WO2009025399A1

WO2009025399A1 - 眼内レンズの製造方法および眼内レンズ

Info

Publication number: WO2009025399A1
Application number: PCT/JP2008/065480
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Matsushima; Hidetoshi Iwamoto; Yoko Katsuki
Original assignee: Hoya Corporation
Priority date: 2007-08-22
Filing date: 2008-08-22
Publication date: 2009-02-26
Also published as: JP2009045329A

Abstract

混濁した水晶体と皮質を除去し、眼内レンズを挿入した後に、水晶体上皮細胞が水晶体後嚢部に移動、増殖することによって発生する後発白内障を効果的に抑制し得る眼内レンズを簡便に製造する方法であり、眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させることを特徴とする。

Description

明細書眼内レンズの製造方法および眼内レンズ技術分野

本発明は、眼内レンズの製造方法および眼内レンズに関する。

さらに詳しくは、本発明は、白内障を生じた水晶体の摘出後に挿入する眼内レンズにおいて、術後発生する後発白内障を抑制可能な眼内レンズを製造する方法および該方法で製造されてなる眼内レンズに関するものである。背景技術

近年、老人人口の増加に伴い老人性白内障患者の増加が目立ってきている。白内障は水晶体が混濁する疾病であり、混濁の程度、領域および部位に応じて視力低下を誘引し、時には失明する場合もある。白内障の治療は混濁した水晶体と皮質を除去し、眼鏡やコンタクトレンズによって視力を矯正するか、または眼内レンズを挿入するかのいずれかの方法があるが、現在は、水晶体摘出後、嚢内に眼内レンズを固定する方法が一般的に広く実施されている。

しかしながら、この方法では、残存する水晶体上皮細胞が水晶体後嚢部に移動（遊走）し、増殖することにより発生する後嚢部混濁が眼内レンズ光学部に広がり、後発白内障が発生するおそれがある。このような眼内レンズ挿入後の後発白内障の治療法としては、 N d ： Y A Gレーザー光照射により混濁部を除去する方法が用いられている。しかし、この方法は、装置が高価であり、また、眼底検査、光凝固や硝子体手術の妨げになるなどの課題を有している（例えば、西起史ら「眼内レンズの後発白内障抑制効果」、第 1 5回ヨーロッパ眼内レンズ学会抄録、 1 9 9 7年参照）。一方、後発白内障の発生を抑制する方法としては、薬剤を用いる方法（例えば、特開平 9— 2 9 1 04 0号公報参照）、眼内レンズ周辺部をシャープな形状とする方法（例えば、西起史ら「眼内レンズの後発白内障抑制効果」、第 1 5回ヨーロッパ眼内レンズ学会抄録、 1 9 9 7年参照）等が知られているが、眼内レンズと薬剤との新たな組み合わせを構築しなければならないことや、レンズ周辺部をシャープに仕上げるための精密加工等を追加する必要があるなどの課題を有している。また、生体適合素材を眼内レンズ表面にコーティングする方法（例えば、特表 2 0 0 2 - 5 1 1 3 1 5号公報参照）なども提案されているが、充分に満足のいく結果は得られていないのが現状である。

このため、本願出願人は、後発白内障の発生を抑制可能な眼内レンズをより簡便に製造する方法として、眼内レンズに表面改質処理を施し、眼内レンズと細胞との相互作用を制御することによって後発白内障を抑制する方法を提案している（特開 2 0 0 6— 2 3 8 9 1 4号公報参照）。発明の開示

発明が解決しょうとする課題

上記特開 2 0 0 6— 2 3 8 9 1 4号に記載の方法は、眼内レンズの表面改質により、接着タンパク質であるフイブロネクチンの眼内レンズに対する付着性を高め、フイブロネクチンを介した眼内レンズと水晶体上皮細胞との接着性を高めることによって、術後発生する後発白内障の抑制を可能とするものであると考えられ（例えば、松島博之ら「 A c t i v e o x y g e n p r o c e s s i n g r o r a c r y l i c i n t r a o c u l a r l e n s e s t o p r e v e n t p o s t e r i o r c a p s u l e o p a c i f i c a t i o n」、 J CATARACT RE F RAC T S UR G— VO L 3 2， J UNE 2 0 0 6 9 0 3— 1 0 7 0参照）、後発白内障の抑制に一定の効果を有するものであるが、昨今においては、後発白内障抑制効果のさらなる向上が求められるようになってきている。本発明は、このような事情のもとで、眼内レンズ挿入後に発生する後発白内障を効果的に抑制し得る眼内レンズを製造する方法、および該方法で製造されてなる眼内レンズを提供することを目的とするものである。課題を解決するための手段

本発明者等は、後発白内障抑制方法につレ、て鋭意検討を重ねてきた結果、驚くべきことに、眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させることにより、眼内レンズと水晶体後嚢部における上皮細胞との接着性が効果的に上昇し、良好な後発白内障抑制効果が発揮されることを見出し、この知見に基づいて、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) 眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させることを特徴とする眼内レンズの製造方法、

(2) 極性媒体が、水、メタノールおよびエタノールから選ばれる一種以上を含むものである上記（1) に記載の眼内レンズの製造方法、

(3) 表面改質処理が、プラズマ処理または紫外線処理である上記（ 1) または（2) に記載の眼内レンズの製造方法、

(4) 表面改質処理が、活性酸素処理である上記（1) または（2) に記載の眼内レンズの製造方法、

( 5) 眼内レンズが、軟性アクリル系素材からなる光学部を有する上記 (1) 〜（4) のいずれかに記載の眼内レンズの製造方法、

(6) 上記（1) 〜（5) のいずれかに記載の方法で製造されてなることを特徴とする眼内レンズ、および

( 7 ) 少なくとも後嚢側に配置される面が表面改質処理されてなる上記 ( 6 ) に記載の眼内レンズ

を提供するものである。発明の効果

本発明によれば、眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させて眼内レンズを製造することにより、眼内レンズと水晶体後嚢部との接着性を効果的に向上し得るため、水晶体上皮細胞の遊走や増殖に伴う後嚢部混濁も効果的に抑制することが可能になる。

従って、本発明によれば、後発白内障を効果的に抑制し得る眼内レンズを簡便に製造する方法を提供することができ、また、該方法で製造されてなる眼内レンズを提供することができる。図面の簡単な説明

図 1は、発明の実施例および比較例における、眼内レンズに対する水晶体上皮細胞の接着性を比較する図である。

図 2は、本発明の実施例および比較例における、眼内レンズに対する水晶体上皮細胞の接着性を比較する図である。

図 3は、本発明の実施例および比較例における、眼内レンズに対する水晶体上皮細胞の接着性を比較する図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の眼内レンズの製造方法は、眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させることを特徴とするものである。

表面改質処理される眼内レンズ素材は、得られる眼内レンズに対応する形状を有するものであり、通常、光学部と支持部とを有し、例えば、光学部と支持部とを一体成形してなるワンピース型のものや、光学部と支持部とを別々に作製した後、両者を接合したスリーピース型のものを挙げることができる。

光学部の構成材料としては、特に制限はなく、軟質素材または硬質素材のいずれも用いることができるが、軟質素材を用いた場合は、折り曲げ可能な軟質レンズを得ることができ、施術時の取り扱いが容易になるため、より好適である。軟質素材および硬質素材を構成する骨格成分としては、いずれも主構成単位としてァクリル系モノマーからなる構成単位を含む重合物が挙げられる。

軟質素材を構成する骨格成分としては、例えば、 2—フエニルェチルメタクリレート、 3 —フエニルプロピルメタタリレート、 2 —フエノキシェチルメタタリレート、 2 —フエニノレエチルアタリレート、 3—フエニルプロピルアタリレート、 2—フエノキシェチノレアタリレート、ェチノレアクリレート、 n—プロピルアタリレート、イソブチルアタリレート、イソアミルァクリレ一ト、へキシルァクリレート、 2—ヒドロキシメタクリレート及び N—ビニルピロリドンなどの中から選ばれる 1種以上のモノマーからなる構成単位を主構成単位として含む重合物を挙げることができる。

硬質素材を構成する骨格成分としては、例えばメチルメタクリレート、ェチルメタクリレート等から選ばれる 1種以上のモノマーからなる構成単位を主たる構成単位として含む重合物を挙げることができる。

上記骨格成分を構成する各モノマーの重合に際しては、必要に応じて架橋剤を配合してもよく、架橋剤としては、エチレングリコールジメタクリレート（E D MA) 、ジエチレングリコールジメタタリレート、トリエチレングリコールジメタタリレート、ネオペンチルグリコーノレジアタリレート（N P G A ) 、 1， 4 _ブタンジオールジメタクリレート、 1 , 6—へキサンジォールジメタクリレート、過酸化べンゾィル、過酸化ジー t e r t —ブチル、過酸化ラウロイノレ、カンフアキノン、ベンゾインメチルエーテルなどの中から選ばれる 1種以上を挙げることができる。

架橋剤の使用量は、骨格成分を構成するモノマーの全量を 1 0 0重量部とした場合に、 0 . 3〜7重量部であることが好ましく、特に 0 . 5〜5重量部であることが好ましい。架橋剤の使用量が 0 . 3重量部未満では導入効果が十分に発揮されないし、 7重量部を超えると架橋点が増えて脆くなり、機械的強度が低下する原因となる。

さらに、上記光学部の構成材料を形成する際に、紫外線吸収成分を配合してもよく、紫外線吸収成分としては、例えば、 2— ( 2 —ヒドロキシ一 3— t e r t—ブチル一 5—メチノレフエニル） - 5 - ( 2 —メタクリロキシェチル）ベンゾトリアゾールなどの紫外線吸収機能を有するモノマ一を挙げることができ、その使用量は、骨格成分を構成するモノマーの全量を 1 0 0重量部とした場合に、 0 . 1〜4重量部であることが好ましく、特に 0 . 5〜3 重量部であることが好ましい。また、青視症補正のために、黄色着色成分を配合してもよく、黄色着色成分としては、黄色発色団を有する 4一（5—ヒドロキシ一 3 —メチル一 1 —フエ二ルー 4 一ビラゾリルメチル）一 3 —メタクリルァミノー 1—フエニル一 2—ビラゾリンー 5 —オンなどの黄色反応性モノマーを挙げることができる。

上記各モノマーの重合手段としては熱、光、電子線等を挙げることができる。また、重合開始剤としては、 2， 2 ' —ァゾビス（イソブトロニトリル）（A I B N ) 、 2 , 2—ァゾビス（4—メトキシ一 2 , 4—ジメチルバレロニトリル）、 2 , 2—ァゾビス（2 , 4—ジメチルバレロニトリノレ）、 2 , 2—ァゾビス（ 2—メチルプロピオ二トリル）、 2 , 2—ァゾビス（2 —メチルブチロニトリル）等のァゾ系開始剤や、ビス（4— tーブチルシク口へキシル）パーォキシジカードネート、ベンゾィルパーオキサイド、 1 , 1， 3， 3—テトラメチルブチルハイド口パーオキサイド、 t—へキシルハイド口パーオキサイド、 t 一ブチルハイド口パーオキサイド、 3， 5 , 5— トリメチルへキサノールパーォキサイド等の有機過酸化物を挙げることができ、重合開始剤の添加割合は、骨格成分を構成するモノマー全量を 1 0 0重両部とした場合に、 0 . 1〜 2重量部であることが好ましく、 0 . 2〜 1重量部であることが特に好ましい。

支持部の構成材料としても、特に制限はなく、上記光学部を構成する軟質素材または硬質素材のいずれも用いることができるが、支持部が硬質素材からなる場合は、眼内レンズと水晶体後嚢部との接着性をより向上させることが可能になる。支持部の構成材料としては、具体的には、ポリプロピレン（ P P ) やポリメチルメタクリレート（P MMA) 、フッ素樹脂（ポリフッ化ビニリデン）、ポリイミド樹脂等から選ばれる 1種以上を挙げることができる。

本発明の方法において、表面改質処理される眼内レンズ素材の製造方法としては、特に制限はなく、従来公知の方法を用いることができる。

具体的には、（ 1 ) 支持部形成材料からなる凹部を有するプラスチックデイスクの上記凹部に、光学部形成用モノマーを注入して重合させ、次いで所定形状に切削、研磨処理して眼内レンズを製造する方法、（2 ) 光学部形成材料からなる棒状のプラスチック部材の周辺部に、支持部形成用のァクリル系モノマーを満たして重合させ、次いで所定形状に切削、研磨処理して眼内レンズを製造する方法、（3 ) 眼内レンズ形状の空間を有する樹脂型にモノマーを注入し、光学部と支持部を同一材料で成形する方法などを採用することができる。

上記（ 1 ) の方法において、支持部形成材料からなる凹部を有するプラスチックディスクを構成する素材としては、ポリアルキルメタクリレートゃ、フッ素樹脂（ポリフッ化ビニリデン）、ポリイミド樹脂などが用いられる。また、上記（2 ) の方法において、支持部形成用のアクリル系モノマーとしては、上記（1 ) の方法において、凹部を有するプラスチックディスクを構成する素材として例示したポリアルキルメタクリレートを形成するモノマ一を挙げることができる。

また、上記（3 ) の方法において、光学部と支持部を形成するモノマーとしては、上記光学部形成材料として例示した、軟質素材または硬質素材として用いられるァクリル系素材合成用のモノマーを挙げることができる。

本発明の方法においては、眼内レンズ素材に表面改質処理が施される。表面改質処理方法としては、眼内レンズ素材表面において、水晶体上皮細胞との接着性を高める方法であれば特に制限されず、プラズマ処理または紫外線による処理が好ましく、コロナ放電処理、グロ一放電処理または紫外線オゾン処理がより好ましい。表面改質処理方法としては、特に、活性酸素を生じる処理（活性酸素処理）が好ましく、活性酸素処理としては、酸素雰囲気下、紫外線を照射することにより、酸素分子からオゾンを生成し、次いでォゾンから活性酸素を生成する紫外線ォゾン処理が好適である。活性酸素処理においては、活性酸素種が眼内レンズを構成する炭素原子と反応して反応性の官能基（一 C O O一）を生成することにより、その表面処理が施されると考えられる。

プラズマ処理する場合、電流強度や被処理物との距離は適宜設定することができ、また処理雰囲気ガスとしては、酸素、空気、 C 0 ₂、 N ₂、 H ₂、 H e、 A r、 N e、 K r、 X eなどからなるガスから適宜選択することができる。

紫外線により処理する場合、 2 1 0 n m以下の紫外線光を照射する方法や、紫外線オゾン処理が好ましく、紫外線オゾン処理方法による場合、照射処理に用いる紫外光（活性光）としては、 1 5 0〜3 0 0 n mの波長領域に 2つの発光ピークを有し、かつ酸素分子を分解してオゾンを生成すると共に、該オゾンを分解して活性酸素種を生成する機能をもつ光が好ましい。照射処理に用いる紫外光（活性光）としては、特に 1 8 5 ± 5 n mの波長領域及び 254 ± 5 nmの波長領域に発光ピークを有する光を例示することができる。酸素の存在下に、例えば 1 85 ± 5 nmの波長領域及び 254 ± 5 nmの波長領域に発光ピークを有する光を照射することにより、まず 1 8 5 ± 5 n mの波長領域の光が酸素分子を分解してオゾンが生成し、次に 254 ± 5 n mの波長領域の光が該オゾンを分解して、高いエネルギーを持つ活性酸素種を生成するものと考えられる。上記活性光は、例えば低圧水銀ランプによつて発生させることができる。

紫外光（活性光）照射時における雰囲気としては、酸素含有雰囲気であれば特に制限されず、酸素雰囲気または空気雰囲気を挙げることができる。表面改質処理は、少なくとも眼内レンズ光学部の後嚢側に配置される面に対して行うことが好ましい。また、前嚢切開縁の収縮を抑えるためには、目艮内レンズの前嚢側周辺部も含めて処理することが好ましく、 Y AGレーザー光照射による後発白内障治療を重視する場合には、後嚢側中心部の処理を行わずに、周辺部を処理することが好ましい。

このようにして、眼内レンズの光学部を表面処理することにより、光学部と接着タンパク質であるフイブロネクチンの付着性が高まり、フイブロネクチンを介して、光学部と水晶体後嚢部との接着性が向上し得るため、水晶体上皮細胞の水晶体後嚢部への移動、増殖を抑制し得ると考えられる。このことは、 R e i j o J . L i n n o l a らによって、フィブロネクチンが嚢への眼内レンズの光学部の接着性に重要な役割を果たしていることが報告されていること（J C a t a r a c t R e f r a c t S u r g 200 0 ； 26 ： 1 79 2— 1 806) からも、裏付けられる。

本発明の方法においては、上記表面改質処理を施した眼内レンズ素材を、極性媒体と接触させる。

極性媒体としては、特に制限されないが、水、メタノールおよびエタノールから選ばれる一種以上を含むものが好ましく、水、メタノールおよびエタノールから選ばれるいずれか一種のみからなるものがより好ましい。これ等の媒体は、一般に眼内レンズ素材へのダメージが少ない上に、水は入手が容易であり、使用後の廃棄処理も容易である等の利点を有し、アルコールも入手が比較的容易で、速乾性に優れることから接触処理後の水汚れを防ぐことができる等の利点を有している。

水を使用する場合、一般的な水道水でも問題ないが、汚れ等を考慮すると、伝導度が 5 0 0 S Z c m以下であるものが好ましく、 0 . 0 6〜5 0 μ S Z c mであるものがより好ましい。また、 p Hは 5〜9が好ましく、 6〜8がより好ましレ、。

極性媒体の温度は、特に制限はないが、室温（0〜4 0 °C) 程度であることが好ましい。極性媒体の温度が室温程度であることにより、眼内レンズ素材を安定した状態で、容易にハンドリングすることが可能になる。特に眼内レンズ素材がアクリル系素材からなる場合、グリスユング（眼内レンズの透明性が損なわれる現象であり、レンズ素材内部に含浸した媒体とレンズ素材間の相分離によって生ずる媒体の泡に起因すると考えられる）を防止する上からも、極性媒体の温度を室温程度とすることが好ましい。

表面改質処理を施した眼内レンズ素材と極性媒体との接触方法に特に制限はなく、極性溶媒中に眼内レンズ素材を浸漬する方法や、眼内レンズ素材に極性溶媒を嘖霧する方法を挙げることができ、極性溶媒中に眼内レンズ素材を浸漬する場合は、所望により超音波振動を加えてもよい。眼内レンズ素材と極性媒体とを接触させた後、適宜乾燥処理を施してもよく、乾燥処理方法としては、水などの蒸発跡が発生しないように、エアーブロー等が好ましい。乾燥時の温度は、得られる眼内レンズのレンズ形状が変形しない程度であることが好ましく、例えば、常温〜 7 0 °C程度が好ましく、ハンドリング性を考慮すると室温（0〜4 0 °C) 程度がより好ましい。

眼内レンズ製造工程において、光学部の表面をプラズマ処理等により改質する場合には、通常、均質な改質面に仕上げるために、汚れ等が付着しないように行われ、汚れ等が付着している可能性がある場合には、表面改質を行う前に眼内レンズ表面を清浄化することが行われていた。これに対して、本発明の方法は、上記従来技術とは全く反対に、眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、眼内レンズ素材と極性媒体を接触することにより、得られる眼内レンズにおいて、光学部と水晶体後嚢部等における上皮細胞との接着性を向上ならしめ、後発白内障を効果的に抑制し得たものである。

次に、本発明の眼内レンズについて説明する。

本発明の眼内レンズは、本発明の方法で製造されてなることを特徴とするものであり、本発明の方法の具体的態様は、上述したとおりである。実施例

次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。

なお、以下の実施例および比較例において、水晶体上皮細胞の接着性および後発白内障抑制効果は、以下の方法により評価したものである。

(1) 水晶体上皮細胞の接着性

水晶体上皮細胞は 1 0%FB S (ゥシ胎仔血清）を含む MEM (M i n i mum E s s e n t i a l Me d i um) , 3 7°C_N 5%CO_zで培養した。水晶体上皮細胞はコンフルェントになるまで培養し、血球計算版を使用して細胞密度を 30000 c e 1 1 _S mLに調整した。上記水晶体上皮細胞としては、以下の実施例 1〜3、比較例 1〜4においてはゥサギ水晶体上皮細胞を用い、実施例 4および比較例 5においてはヒト水晶体上皮細胞を用いた。

各実施例および比較例で得られた眼内レンズと同一材料からなり、同一処理を施した、円柱形状を有する試験片上に、上記調整後の培養液を滴下し、インキュベーター内（3 7°C、 5%C0₂) に 6時間静置した。 6時間後に 1 0%ホルムアルデヒドリン酸緩衝液を加えて細胞の発育を停止させ、 PB S (リン酸緩衝生理食塩水）中で軽くすすぎ、適切なサイズのディッシュで 1 2〜 2 4時間固定した。その後、へマトキシリン ' ェォジンにて染色 (H · E染色）し、付着した水晶体上皮細胞を生体顕微鏡を用いて観察、撮影した。

なお、へマトキシリン ·ェォシン染色（H · E染色）とは、組織学で組織薄片を観察するのによく使われる染色方法であって、へマトキシリンは青紫色の色素であり、これに染まる組織をへマトキシリン好性あるいは好塩基性といい、具体的には細胞核、骨組織、軟骨組織の一部、漿液成分などが挙げられる。これに対して、ェォシンは赤〜ピンクの色素であり、これに染まる組織をェォジン好性あるいは好酸性といい、具体的には細胞質、軟部組織の結合組織、赤血球、線維素、内分泌顆粒などが挙げられる。

(2) 後発白内障抑制効果

術前より点眼薬（参天製薬（株）製、商品名「ミドリン PTM」 ) で散瞳した 8週令の白色家兎（約 2 k g) に全身麻酔をし、超音波乳化吸引術を施行して角膜切開創口よりレンズを揷入した。

術後 2週間で家兎を安楽死させ、眼球を摘出し、 1 0質量％ホルマリンで固定した。脱水後パラフィン切片を作成し、脱パラフィン処置後、へマトキシリン 'ェォジンにて染色して、生体顕微鏡で眼内レンズ中央部を観察評価した。

実施例 1

サンプル管に、眼内レンズの骨格成分を構成するモノマーとして、 2—フェニルェチルァクリレート（P EA) 、 1 , 4一ビス（2—ヒドロキシエトキシ）フエニルアタリレート（HP EA) 、メチルメタタリレート（MM A) 、トリフルォロェチルメタクリレート（T F EMA) を用い、表 1に示す重量割合になるように調製した。調製に際しては、上記骨格成分を構成するモノマーとともに、架橋剤として、ネオペンチルダリコールジァクリレート（NPGA) 、紫外線吸収成分として、 2— (2—ヒドロキシー 3— t e r t—ブチルー 5—メチノレフエニル） - 5 - ( 2—メタクリロイルォキシェチル）ベンゾトリァゾール（T— 1 50) 、黄色着色成分として、 4— (5 一ヒドロキシ一 3—メチルー 1—フエニル一 4—ビラゾリノレメチレン）一 3 ーメタクリルァミノ一 1—フエニル一 2—ビラリゾンー 5—オン（HMP O) 、重合開始剤として、 2， 2'—ァゾビス（イソプチロニトリル）（A I BN) を、眼内レンズの骨格成分構成モノマーの総量に対して、それぞれ、 4. 5重量部、 1. 5重量部、 0. 03重量部、 0. 3重量部配合し、十分に撹拌することで均質な混合液を得た。

この混合液を、一対の上型と下型からなるポリプロピレン製成形型内に注入し、十分に窒素置換した加圧重合炉で、 0. 2MP a Z c m³の加圧下、所定の温度プログラム、すなわち、室温から 30分で 50°Cまで昇温し、 1 2時間保持した後、 300分で 1 00°Cまで昇温し、引き続き 60分で 1 2 0°Cまで昇温し、 2時間保持した後に室温まで降温して重合を行い、その後常圧下 1 20°Cで 1 8時間乾燥した。得られた重合物は、上型および下型の内部表面によって、それぞれ光学部および支持部の前後面が形成されてなるものであり、この重合物をフライス加工して光学部および支持部の側面輪郭形状を形成することにより、ワンピース型眼内レンズ素材を得た。

上記眼内レンズ素材を岩崎電気株式会社製「アイ一 UVZオゾン洗浄装置 (OC— 40 1 2 1 2—A— T) 」のチャンバ一内において、低圧水銀ランプ下 1 0mmの位置に置き、表面、裏面についてそれぞれ空気の存在下で活性光を 90秒間照射して、紫外線/オゾン処理を施した。

次いで、蒸留水（導電率 5 SZc m) 中に 5分間浸漬処理した後、室温下クリーンエアーでエアーブローして残った水分を除去することにより、目艮内レンズを得た。得られた眼内レンズはエチレンォキサイドガスで滅菌処理した。

また、上記眼内レンズ素材の作製に用いた混合液と同一の混合液をポリプ. ロピレン製型内に注入し、上記眼内レンズ素材の作製条件と同一の条件で処理することにより、直径 1 4 mm、厚さ 1 m mの円柱状重合物を得た。この円柱状重合物に対して、上記眼内レンズ素材への処理方法と同様の方法で、紫外線 Zオゾン処理、水中への浸漬処理および滅菌処理を施すことにより、円柱状試験片を得た。

本実施例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。図 1において、「実施例 1」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄には、長径が数 μ m程度の楕円形状で濃い青紫色に染色された細胞核と、その周りに淡いピンク色に染色された細胞質とを有する水晶体上皮細胞が示されている (水晶体上皮細胞の一部は、その外形を明確にするために四角形状の黒い枠線で囲っている）。図 1に示す評価結果から、本実施例で得た眼内レンズの表面には、水晶体上皮細胞が重なりあって非常に高い密度で接着することが分かる。

実施例 2

実施例 1で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、実施例 1 と同様の方法で紫外線オゾン処理を施した後、 A S O N E社製「近隣 2週は超音波洗浄装置」にて超音波振動させた蒸留水（導電率 5 ^ S Z c m) 中に 5 分間浸漬し、残った水分は、室温下クリーンエアーでエアーブローして除去することにより、眼内レンズを得た。得られた眼内レンズは、エチレンォキサイドガスで滅菌処理した。

また、実施例 1で用いたものと同一の円柱状重合物に対して、上記眼内レンズ素材への処理方法と同様の方法で、紫外線 Zオゾン処理、水中への浸漬処理および滅菌処理を施すことにより、円柱状試験片を得た。

本実施例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。

図 1において、「実施例 2」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄には、長径が数/ m程度の楕円形状で濃い青紫色に染色された細胞核と、その周りに淡いピンク色に染色された細胞質とを有する水晶体上皮細胞が示されている（水晶体上皮細胞の一部は、その外形を明確にするために四角形状の黒い枠線で囲っている）。図 1に示す評価結果から、本実施例で得た眼内レンズの表面には、水晶体上皮細胞が重なりあって非常に高い密度で接着することが分かる。

比較例 1

実施例 1で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、紫外線ノオゾン処理と水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンォキサイドガスで滅菌処理を施して、眼内レンズを得た。

また、実施例 1で用いたものと同一の円柱状重合物に対して、紫外線ォゾン処理および水中への浸漬処理のいずれも行っていないものを、本例における円柱状試験片とした。

本例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。

図 1において、「比較例 1」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄においては、内分泌顆粒と思われる染色物が確認されたものの、水晶体上皮細胞は、僅かに確認できる程度であった（図 1において、水晶体上皮細胞の一部を四画形状の黒い枠線で示す）。

比較例 2

実施例 1で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、実施例 1 と同様の方法で紫外線ノオゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンォキサイドガスで滅菌処理して、眼内レンズを得た。

また、実施例 1で得たものと同一の円柱状重合物に対して、紫外線ォゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行っていないものを、本例における円柱状試験片とした。

図 1において、「比較例 2」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄においては、水晶体上皮細胞が僅かに確認できる程度であった (図 1において、水晶体上皮細胞の一部を四角形状の黒い枠線で示す）。実施例 3

サンプル管に、骨格成分を構成するモノマーとして、 2 _フエニルェチルアタリレート（PEA) 、 1， 4 ビス（2—ヒドロキシェトキシ）フエ二ルアタリレート（HPEA) 、トリフゾレオロェチノレメタクリレート（TFE MA) を用い、表 1に示す重量割合になるように調製した。調製に際しては、上記骨格成分構成モノマーとともに、架橋剤として、エチレングリコールジメタクリレート（EDMA) 、紫外線吸収成分として、 2— （2—ヒドロキシー 3— t e r t—ブチル一 5—メチノレフェニノレ）一 5— (2—メタクリロィルォキシェチル）ベンゾトリアゾール（T一 1 50) 、黄色着色成分として、 4— ( 5—ヒドロキシ一 3—メチル一 1—フエ二ルー 4—ビラゾリルメチレン）一 3—メタクリルァミノー 1一フエ二ルー 2—ビラリゾン一 5—ォン（HMPO) 、重合開始剤として、 2, 2'—ァゾビス（イソブチロニトリル）（A I BN) を、骨格成分構成モノマーの総量に対して、それぞれ、 5重量部、 1. 5重量部、 0. 02重量部、 0. 4重量部配合し、十分に撹拌することで均質な混合液を得た。

この混合液を一対の上型と下型からなるポリプロピレン製成形型内に注入し、十分に窒素置換した加圧重合炉で、 0 . 2 M P a c m ³の加圧下、所定の温度プログラム、すなわち、室温から 6 0分で 4 5 °Cまで昇温し、 8時間保持した後、 2 0分で 6 0 °Cまで昇温して 2時間保持し、引き続き 6 0分で 8 0 °Cまで昇温し 2時間保持した後、 6 0分で 1 0 0 °Cまで昇温後 6時間保持した後に室温まで降温して重合を行い、その後常圧下 1 2 0 °Cで 1 8時間乾燥した。得られた重合物は、上型および下型の内部表面によって、それぞれ光学部および支持部の前後面が形成されてなるものであり、この重合物をフライス加工して光学部および支持部の側面輪郭形状を形成することにより、ワンピース型眼内レンズ素材を得た。

次に、上記眼内レンズ素材に、実施例 1 と同様の方法で紫外線 Zオゾン処理を施した後、実施例 2と同様の方法で超音波振動させた蒸留水中に 5分間浸漬処理し、残った水分は室温下クリーンエアーでエアーブローして除去することにより、眼内レンズを得た。得られた眼内レンズは、エチレンォキサィドガスで滅菌処理した。

また、上記眼内レンズ素材の作製に用いた混合液と同一の混合液をポリプ口ピレン製型内に注入し、上記眼内レンズ素材の作製条件と同一の条件で処理することにより、直径 1 4 mm、厚さ 1 m mの円柱状重合物を得た。この円柱状重合物に対して、上記眼内レンズ素材への処理方法と同様の方法で、紫外線/オゾン処理、水中への浸漬処理および滅菌処理を施すことにより、円柱状試験片を得た。

本実施例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。図 2において、「実施例 3」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄には、長径が数 μ m程度の楕円形状で濃い青紫色に染色された細胞核と、その周りに淡いピンク色に染色された細胞質とを有する水晶体上皮細胞が示されている (水晶体上皮細胞の一部は、その外形を明確にするために四角形状の黒い枠線で囲っている）。図 2に示す評価結果から、本実施例で得た眼内レンズの表面には、水晶体上皮細胞が重なりあって非常に高い密度で接着することが分かる。

比較例 3

実施例 3で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、紫外線ノオゾン処理と水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンォキサイドガスで滅菌処理して、眼内レンズを得た。

また、実施例 3で用いたものと同一の円柱状重合物に対して、紫外線ノォゾン処理および水中への浸漬処理のいずれも行っていないものを、本例における円柱状試験片とした。

本例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。図 2において、「比較例 3」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄においては、水晶体上皮細胞が僅かに確認できる程度であった（図中、水晶体上皮細胞の一部を四角形状の黒い枠線で示す）。

比較例 4

実施例 3で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、紫外線/オゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンオキサイドガスで滅菌処理して、眼内レンズを得た。

また、実施例 3で得たものと同一の円柱状重合物に対して、紫外線ォゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行っていないものを、本例における円柱状試験片とした。

本例で得られた眼内レンズに対するゥサギ水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。図 2において、「比較例 4」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄より、比較例

4においては、水晶体上皮細胞の接着密度が実施例 3に比較して低いことが分かる（図中、水晶体上皮細胞の一部を四角形状の黒い枠線で示す）。

実施例 4

ビーカー中に、眼内レンズの骨格成分構成モノマーとしてメチルメタクリレ^ "ト（MMA) 、架橋剤としてエチレングリコールジメタクリレート（E DMA) を、表 1に示す割合になるように調製し、上記 MMAと EDMAの総量に対して、紫外線吸収成分として 2— (2'—ヒドロキシー 3'— t e r tーブチルー 5'—メチルフエニル）一 5—クロ口べンゾトリァゾーノレ（T I NUV 326) 、黄色着色成分として 4 _ [(1， 5—ジヒドロー 3—メチノレ一 5—ォキソ一 1—フエニル一 4 H—ピラゾール一 4—イリジン）メチノレ] — 2， 4ージヒドロー 5—メチル一 2—フエ二ルー 3 H—ピラゾール一 3—オン（Y— 3 G) 、重合開始剤として 2, 2'—ァゾビス（イソブチロ二トリル）（A I BN) を、それぞれ 05重量部、 0. 0 1重量部、 0. 05重量部を配合して、十分に撹拌することで均質な混合液を得た。

この混合液を、ポリエチレン製チューブ（内径 1 5111111ズ長さ 5 0 0111 m) 内に注入し、密栓をして 3 7. 5°Cの水中で 1 68時間保持した。次いで、乾燥炉中、 40°Cで 1時間保持し、 60°Cまで 4時間かけて昇温して 9 時間保持し、さらに 90°Cまで 6時間かけて昇温して 9時間保持し、引き続き 1 20°Cまで 6時間かけて昇温して 9時間保持した後に、 40°Cまで 1 6 時間かけて降温して、棒状の重合物を得た。

得られた棒状の重合物を厚さ 5mmにスライスしてディスク状物とし、このディスク状物をミーリングマシンで切り出し、常法に従って切削，研磨することにより黄色に着色したワンピース型眼内レンズ素材を得た。

上記眼内レンズ素材に対して、実施例 1 と同様の方法で紫外線ノオゾン処理、水中への浸漬処理および滅菌処理を施すことにより、眼内レンズを得た。また、上記眼内レンズ素材の作製に用いた棒状重合物を加工して円柱状重合物を得、この円柱状重合物に上記眼内レンズ素材への処理方法と同様の方法で紫外線オゾン処理、水中への浸漬処理および滅菌処理を施すことにより、直径 1 5 m m、厚さ 1 m mの円柱状試験片を得た。

本実施例で得られた眼内レンズに対するヒト水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。

図 3において、「実施例 4」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄には、長径が数/ / m程度の楕円形状で濃い青紫色に染色された細胞核と、その周りに淡いピンク色に染色された細胞質とを有する水晶体上皮細胞が示されている（水晶体上皮細胞の一部は、その外形を明確にするために四角形状の黒い枠線で囲っている）。図 3に示す評価結果から、本実施例で得た眼内レンズの表面には、水晶体上皮細胞が高い密度で接着していることが分かる。

比較例 5

実施例 4で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、実施例 4と同様にして紫外線オゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンォキサイドガスで滅菌処理して、眼内レンズを得た。

また、実施例 4で得たものと同一の円柱状重合物に対して、紫外線 Zォゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行っていないものを、本例における円柱状試験片とした。

本例で得られた眼内レンズに対するヒト水晶体上皮細胞の接着性を、上記円柱状試験片を用いて、上述した方法で評価した。

図 3において、「比較例 5」欄の写真は、本評価時における顕微鏡写真であり、同欄より、比較例 5においては、水晶体上皮細胞の接着密度が実施例 5に比較して低いことが分かる（図中、水晶体上皮細胞の一部を四角形状の黒い枠線で示す）。

実施例 1および実施例 2と、比較例 1および比較例 2とを対比することにより、活性光照射処理および水中への浸漬処理を行った実施例 1および実施例 2では、水晶体上皮細胞の接着性が効果的に向上していることがわかる。また、実施例 3と、比較例 3および比較例 4とを対比することによって、眼内レンズ素材の構成材料が異なる場合であっても、活性光照射処理および水中への浸漬処理を行った実施例 3では、水晶体上皮細胞の接着性が効果的に向上していることがわかる。

同様に、実施例 4と、比較例 5とを対比することによつても、眼内レンズ素材の構成材料が異なる場合であっても、活性光照射処理および水中への浸漬処理を行った実施例 4では、水晶体上皮細胞の接着性が効果的に向上していることがわかる。

実施例 5

実施例 3で得た眼内レンズを家兎眼に埋植し、上述した方法で後発白内障抑制効果を評価したところ、眼内レンズ中心部で極く軽度の水晶体上皮細胞の増殖が確認されたが、単層であり、後発白内障抑制効果に優れていることが確認できた。生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは約 1 8 μ mでめつ 7こ。

比較例 6

サンプル管に、支持部形成用モノマー液〔眼内レンズの骨格成分構成モノマーとしてメチルメタクリレート（MMA) 、架橋剤としてエチレンダリコールジメタクリレート（EDMA) を、表 1に示す割合になるように調製し、上記 MMAと E DMAの総量に対して、青色反応性染料として 1ーァニリノ —4一（4—ビュルベンジル）アミノアントラキノン（AQ— 1) 、重合開始剤として 2, 2，一ァゾビス（イソブチロニトリル）（A I BN) を、それぞれ 0. 06重量部、 0. 3重量部を配合したもの〕を入れ、十分に撹拌することで均質な混合液を得た。

この混合液をポリエチレン製チューブに満たし、栓をして、 40°Cの水中にて 48時間、さらに乾燥炉にて 90°Cで 1 2時間重合を行い、直径 1 8m m、高さ 50 Ommの棒状のポリメチルメタクリレート（PMMA) 重合物を得た。

続いて、この棒状重合物の中心軸を中心にして半径約 3 mmの穴を開けた後に、厚さ 5mmにスライスして、ドーナツ状の穴あきディスクを得た。この穴あきディスクの穴あき部に対し、所定形状のポリプロピレン製型内で、光学部形成用モノマー液を注入して、重合を行った。

光学部形成用モノマー液としては、骨格成分を構成するモノマーとして、 2 _フエニルェチルメタクリレート（PEMA) 、 n—ブチルアタリレート (n— BA) 、パーフルォロォクチルェチルォキシプロピレンメタクリレート（BRM) を用いて、表 1に示す重量割合になるように調製し、上記骨格成分を構成するモノマーとともに、架橋剤として、エチレングリコールジメタクリレート（EDMA) 、重開始剤として、 2, 2 ' —ァゾビスイソブチロニトリル（A I BN) 、紫外線吸収成分として、 2— (2—ヒドロキシ - 3 - t e r t—ブチル一 5—メチルフエニル）一 5— (2—メタクリロイルォキシェチル）ベンゾトリアゾール（T— 1 50) を、骨格成分構成モノマーの総量に対して、それぞれ、 2重量部、 0. 3重量部、 1. 5重量部配合し、十分に撹拌することで均質な混合液としたものを用いた。また、光学部形成用モノマー液を用いた重合は、所定の温度プログラム、すなわち、室温から 30分で 60°Cまで昇温して 1 2時間保持した後、 60分で 80°Cまで昇温し、 2時間保持した。さらに、 60分で 1 00°Cまで昇温し、 6時間保持した後に室温まで降温することにより行った。

上記処理によって、中心部が軟性ァクリル系樹脂で周辺部が青色 PMMA からなるディスクを得た。

このディスクをミーリングマシンで切り出し、通常の方法で切削 ·研磨し、エチレンオキサイドガスで滅菌処理することで、青色の PMMA支持部を持つ光学部径 6 mm (全長： 1 3mm) の軟性アクリル系樹脂のワンピース型眼内レンズを作製した。

上記眼内レンズを家兎眼に埋植し、上述した方法で後発白内障抑制効果を確認したところ、眼内レンズ中心部で水晶体上皮細胞の増殖が確認され、実施例 5と比べるとその増殖層は明らかに厚く、生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは約 1 1 6 /i mであった。

比較例 Ί

比較例 6で用いたものと同一の眼内レンズ素材に対して、実施例 1 と同様の方法で紫外線ノオゾン処理を施した後、水中への浸漬処理を行うことなく、エチレンォキサイドガスで滅菌処理して眼内レンズを得た。

上記眼内レンズを家兎眼に埋植し、比較例 6と同様にして後発白内障抑制効果を確認したところ、眼内レンズ中心部で水晶体上皮細胞の増殖が確認され、実施例 5と比べると増殖層は厚く、生体顕微鏡写真によれば、付着した上皮細胞の厚さは約 3 5 μ mであった。

実施例 5と、比較例 6および比較例 7とを対比することによって、活性光照射処理および水中への浸漬処理を行った実施例 5の眼内レンズにおいては、眼内レンズ一水晶体嚢間の増殖層が薄く、後発白内障抑制効果がより高いこと力わ力、る。

表 1

(単位：重量部)

(注） P EA ： 2—フエニルェチルアタリレート

H P E A : 1 , 4—ビス（ 2—ヒドロキシェトキシ）フエニノレアクリレート MMA ：メチノレメタクリレート

TF EMA : トリフノレオロェチノレメタクリレート

P EMA ： 2—フエニルェチルメタクリレート n— B A ： n—ブチルアタリレート B RM ：ノ、。一フノレオロォクチノレエチノレオキシプロピレンメタクリレート

NPGA ：ネオペンチルグリコールジァクリレート

E DMA ：エチレングリコールジメタクリレート

T— 1 50 : 2— (2—ヒドロキシ一 3— t e r tーブチルー 5—メチルフエニル）

- 5 - ( 2—メタクリロイルォキシェチル）ベンゾトリアゾール T I NU V 3 2 6 ： 2 - (2'—ヒドロキシー 3'_ t e r t—ブチノレー 5 '—メチルフェニノレ）一 5—クロ口べンゾトリァゾーノレ

HM P O ： 4— (5—ヒドロキシ一 3—メチル一 1—フエ二ノレ一 4一ビラゾリルメチレン）一 3—メタクリノレアミノ一 1—フェニルー 2—ビラリゾン一 5 一オン

Y - 3 G : 4— [( 1 , 5—ジヒドロー 3—メチル一 5—ォキソ一 1一フエ二ノレ一 4

H—ピラゾール一 4—イリジン）メチル] 一 2， 4—ジヒドロ一 5—メチノレー 2—フエニノレー 3 H_ビラゾーノレ一 3—オン

AQ - 1 : 1—ァニリノ一 4— (4—ビニルベンジル）アミノアントラキノン

A I B N ： 2 , 2 ' —ァゾビス（イソブトロニトリノレ）産業上の利用可能性

本発明によれば、後発白内障を効果的に抑制し得る眼内レンズを製造する方法を提供することができ、また、該方法で製造されてなる眼内レンズを提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 眼内レンズ素材に表面改質処理を施した後、極性媒体と接触させることを特徴とする眼内レンズの製造方法。

2 . 極性媒体が、水、メタノールおよびエタノールから選ばれる一種以上を含むものである請求項 1に記載の眼内レンズの製造方法。

3 . 表面改質処理が、プラズマ処理または紫外線処理である請求項 1または請求項 2に記載の眼内レンズの製造方法。

4 . 表面改質処理が、活性酸素処理である請求項 1または請求項 2に記載の眼内レンズの製造方法。

5 . 眼内レンズが、軟性アクリル系素材からなる光学部を有する請求項 1 〜請求項 4のいずれかに記載の眼内レンズの製造方法。

6 . 請求項 1〜5のいずれかに記載の方法で製造されてなることを特徴とする眼内レンズ。

7 . 少なくとも後嚢側に配置される面が表面改質処理されてなる請求項 6 に記載の眼内レンズ。