactose 19.8g, Crystalline cellulose 6g, Hydroxypropylcellulose 2g and Crospovidone 4g were mixed, granulated with purified water as granulation liquid, dried and granulated powder It was. This was mixed with 0.2 g of magnesium stearate to prepare a tableting powder. The tableting powder was adjusted to an appropriate mass and tableted to obtain tablets each having a diameter of 8 mm containing 40 mg of Example 34a and 1 tablet of 200 mg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　強いＧＨＳ－Ｒアゴニスト作用を有し、悪液質等の全身性消耗性疾患治療薬として有用な化合物を提供する。 　一般式（１ａ） （式中、ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ－ＯＲ、ＣＨ－ＳＲ又はＣＨ－ＮＲＲ’を示し；ｍは１又は２の数を示し；Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、Ｓ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の芳香族複素環式基等を示し；Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を示し；Ｒ３は、炭素数１～６のアルキル基等を示し；ｎは０又は１の数を示し；Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基等を示し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ及びＲ’は同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基を示す。） で表される３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体又はその塩。

Description

３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体
　本発明は、成長ホルモン分泌促進因子受容体に高いアゴニスト作用を有する化合物及びその医薬としての用途に関する。
　１９７０年代、鎮痛作用を持つオピオイドペプチド誘導体の中に弱い成長ホルモン（ＧＨ）分泌活性を示す物質が見出され（非特許文献１）、その後より強力なペプチド性の成長ホルモン分泌促進因子（ＧＨＳ：ｇｒｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）が合成された（非特許文献２）。また、１９９０年代に入って、経口投与で活性を示す一群の非ペプチド性ＧＨＳが合成された（非特許文献３）。ＧＨＳは、ＧＨ分泌促進活性を示す一群のペプチド性および非ペプチド性化合物の総称であるが、その作用機序の研究から、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ：ｇｒｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ）とは異なる受容体（ＧＨＳ－Ｒ：ｇｒｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合して、ＧＨ分泌を促進することが明らかになった（非特許文献２）。
　１９９６年、非ペプチド性ＧＨＳを用いた発現クローニング法によりＧＨＳ－Ｒが同定され、その一次構造からＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であることが明らかにされたが、内因性リガンドが同定されていないオーファンレセプターであった（非特許文献４）。
　１９９９年、ＧＨＳ－Ｒを安定発現させた細胞株を用いて、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を指標として内因性リガンドの探索が試みられ、胃から強いＧＨ分泌促進活性を示す物質が単離され、グレリンと命名された（非特許文献５）。グレリンは１１７個のアミノ酸から成るプレプロ体として合成され、プロセシングを受けた後、２８個のアミノ酸から成るペプチドとして分泌される。Ｎ末端から３番目のセリン残基は脂肪酸の一種であるオクタン酸によってエステル化されており、この部分を含むＮ末端側の４個のアミノ酸から成るペプチドに生理活性がある（非特許文献５、６）。
　グレリンは胃に最も多く発現しており、腸管、膵臓、視床下部にも発現が認められる（非特許文献５）。グレリン受容体であるＧＨＳ－Ｒは、現在二つのサブタイプ（１ａ、１ｂ）が知られているが、１ｂは１ａのＣ末端側が欠損しており実際に機能していない。１ａは視床下部、脳下垂体、胃、腸管、心臓、肺、膵臓、及び脂肪組織などの広い範囲に分布している（非特許文献７～９）。
　グレリンは下垂体からのＧＨの分泌促進作用のほかに、強力な摂食亢進作用、エネルギー代謝調節作用、心血管の保護作用、胃運動／胃酸分泌亢進作用などの多岐にわたる生理作用を示す。
　グレリンは強力なＧＨ分泌促進活性を示すことから（非特許文献５、１０）、成長ホルモン欠損症である低身長症の治療薬として有用である。また、ＧＨは成長のほかに老化に深く関与するホルモンと考えられ、ＧＨの低下は筋肉および骨量の低下などを引き起こし、高齢者のＱＯＬを悪化させることから、グレリンのＧＨ分泌促進活性はこれらを改善することが期待でき、老化の防止および治療薬として有用である。
　グレリンは、強力な摂食亢進作用を示す末梢投与可能な唯一の液性因子である（非特許文献１１）。ヒトでは空腹期に血中グレリン濃度は高く、食後に低下することから、摂食の引き金になるホルモンと考えられており（非特許文献１２）、空腹情報は胃の求心性迷走神経を経由して摂食中枢に伝達されていることが明らかにされた（非特許文献１３）。この強力な摂食亢進作用は、神経性食欲不振症などの摂食障害を改善することが期待でき、その治療薬として有用である。
　グレリンを皮下に連日投与すると、摂食量はほとんど変化しなかったにもかかわらず、顕著な体重の増加が見られ、脂肪組織が増大した（非特許文献１４）。更に、グレリンの大量皮下投与においては呼吸商の増加が認められ、グレリンによる脂肪組織増大と体脂肪利用の抑制が示唆された（非特許文献１４）。このように、グレリンは末梢で脂質代謝調節に深く関与して、エネルギー代謝調節作用を示した。
　グレリンは、上記のようにＧＨの分泌促進作用によるＧＨ－ＩＧＦ１（インスリン様増殖因子１）経路活性化に伴なうアナボリック作用、摂食亢進作用およびエネルギー代謝調節作用を併せ持つことから、癌、老化、重症心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染症および炎症性疾患などによる食欲不振、体重減少、筋肉量や体脂肪量減少、筋力低下などを伴なう全身性消耗状態である悪液質（カへキシア）、薬剤（抗癌剤など）および放射線治療時の食欲減退による衰弱状態などを改善する治療薬として有用である。
　グレリンには心機能の改善作用がある（非特許文献１５、１６）。グレリンを慢性心不全患者に経静脈的に投与すると、心拍数を変えることなく、血圧の低下、心拍出量の増加が認められ、明らかに心機能が改善された。また、心筋梗塞後心不全モデルにおいて、グレリンは心機能改善および低栄養状態（カへキシア）の是正が示され、これらのことからグレリンの心不全治療薬としての有用性が示唆された（非特許文献１７）。
　グレリンは迷走神経を介して胃運動を亢進する（非特許文献１８）。この作用は、術後イレウスや糖尿病性胃麻痺のような胃の運動に障害が見られる疾患の治療薬を提供する可能性がある。
　以上のことから、グレリンあるいはＧＨＳ－Ｒアゴニストは低身長症治療薬、老化の治療薬、神経性食欲不振症などの摂食障害治療薬、癌、老化、重症心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染症および炎症性疾患などによる悪液質治療薬、薬剤（抗癌剤など）および放射線治療時の食欲減退を改善する治療薬、心不全治療薬、術後イレウスや糖尿病性胃麻痺治療薬として有用である。
　かかる観点から、グレリン又はＧＨＳ－Ｒアゴニストが探索されている（特許文献１及び２）。そして、下記の化学式で表されるａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが悪液質の改善薬として有用であることが知られている（特許文献２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、ジペプチド構造を有する化合物として、グルコキナーゼ活性化剤が報告されているが（特許文献３）、本発明化合物については記載されていない。
先行技術文献
特公平８－８１４号公報 特表２００３－５２７３３８号公報 ＷＯ２００８／１１６１０７Ａ２ Ｂｏｗｅｒｓ　ＣＹ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１０６，６６３－６６７，１９８０ Ｂｏｗｅｒｓ　ＣＹ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１４，１５３７－１５４５，１９８４ Ｐａｔｃｈｅｔｔ　ＡＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ９２，７００１－７００５，１９９５ Ｈｏｗａｒｄ　ＡＤ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７３，９７４－９７７，１９９６ Ｋｏｊｉｍａ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　４０２，６５６－６６０，１９９９ Ｂｅｄｎａｒｅｋ　ＭＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　４３，４３７０－４３７６，２０００ Ｄａｔｅ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１４１，４２５５－４２６１，２０００ Ｓｍｉｔｈ　ＲＧ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１８，６２１－６４５，１９９７ Ｓｈｕｔｏ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ　６８，９９１－９９６，２００１ Ｄａｔｅ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ　２７５，４７７－４８０，２０００ Ｎａｋａｚａｔｏ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　４０９，１９４－１９８，２００１ Ａｒｉｙａｓｕ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ　８６，４７５３－４７５８，２００１ Ｄａｔｅ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　１２３，１１２０－１１２８，２００２ Ｔｓｃｈｏｐ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ　Ｎａｔｕｒｅ　４０７，９０８－９１３，２０００ Ｎａｇａｙａ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ　８６，５８５４－５８５９，２００１ Ｏｋｕｍｕｒａ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　３９，７７９－７８３，２００２ Ｎａｇａｙａ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　１０４，１４３０－１４３５，２００１ Ｍａｓｕｄａ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ　２７６，９０５－９０８，２０００
　しかし、従来のＧＨＳ－Ｒアゴニストの作用とその安全性等は不十分で、未だ有効な悪液質等の改善薬は上市には至っていないのが現状である。
　従って、本発明の目的は、強いＧＨＳ－Ｒアゴニスト作用を有し、悪液質等の全身性消耗性疾患治療薬として有用な化合物を提供することにある。
　そこで本発明者らは、３－アミノテトラヒドロキノリン骨格を有する種々の化合物を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表される３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体が、特許文献１に記載されているようなテトラヒドロキノリン骨格の８位にアミノ基を有さない化合物の１０～１０００倍も強力なＧＨＳ－Ｒアゴニスト作用を有し、かつ安全性が高いことを見出し、全身性消耗性疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、ホルミル基又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数２～６のアルカノイル基を示すか、Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子を１個含む５員環又は６員環の複素環を形成してもよい；
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、Ｓ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の芳香族複素環式基、又はベンゼン環とＳ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の複素環とが縮合した芳香族複素環式基（ここで、これらのフェニル、ナフチル又は芳香族複素環式基には、１～３個のハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）を示し；
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を示し；
Ｒ３は、炭素数１～６のアルキル基（ここでアルキル基には、メチルチオ又はベンジルオキシ基が置換していてもよい）、フェニル基、フェニル－Ｃ１－４アルキル基、又はインドリルＣ１－４アルキル基（ここで、フェニル基又はインドリル基には炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）を示し；
ｎは０又は１の数を示し；
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、（ここでアルキル基にはハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６のアルコキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基又はヒドロキシフェニル基が置換していてもよい）を示すか、あるいは、Ｒ４又はＲ５とＲ６又はＲ７が隣接する窒素原子と一緒になってピロリジン環若しくはピペリジン環（ここでピロリジン環若しくはピペリジン環には水酸基が置換してもよい）を形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１～６のアルキル基を示す。）
で表される３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体又はその塩を提供するものである。
　上記一般式（１）の化合物のうち、特に下記一般式（１ａ）で表される化合物は、ＧＨＳ－Ｒアゴニスト作用が強力であり、かつ安全性も高いので、特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ－ＯＲ、ＣＨ－ＳＲ又はＣＨ－ＮＲＲ’を示し、ｍは１又は２の数を示し、Ｒ及びＲ’は、同一又は異なって水素原子、又は炭素数１～６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基を示し、Ａｒ、ｎ、Ｒ１～Ｒ７は前記と同じ。）
　また本発明は、上記３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体（１）又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
　また本発明は、上記３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体（１）又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、上記３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体（１）又はその塩の全身性消耗性疾患治療薬製造のための使用を提供するものである。
　さらに本発明は、上記３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体（１）又はその塩の有効量を投与することを特徴とする全身性消耗性疾患の治療法を提供するものである。
　本発明の化合物（１）又はその塩は、強力なＧＨＳ－Ｒアゴニスト作用を示し、かつ安全性が高いので、低身長症治療薬、老化の治療薬、神経性食欲不振症などの摂食障害治療薬、癌、老化、重症心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染症および炎症性疾患などによる悪液質治療薬、薬剤（抗癌剤など）および放射線治療時の食欲減退を改善する治療薬、心不全治療薬、術後イレウスや糖尿病性胃麻痺治療薬等として有用である。
発明を実施するための形態
　一般式（１）中、Ｒ８及びＲ９で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数２～６のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロロプロピオニル基、クロロブチリル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
　Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって形成される５員環又は６員環の複素環としては、窒素原子を１個含む飽和又は不飽和の複素環が挙げられる。具体例としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピロリジノン環、サクシンイミド環、ピペリジノン環、グルタルイミド環及びピロール環が挙げられ、このうち飽和複素環が好ましい。
　さらに好ましい当該複素環としては、次の構造（ａ）のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｘ及びｍは前記と同じ）
　上記構造中、ｍは１が特に好ましい。
　Ａｒで示される、Ｓ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の芳香族複素環式基としては、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基等が挙げられる。また、Ａｒで示される、ベンゼン環と、上記５員環もしくは６員環の複素環とが縮合した芳香族複素環式基としては、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。
　Ａｒで示される、フェニル基、ナフチル基、上記芳香族複素環式基には、１～３個のハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が特に好ましい。炭素数１～６のアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましい。当該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が特に好ましい。
　これらのＡｒのうち、フェニル基、ピリジル基、チエニル基又はフリル基がより好ましく、フェニル基、ピリジル基、チエニル基がさらに好ましく、チエニル基が特に好ましい。
　Ｒ１及びＲ２としては、水素原子又はメチル基が挙げられるが、水素原子が特に好ましい。
　Ｒ３で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちイソブチル基が特に好ましい。当該アルキル基には、メチルチオ基又はベンジルオキシ基が置換していてもよい。
　Ｒ３で示されるフェニル－Ｃ１－４アルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。インドリル－Ｃ１－４アルキル基としては、インドリルメチル基、インドリルエチル基等が挙げられる。また、Ｒ３で示されるフェニル基、フェニル－Ｃ１－４アルキル基、インドリル－Ｃ１－４アルキル基には炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が特に好ましい。炭素数１～６のアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、炭素数１～３のアルコキシ基がより好ましい。当該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が特に好ましい。
　Ｒ３としては、炭素数１～６のアルキル基、ベンジル基又はインドリルメチル基（インドリル基には炭素数１～６のアルキル基が窒素原子上に置換していてもよい）が好ましい。このうち、イソブチル基、ベンジル基、インドリルメチル基がさらに好ましく、イソブチル基が特に好ましい。
　ｎは０又は１の数を示すが、０が特に好ましい。
　Ｒ４又はＲ５で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状あるいは環状のいずれでもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、シクロブチル基が特に好ましい。上記アルキル基には、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６のアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基又はヒドロキシフェニル基が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ４及びＲ５としては、水素原子又は炭素数１～６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましく、特にＲ４及びＲ５の両方がメチル基、エチル基又はＲ４及びＲ５が一緒になってシクロブチル基である場合が好ましい。
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５としては、Ｒ３が炭素数４のアルキル基であり、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基であるのが特に好ましい。
　また、Ｒ４又はＲ５とＲ６又はＲ７とは、隣接する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環若しくはピペリジン環を形成してもよい。当該ピロリジン環若しくはピペリジン環には水酸基が置換していてもよい。
　Ｒ６及びＲ７で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が特に好ましい。
　Ｒ６及びＲ７はともに水素原子であるのが特に好ましい。
　Ｒ又はＲ’で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状あるいは環状のいずれでもよく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、シクロブチル基が特に好ましい。これらのＲ及びＲ’のうち、水素原子が特に好ましい。
　また、Ｘとしては、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ－ＯＨが特に好ましい。
　本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
　本発明化合物（１）又はその塩には、水和物、溶媒和物も含まれる。また、本発明化合物（１）には、１個～複数個の不斉炭素原子が含まれ、複数の中心性キラリティを有する化合物が存在する。本発明には各光学異性体、ジアステレオマー又は立体障害による異性体が含まれる。場合によっては、立体障害等も考慮すべきである。
　本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒａはアミノ基の保護基を示し、Ｒ１～Ｒ９、ｎ及びＡｒは前記と同じ）
　以下、反応工程毎に説明する。
工程１
　化合物（Ａ）又は化合物（Ａ－１）を還元することにより、化合物（Ｂ）が得られる。Ｒａの一般的な保護基としては例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。還元反応は、パラジウム、白金、ニッケル等を用いる触媒的接触還元反応が好ましい。例えばパラジウム－炭素、白金－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下に水素添加するのが好ましい。このとき、パラジウム－炭素存在下、水素源として水素ガスまたはギ酸アンモニウムを使用することがさらに好ましい。
　また化合物（Ａ）を鉄、スズ、亜鉛等の金属触媒を用いて還元すれば化合物（Ａ－２）が得られる。さらに化合物（Ａ－２）をパラジウム、白金、ニッケル等を用いる触媒的接触還元することにより、化合物（Ｂ）が得られる。
工程２
　化合物（Ｂ）の８位アミノ基にＲ８及びＲ９の置換基を導入することにより、化合物（Ｃ）が得られる。Ｒ８及びＲ９がアルカノイル基等のような場合には、通常のアミド化反応により行うことができる。
　同様の方法により、化合物（Ｌ）を用いることで化合物（Ｍ）が得られる。
　以下にＲ８及びＲ９が複素環、例えばピロリジノン環又はピロリジンジオン環を形成する場合について説明する。
　化合物（Ｂ）又は化合物（Ｌ）に４－ハロゲノブチリルクロリド又はコハク酸無水物を反応させて化合物（Ｂ）又は化合物（Ｌ）の８位のアミノ基に４－ハロゲノブタノイル基又は３－ヒドロキシカルボニルプロパノイル基を導入し、次いで分子内アルキル化反応又はアミド結合形成反応による環化により、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９がピロリジン－２－オン－１－イル基又はピロリジン－２，５－ジオン－１－イル基である化合物（Ｃ）又は化合物（Ｍ）を製造することができる。さらに、この－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリジン－２－オン－１－イル基である化合物を酸化することにより、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９が、ピロリジン－２－ヒドロキシ－５－オン－１－イル基である化合物を製造することができる。
工程３
　化合物（Ｂ）にＡｒＣＨ２ハライド、ＡｒＣＨ２メタンスルホナート又はＡｒＣＨ２パラトルエンスルホナート等を反応させることにより化合物（Ｄ）が得られる。この反応は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩等の塩基の存在下に行うのが好ましい。または光延反応により化合物（Ｂ）とＡｒＣＨ２ＯＨから化合物（Ｄ）が得られる。
　同様の方法により、化合物（Ｃ）を用いることで化合物（Ｅ）が、化合物（Ｌ）を用いることで化合物（Ｎ）が、また化合物（Ｍ）を用いることで本発明化合物（１）若しくは本発明化合物（１）のアミノ基が保護された化合物が得られる。
工程４
　化合物（Ｄ）の８位アミノ基にＲ８及びＲ９の置換基を導入することにより、化合物（Ｅ）が得られる。Ｒ８又はＲ９がアルキル基等のような場合には、通常の還元的アミノ化反応によりモノアルキル化、ジアルキル化を行うことができる。
　以下にＲ８及びＲ９が共にアルキル基、又はアルキル基、アルカノイル基を形成する場合について説明する。
　化合物（Ｄ）にアルキルアルデヒドと還元剤（例えばシアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム）を反応させて、化合物（Ｄ）の８位のアミノ基にモノアルキル基またはジアルキル基を導入することができる。モノアルキル基を導入した化合物は、次いでこれに通常のアミド化反応によりアルカノイル基を導入することができる。
　同様の方法により、化合物（Ｎ）を用いることで本発明化合物（１）若しくは本発明化合物（１）のアミノ基が保護された化合物が得られる。
工程５
　化合物（Ｅ）のアミノ基の保護基を一般的な脱保護反応で除去することにより、化合物（Ｆ）が得られる。ここで化合物（Ｆ）は、光学分割しておくのが好ましい。
　同様の方法により、化合物（Ｈ）のアミノ基が保護された化合物を用いることで化合物（Ｈ）が、本発明化合物（１）のアミノ基が保護された化合物を用いることで本発明化合物（１）が、化合物（Ｂ）を用いることで化合物（Ｊ）が、化合物（Ｋ）のアミノ基が保護された化合物を用いることで化合物（Ｋ）が得られる。
工程６
　化合物（Ｆ）にアミノ酸類（Ｇ）を縮合させることで化合物（Ｈ）のアミノ基が保護された化合物が得られる。式（Ｇ）中、Ｒａはアミノ基の一般的な保護基を示し、カーバメイト型保護基（例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基）が挙げられる。化合物（Ｆ）とアミノ酸類（Ｇ）の縮合反応は、一般的なカップリング試薬を用いた反応、または混合酸無水物法によるアミノ酸縮合反応を行うのが好ましい。化合物（Ｆ）が酒石酸等のジカルボン酸との塩である場合は、アルカリ金属の水酸化物等の塩基を化合物（Ｆ）に対し等モル量加え、溶解させた水溶液を縮合反応に用いることが好ましい。
　同様の方法により、化合物（Ｊ）とアミノ酸類（Ｇ）を縮合することで化合物（Ｋ）のアミノ基が保護された化合物が得られる。同様の方法により、化合物（Ｆ）とアミノ酸類（Ｇ－２）（式（Ｇ－２）中、Ｒ６、Ｒ７の一方または両方がアミノ基の保護基である場合がある）を縮合させることにより本発明化合物（１）若しくは本発明化合物（１）のアミノ基が保護された化合物が得られる。
　また化合物（Ｈ）とアミノ酸類（Ｉ）（式（Ｉ）中、Ｒ６、Ｒ７の一方または両方がアミノ基の保護基である場合がある）を縮合することで本発明化合物（１）若しくは本発明化合物（１）のアミノ基が保護された化合物が得られる。
　同様の方法により、化合物（Ｋ）とアミノ酸類（Ｉ）を縮合することで化合物（Ｌ）のアミノ基が保護された化合物が得られる。
　上記の反応により得られた本発明化合物（１）又はその塩は、晶析、再結晶、洗浄、各種クロマトグラフィー等の手段により精製することができる。
　前記反応式中の原料である化合物（Ａ）及び化合物（Ａ－１）は、次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１０はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒａは前記と同じ）
　化合物（ａ）と化合物（ｂ）を塩基の存在下に反応させて化合物（ｃ）とし、得られた化合物（ｃ）のニトロ基を還元し、さらに環化して化合物（ｄ）を得、次いで化合物（ｄ）をアルカリと反応させることにより化合物（ｅ）が得られる。この化合物（ｅ）をニトロ化すれば化合物（Ａ－１）が得られる。一方、化合物（ｅ）をブロム化し、次いでニトロ化すれば化合物（Ａ）が得られる。また化合物（Ａ）を触媒的接触還元することにより化合物（Ａ－１）が得られる。
　ここで化合物（ａ）から化合物（ｅ）までの反応は、途中の中間体を何ら単離することなく連続反応で行うのが好ましい。これらの連続反応は使用する溶媒を共通化させ、各反応の完結を確認後、試薬を足していくことにより達成される。化合物（ｃ）から化合物（ｄ）への反応後、使用した触媒のろ別操作以外には、何ら後処理を必要としない簡便な方法である。溶媒としてはジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、さらにジメチルアセトアミドが特に好ましい。
　化合物（ａ）におけるＸで表されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子が好ましい。また、Ｒ１０で示されるアルキル基又はアラルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基が好ましい。また、Ｒａで表される保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられるが、アセチル基が好ましい。
　化合物（ａ）と化合物（ｂ）の反応は、塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で行うのが好ましい。塩基にはアルカリ金属のアルコキシド塩、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩等が好ましく、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドを使用することがさらに好ましい。化合物（ｃ）の還元反応は、パラジウム／炭素、白金／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下に水素添加する方法が好ましい。化合物（ｄ）から化合物（ｅ）を得る反応は、アルカリ金属の水酸化物等のアルカリの存在下に７０～８０℃に加熱するのが好ましい。
　化合物（ａ）から化合物（ｅ）までの反応を連続反応で行うことにより、収率は９０％以上もの高収率となり、工業的に極めて有利である。
　化合物（ｅ）のニトロ化反応は、発煙硝酸及び無水酢酸から調製される硝酸アセチルを反応させる方法で行えばよい。化合物（ｅ）のブロム化は、塩基の存在下に臭素を反応させればよい。化合物（ｆ）のニトロ化は、硝酸及び硫酸を反応させる通常の方法で行えばよい。
　前記反応式中、化合物（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）（Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎは、アミノ基が保護された化合物も含む）又はその塩は、本発明化合物（１）の製造中間体として有用である。
　当該中間体のうち、下記化合物（Ｆ１）及び（Ｈ１）が特に製造中間体として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ３及びｍは前記と同じ）
　本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように、強力なＧＨＳ－Ｒアゴニスト活性を有する。また、本発明化合物（１）は、経口吸収性が高く、経口投与可能である。さらに、本発明化合物（１）は、中枢移行性が少なく、肝臓の代謝酵素に対する阻害活性が弱く、安全性が高い。従って、本発明化合物（１）又はその塩は、従来の化合物に比べてＧＨＳ－Ｒアゴニスト活性が高く、かつ安全性も高いので、低身長症治療薬、老化の治療薬、神経性食欲不振症などの摂食障害治療薬、癌、老化、重症心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染症および炎症性疾患などによる悪液質治療薬、薬剤（抗癌剤など）および放射線治療時の食欲減退を改善する治療薬、心不全治療薬、術後イレウスや糖尿病性胃麻痺治療薬、機能性ディスペプシア等として有用である。
　特に、癌、老化、感染症および炎症性疾患による悪液質治療薬、薬剤（抗癌剤など）および放射線治療時の食欲減退を改善する治療薬として有用である。
　本発明の医薬は、薬学的に許容されている担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口投与の形態としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。固形製剤においては、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等、適当な添加剤と組み合わせることができる。
　また、これらの固形製剤をヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて放出制御製剤とすることができ、さらに、液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
　非経口投与の形態としては、注射剤とすることができる。この場合、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用されている界面活性剤などと組み合わせることができる。また、適当な基剤を用いて坐剤とすることができる。
　本発明の医薬における化合物（１）の投与量は、その投与方法、製剤形態、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、成人に対する１日の経口投与量は、１０～１０００ｍｇであり、好ましくは３０～６００ｍｇである。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　氷冷下アルゴン気流中、アセトアミドマロン酸ジエチル５５３ｇ、２－ニトロベンジルブロマイド５００ｇにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２．０Ｌを加え、２１％ＮａＯＥｔ－エタノール溶液７４９．９７ｇを３０分、内温１０－２２℃で滴下した。滴下終了後、内温２０－２５℃で１時間攪拌した（化合物ｃの生成）。得られた反応液を２等分し、以下の操作を各々行った。
　１０％パラジウム－炭素２６．１ｇを加え、水素置換を５回行った。内温６０－８５℃に保持し、５時間激しく攪拌した（化合物ｄの生成）。反応溶液を３０℃まで冷却しセライト濾過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド２５０ｍＬにて洗浄した。ろ液に室温下、水３７５０ｍＬ、２５％水酸化ナトリウム２２１．１ｇを加え、内温７４℃で２時間加熱攪拌した（化合物ｅの生成）。内温１０℃以下で１時間攪拌後、析出物を濾過した（この際２つの反応液を合わせた）。析出物を水２５０ｍＬで２回掛け洗浄し、表題化合物４０５．９ｇを粉末状化合物として得た。
・化合物ｃ：Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０４－４．１７（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），７．４８－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｍ）．
・化合物ｄ：Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．８６（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．５９－４．０１（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．１８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
・化合物ｅ：Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９１（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．５Ｈｚ），４．４０－４．４９（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
Ｎ－（６－ブロモ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｎ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド４０５．８ｇに酢酸３２４０ｍＬを加えて内温５１℃で溶解した後、内温２５℃まで冷却し酢酸ナトリウムを加えた。内温２５℃にて臭素を滴下し３０分攪拌した。反応液を水３５Ｌに注ぎ、水３．２４Ｌで洗いこみし、２４℃で１時間攪拌した。
　この操作を２ロットで行い、析出物を濾取する際に２ロットを合わせた。得られた析出物を水（４０５ｍＬ×２）、エタノール（１５００ｍＬ）で順次洗浄し、風乾することで表題化合物７６８．０ｇを得た。
Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９０（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．５Ｈｚ），４．４０－４．４１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
Ｎ－（６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　攪拌下、硫酸４ＬにＮ－（６－ブロモ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド４９７．０ｇを内温２６－４６℃で加えた（硫酸５００ｍＬにて掛け洗浄をした）。内温１５℃以下で６０％硝酸１９３．６ｇを加えた（硫酸４７０ｍＬにて掛け洗浄をした）。
　この操作を２ロットで行い、各反応液を５０％エタノール１５．９Ｌへ順次注ぎ込んだ。反応容器を水７．９５Ｌで洗いこみ、２０℃で１時間攪拌し濾取した。得られた析出物を水（７．９５Ｌ×２）、エタノール（９５４ｍＬ）で順次洗浄した。６０℃にて減圧乾燥し、表題化合物９０８．０ｇを得た。
Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９１（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ），４．５８－４．６８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４
３－アミノ－６－ブロモ－８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　塩酸エタノール水溶液（市販の濃塩酸水溶液３Ｌ、エタノール６Ｌ）を調製し、Ｎ－（６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド［既知化合物：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，４１５０（１９４７）］６０４ｇを加え、還流下１４時間加熱撹拌した。反応液を氷浴下冷却し、析出物を濾取した。得られた固体をエタノールにて洗浄後、乾燥し、表題化合物５７１ｇを粉末状化合物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．０Ｈｚ），４．３３－４．４５（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　３－アミノ－６－ブロモ－８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩６１０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド３Ｌに加え、氷冷下トリエチルアミン　５５４ｍＬを滴下した。続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート４５４ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水３Ｌを加え、氷冷下３０分間撹拌した。析出物を濾取した後、水、ジイソプロピルエーテルにて順次洗浄した。得られた固体を乾燥し、表題化合物６７４ｇを粉末状化合物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（９Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．５Ｈｚ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例６
８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル６２８ｇをエタノール３．１Ｌに加え、６５℃に加温した。１０％パラジウム－炭素（５３％含水）６７．１ｇ、ギ酸アンモニウム１．０３ｋｇを順次加え、還流下１０分間加熱撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン２．５Ｌを加え、析出物を溶解し、セライト濾過により不溶物を除いた。濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出物を濾取した。得られた固体を乾燥し、表題化合物４１８ｇを粉末状化合物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（９Ｈ，ｓ），２．７８－２．９２（２Ｈ，ｍ），４．０３－４．１４（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例７（ａ）
２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５０ｇをＮ－メチルピロリジノン２５０ｍＬに溶解し、氷冷下、塩化４－クロロブチリル２２．２ｍＬを滴下し、室温下２５分間撹拌した（化合物Ａの生成）。続いて氷冷下、２５％水酸化ナトリウム水溶液６６．２ｍＬを滴下し、２５分間撹拌した（化合物Ｂの生成）。さらに２５％水酸化ナトリウム水溶液２２．８ｍＬ、３－ブロモメチルチオフェン４１．６ｇを順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え抽出し、さらに水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した後、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル（１０：１）にて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物（Ｃ）６３．０ｇを得た。
（別法）別途単離した化合物Ｂ５０ｍｇをＴＨＦ１．５ｍＬに溶解し、３－チオフェンメタノール１６．５ｍｇ、トリフェニルホスフィン３８．０ｍｇを加えた。氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（ｃａ．２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）６５．９μＬを滴下し、室温にて１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え抽出し、さらに水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、表題化合物（Ｃ）４８．２ｍｇを得た。
・化合物（Ａ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９８－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４６－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０７－４．１８（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
・化合物（Ｂ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０８－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０８－４．１９（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
・化合物（Ｃ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８３－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．３６（２Ｈ，ｍ），２．７９－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５２－６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．００－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ）．
実施例７（ｂ）
１－ベンジル－２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例７（ａ）と同様の方法により得られる２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｂ）４．３ｇに対し、３－ブロモメチルチオフェンの替わりにベンジルブロミド１．４８ｍＬを用いることにより、表題化合物５．８７ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７１－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．１９－３．５６（３Ｈ，ｍ），４．３７－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．８８－５．１１（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０６－７．３０（９Ｈ，ｍ）．
実施例８
８－アミノ－１－ベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－オキソキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例６で得た８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド１００ｍＬに加え、氷冷下、水素化ナトリウム１．６５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。次いで氷冷下、ベンジルブロミド６．４８ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２）で精製し、表題化合物１０．８ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２１－４．３３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５３－５．８４（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７－７．２８（５Ｈ，ｍ）．
実施例９
１－ベンジル－８－エチルアミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－オキソキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　８－アミノ－１－ベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－オキソキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下、アセトアルデヒド５９９ｍｇ、酢酸１０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１７１ｍｇを順次加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：３）で精製し、表題化合物６００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８８－３．２０（４Ｈ，ｍ），４．２６－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．７５－５．８６（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６－７．３１（５Ｈ，ｍ）．
実施例１０
１－ベンジル－８－（Ｎ－エチルアセトアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　１－ベンジル－８－エチルアミノ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－オキソキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３００ｍｇを１，２－ジクロロエタン２．５ｍＬに溶解し、ピリジン１８０ｍｇを加えた後、氷冷下、アセチルクロリド１７９ｍｇの１，２－ジクロロエタン２．５ｍＬ溶液を滴下した。室温にて２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物３３０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９１－１．００（２．４Ｈ，ｍ），１．３４（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（０．９Ｈ，ｓ），１．４７（８．１Ｈ，ｓ），１．５８（２．１Ｈ，ｓ），１．７５（０．９Ｈ，ｓ），２．６８－３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．４３（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６０－４．７０（０．９Ｈ，ｍ），５．１０（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．４５（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．７２－５．８８（１．９Ｈ，ｍ），６．８７－７．３２（８Ｈ，ｍ）．
実施例１１（ａ）
３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３９９ｇをエタノール２Ｌに懸濁させ、濃塩酸５５５ｍＬを加えた後、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を氷冷下、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルム、水を加え分液した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物（４１８ｇ）として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．７８－２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２２－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３２－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．０Ｈｚ），３．６２－３．３７（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７５－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９６－７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１（ｂ）
３－アミノ－１－ベンジル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例１１（ａ）と同様の方法により１－ベンジル－２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５．８７ｇを用い、表題化合物３．６ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６０－２．３７（６Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．１０－４．０９（３Ｈ，ｍ），４．４１－５．２５（２Ｈ，ｍ），７．０２－７．３２（８Ｈ，ｍ）．
実施例１１（ｃ）
Ｎ－（３－アミノ－１－ベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－オキソキノリン－８－イル）－Ｎ－エチルアセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例１１（ａ）と同様の方法により１－ベンジル－８－（Ｎ－エチルアセトアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３２３ｍｇを用い、表題化合物２４０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９３－１．１０（２．４Ｈ，ｍ），１．２７（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（２．１Ｈ，ｓ），１．６９（０．６Ｈ，ｓ），１．７５（０．３Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．７３－３．１０（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６２（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．８７（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１３（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．３４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８４－７．３３（８Ｈ，ｍ）．
実施例１２（ａ）
３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　Ｄ－（‐）－酒石酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン４１８ｇをメタノール３．１Ｌに溶解し、３，５－ジクロロサリチルアルデヒド１７．２ｇ、Ｄ－（－）－酒石酸１３６ｇを加えた。反応液を６０℃にて１１時間加熱撹拌した後、放冷し析出物を濾取した。得られた固体をメタノールにて洗浄し、乾燥することで表題化合物２７１ｇ（９７．８％ｅｅ）を粉末状化合物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．７９－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３２－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．００－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ）．
実施例１２（ｂ）
３－アミノ－１－ベンジル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　Ｄ－（‐）－酒石酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　３－アミノ－１－ベンジル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン１．０ｇをメタノール－水（２：１）２０ｍＬに溶解し、Ｄ－（－）－酒石酸４４７ｍｇを加えた。室温下、２時間撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体をメタノール－水（２：１）にて洗浄し、乾燥することで表題化合物５８７ｍｇ（９８．５％ｅｅ）を粉末状化合物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．５５－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．２８－３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０１－７．２６（８Ｈ，ｍ）．
実施例１３（ａ）
（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　Ｄ－（－）－酒石酸塩２５４ｇをクロロホルム１．３Ｌに懸濁させ、飽和重曹水１．３Ｌを加え抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した後、乾燥することで表題化合物１５３ｇを得た。
［α］Ｄ ２５＝‐６．１°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．７８－２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２２－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３２－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．０Ｈｚ），３．６２－３．３７（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７５－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９６－７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３（ｂ）
（－）－３－アミノ－１－ベンジル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１０（ａ）と同様の方法により３－アミノ－１－ベンジル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　Ｄ－（－）－酒石酸塩２５０ｍｇを用い、表題化合物１５０ｍｇを得た。
［α］Ｄ ２５＝－１３．５°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６０－２．３７（６Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．１０－４．０９（３Ｈ，ｍ），４．４１－５．２５（２Ｈ，ｍ），７．０２－７．３２（８Ｈ，ｍ）．
参考例１（ａ）
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　アルゴン雰囲気下Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン３．０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド３０ｍＬに溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１２％テトラヒドロフラン溶液）１７．７ｇを滴下し、１５分間撹拌した。ヨードメタン２．１ｇ［Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド（３．０ｍＬ）溶液］を加えた後、１０分間撹拌した。３０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え分液後、有機層を３０％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取した後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、表題化合物１．８９ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３３（９Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
参考例１（ｂ）
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例１（ａ）と同様の方法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン４６２ｍｇ及びヨウ化エチル１８４μＬを用い、表題化合物４５６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），４．０９－４．２０（３Ｈ，ｍ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５０－１２．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１（ｃ）
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例１（ａ）と同様の方法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン７００ｍｇ及び４－メチルベンゼンスルホン酸　２－フルオロエチル７５３ｍｇを用い、表題化合物５３８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３３（９Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ），４．１２－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９６－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
参考例１（ｄ）
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例１（ａ）と同様の方法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン１．０ｇ及び１－ヨードプロパン８３８ｍｇを用い、表題化合物１．１１ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６７－１．７８（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１－４．１９（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
参考例１（ｅ）
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例１（ａ）と同様の方法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン３．０ｇ及び４－メチルベンゼンスルホン酸イソプロピル３．１７ｇを用い、表題化合物１．４８ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ），４．１５－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９７－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例１４（ａ）
（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　５００ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド５ｍＬに溶解し、氷冷下にてＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン一水和物３８２ｍｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル２０７ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２９４ｍｇを順次加えた。室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、表題化合物８３２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８２－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９５－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（１Ｈ，ｍ），４．００－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），７．０２－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
実施例１４（ｂ）
（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン２６８ｍｇ及び参考例１（ａ）で合成した（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸２８４ｍｇを用いることにより、表題化合物５５８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１５－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．８５－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６０－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８８－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．３０－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１９－４．８５（３Ｈ，ｍ），４．９７－５．２４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８－７．１７（６Ｈ，ｍ），７．３４－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１４（ｃ）
（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン２００ｍｇ及び参考例１（ｂ）で合成した（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸２３４ｍｇを用いることにより、表題化合物２８３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３０－１．３８（１２Ｈ，ｍ），１．８６－２．４５（５Ｈ，ｍ），２．５８－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．２８－３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８－４．７９（３Ｈ，ｍ），５．０１－５．２２（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５－７．２３（６Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例１４（ｄ）
（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン３５０ｍｇ及び参考例１（ｃ）で合成した（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸４３１ｍｇを用いることにより、表題化合物７４４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３２（９Ｈ，ｍ），１．８２－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），２．９４－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ），３．３２－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．４６（４Ｈ，ｍ），４．５４－４．６６（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０．５．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例１４（ｅ）
（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　５００ｍｇ及び参考例１（ｄ）で合成した（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸６４１ｍｇを用いることにより、表題化合物１．０５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．７２－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８４－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），２．９２－３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７－４．４２（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３１－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例１４（ｆ）
（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（－）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　５００ｍｇ及び参考例１（ｅ）で合成した（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸６０９ｍｇを用いることにより、表題化合物１．１２ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３２（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８２－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．６８－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．５Ｈｚ），３．３０－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．４２（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６１－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．３６－６．５０（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９３－７．２１（６Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例１５（ａ）
（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５８８ｍｇをエタノール２．９ｍＬに溶解し、濃塩酸１．２ｍＬを加えた。５０℃にて３０分間加熱撹拌した後、氷冷下、飽和重曹水を加え中和した。続いて酢酸エチルを加え抽出し、さらに水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物４１６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２３－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６８－２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９５－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７６－６．８２（１Ｈ，ｍ），７．００－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例１５（ｂ）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル５４９ｍｇを用い、表題化合物３５７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．６５－２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２４－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．５Ｈｚ），３．３６－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），３．７２－３．７５（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９７－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３０－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５（ｃ）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル２８３ｍｇを用い、表題化合物２０６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７４－２．４３（７Ｈ，ｍ），２．６９－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５－５．２３（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６－７．２１（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例１５（ｄ）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル５９０ｍｇを用い、表題化合物４６６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．７０－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２１－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ），２．８８－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４８（３Ｈ，ｍ），４．５２－４．６８（２Ｈ，ｍ），４．７０－４．８０（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２７－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３－８．１４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１５（ｅ）
（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル７７９ｍｇを用い、表題化合物５６０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７－２．０７（６Ｈ，ｍ），２．２２－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６０－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３３－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９８－４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３１－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７－７．１９（５Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１５（ｆ）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル８００ｍｇを用い、表題化合物６５１ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８０－２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２２－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．７６－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３０－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６２－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９３－７．２０（６Ｈ，ｍ），７．２４－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８－８．１５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１５（ｇ）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（‐）－３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン３００ｍｇ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－トリプトファン２９４ｍｇを用いることにより、（２Ｒ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た後、実施例１５（ａ）と同様の方法で反応を行い、表題化合物４３８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．６５－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），３．７０－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９３－７．１９（７Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例１６
Ｎ－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　Ｎ－（６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド１５ｇをエタノール１５０ｍＬに懸濁させ、ギ酸アンモニウム２８．８ｇ、１０％パラジウム－炭素（５３％含水）１．５ｇを加えた。８０℃にて３０分間加熱撹拌し、水１５０ｍＬ、エタノール１５０ｍＬを加え、熱時濾過した。濾液を減圧下濃縮後、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた固体を乾燥することにより、表題化合物８．５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９０（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．９３（２Ｈ，ｍ），４．３３－４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
３，８－ジアミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　二塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　Ｎ－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド８．４ｇを濃塩酸８４ｍＬに加え、１１０℃にて３時間加熱撹拌した。反応液を氷冷下撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体をエタノールにて洗浄した後、乾燥し表題化合物９．１７ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．０６－３．２５（２Ｈ，ｍ），４．１５－４．２７（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０３－７．１１（１Ｈ，ｍ），７．４５－８．２０（３Ｈ，ｂｒ），８．６２－８．７８（３Ｈ，ｍ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１８
（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　３，８－ジアミノ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　二塩酸塩９．０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド９０ｍＬに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン１５ｍＬを加えた。続いてＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン　一水和物９．８７ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル４．８６ｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７．６７ｇを順次加えた。室温にて１時間撹拌した後、飽和重曹水、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる析出物を酢酸エチルにて濾取し、（２Ｒ）－１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１２．４ｇをジアステレオマー混合物として得た。続いて得られた（２Ｒ）－１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル７．６８ｇをエタノール７７ｍＬに溶解し、濃塩酸３４ｍＬを加え、６０℃にて３０分間加熱撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加え中和し、クロロホルムにて抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、表題化合物（低極性側ジアステレオマー２．８５ｇ、高極性側ジアステレオマー２．７３ｇ）を得た。
低極性側ジアステレオマー：
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．９０（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
高極性側ジアステレオマー：
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２１－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８８（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），４．２６－４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９
（２Ｒ）－１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例１８で得た高極性側ジアステレオマーである（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド２．３８ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド１２ｍＬに懸濁させ、氷冷下撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカーボネート１．９６ｇ、トリエチルアミン１．２５ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。水、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。析出物を濾取し、乾燥することで表題化合物２．５９ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４１－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），４．０３－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０
（２Ｒ）－１－［８－（４－クロロブタンアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　（２Ｒ）－１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３００ｍｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、塩化４－クロロブチリル０．１ｍＬ、飽和重曹水５ｍＬを加えた。氷冷下、４５分間撹拌した後、水、酢酸エチルを加え抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することで、表題化合物３７７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８３－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０４－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１
（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（２Ｒ）－１－［８－（４－クロロブタンアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３５０ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド４．０ｍＬに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム３４ｍｇを加え、１．５時間撹拌した。水、酢酸エチルを加え抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することで、表題化合物３２５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ），３．５６－３．７４（２Ｈ，ｍ），４．０４－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．４６（１Ｈ，ｍ），６．９２－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２
（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３２０ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド４．０ｍＬに溶解した。氷冷下、２－ブロモメチルピリジン　臭化水素酸塩２１６ｍｇ、水素化ナトリウム６７ｍｇを加え、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物３１５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４０－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３２－５．２０（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６３－７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３９－８．４８（１Ｈ，ｍ）．
実施例２３
（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３００ｍｇを用い、表題化合物２３４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２４－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６０－１．９８（５Ｈ，ｍ），２．１２－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６７－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．０７－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），８．００－８．２２（１Ｈ，ｂｒ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
実施例２４（ａ）
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド４００ｍｇ及び２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸２１５ｍｇを用いることにより、表題化合物５１０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９－１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８１－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７３－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９８－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例２４（ｂ）
２－メチル－１－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド３４４ｍｇを用い、表題化合物５０２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．８１－２．４２（４Ｈ，ｍ），２．６１－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２９－５．３６（４Ｈ，ｍ），６．７３－６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９８－７．２１（８Ｈ，ｍ），７．３５－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２４（ｃ）
１－［（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド２０６ｍｇを用い、表題化合物２９２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２７－１．３５（１２Ｈ，ｍ），１．８０－２．４２（４Ｈ，ｍ），２．５７－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．６１（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３２－５．２９（４Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９８－７．２３（８Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２４（ｄ）
１－［（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド４４０ｍｇを用い、表題化合物４９０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．８１－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４６（３Ｈ，ｍ），４．５１－４．６７（３Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９７－７．２２（７Ｈ，ｍ），７．２７－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例２４（ｅ）
２－メチル－１－オキソ－１－［（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロパンアミド４７０ｍｇを用い、表題化合物６０５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７１－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８３－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３１－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．６５（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．２１（５Ｈ，ｍ），７．２６－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例２４（ｆ）
１－［（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド５００ｍｇを用い、表題化合物５４５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．２７（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８０－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．５８－４．７２（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９５－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例２４（ｇ）
（２Ｒ）－２－メチル－１－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－１－オキソブタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、実施例８（ｂ）で得られた（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド５．４ｇ及び（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルブタン酸２．４ｇを用い、表題化合物６．６ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．５７－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．０３－３．３８（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３２－４．７６（３Ｈ，ｍ），４．９３－５．２８（１Ｈ，ｍ），６．７２－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．２３（７Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１－７．６９（１Ｈ，ｍ），８．１２－８．２４（１Ｈ，ｍ）．
実施例２４（ｈ）
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド１３０ｍｇを用い、表題化合物１１０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５４－２．３６（７Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．１９－３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２４－５．１６（４Ｈ，ｍ），６．９３－７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３８－７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０７－８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４０－８．４８（１Ｈ，ｍ）．
実施例２５（ａ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル２．８ｇをエタノール２８ｍＬに溶解し、濃塩酸７．５ｍＬを加えた。７０℃にて３０分間加熱撹拌した後、氷冷下、飽和重曹水を加え中和した。続いてクロロホルム、水を加え抽出し、さらに水層をクロロホルムで抽出後、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物２．３０ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４９－２．０９（７Ｈ，ｍ），２．２４－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），７．０１－７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ），７．１３－７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｂ）
２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、２－メチル－１－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル４８０ｍｇを用い、表題化合物３４３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．８２－２．４５（６Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．０Ｈｚ），２．５８－２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．４９（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３２－４．８１（３Ｈ，ｍ），４．９６－５．２９（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９９－７．２３（７Ｈ，ｍ），７．３４－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｃ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、１－［（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル２８５ｍｇを用い、表題化合物２３３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５－２．４２（６Ｈ，ｍ），２．５５－２．６９（２Ｈ，ｍ），３．００－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８－４．８１（３Ｈ，ｍ），４．９５－５．２７（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０３－７．２２（６Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｄ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、１－［（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３１６ｍｇを用い、表題化合物２３９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．７９－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．０３－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４８（３Ｈ，ｍ），４．５０－４．６７（３Ｈ，ｍ），４．６９－４．７８（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７２－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．２１（８Ｈ，ｍ），７．２７－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｅ）
２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル］プロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、２－メチル－１－オキソ－１－［（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イルアミノ］プロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル４９９ｍｇを用い、表題化合物４０６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．７１－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．０５－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３２－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３４－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．６４（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９４－７．０３（６Ｈ，ｍ），７．３０－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｆ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、１－［（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５００ｍｇを用い、表題化合物３６８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８１－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２３－２．３８（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６０－４．７２（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９５－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｇ）
（２Ｒ）－２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］ブタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－メチル－１－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－１－オキソブタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル８．８ｇを用い、表題化合物８．６ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．２２－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８０－２．７５（９Ｈ，ｍ），２．９８－３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２８－４．７７（３Ｈ，ｍ），４．９３－５．２３（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９７－７．２２（７Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２－８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例２５（ｈ）
（２Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド６００ｍｇ及び（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸２７９ｍｇを用い、（２Ｓ）－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル６８８ｍｇを得た後、実施例２５（ａ）と同様の反応を行うことで、表題化合物４５５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２５（ｉ）
（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド６００ｍｇ及び（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸２７９ｍｇを用い、（２Ｒ）－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル８３２ｍｇを得た後、実施例２５（ａ）と同様の反応を行うことで、表題化合物４６０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２５（ｊ）
（２Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルブタンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド６００ｍｇ及び（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルブタン酸３２０ｍｇを用い、（２Ｓ）－２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソブタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル８８１ｍｇを得た後、実施例２５（ａ）と同様の反応を行うことで、表題化合物２４１ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｍ），１．８５－２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２５（ｋ）
（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルブタンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド６００ｍｇ及び（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルブタン酸３２０ｍｇを用い、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸から（２Ｒ）－２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソブタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル８４４ｍｇを得た後、実施例２５（ａ）と同様の反応を行うことで、表題化合物５２８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｍ），１．８５－２．０５（３Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例２５（ｌ）
Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イル］－２－アミノ－２－メチルプロパンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例１４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］プロパンアミド４０２ｍｇを用い、１－［（２Ｒ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを得た後、実施例２５（ａ）と同様の反応を行うことで、表題化合物３００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．３１－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２６－２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．０８－３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３４－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９３－７．１７（７Ｈ，ｍ），７．３１－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５（ｍ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１００ｍｇを用い、表題化合物７４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．４３－１．６３（３Ｈ，ｍ），１．７０－２．３４（６Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．１５－３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１５－５．２０（４Ｈ，ｍ），７．０３－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６３－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４０－８．５３（２Ｈ，ｍ）．
実施例２６
１－（１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４，－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例１４（ａ）と同様の方法によりＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－アミノイソ酪酸５５４ｍｇを用いることにより、表題化合物１．１ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４３－１．６９（３Ｈ，ｍ），２．７６－２．８８（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２７
１－［（２Ｒ）－１－［８－（４－クロロブタンアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例２０と同様の方法により、１－［（２Ｒ）－１－［８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル８．２ｇを用い、表題化合物１０．３ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．７２（３Ｈ，ｍ），１．９８－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８５－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２４－４．４８（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２－７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．２０（１Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例２１と同様の方法により、１－［（２Ｒ）－１－［８－（４－クロロブタンアミド）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ］－２－メチル－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１０．０ｇを用い、表題化合物７．０５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．７２（３Ｈ，ｍ），２．０８－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．０Ｈｚ），３．５５－３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２５－４．４８（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２－７．７１（１Ｈ，ｍ），８．００－８．１６（１Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例８と同様の方法により、２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル３．０ｇを用い、表題化合物３．７３ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４０－１．７２（３Ｈ，ｍ），１．７４－２．４８（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２５－４．８２（３Ｈ，ｍ），５．３０－５．６１（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８２－６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５３－７．７１（１Ｈ，ｍ），８．１０－８．２５（１Ｈ，ｍ）．
実施例３０
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例２５（ａ）と同様の方法により、２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル３．５０ｇを用い、表題化合物２．０２ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｓ），１．４３－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．６８－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．２９－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．２０－３．８０（２Ｈ，ｍ），４．３２－４．９０（３Ｈ，ｍ），５．１８－５．６１（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８４－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９６－８．１８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例３１
１－（（２Ｒ）－１（８－アミノ－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　１－（１－（８－アミノ－２－オキソ－１，２，３，４，－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル１．０４ｇ及び２－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩５５３ｍｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド７．５ｍＬに順次加え、さらに氷冷下水素化ナトリウム１７４ｍｇを２回に分けて添加した。２時間攪拌した後、酢酸エチル、水を加えて抽出した。水層を酢酸エチルにて再抽出した後、有機層を合わせ硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物３９３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，６．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４０－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５０－１．６６（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．２４－４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７１－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．
実施例３２
１－（（２Ｒ）－１－（８－（エチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　１－（（２Ｒ）－１（８－アミノ－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５９ｍｇ及びアセトアルデヒド２９μＬをアセトニトリル７３０μＬに順次加え、氷冷にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム７ｍｇ及び酢酸１８μＬを加えた。５分攪拌後、酢酸エチル、飽和重曹水を加え抽出した。水層を酢酸エチルにて再抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物５８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．３９－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５０－１．６６（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），２．８８－３．１０（３Ｈ，ｍ），４．２２－４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７４－７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９６－８．０３（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
実施例３３
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（エチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル））－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの合成
　実施例２５（ａ）と同様の方法により１－（（２Ｒ）－１－（８－（エチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル６７ｍｇを用いることにより、表題化合物５２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．４３－１．５９（３Ｈ，ｍ），１．９８－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），２．９１－３．１１（３Ｈ，ｍ），４．２９－４．４２（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．２８－６．３５（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３－７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
実施例３４（ａ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド１．５ｇを酢酸イソプロピル６８．５ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液０．９５ｍＬを加え、５５℃にて１時間撹拌した。室温まで放冷した後、析出物を濾取し、酢酸イソプロピルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物１．４７ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５３－１．７０（９Ｈ，ｍ），１．９０－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３７－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．４９（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７９－６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３２－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１０－８．２５（３Ｈ，ｍ）．
実施例３４（ｂ）
２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］プロパンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］プロパンアミド１１６ｍｇをエタノール１．０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸１６１μＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮して、表題化合物１０３ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．８９－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．３８－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７６－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．３６－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９８－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３２－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１５（３Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｃ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により、２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド２３３ｍｇを用い、表題化合物２１０ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２６－１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．８２－２．４１（４Ｈ，ｍ），２．６９－２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．０Ｈｚ），３．４０－３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３３－４．８２（３Ｈ，ｍ），５．００－５．２２（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０６－７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｄ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により、２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－［１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド２０５ｍｇを用い、表題化合物２１０ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．８２－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６１－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．０２－３．２９（２Ｈ．ｍ），３．３４－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．４９（３Ｈ，ｍ），４．５２－４．６６（２Ｈ，ｍ），４．６７－４．７８（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７４－６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６－７．２２（５Ｈ，ｍ），７．３０－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２－８．０９（４Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｅ）
２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル］プロパンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により、２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル］プロパンアミド２６０ｍｇを用い、表題化合物２６６ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．７１－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８３－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．０１－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．８６（１Ｈ，ｍ），４．００－４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３７－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６７－４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７４－６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２９－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５－８，１４（４Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｆ）
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により、２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド３３７ｍｇを用い、表題化合物２９８ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９－１．４９（９Ｈ，ｍ），１．８３－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），３．０４－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．８６（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６２－４．７６（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７４－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９６－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７－７．７６（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０６－８．２７（１Ｈ，ｍ）．
実施例３４（ｇ）
（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド５０ｍｇを用い、表題化合物４８ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９－２．０（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０９－７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８３－８．０７（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例３４（ｈ）
（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルブタンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例３４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルブタンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド５．５７ｇを用い、表題化合物５．５５ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８２－０．９３（９Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．５４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
実施例３４（ｉ）
（２Ｒ）－２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］ブタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例３４（ｂ）と同様の方法により（２Ｒ）－２－アミノ－２－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］プロパン－２－イル］ブタンアミド８．４ｇを用い、表題化合物６．５６ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７６－１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８５－２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），３．３７－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７３－３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３９－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６５－４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３２－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０－７．９８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１７－８．２５（１Ｈ，ｍ）．
実施例３４（ｊ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例３４（ａ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド７４ｍｇを用い、表題化合物５５ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４８－１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８５－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９４－３．０９（４Ｈ，ｍ），３．３５－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），４．４３－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．０５－７．２４（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），７．７０－８．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
実施例３４（ｋ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド（Ｒ）－（－）－マンデル酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド５４２ｍｇを酢酸エチル６．５ｍＬに溶解し、（Ｒ）－（－）－マンデル酸１４１ｍｇを加え、７０℃にて１０分間撹拌した。室温まで放冷後。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物５８９ｍｇを得た。
Ｍｐ：１８３－１８５℃
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４３－１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８５－２．４２（３Ｈ，ｍ），２．７０－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１０－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．９８－５．２７（１Ｈ，ｍ），６．３０－７．００（３Ｈ，ｂｒ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０５－７．２８（８Ｈ，ｍ），７．３３－７．４５（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例３４（ｌ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド（Ｓ）－（＋）－マンデル酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例３４（ｋ）と同様の方法により、（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド３３ｍｇ及び（Ｓ）－（＋）－マンデル酸８．５ｍｇを用い、表題化合物２４ｍｇを得た。
Ｍｐ：１７１－１７３℃
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４４－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８５－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７３－２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２０－４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．００－５．２０（１Ｈ，ｍ），６．４０－７．００（３Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０５－７．２８（８Ｈ，ｍ），７．３３－７．４４（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例３４（ｍ）
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例３４（ａ）と同様の方法により、２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド１．０ｇを用い、表題化合物９３３ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４３－１．７７（９Ｈ，ｍ），１．９２－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．２８－３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３１－４．９２（３Ｈ，ｍ），５．２３－５．６５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７５－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３０（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例３５
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－［１－ベンジル－２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５２－１．８０（１０Ｈ，ｍ），１．８４－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３２－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．８３（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５２（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０３－７．２８（８Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１１－８．３８（４Ｈ，ｍ）．
実施例３６
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－［１－ベンジル－２－オキソ－８－（２－オキソピぺリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８４－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２５－２．３９（１４Ｈ，ｍ），２．８１－３．９０（７Ｈ，ｍ），４．３１－５．１９（４Ｈ，ｍ），７．０４－７．３３（８Ｈ，ｍ），８．１８－８．３８（２Ｈ，ｍ）．
実施例３７
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－［１－ベンジル－８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２４－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４４－１．７３（９Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．５０－４．６２（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１１－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２３（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例３８
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－１－［１－ベンジル－２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．６５－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．４８（３Ｈ，ｍ），３．６４－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．７３（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３－７．２４（１０Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４－８．１５（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３９
（２Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（８－（ジエチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７５－１．０３（１２Ｈ，ｍ），１．４３－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．７１（１Ｈ，ｍ），２．７０－３．０９（８Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ），４．４０－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），６．９２－７．３６（７Ｈ，ｍ），７．５９－７．６６（１Ｈ，ｍ），８．１１（３Ｈ，ｂｒ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
実施例４０
（２Ｒ）－Ｎ－（８－アセトアミド－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチルペンタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．４４－１．６０（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９５－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．３５－４．４７（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０－７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例４１
２－アミノ－Ｎ－（（１Ｒ）－２－（８－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．６９（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．４８－４．５８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４－６．９９（３Ｈ，ｍ），７．１０－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１－７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２２（３Ｈ，ｂｒ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例４２
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（Ｎ－エチルアセトアミド）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８１－０．９４（９Ｈ，ｍ），１．０８－１．７５（９Ｈ，ｍ），２．８０－３．２０（３Ｈ，ｍ），３．９３－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．６２（２Ｈ，ｍ），４．６９－５．６８（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６７－７．７７（１Ｈ，ｍ），８．１４（３Ｈ，ｂｒ），８．３０－８．５８（３Ｈ，ｍ）．
実施例４３
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－［８－（ジエチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－（メチルチオ）ブタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７５－０．８５（３Ｈ，ｍ），０．９３－１．０３（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．８３－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８６－３．１８（６Ｈ，ｍ），４．２８－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．６３（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９２－７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．７２（１Ｈ，ｍ），８．１６（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例４４
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１－［８－（ジエチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７３－０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９３－１．０７（３Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．８３－３．２０（６Ｈ，ｍ），３．６２－３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３７－４．５７（３Ｈ，ｍ），４．８２－４．９１（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８８－７．１７（５Ｈ，ｍ），７．２７－７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６０－７．６７（１Ｈ，ｍ），８．１５（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例４５
２－アミノ－Ｎ－［（２Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）－１－［８－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］－２－メチルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），２．６３（６Ｈ，ｂｒ　ｓ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９８－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．４８（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７６－４．８５（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８７－７．０３（３Ｈ，ｍ），７．０９－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例４６
（２Ｒ）－２－（２－アミノアセタミド）－Ｎ－［８－（ジエチルアミノ）－１－（フラン－２－イルメチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７０－０．８８（３Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．００－１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４２－１．７２（３Ｈ，ｍ），２．７０－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８５－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３０－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．６３（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９７－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例４７
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－［８－（ジエチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７３－０．８３（３Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９０－１．０２（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．４１－１．６８（３Ｈ，ｍ），２．８１－３．１９（６Ｈ，ｍ），３．３０－３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８－４．５５（２Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．９２－７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．０５（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４０－８．５６（２Ｈ，ｍ）．
実施例４８
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［（２Ｒ）－１－［８－（ジエチルアミノ）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．７５－０．８４（３Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３－１．０１（３Ｈ，ｍ），１．４５－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ），２．８８－３．２８（８Ｈ，ｍ），４．１６－４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．６１（２Ｈ，ｍ），５．２３－５．４５（１Ｈ，ｂｒ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９２－７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６３－７．７５（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４８－８．６１（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例４９
Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］アセタミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　ジイソプロピルエチルアミン２５８．５ｇをＮ－メチルピロリドン１４７６．６ｍＬに溶解し、５０℃に加温した。そこにパラジウム－炭素３５．０６ｇとＮ－（６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド３２８ｇを加え、Ｎ－メチルピロリドン２６２．５ｍＬで洗いこんだ。水素置換を３回行った後、内温７０－８０℃に保持し、３時間激しく攪拌した（化合物Ａの生成）。反応溶液を２５℃まで冷却しセライト濾過し、Ｎ－メチルピロリドン３２８ｍＬにて２回洗浄した。ろ液に室温下、４－クロロ酪酸クロリド１４１．０ｇを加え１．５時間攪拌した（化合物Ｂの生成）。そこに２５％水酸化ナトリウム水溶液４８０ｇを１０分かけて滴下した後、１時間攪拌した（化合物Ｃの生成）。一晩攪拌を続けた後、２－プロパノール４．８Ｌを加え、１時間攪拌した。析出物を吸引ろ取し、２－プロパノール４８０ｍＬで２回掛け洗浄し、表題化合物２８０．７ｇを粉末状化合物として得た。なお、この粉末には３３．５％の無機塩を含む。
・化合物Ｂ　Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９１（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．４Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４１－４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
・化合物Ｃ　Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．０Ｈｚ），３．５８－３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４１－４．４８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
３－（ブロモメチル）チオフェンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　４８％臭化水素酸１４７．６ｇを氷冷し、ここに３－ヒドロキシメチルチオフェン１０ｇを加えた。３０分撹拌後、有機層を分離した。飽和重曹水で洗浄後、４．５ｍｍＨｇ、４６～４８℃で減圧蒸留することで、表題化合物５．２ｇを得た。
Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４．７２（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
実施例５１
Ｎ－（２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　Ｎ－（２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド５００ｍｇ、粉末炭酸カリウム２６５ｍｇにメチルエチルケトン５ｍＬを加えた。３－（ブロモメチル）チオフェンを加え、内温７９℃で２０．５時間撹拌した。室温下、放冷し飽和食塩水２ｍＬ、酢酸エチル１ｍＬを加え、分液した。水層を酢酸エチル２ｍＬ、１ｍＬで抽出し有機層を合わせ、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル１．５ｍＬ、トルエン２．５ｍＬを加え、析出晶を濾取した［酢酸エチル：トルエン（３：５）（０．５ｍＬ×２）で容器を洗い込み］。得られた結晶を酢酸エチル：トルエン（３：５）（１．０ｍＬ×２）で洗浄後、６０℃にて減圧乾燥し表題化合物の酢酸エチル和物５１０ｍｇを得た。
Ｍｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）：δ（ｐｐｍ）１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９５－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．４Ｈｚ），３．３４－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例５２
３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　室温下、水５．６５Ｌに硫酸４７０．６ｍＬを加え、さらにＮ－（２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミド５６１．５ｇを内温４１－４３℃で加え加熱し内温８０－９２℃で４時間攪拌した。反応液を氷浴下、内温５０℃以下で２５％水酸化ナトリウム２７１５ｇを滴下しｐＨ７とした。攪拌下、酢酸エチル１．０Ｌを加え、内温５０℃以下で２５％水酸化ナトリウム３００ｇを加えｐＨ１０とし、さらに酢酸エチル１．８３Ｌを加えて５分攪拌した後、分液した。水槽に内温３０℃以下で酢酸エチル２．８３Ｌを加えて５分攪拌し分液した。再び水槽から酢酸エチル２．８３Ｌで同操作を繰り返し抽出し酢酸エチル層を集めて減圧濃縮し酢酸エチル６．８Ｌ留去した。反応液を冷蔵庫内で一晩放置し、析出した結晶を濾取した。酢酸エチル５６６ｍＬで掛け洗浄して一晩風乾、６０℃減圧乾燥して表題化合物３８９．２ｇを淡黄色結晶として得た。
実施例５３
（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｄ－ロイシン　一水和物２５．００ｇをテトラヒドロフラン２２４ｍＬに溶解し、氷冷下５℃以下でトリエチルアミン２０．３０ｇ、クロロ炭酸磯イソブチル１３．０６ｇを順次加えた。ここに、３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　Ｄ－（－）－酒石酸塩４４．８０ｇの水酸化ナトリウム水溶液（２５％水酸化ナトリウム水溶液１４．５８ｇ、水８９．６ｇ）を５℃以下で加えた。氷冷下１０分攪拌した後、室温まで昇温した。反応溶液に飽和食塩水４４．８ｇを加え分液した。水層をテトラヒドロフラン２２４ｍＬにて再抽出し、有機層を合わせ半分となるまで濃縮し、表題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。
実施例５４
（２Ｒ）－２－アミノ－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのテトラヒドロフラン溶液に、濃塩酸８９．６ｍＬを加え、内温４８±２℃にて３０分攪拌した。氷浴にて冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１７２ｇを加えて中和した。有機層を分離することで、表題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。
実施例５５
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのテトラヒドロフラン溶液を氷冷し、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミド）－２－メチルプロパン酸２０．４ｇ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１５．３ｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９．２ｇを順次加えた。室温にて２時間攪拌した後、飽和食塩水を加え分液し、表題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。
実施例５６
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルのテトラヒドロフラン溶液に、濃塩酸８９．６ｍＬを加え、内温４８±２℃にて３０分攪拌した。氷浴にて冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１７２ｇを加えて中和した。有機層を分離し、減圧濃縮することで、表題化合物４９．３６ｇを得た。
実施例５７
　（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド（Ｒ）－（－）－マンデル酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド５４０ｍｇをトルエン５．４ｍＬに溶解し、そこにＤ－（－）－マンデル酸１５２ｍｇのイソプロパノール溶液１．６ｍＬを加えた。室温にて１８時間攪拌した後、析出物を濾取し、トルエン－イソプロパノール（１：１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物５０２ｍｇを得た。
実施例５８
Ｎ－（８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセタミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　無水酢酸８１ｍＬに発煙硝酸２ｍＬを内温８度以下で滴下した。硫酸８１μＬを加え、続けてＮ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセタミド８．１ｇの酢酸８１ｍＬ溶液を加えた。室温下３．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル１６２ｍＬを加えた。氷冷下３０分間撹拌後、析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、減圧乾燥することにより、表題化合物（Ａ）及びＮ－（８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセタミド（Ｂ）の混合物（Ａ：Ｂ＝１：１）７．１５ｇを得た。
化合物Ａ　ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９２（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．２Ｈｚ），４．５９－４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
化合物Ｂ　ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．９１（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１５．１Ｈｚ），４．５４－４．６１（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５９
２－メチル－１－［（２Ｒ）－４－メチル－１－オキソ－１－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ］ペンタン－２－イルアミノ］－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　３－アミノ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン２００ｍｇ及び（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－４－メチルペンタン酸２００ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、氷冷下にてび１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１２６ｍｇ、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン１０７ｍｇ及びトリエチルアミン４２μＬのジクロロメタン溶液２ｍＬを１０分かけて滴下した。室温にて１８時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物３４２ｍｇを得た。
実施例６０
（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－４－メチルペンタン酸　メチルエステルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミド）－２－メチルプロパン酸２２．４ｇとＤ－ロイシンメチルエステル・塩酸塩２０．０ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２２４ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１１．１ｇを滴下した。さらに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１４．９ｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９．１ｇを順次加え、そのまま２時間撹拌した。反応液に水２２４ｍＬを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物５７．８ｇをｗｅｔ晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．１Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４１－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．２３－４．２９（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例６１
（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－４－メチルペンタン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－４－メチルペンタン酸　メチルエステルｗｅｔ晶５７．８ｇ（乾燥重量３６．３ｇ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１８２ｇに懸濁し、２５％水酸化ナトリウム水溶液５２．８ｇを滴下した後、油浴にて４０℃まで加温し、２０分撹拌した。反応液を氷冷し、濃塩酸２７．５ｍＬを加えて中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物２２．２ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４１－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５６－１．６９（２Ｈ，ｍ），４．１８－４．２４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例６２
６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９．８ｍＬに３－アミノ－６－ブロモ－８－ニトロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩１．０８ｇを加え、氷冷下、水６．５ｍＬに溶解した炭酸水素ナトリウム（５１８ｍｇ）水溶液を滴下した。次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ７０６ｍｇを加え、室温下２４時間撹拌した。析出物をろ取し、得られた固体を水洗、減圧乾燥することで、表題化合物１．１ｇを粉末状化合物として得た。
実施例６３
２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　Ｎ－メチルピロリドン５２０ｍＬに６－ブロモ－８－ニトロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル２００ｇを懸濁させ、次いでジイソプロピルエチルアミン１３６．６ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５２．５％含有）１２．６ｇを加えた（洗いこみにＮ－メチルピロリドン２００ｍＬを用いた）。水素置換を３回行った後、内温５０－５６℃に保持し、４時間激しく攪拌した（化合物Ａの生成）。反応溶液を２５℃まで冷却後セライト濾過し、Ｎ－メチルピロリドン２０ｍＬにて３回洗浄した。ろ液を８℃まで冷却し、４－クロロ酪酸クロリド８０．３ｇを滴下し、１４－１７℃で２０分間攪拌した（化合物Ｂの生成）。そこに２５％水酸化ナトリウム水溶液２６５．２ｇを１２分かけて滴下した後、１．５時間攪拌した（化合物Ｃの生成）。水７２０ｍＬを加え、１時間攪拌を続けた後、析出物を吸引ろ取し、水２００ｍＬで３回掛け洗浄し、表題化合物１５４ｇ（水分１４％含有）を粉末状化合物として得た。
実施例６４
２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　Ｎ－メチルピロリドン３０８ｍＬに２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔ－ブチル１２８ｇ（水分１４％含有）を加え、Ｎ－メチルピロリドン８８ｍＬで洗いこんだ。氷冷下、２５％水酸化ナトリウム水溶液５６ｇを滴下し、Ｎ－メチルピロリドン２２ｍＬで洗いこんだ。次いで３－ブロモメチルチオフェン６２ｇを滴下し、Ｎ－メチルピロリドン２２ｍＬで洗いこんだ。反応液を１４－２２℃で１時間撹拌し、氷冷下、水８８０ｍＬを加えた。そのまま３０分間撹拌した後、析出物をろ取し、水１１０ｍＬで４回、トルエン１１０ｍＬで１回掛け洗浄した。得られた粉末状固体にトルエン１１２０ｍＬを加え、８０－８９℃に加熱し溶解させた。その後熱時ろ過を行い、室温下２０分撹拌し、析出物をろ取した。得られた固体をトルエン７０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物１４５ｇ（トルエン８％含有）を粉末状化合物として得た。
実施例６５
３－アミノ－８－（２－オキソピロリジンー１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　２－オキソ－８－（２－オキソピロリジンー１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル５．０ｇを酢酸エチル３０ｍＬに懸濁させ、４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液）２８．３ｍＬを加えた後、３５－４０℃で１時間撹拌した。この反応液を水２０ｍＬの炭酸水素カリウム（１１．３ｇ）水溶液に加え、４５℃で分液した。水層を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を合わせ、析出物を認めるまで減圧濃縮した。濃縮残渣を室温下で３０分撹拌し、析出物をろ取した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄した後、減圧乾燥することで、表題化合物２．９３ｇを結晶として得た。
実施例６６
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（２－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド１．０８ｇを酢酸３０ｍＬに溶解し、Ｈ２Ｏ４０ｍＬに溶解したＬ－（＋）－アスコルビン酸３．５２ｇとＣｕ（ＣｌＯ４）２・６Ｈ２Ｏ　７４１ｍｇの水溶液を加えた。酸素をバブリングしながら室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム８８．２ｇを加えた後、クロロホルムで２回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物０．５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５０℃）：δ（ｐｐｍ）δ（ｐｐｍ）０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３８－１．９２（７Ｈ，ｍ），２．２２－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６８（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ），３．３０－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１４．０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．２１－５．３１（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），７．００－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６７
ｔｅｒｔ－ブチル　１－（（２Ｒ）－１－（８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（（２Ｒ）－１－（８－アミノ－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸１００ｍｇ、コハク酸無水物２１ｍｇをトルエン１ｍＬに加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、化合物Ａ　１１４ｍｇを得た。トルエン１ｍＬに得られた化合物Ａ　１１０ｍｇ、酢酸ナトリウム７５ｍｇ、無水酢酸１ｍＬを加え、８０℃にて２０分間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物１００ｍｇを得た。
化合物Ａ
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．７１（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．０Ｈｚ），４．２８－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），７．００－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，６．８Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
化合物Ｂ
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，４．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，４．９Ｈｚ），７．６２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
実施例６８
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（（２Ｒ）－１－（８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イルアミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イルカルバミン酸３０ｍｇを酢酸エチル０．３ｍＬに加え、さらに４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液）２３０μＬを加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物１７ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５０℃）：δ（ｐｐｍ）０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），１．５３－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，９．８，１８．２Ｈｚ），２．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．８，１８．２Ｈｚ），２．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．０，１３．４Ｈｚ），２．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１５．１Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．４Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例６９
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（８－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド１４ｍｇをエタノール１ｍＬに溶解し、濃塩酸（３５％塩酸水溶液）２５μＬを加えた。溶媒を減圧下留去することで表題化合物１６ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４１－４．６２（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），６．９５－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，４．９Ｈｚ），８．１７（ｂｒ　ｓ，３Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
実施例７０
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　炭酸カリウム４６．７ｇを水５８５ｍＬに溶解し、酢酸エチル５００ｍＬ、（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－８－（２－オソピロリジン－１－イル）－１－（チオフェン－３－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル］ペンタンアミド（Ｒ）－（－）－マンデル酸塩１１７ｇを加えた。室温にて１０分間撹拌した後、分液した。水層を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を実施例３４（ａ）と同様の方法により処理することで、標題化合物９８．９ｇを得た。
比較例１
（２Ｒ）－２－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（１－ベンジル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）－４－メチルペンタンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　公知文献［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８０（１９６５）］に記載の方法で得られるＮ－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）アセトアミドを用い、実施例４、実施例１１（ａ）、実施例１２（ａ）、及び実施例１６と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４５－１．７５（９Ｈ，ｍ），２．９７－３．１０（２Ｈ，ｍ），４．５３－４．６８（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．９７－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．３５（７Ｈ，ｍ），８．２４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）．
試験例１（ヒトＧＨＳ－Ｒ１ａ安定発現細胞を用いたアゴニスト活性の測定）
（実験方法）
　ヒトＧＨＳ－Ｒ１ａ遺伝子をＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入して作製したＧＨＳ－Ｒ１ａ安定発現細胞（ｈＧＨＳ－Ｒ１ａ／ＣＨＯ）を用いて、被験化合物のアゴニスト活性を細胞内カルシウム濃度の上昇率を指標に評価した。
　ｈＧＨＳ－Ｒ１ａ／ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（Ｃｌｅａｒ　ｂｏｔｔｏｍ／Ｂｌａｃｋ　ｐｌａｔｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ社）に６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、１０％牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ　Ｆ１２培地で３７℃、５％ＣＯ２で１８時間培養した。培養後、培地を除いた後、ｈＧＨＳ－Ｒ１ａ／ＣＨＯ細胞をカルシウム蛍光指示薬（４μＭ　Ｆｌｕｏ－３ＡＭ、Ｄｏｊｉｎ社）、２ｍＭ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７、０．１％ＢＳＡを含むＨａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ／ＨＥＰＥＳ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ、１００μｌ）で２時間培養し、指示薬を細胞内に取り込ませた。細胞を洗浄後、２ｍＭ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを１７５μｌ／ｗｅｌｌ添加し、被験化合物添加前後の蛍光強度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（Ｅｘ４８５ｎｍ、Ｅｍ５２５ｎｍ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて測定した。被験化合物は、ジメチルスルホキシドで連続希釈した後、終濃度が所定の濃度になるように２ｍＭ　Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０４％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ－１２７、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳで希釈し、各ウェルに２５μｌ添加した。
　アゴニスト活性は、以下の式より計算し、用量反応曲線から各被験化合物のＥＣ５０値（５０％アゴニスト活性を示す化合物濃度）を求めた。
アゴニスト活性（％）＝（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｄ）×１００
　Ａ：被験化合物添加後の蛍光強度
　Ｂ：被験化合物添加前の蛍光強度
　Ｃ：１００ｎＭグレリン添加後の蛍光強度
　Ｄ：グレリン添加前の蛍光強度
　表１に示すように、本発明化合物（１）は、いずれも強力なＧＨＳ－Ｒアゴニスト活性を示した。特に８位にアミノ基を有さないテトラヒドロイソキノリン誘導体の１００～１０００倍もの強力なＧＨＳ－Ｒアゴニスト活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２（経口吸収性）
（実験法）
　雄性ラットには静脈内（１ｏｒ３ｍｇ／ｋｇ）又は経口（３０ｍｇ／ｋｇ）投与、雄性ビーグル犬には静脈内又は経口（３ｍｇ／ｋｇ）投与後経時的に採血して血漿を得、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて測定して得られた血漿中濃度から生物学的利用率（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ＢＡ）を算出した（ｎ＝３）。
（結果）
　ラットにおける実施例３４ａの化合物のＢＡは３５％（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは２１％）、イヌにおける実施例３４ａのＢＡは８４％（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは１９％）と、ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅと比較して優れた経口吸収性を示した。
試験例３（中枢移行性）
（実験法）
　雄性ラットに麻酔下薬物を静脈内投与（１～４ｍｇ／ｋｇ）後に定速静注（１４～９５μｇ／ｋｇ）し、定常状態に達すると思われる２時間後に全採血してから脳を摘出した。得られた脳及び血漿中薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて測定し、脳内濃度対血漿中濃度比（Ｋｐ値）を算出した（ｎ＝６ｏｒ９）。
（結果）
　実施例３４ａの化合物について、各薬物濃度を振った平均のＫｐ値は０．０６（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは０．４２）であり、ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅに比較して中枢移行性がはるかに軽減されており、本薬物の中枢における副作用はほとんど見られない。
試験例４（ＣＹＰ３Ａ４阻害活性）
（実験法）
　ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＣＹＰ３Ａ４阻害活性についてミダゾラム水酸化活性を指標にして測定し、そのＫｉ値を算出した。
（結果）
　実施例３４ａの化合物について、各薬物濃度を振った平均のＫｉ値は８６μｍｏｌ／Ｌ（ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは３μｍｏｌ／Ｌ）であり、ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅに比較してＣＹＰ３Ａ４阻害活性が弱く、本酵素による薬物相互作用を起こしにくい。
試験例５（イヌ単回経口投与毒性試験）
　カプセルに充填した被験物質をビーグル犬に強制経口投与し、急性毒性を検討した。
（方法）
　雄ビーグル犬に実施例３４ａの化合物３０及び１００ｍｇ／ｋｇとａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、一般状態の観察及び血液学、血液生化学検査を実施した。
（結果）
　実施例３４ａの化合物の投与群では最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）において軽度な嘔吐がみられたのみであったが、ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ投与群では３０ｍｇ／ｋｇで嘔吐、徐脈、振戦、歩行異常等の重篤な一般状態の異常が認められた。
　実施例３４ａの化合物ではａｎａｍｏｒｅｌｉｎ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅでみられる異常を示さず、高い安全性が確認された。
試験例（ＩＬ－１βにより誘発された悪液質に対する改善作用）
（実験方法）
　ＩＬ－１βで誘発された悪液質モデルラットを用い、体重および摂餌量低下に対する被験化合物の改善作用を評価した。
　ＳＤ系ラット（雄性、８週齢、２７０－３４０ｇ、日本チャ－ルスリバー）は、１ケージ当たり１匹で飼育し、餌（ＣＲＦ－１、オリエンタル酵母工業）および水は自由に摂取させた。飼育室の照明サイクルは、１０：３０～２２：３０に消灯、２２：３０～１０：３０に点灯するように設定した。
　浸透圧ポンプ（Ｍｉｎｉ－Ｏｓｍｏｔｉｃ　Ｐｕｍｐ　Ｍｏｄｅｌ　２００１、ＡＬＺＥＴ社、生理的食塩水充填）を接続したカニューレを脳室内に挿入したラットを作製した。３日間飼育した後、リコンビナントマウスＩＬ－１β（ｒｍＩＬ－１β）を充填した浸透圧ポンプに交換して、ｒｍＩＬ－１βを脳室内に持続注入（５μｇ／μｌ／ｈｒ）し、悪液質を惹起した。ＩＬ－１β注入開始２日後から０．５％メチルセルロース溶液に溶解した被験化合物を消灯直前に経口投与し、経日的に２４ｈｒの体重および摂餌量を測定した。
（結果）
　実施例３４ａの化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの用量でＩＬ－１βにより誘発された体重および摂餌量低下を有意に抑制し、ＩＬ－１β誘発悪液質を改善した。
（製剤例）
　日本薬局方に準じ、実施例３４ａ粉末８ｇ、乳糖１９．８ｇ、結晶セルロース６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇおよびクロスポビドン４ｇを混合し、精製水を造粒液として造粒後、乾燥して造粒末とした。これに、ステアリン酸マグネシウムを０．２ｇ混合して打錠末を調製した。打錠末は、適切な質量に調整し打錠し、実施例３４ａを４０ｍｇ含む径８ｍｍ、１錠２００ｍｇの錠剤を得た。

Claims (16)

  1. 　一般式（１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
     （式中、ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ－ＯＲ、ＣＨ－ＳＲ又はＣＨ－ＮＲＲ’を示し；
    ｍは１又は２の数を示し；
    Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、Ｓ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の芳香族複素環式基、又はベンゼン環とＳ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の複素環とが縮合した芳香族複素環式基（ここで、これらのフェニル、ナフチル又は芳香族複素環式基には、１～３個のハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）を示し；
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を示し；
    Ｒ３は、炭素数１～６のアルキル基（ここでアルキル基には、メチルチオ又はベンジルオキシ基が置換していてもよい）、フェニル基、フェニル－Ｃ１－４アルキル基、又はインドリルＣ１－４アルキル基（ここで、フェニル基又はインドリル基には炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）を示し；
    ｎは０又は１の数を示し；
    Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、（ここでアルキル基にはハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６のアルコキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基又はヒドロキシフェニル基が置換していてもよい）を示すか、あるいは、Ｒ４又はＲ５とＲ６又はＲ７が隣接する窒素原子と一緒になってピロリジン環若しくはピペリジン環（ここでピロリジン環若しくはピペリジン環には水酸基が置換してもよい）を形成してもよく；
    Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１～６のアルキル基を示し；
    Ｒ及びＲ’は同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１～６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基を示す。）
    で表される３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体又はその塩。
  2. 　ｍが１である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ａｒがフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基（これらの環には１～３個のハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ａｒがフェニル基、ピリジル基、チエニル基又はフリル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ３が炭素数１～６のアルキル基、ベンジル基又はインドリルメチル基（インドリル基には炭素数１～６のアルキル基が窒素原子上に置換していてもよい）である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 　ｎが０である請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、炭素数１～４の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基である請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ６及びＲ７が水素原子である請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  9. 　Ｒ３が炭素数４のアルキル基である請求項１～８のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  10. 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基又はＲ４及びＲ５が一緒になってシクロブチル基である請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  13. 　請求項１～１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩の全身性消耗性疾患治療薬製造のための使用。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする全身性消耗性疾患の治療法。
  15. 　式（Ｆ１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
     （式中、ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏを示し；
    ｍは１又は２の数を示し；
    Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、Ｓ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の芳香族複素環式基、又はベンゼン環とＳ、Ｎ及びＯから選ばれる１個もしくは２個を含む５員環もしくは６員環の複素環とが縮合した芳香族複素環式基（ここで、これらのフェニル、ナフチル又は芳香族複素環式基には、１～３個のハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基が置換していてもよい）を示す）
    で表される化合物又はその塩。
  16. 　式（ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
     （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される化合物と式（ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
     （式中、Ｒ１０はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒａはアミノ基の保護基を示す）
    で表される化合物を反応させて式（ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
     （式中、Ｒ１０及びＲａは前記と同じ）
    で表される化合物を得、得られた化合物（ｃ）のニトロ基を還元し、さらに環化して式（ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
     （式中、Ｒ１０及びＲａは前記と同じ）
    で表される化合物を得、次いで得られた化合物（ｄ）にアルカリを反応させる、式（ｅ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
     （式中、Ｒａは前記と同じ）
    を製造法であって、化合物（ａ）から化合物（ｅ）までの反応を途中の中間体を単離することなく連続反応を行うことを特徴とする化合物（ｅ）の製造法。
PCT/JP2009/000487 2008-02-08 2009-02-06 ３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体 WO2009098901A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2714480A CA2714480C (en) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
SI200930930T SI2241564T1 (sl) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahidrokinolinski derivat
US12/866,843 US8299255B2 (en) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
AU2009212645A AU2009212645B2 (en) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
CN2009801045187A CN101939313B (zh) 2008-02-08 2009-02-06 3，8-二氨基四氢喹啉衍生物
EP09707360.5A EP2241564B1 (en) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
RU2010137336/04A RU2482117C2 (ru) 2008-02-08 2009-02-06 Производное 3, 8-диаминотетрагидрохинолина
PL09707360T PL2241564T3 (pl) 2008-02-08 2009-02-06 Pochodna 3,8-diaminotetrahydrochinoliny
ES09707360.5T ES2464342T3 (es) 2008-02-08 2009-02-06 Derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina
JP2009552416A JP5493870B2 (ja) 2008-02-08 2009-02-06 ３，８−ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体
MX2010008740A MX2010008740A (es) 2008-02-08 2009-02-06 Derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina.
BRPI0907749-9A BRPI0907749A2 (pt) 2008-02-08 2009-02-06 Derivados de 3,8-diaminotetrahidroquinolina
DK09707360.5T DK2241564T3 (da) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinolin-derivat
ZA2010/05346A ZA201005346B (en) 2008-02-08 2010-07-27 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
US13/617,469 US8501772B2 (en) 2008-02-08 2012-09-14 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
HRP20140449AT HRP20140449T1 (hr) 2008-02-08 2014-05-20 Derivat 3,8-diaminotetrahidrokinolina

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-029781 2008-02-08
JP2008029781 2008-02-08
JP2008277044 2008-10-28
JP2008-277044 2008-10-28

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/866,843 A-371-Of-International US8299255B2 (en) 2008-02-08 2009-02-06 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
US13/617,469 Division US8501772B2 (en) 2008-02-08 2012-09-14 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009098901A1 true WO2009098901A1 (ja) 2009-08-13

Family

ID=40951980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/000487 WO2009098901A1 (ja) 2008-02-08 2009-02-06 ３，８－ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8299255B2 (ja)
EP (1) EP2241564B1 (ja)
JP (1) JP5493870B2 (ja)
KR (1) KR101553725B1 (ja)
CN (1) CN101939313B (ja)
AU (1) AU2009212645B2 (ja)
BR (1) BRPI0907749A2 (ja)
CA (1) CA2714480C (ja)
CY (1) CY1115138T1 (ja)
DK (1) DK2241564T3 (ja)
ES (1) ES2464342T3 (ja)
HR (1) HRP20140449T1 (ja)
MX (1) MX2010008740A (ja)
PL (1) PL2241564T3 (ja)
PT (1) PT2241564E (ja)
RU (1) RU2482117C2 (ja)
SI (1) SI2241564T1 (ja)
TW (1) TWI422585B (ja)
WO (1) WO2009098901A1 (ja)
ZA (1) ZA201005346B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014156339A1 (ja) 2013-03-25 2014-10-02 ゼリア新薬工業株式会社 食後期の胃運動亢進剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328449A (zh) * 2011-01-26 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
CN104193722A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 湖南华腾制药有限公司 一种n-叔丁氧羰基-3-甲胺噻吩的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06172316A (ja) * 1991-03-20 1994-06-21 Merck & Co Inc 成長ホルモン放出促進新規ベンゾ縮合ラクタム類
JP2001513565A (ja) * 1997-08-22 2001-09-04 科研製薬株式会社 新規なアミド誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3817746B2 (ja) 1994-06-20 2006-09-06 株式会社竹屋 パチンコ島台
US6211174B1 (en) * 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
UA73530C2 (uk) 1999-11-10 2005-08-15 Ново Нордіск А/С Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
RU2277092C2 (ru) * 2000-09-15 2006-05-27 Анормед, Инк. Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5
EP1644335A4 (en) * 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06172316A (ja) * 1991-03-20 1994-06-21 Merck & Co Inc 成長ホルモン放出促進新規ベンゾ縮合ラクタム類
JP2001513565A (ja) * 1997-08-22 2001-09-04 科研製薬株式会社 新規なアミド誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROSAUER K.G. ET AL.: "Novel 3,4-Dihydroquinolin- 2(1H)-one inhibitors of human glycogen phosphorylase a", BIOORG. MED. CHEM. LETT, vol. 13, no. 24, 2003, pages 4385 - 4388 *
See also references of EP2241564A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014156339A1 (ja) 2013-03-25 2014-10-02 ゼリア新薬工業株式会社 食後期の胃運動亢進剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN101939313A (zh) 2011-01-05
HRP20140449T1 (hr) 2014-06-20
BRPI0907749A2 (pt) 2015-07-21
MX2010008740A (es) 2010-08-30
CN101939313B (zh) 2013-05-22
US8501772B2 (en) 2013-08-06
US8299255B2 (en) 2012-10-30
JPWO2009098901A1 (ja) 2011-05-26
KR20100116175A (ko) 2010-10-29
CY1115138T1 (el) 2016-12-14
US20100317693A1 (en) 2010-12-16
US20130012537A1 (en) 2013-01-10
JP5493870B2 (ja) 2014-05-14
EP2241564B1 (en) 2014-04-30
AU2009212645A1 (en) 2009-08-13
EP2241564A4 (en) 2011-07-20
RU2010137336A (ru) 2012-03-20
TWI422585B (zh) 2014-01-11
CA2714480C (en) 2017-03-28
ES2464342T3 (es) 2014-06-02
PL2241564T3 (pl) 2014-09-30
PT2241564E (pt) 2014-06-12
DK2241564T3 (da) 2014-05-19
TW200940530A (en) 2009-10-01
EP2241564A1 (en) 2010-10-20
KR101553725B1 (ko) 2015-09-16
SI2241564T1 (sl) 2014-06-30
RU2482117C2 (ru) 2013-05-20
AU2009212645B2 (en) 2012-07-19
CA2714480A1 (en) 2009-08-13
ZA201005346B (en) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100848491B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
KR101999195B1 (ko) 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체
JP5154609B2 (ja) Ｐｔｈ産生に対する被験物質の作用をアッセイする方法
JP7323603B2 (ja) 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
CN101817769B (zh) 脲基类肽氨肽酶n抑制剂及其应用
US5703106A (en) Antagonists of endothelin receptors
JP5493870B2 (ja) ３，８−ジアミノテトラヒドロキノリン誘導体
CA2530310C (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
JP2000509717A (ja) オキシランメタンアミン誘導体の調製方法
WO1998046569A1 (fr) Derives de benzene
WO1997009066A1 (fr) INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
US20110312972A1 (en) Substituted 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamididopiperazine derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
JP2020186182A (ja) 標的蛋白質分解誘導化合物
CN102010425A (zh) 1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
MXPA01008309A (en) Growth hormone secretagogues
JP2002523368A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980104518.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09707360

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009552416

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107016651

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009707360

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5579/DELNP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009212645

Country of ref document: AU

Ref document number: 2714480

Country of ref document: CA

Ref document number: MX/A/2010/008740

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12866843

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009212645

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090206

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010137336

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0907749

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100803