ES2900002T3 - Copolímeros de acrilato-acrilamida con bajo contenido en agua para dispositivos oftálmicos - Google Patents

Abstract

Un material polimérico para dispositivos oftálmicos, que tiene: (1) una temperatura de transición vítrea mayor que 23 °C en estado seco; (2) una temperatura de transición vítrea de 15 °C o menos en un estado completamente hidratado; (3) un índice de refracción superior a 1,50 medido a 589 nm y a 23 ± 3 °C en estado completamente hidratado; (4) un contenido en agua en equilibrio del 5 % al 11 % en peso a una temperatura de 16 °C a 45 °C; (5) una resistencia al destello, caracterizado por no tener microvacuolas de campo brillante y 10 o menos microvacuolas por pantalla de visualización en ensayos de destello; (5) un módulo de Young de 5,0 MPa a 35,0 MPa; y (6) un módulo secante al 100 % de menos de 5.0 MPa, en donde el material para dispositivos oftálmicos es un producto de polimerización de una composición polimerizable que comprende (a1) de 18 % a 32 % en peso de N,N-dimetilacrilamida, (b1) al menos un componente de acrilamida hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en N-butil acrilamida, N-butoximetil acrilamida y N-metoxipropil acrilamida, (c1) de 40 % a 76 % en peso de dichos uno o más monómeros aril-acrílicos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde A1 es H o CH3; B1 es (CH2)m1 u [O(CH2)2]z1, en que m1 es 2-6 y z1 es 1-10; Y1 eis un enlace directo, O, S o NR', en que R' es H, CH3, Cn'H2n'H2n'+1, en que n' = 1-10, iso-OC3H7, C6H5 o CH2C6H5; W1 es 0-6, con la condición de que m1 + w1 <= 8; y D1 es H, Cl, Br, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, C6H5 o CH2C6H5, y (d1) de 0,4 % a 2,5 % en peso de al menos un agente de reticulación polimerizable, seleccionado del grupo que consiste en dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de dietilenglicol, dimetacrilato de trietilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, metacrilato de alilo, dimetacrilato de 1,3-propanodiol, dimetacrilato de 2,3-propanodiol, dimetacrilato de 1,6-hexanodiol, dimetacrilato de 1,4-butanodiol, diacrilato de etilenglicol, diacrilato de dietilenglicol, diacrilato de trietilenglicol, diacrilato de tetraetilenglicol, acrilato de alilo, diacrilato de 1,3-propanodiol, diacrilato de 2,3-propanodiol, diacrilato de 1,6- hexanodiol, diacrilato de 1,4-butanodiol, N,N'-hexametilen bismetacrilamida, N,N'-dihidroxietilen bisacrilamida, N,N'- dihidroxietilen bismetacrilamida, N,N'-metilen bisacrilamida y N,N'-metilen bismetacrilamida.

Description

DESCRIPCIÓN

Copolímeros de acrilato-acrilamida con bajo contenido en agua para dispositivos oftálmicos

Esta invención está dirigida a materiales para dispositivos oftálmicos. En particular, esta invención se refiere a copolímeros de acrilato-acrilamida que, en un estado hidratado, son blandos, altamente deformables y están esencialmente libres de destellos y tienen un material de alto índice de refracción y con otras propiedades deseables, que son especialmente adecuados para fabricar lentes intraoculares (IOLs) empaquetadas en húmedo que se pueden suministrar a través de incisiones de menos de 2,0 mm.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Con los avances en la cirugía de cataratas con incisión pequeña, se ha puesto mayor énfasis en el desarrollo de materiales blandos y plegables adecuados para uso en lentes artificiales. En general, estos materiales se clasifican en una de tres categorías: hidrogeles, siliconas y materiales acrílicos.

En general, los materiales de hidrogel tienen un índice de refracción relativamente bajo, lo que los hace menos deseables que otros materiales debido a la óptica de lente más gruesa necesaria para lograr un poder de refracción dado. Materiales de silicona convencionales tienen generalmente un índice de refracción más alto que los hidrogeles, pero tienden a desplegarse explosivamente después de colocarse en el ojo en una posición plegada. El despliegue explosivo puede dañar potencialmente el endotelio de la córnea y/o romper la cápsula del cristalino natural. Los materiales acrílicos son deseables porque típicamente tienen un índice de refracción alto y se despliegan de manera más lenta o controlable que los materiales de silicona convencionales.

Los materiales acrílicos adecuados para lentes intraoculares son generalmente blandos e hidrófobos y tienen un contenido en agua en equilibrio de menos de 5 % en peso. Véanse, por ejemplo, los descritos en las Patentes de EE.UU. N°s 4834750, 5.290.892, 5.331.073, 5.693.095, 5.922.821,6241766, 6245106, 6313187, 6.353.069, 6528602, 6653422, 6703466, 6780899, 6806337, 6872793, 7585900, 7652076, 7714039, 7790824, 7790825, 7799845, 7847046, 8058323, 8.362.177, 8.466.209, 8.449.610, 8.557.892. Sin embargo, los materiales acrílicos hidrófobos blandos pueden ser pegajosos. En general, es deseable reducir la cantidad de pegajosidad de la superficie en los materiales destinados a utilizarse como lentes intraoculares plegables. Los materiales pegajosos pueden ser difíciles de fabricar, manipular y desplegar. Se han hecho intentos para reducir la pegajosidad de modo que las lentes sean más fáciles de procesar o manipular, más fáciles de plegar o deformar y tengan tiempos de despliegue más cortos. Por ejemplo, la Pat. de EE.UU. N° 5.603.774 describe un procedimiento de tratamiento con plasma para reducir la pegajosidad de un material acrílico blando. Las Pat. de e E.UU. N°s 6.241.766; 6.245.106; 7.585.900; 7.714.039 y 8.362.177 describen el uso de componentes o aditivos hidrófilos para reducir la pegajosidad de un material acrílico blando.

Además, un material acrílico hidrófobo blando es susceptible de tener destellos (o microvacuolas) que se forman in vivo y pueden afectar negativamente al comportamiento óptico de las lentes intraoculares. Los destellos son pequeñas inclusiones de agua presentes dentro de la matriz de un material de IOL y son visibles debido a las diferencias en los índices de refracción entre el material de la IOL y el agua dentro del material de la IOL. Se informa que se puede utilizar un componente polimerizable que contiene polietilenglicol (PEG) (monómero y/o reticulante) (Las Pat. de EE.UU. N°s 5.693.095, 6.353.069 y 8.449.610) se pueden utilizar para mejorar la resistencia a los destellos de formulaciones acrílicas hidrófobas. Sin embargo, para minimizar sus efectos adversos sobre el índice de refracción de los materiales acrílicos, a menudo se requieren bajas cantidades de dimetacrilato de PEG o concentraciones de mono-(met)acrilato de PEG. La adición de dimetacrilatos de PEG o mono-(met)acrilatos de PEG también tiende a disminuir el módulo y la resistencia a la tracción del copolímero resultante.

La Pat. de EE.UU. N° 6.140.438 describe el uso de un monómero hidrófilo para mejorar la resistencia al destello de materiales acrílicos hidrófobos blandos y el uso de un (met)acrilato de alquilo para mejorar la flexibilidad y la propiedad de restauración de la forma de materiales acrílicos hidrófobos blandos.

Las Pat. de EE.UU. 6.329.485 y 6.657.032 describen materiales de lentes de hidrogel blandos y plegables que tienen un contenido en agua de aproximadamente 5 a 30 por ciento en peso y están hechos de una composición que comprende dos monómeros principales, un monómero aromático de alto índice de refracción y un monómero de (met)acrilato hidrófilo (p. ej., metacrilato de hidroxietilo) en una cantidad mayor que la del monómero aromático de alto índice de refracción.

La Pat. de EE.UU. N° 6.852.793 describe composiciones poliméricas que tienen un contenido en agua de 4,5 a 15 por ciento en peso, un índice de refracción relativamente alto de aproximadamente 1,45 o más, y un alargamiento relativamente alto de aproximadamente 80 por ciento o más y que se producen a través de la polimerización de uno o más copolímeros con uno o más monómeros hidrófilos (preferiblemente N,N-dimetilacrilamida) y opcionalmente uno o más monómeros de base aromática, monómeros hidrófobos o una combinación de los mismos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un material polimérico para dispositivos oftálmicos de acuerdo con las reivindicaciones que siguen. Se proporcionan realizaciones ventajosas en las reivindicaciones dependientes. Se apreciará que el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. La memoria descriptiva incluye disposiciones adicionales fuera del alcance de la invención proporcionadas como antecedentes y para ayudar a comprender la invención.

La presente invención proporciona materiales de copolímero de acrilato/acrilamida que son particularmente adecuados para uso como lentes intraoculares (IOLs) empaquetadas en húmedo.

La presente invención se basa parcialmente en el hallazgo de que monómeros de acrilato de acrilamida se pueden copolimerizar para obtener materiales de copolímero de acrilato/acrilamida que son rígidos y vidriosos en estado seco a temperatura ambiente, pero después de la hidratación pueden tener un alargamiento de rotura (deformación máxima) mayor que 90 %, un módulo de Young de aproximadamente 45

MPa o menos, un módulo secante del 100% de menos de 5,0 MPa, un índice de refracción mayor que 1,50, un contenido en agua en equilibrio (EWC) de aproximadamente 5 % a aproximadamente 11 % en peso y una alta resistencia a los destellos (sin destellos de campo brillante y destellos mínimos de campo oscuro) inducidos por cambios de temperatura. Debido a sus formas rígidas y vítreas en estado seco a temperatura ambiente, las lentes intraoculares moldeadas en moldes de un material de la invención se pueden desmoldear y manipular fácilmente. Un valor relativamente alto de alargamiento de rotura y un valor bajo del módulo secante del 100% indican que los materiales en cuestión son blandos y muy deformables. Con alta resistencia al destello, alto índice de refracción y alta suavidad y deformabilidad, los materiales en cuestión son adecuados para aplicaciones de microincisión. La presente invención también se basa, en parte, en el descubrimiento de que, mediante la selección y combinación de monómeros de acrilamida, monómeros de acrilato, reticulante de acrilamida, reticulante de acrilato y monómero o monómeros hidrófilos, y/o en combinación con un procesamiento mejorado (moldes de fundición y desgasificación inertes), el material en cuestión puede haber minimizado la degradación relacionada con la edad (caracterizada por una dispersión de luz en la superficie baja de menos de 30 unidades CCT (unidades de cinta compatibles con computadora) después de 10 años de envejecimiento acelerado (90 °C, 81 días en una Solución Salina Equilibrada, BSS, de Alcon)). La presente invención se basa además, en parte, en el descubrimiento de que, al combinar el uso de un agente hidrófilo a base de polietilenglicol, la turbidez latente se produce cuando el calentamiento desde la temperatura ambiente a 35 °C puede reducirse o eliminarse sustancialmente. En esta solicitud, la expresión "turbidez latente mínima o nula" o "problema de turbidez latente se reduce o elimina sustancialmente" significa que un material hidratado permanece siendo sustancialmente transparente (es decir,

en que T²³ y T³⁵ son transmitancias medias entre 400 nm y 700 nm del material a 23 °C y 35 °C, respectivamente) cuando se calienta de 23 °C a 35 °C. Se cree que un material copolimérico de acrilato/acrilamida con una concentración relativamente alta de monómero de acrilamida puede tener una temperatura de solución crítica relativamente baja (LCST). Cuando un material de este tipo en estado hidratado se calienta desde la temperatura ambiente a una temperatura (p. ej., 35 °C) por encima de la LCST, puede producirse una separación de fases, lo que provoca que el material se vuelva turbio y pierda claridad (es decir, "turbidez latente"). Este problema de turbidez latente puede dificultar el uso de copolímeros de acrilato/acrilamida como un material de IOL empaquetado en húmedo. Al minimizar o eliminar este problema de turbidez latente, los materiales en cuestión son adecuados para fabricar IOLs empaquetadas en húmedo, resistentes al destello y de índice de refracción más alto para aplicaciones de microincisión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A menos que se defina de otro modo, todos las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en esta memoria y los procedimientos de laboratorio son bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Se utilizan métodos convencionales para estos procedimientos, tales como los proporcionados en la técnica y diversas referencias generales. En los casos en los que se proporciona un término o una expresión en singular, los autores de la invención también contemplan el plural de ese término o esa expresión. La nomenclatura utilizada en esta memoria y los procedimientos de laboratorio que figuran más adelante son bien conocidos y se emplean comúnmente en la técnica.

"Aproximadamente", tal como se utiliza en esta memoria, significa que un número al que se alude como "aproximadamente" comprende el número enumerado más o menos 1-10% de ese número enumerado.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia descrita posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o la circunstancia y casos en los que no.

A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de los componentes se presentan sobre una base de % (p/p) ("% en peso").

El término "alquilo" se refiere a un radical monovalente obtenido al eliminar un átomo de hidrógeno de un compuesto alcano lineal o ramificado. Un grupo (radical) alquilo forma un enlace con otro grupo en un compuesto orgánico.

La expresión "grupo divalente alquileno" o "dirradical alquileno" o "dirradical alquilo" se refiere indistintamente a un radical divalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un alquilo. Un grupo alquileno divalente forma dos enlaces con otros grupos en un compuesto orgánico.

El término "alcoxi" o "alcoxilo" se refiere a un radical monovalente obtenido al eliminar el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo de un alcohol lineal o ramificado. Un grupo (radical) alcoxi forma un enlace con otro grupo en un compuesto orgánico.

En esta solicitud, el término "sustituido" en referencia a un dirradical alquilo o un radical alquilo significa que el dirradical alquilo o el radical alquilo comprende al menos un sustituyente que reemplaza un átomo de hidrógeno del dirradical alquilo o el radical alquilo y se selecciona del grupo que consiste en hidroxi (-OH), carboxi (-COOH), -NH² , sulfhidrilo (-SH), alquilo C¹-C⁴ , alcoxi C¹-C⁴ , alquil C1-C4tio (sulfuro de alquilo), acil C1-C4amino, alquil C1-C4amino, dialquil C¹-C4amino, un átomo de halógeno (Br o Cl), y combinaciones de los mismos.

En general, la invención está dirigida a materiales para dispositivos oftálmicos que son rígidos y vidriosos en estado seco a temperatura ambiente (de aproximadamente 23 °C a aproximadamente 28 °C), pero que son blandos y muy deformables y que tienen un índice de refracción alto, un alta resistencia al destello y una baja dispersión de la luz en la superficie relacionada con el envejecimiento en estado completamente hidratado.

Un material para dispositivos oftálmicos de la invención es un producto de polimerización de una composición polimerizable que comprende (a1) de aproximadamente 18 % a aproximadamente 32 % (preferiblemente de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 %, más preferiblemente de aproximadamente 22,5 % a 27,5 %) en peso de N,N-dimetilacrilamida, (b1) al menos un componente de acrilamido hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en N-butil acrilamida, N-butoximetil acrilamida, N-metoxipropil acrilamida y N,N’-hexametilen bisacrilamida (preferiblemente del grupo que consiste en N-butil acrilamida, N-butoximetilacrilamida y N,N’-hexametilen bisacrilamida), (c1) de aproximadamente 40 % a aproximadamente 76 % en peso (preferiblemente de aproximadamente 45 % a aproximadamente 74 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 50 % a aproximadamente 72 % en peso) de dichos uno o más monómeros acrílicos de arilo de fórmula (I)

en donde A¹ es H o CH³ (preferiblemente H); B¹ es (CH²)m¹ u [O(CH²)²]z¹, en que m1 es 2-6 y z1 is 1-10; Y¹ es un enlace directo, O, S o NR’, en que R’ es H, CH³ , Cn’H²nH²n⁺¹, en que n’ = 1 -10, iso-OC3H7, C⁶H⁵ o CH²C⁶H⁵ ; W1 es 0­ 6, con la condición de que m1+w1 < 8; y D¹ es H, Cl, Br, alquilo C¹-C⁴ , alcoxi C¹-C⁴ , C⁶H⁵ o CH²C⁶H⁵ , y (d1) de 0,4 % a 2,5 % en peso de al menos un agente de reticulación polimerizable seleccionado del grupo que consiste en dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de dietilenglico, dimetacrilato de trietilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, metacrilato de alilo, dimetacrilato de 1,3-propanodiol, dimetacrilato de 2,3-propanodiol, dimetacrilato de 1,6-hexanodiol, dimetacrilato de 1,4-butanodiol, diacrilato de etilenglicol, diacrilato de dietilenglicol, diacrilato de trietilenglicol, diacrilato de tetraetilenglicol, acrilato de alilo, diacrilato de 1,3-propanodiol, diacrilato de 2,3-propanodiol, diacrilato de 1,6-hexanodiol, diacrilato de 1,4-butanodiol, N.N’-hexametilen bismetacrilamida, N,N’-dihidroxietilen bisacrilamide, N,N’-dihidroxietilen bismetacrilamida, N,N’-metilenbisacrilamida y N,N’-metilen bismetacrilamida, en donde el material para dispositivos oftálmicos en un estado completamente hidratado tiene: un índice de refracción de más de 1,50 (preferiblemente 1,51, más preferiblemente 1,52) medido a 589 nm y a temperatura ambiente (23 ± 3 °C), un contenido en agua en equilibrio de aproximadamente 5 % a 11 % (preferiblemente de aproximadamente 6 % a aproximadamente 10 %, más preferiblemente de aproximadamente 7 % a aproximadamente 9 %) en peso a una temperatura de 16 °C a 45 °C, una resistencia al destello caracterizada por no tener microvacuolas de campo brillante y aproximadamente 10 o menos microvacuolas por pantalla de visualización en ensayos de destello, un módulo de Young de aproximadamente 1,0 MPa a aproximadamente 45,0 MPa (preferiblemente de aproximadamente 2,5 MPa a aproximadamente 40 MPa, más preferiblemente de aproximadamente 5,0 MPa a 35,0 MPa), un módulo secante al 100% de menos de 5,0 MPa (de preferencia aproximadamente 3,0 MPa o menos, más preferiblemente de aproximadamente 1,5 MPa o menos). Preferiblemente, tiene un alargamiento de rotura de más del 90 % (preferiblemente al menos aproximadamente el 100 %, más preferiblemente al menos aproximadamente el 110 %) y/o una dispersión de la luz en la superficie de aproximadamente 30 CCT o menos después de 10 años de envejecimiento acelerado (90 °C, 81 días en una Solución Salina Equilibrada, BSS, de Alcon).

De acuerdo con la invención, un material para dispositivos de la invención debería tener una temperatura de transición vítrea (Tg) mayor que 23 °C (preferiblemente mayor que 25 °C, más preferiblemente de aproximadamente 28 °C a aproximadamente 40 °C) en estado seco, pero tiene una temperatura de transición vitrea de menos de 20 °C (preferiblemente menos de 15 °C, más preferiblemente menos de 10 °C) en un estado completamente hidratado.

Para uso en IOLs, los materiales para dispositivos en un estado completamente hidratado de la presente invención exhiben preferiblemente suficiente resistencia mecánica, baja rigidez y bajo módulo secante al 100 % para permitir que los dispositivos hechos de los mismos sean blandos y muy deformables para aplicaciones de microincisión. Por lo tanto, un material para dispositivos oftálmicos de la presente invención tendrá: un alargamiento (% de deformación a la rotura) mayor que 150 % (preferiblemente al menos aproximadamente 180 %, más preferiblemente entre aproximadamente 200 % y aproximadamente 400 %); un módulo de Young de aproximadamente 1,0 MPa a aproximadamente 45,0 MPa (preferiblemente de aproximadamente 2,5 MPa a aproximadamente 40 MPa, más preferiblemente de aproximadamente 5,0 MPa a 35,0 MPa); y un módulo secante al 100 % de menos de 5,0 MPa, preferiblemente de aproximadamente 3,0 MPa o menos, más preferiblemente de aproximadamente 1,5 MPa o menos). Con tales propiedades, las lentes hechas de un material de este tipo generalmente no se agrietarán, rasgarán o rajarán cuando se plieguen. El alargamiento de las muestras de polímero se determina en probetas de ensayo de tensión en forma de mancuerna con una longitud total de 20 mm, una longitud en la zona de agarre de 11 mm, una anchura total de 2,49 mm, una anchura de 0,833 mm de la sección estrecha, un radio de filete de 8,83 mm y un espesor de 0,9 mm. Las pruebas se realizan en muestras en condiciones ambientales (23 ± 2 °C, 50 ± 5 % de humedad relativa) utilizando un aparato de ensayo de materiales Instron (Modelo N° 4442 o equivalente) con una celda de carga de 50 Newton. La distancia de agarre se establece en 11 mm y la velocidad de la cruceta se establece en 50 mm/minuto y se tira de la muestra hasta que falla. El alargamiento (deformación) se reseña como una fracción del desplazamiento en el momento del fallo a la distancia de agarre original. La deformación a la rotura se reseña como una fracción del desplazamiento en la rotura hasta la distancia de agarre original. La tensión de rotura se calcula a la carga máxima de la muestra, típicamente la carga cuando la muestra se rompe, asumiendo que el área inicial permanece constante. El módulo de Young se calcula a partir de la pendiente instantánea de la curva de tensión-deformación en la región elástica lineal. El módulo secante al 50 % se calcula como la pendiente de una linea recta trazada en la curva tensióndeformación entre 0 % de deformación y 50 % de deformación. El módulo secante al 100 % se calcula como la pendiente de una linea recta trazada en la curva tensión-deformación entre 0 % de deformación y 100 % de deformación. Dado que los materiales que se han de testar son esencialmente elastómeros blandos, cargarlos en la máquina Instron tiende a deformarlos. Para eliminar la holgura en la muestra de material, se coloca una precarga sobre la muestra. Esto ayuda a reducir la holgura y proporciona una lectura más consistente. Una vez que la muestra está precargada al valor deseado (típicamente 0,03 a 0,05 N), la deformación se establece en cero y se inicia la prueba.

Un material para dispositivos de la presente invención tiene preferiblemente, además, un contenido en agua en equilibrio de aproximadamente 5 % a 11 % (preferiblemente de aproximadamente 6 % a aproximadamente 10 %, más preferiblemente de aproximadamente 7 % a aproximadamente 9 %) en peso en todo el intervalo de temperaturas de 16-45 °C. Los materiales de los dispositivos son preferiblemente resistentes a los destellos, de modo que cuando se equilibran en agua a 45 °C y posteriormente se dejan enfriar a temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) no deben producir microvacuolas de BF y a lo sumo 10 microvacuolas de DF según se detecta por examen microscópico.

Los monómeros aril-acrilicos de fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el alcohol conjugado del monómero deseado se puede combinar en un recipiente de reacción con acrilato de metilo, titanato de tetrabutilo (catalizador) y un inhibidor de la polimerización tal como 4-benciloxifenol. A continuación, el recipiente se puede calentar para facilitar la reacción y separar por destilación los subproductos de la reacción para impulsar la reacción a su finalización. Esquemas de sintesis alternativos implican añadir ácido acrilico al alcohol conjugado y catalizar con una carbodiimida o mezclar el alcohol conjugado con cloruro de acriloilo y una base tal como piridina o trietilamina.

Monómeros aril-acrilicos adecuados de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a: acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de fenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de bencilo; metacrilato de bencilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2,3-metilfeniletilo; metacrilato de 2,3-metilfeniletilo; acrilato de 2,4-metilfeniletilo; metacrilato de 2,4-metilfeniletilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(feniltio)etilo; metacrilato de 2-(feniltio)etilo; acrilato de 2-benciloxietilo; acrilato de 3-benciloxipropilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; metacrilato de 3-benciloxipropilo; acrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; metacrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; o combinaciones de los mismos.

Monómeros aril-acrilicos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que B¹ es (CFͲ)m¹, m1 es 2-5, Y¹ es nada u O, w1 es 0 o 1 y D¹ es H. Los más preferidos son acrilato de 2-feniletilo; acrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 5-fenilpentilo; acrilato de 2-benciloxietilo; acrilato de 3-benciloxipropilo; acrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; y sus correspondientes metacrilatos.

La composición polimerizable para fabricar un material para dispositivos oftálmicos de la invención comprende uno o más componentes de acrilamida hidrófobos seleccionados del grupo que consiste en N-butil acrilamida, N-butoximetil acrilamida y N-metoxipropil acrilamida. Se cree que se puede añadir un componente de acrilamida hidrófobo para reducir la dispersión de la luz en la superficie después de 10 años de envejecimiento acelerado en una solución salina equilibrada (a 90 °C durante 81 días).

La composición polimerizable para fabricar un material para dispositivos oftálmicos de la invención comprende, además, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso de metacrilato de 2-hidroxietilo. Se cree que también se puede añadir metacrilato de 2-hidroxietilo para reducir la dispersión de la luz en la superficie después de 10 años de envejecimiento acelerado en una solución salina equilibrada (a 90 °C durante 81 días).

La composición polimerizable para fabricar un material para dispositivos oftálmicos de la invención puede comprender, además, un componente polimerizable que contiene poli(etilenglicol) (que contiene PEG). Se cree que también se puede añadir un componente polimerizable que contiene PEG para reducir o eliminar el problema de turbidez latente que se produce al calentar un material en un estado completamente hidratado de la invención de 23 °C a 35 °C, a saber, el material en el estado completamente hidratado (es decir,

en que T²³ y T³⁵ son transmitancias promedio entre 400 nm y 700 nm del material a 23 °C y 35 °C, respectivamente) cuando se calienta de 23 °C a 35 °C).

Un componente polimerizable que contiene PEG puede ser un poli(etilenglicol) lineal con uno o dos grupos polimerizables terminales como se describió arriba, o un poli(etilenglicol) ramificado con tres o más grupos polimerizables terminales como se describió arriba. Un componente polimerizable de este tipo que contiene PEG se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica a partir de polietilenglicoles disponibles comercialmente con uno o más grupos funcionales terminales (p. ej., grupos hidroxilo, amino o carboxilo). Generalmente, un poli(etilenglicol) con uno o más grupos hidroxilo terminales se disuelve en tetrahidrofurano y se trata con un derivado de ácido (met)acrílico tal como cloruro de metacriloílo o anhídrido metacrílico en presencia de trietilamina o piridina. La reacción prosigue hasta que más del 90 % de los grupos hidroxilo se han convertido en los correspondientes ésteres acrílicos o metacrílicos. La solución de polímero se filtra y el polímero se aísla por precipitación en dietil éter. Polietilenglicoles terminados en amina y ácido carboxílico se funcionalizan de manera similar utilizando derivados de ácido (met)acrílico adecuados.

Preferiblemente, un componente polimerizable que contiene PEG utilizado en la invención se representa por la fórmula (II)

en donde A² es H o CH³ ; Q² y Q² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo, O, NH o C(=O)NHCH²CH²O; X² y X² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo, O, NH, OC(=O)NH o NHC(=O)NH (preferiblemente un enlace directo u O); R² y R² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo o (CH²)p (preferiblemente un enlace directo); p=1 -3; G² es H, alquilo C¹-C⁴ , (CH²)m²NH² , (CH²)m²CO²H o R² ’-X² ’-Q²² ’-Q²² ’-C(=O)CA²=CH² (preferiblemente alquilo C¹-C⁴ o R² ’-X² ’-Q^{2 2 2} ’-Q^{2 2} ’-C(=O)CA²=CH²); m2 = 2-6; y n2 = 45-225 cuando G=H, alquilo C¹-C⁴ , (CH²)m²NH² o (CH²)m²CO²H; si no, n2 = 51-225 (preferiblemente n2 = 45-180 cuando G² = alquilo C¹-C⁴ , si no, n2 = 51-225).

Componentes polimerizable que contienen PEG de fórmula (II) se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos arriba descritos o como se describe en la patente de EE.UU. N° 8.449.610 (incorporada en esta memoria como referencia en su totalidad).

Aunque la cantidad total del componente polimerizable que contiene PEG de fórmula (II) contenido en los materiales para dispositivos de la presente invención es de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso (preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 5 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 4 % en peso), de la cantidad total de componentes polimerizables de los materiales para los dispositivos, una cantidad de este tipo puede comprender un componente polimerizable que contiene p Eg de fórmula (II) o combinaciones de componentes polimerizables que contienen PEG de fórmula (II). El componente polimerizable que contiene PEG de fórmula (II) tiene un peso molecular medio numérico de 2.000-10.000 Dalton, preferiblemente 2.000-8.000 Dalton, más preferiblemente 2.000-6.000 Dalton y lo más preferiblemente 2.500­ 6.000 Dalton.

La composición polimerizable para fabricar un material para dispositivos oftálmicos de la invención comprende, además, un agente de reticulación polimerizable. El agente de reticulación se selecciona de: dimetacrilato de etilenglicol; dimetacrilato de dietilenglicol; dimetacrilato de trietilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, metacrilato de alilo; dimetacrilato de 1,3-propanodiol; dimetacrilato de 2,3-propanodiol; dimetacrilato de 1,6-hexanodiol; dimetacrilato de 1,4-butanodiol; diacrilato de etilenglicol; diacrilato de dietilenglicol; diacrilato de trietilenglicol, diacrilato de tetraetilenglicol, acrilato de alilo; diacrilato de 1,3-propanodiol; diacrilato de 2,3-propanodiol; diacrilato de 1,6-hexanodiol; diacrilato de 1,4-butanodiol; N,N’-hexametilen bisacrilamida; N,N’-hexametilen bismetacrilamida; N,N’-dihidroxietilen bisacrilamida; N,N’-dihidroxietilen bismetacrilamida; N,N’-metilen bisacrilamida; N,N’-metilen bismetacrilamida; un monómero de reticulación preferido es diacrilato de 1,6-hexanodiol, diacrilato de 1,4-butanodiol o N,N’-hexametilen bisacrilamida.

Generalmente, la cantidad total del componente de reticulación es de aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 2,5 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,8 % a aproximadamente 1,5 % en peso.

Además de uno o más monómeros de fórmula (I), uno o más componentes de acrilamida hidrófoba, uno o más componentes polimerizables que contienen PEG de fórmula (II) y uno o más agentes de reticulación, la composición polimerizable para preparar un material para dispositivos oftálmicos también puede contener otros ingredientes, incluyendo, pero no limitados a absorbentes de UV (o agentes absorbentes de UV) polimerizables, tintes coloreados polimerizables, monómeros de siloxano y combinaciones de los mismos.

También se puede incluir un agente absorbente de ultravioleta (UV) polimerizable en los materiales de la presente invención. El agente absorbente de UV polimerizable puede ser cualquier compuesto que absorba luz UV (es decir, luz que tiene una longitud de onda más corta que aproximadamente 380 nm) y opcionalmente luz violeta de alta energía (HEVL) (es decir, luz que tiene una longitud de onda entre 380 nm y 440 nm), pero no absorbe cantidad sustancial alguna de luz visible con una longitud de onda superior a 440 nm. El compuesto absorbente de UV se incorpora a la mezcla de monómeros y queda atrapado en la matriz de polímero cuando se polimeriza la mezcla de monómeros. En la invención se puede utilizar cualquier agente absorbente de UV polimerizable adecuado. Un agente absorbente de UV polimerizable utilizado en la invención comprende un resto de benzofenona o preferiblemente un resto de benzotriazol. Pueden prepararse agentes absorbentes de UV polimerizables que contienen benzofenona de acuerdo con los procedimientos descritos en las Pat. de EE.UU. N°s 3.162.676 y 4.304.895 (incorporadas en esta memoria como referencia en su totalidad) o se pueden obtener de proveedores comerciales. Agentes absorbentes de UV polimerizables que contienen benzotriazol se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes de EE.UU. N2s 3.299.173, 4.612.358, 4.716.234, 4.528.311, 8.153.703 y 8.232.326 (incorporadas en esta memoria como referencia en su totalidad) o pueden obtenerse de proveedores comerciales.

Ejemplos de agentes absorbentes de UV polimerizables que contienen benzofenona preferidos incluyen, sin limitación, 2- hidroxi-4-acriloxi alcoxi benzofenona, 2-hidroxi-4-metacriloxi alcoxi benzofenona, alil-2-hidroxibenzofenona, 4-acriloiletoxi-2-hidroxibenzofenona (UV2), 2-hidroxi-4-metacriloiloxibenzofenona (UV7), o combinaciones de las mismas.

Ejemplos de agentes absorbentes de UV y absorbentes de UV/HEVL que contienen benzotriazol polimerizables preferidos incluyen, sin limitación: 2-(2-hidroxi-5-vinilfenil)-2H-benzotriazol, 2-(2-hidroxi-5-acriloiloxifenil)-2H-benzotriazol, 2-(2-hidroxi-3-metacrilamido metil-5-terc.-octilfenil) benzotriazol, 2-(2’-hidroxi-5’-metacrilamidofenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(2’-hidroxi-5’-metacrilamidofenil)-5-metoxibenzotriazol, 2-(2’-hidroxi-5’-metacriloxipropil-3’-t-butilfenil)-5-clorobenzotriazol, 2-(2’-hidroxi-5’-metacriloxipropilfenil)benzotriazol, metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)bencilo (WL-1), metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-metoxi-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)bencilo (WL-5), metacrilato de 3-(5-fluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo (WL-2), metacrilato de 3-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo (WL-3), metacrilato de 3- (5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo (WL-4), metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)bencilo (WL-6), metacrilato de 2-hidroxi-5-metil-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)bencilo (WL-7), 4-alil-2-(5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-6-metoxifenol (WL-8), 2-{2’-hidroxi-3’-ferc.-5’[3"-(4"-vinilbenciloxi)propoxi]fenill-5-metoxi-2H-benzotriazol, fenol, 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-6-(1,1 -dimetiletil)-4-etenil-(UVAM), 2-(2’-hidroxi-5’-metacriloxietilfenil) benzotriazol (éster 2-metil- 2-[3-(2H-benzotriazol-2-il)-4-hidroxifenil]etílico del ácido 2-propenoico, Norbloc), 2-{2’-hidroxi-3’-ferc.-butil-5’-[3’-metacriloiloxipropoxi]fenil}-5-metoxi-2H-benzotriazol (UV13), 2-[2’-hidroxi-3’-ferc.-butil-5’-(3’-acriloiloxipropoxi)fenil]-5-trifluorometil-2H-benzotriazol (CF3-UV13), 2-(2’-hidroxi-5-metacrilamidofenil)-5-metoxibenzotriazol (UV6), 2-(3-alil-2-hidroxi-5-metilfenil)-2H-benzotriazol (UV9), 2-(2-hidroxi-3-metalil-5-metilfenil)-2H-benzotriazol (UV12), 2-3’-t-butil-2’-hidroxi-5’-(3"-dimetilvinilsililpropoxi)-2’-hidroxifenil)-5-metoxibenzotriazol(UV15), 2-(2’-hidroxi-5’-metacriloilpropil-3’-terc.-butilfenil)-5-metoxi-2H-benzotriazol (UV16), 2-(2’-hidroxi-5’-acriloilpropil-3’-terc.-butilfenil)-5-metoxi-2H-benzotriazol (UV16A), éster 3-[3-terc.-butil-5-(5-clorobenzotriazol-2-il)-4-hidroxifenil]-propílico del ácido 2-metilacrílico (16-100, CAS#96478-15-8), metacrilato de 2-(3-(terc.-butil)-4-hidroxi-5-(5-metoxi-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)fenoxi)etilo (16-102); fenol, 2-(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)-6-metoxi-4-(2-propen-1 -ilo) (CAs #1260141 -20-5); 2-[2-hidroxi-5-[3(metacriloiloxi)propil]-3-ferc.-butilfenil]-5-cloro-2H-benzotriazol; fenol, 2-(5-etenil-2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-, homopolímero (9C i) (CAS#83063-87-0).

Más preferiblemente, un agente absorbente de UV polimerizable es 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-4-metil-6-(2-metlalil)fenol (oMTP), metacrilato de 3-[3-terc.-butil-4-hidroxi-5-(5-metoxi-2-benz[d][1,2,3]triazol-2-il)fenoxi]propilo (UV13) y metacrilato de 2-[3-(2H-benzotriazol-2-il)-4-hidroxifenil]etilo (Norbloc 7966), o combinaciones de los mismos.

Además de los materiales absorbentes de ultravioleta, los dispositivos oftálmicos hechos con los copolímeros de la presente invención pueden incluir tintes coloreados, tales como los tintes amarillos descritos en las Pat. de EE.UU. N°s 5.470.932 y 8.207.244.

Los copolímeros de esta invención se preparan mediante métodos de polimerización convencionales. Por ejemplo, se prepara una mezcla de N,N-dmetilacrilamida, uno o más monómeros de fórmula (I) y (III) y un agente de reticulación en las proporciones deseadas, junto con cualesquiera otros componentes polimerizables, tales como un absorbente de UV, un colorante amarillo y un iniciador en los radicales libres convencional, p. ej., un iniciador térmico (o un fotoiniciador). A continuación, la mezcla se puede introducir en un molde de la forma deseada y la polimerización se puede llevar a cabo térmicamente (es decir, mediante calentamiento) o fotoquímicamente (es decir, mediante radiación actínica, p. ej., radiación UV y/o radiación visible) para activar el iniciador.

Ejemplos de iniciadores térmicos adecuados incluyen: pero no se limitan a azonitrilos, tales como 2,2’-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo), 2,2’-azobis(2-metilpropanonitrilo), 2,2’-azobis(2-metilbutanonitrilo), 2,2’-azobis(isobutironitrilo) (AIBN); peróxidos, tales como peróxido de benzoilo; peroxicarbonatos, tales como peroxidicarbonato de bis-(4-tbutilciclohexilo) (Perkadox 16), y similares. Un iniciador preferido es AIBN.

En los casos en los que la polimerización se lleva a cabo fotoquímicamente, un molde debe ser transparente a la radiación actínica de una longitud de onda capaz de iniciar la polimerización. También se pueden introducir compuestos fotoiniciadores convencionales, p. ej., un fotoiniciador de tipo benzofenona u óxido de bisacilfosfina (BAPO), para facilitar la polimerización. Fotoiniciadores adecuados son benzoína metil éter, dietoxiacetofenona, un óxido de benzoilfosfina, 1 -hidroxiciclohexil fenil cetona, fotoiniciadores de los tipos Darocur e Irgacur (preferiblemente Darocur 1173®, Darocur 2959® e Irgacure 819®) y Norrish Tipo I basado en germanio, que son capaces de iniciar una polimerización en los radicales libres bajo irradiación con una fuente de luz que incluye una luz en la región de aproximadamente 400 a aproximadamente 550 nm. Ejemplos de iniciadores de benzoilfosfina incluyen óxido de 2,4,6-trimetilbenzoildifenilofosfina; óxido de bis- (2,6-diclorobenzoil)-4-N-propilfenilfosfina; y óxido de bis-(2,6-diclorobenzoil)-4-N-butilfenilfosfina. Ejemplos de fotoiniciadores Norrish Tipo I basados en germanio son los compuestos de acilgermanio descritos en el documento US 7.605.190.

Independientemente del iniciador o método de curado elegido, el proceso de curado debe controlarse para producir materiales ópticamente transparentes sin defectos, de baja pegajosidad y de baja pre-desprendimiento de la interfaz del molde a medida que el material se contrae durante la polimerización.

Una vez que se han curado los materiales para dispositivos oftálmicos de la presente invención, se extraen en un disolvente adecuado para eliminar la mayor cantidad posible de componentes de los materiales que no han reaccionado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen acetona, metanol y ciclohexano. Un disolvente preferido para la extracción es acetona.

Las IOLs construidas con los materiales para dispositivos oftálmicos descritos pueden tener cualquier diseño que sea capaz de enrollarse o doblarse en una pequeña sección transversal que pueda caber a través de una incisión relativamente más pequeña. Por ejemplo, las IOLs pueden ser de lo que se conoce como diseño de una pieza o de múltiples piezas. Típicamente, una IOL comprende una óptica y al menos una háptica. La óptica es la parte que sirve como la lente y las hápticas están fijadas a la óptica y son como brazos que sostienen la óptica en su lugar apropiado en el ojo. La óptica y la o las hápticas pueden ser del mismo material o de un material diferente. Una lente de múltiples piezas se denomina así porque la óptica y la o las hápticas se fabrican por separado y luego las hápticas se fijan a la óptica. En una lente de una sola pieza, la óptica y las hápticas están formadas por una sola pieza de material. Dependiendo del material, las hápticas se cortan o tornean después del material para producir la IOL.

Además de las IOLs, los materiales para dispositivos oftálmicos de la presente invención también son adecuados para uso en otros dispositivos, incluyendo lentes de contacto, queratoprótesis, lentes intracorneales, incrustaciones o anillos corneales y dispositivos de filtración de glaucoma.

Estos materiales para los dispositivos se pueden utilizar para formar lentes intraoculares con baja pegajosidad de la superficie y altos índices de refracción. Las lentes hechas con estos materiales son flexibles y transparentes, se pueden insertar en el ojo a través de una incisión relativamente pequeña y recuperan su forma original después de haber sido insertadas.

La divulgación anterior permitirá a un experto ordinario en la técnica poner en práctica la invención. Con el fin de permitir que el lector comprenda mejor las realizaciones específicas y las ventajas de las mismas, se sugiere una referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Sin embargo, los siguientes ejemplos no deben leerse para limitar el alcance de la invención. Cabe señalar que solo las muestras del ejemplo 3 88C y 88D son de acuerdo con la invención según se reivindica.

Ejemplo 1

Determinación de Extraíbles

El ensayo de extraíbles se realizó pesando planchas antes y después de la extracción (n = 4) y secando para calcular el % de extraíbles.

Contenido de Agua en Equilibrio

Después de la determinación del % de extraíbles, las mismas muestras se colocaron en viales de vidrio, se sumergieron en una solución salina equilibrada (BSS, Alcon) y se colocaron en un baño de agua a 45 °C durante al menos 24 horas, luego se retiraron y se volvieron a pesar para determinar el % de contenido de agua en equilibrio (EWC). En unos pocos casos, el contenido de agua se determinó pesando muestras antes y después del ensayo de MV.

Ensayo de Destellos

Para el ensayo de microvacuolas inducido por cambio de temperatura (inducido por AT) (ensayo de destellos), las muestras se sumergieron en una Solución Salina Equilibrada (BSS, Alcon) en un vial de vidrio y se colocaron en un baño de agua a 45 °C durante al menos 24 horas, luego se retiraron y se enfrió a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar, las muestras de material (planchas o lentes) se examinaron utilizando un microscopio Olympus con un aumento de 50-100x para determinar las microvacuolas de campo brillante (MVs de BF) y las microvacuolas de campo oscuro (MVs de DF).

Temperatura de Transición Vítrea

Las temperaturas de transición vítrea (Tg) de los materiales en estado seco o completamente hidratado se midieron mediante calorimetría de barrido diferencial a 10°C/minuto y se determinaron en el punto medio de la transición de la curva de flujo de calor.

Índice de Refracción (RI)

El índice de refracción de los materiales se midió utilizando un refractómetro Bausch & Lomb (Cat. n° 33.46.10) a 589 nm y 35 °C. Las muestras de plancha de prueba se hidrataron en agua desionizada o BSS durante un mínimo de 24 horas, se secaron y luego se colocaron en la plataforma de muestras. Las mediciones se tomaron dentro de los 5 minutos posteriores a la colocación en la plataforma.

Turbidez Latente

La turbidez latente se midió cualitativamente utilizando una fuente de luz LCD Schott KL 2500. Se hidrataron lOLs o planchas de ensayo rectangulares (1 x 2 x 0,1 cm) en BSS durante un mínimo de 24 horas. A continuación, las muestras hidratadas se sumergieron en un baño de agua a 35 °C y se iluminaron con la máxima intensidad mientras se giraban las muestras en las direcciones x, y y z para determinar la presencia de turbidez latente. En general, se considera que los materiales hidratados tienen un nivel inaceptable de turbidez latente cuando el material se vuelve notablemente turbio en agua desioinizada o BSS dentro de los 5 minutos a 35 °C y permanece turbio durante más de 1 hora en el baño a 35 °C. En la mayoría de los casos, la turbidez no es permanente y la reorientación molecular hace que el material se vuelva transparente, mientras que a 35 °C los materiales que tienen un nivel aceptable de turbidez latente generalmente se vuelven transparentes en aproximadamente 30 minutos de calentamiento a 35 °C. Los materiales que se considera que no tienen turbidez latente no muestran incremento alguno de turbidez cuando se colocan en el baño a 35 °C.

Pegajosidad de la Superficie

El ensayo de pegajosidad se llevó a cabo en un aparato de ensayo mecánico Instron utilizando un accesorio personalizado para medir la pegajosidad o la adherencia metal-polímero. El dispositivo incluye un pasador estacionario circular de acero inoxidable altamente pulido de 8 mm de diámetro que se fija a la parte estacionaria del bastidor de carga. La sección superior (móvil) de la cruceta del bastidor de carga está fijada a una plataforma metálica circular con un agujero en el centro. La cruceta móvil se baja hasta que el pasador inferior aparece a través del agujero en el centro del accesorio superior y el movimiento de la cruceta se detiene cuando el pasador está ligeramente por encima de la plataforma de metal. A continuación, se coloca la muestra de polímero en el pasador que sobresale. Se corta a presión un disco nuevo de 10 mm de diámetro de la muestra de polímero y se coloca en la parte superior del pasador que sobresale. Se coloca un peso de 300 gramos encima de la muestra, presionando la muestra contra el pasador con una carga uniforme. Un minuto después de colocar el peso sobre la muestra, el aparato de ensayo mecánico Instron se pone en marcha con una velocidad de separación de 5 mm/min. Los datos se recopilan a una velocidad de 5 puntos/s hasta que la muestra se extrae del pasador. Se registra la fuerza máxima y el área bajo la curva (energía de trabajo).

Análisis de Dispersión de la Luz en la Superficie

Se instaló un sistema de captura de imágenes Scheimpflug para un análisis consistente de dispersión de la luz en la superficie (SLS) de las IOLs. Se ensambló un modelo de ojo oscuro diseñado específicamente que sostendría la IOL que se estaba examinando y que podría llenarse con aire o con una solución salina equilibrada (BSS, Alcon Laboratories, Inc.) a temperatura ambiente. Las imágenes del ojo modelo y la IOL se capturaron con un Sistema de Análisis del Segmento Anterior EAS-1000 (Nidek Co. Ltd.) utilizando los siguientes ajustes: flash de 200 W, longitud de la rendija de 10,00 mm, anchura de la rendija de 0,08 mm y una posición del ángulo de la cámara fijo a 45 grados de la trayectoria del haz de luz. La densitometría de dispersión de luz en la superficie se midió en unidades de cinta compatibles con computadora (CCT) que varían desde 0 (menos intensa) a 255 (más intensa). Se midieron los valores de densitometría SLS para las superficies anteriores y las superficies posteriores de la IOL a lo largo del eje de una línea que cruzaba perpendicular al centro de la óptica de la IOL. Se midieron las intensidades de dispersión máximas para las superficies anteriores y las superficies posteriores a lo largo del eje de 3 líneas dentro de la zona óptica central de 3,0 mm, produciendo 6 mediciones por IOL, que luego se promediaron. La dispersión de la luz en la superficie se midió con IOLs secas, humedecidas (después de aproximadamente 2 minutos en una solución salina equilibrada) e hidratadas (después de 24 horas en una solución salina equilibrada).

Claridad

La claridad de la muestra se evaluó cualitativamente en lentes secas e hidratadas utilizando un Iluminador de Fibra Óptica Dolan-Jenner Fiber-Lite (modelo 190). Las lentes hidratadas se colocaron en la trayectoria de la luz mientras se giraban las muestras en las direcciones x, y y z para determinar la turbidez relativa.

Propiedades de Tracción

Para la determinación de las propiedades de tracción de los materiales resultantes, se cortaron de 8-12 mini-huesos de perro de muestras de planchas de cada uno de los materiales ensayados, se hidrataron en BSS en viales de microcentrífuga y se equilibraron a 18 °C en un baño de agua. El ensayo de tracción controlado en temperatura se llevó a cabo utilizando la cámara ambiental Biopuls, que se montó en el Aparato de Ensayo de Materiales Instron 5943. La cámara de Biopuls se reguló a 18 °C mediante un baño de agua con temperatura de circulación controlada. Justo antes del ensayo, se retiraron los mini-huesos de perro del baño de agua a 18 °C y se colocaron en las crucetas del aparato de ensayo de la tracción. La cámara de Biopuls se elevó sobre las crucetas y las muestras se equilibraron adicionalmente durante 2 min en la cámara de Biopuls. Se tiraron de mini-huesos de perro a una velocidad de 50 mm/min hasta el punto de rotura para medir las propiedades de tracción. La resistencia a la tracción (esfuerzo de tracción máximo), el alargamiento de rotura (deformación máxima) y los valores del módulo de Young y secante se determinaron a partir del promedio de 8-12 pasadas por formulación de material.

Ensayo del Suministro de Inyección

El ensayo de suministro de inyección a través de un cartucho Monarch-III D se realizó para 2 IOLs de cada una de las formulaciones como sigue. Se abrió un cartucho Monarch-III D y se llenó con Viscoat. Una IOL 40D SA60AT (IOL moldeadas en moldes de 40 dioptrías) derivada de una formulación se cargó en el cartucho de acuerdo con las instrucciones de uso del cartucho. El cartucho se colocó en la pieza de mano Monarch-III D y el émbolo se hizo avanzar hasta el punto de activación del tornillo y luego se hizo avanzar lentamente más hasta que se aplicó la IOL. La IOL se hizo avanzar a través de la punta del cartucho y se introdujo en un plato con agua. Se observó la IOL para determinar el tiempo de despliegue óptico y el tiempo para que las hápticas se liberen completamente de la óptica.

Además, la IOL se observó bajo un microscopio con un aumento de 30x para detectar cualquier daño que se produjera en la inyección. Además, se observó la punta del cartucho en busca de marcas de esfuerzo o cualquier rotura en la corona de la punta. Si no se observaron daños en la IOL o en la punta del cartucho, se consideró que el suministro era correcto. El daño de la IOL o de la punta significó que la operación de suministro fue un fracaso.

Compuestos químicos

Ejemplo 2

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 1 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes. La relación de nBAA sobre PEA se mantiene en aproximadamente 0,67 para las formulaciones 8A-8C, en aproximadamente 0,25 para las formulaciones 12A-12C y 15A-15D.

Tabla 1

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno sin tratar o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red) y se curaron térmicamente. Para las formulaciones 8A-8C, se utilizaron tres regímenes de curado: (1) 90 °C durante una hora y luego 110 °C durante una hora; (2) 70 °C durante 15 horas, luego 100 °C durante una hora y finalmente 110 °C durante una hora; y (3) 70 °C durante 3 horas, luego 90 °C durante una hora y finalmente 110 °C durante una hora. Para las formulaciones 12A-12-C, el curado se realizó de la siguiente manera: 70 °C durante 20 horas y luego 110 °C durante 3 horas. Para las formulaciones 15A-15D, el curado se realizó de la siguiente manera: 70 °C durante 3 horas, luego 90 °C durante una hora y finalmente 110 °C durante una hora.

Después del curado térmico, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60­ 70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF y RI hidratado a temperatura ambiente (TA) se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

Ejemplo 3

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 3 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes.

Tabla 3

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 gm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno sin tratar o moldes de IOL (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT en forma de red), se almacenaron en aire y se curaron térmicamente ( 30-70 °C durante 15 minutos, 70 °C durante 3 horas, 70-90 °C durante 10 minutos, 90 °C durante una hora, 90-110 °C durante 10 minutos y 110 °C durante una hora).

Después del curado térmico, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60­ 70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF, propiedades de tracción, pegajosidad en la superficie, dispersión de luz en la superficie se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El ensayo de suministro de inyección se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Todos los materiales resultantes eran vítreos y el ensayo de pegajosidad a temperatura ambiente en estado seco indicaron valores muy por debajo de 1 N, que era mucho más bajo que el criterio de aprobación de 30 N. Se encontró que la temperatura de transición vítrea (Tg) para los materiales derivados de 88C y 88D era de 28 °C en estado seco y aproximadamente 4 °C en estado hidratado.

El ensayo de inyección de las lOLs en forma de red 40D SA60AT, preparadas a partir de cada una de las formulaciones se suministró con éxito a través de un cartucho Monarch-lll D con marcas de tensión mínimas o nulas observadas en la punta del cartucho. De modo que la inyección de las lOLs 40D SA60AT compuestas por estos materiales se aproximó a la inyección a través de una incisión de 2 mm y se cumplieron los criterios de inyección.

La dispersión de luz en la superficie preliminar a los 1,4 años de envejecimiento dio 33 CCT en la superficie anterior y 25 CCT en la posterior para la muestra 88D.

Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Las propiedades de tracción se determinaron en muestras hidratadas a 18 °C, que se aproxima a la temperatura ambiente de trabajo. En general, la resistencia a la tracción y el alargamiento de rotura y los módulos secantes al 50% y al 100% parecían seguir una tendencia de valores más bajos al aumentar el contenido de agua. Sin embargo, el alargamiento de rotura fue bastante alto, oscilando entre 317 y 387 %, que es más del 200 % más alto que un AcrySof Natural como control (Resistencia a la tracción = 8,99 ± 1,08 MPa; alargamiento de rotura = 118 ± 7 %; módulo de Young = 150 ± 48 MPa; Módulo Secante al 100 % = 7,16 ± 0,27 Mpa). De hecho, todos los valores indican materiales mucho más blandos y deformables en todos los materiales resultantes anteriores que los observados con AcrySof Natural.

Ejemplo 4

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 5 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes.

Tabla 5

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno sin tratar o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT en forma de red), se almacenaron en aire y se curaron térmicamente ( 30-70 °C durante 15 minutos, 70 °C durante 3 horas, 70-90 °C durante 10 minutos, 90 °C durante una hora, 90-110 °C durante 10 minutos y 110 °C durante una hora).

Después del curado térmico, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60­ 70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF, propiedades de tracción, pegajosidad en la superficie, dispersión de luz en la superficie se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El ensayo de suministro de inyección se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Todos los materiales resultantes eran vitreos y el ensayo de pegajosidad a temperatura ambiente en estado seco indicaron valores muy por debajo de 1 N, que era mucho más bajo que el criterio de aprobación de 30 N. Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6

Controles:

El % de extraíbles varió de 0,90 (92A) a 2,37 % (92D) sin tendencia alguna relacionada con la composición y fueron todos < 3 %, lo que habitualmente se considera deseable. Si se ignora 92B, el contenido en agua muestra una leve tendencia hacia la disminución del contenido en agua al aumentar el reticulante.

El comportamiento de las microvacuolas fue bueno en todos los ámbitos y todas las formulaciones (92A-D), no mostrando MVs ni de BF ni de DF. Todas las formulaciones eran claras y transparentes y vítreas en estado seco a temperatura ambiente, lo que indica que la pegajosidad en la superficie no sería un problema abrumador en el desmoldeo y la manipulación.

Las formulaciones 92A-D mostraron generalmente poca o ninguna turbidez latente cuando se equilibraron en agua a 23 °C y luego se sumergieron en un baño de agua a 35 °C.

El comportamiento de la inyección proporcionó una tendencia importante para valorar adicionalmente la concentración de reticulante para este material. En la inyección a través de un cartucho Monarch-III D, las formulaciones 92C, 92D y 92E provocaron una grieta en la punta del cartucho. La formulación 92A no dejó marcas de tensión en el cartucho y 92B solo marcas de tensión moderadas sin rotura de la punta. En consecuencia, a concentraciones del 2% y superiores de reticulante de BDDA, el comportamiento de la inyección se vio comprometido. Por lo tanto, no se determinaron datos de dispersión de la luz en la superficie en 92A, 92C, 92D o 92E, sino solo en 92B. Los datos de dispersión de la luz en la superficie para el material hidratado derivado de la formulación 92B son los siguientes: 19 ± 11 CCT con envejecimiento de año cero; 36 ± 28 CCT en 1 año de envejecimiento; 37 ± 23 CCT a los 5 años de envejecimiento; 60 ± 55 CCT a los 10 años de envejecimiento.

Las propiedades de tracción se determinaron en todas las series de formulaciones 92. Dado que 92A es una formulación repetida de 88D, parece que la 92A es algo más alta en módulo secante (50 % y 100 %) y resistencia a la tracción (último esfuerzo de tracción), pero más baja en alargamiento de rotura (299 frente a 317 %). Aun así, dentro de la serie 92, la tendencia más obvia fue que los valores de alargamiento de rotura disminuyeron al aumentar la concentración de reticulante. Con la resistencia a la tracción, el módulo de Young y los módulos secantes al 50 %, no se encontró una tendencia claramente definida en los datos. Con el módulo secante del 100 %, se observó una leve tendencia a valores crecientes al aumentar la concentración de reticulante.

Ejemplo 5

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 7 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes. Las formulaciones 8-5B y 8-5A tenían una composición casi idéntica, pero la 1a operación cuando se utilizó la formulación 8-5A produjo planchas y solo unas pocas lOLs, mientras que la 1a operación cuando se utilizó la formulación 8-5B produjo un buen grupo de lOLs 21 y 40D adecuadas para el ensayo, de modo que estas dos formulaciones se mezclan.

Tabla 7

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 gm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red) desgasificadas en una caja de guantes. Los regímenes de curado son los siguientes: Las formulaciones 8-5A, 8-5B y 8-27 fueron curadas térmicamente, coladas en una caja de guantes, los moldes fueron desgasificados (30-70 °C durante 15 minutos, 70 °C durante 3 horas, 70­ 90 °C durante 10 minutos, 90 °C durante una hora, 90-110 °C durante 10 minutos y 110 °C durante una hora); las formulaciones 8-6A, 8-8, 8-9 y 8-21 se curaron con luz azul a 55 °C durante 1 hora utilizando una bombilla fluorescente súper actínica con una salida de aproximadamente 4 mW/cm2 a 400 - 440 nm. Las muestras fotopolimerizadas se curaron por un solo lado con radiación penetrando en la muestra desde un lado.

Después del curado, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60-70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF, propiedades de tracción, pegajosidad en la superficie, dispersión de luz en la superficie se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El ensayo de suministro de inyección se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

Estos materiales continuaron mostrando las buenas propiedades encontradas previamente para los materiales de IOL basados en acrilamida: baja pegajosidad en la superficie debido a su alta Tg (28 °C) haciéndolos vitreos a temperatura ambiente; extraíbles bajos entre 1,4-3,4 % para planchas y entre 3,2-4,1 % para IOLs; sin microvacuolas BF y 3 microvacuolas DF o menos por área de visualización, muy por debajo de < 10 criterios; EWC de 8,0 a 8,4 % mientras se mantiene un alto RI hidratado de 1,524 a 1,526 a 35 °C; perfil de tracción deseable para micro-incisión con alargamiento de rotura que varía de 240-304 % y módulo secante bajo de 100 % de 0,83-0,89 MPa (con 1,0 % de BDDA), lo que indica un material altamente deformable; superan los resultados del ensayo de laboratorio para la inyección de facsímiles de IOL 40D SA60AT hidratados a través de cartuchos Monarch 111 -D, incluyendo un tiempo de permanencia exitoso de 20 min; y el ensayo de suministro a través de cartuchos D mostraron mediciones de fuerza de inyección bajas de < 10 N (todos) y habitualmente < 6 N (IOLs derivadas de las formulaciones 8-5B (8-5A), 8-6A, 8-8 y 8-9), así como una baja incidencia de daño óptico o háptico por inyección.

Se observa que, tras la administración a través del cartucho Monarch-III D, las hápticas de las IOLs 40D derivadas de la formulación 8-5B (8-5A) y tratadas con plasma de argón no se adhirieron a la óptica de la IOL, mientras que las hápticas de las IOLs 40D de las formulaciones 8-6A, 8-8, 8-9 y 8-21 y sin tratamiento con plasma tendían a adherirse a la óptica de la IOL como se observa en las formulaciones 6A, 8, 9 y 21 y tardaban hasta 5 minutos para liberarse. Después de que las IOLs 40D derivadas de la formulación 8-9 también se sometieron a tratamiento con plasma de argón, solo 1 de las 6 IOLs tenían hápticas adheridas a la óptica, pero solo tardó 1 s en liberarse. Por lo tanto, el problema del adherencia a la háptica se puede resolver procesando las IOLs mediante un tratamiento con plasma de argón.

La Tabla 9 muestra los datos de dispersión de la luz en la superficie (SLS) en muestras desde el tiempo cero con muestras envejecidas de 1 a 10 años.

Tabla 9

Ejemplo 6

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 10 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes.

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red) desgasificadas en una caja de guantes. Los regímenes de curado son los siguientes: todas las formulaciones excepto la formulación 29B+ se curaron con luz azul a 55 °C durante 1 hora en aire y en moldes desgasificados; la formulación 29B+ se curó primero con luz azul a 55 °C durante 1 hora en aire y en moldes desgasificados y luego se post-curó térmicamente a 100 °C durante 2 horas.

Tabla 10

Después del curado, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60-70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF, propiedades de tracción, pegajosidad en la superficie, dispersión de luz en la superficie se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El ensayo de suministro de inyección se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los resultados del % de extraíbles, el % de EWC, la pegajosidad antes de la extracción y la claridad se muestran en la Tabla 10.

Varias formulaciones salieron rápidamente del estudio debido a los malos resultados de SS al cabo de 1 año de envejecimiento (29 °C) o mala claridad en la re-hidratación después del secado de la extracción (Formulaciones 29B+, 29E y 29F), de modo que solo quedaron en el estudio las formulaciones 29B y 29D. Sin embargo, 29B tenía valores altos de SS a 0,9 y 10 años de envejecimiento (> 30 CCT), pero 29D estuvo consistentemente por debajo del límite de criterio de 30 CCT en todos los intervalos de tiempo de envejecimiento. Por lo tanto, se recopilaron datos adicionales sobre 29D y se encontró que tenía un 7,4 % de contenido en agua, un RI alto de 1,528, sin microvacuolas de BF y microvacuolas de DF (promedio de 1,1) muy por debajo de los 10 por área de visualización. Además, las IOLs 40D SA60AT del material 29D pasaron los criterios de inyección a través de un cartucho D con un tiempo de permanencia de 20 min. La única diferencia de composición entre la composición 29D y algunos de los materiales de acrilamida anteriores, tales como las formulaciones 8-5B (8-5A) y 8-6A en el Ejemplo 5, fue el reemplazo de BDDA por el reticulante de bis-acrilamida.

Ejemplo 7

Se prepararon formulaciones en viales de vidrio mezclando a fondo el 99,7 % en peso de cada una de las composiciones enumeradas en las Tablas 11 y 12 con 0,30 % en peso de Irgacure 819.

Tabla 11

Tabla 12

A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red) desgasificadas en una caja de guantes. Las formulaciones 35A-35C y 35E-35N se curaron con luz azul a 55 °C durante 1 hora en aire y en moldes desgasificados tal como se describió previamente. La formulación 35D no se coló.

Después del curado, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60-70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

El % de extraíbles,% de EWC, MV de BF, MV de DF, propiedades de tracción, pegajosidad en la superficie, dispersión de luz en la superficie se determinaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. El ensayo de suministro de inyección se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los resultados del % de extraíbles, el % de EWC, la pegajosidad antes de la extracción y la claridad se reseñan en las Tablas 13-15.

Tabla 13

Tabla 14

T l 1

De 13 formulaciones preparadas en la serie 35, 6 pasaron las pruebas de SS en el intervalo de tiempo de envejecimiento de 10 años. Solo un material que pasaba SS en la serie 35 tenía HEAA al 15 % (35K), los otros 5 materiales que pasaban contenían HEMA (358, 35C, 35H, 351 y 35M) y todos estos tenían 10-15 % de HEMA, excepto 35B (HEMA al 5 %). A pesar de que 6 formulaciones pasaron el test de SS (< 30 CCT) después de 10 años de envejecimiento, una formulación (35B) tuvo resultados inconsistentes de SS (> 30 CCT) a los 2 y 5 años.

En general, estos resultados indican que el ajuste de la formulación, que incorpora un metacrilato hidrófilo distribuido en la superficie, tal como HEMA, es la forma más fiable para mejorar la dispersión de la luz en la superficie (35B, 35C, 35H, 351 y 35M). Sin embargo, cambios menores en agente de reticulación a un reticulante de bis-acrilamida más resistente a la hidrólisis también pueden mejorar los resultados de SS (29D) en el Ejemplo 6. Y finalmente, el procesamiento mejorado de colada inerte en moldes desgasificado (Ejemplo 5) fue suficiente para hacer que una de las formulaciones de base (8-27) pasara después de 10 años de envejecimiento, mientras que las formulaciones curadas con luz azul análogas (8-8, 8-9 y 8-21) tenían todas resultados SS > 30 CCT después de 10 años de envejecimiento.

Ejemplo 8

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 16 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes. A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red). Las formulaciones se curaron térmicamente, se colaron al aire en moldes que no se habían desgasificado para eliminar el oxígeno de la superficie de la siguiente manera: 30-70 °C durante 15 minutos, 70 °C durante 3 horas, 70-90 °C durante 10 minutos, 90 °C durante una hora, 90-110 °C durante 10 minutos y 110 °C durante una hora).

Tabla 16

Después del curado, las muestras se desmoldearon y extrajeron inicialmente con etanol (a menos que se indique otro disolvente) a temperatura ambiente (21-23 °C) durante habitualmente 16-20 horas. Después de la extracción, las muestras se secaron lentamente al aire durante al menos 6-8 horas, luego en un horno de vacío a 60-70 °C bajo 30 pulgadas (760 mm) de Hg de vacío durante al menos 16 horas.

La dispersión de la luz en la superficie se determinó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 17.

T l 17

Ejemplo 9

Los materiales acrílicos con alta concentración de monómeros de acrilamida pueden mostrar un límite inferior de temperatura crítica de solución (LCST), que provoca una turbidez continua y la separación de fases en los materiales hidratados en el calentamiento de TA a una temperatura elevada por encima de la LCST. Los copolímeros de N-isopropilacrilamida (NIPAM) son bien conocidos para este comportamiento, que se caracteriza por la liberación de moléculas de agua unidas por la pérdida de enlaces hidrógeno y asociación hidrófoba dentro de la matriz de polímero. Este fenómeno conduce a la separación de fases y puede hacer que estos materiales se vuelvan nebulosos y pierdan claridad. Muchos de los materiales de la IOL basados en acrilamida arriba descritos exhiben un fenómeno similar que se traduce en una forma intermitente de este comportamiento en el calentamiento de una IOL hidratada de TA a 35 °C, convirtiéndose en nebulosos y perdiendo claridad por encima de la "LSCT" o temperatura de transición de turbidez latente durante un período finito de tiempo como se describe en el Ejemplo 1. Este fenómeno en los materiales de IOL basados en acrilamida es temporal, durando desde unos pocos minutos a 24 horas o más después de calentar a 35 °C. Sin embargo, esta turbidez temporal puede ser un problema grave para un material de la IOL empaquetada en húmedo durante la fase de desarrollo, además del paciente tras la implantación.

El siguiente ejemplo ilustra cómo eliminar el límite de turbidez latente que provoca una turbidez intermitente y separación de fases en IOLs hidratadas al calentar desde TA a 35 °C. La solución más simple a este problema es reducir el contenido de N,N-dimetilacrilamida (DMA) en la formulación del 30% al 25% o menos, véase la Tabla 18.

Formulaciones que tienen las composiciones mostradas en la Tabla 18 se prepararon en viales de vidrio y se mezclaron bien para disolver completamente todos los componentes. A continuación, las formulaciones preparadas se filtraron a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificaron con nitrógeno y se colaron en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red). Las formulaciones se curaron con luz azul a 55 °C durante 1 hora.

Tabla 18

Ejemplo 10

Este ejemplo ilustra que se puede utilizar un agente hidrófilo basado en PEG para asegurar una distribución más continua de agua en el material durante la transición a través del límite de turbidez latente y, por lo tanto, permitir que las formulaciones de lentes hidratadas sigan siendo transparentes durante todo el proceso de calentamiento de t A a 35 °C. El monómero basado en PEG preferido con el fin de eliminar los fenómenos de turbidez latente fue poliPEG, un polímero funcionalizado con alquilacrilato de metacrilato de polietilenglicol monometiléter; y cuando se utiliza a una concentración del 3 % en peso, permite que la IOL siga siendo transparente durante toda la transición a la turbidez latente.

Formulación: 74,2 % en peso de PEA; 20 % en peso de DMAA; 3,0 % en peso de acrilato de polietilenglicol metil éter; 0,5 % en peso de BDDA; 0,5 % en peso de HMBAA; 1,8 % en peso de oMTP; 0,04 % en peso de AL8739; y 0,2 % en peso de Irgacure 819.

La formulación se preparó en un vial de vidrio y se mezcló bien para disolver completamente todos los componentes. A continuación, la formulación preparada se filtró a través de filtros de jeringa de 0,2 pm en viales nuevos, se desgasificó con nitrógeno y se coló en una atmósfera de aire en moldes de planchas de polipropileno o moldes (obleas de lente IOL 21D SN60WF y 40D SA60AT con forma de red). La formulación se curó con luz azul a 55 °C durante 1 hora.

Se encontró que:

pegajosidad pre-extracción = 43,8 ± 4,2 N

MVs de BF (por pantalla) = 0 (esterilizadas en autoclave)

MVs de DF (por pantalla) = 100 (esterilizadas en autoclave)

SLS (t=0, hidratada) = 2,6 ± 1,2 CCT

SLS (t= 1 año, hidratada) = 12,1 ± 3,5 CCT

SLS (t= 5 años, hidratada) = 15,0 ± 8,9 CCT

SLS (t= 10 años, hidratada) = 13,9 ± 2,3 CCT

Suministro simulado de 2,0 mm, 40D/Monarch-III D = pasa (sin daños en la lente/cartucho; buen despliegue) Presencia de turbidez latente de TA^-35 °C = ninguna (pasa)

Ejemplo 11

En los ejemplos anteriores se utilizó N,N-dimetilacrilamida (DMAA) como principal comonómero hidrófilo para generar materiales con baja pegajosidad en estado seco, buena capacidad de plegado en estado hidratado, alto índice de refracción, sin microvacuolas, buena claridad óptica y baja dispersión superficial tras el envejecimiento acelerado simulado. Como una extensión de este trabajo, N-metilacrilamida (NMAA) se formuló de una manera similar a la que se muestra en la Tabla 19 y los resultados correspondientes se muestran en la Tabla 20. Como se esperaba, los valores del contenido en agua en equilibrio (EWC) aumentaron con cargas más altas de NMAA. Además, el contenido en agua de las formulaciones de NMAA era más alto que el de las correspondientes formulaciones de DMAA debido a las capacidades adicionales de donación de enlaces hidrógeno de NMAA. Por el contrario, el DMAA es menos hidrófilo, ya que su átomo de nitrógeno solo puede actuar como un aceptor de enlaces hidrógeno, lo que resulta en una menor absorción de agua. Como se muestra en la Tabla 20, se obtuvieron formulaciones que contenían un mínimo de 20% de NMAA con buena claridad óptica, sin microvacuolas y propiedades de tracción aceptables para las pruebas de suministro. Todas las formulaciones mostraron baja pegajosidad en estado seco.

Tabla 19

Tabla 20

Ejemplo 12

N-hidroxietil acrilamida (HEAA) se utilizó posteriormente como el componente hidrófilo principal. Una formulación compuesta por 30 % de HEAA y 66,7 % de PEA como los componentes principales resultó en la separación de fases de los monómeros, depositándose la HEAA de mayor densidad en el fondo. Reducción de HEAA a 20 % resultó en una separación similar de los 2 monómeros. Una formulación compuesta por 15 % de HEAA y 80 % de PEA resultó en una mejor compatibilidad de los monómeros, pero las muestras de ensayo curadas curaron mal. Para mejorar la solubilidad de HEAA en PEA, se añadió DMAA para compatibilizar mejor la formulación y prevenir la separación de fases. Ejemplos representativos se muestran en la Tabla 21. No se observó una separación de fases de las mezclas de monómeros y los materiales resultantes eran transparentes al curar y la prueba de microvacuolas delta T excepto para la Formulación J se muestra en la Tabla 22. Como se muestra en el Ejemplo A (Tabla 22), el uso de 15 % de HEAA y 15 % de DMAA resulta en un material con un contenido en agua de aproximadamente 9 %, mientras que las formulaciones que contenían 30 % de DMAA tienen aproximadamente la mitad del contenido en agua. Esto significa que HEAA es capaz de absorber más agua que DMAA como resultado del aumento de enlaces hidrógeno.

Tabla 21

Ejemplo 13

La poliacrilamida tiene una Tg reseñada de 165 °C, que es considerablemente más alta que la de la poli(N,N-dimetilacrilamida) (Tg = 89 °C), por lo que fijó como objetivo a la acrilamida (AA) para reducir la pegajosidad. De manera similar a DMAA, NMAA y HEAA, se prepararon formulaciones que contenían acrilamida (AA) y PEA para dar materiales con una pegajosidad suficientemente baja en estado seco y un alto grado de suavidad en el estado hidratado debido a la absorción de agua como resultado de los enlaces de hidrógeno a través de AA. Las formulaciones iniciales compuestas por 10 - 20 % de AA y 75 - 85 % de PEA como comonómeros eran incompatibles. AA es un sólido cristalino (punto de fusión = 84,5 °C) que es insoluble en monómeros acrílicos aromáticos tales como PEA a temperatura ambiente. El calentamiento de la mezcla de monómeros a 60 - 80 °C mejoró la solubilidad, pero AA precipitó inmediatamente después de enfriar a temperatura ambiente. Como se observó previamente con HEAA, DMAA se utilizó como un compatibilizador para ayudar a mantener una mezcla homogénea durante todo el proceso de colada y curado. Las formulaciones que contenían PEA y AA se prepararon como se muestra en la Tabla 23 y los datos correspondientes se muestran en la Tabla 24. Las formulaciones eran transparentes y mostraban una buena claridad óptica, pero los materiales eran más propensos a la formación de microvacuolas y generalmente eran más rígidos que las formulaciones correspondientes que contenían DMAA. NMAA y HEAA.

Tabla 23

Tabla 24

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un material polimérico para dispositivos oftálmicos, que tiene: (1) una temperatura de transición vitrea mayor que 23 °C en estado seco; (2) una temperatura de transición vítrea de 15 °C o menos en un estado completamente hidratado; (3) un índice de refracción superior a 1,50 medido a 589 nm y a 23 ± 3 °C en estado completamente hidratado; (4) un contenido en agua en equilibrio del 5 % al 11 % en peso a una temperatura de 16 °C a 45 °C; (5) una resistencia al destello, caracterizado por no tener microvacuolas de campo brillante y 10 o menos microvacuolas por pantalla de visualización en ensayos de destello; (5) un módulo de Young de 5,0 MPa a 35,0 MPa; y (6) un módulo secante al 100 % de menos de 5.0 MPa,

en donde el material para dispositivos oftálmicos es un producto de polimerización de una composición polimerizable que comprende (a1) de 18 % a 32 % en peso de N,N-dimetilacrilamida, (b1) al menos un componente de acrilamida hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en N-butil acrilamida, N-butoximetil acrilamida y N-metoxipropil acrilamida, (c1) de 40 % a 76 % en peso de dichos uno o más monómeros aril-acrilicos de fórmula (I)

en donde A¹ es H o CH³ ; B¹ es (CH²)m¹ u [O(CH²)²]z¹, en que m1 es 2-6 y z1 es 1-10; Y¹ eis un enlace directo, O, S o NR’, en que R’ es H, CH³ , CnH²nH²n⁺¹, en que n’ = 1-10, iso-OC3H7, C⁶H⁵ o CH²C⁶H⁵ ; W1 es 0-6, con la condición de que m1 w1 < 8; y D¹ es H, Cl, Br, alquilo C¹-C⁴ , alcoxi C¹-C⁴ , C⁶H⁵ o CH²C⁶H⁵ , y (d1) de 0,4 % a 2,5 % en peso de al menos un agente de reticulación polimerizable, seleccionado del grupo que consiste en dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de dietilenglicol, dimetacrilato de trietilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, metacrilato de alilo, dimetacrilato de 1,3-propanodiol, dimetacrilato de 2,3-propanodiol, dimetacrilato de 1,6-hexanodiol, dimetacrilato de 1,4-butanodiol, diacrilato de etilenglicol, diacrilato de dietilenglicol, diacrilato de trietilenglicol, diacrilato de tetraetilenglicol, acrilato de alilo, diacrilato de 1,3-propanodiol, diacrilato de 2,3-propanodiol, diacrilato de 1,6-hexanodiol, diacrilato de 1,4-butanodiol, N,N’-hexametilen bismetacrilamida, N,N’-dihidroxietilen bisacrilamida, N,N’-dihidroxietilen bismetacrilamida, N,N’-metilen bisacrilamida y N,N’-metilen bismetacrilamida.

2. El material para dispositivos oftálmicos de la reivindicación 1, en donde el material para dispositivos en el estado completamente hidratado tiene un alargamiento de rotura mayor que 90 %.

3. El material para dispositivos oftálmicos de la reivindicación 1 o 2, en donde en la fórmula (I), B¹ es (CH²)m¹, m1 es 2-5, Y¹ es nada u O, w1 es 0 o 1 y D¹ es H.

4. El material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dichos uno o más de monómeros aril acrilicos de fórmula (I) son: acrilato de 2-etilfenoxi; metacrilato de 2-etilfenoxi; acrilato de fenilo; metacrilato de fenilo; acrilato de bencilo; metacrilato de bencilo; acrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 2-feniletilo; acrilato de 3-fenilpropilo; metacrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 4-metilfenilo; metacrilato de 4-metilfenilo; acrilato de 4-metilbencilo; metacrilato de 4-metilbencilo; acrilato de 2-2-metilfeniletilo; metacrilato de 2-2-metilfeniletilo; acrilato de 2,3-metilfeniletilo; metacrilato de 2,3-metilfeniletilo; acrilato de 2,4-metilfeniletilo; metacrilato de 2,4-metilfeniletilo; acrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-propilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; metacrilato de 2-(4-(1-metiletil)fenil)etilo; acrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; metacrilato de 2-(4-metoxifenil)etilo; acrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-ciclohexilfenil)etilo; acrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(2-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(3-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-clorofenil)etilo; acrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bromofenil)etilo; acrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(3-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-fenilfenil)etilo; acrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; metacrilato de 2-(4-bencilfenil)etilo; acrilato de 2-(feniltio)etilo; metacrilato de 2-(feniltio)etilo; acrilato de 2-benciloxietilo; acrilato de 3-benciloxipropilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; metacrilato de 3-benciloxipropilo; acrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; metacrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; o combinaciones de los mismos.

5. El material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dichos uno o más monómeros aril acrilicos son: acrilato de 2-feniletilo; acrilato de 3-fenilpropilo; acrilato de 4-fenilbutilo; acrilato de 5-fenilpentilo; acrilato de 2-benciloxietilo; acrilato de 3-benciloxipropilo; acrilato de 2-[2-(benciloxi)etoxi]etilo; o combinaciones de los mismos.

6. El material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde la composición polimerizable comprende, además, al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en:

(i) de 5 % a 15 % en peso de metacrilato de hidroxietilo;

(ii) de 1 % a 5 % en peso de un componente polimerizable que contiene poli(etilenglicol) de fórmula (II)

en donde A² es H o CH³ ; Q² y Q² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo, O, NH o C(=O)NHCH²CH²O; X² y X² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo, O, NH, OC(=O)NH o NHC(=O)NH; R² y R² ’, independientes uno de otro, son un enlace directo o (CH²)p; p = 1-3; G² es H, alquilo C¹-C⁴ , (CH²)m²NH² , (CH²)m²CO²H o R² ’-X² ’-Q² ’² ’-Q² ’² ’-C(=O)CA²=CH² ; m2 = 2-6; y n2 = 45-225 cuando G=H, alquilo C¹-C⁴ , (CH²)m²NH² o (CH²)m²CO²H; si no, n2 = 51­ 225; y

(iii) una combinación de los mismos.

7. El material para dispositivos oftálmicos de la reivindicación 6, en donde el componente polimerizable que contiene poli(etilenglicol) de fórmula (II) tiene un peso molecular medio numérico de 2.000-10.000 Dalton.

8. El material para dispositivos oftálmicos de la reivindicación 6 o 7, en donde el material para dispositivos en el estado completamente hidratado tiene una dispersión de la luz en la superficie de aproximadamente 30 CCT o menos después de 10 años de envejecimiento acelerado (90 °C, 81 días en una solución salina equilibrada) según se determina de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.

9. El material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el material para dispositivos en el estado completamente hidratado permanece sustancialmente transparente, caracterizado por tener ^T 23 ^-T 35 ^< 20^%

en que T23 y T35 son transmitancias promedio entre 400 nm y 700 nm del material a 23 °C y 35 °C, respectivamente cuando se calienta de 23 °C a 35 °C.

10. El material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición polimerizable comprende diacrilato de 1,6-hexanodiol, diacrilato de 1,4-butanodiol o una combinación de los mismos.

11. Una lente intraocular que comprende un material para dispositivos oftálmicos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.