CN106999629B - 用于眼科装置的低水含量丙烯酸酯-丙烯酰胺共聚物 - Google Patents
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Abstract
在此披露丙烯酸酯‑丙烯酰胺共聚物。它们在室温(从约23℃至约28℃)下在干燥状态下是刚性和玻璃状的,但是在完全水合状态下是柔软的和非常可变形的并且具有高折射率、高抗闪光性和低老化相关的表面光散射。它们特别适合用于制备湿式封装的眼内透镜(IOL),这些眼内透镜可以通过亚2.0mm切口递送。
Description
本发明是针对眼科装置材料。具体地说,本发明涉及丙烯酸酯-丙烯酰胺共聚物,这些共聚物在水合状态下是柔软的、高度可变形的且基本上不含闪光并具有高折射率材料和其他令人希望的性质,这些共聚物特别适合用于制备湿式封装的眼内透镜(IOL),这些眼内透镜可通过亚2.0mm切口递送。
发明背景
随着小切口白内障外科手术的进展,越来越重视开发适用于人工透镜的柔软、可折叠材料。一般来说,这些材料属于三种类型之一:水凝胶、硅酮和丙烯酸类。
一般来说,水凝胶材料具有相对低的折射率,从而使得它们比其他材料更不理想,这是由于实现给定屈光力所需的较厚透镜镜片。常规硅酮材料通常具有比水凝胶更高的折射率,但是倾向于在以一种折叠位置置于眼睛中之后爆炸式地展开。爆炸式展开可能潜在损伤角膜内皮和/或破坏天然晶状体囊。丙烯酸材料是令人希望的,因为它们通常具有高折射率并且比常规硅酮材料更缓慢地或可控地展开。
适用于眼内透镜的丙烯酸材料通常是柔软的和疏水性的,并且具有按重量计小于5%的平衡含水量。参见例如在美国专利号4834750、5,290,892、5,331,073、5,693,095、5,922,821、6241766、6245106、6313187、6,353,069、6528602、6653422、6703466、6780899、6806337、6872793、7585900、7652076、7714039、7790824、7790825、7799845、7847046、8058323、8,362,177、8,466,209、8,449,610、8,557,892(通过引用以其全文结合在此)中描述的那些。然而,柔软的疏水性丙烯酸材料可以是粘性的。通常期望减少旨在用作一种可折叠眼内透镜的材料中的表面粘性的量。粘性材料可能难以制造、处理和展开。已经尝试降低粘性,以使得透镜更容易加工或处理、更容易折叠或变形,并且具有更短的展开时间。例如,美国专利号5,603,774披露了一种用于降低柔软丙烯酸材料的粘性的等离子体处理方法。美国专利号6,241,766;6,245,106;7,585,900;7,714,039和8,362,177披露了亲水性组分或添加剂用于降低一种柔软丙烯酸材料的粘性的用途。
此外,柔软的疏水性丙烯酸材料易于具有在体内形成的闪光(或微液泡),并且可能不利地影响眼内透镜的光学性能。闪光是存在于一种IOL材料的基质内的水的微小夹杂物,并且由于该IOL材料与该IOL材料内的水之间的折射率的差异而是可见的。据报道,可以使用含聚乙二醇(PEG)的可聚合组分(单体和/或交联剂)(美国专利号5,693,095、6,353,069和8,449,610)来提高疏水性丙烯酸配制品的抗闪光性。但是,为了使其对丙烯酸材料的折射率的不利影响最小化,通常需要少量的PEG二甲基丙烯酸酯或PEG单(甲基)丙烯酸酯浓度。PEG二甲基丙烯酸酯或PEG单(甲基)丙烯酸酯的添加还倾向于降低所得到的共聚物的模量和拉伸强度。
美国专利号6,140,438披露了一种亲水性单体用于提高柔软疏水性丙烯酸材料的抗闪光性的用途,以及一种(甲基)丙烯酸烷基酯用于提高柔软疏水性丙烯酸材料的柔性和形状恢复性质。
美国专利号6,329,485和6,657,032披露了柔软的可折叠水凝胶透镜材料,这些材料具有按重量计约5%至30%的水含量,并且由包含以下两种主要单体的一种组合物制成:一种芳香族高折射率单体和一种亲水性(甲基)丙烯酸酯单体(例如,甲基丙烯酸羟乙酯),该亲水性(甲基)丙烯酸酯单体的量大于该芳香族高折射率单体的量。
美国专利号6,852,793披露了聚合物组合物,这些聚合物组合物具有按重量计从4.5%至15%的水含量、大约1.45或更高的相对高的折射率、以及大约80%或更高的相对高的伸长率,并且通过一种或多种共聚物与一种或多种亲水性单体(优选N,N-二甲基丙烯酰胺)和任选的一种或多种基于芳香族的单体、疏水性单体或其组合的聚合而产生。
发明内容
本发明提供丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物材料,这些材料特别适合用作湿式封装的眼内透镜(IOL)。
本发明部分地基于以下发现:丙烯酰胺丙烯酸酯单体可以共聚以便获得丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物材料,这些材料在室温下在干燥状态下是刚性和玻璃状的,但是在水合时可以具有大于90%的断裂伸长率(最大应变)、约45MPa或更小的杨氏模量、小于5.0MPa的100%割线模量、大于1.50的折射率、按重量计从约5%至约11%的平衡水含量(EWC)、以及针对由温度变化引起的闪光的高抗性(无明场闪光和最小暗场闪光)。由于它们在室温下在干燥状态下的刚性和玻璃状形式,因此在模具中由本发明的材料铸造模制的眼内透镜可以容易地脱模和处理。这种相对较高的断裂伸长率值和较低的100%割线模量值表明这些主题材料是柔软的且高度可变形的。具有高抗闪光性、高折射率和高柔软度和变形性,这些主题材料适用于微切口应用。本发明还部分地基于以下发现:通过选择和组合丙烯酰胺单体、丙烯酸酯单体、丙烯酰胺交联剂、丙烯酸酯交联剂和一种或多种亲水性单体,和/或与改进的加工(惰性铸造和脱气模具)组合,主题材料可以在10年加速老化(在来自爱尔康(Alcon)的平衡盐溶液(BSS)中90℃,81天)之后具有最小化的年龄相关性降解(如由小于30CCT单元(计算机兼容磁带单元)的低表面光散射所表征)。本发明还部分地基于以下发现:通过组合使用一种基于聚乙二醇的亲水剂,可以显著降低或消除当从室温加热至35℃时发生的潜在雾度。在本申请中,术语“最小或无潜在雾度”或“潜在雾度问题被显着降低或消除”是指当从23℃加热至35℃时一种水合材料保持基本上透明(即,其中T23和T35分别是材料在23℃和35℃下的介于400nm至700nm之间的平均透光率)。据信具有相对高浓度的丙烯酰胺单体的一种丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物材料可以具有相对低的临界溶解温度(LCST)。当处于水合状态的这种材料从室温加热至高于LCST的一个温度(例如,35℃)时,可能发生相分离,从而导致材料变得模糊并且失去透明度(即“潜在雾度”)。这种潜在雾度问题可能阻碍丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物用作一种湿式封装的IOL材料。通过最小化或消除这种潜在雾度问题,这些主题材料适用于制备用于微切口应用的湿式封装的、抗闪光的、更高折射率的IOL。
发明详细说明
除非另外定义,否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。总体上,在此使用的命名法和实验室程序是本领域众所周知的且常用的。常规的方法用于这些程序,如在本领域和各种一般参考文献中提供的那些。当术语以单数提供时,诸位发明人也考虑了该术语的复数。在此使用的命名法和以下描述的实验室程序是本领域中众所周知的且常用的那些。
如在此使用的“约”意思是一个被称为“约”的数字包括所叙述的数加上或减去那个所叙述的数字的1%-10%。
“任选的”或“任选地”是指后面描述的事项或情形可能发生,或者可能不发生,并且该描述包括该事项或情形发生的情况和不发生的情况。
除非另外指明,否则所有组分量都基于%(w/w)("wt.%")呈现。
术语“烷基”是指通过从直链或支链的烷烃化合物移除氢原子而获得的单价基团。烷基基团(自由基)与有机化合物中的另一个基团形成一个键。
术语“亚烷基二价基团”或“亚烷基双基”或“烷基双基”可互换地是指通过从烷基中去除一个氢原子而获得的二价基团。亚烷基二价基团与有机化合物中的其他基团形成两个键。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指通过从直链或支链烷基醇的羟基基团中去除氢原子而获得的单价基团。烷氧基基团(自由基)与有机化合物中的另一个基团形成一个键。
在本申请中,关于烷基二基或烷基基团的术语“取代的”意指该烷基二基或该烷基基团包括至少一个取代基,该至少一个取代基替代该烷基二基或该烷基基团的一个氢原子,并且选自下组,该组由以下各项组成:羟基(-OH)、羧基(-COOH)、-NH2、巯基(-SH)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基(烷基硫化物)、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、卤素原子(Br或Cl)、及其组合。
总体上,本发明涉及眼科装置材料,这些材料在室温(从约23℃至约28℃)下在干燥状态下是刚性和玻璃状的,但是在完全水合状态下是柔软的和非常可变形的并且具有高折射率、高抗闪光性和低老化相关的表面光散射。
本发明的一种眼科装置材料是可聚合组合物的聚合产物,该可聚合组合物选自下组,该组由以下各项组成:组合物A1、组合物A2和组合物A3,其中组合物A1包含(a1)按重量计从约18%至约32%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N,N-二甲基丙烯酰胺;(b1)至少一种疏水性丙烯酰胺基组分,该至少一种疏水性丙烯酰胺基组分选自下组,该组由以下各项组成;N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基丙基丙烯酰胺和N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺(优选选自下组,该组由以下各项组成:N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺和N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺);(c1)按重量计从约40%至约76%(优选按重量计从约45%至约74%,更优选按重量计从约50%至约72%)的所述一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体
其中A1是H或CH3(优选H);B1是(CH2)m1或[O(CH2)2]Z1,其中m1是2-6并且z1是1-10;Y1是直接键、O、S、或NR',其中R'是H、CH3、Cn'H2n'+1(其中n'=1-10)、异-OC3H7、C6H5、或CH2C6H5;W1是0-6,条件是m1+w1≤8;并且D1是H、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、或CH2C6H5,
其中组合物A2包含(a2)按重量计从约15%至约35%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N-甲基丙烯酰胺,(b2)至少一种可聚合的交联剂,(c2)按重量计从约60%至约80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体,
其中组合物A3包含(a3)按重量计从约10%至约35%(优选从约15%至约30%)的N,N-二甲基丙烯酰胺与N-羟乙基丙烯酰胺的混合物,(b3)至少一种可聚合的交联剂,(c3)按重量计从约60%至约80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体,其中处于干燥状态的该眼科装置材料具有大于23℃(优选大于25℃,更优选约28℃至约40℃)的玻璃化转变温度,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有:在589nm和室温(23℃±3℃)下测量的大于1.50(优选1.51,更优选1.52)的折射率,在从16℃至45℃的温度下按重量计从约5%至11%(优选从约6%至约10%,更优选从约7%至约9%)的平衡水含量,特征在于在闪光测试中不具有明场微液泡和每个观察屏约10个或更少个微液泡的抗闪光性,从约1.0MPa至约45.0MPa(优选从约2.5MPa至约40MPa,更优选从约5.0MPa至35.0MPa)的杨氏模量,小于5.0MPa(优选约3.0MPa或更低,更优选约1.5MPa或更低)的100%割线模量。优选地,在10年加速老化(在来自爱尔康的平衡盐溶液(BSS)中90℃,81天)之后,它具有大于90%(优选至少约100%,更优选至少约110%)的断裂伸长率,和/或约30CCT或更低的表面光散射。
根据本发明,本发明的一种装置材料应在干燥状态下具有大于23℃(优选大于25℃,更优选从约28℃至约40℃)的玻璃化转变温度(Tg),但在完全水合状态下具有小于20℃(优选小于15℃,更优选小于10℃)的玻璃化转变温度。
为了在IOL中使用,本发明的处于完全水合状态的装置材料优选展现足够强度、低刚度和低100%割线模量,以便允许由这些装置材料制成的装置对于微切口应用来说是柔软的和高度可变形的。因此,本发明的一种眼科装置材料将具有:大于150%(优选至少约180%,更优选介于约200%与约400%之间)的伸长率(断裂应变%);从约1.0MPa至约45.0MPa(优选从约2.5MPa至约40MPa,更优选从约5.0MPa至35.0MPa)的杨氏模量;和小于5.0MPa(优选约3.0MPa或更低,更优选约1.5MPa或更低)的100%割线模量。具有这类特性,由这种材料制成的透镜在折叠时通常将不会破裂、撕裂或分裂。聚合物样品的伸长率是基于哑铃形张力测试样品测定的,这些测试样品具有20mm总长度、11mm的夹持区长度、2.49mm的总宽度、0.833mm的窄区段宽度、8.83mm的圆角半径和0.9mm的厚度。使用具有50牛顿测力传感器的一种英斯特朗(Instron)材料测试仪(型号4442或等效物)在环境条件(23℃±2℃,50%±5%相对湿度)下对样品进行测试。夹持距离被设定为11mm,并且十字头速度被设定为50mm/分钟,并且牵拉样品直至破坏。伸长率(应变)被报告为在破坏时的位移与原始夹持距离之比。断裂应变被报告为在破坏时的位移与原始夹持距离之比。假定初始面积保持恒定,以用于样品的最大负荷,典型地是样品断裂时的负荷计算断裂应力。由应力-应变曲线在线性弹性区域中的瞬时斜率计算杨氏模量。50%割线模量被计算为在应力-应变曲线上在0%应变与50%应变之间绘出的直线的斜率。100%割线模量被计算为在应力-应变曲线上在0%应变与100%应变之间绘出的直线的斜率。由于待测试的材料基本上是柔软弹性体,所以将它们负载到英斯特朗机器中往往会使它们弯曲。为了除去材料样品中的松弛,将预负荷放置在样品上。这有助于减少松弛并且提供更一致的读数。一旦将样品预负载至期望值(典型地0.03至0.05N),就将应变设定为零并且开始测试。
本发明的一种装置材料优选地进一步具有在16℃-45℃的温度范围内按重量计从约5%至11%(优选从约6%至约10%,更优选从约7%至约9%)的平衡水含量。这些装置材料优选地是抗闪光的,这样使得当在45℃的水中平衡且随后冷却至环境温度(大约22℃)时,应不产生BF微液泡和至多10个DF微液泡,如通过显微镜检查所检测。
具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体可以通过本领域中已知的方法来制备。例如,所希望的单体的共轭醇可以与丙烯酸甲酯、钛酸四丁酯(催化剂)和诸如4-苄氧基苯酚的聚合抑制剂在反应容器中组合。然后可以加热容器来促进反应并且蒸馏出反应副产物以便驱使反应完成。替代合成方案涉及向共轭醇中加入丙烯酸并用一种碳二亚胺催化或将共轭醇与丙烯酰氯和一种碱(如吡啶或三乙胺)混合。
具有化学式(I)的适合芳基丙烯酸单体包括但不限于:丙烯酸2-乙基苯氧基酯;甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯;丙烯酸苯酯;甲基丙烯酸苯酯;丙烯酸苄酯;甲基丙烯酸苄酯;丙烯酸2-苯基乙酯;甲基丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;甲基丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;甲基丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸4-甲基苯酯;甲基丙烯酸4-甲基苯酯;丙烯酸4-甲基苄酯;甲基丙烯酸4-甲基苄酯;丙烯酸2-2-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,2-甲基苯乙酯;丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;甲基丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;甲基丙烯酸2-苄氧基乙酯;甲基丙烯酸3-苄氧基丙酯;丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;甲基丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;或其组合。
具有化学式(I)的优选芳基丙烯酸单体是其中B1是(CH2)m1,m1是2-5,Y1不存在或是O,w1是0或1,且D1是H的那些。最优选的是丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸5-苯基戊酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;以及其相应的甲基丙烯酸酯。
用于制备本发明的一种眼科装置材料的可聚合组合物包含一种或多种疏水性丙烯酰胺组分,该一种或多种疏水性丙烯酰胺组分选自下组,该组由以下各项组成:N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基丙基丙烯酰胺、以及N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺(优选选自下组,该组由以下各项组成:N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺和N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺)。据信可以添加一种疏水性丙烯酰胺组分以便在平衡盐溶液(在90℃下持续81天)中10年加速老化后减少表面光散射。
用于制备本发明的一种眼科装置材料的可聚合组合物进一步包含按重量计从约5%至约15%的甲基丙烯酸2-羟乙酯。据信还可以添加甲基丙烯酸2-羟乙酯以便在平衡盐溶液(在90℃下持续81天)中10年加速老化后减少表面光散射。
用于制备本发明的一种眼科装置材料的可聚合组合物进一步包含一种含聚(乙二醇)的(含PEG的)可聚合组分。据信,还可以添加一种含PEG的可聚合组分以便减少或消除当将本发明的处于完全水合状态的一种材料从23℃加热至35℃时发生的潜在雾度问题,即当从23℃加热至35℃时处于完全水合状态的材料保持基本上透明(即,其中T23和T35分别是材料在23℃和35℃下的介于400nm至700nm之间的平均透光率)。
根据本发明,一种含PEG的可聚合组分可以是具有如上所述的一个或两个末端可聚合基团的直链聚(乙二醇)或具有如上所述的三个或更多个末端可聚合基团的支链聚(乙二醇)。这种含PEG的可聚合组分可以根据本领域中已知的方法由具有一个或多个末端官能团(例如,羟基、氨基或羧基基团)的可商购的聚乙二醇制备。一般来说,将一种具有一个或多个羟基末端基团的聚(乙二醇)溶解于四氢呋喃中,并且在三乙胺或吡啶存在下用(甲基)丙烯酸衍生物如甲基丙烯酰氯或甲基丙烯酸酐处理。反应进行直到大于90%的羟基基团已被转化为相应的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。过滤聚合物溶液,并且通过沉淀到二乙醚中来分离聚合物。使用适合的(甲基)丙烯酸衍生物将胺和羧酸封端的聚乙二醇以一种类似的方式官能化。
优选地,本发明中使用的一种含PEG的可聚合组分由化学式(II)表示
其中:A2是H或CH3;Q2和Q2’彼此独立地是直接键、O、NH、或C(=O)NHCH2CH2O;X2和X2’彼此独立地是直接键、O、NH、OC(=O)NH、或NHC(=O)NH(优选地是直接键或O);R2和R2’彼此独立地是直接键或(CH2)p(优选地是直接键);p=1-3;G2是H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、(CH2)m2CO2H、或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2(优选地是C1-C4烷基或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2);m2=2-6;并且当G=H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、或(CH2)m2CO2H时,n2=45-225;否则,n2=51-225(优选当G2=C1-C4烷基时,n2=45-180,否则n2=51-225)。
具有化学式(II)的含PEG的可聚合组分可以通过本领域中已知的方法来制备。例如,它们可以根据上述程序或如美国专利号8,449,610(通过引用以其全文结合在此)中所述的方法来制备。
尽管本发明的装置材料中包含的具有化学式(II)的含PEG可聚合组分的总量是按重量计这些装置材料的可聚合组分的总量的从约1%至约5%(优选从约2%至约5%,更优选从约2%至约4%),但是这种量可以包含一种具有化学式(II)的含PEG可聚合组分或多种具有化学式(II)的含PEG可聚合组分的组合。具有化学式(II)的含PEG可聚合组分具有2,000-10,000道尔顿、优选2,000-8,000道尔顿、更优选2,000-6,000道尔顿、以及最优选2,500-6,000道尔顿的数均分子量。
用于制备本发明的一种眼科装置材料的可聚合组合物进一步优选地包含一种可聚合的交联剂。该交联剂可以是具有多于一个不饱和基团的任何末端烯属不饱和化合物。适合的交联剂包括,例如:乙二醇二甲基丙烯酸酯;二乙二醇二甲基丙烯酸酯;三乙二醇二甲基丙烯酸酯;四乙二醇二甲基丙烯酸酯;甲基丙烯酸烯丙酯;1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯;2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯;1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯;1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯;乙二醇二丙烯酸酯;二乙二醇二丙烯酸酯;三乙二醇二丙烯酸酯;四乙二醇二丙烯酸酯;丙烯酸烯丙酯;1,3-丙二醇二丙烯酸酯;2,3-丙二醇二丙烯酸酯;1,6-己二醇二丙烯酸酯;1,4-丁二醇二丙烯酸酯;N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺;N,N’-六亚甲基双甲基丙烯酰胺;N,N’-二羟基亚乙基双丙烯酰胺;N,N’-二羟基亚乙基双甲基丙烯酰胺;N,N’-亚甲基双丙烯酰胺;N,N’-亚甲基双甲基丙烯酰胺;CH2=C(CH3)C(=O)O-(CH2CH2O)p-C(=O)C(CH3)=CH2,其中p=1-50;CH2=CHC(=O)O-(CH2CH2O)p-C(=O)CH=CH2,其中p=1-50;CH2=C(CH3)C(=O)O(CH2)tO-C(=O)C(CH3)=CH2,其中t=3-20;以及CH2=CHC(=O)O(CH2)tO-C(=O)CH=CH2,其中t=3-20。一种优选的交联单体是1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、或N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺。
通常,交联组分的总量是按重量计从约0.4%至约2.5%,更优选按重量计从约0.8%至约1.5%。
除了一种或多种具有化学式(I)的单体、一种或多种疏水性丙烯酰胺组分、一种或多种具有化学式(II)的含PEG可聚合组分、以及一种或多种交联剂之外,用于制备一种眼科装置材料的可聚合组合物还可以包含其他成分,这些成分包括但不限于可聚合的UV吸收剂(UV-absorber)(或UV吸收剂(UV-absorbing agent))、可聚合的着色染料、硅氧烷单体、以及其组合。
一种可聚合的紫外线(UV)吸收剂也可以包括在本发明的这些材料中。该可聚合的UV吸收剂可以是吸收UV光(即,波长短于约380nm的光)和任选的高能量紫外光(HEVL)(即,波长介于380nm与440nm之间的光)、但不吸收任何实质量的波长大于440nm的可见光的任何化合物。当单体混合物聚合时,UV吸收化合物被并入到单体混合物中并且被截留在聚合物基质中。可以在本发明中使用任何适合的可聚合UV吸收剂。在本发明中使用的一种可聚合UV吸收剂包含一个二苯甲酮部分或优选地一个苯并三唑部分。可聚合的含二苯甲酮的UV吸收剂可以根据美国专利号3,162,676和4,304,895(通过引用以其全文结合在此)中描述的程序来制备,或者可以从商业供应商获得。可聚合的含苯并三唑的UV吸收剂可以根据美国专利号3,299,173、4,612,358、4,716,234、4,528,311、8,153,703、以及US 8,232,326(通过引用以其全文结合在此)中描述的程序来制备,或者可以从商业供应商获得。
优选的可聚合的含二苯甲酮的UV吸收剂的实例包括但不限于2-羟基-4-丙烯酰氧基烷氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基烷氧基二苯甲酮、烯丙基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰基乙氧基-2-羟基二苯甲酮(UV2)、2-羟基-4-甲基丙烯酰基氧基二苯甲酮(UV7)、或其组合。
优选的可聚合的含苯并三唑的UV吸收剂和UV/HEVL吸收剂的实例包括但不限于:2-(2-羟基-5-乙烯基苯基)-2H-苯并三唑、2-(2-羟基-5-丙烯酰氧基苯基)-2H-苯并三唑、2-(2-羟基-3-甲基丙烯酰胺基甲基-5-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰胺基苯基)-5-氯苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰胺基苯基)-5-甲氧基苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰氧基丙基-3’-叔丁基-苯基)-5-氯苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰氧基丙基苯基)苯并三唑、甲基丙烯酸2-羟基-5-甲氧基-3-(5-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄酯(WL-1)、甲基丙烯酸2-羟基-5-甲氧基-3-(5-甲氧基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄酯(WL-5)、3-(5-氟-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-2-羟基-5-甲氧基苄基甲基丙烯酸酯(WL-2)、3-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-2-羟基-5-甲氧基苄基甲基丙烯酸酯(WL-3)、甲基丙烯酸3-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-2-羟基-5-甲氧基苄酯(WL-4)、甲基丙烯酸2-羟基-5-甲氧基-3-(5-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄酯(WL-6)、甲基丙烯酸2-羟基-5-甲基-3-(5-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄酯(WL-7)、4-烯丙基-2-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-6-甲氧基苯酚(WL-8)、2-{2’-羟基-3’-叔-5’[3”-(4”-乙烯基苄基氧基)丙氧基]苯基}-5-甲氧基-2H-苯并三唑、苯酚、2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1,1-二甲基乙基)-4-乙烯基-(UVAM)、2-(2’-羟基-5’-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)苯并三唑(2-丙烯酸,2-甲基-,2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙基酯,Norbloc)、2-{2’-羟基-3’-叔丁基-5’-[3’-甲基丙烯酰基氧基丙氧基]苯基}-5-甲氧基-2H-苯并三唑(UV13)、2-[2’-羟基-3’-叔丁基-5’-(3’-丙烯酰基氧基丙氧基)苯基]-5-三氟甲基-2H-苯并三唑(CF3-UV13)、2-(2’-羟基-5-甲基丙烯酰胺基苯基)-5-甲氧基苯并三唑(UV6)、2-(3-烯丙基-2-羟基-5-甲基苯基)-2H-苯并三唑(UV9)、2-(2-羟基-3-甲基烯丙基-5-甲基苯基)-2H-苯并三唑(UV12)、2-3'-叔丁基-2'-羟基-5'-(3”-二甲基乙烯基甲硅烷基丙氧基)-2'-羟基-苯基)-5-甲氧基苯并三唑(UV15)、2-(2'-羟基-5'-甲基丙烯酰基丙基-3'-叔丁基-苯基)-5-甲氧基-2H-苯并三唑(UV16)、2-(2'-羟基-5'-丙烯酰基丙基-3'-叔丁基-苯基)-5-甲氧基-2H-苯并三唑(UV16A)、2-甲基丙烯酸3-[3-叔丁基-5-(5-氯苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]-丙酯(16-100,CAS#96478-15-8)、甲基丙烯酸2-(3-(叔丁基)-4-羟基-5-(5-甲氧基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯氧基)乙酯(16-102);苯酚,2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-丙烯-1-基)(CAS#1260141-20-5);2-[2-羟基-5-[3-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]-3-叔丁基苯基]-5-氯-2H-苯并三唑;苯酚,2-(5-乙烯基-2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-,均聚物(9CI)(CAS#83063-87-0)。
更优选地,一种可聚合的UV吸收剂是2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基烯丙基)苯酚(oMTP)、甲基丙烯酸3-[3-叔丁基-4-羟基-5-(5-甲氧基-2-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯氧基]丙酯(UV13)、以及甲基丙烯酸2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯(Norbloc 7966)、或其组合。
除了紫外线吸收材料之外,由本发明的共聚物制成的眼科装置还可以包括着色染料,如在美国专利号5,470,932和8,207,244中披露的黄色染料。
通过常规聚合方法来制备本发明的共聚物。例如,制备处于所希望比例的N,N-二甲基丙烯酰胺、一种或多种具有化学式(I)和(III)的单体和一种交联剂,连同任何其他可聚合组分如一种UV吸收剂、黄色染料和一种常规自由基引发剂,例如一种热引发剂(或一种光引发剂)的混合物。然后可以将该混合物引入到一种具有所希望形状的模具中,并且热地(即,通过加热)或光化学地(即,通过光化辐射,例如UV辐射和/或可见光辐射)进行聚合以便活化引发剂。
适合的热引发剂的实例包括但不限于:偶氮腈,如2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)、2,2'-偶氮双(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮双(异丁腈)(AIBN);过氧化物,如过氧化苯甲酰;过氧化碳酸酯,如过氧化二碳酸双-(4-叔丁基环己基)酯(Perkadox 16)等。一种优选的引发剂是AIBN。
当光化学地进行聚合时,一种模具应是对具有能够引发聚合的波长的光化辐射透明的。还可以引入常规光引发剂化合物,例如二苯甲酮型或双酰基氧化膦(BAPO)光引发剂,以便促进聚合。适合的光引发剂是苯偶姻甲醚、二乙氧基苯乙酮、苯甲酰基氧化膦、1-羟基环己基苯基酮、Darocur和Irgacur型光引发剂(优选DarocurDarocur和Irgacure),以及基于锗的Norrish I型光引发剂,这些光引发剂能够在用光源(包括约400至约550nm范围内的光)照射下引发自由基聚合。苯甲酰基膦引发剂的实例包括2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦;双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丙基苯基氧化膦;和双-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-N-丁基苯基氧化膦。基于锗的Norrish I型光引发剂的实例是在US7,605,190(通过引用以其全文结合在此)中描述的酰基锗化合物。
不管所选择的引发剂或固化方法,应控制固化过程以便在聚合过程中在材料收缩时,从模具界面产生无缺陷、低粘性和低预释放的光学透明材料。
一旦本发明的眼科装置材料已经固化,就将它们萃取在一种适合的溶剂中以便除去尽可能多的这些材料的未反应组分。适合的溶剂的实例包括丙酮、甲醇和环己烷。一种优选的萃取溶剂是丙酮。
由所披露的眼科装置材料构造的IOL可具有能够被卷起或折叠成可以通过一个相对较小的切口装配的一个小横截面的任何设计。例如,IOL可具有所谓的单件式或多件式设计。典型地,一个IOL包括一个光学元件和至少一个触觉件。该光学元件是充当透镜的那一部分,并且这些触觉件被附接到该光学元件上,并且像是将该光学元件固持在眼睛中的其适当位置的臂。该光学元件和一个或多个触觉件可以具有相同的或不同的材料。因为该光学元件和一个或多个触觉件是分开制造的且然后这些触觉件被附接到该光学元件上,所以称为一种多件式透镜。在一种单件式透镜中,该光学元件和这些触觉件由一片材料形成。取决于材料,然后从该材料切割或车削出这些触觉件以便产生IOL。
除了IOL之外,本发明的这些眼科装置材料也适合用于其他装置中,这些装置包括隐形眼镜、角膜假体、角膜内透镜、角膜嵌体或环、以及青光眼过滤装置。
这些装置材料可以用于形成具有低表面粘性和高折射率的眼内透镜。由这些材料制成的透镜是柔性的和透明的,可以通过一个相对小的切口插入到眼睛中,并且在插入后恢复其原始形状。
虽然已经使用具体的术语、装置和方法描述了本发明的各种实施例,但这种描述仅用于说明的目的。所使用的词语是描述性的、而不是限制性的词语。应理解本领域技术人员可以在不偏离以下权利要求书中所提出的本发明的精神或范围的情况下作出改变和变化。此外,应理解,各种实施例的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合和/或一起使用,如下文所说明的:
1.一种聚合眼科装置材料,具有:(1)在干燥状态下大于23℃(优选大于25℃,更优选从约28℃至约40℃)的玻璃化转变温度;(2)在完全水合状态下约20℃或更低(优选约18℃或更低,更优选约15℃或更低)的玻璃化转变温度;(3)在该完全水合状态下在589nm和室温(23℃±3℃)下测量的大于1.50(优选大于1.51,更优选大于1.52)的折射率;(4)在从16℃至45℃的温度下按重量计从约5%至11%(优选从约6%至约10%,更优选从约7%至约9%)的平衡水含量;(5)特征在于在闪光测试中不具有明场微液泡和每个观察屏约10个或更少个微液泡的抗闪光性;(5)从约1.0MPa至约45.0MPa(优选从约2.5MPa至约40MPa,更优选从约5.0MPa至35.0MPa)的杨氏模量;以及(6)小于5.0MPa(优选约3.0MPa或更低,更优选约1.5MPa或更低)的100%割线模量,
其中该眼科装置材料是可聚合组合物的聚合产物,该可聚合组合物选自下组,该组由以下各项组成:组合物A1、组合物A2和组合物A3,
其中组合物A1包含(a1)按重量计从约18%至约32%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N,N-二甲基丙烯酰胺;(b1)至少一种疏水性丙烯酰胺基组分,该至少一种疏水性丙烯酰胺基组分选自下组,该组由以下各项组成;N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、N-甲氧基丙基丙烯酰胺和N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺(优选选自下组,该组由以下各项组成:N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺和N,N’-六亚甲基双丙烯酰胺);(c1)按重量计从约40%至约76%(优选按重量计从约45%至约74%,更优选按重量计从约50%至约72%)的所述一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体
其中A1是H或CH3(优选H);B1是(CH2)m1或[O(CH2)2]Z1,其中m1是2-6并且z1是1-10;Y1是直接键、O、S、或NR',其中R'是H、CH3、Cn'H2n'+1(其中n'=1-10)、异-OC3H7、C6H5、或CH2C6H5;W1是0-6,条件是m1+w1≤8;并且D1是H、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、或CH2C6H5,
其中组合物A2包含(a2)按重量计从约15%至约35%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N-甲基丙烯酰胺,(b2)至少一种可聚合的交联剂,(c2)按重量计从约60%至约80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体,
其中组合物A3包含(a3)按重量计从约10%至约35%(优选从约15%至约30%)的N,N-二甲基丙烯酰胺与N-羟乙基丙烯酰胺的混合物,(b3)至少一种可聚合的交联剂,(c3)按重量计从约60%至约80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体。
2.根据发明1所述的眼科装置材料,其中处于干燥状态的该眼科装置材料具有大于25℃,更优选从约28℃至约40℃的玻璃化转变温度。
3.根据发明1或2所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有:约18℃或更低,更优选约15℃或更低的玻璃化转变温度。
4.根据发明1至3中任一项所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有在589nm和室温(23℃±3℃)下测量的大于1.51(更优选大于1.52)的折射率。
5.根据发明1至4中任一项所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有在从16℃至45℃的温度下按重量计从约6%至约10%(更优选从约7%至约9%)的平衡水含量。
6.根据发明1至5中任一项所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有从约2.5MPa至约40MPa(更优选从约5.0MPa至35.0MPa)的杨氏模量。
7.根据发明1至6中任一项所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该眼科装置材料具有约3.0MPa或更低(更优选约1.5MPa或更低)的100%割线模量。
8.根据发明1至7中任一项所述的眼科装置材料,其中处于该完全水合状态的该装置材料在10年加速老化(在平衡盐溶液中90℃,81天)之后具有约30CCT或更低的表面光散射。
9.根据发明1至8中任一项所述的眼科装置材料,其中处于该完全水合状态的该装置材料当从23℃加热至35℃时保持基本上透明(即, 其中T23和T35分别是该材料在23℃和35℃下的介于400nm至700nm之间的平均透光率)。
10.根据发明1至9中任一项所述的眼科装置材料,其中处于该完全水合状态的该装置材料具有大于90%、优选至少约100%、更优选至少约110%的断裂伸长率。
11.根据发明1至10中任一项所述的眼科装置材料,其中在化学式(I)中,B1是(CH2)m1,m1是2-5,Y1不存在或是O,w1是0或1,并且D1是H。
12.根据发明1至11中任一项所述的眼科装置材料,其中所述一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体是:丙烯酸2-乙基苯氧基酯;甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯;丙烯酸苯酯;甲基丙烯酸苯酯;丙烯酸苄酯;甲基丙烯酸苄酯;丙烯酸2-苯基乙酯;甲基丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;甲基丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;甲基丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸4-甲基苯酯;甲基丙烯酸4-甲基苯酯;丙烯酸4-甲基苄酯;甲基丙烯酸4-甲基苄酯;丙烯酸2-2-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,2-甲基苯乙酯;丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;甲基丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;甲基丙烯酸2-苄氧基乙酯;甲基丙烯酸3-苄氧基丙酯;丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;甲基丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;或其组合。
13.根据发明1至12中任一项所述的眼科装置材料,其中所述一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体是:丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸5-苯基戊酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;或其组合。
14.根据发明1至13中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A1。
15.根据发明14所述的眼科装置材料,其中组合物A1包含按重量计从约18%至约32%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N,N二甲基丙烯酰胺。
16.根据发明14或15所述的眼科装置材料,其中组合物A1包含按重量计从约40%至约76%(优选按重量计从约45%至约74%,更优选按重量计从约50%至72%)的所述一种或多种芳基丙烯酸单体。
17.根据发明1至13中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A2。
18.根据发明17所述的眼科装置材料,其中组合物A2包含按重量计从约15%至约35%(优选从约20%至约30%,更优选从约22.5%至27.5%)的N-甲基丙烯酰胺。
19.根据发明1至13中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A3。
20.根据发明19所述的眼科装置材料,其中组合物A3包含按重量计从约10%至约35%(优选从约15%至约30%)的N,N-二甲基丙烯酰胺与N-羟乙基丙烯酰胺的混合物。
21.根据发明1至20中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物进一步包含至少一种选自下组的组分,该组由以下各项组成:
(i)按重量计从约5%至约15%的甲基丙烯酸羟乙酯;
(ii)按重量计从约1%至约5%的一种具有化学式(II)的含聚(乙二醇)的可聚合组分
其中:A2是H或CH3;Q2和Q2’彼此独立地是直接键、O、NH、或C(=O)NHCH2CH2O;X2和X2’彼此独立地是直接键、O、NH、OC(=O)NH、或NHC(=O)NH(优选地是直接键或O);R2和R2’彼此独立地是直接键或(CH2)p(优选地是直接键);p=1-3;G2是H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、(CH2)m2CO2H、或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2(优选地是C1-C4烷基或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2);m2=2-6;并且当G=H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、或(CH2)m2CO2H时,n2=45-225;否则,n2=51-225(优选当G2=C1-C4烷基时n2=45-180,否则n2=51-225)。
(iii)按重量计从约0.4%至约2.5%的一种可聚合的交联剂,该可聚合的交联剂选自下组,该组由以下各项组成:乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、丙烯酸烯丙酯、1,3-丙二醇二丙烯酸酯、2,3-丙二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、N,N’-六亚甲基双甲基丙烯酰胺、N,N’-二羟基亚乙基双丙烯酰胺、N,N’-二羟基亚乙基双甲基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、以及N,N’-亚甲基双甲基丙烯酰胺;
(iv)一种可聚合的UV吸收剂;以及
(v)其组合。
22.根据发明21所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物包含按重量计从约2%至约5%(更优选按重量计从约2%至约4%)的一种具有化学式(II)的含聚(乙二醇)的可聚合组分。
23.根据发明21或22所述的眼科装置材料,其中该具有化学式(II)的含PEG可聚合组分具有2,000-10,000道尔顿、优选2,000-8,000道尔顿、更优选2,000-6,000道尔顿、以及最优选2,500-6,000道尔顿的数均分子量。
24.根据发明1至23中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物包含一种可聚合的交联剂,该可聚合的交联剂选自下组,该组由以下各项组成:1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、以及其组合。
25.一种眼内透镜,包括根据发明1至24中任一项所述的眼科装置材料。
先前的披露内容将使本领域的普通技术人员能够实践本发明。为了更好地使读者理解具体实施例以及其优点,提出参考以下非限制性实例。然而,以下实例不应被认为限制本发明的范围。
实例1
可萃取物的测定
通过在萃取之前和之后称重厚片(n=4)并干燥以计算可萃取物%来进行可萃取物的测试。
平衡含水量
在可萃取物%测定之后,将相同的样品置于玻璃小瓶中,浸入平衡盐溶液(BSS,爱尔康)中,并且置于45℃水浴中至少24小时,然后移除并重新称重以确定平衡水含量(EWC)%。在少数情况下,通过在MV测试之前和之后称重样品来测定水含量。
闪光测试
对于温度变化诱导(ΔT诱导)的微液泡测试(闪光测试),将样品浸入一个玻璃小瓶中的平衡盐溶液(BSS,爱尔康)中,并置于45℃水浴中至少24小时,然后移除并冷却至室温2小时。在冷却后,使用奥林巴斯(Olympus)显微镜以50-100x放大率设定来检查材料样品(厚片或镜片),以确定明场微液泡(BF MV)和暗场微液泡(DF MV)。
玻璃化转变温度
通过差示扫描量热法以10℃/分钟测量处于干燥或完全水合状态的材料的玻璃化转变温度(Tg),并且在热通量曲线的转变中点处确定。
折射率(RI)
使用博士伦(Bausch&Lomb)折射计(Cat.#33.46.10)在589nm和35℃下测量这些材料的折射率。将测试厚片样品在去离子水或BSS中水合至少24小时,吸干,且然后置于样品台上。在置于台上的5分钟内取得测量值。
潜在雾度
使用肖特(Schott)KL 2500LCD光源定性地测量潜在雾度。将IOL或矩形测试厚片(1×2×0.1cm)在BSS中水合至少24小时。然后将水合样品浸入35℃水浴中并以最高强度照射,同时在x、y和z方向上旋转样品以确定潜在雾度的存在。通常,当材料在35℃下5分钟内在去离子水或BSS中变得显著模糊并且在35C浴中保持模糊大于1小时时,水合的材料被认为具有不可接受水平的潜在雾度。在大多数情况下,雾度不是永久性的,并且分子重新取向导致材料在35℃时变得透明。具有可接受水平的潜在雾度的材料在35℃下加热大约30分钟内通常变得透明。认为没有潜在雾度的材料当置于35℃浴中时,雾度未显示增加。
表面粘性
在英斯特朗机械测试仪上使用一种用于测量金属-聚合物粘性或粘附力的定制固定装置进行粘性测试。该固定装置包括一个直径8mm的高度抛光的不锈钢圆形固定销,该固定销被固定至负载框架的固定部分上。负载框架十字头的上部(可移动)区段被附接至在中心具有一个孔的一个圆形金属平台上。将可移动的十字头降低直到底部销穿过上部固定装置的中心中的孔显现出来,并且当该销稍微高于金属平台时停止十字头移动。然后将聚合物样品置于突出的销上。从该聚合物样品冲切一个新鲜的10毫米直径的盘并将该盘置于突出销的顶部上。将一个300克砝码置于样品的顶部上,从而以均匀的负荷将样品压到该销上。在将砝码置于样品上一分钟后,以5mm/分钟的分离速率启动英斯特朗机械测试仪。以5个点/秒的速率收集数据,直到样品从销中拉出。记录最大力和曲线下面积(工作能量)。
表面光散射分析
建立了一种斯凯姆普夫拉格(Scheimpflug)图像捕获系统以用于IOL的一致表面光散射(SLS)分析。组装了一种专门设计的暗眼模型,该模型将固持正被检查的IOL并且可以在室温下填充空气或平衡盐溶液(BSS,爱尔康实验室有限公司(Alcon Laboratories,Inc.))。用EAS-1000前段分析系统(尼德克有限公司(Nidek Co.Ltd.))使用以下设置来捕获模型眼和IOL的图像:200W闪光,10.00mm狭缝长度,0.08mm狭缝宽度,以及距光束路径45度的一个固定相机角度位置。在从0(最低强度)到255(最高强度)范围内的计算机兼容磁带(CCT)单元中测量表面光散射光密度测定。沿着垂直于IOL光学元件的中心交叉的线的轴线测量IOL的前表面和后表面的SLS光密度测定值。在中心3.0mm视区内沿着3条线的轴线测量前表面和后表面的峰值散射强度,从而得到每个IOL 6个测量值,然后求这些测量值的平均值。在IOL干燥、润湿(在平衡盐溶液中大约2分钟后)和水合(在平衡盐溶液中24小时后)情况下测量表面光散射。
透明度
使用多纶-詹纳(Dolan-Jenner)Fiber-Lite光纤照明器(型号190)在干燥和水合透镜上定性地评定样品透明度。将水合透镜置于光路中,同时在x、y和z方向上旋转样品以确定相对雾度。
拉伸性质
为了测定所得材料的拉伸性质,从所测试的每种材料的厚片样品切割8-12个微型狗骨形,在微量离心小瓶中在BSS中水合,并且在水浴中平衡至18℃。使用Biopuls环境室进行温度受控的拉伸测试,该环境室安装在英斯特朗5943材料试验机上。经由循环温度控制的水浴将Biopuls室调节至18℃。就在测试之前,将微型狗骨形从18℃水浴中移除并置于拉伸试验机的十字头中。将Biopuls室升高到十字头之上,并且将样品在Biopuls室中进一步平衡2分钟。以50mm/分钟速率将微型狗骨形拉至断裂点以便测量拉伸性质。从每材料配制品8-12次运行的平均值确定拉伸强度(极限拉伸应力)、断裂伸长率(最大应变)以及杨氏模量和割线模量值。
注射递送测试
如下对于来自每种配制品的2个IOL进行通过莫纳克(Monarch)-III D盒的注射递送测试。打开莫纳克-III D盒,并填充Viscoat。根据盒使用说明书,将来源于配制品的一个40D SA60AT IOL(在40个Dioper模具中铸造的IOL)负载到盒中。将盒置于莫纳克-III D手持件中,并将柱塞推进到螺钉激活点,且然后进一步缓慢推进直到IOL被接合。将IOL推进通过盒尖端并且进入一盘水中。观察IOL以便确定光学元件展开时间和触觉件从该光学元件完全释放的时间。
此外,在30x放大率下在显微镜下针对在注射时发生的任何损伤观察IOL。同样,针对在尖端的顶点处的应力斑痕或任何断裂观察盒尖端。如果没有观察到IOL损伤或盒尖端损伤,则递送被认为通过。IOL或尖端损伤意味着递送运行失败。
化学品
PEA=丙烯酸2-苯基乙酯;DEGMBA=二乙二醇单苄醚丙烯酸酯
nBAA=正丁基丙烯酰胺;BMAA=N-丁氧基甲基丙烯酰胺
DMAA=N,N-二甲基丙烯酰胺;NMAA=N-甲基丙烯酰胺
HEAA=N-羟乙基丙烯酰胺;HEMA=甲基丙烯酸羟乙酯
HEA=丙烯酸羟乙酯;HEAA=羟乙基丙烯酰胺
AA=丙烯酰胺;EGDMA=乙二醇二甲基丙烯酸酯;
BDDA=1,4-丁二醇二丙烯酸酯;HMBAA=N,N-六亚甲基双丙烯酰胺;
WL-1=甲基丙烯酸2-羟基-5-甲氧基-3-(5-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苄酯;
oMTP=2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基烯丙基)苯酚
AL8739=N-[2-[4-羟基-3-[2-(2-甲基苯基)二氮烯基]苯基]乙基]甲基丙烯酰胺
AIBN=偶氮-双-(异-丁腈);tBPO=过氧化辛酸叔丁酯
Irgacure 819=苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦
PEG=聚乙二醇;Luperox A98=过氧化苯甲酰
Perk=Perkadox 16(过氧化二碳酸双(叔丁基环己基)酯)
实例2
在玻璃小瓶中制备具有表1中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。nBAA与PEA的比率对于配制品8A-8C保持在约0.67,对于配制品12A-12C和15A-15D保持在约0.25。
表1
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到多个未处理的聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60ATIOL透镜晶片)中并且热固化。对于配制品8A-8C,使用三种固化方案:(1)90℃1小时,且然后110℃1小时;(2)70℃15小时,然后100℃1小时,且最后110℃1小时;和(3)70℃3小时,然后90℃1小时,且最后110℃1小时。对于配制品12A-12-C,如下进行固化:70℃20小时,且然后110℃3小时。对于配制品15A-15D,如下进行固化:70℃3小时,然后90℃1小时,且最后110℃1小时。
在热固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV和室温(RT)下的水合RI。在表2中报告了结果。
表2
ND=未检测到;*从第3固化方案计算的可萃取物;#MV测试后透明度
实例3
在玻璃小瓶中制备具有表3中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。
表3
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛下浇铸到储存在空气中的多个未处理的聚丙烯厚片模具或模具(网状21DSN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中,并且热固化(30℃-70℃15分钟,70℃3小时,70℃-90℃10分钟,90℃1小时,90℃-110℃10分钟,和110℃1小时)。
在热固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV、拉伸性质、玻璃化转变温度、表面粘性、表面光散射。根据实例1中描述的程序进行注射递送测试。
所有所得到的材料是玻璃状的并且在干燥状态下在室温下的粘性测试指示远低于1N的值,该值远远低于30N的通过标准。据发现源自88C和88D的材料的玻璃化转变温度(Tg)在干燥状态下是28℃,并且在水合状态下是约4℃。
通过莫纳克-III D盒成功地递送了从每种配制品制备的40D SA60AT网状IOL的注射测试,其中在盒尖端上观察到最小或没有应力斑痕。因此,由这些材料组成的40D SA60ATIOL的注射通过一个2mm切口接近注射,并且符合注射标准。
在1.4年时的初步表面光散射在样品88D的前表面上得到33CCT,并且在后部上得到25CCT。
在表4中报告了结果。
表4
N/A=杨氏模量数据不能准确计算并且不可获得
在18℃下在水合样品上测定拉伸性质,该温度接近手术室温度。通常,拉伸强度和断裂伸长率以及50%和100%割线模量似乎遵循在增加的水含量下较低值的趋势。然而,断裂伸长率相当高,在从317%至387%的范围内,其比作为对照的AcrySof Natural(拉伸强度=8.99±1.08MPa;断裂伸长率=118%±7%;杨氏模量=150±48MPa;100%割线模量=7.16±0.27MPa)高200%以上。事实上,所有值都指示在上述所有所得材料中比在AcrySofNatural情况下观察到的更柔软和可变形的材料。
实例4
在玻璃小瓶中制备具有表5中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。
表5
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛下浇铸到储存在空气中的多个未处理的聚丙烯厚片模具或模具(网状21DSN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中,并且热固化(30℃-70℃15分钟,70℃3小时,70℃-90℃10分钟,90℃1小时,90℃-110℃10分钟,和110℃1小时)。
在热固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV、拉伸性质、玻璃化转变温度、表面粘性、表面光散射。根据实例1中描述的程序进行注射递送测试。
所有所得到的材料是玻璃状的并且在干燥状态下在室温下的粘性测试指示远低于1N的值,该值远远低于30N的通过标准。在表6中报告了结果。
表6
可萃取物%从0.90%(92A)至2.37%(92D)变化(没有与组成有关的趋势),并且都是<3%,这通常被认为是令人希望的。如果不考虑92B,则水含量显示随着交联剂增加而降低水含量的轻微趋势。
微液泡性能全面良好,其中所有配制品(92A-92D)显示无BF或DFMV。所有配制品在室温下在干燥状态下是透明的和可透射的,从而表明表面粘性在脱模和处理方面不会成为压倒性问题。
配制品92A-92D在23℃的水中平衡时通常显示很少潜在雾度至没有潜在雾度,且然后浸入35℃的水浴中。
注射性能提供进一步滴定该材料的交联剂水平的重要趋势。在通过莫纳克-III D盒注射时,配制品92C、92D和92E都引起盒尖端中的裂纹。配制品92A在盒上没有留下应力斑痕,并且92B仅中度应力斑痕,而无尖端断裂。因此,在2%和更高水平的BDDA交联剂下,注射性能受到损害。因此,未测定关于92A、92C、92D或92E的表面光散射数据,但仅测定关于92B的表面光散射数据。源自配制品92B的水合材料的表面光散射数据如下:在零年老化时19±11CCT;在1年老化时36±28CCT;在5年老化时37±23CCT;在10年老化时60±55CCT。
在所有92-配制品系列上测定拉伸性质。由于92A是88D的重复配制品,所以似乎92A的割线模量(50%和100%)和拉伸强度(极限拉伸应力)稍高,但断裂伸长率较低(299%对317%)。即使如此,在92系列内,最明显的趋势也是随着交联剂浓度的增加,断裂伸长率的值降低。关于拉伸强度、杨氏模量和50%割线模量,在数据中未发现明确定义的趋势。关于100%割线模量,随着交联剂浓度增加,观察到值增加的轻微趋势。
实例5
在玻璃小瓶中制备具有表7中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。配制品8-5B和8-5A具有几乎相同的组成,但是当使用配制品8-5A时,第1次运行产生厚片和仅一些IOL,而当使用配制品8-5B时,第1次运行产生适合于测试的一组良好的21&40D IOL,因此将这两种配制品混合在一起。
表7
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到在手套箱中脱气的多个聚丙烯厚片模具或IOL模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。固化方案如下:将配制品8-5A、8-5B和8-27热固化,浇铸在手套箱,脱气模具中(30℃-70℃15分钟,70℃3小时,70℃-90℃10分钟,90℃1小时,90℃-110℃10分钟,和110℃1小时);配制品8-6A、8-8、8-9和8-21使用在400–440nm下具有大约4mW/cm2输出的超光化荧光灯在55℃下蓝光固化1小时。将光固化的样品单面固化,其中辐射从一侧进入样品。
在固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV、拉伸性质、玻璃化转变温度、表面粘性、表面光散射。根据实例1中描述的程序进行注射递送测试。在表8中报告了结果。
表8
这些材料继续显示先前针对基于丙烯酰胺的IOL材料发现的良好性质:由于它们的高Tg(28℃)所致的低表面粘性,从而使它们在室温下呈玻璃状;低可提取物对于厚片介于1.4%-3.4%之间,且对于IOL介于3.2%-4.1%之间;无BF微液泡,和每个观察区3个DF微液泡或更少,远低于<10标准;EWC为8.0%至8.4%,同时在35℃下仍然维持1.524至1.526的高水合R1;用于微切口的令人希望的拉伸断面,其中断裂伸长率在从240%至304%的范围内,和从0.83至0.89MPa的低100%割线模量(具有1.0%BDDA),从而指示一种高度可变形的材料;通过莫纳克111-D盒针对水合40D SA60AT IOL复制品的实验室测试的通过结果,包括成功的20分钟停留时间;并且通过D盒的递送测试显示<10N(全部)和通常<6N(源自配制品8-5B(8-5A)、8-6A、8-8和8-9的IOL)的低注射力测量值,以及来自注射的光学元件或触觉件损伤的低发生率。
观察到,在通过莫纳克-III D盒递送时,源自配制品8-5B(8-5A)和氩等离子体处理的40D IOL的触觉件不粘附到IOL光学元件上,而来自配制品8-6A、8-8、8-9和8-21且没有等离子体处理的40D IOL的触觉件倾向于粘附到IOL光学元件上(如对于配制品6A、8、9和21所观察到)并且花费长达5分钟来释放。在源自配制品8-9的40D IOL也进行氩等离子体处理之后,6个IOL中仅1个的触觉件粘附到光学元件上,但它仅花费1秒来释放。因此,可以通过经由氩等离子体处理加工IOL来解决触觉件粘附问题。
表9示出关于从时间零的样品的表面光散射(SLS)数据,其中老化样品从1年到10年。
表9
**观察到轻微体雾度
实例6
在玻璃小瓶中制备具有表10中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到在手套箱中脱气的多个聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。固化方案如下:除配制品29B+之外的所有配制品在空气和脱气模具中在55℃下蓝光固化1小时;配制品29B+首先在空气和脱气模具中在55℃下蓝光固化1小时,且然后在100℃下后热固化2小时。
表10
在固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV、拉伸性质、玻璃化转变温度、表面粘性、表面光散射。根据实例1中描述的程序进行注射递送测试。可萃取物%、EWC%、在萃取前的粘性和透明度的结果报告在表10中。
由于在1年老化(29℃)时的较差SS结果或在从萃取干燥之后在再水合时的较差透明度,几种配制品快速退出研究(配制品29B+、29E和29F),因此仅配制品29B和29D留在研究中。然而,29B在0.9年和10年老化时具有高SS值(>30CCT),但29D在所有老化时间点均一致低于30CCT的标准限制。因此,收集关于29D的进一步数据,并且据发现具有7.4%水含量、1.528的高R1、无BF微液泡和每个观察区远低于10个的DF微液泡(平均1.1)。同样,29D材料的40D SA60AT IOL通过了经由D-盒的注射标准,具有20分钟的停留时间。29D组合物与先前丙烯酰胺材料中的一些(像实例5中的配制品8-5B(8-5A)和8-6A)中的唯一组成差异是用双丙烯酰胺交联剂代替BDDA。
实例7
通过将按重量计99.7%的表11和12中列出的每种组合物与按重量计0.30%的Irgacure 819充分混合来在玻璃小瓶中制备配制品。
表11
表12
然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到在手套箱中脱气的多个聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。将配制品35A-35C和35E-35N在空气和脱气模具中在55℃下蓝光固化1小时,如先前所述。未浇铸配制品35D。
在固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定可萃取物%、EWC%、BF MV、DF MV、拉伸性质、玻璃化转变温度、表面粘性、表面光散射。根据实例1中描述的程序进行注射递送测试。可萃取物%、EWC%、在萃取前的粘性和透明度的结果报告在表13-15中。
表13
表14
表15
在35个系列中制备的13种配制品中,6种在10年老化时间点通过了SS测试。在35个系列中通过SS的仅一种材料具有15%的HEAA为(35K),其他5种通过材料包含HEMA(358、35C、35H、351和35M),并且所有这些都具有10%-15%的HEMA,除了35B(5%HEMA)。尽管在10年老化后6种配制品通过了SS测试(<30CCT),但在2年和5年时,一种配制品(35B)具有不一致的SS结果(>30CCT)。
总体而言,这些结果表明,并入表面分布的亲水性甲基丙烯酸酯(如HEMA)的配方调整是改进表面光散射的最可靠的方式(35B、35C、35H、351和35M)。然而,交联剂与更耐水解的双丙烯酰胺交联剂的微小变化也可以改进实例6中的SS结果(29D)。最后,惰性浇铸到脱气模具中的改进的加工(实例5)足以使基础配制品中的一种(8-27)在10年老化后通过,而类似的蓝光固化配制品(8-8、8-9和8-21)在10年老化后都具有>30CCT的SS结果。
实例8
在玻璃小瓶中制备具有表16中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到多个聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。如下将配制品热固化,在空气、未脱气来除去表面氧的模具中浇铸:30℃-70℃15分钟,70℃3小时,70℃-90℃10分钟,90℃1小时,90℃-110℃10分钟,以及110℃1小时)。
表16
在固化后,将样品脱模并且在室温(21℃-23℃)下用乙醇(除非列出另一种溶剂)初始萃取通常16-20小时。在萃取之后,将样品缓慢空气干燥至少6-8小时,然后在60℃-70℃下在真空烘箱中在30英寸Hg真空下干燥至少16小时。
根据实例1中描述的程序测定表面光散射。在表17中报告了结果。
表17
BMAA=N-丁氧基甲基丙烯酰胺
实例9
具有高丙烯酰胺单体浓度的丙烯酸材料可以展示较低的临界溶解温度(LCST)限制,这会导致水合材料在从RT加热至高于LCST的高温时的连续雾度和相分离。对于这种行为N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)的共聚物是众所周知的,其特征在于结合的水分子由于聚合物基质内的氢键合和疏水性缔合的损失而释放。这种现象导致相分离,并且可能导致这些材料变得模糊且失去透明度。上述许多基于丙烯酰胺的IOL材料展现类似的现象,该现象导致在将一种水合IOL从RT加热到35℃时产生这种行为的间歇形式,从而在“LSCT”或潜在雾度转变温度以上持续如在实例1中描述的有限时间段时变得模糊且失去透明度。基于丙烯酰胺的IOL材料中的这种现象是暂时的,在加热至35℃之后持续数分钟至24小时或更长时间。然而,除了植入后的患者之外,在开发阶段期间,这种暂时雾度可能也是一种湿式封装IOL材料的一个严重问题。
以下实例说明如何消除在从RT加热至35℃时在水合IOL中引起间歇雾度和相分离的潜在雾度限制。这一问题的最简单的解决方式是将配制品中的N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)含量从30%减少至25%或更低,参见表18。
在玻璃小瓶中制备具有表18中所示的组成的配制品并充分混合以便完全溶解所有组分。然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到多个聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。将配制品在55℃下蓝光固化1小时。
表18
实例10
该实施例说明,基于PEG的亲水性试剂可以用于确保在通过潜在雾度限制的转变期间材料中的水的更连续分布,且由此允许水合透镜配制品在从RT至35℃的整个加热过程中保持透明。为了消除潜在雾度现象,优选的基于PEG的单体是聚PEG、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的一种烷基丙烯酸酯官能化聚合物;并且当按重量计以3%浓度使用时,允许IOL在整个潜在雾度转变过程中保持透明。
配制品:74.2wt.%的PEA;20wt.%的DMAA;3.0wt.%的聚乙二醇甲醚丙烯酸酯;0.5wt.%的BDDA;0.5wt.%HMBAA;1.8wt.%的oMTP;0.04wt.%的AL8739;以及0.2wt.%的lrgacure 819。
在一个玻璃小瓶中制备该配制品且充分混合以便完全溶解所有组分。然后将制备的配制品通过0.2μm注射器过滤器过滤到新鲜小瓶中,用氮脱气,并且在空气气氛中浇铸到多个聚丙烯厚片模具或模具(网状21D SN60WF和40D SA60AT IOL透镜晶片)中。将配制品在55℃下蓝光固化1小时。
据发现:
萃取前粘性=43.8±4.2N
BF MV(每屏幕)=0(高压蒸汽处理的)
DF MV(每屏幕)=100(高压蒸汽处理的)
SLS(t=0,水合)=2.6±1.2CCT
SLS(t=1年,水合)=12.1±3.5CCT
SLS(t=5年,水合)=15.0±8.9CCT
SLS(t=10年,水合)=13.9±2.3CCT
模拟2.0mm递送,40D/莫纳克-III D=通过(对透镜/盒无损伤;良好展开)
RT→35℃潜在雾度的存在=无(通过)
实例11
在前述实例中,使用N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAA)作为主要亲水性共聚单体以用于产生在干燥状态下具有低粘性、在水合状态下具有良好折叠性、高折射率、无微液泡、良好光学透明度、以及在模拟加速老化后表面散射低的材料。作为此工作的延伸,以与表19中所示的类似方式配制N-甲基丙烯酰胺(NMAA),且相应的结果在表20中示出。如所预期,平衡水含量(EWC)值随着更高NMAA负载而增加。此外,由于NMAA的额外氢键合供体能力,所以NMAA配制品的水含量高于相应的DMAA配制品。相比之下,DMAA的亲水性较差,因为其氮原子只能充当氢键受体,从而导致较低的水吸收。如表20中所示,获得具有良好光学透明度、无微液泡和用于递送测试的可接受拉伸性质的含有至少20%NMAA的配制品。所有配制品在干燥状态下显示低粘性。
表19
表20
*配制品在高压蒸汽处理之后变得模糊,且形成大的微液泡
实例12
随后使用N-羟乙基丙烯酰胺(HEAA)作为主要亲水性组分。包含30%HEAA和66.7%PEA作为主要组分的配制品产生单体的相分离,其中较高密度的HEAA沉降到底部。将HEAA减少至20%导致2种单体的类似分离。包含15%HEAA和80%PEA的配制品产生单体的较好相容性,但是较差固化测试样品。为了提高HEAA在PEA中的溶解度,加入DMAA以便使配制品更好地相容并防止相分离。代表性实例在表21中示出。没有观察到单体混合物的相分离,且所得材料除了表22中所示的配制品J之外在固化和ΔT微液泡测试后都是透明的。如实例A(表22)中所示,使用15%HEAA和15%DMAA产生具有大约9%水含量的材料,而含有30%DMAA的配制品具有该水含量的大约一半。这意味着由于氢键合的增加,HEAA能够比DMAA吸收更多的水。
表21
表22
NT=未测试;NM=未测量;*在MV测试后
实例13
聚丙烯酰胺具有165℃的报告Tg,其明显高于聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(Tg=89℃)的报告Tg,因此丙烯酰胺(AA)用于降低粘性。与DMAA、NMAA和HEAA类似,制备含有丙烯酰胺(AA)和PEA的配制品,以便得到在干燥状态下具有足够低粘性和在水合状态下由于作为经由AA氢键合的结果的水吸收所致的高度柔软性的材料。包含10%-20%AA和75%-85%PEA作为共聚单体的初始配制品是不相容的。AA是在环境温度下不溶于芳族丙烯酸单体如PEA的一种结晶固体(熔点=84.5℃)。将单体混合物加热至60℃-80℃提高了溶解度,但在冷却至环境温度时AA立即沉淀出来。如先前在HEAA情况下所观察到的,DMAA用作增容剂以便有助于在整个铸造和固化过程中维持一种均匀的混合物。制备如表23中所示的含PEA和AA配制品,且相应的数据在表24中示出。配制品是透明的并且显示良好光学透明度,但是这些材料比含有DMAA、NMAA和HEAA的相应配制品更容易形成微液泡并且通常更硬。
表23
表24
NT=未测试
Claims (20)
1.一种聚合物眼科装置材料,其具有:(1)在干燥状态下从28℃至40℃的玻璃化转变温度;(2)在完全水合状态下20℃或更低的玻璃化转变温度;(3)在完全水合状态下在589nm和23℃±3℃下测量的大于1.50的折射率;(4)在从16℃至45℃的温度下按重量计从5%至11%的平衡水含量;(5)特征在于在闪光测试中不具有明场微液泡和每个观察屏具有10个或更少个微液泡的抗闪光性;(5)从5.0MPa至35.0MPa的杨氏模量;以及(6)3.0MPa或更低的100%割线模量,
其中该眼科装置材料是可聚合组合物的聚合产物,该可聚合组合物选自由以下各项组成的组:组合物A1、组合物A2和组合物A3,
其中组合物A1包含(a1)按重量计从18%至32%的N,N-二甲基丙烯酰胺;(b1)至少一种疏水性丙烯酰胺基组分,该至少一种疏水性丙烯酰胺基组分选自由以下各项组成的组:N-丁基丙烯酰胺、N-丁氧基甲基丙烯酰胺和N-甲氧基丙基丙烯酰胺;(c1)按重量计从40%至76%的一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体
其中A1是H或CH3;B1是(CH2)m1或[O(CH2)2]Z1,其中m1是2-6并且z1是1-10;Y1是直接键、O、S、或NR',其中R'是H、CH3、异-OC3H7、C6H5、CH2C6H5、或Cn'H2n'+1,其中n'=1-10;w1是0-6,条件是m1+w1≤8;并且D1是H、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、或CH2C6H5;(d1)按重量计从0.4%至2.5%的至少一种第一可聚合的交联剂,
其中组合物A2包含(a2)按重量计从15%至35%的N-甲基丙烯酰胺,(b2)按重量计从0.4%至2.5%的至少一种第二可聚合的交联剂,(c2)按重量计从60%至80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体,
其中组合物A3包含(a3)按重量计从10%至35%的N,N-二甲基丙烯酰胺与N-羟乙基丙烯酰胺的混合物,(b3)按重量计从0.4%至2.5%的至少一种第三可聚合的交联剂,(c3)按重量计从60%至80%的一种或多种如上文所定义的具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体,
其中所述第一、第二和第三可聚合的交联剂独立地选自由以下各项组成的组:乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯、1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、丙烯酸烯丙酯、1,3-丙二醇二丙烯酸酯、2,3-丙二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、N,N’-六亚甲基双甲基丙烯酰胺、N,N’-二羟基亚乙基双丙烯酰胺、N,N’-二羟基亚乙基双甲基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、以及N,N’-亚甲基双甲基丙烯酰胺。
2.如权利要求1所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该装置材料具有大于90%的断裂伸长率。
3.如权利要求2所述的眼科装置材料,其中处于完全水合状态的该装置材料在10年加速老化即在平衡盐溶液中90℃保持81天之后具有30 CCT或更低的表面光散射。
5.如权利要求4所述的眼科装置材料,其中在化学式(I)中,B1是(CH2)m1,m1是2-5,Y1不存在或是O,w1是0或1,并且D1是H。
6.如权利要求4所述的眼科装置材料,其中所述一种或多种具有化学式(I)的芳基丙烯酸单体是:丙烯酸2-乙基苯氧基酯;甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯;丙烯酸苯酯;甲基丙烯酸苯酯;丙烯酸苄酯;甲基丙烯酸苄酯;丙烯酸2-苯基乙酯;甲基丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;甲基丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;甲基丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸4-甲基苯酯;甲基丙烯酸4-甲基苯酯;丙烯酸4-甲基苄酯;甲基丙烯酸4-甲基苄酯;丙烯酸2-2-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,2-甲基苯乙酯;丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,3-甲基苯乙酯;丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;甲基丙烯酸2,4-甲基苯乙酯;丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯;丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯;丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯;丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;甲基丙烯酸2-(4-苄基苯基)乙酯;丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;甲基丙烯酸2-(苯硫基)乙酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;甲基丙烯酸2-苄氧基乙酯;甲基丙烯酸3-苄氧基丙酯;丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;甲基丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;或其组合。
7.如权利要求4所述的眼科装置材料,其中所述一种或多种芳基丙烯酸单体是:丙烯酸2-苯基乙酯;丙烯酸3-苯基丙酯;丙烯酸4-苯基丁酯;丙烯酸5-苯基戊酯;丙烯酸2-苄氧基乙酯;丙烯酸3-苄氧基丙酯;丙烯酸2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酯;或其组合。
8.如权利要求1至7中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A1。
9.如权利要求1至7中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A2。
10.如权利要求1至7中任一项所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物是组合物A3。
11.如权利要求8所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物进一步包含至少一种选自由以下各项组成的组的组分:
(i)按重量计从5%至15%的甲基丙烯酸羟乙酯;
(ii)按重量计从1%至5%的具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分:
其中:G2是H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、(CH2)m2CO2H、或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2;m2=2-6;当G2=H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、或(CH2)m2CO2H时,n2=45-225;否则,n2=51-225;A2是H或CH3;Q2和Q2’彼此独立地是直接键、O、NH、或C(=O)NHCH2CH2O;X2和X2’彼此独立地是直接键、O、NH、OC(=O)NH、或NHC(=O)NH;R2和R2’彼此独立地是直接键或(CH2)p;p=1-3;
(iii)可聚合的UV吸收剂;和
(iv)其组合。
12.如权利要求11所述的眼科装置材料,其中该具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分具有2,000-10,000道尔顿的数均分子量。
13.如权利要求8所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物包含1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯或其组合。
14.如权利要求9所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物进一步包含至少一种选自由以下各项组成的组的组分:
(i)按重量计从5%至15%的甲基丙烯酸羟乙酯;
(ii)按重量计从1%至5%的具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分:
其中:G2是H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、(CH2)m2CO2H、或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2;m2=2-6;当G2=H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、或(CH2)m2CO2H时,n2=45-225;否则,n2=51-225;A2是H或CH3;Q2和Q2’彼此独立地是直接键、O、NH、或C(=O)NHCH2CH2O;X2和X2’彼此独立地是直接键、O、NH、OC(=O)NH、或NHC(=O)NH;R2和R2’彼此独立地是直接键或(CH2)p;p=1-3;
(iii)可聚合的UV吸收剂;和
(iv)其组合。
15.如权利要求14所述的眼科装置材料,其中该具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分具有2,000-10,000道尔顿的数均分子量。
16.如权利要求9所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物包含1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯或其组合。
17.如权利要求10所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物进一步包含至少一种选自由以下各项组成的组的组分:
(i)按重量计从5%至15%的甲基丙烯酸羟乙酯;
(ii)按重量计从1%至5%的具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分:
其中:G2是H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、(CH2)m2CO2H、或R2'-X2'-Q2'-C(=O)CA2═CH2;m2=2-6;当G2=H、C1-C4烷基、(CH2)m2NH2、或(CH2)m2CO2H时,n2=45-225;否则,n2=51-225;A2是H或CH3;Q2和Q2’彼此独立地是直接键、O、NH、或C(=O)NHCH2CH2O;X2和X2’彼此独立地是直接键、O、NH、OC(=O)NH、或NHC(=O)NH;R2和R2’彼此独立地是直接键或(CH2)p;p=1-3;
(iii)可聚合的UV吸收剂;和
(iv)其组合。
18.如权利要求17所述的眼科装置材料,其中该具有化学式(II)的含聚乙二醇的可聚合组分具有2,000-10,000道尔顿的数均分子量。
19.如权利要求10所述的眼科装置材料,其中该可聚合组合物包含1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯或其组合。
20.一种眼内透镜,其包括如权利要求1至19中任一项所述的眼科装置材料。
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