WO2008148449A1 - 2-oxo-3-benzyl-benzoxazol-2-one derivate und verwandte verbindungen als met-kinase inhibitoren zur behandlung von tumoren - Google Patents

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WO2008148449A1
WO2008148449A1 PCT/EP2008/003696 EP2008003696W WO2008148449A1 WO 2008148449 A1 WO2008148449 A1 WO 2008148449A1 EP 2008003696 W EP2008003696 W EP 2008003696W WO 2008148449 A1 WO2008148449 A1 WO 2008148449A1
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mmol
phenyl
benzoxazol
het
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PCT/EP2008/003696
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Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Frank Stieber
Andree Blaukat
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Merck Patent Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response.
  • These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of proteins occurs predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore determined by their specificity of the phosphorylation site, ie the serine / threonine kinases and tyrosine kinases classified.
  • the compound PHA-665752 is directed against the HGF receptor c-Met. It is also reported there that HGF and Met significantly contribute to the malignant process of various types of cancers, e.g. multiple myeloma.
  • the present invention relates to compounds of formula I which inhibit, regulate and / or modulate Met-kinase signal transduction, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of met-kinase-related diseases and conditions, such as Angiogenesis, cancer, tumor development, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegenera- tion, psoriasis, restenosis, wound healing, transplantation repulsion, metabolic and immune system disorders, too
  • met-kinase-related diseases and conditions such as Angiogenesis, cancer, tumor development, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomeruloneph
  • Solid tumors can be treated with Met kinase inhibitors.
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • the present invention is directed to methods for regulation
  • Modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of the formula I can be used for the isolation and for the investigation of the activity or expression of Met kinase.
  • they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions
  • the prevention of proliferation is accomplished by administering the compounds of the present invention prior to developing the evident disease, e.g., to prevent tumor growth , Prevention of metastatic growth, reduction of cardiovascular surgery-related restenosis, etc.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating clinical conditions
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Model systems developed, e.g. Cell culture models (e.g., Khwaja et al.
  • Compounds may also be used as reagents for testing kinase-dependent signaling pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases referred to in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg, Alessi et al., FEBS Leu., 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg, Campos-Gonzalez, R., and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • HTR-FRET homogenous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • apoptosis There are many diseases associated with deregulation of cell proliferation and cell death (apoptosis).
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g.
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • Pyrrole-indoline derivatives are disclosed in WO 02/096361 A2.
  • 1-acyldihydropyrazole derivatives are known from WO 2007/019933.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • E, E ', E “, E 1 " are each, independently of one another, C or N,
  • R 1 , R 2 are each independently H or A, 1 i
  • R and R together also represent (CH 2 ) P , in which 1 or 2 CH 2 group (s) may be replaced by O and / or NH,
  • R 4 is Het 1 , NHCOOR 5 , NHCONHR 5 , NHCOCONHR 5 , NO 2 or NHCOA,
  • R 4 ' is H or Hal, R 4 and R 4 ' together also NHCONH,
  • Het 1 is a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or one or two - or triply, each independently of one another, may be substituted by R 3 , R 6 is H or A,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. U_5, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • Quantity has not resulted in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a
  • Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder Reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 4 have the meanings given in claim 1 and
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group
  • TFA trifluoroacetic acid DCM dichloromethane A, A ' each independently, alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Tetrahydro-1, -2, 3, A, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2, 3, 5, 6, 7 or 8 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-
  • Het preferably denotes a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic
  • Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2- , 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole 1-, 3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl , 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadia
  • Het 1 particularly preferably denotes 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, A- or 5-oxazolyl, 3-, A- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, A- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, A-, 5- or 6-pyrimidinyl, 1, 2,3-triazole-1 -, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1 -, -3 - or 5-yl, 1 - or 5
  • Tetrazolyl 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl or pyrazinyl, which are unsubstituted or mono- or di-twice by A , 0 (CH 2 XnNH 2 ,
  • E is C or N; E ', E ", E 1 " are preferably C.
  • R 6 is preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Partial formulas Ia are expressed to Ig corresponding to the formula I and wherein the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however
  • a ' are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by OH, F and / or Cl;
  • Carbonyl oxygen may be substituted, means;
  • R 6 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl;
  • E 1 , E “, E 111 C, R 1 , R 2 are each, independently of one another, H or A,
  • R 4 is Het 1 , NO 2 , NHCOA, NHCOOR 5 , NHCONHR 5 or NHCOCONHR 5 ,
  • R 4 ' is H or Hal
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • L preferably denotes Cl 1 Br, I or a free or a reactively modified OH group, for example an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl- sulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl- oxy) -
  • the reaction is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine,
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium
  • reaction time is between a few minutes and 14 days and the reaction temperature between about 5
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • 5- methyl or -monoethyl ether methyl glycol or ethyl glycol, ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, 1-methyl-pyrrolidinone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane, NMP and / or DMF.
  • Solvents such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 ° and + 30 °.
  • an oxy-amidine derivative can be an oxadiazole derivative
  • the compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which are known in the art from various organic and inorganic acids and bases
  • Example alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and Q sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and Q sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by adding these
  • Benzenesulfonate as well as other organic acids and their corresponding salts, such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate,
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentanepionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydro
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N Ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine ,
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate, mesylate, phosphate, sulfate and succinate.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid, thereby reducing to common
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base, thereby
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in
  • O0 refers to certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • 35 may form such pharmaceutically acceptable salts, so includes the
  • Invention also multiple salts.
  • multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit can, for example, 0.5 mg to on 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient , or pharmaceutical formulations can be used in
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose, as indicated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component when administered orally in the form of a tablet or capsule, may be admixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • the lubricating agents used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g.
  • Carboxymethylcellulose an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite,
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers, 0 such as e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added. 5
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject
  • Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact condition requiring treatment, as well as its severity, nature of the formulation and route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Derivatives thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like).
  • the present invention includes the use of the compounds of
  • carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis is involved.
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • the use of compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases is also within the scope of the present invention.
  • Such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a tyrosine kinase-related disease or tyrosine kinase-related condition in a mammal comprising administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization. Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, Psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, are also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration, and differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like) like).
  • the compounds of the formula I can be administered to patients for the treatment of
  • Cancer especially fast-growing tumors, can be administered.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
  • Conditions for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of kinases plays a role.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the disclosed compounds of Formula I can be administered in conjunction with other therapeutic agents, including anticancer agents.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumour agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof, as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan , Chlorambucil, busulphan and nitrosoureas); Antimetabolites (eg antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); Anti-tumor antibiotics (eg anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin); antimitotic agents (for
  • Inhibitors for example epipodophyllotoxins, such as etoposide and
  • Teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin) and cell-differentiating agents for example, all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid and fenretinide
  • cell-differentiating agents for example, all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen,
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI -774) and 6-acryla
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular endothelial growth factor for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM]
  • compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras antisense;
  • GDEPT gene-directed enzyme pro-drug therapy
  • cytosine deaminase thymidine kinase or a bacterial nitroreductase enzyme
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to T cell anergy reduction, approaches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, approaches using cytokine transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • SR-27897 CCK-A-BCX-1777 (PNP inhibitor, Medium Inhibitor, Sanofi-BioCryst)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • RNA cyclic stimulant, Alfacell
  • AMP AMP agonist
  • ribapharm galarubicin
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • PBM 402 PMN-doranidazole (apoptosis
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneous, sequential or separate dosing of the individual
  • compositions of the treatment are achieved.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • Met active, Upstate, catalog No. 14-526
  • the Met kinase is used for the production of proteins in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and the subsequent affinity chromatography
  • the FlashPlate method or the filter binding assay, does the radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactive V? r of labeled ATP (P-ATP, P-ATP). In the presence of an inhibitory compound, no or a reduced radioactive signal is detectable. Furthermore, the Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) and
  • Fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • the test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin Elmer (Cat. No. SMP200).
  • the components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • the Met kinase and the substrate poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6: 2: 5: 1). be radiolabeled 33 P-ATP in the presence and absence of Test substances in a total volume of 100 .mu.l incubated at room temperature for 3 hrs.
  • the reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 6OmM EDTA solution. After incubation for a further 30 min at room temperature, the supernatants are filtered off with suction and the wells are washed three times with 200 ⁇ l each time
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 6000-9000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM.
  • a determination of the inhibition values (JC50) is carried out using the program RS1_MTS ().
  • 33P-ATP Perkin-Elmer; - Met Kinase: Upstate, cat.-no. 14-526, stock 1 ⁇ g / 10 ⁇ l; spec. Activity 954 U / mg;
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
  • Solvent A 0.1 M trifluoroacetic acid in water
  • Solvent B 0.1 M trifluoroacetic acid in acetonitrile: water (9: 1)
  • Solvent A 0.1 M trifluoroacetic acid in water
  • Solvent B 0.1 M trifluoroacetic acid in acetonitrile
  • the hydrogenation solution obtained after filtration is removed on a rotary evaporator to the residue.
  • the residue is dissolved in acetone, filtered off with suction through Celite using activated charcoal and the mother liquor is taken off to the residue.
  • Methylpiperazine added. The solution is refluxed for 4 h. Then it is hydrolyzed by the addition of water, cooled to about 65 0 C and with
  • Step e Preparation of o n [3- (5-methyl-2-oxo-oxazolo [4,5-b] pyridin-3-ylmethyl) - phenyl] -carbamic acid 3- (4-methyl-piperazin-1- yl) -propyl ester: 98 mg (0.65 mmol) of 5-methyl-3H-oxazolo [4,5-b] pyridin-2-one, 200 mg (0.65 mmol) of (3-hydroxymethyl-phenyl) -carbamic acid-3- ( 4-Methyl-piperazin-1-yl) -propyl ester and 325 mg (0.98 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine (3 mmol / g) are suspended in 5 ml of DMF and shaken for 30 min.
  • Step c Preparation of 5,6-Difluoro-3- [1- (3-nitro-phenyl) -ethyl] -3H-benzoxazol-2-one:
  • reaction mixture is stirred for 16 h at room temperature.
  • the mixture is then diluted with 30 ml of dichloromethane, washed with 2 x 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel, dissolved in acetone, heated with HCl in ether and filtered with suction after completion of crystallization and dried.
  • Product (“A27”): 95 mg, product is present as hydrochloride; F. 236-238 0 C (decomposition); ESI: 461; HPLC: Rt.
  • 2,3-dihydro-benzoxazol-5-carboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl) -amide: 330 mg (0.76 mmol) of 2-oxo-3- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl) -2,3-dihydro-benzoxazole-5-carboxylic acid are dissolved in 3 ml of DMF and treated with 294 mg (1.52 mmol) of EDCI 1 106 mg (0.76 mmol) HOBt and 157 ⁇ l_ (1.52 mmol) of N-methylmorpholine.
  • reaction mixture is cooled in an ice bath and added dropwise at 0 ° 310 ul (1, 50 mmol) Diisopropylazodiarboxylat and stirred for 2 h after completion of the addition at RT.
  • the reaction mixture is diluted with 30 ml of diethyl ether, the resulting crystals are filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried in a vacuum oven at 50 °.
  • reaction mixture is diluted with 20 ml of dichloromethane, washed with 2 x 20 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel; Yield: 101 mg "A45”; ESI: 332 (M + H); Rt.
  • Methyl hydroxypyrimidin-2-yl) benzoate 10.5 g (39.8 mmol) of triphenylphosphine and 4.76 ml (39.8 mmol) of 3- (dimethylamino) -1-propanol in 200 ml of THF are cooled in an ice bath and then 8.21 ml ( 39.8 mmol) diisopropyl azodicarboxylate was added dropwise. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue is partitioned between dichloromethane and saturated aqueous potassium bisulfate solution.
  • aqueous phase is separated off, brought to a pH of 12 with saturated aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol as eluent: methyl 3- [5- (3-dimethylamino-propoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzoate as colorless crystals; F. 66 ° C; ESI 316 (M + H); HPLC: 2.18 min (Method B).
  • the following compounds are prepared analogously.
  • DMF is used as solvent used.
  • the crude products are purified by preparative HPLC.
  • the target compounds are dissolved in acetone and precipitated with 4N HCl in dioxane hydrochloride.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, R3, R3', R4, R4', E1 E', E' und E'' die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

2-OXO-3-BENZYL-BENZOXAZOL-2-ONE DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS MET-KINASE INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON TUMOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter
Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet. Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21 ), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF- Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch
Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der
Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmem behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,
Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um - A -
bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur
Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al.,
Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Leu. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK ZU MET-KINASE-INHIBITOREN
Thiadiazinone sind in WO 03/037349 offenbart
4,5-Dihydropyrazoles zur Krebsbekämpfung kennt man aus
WO 03/079973 A2.
Chinolinderivate sind in EP 1 411 046 A1 beschrieben.
Pyrrol-indolin-derivate sind in WO 02/096361 A2 offenbart. 1-Acyldihydropyrazolderivate kennt man aus WO 2007/019933.
Pyridazinonderivate sind in WO 2006/010668 beschrieben.
Substituierte δ-Phenyl-S.Θ-dihydro-^-oxo-eH-ti .S^thiadiazine kennt man aus WO 2006/010285. 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1 ,3,4-]thiadiazin-derivate sind in WO 2006/010286 beschrieben.
Darüber hinaus sind andere Met-Kinase-Inhibitoren aus WO 2005/004607,
WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2006/021881 und WO
2006/021881 bekannt. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000009_0001
worin
E, E', E", E1" jeweils unabhängig voneinander C oder N,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A, 1 i
R und R zusammen auch (CH2)P, worin 1 oder 2 CH2-Gruppe(n) durch O und/oder NH ersetzt sein können,
R3 H, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA\ A,
COA, OH, OA, CONH(CH2)mNH2, CONH(CH2)mNHA, CONH(CH2)mNAA\ CO(CH2)mNH2, CO(CH2)mNHA,
CO(CH2)mNAA\ CO(CH2)mHet, CH(OH)A1 CN, Het, HaI, CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A, NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2)mNAA', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2) O(CH2)mNHA,
O(CH2)mNAA\ OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, O(CH2)mOH, O(CH2)mOA, SO2(CH2)mOH, OCH(A)CH2Het, OCH2CH(OH)CH2NHA, OCH2C(AA)CH2NAA1, OCH2CH(A)CH2NAA', OCH2CH(OH)CH2OH1 0(CH2XnCONAA1 oder
O(CH2)mCOHet, R3' H oder HaI,
R4 Het1, NHCOOR5, NHCONHR5, NHCOCONHR5, NO2 oder NHCOA,
R4' H oder HaI, R4 und R4' zusammen auch NHCONH,
R5 A, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNAA' oder
(CH2)mHet,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN1 COOR6, CON(R6)2, NR3COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2) Pyridyl, S(O)1nA1 NHCOOA, NHCON(R6)2, CHO1 COA,
=S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, jeweils unabhängig voneinander, durch R3 substituiert sein kann, R6 H oder A,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I1 m 1 , 2, 3 oder 4, n 0, 1 , 2, 3 oder 4 p 1 , 2, 3, 4 oder 5, und, falls R3 an E" und R3' an E" gebunden ist,
R und r Ri3' zusammen auch CH=CH-CH=CH, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. U_5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000012_0001
worin E, E1, E", E'", R und R die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000013_0001
worin R1, R2, R4 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R3 und/oder R4 in einen anderen Rest R3 und/oder R4 umwandelt, indem man i) eine Aminogruppe acyliert, ii) eine Carboxygruppe zu einem Amid umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R3', R4, R4', E, E1, E" und E1" die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Abkürzungen:
TFA Trifluoressigsäure DCM Dichlormethan A, A' bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triaz- ol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder
-5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-
Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3- thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -A- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-0x0-2, 3-dihydro-benzimidazolyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Pyridyl und/oder =O (Carbonyl- sauerstoff) substituiert sein kann. Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Pyrazolyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, Pyridyl und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM -, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triaz- ol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl oder Pyrazinyl.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3- Triazol-1 -, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-
Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, 0(CH2XnNH2,
O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, OCH(A)CH2Het, OCH2CH(OH)CH2NHA1 O(CH2)mCOHet, O(CH2)mCONAA\ OCH2C(AA')CH2NAA\ OCH2CH(A)CH2NAA1, OCH2CH(OH)CH2OH und/oder CONH(CH2)mNAA' substituiert sind. E bedeutet C oder N; E', E", E1" bedeuten vorzugsweise C.
R6 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ib Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Pyridyl und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;
in Ic Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5- Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH2)mNH2,
O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, OCH(A)CH2Het, OCH2CH(OH)CH2NHA, O(CH2)mCOHet, 0(CH2JmCONAA1, OCH2C(AA1)CH2NAA1, OCH2CH(A)CH2NAA1, OCH2CH(OH)CH2OH und/oder
CONH(CH2)mNAA' substituiert sind, bedeutet;
in Id Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl,
1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, 1-Aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Pyrazolyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, Pyridyl und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet;
in Ie E C oder N, E1, E", Em C bedeuten;
in If R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, bedeutet;
in Ig E C oder N1
E1, E", E111 C, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R3 H, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CHz)nCONAA1, A,
COA, OH, OA, CONH(CH2)mNH2, CONH(CH2)mNHA, CONH(CH2)mNAA\ CO(CH2)mNH2, CO(CH2XnNHA1 CO(CH2)mNAAI, CO(CH2)mHet, CH(OH)A, CN, Het, HaI,
CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A, NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2^NAA1, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA,
O(CH2)mNAA', OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-
NH2, O(CH2)mHet, SO2(CH2)mOH, O(CH2)mOH oder
O(CH2)mOA,
R3' H oder HaI,
R4 Het1, NO2, NHCOA, NHCOOR5, NHCONHR5 oder NHCOCONHR5,
R4' H oder HaI,
R4 und R4 zusammen auch NHCONH,
R5 A, (CH2)mNH2, (CH2XnNHA1 (CH2XnNAA1 oder (CH2)mHet,
Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl,
1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, 1-Aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Pyrazolyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A, Pyridyl und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können,
Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-
Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA1, Het, OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, OCH(A)CH2Het,
OCH2CH(OH)CH2NHA, O(CH2)mCOHet,
O(CH2)mCONAA\ OCH^AA'JCHzNAA1,
OCH2CH(A)CH2NAA1, OCH2CH(OH)CH2OH und/oder CONH(CH2)mNAA' substituiert sind,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F und/oder Cl ersetzt sein können, HaI F1 CI, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n O, 1 , 2, 3 oder 4, und, falls R3 an E1 und R3 an E" gebunden ist, R3 und R3' zusammen auch CH=CH-CH=CH, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl1 Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy)-
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin,
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 5
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
10 Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono-
, 5 methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, 1-Methyl-pyrrolidinon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure
20 oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol;
Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan, NMP und/oder DMF.
25 Es ist weiterhin möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R3 und/oder R4 in einen anderen Rest R3 und/oder R4 umwandelt. Z.B. kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure-
O0 chlorid oder -anhydrid acylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60° und +30°.
Weiterhin kann man ein Oxy-amidinderivat zu einem Oxadiazolderivat
35 cyclisieren, vorzugsweise in THF mit dem Burgess-Reagenz bei
Temperaturen zwoschen 60° und 80°. Man kann auch eine Carbonsäure unter Standardbedingungen in ein Carbonsäureamid umwandeln, vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Amin.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R4 in einen anderen Rest R4 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.0
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer 5 endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenk-0 liehe Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum ent-5 sprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum
Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Q Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und5 anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und
Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren ent- sprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat,
Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat,
Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat,
Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat. Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen 5 der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im 10 Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- Λ g salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain. 20
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch
25 man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in
O0 bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die
35 solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
5
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform
10 dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
* 5 Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
20
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
25
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis on 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
35
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke- paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs-
10 gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus
* c einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. 0
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit 5 geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, 0 wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. 5
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen
Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs- gemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der
Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide
Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen,sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi- täten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von
Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden.
Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird. Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-
Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und
Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen,
Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase- Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-NJ- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen; (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras- Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Figure imgf000043_0001
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Famesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen) Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylestradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-Inhibitor, Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (I MPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-I nhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix) Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access) Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron) Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) IDN-5109 (Indena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer) Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell) AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein
Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
10 GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
Inhibitor, Progen) Minodronsäure
15
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
Maxim) PharmaMar)
20 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
25 CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
30 AG-2037 (GART-I nhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBM 402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
35 LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo) Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen
Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen
Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation- Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv v? r» markiertem ATP ( P-ATP, P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und
Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (Met Kinase):
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert. Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl
0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (JC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
30 μl Assaypuffer
10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO
10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP)
50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer;
(10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)
Verwendete Lösungen: - Assay-Puffer:
50 mM HEPES 3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex IM (EDTA)
33 P-ATP: Perkin-Elmer; - Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg;
Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
HPLC-Analvsen (Methode A)
Säule: Chromolith RP18e 50*4.6 mm
Fluß: 4 ml/min Solvent A: 0.05 M wässrige NaHPO4
Solvent B: Acetonitril + 10 % Wasser
Gradient 8 min
0-1 Min: 99:1 -> 99:1
1-7 min: 99:1 - 1 :99 7-8 min: 1 :99 -> 1 :99
HPLC-Analvse (Methode B)
Flußrate: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Wasser + 0.1 %(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1 %(Vol.) TFA 0.0 bis 0.2 min: 99:01 0.2 bis 3.8 min: 99:01 ---> 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser
3 mm, Wellenlänge: 220nm
HPLC-Analvsen (Methode C)
Säule: Chromolith RP18e 50*4.6 mm Fluß: 4 ml/min
Solvent A: 0.1 M Trifluoressigsäure in Wasser
Solvent B: 0.1 M Trifluoressigsäure in Acetonitril:Wasser (9:1 )
Gradient 8 min
0-1 Min: 99:1 -> 99:1
1-7 min: 99:1 - 1:99
7-8 min: 1 :99 -> 1 :99
LC-MS Methode:
Säule: Chromolith RP18e 50*4.6 mm Fluß: 2.4 ml/min
Solvent A: 0.1 M Trifluoressigsäure in Wasser Solvent B: 0.1 M Trifluoressigsäure in Acetonitril
0.0 bis 2.6 min: 96:04 (Solvent A:Solvent B) -> 100% Solvent B 2.6 bis 3.3 min: 100% Solvent B
Beispiel 1
Die Herstellung von [3-(5-Methoxy-2-oxo-benzooxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000058_0001
1.1 3,56 g 4-Methoxy-2-nitrophenol werden in 35 ml Methanol gelöst, unter Inertgasatmosphäre mit 1 g Pd/C-5% versetzt und durch Wasserstoffzugabe bei Normaldruck hydriert bis kein Edukt mehr im DC sichtbar ist.
Die nach Filtration erhaltene Hydrierlösung wird am Rotationsverdampfer zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, über Celite unter Verwendung von Aktivkohle abgesaugt und die Mutterlauge zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und im Vakuumtrockenofen bei 50 0C getrocknet; F. 134-136°; ESI: 140 (M+H); HPLC Rt. = 2.19 min (Methode A); Ausbeute: 1 ,78 g (64%) 2-Amino-4-methoxyphenol.
1.2 In einem 100 ml Kolben, versehen mit Magnetrührer und Trockenröhrchen, werden 1 ,78 g 2-Amino-4-methoxyphenol in 20 ml THF gelöst, unter Rühren mit 2,12 g 1 ,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Die dunkelbraune Reaktionslösung wird eingeengt, man gibt 50 ml Wasser zu, wobei es zu einer Fällung kommt. Diese wird abgetrennt. Es wird gut mit Wasser gewaschen, das Kristallisat in Dichlormethan aufgenommen, das Restwasser abgetrennt, unter Zugabe von Aktiv-Kohle getrocknet, über Celite abgesaugt und die Mutterlauge zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet; F.173-175°; ESI: 166 (M+H); HPLC: Rt. 3,55 min (Methode A);
Ausbeute: 1 ,28 g (61 %) 5-Methoxy-3H-benzooxazol-2-on.
1.3 In einem 100 ml Rundkolben, versehen mit Magnetrührer, Kühler und Trockenröhrchen, werden 1 ,28 g 5-Methoxy-2-benzoxazolinon in 20 ml Acetonitril suspendiert, mit 1 ,88 g 3-Nitrobenzylbromid und 4,37 g
Kaliumcarbonat versetzt und 1 h bei 8O0C Badtemperatur gerührt. Es wird in Wasser gegossen, gut durchgerührt und abgesaugt. Das Kristallisat wird in Dichlormethan gelöst, das Restwasser abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, wieder abgesaugt und getrocknet; F. 125-126°; ESI: 301 (M+H); HPLC: Rt. = 5.20 min (Methode A);
Ausbeute: 1 ,92 g (83%) 5-Methoxy-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzooxazol-2- on.
1.4 1 ,9 g 5-Methoxy-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzooxazol-2-on werden in einer Mischung aus 10 ml THF und 10 ml Methanol gelöst, unter Inertgasatmosphäre mit 1 g RaNi versetzt und durch Wasserstoffzugabe bei Normaldruck hydriert bis kein Edukt mehr im DC sichtbar ist. Die durch Filtration vom Katalysator befreite Lösung wirde über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt bis ein dicker Kristallbrei vorliegt. Dieser Kristallbrei wird mit ca. 200 ml Diethylether verdünnt, abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 0C getrocknet; F. 118 °; ESI: 271 (M+H); HPLC: Rt. = 4.56 (Methode A);
Ausbeute: 1 ,19 g (69%) 3-(3-Aminobenzyl)-5-methoxy-2-benzoxazolinon.
1.5 In einem Reaktionsgläschen, versehen mit einem Magnetrührer, werden 324,34 mg 3-(3-Aminobenzyl)-5-methoxy-2-benzoxazolinon in 5 ml Dichlormethan suspendiert, mit 252,03 μl Triethylamin versetzt, unter
Kühlen und Rühren 145,35 mg Bis-(trichlormethyl)-carbonat (Triphosgen) vorsichtig zugegeben und 10 Minuten bei RT gerührt. Dann wird mit
208,88 mg 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-propanol versetzt und 24 h bei RT im fest verschlossenen Reaktionsgläschen im multiplen Synthesegerät gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Flash-Säule am FlashMaster mit 20 g LiChroprep 60 (25-40μm) und Dichlormethan + 0-50% Methanol chromatographiert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt, mit Ether das Salz gefällt und die überstehende Lösung abgegossen. Das Salz wird mit Methanol/Ether kristallisiert, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet; F. 120°, ab 150° Zersetzung; ESI: 455 (M+H); HPLC: Rt. = 4.00
(Methode A);
Ausbeute: 383 mg (61 %) "A1 ".
Herstellung von [3-(5-Methyl-2-oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propylester ("B1 ")
Figure imgf000061_0001
Stufe a:
Herstellung von 2-Amino-6-methyl-pyridin-3-ol:
Reduktion des 6-Methyl-2-nitro-pyridin-3-ol entsprechend Beispiel 1.1 liefert das gewünschte Produkt; ESI: 125 (M+H), Rt. = 0.51 min (Methode
B).
Stufe b:
Herstellung von 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on:
Umsetzung des 2-Amino-6-methyl-pyridin-3-ols mit CDI (Carbonyldi- imidazol) entsprecht dem Beispiel 1.2 liefert das gewünschte Produkt; ESI:
151 (M+H), Rt. = 1.58 min (Methode B). Stufe c:
Herstellung von (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbaminsäure-3- chlorpropylester :
3.7 g (30 mmol) 3-Aminobenzylalkohol werden in 50 ml Aceton gelöst und 5 mit 3.2 g (30 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Zu dieser Suspension werden bei 25°C 5.7 g (36 mmol) 3-Chloφropylchlorformiat zudosiert. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dem Reaktionsgemisch wird zur Hydrolyse Wasser zugegeben, anschließend wird der Feststoff abfiltriert. Die Lösung wird destillativ aufkonzentriert, wobei sich das Produkt als Öl abscheidet. Die Produktphase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wir ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt;
ESI: 244 (M+H). 15
Stufe d:
Synthese von (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbaminsäure-3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propylester:
Eine Lösung von 2.4 g (10 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbamin- 20 säure-3-chlorpropylester in 10 ml Acetonitril wird mit 10g (100 mmol) N-
Methylpiperazin versetzt. Die Lösung wird 4 h lang refluxiert. Dann wird durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, auf ca. 65 0C abgekühlt und mit
Ethylacetat versetzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fällt das Produkt als Feststoff zwischen organischer und wässriger Phase an. 25 Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser, Acetonitril, sowie Ethylacetat nachgewaschen. Anschließend wird es bei 50 0C mehrere Stunden getrocknet; ESI: 308 (M+H).
Stufe e: on Herstellung von [3-(5-Methyl-2-oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester: 98 mg (0.65 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on, 200 mg (0.65 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbaminsäure-3-(4-rnethyl-piperazin-1- yl)-propylester und 325 mg (0.98 mmol) polymergebundenes Triphenyl- phosphin (3mmol/g) werden in 5 ml DMF suspendiert und 30 min geschüttelt. Anschließend werden 229 mg (0.98 mmol) Di-fe/t- butylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit THF nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Produkt: 68 mg "B1"; ESI: 440 (M+H), Rt. = 2.11 min (Methode B); 1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 9.62 (1H, b); 7.64 (1H, d); 7.39-7.45 (2H, m); 7.26 (1H, t); 7.04 (1H, d); 7.00 (1H, d); 4.96 (2H, s), 4.11 (2H, t); 2.77 (3H, s); 2,48-2,52 (überlagert, 10H, m); 2.48 (3H, s); 1.59 (2H, m).
Herstellung von {3-[1 -(5,6-Difluor-2-oxo-benzoxazol-3-yl)-ethyl]-phenyl}- carbaminsäure-2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethylester ("A27")
Figure imgf000063_0001
b)
Figure imgf000063_0002
d)
Figure imgf000063_0003
Stufe a: Herstellung von 1 -(3-Nitro-phenyl)-ethanol:
26.4 g (160 mmol) 1-(3-Nitro-phenyl)-ethanon werden in 270 ml Methanol suspendiert und unter Eiskühlung portionsweise mit 6.1 g (160 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 h ohne Kühlung nachgerührt, mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und mit 3 x
200 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingedampft. Produkt: 26.15 g; HPLC: Rt. = 3,87 Min (Methode A).
Stufe b:
Herstellung von 1-(1-Brom-ethyl)-3-nitro-benzol:
26.15 g (156 mmol) 1-(3-Nitro-phenyl)-ethanol werden in 130 ml Eisessig gelöst und unter Eiskühlung wurden 55 ml (313 mmol) 33% HBr in Eisessig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 300 ml DCM verdünnt, mit 3 x 200 ml H2O und 200 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt und aus Petrolether kristallisiert. Produkt: 30.4 g; HPLC: Rt. = 5,39 Min (Methode A).
Stufe c: Herstellung von 5,6-Difluor-3-[1-(3-nitro-phenyl)-ethyl]-3H-benzoxazol-2- on:
500 mg (2.9 mmol) 5,6-Difluor-3H-benzoxazol-2-on, 672 mg (2.9 mmol) (1- Brom-ethyl)-3-nitro-benzol und 1.58 g (11.4 mmol) Kaliumcarbonat werden in 6 ml Acetonitril suspendiert und 6 h bei 600C gerührt. Anschließend wird mit 30 ml MTBE verdünnt, mit 3 x 20 ml H2O gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Produkt: 638 mg; ESI: 321 (M+H); HPLC: Rt. = 5,52 Min (Methode A).
Stufe d:
Herstellung von 3-[1 -(3-Amino-phenyl)-ethyl]-5,6-difluor-3H-benzoxazol-2- on:
633 mg (1.98 mmol) 5,6-Difluor-3-[1-(3-nitro-phenyl)-ethyl]-3H-benzoxazol-
2-on werden in 10 ml THF gelöst und mit 700 mg Raney-Nickel (wasser- nass) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach 24 h wird die
Reaktionslösung filtriert, das Filtrat zum Rückstand eingedampft und aus
Diethylether/Petrolether kristallisiert. Produkt: 500 mg; ESI: 291 (M+H); HPLC: Rt. = 5,01 Min (Methode A).
Stufe e:
Herstellung von {3-[1-(5,6-Difluor-2-oxo-benzoxazol-3-yl)-ethyl]-phenyl}- carbaminsäure 2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethylester: 250 mg (0.86 mmol) 3-[1-(3-Amino-phenyl)-ethyl]-5,6-difluor-3H-benz- oxazol-2-on, 137 mg (0.95 mmol) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethanol und 200 μl (1.81 mmol) N-Methylmorpholin werden in 10 ml Dichlormethan suspendiert, 10 min bei Raumtemperatur gerührt und mit 128 mg (0.43 mmol) Bis(trichlormethyl)-carbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 x 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt, in Aceton gelöst, mit HCl in Ether erwärmt und nach beendeter Kristallisation abgesaugt und getrocknet. Produkt ("A27"): 95 mg, Produkt liegt als Hydrochlorid vor; F. 236-2380C (Zersetzung); ESI: 461 ; HPLC: Rt. = 4.21 Min (Methode A); 1H-NMR (DMSO-dβ, δ in ppm): 9.801 (SB, 1 H), 7.728 (DD, 1 H), 7.475 (M, 2H), 7.324 (M, 2H), 7.128 (D, 1 H), 5.543 (M, 1 H), 4.408 (SB, 2H), 4.023 - 3.110 (M, 10H), 2.809 (SB, 3H), 1.843 (D, 3H).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
1H),
Figure imgf000068_0001
Beispiel 2
Die Herstellung von {3-[6-(2-Dimethylamino-ethylcarbamoyl)-2-oxo- benzoxazol-3-ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester ("A29") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000069_0001
2.1 In einem 250 ml Einhalskolben mit Rückflusskühler und Trocken- röhrchen werden 9,36 g (0,056 mol) 3-Hydroxy-4-Aminobenzoesäure- methylester und 9,85 g 1 ,1'-Carbonyldiimidazol in 125 ml THF gelöst und 3 h refluxiert. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und 3x mit 1 N HCl und 1x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zum Rückstand eingeengt; Ausbeute 9,92 g (92 %) 2-Oxo- 5
2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure-methylester; ESI: 194 (M+H);
HPLC: Rt. = 2.57 min (Methode B).
2.2 1 g (5.2 mmol) der Substanz 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-
10 carbonsäure-methylester werden in 20 ml Acetonitril gelöst, mit 2.8 g (20.3 mmol) Kaliumcarbonat und 1.24 g ( 5.7 mmol) m-Nitrobenzylbromid versetzt und 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 30 ml Dichlormethan versetzt und mit 2 x 20 ml Wasser
Λ c extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Methanol angeschlämmt, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 1.15 g (67 %) 3-(3- Nitrobenzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure-methylester;
20 F. 149-151°C; ESI: 329 (M+H); HPLC: Rt. = 5.12 min (Methode A).
2.3 594 mg (1.8 mmol) 3-(3-Nitrobenzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-carbonsäure-methylester werden in 10 ml Methanol gelöst und
25 mit 0.6 g Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach wenigen Stunden wird die Bildung eines Niederschlages beobachtet, daher werden 10 ml THF zugegeben und es wird weiter unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach 16 h wird die Reaktion gestoppt, der
30 Katalysator abgesaugt und mit Methanol/THF nachgewaschen. Der
Rückstand wird eingedampft; Ausbeute: 562 mg 3-(3-Aminobenzyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure-methylester. Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; ESI: 299 (M+H); HPLC: Rt. =
2.07 min (Methode B). 35 2.4 In einem Rundkolben werden 562 mg (1.88 mmol) 3-(3-Amino- benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure-methylester in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 152 μL (1.88 mmol) Pyridin versetzt und unter Kaltwasserkühlung 183 μl (1.88 mmol) Ethylchloroformiat zugetropft. Es wird 1 Stunde bei RT nachgerührt. Dabei fallen feine Kristalle aus.
Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 40 ml DCM versetzt und mit 20 ml 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wird mit 20 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel 10 abdestilliert; Ausbeute: 539 mg (77%) 3-(3-Ethoxycarbonylamino-benzyl)- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure-methylester. Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; ESI: 371 (M+H); HPLC: Rt. = 2.89 min (Methode B).
15
2.5 In einem 50-ml Rundkolben werden 517 mg (1.4 mmol) 3-(3-
Ethoxycarbonylamino-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbon- säure-methylester mit 10 ml Wasser und 10 ml konz. HCl versetzt. Die
Suspension wird 4 Stunden refluxiert. Es werden weitere 10 ml konz. HCl
20 zugegeben und 16 h refluxiert. Es werden noch 2 mal je 10 ml konz. HCl zugegeben und jeweils weitere 16 h refluxiert.
Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen; Ausbeute: 417 mg (84 %) 25 3-(3-Ethoxycarbonylamino-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- carbonsäure. Die Substanz wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; ESI: 357 (M+H); HPLC: Rt. = 2.54 min (Methode B).
„n 2.6 100 mg (0,28 mmol) 3-(3-Ethoxycarbonylamino-benzyl)-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-carbonsäure werden in 2 ml DMF gelöst und mit 109 mg (0.56 mmol) EDCI, 39 mg (0.56 mmol) HOBt und 63 μL (0.56 mmol) N- Methylmorpholin versetzt. Anschließend werden 37 μl (0.34 mmol) 2-
Dimethylaminoethylamin zugegeben und die Reaktionslösung wird 3 Tage
35 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt und die sauberen Fraktionen gefriergetrocknet.
Ausbeute: 89 mg (59 %) "A29" TFA-SaIz; HPLC: RT= 2,175 min (Methods B); LC-MS: [M+H]+ = 427 bei RT= 1 ,431 min.
Die Herstellung von 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydrό-1 H-benzoimidazol-5- ylmethyl)-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)- amid ("A35") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000072_0001
πA35"
Stufe a)
Herstellung von 3-(3,4-Dinitro-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5- carbonsäuremethylester:
2 g (10.4 mmol) 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester, 2.97 g (11.4 mmol) 4-Bromomethyl-1 ,2-dinitro-benzol (hergestellt entsprechend DE 3904797) und 5,7 g (41.4 mmol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml Acetonitril suspendiert und 1 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegossen, mit 500 ml MTBE extrahiert, getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; Produkt: 1.5 g; ESI: 374 (M+H).
Stufe b:
Herstellung von 3-(3,4-Diamino-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5- carbonsäuremethylester:
1.45 g (3.8 mmol) 3-(3,4-Dinitro-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5- carbonsäuremethylester werden in 20 ml THF gelöst und mit 1 g Raney-
Nickel (wassernass) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach 24 h wird die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingedampft; Produkt: 1.1 g, ESI: 314 (M+H).
Stufe c:
Herstellung von 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)- 2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester:
1.1 g (3.5 mmol) 3-(3,4-Diamino-benzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5- carbonsäuremethylester und 626 mg (3,9 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml THF 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet; Produkt: 1.1 g; ESI: 340 (M+H).
Stufe d:
Herstellung von 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)- 2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure:
1.1 g (3.24 mmol) 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5- ylmethyl)-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester werden in 20 ml Wasser suspendiert, mit 30 ml konz. Salzsäure versetzt und 24 h bei 1000C Badtemperatur gerührt. Es werden weitere 20 ml konz. HCl zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Tage bei 130 0C Badtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert, mit Wasser gewaschen und der Rückstand im Trockenschrank bei 50 0C getrocknet; Produkt: 996 mg; F. 230-2310C; ESI 326; HPLC: Rt. = 4.24 min (Methode A).
Stufe e:
Herstellung von 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-
2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-amid: 330 mg (0.76 mmol) 2-Oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5- ylmethyl)-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure werden in 3 ml DMF gelöst und mit 294 mg (1.52 mmol) EDCI1 106 mg (0.76 mmol) HOBt und 157 μl_ (1.52 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend werden 81 mg (0.91 mmol) 2-Dimethylaminoethylamin zugegeben und die Reaktionslösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand eingedampft und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Das Produkt wird nochmals mittels präparativer HPLC aufgereinigt; 100 mg "A35" Trifluormethylacetat; ESI 397 (M+H), HPLC: Rt.= 3,89 min (Methode A).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Beispiel 3
Die Herstellung von (3-{6-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-2-oxo- benzoxazol-3-ylmethyl}-phenyl)carbaminsäure-ethylester ("A41 ") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000078_0001
3.3 1.6 ml (14.2 mmol) 1 -Methylpiperazin wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt, mit 4.3 ml (31.2 mmol) Triethylamin versetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur werden 3 g (14.2 mmol) 6-Chloracetyl-2- benzoxazolinon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmal 1 ml (8.9 mmol) 1- Methylpiperazin zugegeben, 15 h bei RT und anschließend 24 h bei 7O0C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 0,8 g 6-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-3H-benzoxazol-2-on; HPLC: Rt= 1 ,263 min. (Methode B); LC-MS: M+H = 276 g/mol. Beispiel 4
Die Herstellung von 3-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[2-(4- methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-3H-benzoxazol-2-on ("A42") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000079_0001
309 mg (0.72 mmol) 6-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-acetyl]-3H-benzoxazol- 2-on und 387 mg (2.8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 10 ml Acetonitril suspendiert und mit 200 mg (0.79 mmol) 3-[3-(Brommethyl)phenyl]-5- methyl-1,2,4-oxadiazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 42,1 mg (10%) "A42" TFA-SaIz; HPLC: Rt= 2,003 min. (Methode B); LC-MS: [M+H]+ = 448 bei Rt= 1 ,282 min.
Beispiel 5
Die Herstellung von 3-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-6-[3-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-propionyl]-3H-benzoxazol-2-on ("A43") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000080_0001
5.1 In einem 1 I Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter werden 95.2 g (0.7 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt und unter Rühren 27 g (0.2 mol) Benzoxazolon [Herstellung analog Beispiel 2.1] zugegeben, wobei nach kurzer Zeit ein rührfähiger, dunkelbrauner Brei entsteht (schwach exotherme Reaktion). Es werden 5 Minuten nachgerührt und dann 29,7 ml (0.3 mol) 3-Chlorpropionylchlorid langsam zugetropft. Anschließend wird 2 h bei 80° gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, 15 Minuten gerührt und die Reaktionslösung in 500 g Eis eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Dichlormethan und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohkristallisat (41,2 g) wird in 100 ml Isopropanol suspendiert, abgesaugt, mit 50 ml Isopropanol und dann mit MTB-Ether gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 34.1 g (76%) 6-(3-Chlor-propionyl)-3H-benzoxazol- 2-on. 10
5.2 2.95 ml (26.6 mmol) 1-Methylpiperazin, 4 g (29.2 mmol) Kaliumcarbonat und 44 g (266 mmol) Kaliumiodid werden in 70 DMF vorgelegt, mit 6 g (26.6 mmol) 6-(3-Chlor-propionyl)-3H-benzoxazol-2-on
^ c versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und mehrmals mit THF gewaschen. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, die wässrige Phase wird mit NaCI versetzt und zweimal mit je 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert; Ausbeute: 640 mg
20
6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propionyl]-3H-benzoxazol-2-on.
5.3 148 mg (0.45 mmol) 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propionyl]-3H- benzoxazol-2-on und 243 mg (1.76 mmol) Kaliumcarbonat werden in 10 ml
25 Acetonitril suspendiert und mit 126 mg (0.50 mmol) 3-[3-(Brommethyl)- phenyl]-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei 80° gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
30 Ausbeute: 42,2 mg (16%) "A43" TFA-SaIz; HPLC: Rt= 2,902 min. (Methode B); LC-MS: M+H= 462 bei Rt= 1,251 min.
Entsprechend dem vorher beschriebenen Reaktionsschema erhält man
35
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Beispiel 6
Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-{2-[3-(5-methyl-2-oxo-benzooxazol-3- ylmethyl)-phenyl]-pyrimidin-5-yl}-formamiclin ("A44"):
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
a)
3,781 g 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoic acid (18,58 mmol) werden in 100 ml absolutem Methanol suspendiert, unter Eis / H2O-
Kühlung und Rühren 2,694 ml Thionylchlorid (37,13 mmol) zugetropft und
72 h ohne Kühlung nachgerührt, wobei eine klare Lsg. entsteht.
Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter NaHCO3-Lsg geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand abgezogen und aus Diethylether / Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 3,46 g (15,86 mmol) = 85 % 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure-methylester; F. 81-82°; ESI 219 (M+H), HPLC: Rt. = 2.65 min
(Methode B).
b)
In einem 250 ml Dreihalskolben weurden 3,46 g 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxa- diazol-3-yl)-benzoesäure-methylester (15,86 mmol) in absolutem THF gelöst, unter Eis / H∑O-Kühlung und Rühren portionsweise 0,691 g LiBH4 (31,71 mmol) eingetragen und 20 h ohne Kühlung nachgerührt. Aufarbeitung: Es wird unter Rühren durch langsames Zutropfen von 1 N HCl (starkes Schäumen) auf pH 7 eingestellt, mit 100 ml H2O verdünnt, mit 3 x 50 ml Dichlormethan geschüttelt, die vereinigten Extrakte mit 100 ml H2O gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand abgezogen und durch Chromatographie gereinigt.
Der rohe Chromatographierückstand wird aus Diethylether/Petroether 5 umkristallisiert.
Ausbeute: 1 ,643 g (8,64 mmol) = 54 % [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-methanol; F. 57 - 58°; ES1 191 (M+H); HPLC: Rt. = 2.88 min (Methode C). 10 c)
800 mg [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-methanol (4,21 mmol) werden in einer Mischung aus 10 ml Methanol, 1 ml Eisessig und 1 ml Λ c Wasser mit 1 g Raney-Nickel (wassemass) versetzt und bei
Raumtemperatur und Normaldruck bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 91 ml hydriert. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltiert und die verbleibende Lösung zum Rückstand eingeengt. Aufreinigung erfolgt durch
Kristallisation aus Methanol/Diethylether; Ausbeute: 716 mg (3,41 mmol) =
20
81 % 3-Hydroxymethyl-benzamidiniumacetat; F.188°; ESI 151 (M+H);
HPLC: Rt. = 0.51 min (Methode C).
d)
25 In einem 100 ml Dreihalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre 716 mg 3-Hydroxymethyl-benzamidiniumacetat (3,41 mmol) und 1662 mg Aminoreductone precursor (Acros Best. Nr. 292440050) in 15 ml absolutem Methanol suspendiert, unter Rühren eine frisch hergestellte
O0 Lösung von 0,235 g Natrium in 5 ml absolutem Methanol zugetropft und anschließend 30 min bei 60 0C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 20 ml H2O gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand abgezogen und durch Chromatographie
35 gereinigt (FlashMaster Il Gradient 0 - 5 % Methanol in Dichlormethan in 40 min); Ausbeute 597 mg (2,33 mmol) = 68 % N'-[2-(3-Hydroxymethyl- phenyl)-pyrimidin-5-yl]-N,N-dimethyl-formamidin; F. 105 - 106°; ESI 257 (M+H), HPLC: Rt. = 2.24 min (Methode C).
e)
190 mg 2-Formyl-3-oxo-propionsäure-ethylester (1 ,32 mmol) werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 252 mg 3-Hydroxymethyl-benz- amidiniumacetat (1 ,2 mmol) versetzt. Diese Suspension wird 2 Stunden bei 90° im Heizblock erhitzt, wobei sich alles löst. Das Reaktionsgemisch wird in 30 ml Wasser eingerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abegsaugt, gut mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 80° unter Vakuum im Trockenschrank getrocknet; Ausbeute: 279 mg beige Kristalle = 90% d.Th; ESI 301 (M+H), HPLC: Rt. = 3.06 min (Methode B).
f)
In einem 25 ml Einhalskolben werden 149 mg (1 ,00 mmol) 5-Methyl- benzoxazolon unter Schutzgasatmosphäre in 5 ml absolutem THF suspendiert und anschließend 249 mg (1 ,15 mmol) N'-[2-(3-Hydroxy- methyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]-N,N-dimethyl-formamidin und 397 mg (1 ,50 mmol) Triphenylphosphin bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz im Eisbad eingekühlt und bei 0° 310 μl (1 ,50 mmol) Diisopropylazodiarboxylat zugetropft und nach beendeter Zugabe 2 h bei RT nachgerührt. Der Reaktionsansatz wird mit 30 ml Diethylether verdünnt, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50° getrocknet.
Ausbeute: 263 mg (0,68 mmol) = 68 % N,N-Dimethyl-N'-{2-[3-(5-methyl-2- oxo-benzooxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-pyrimidin-5-yl}-formamidin ("A44"); ESI 387 (M+H); HPLC: Rt. = 3.71 min (Methode C); 1H NMR (250 MHz, DMSO-(J6) δ [ppm] 8.486 (s, 2H), 8.309 (s, 1 H), 8.242 (m, 1 H), 8.007 (s, 1 H), 7.473 (m, 2H)1 7.208 (s, 1H), 7.097 (d, 1 H)1 6.987 (d, 1H)1 5.114 (s, 2H)1 3.070 (s, 3H), 2.983 (s, 3H), 2.313 (s, 3H).
Beispiel 7
Analog nachstehendem Schema erhält man 5-Methyl-3-[3-(5-methyl- pyrimidin-2-yl)-benzyl]-3H-benzooxazol-2-on ("A45")
Figure imgf000086_0001
b)
"A45"
Figure imgf000086_0002
Stufe a:
Herstellung von 3-(5-Methyl-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester: 2.41 g (10 mmol) 3-Carbamimidoyl-benzoesäuremethylester Acetat werden in 40 ml Methanol suspendiert, mit 1.31 ml (11 mmol) 3-Ethoxy- methacrolein und 2.04 ml 30% Natriummethanolat in Methanol versetzt und 15 h bei 50 CC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückstand eingeengt und mit 100 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Produkt: 1.65 g; ESI: 229 (M+H).
Stufe b:
Herstellung von [3-(5-Methyl-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol:
1.65 g (7.16 mmol) 3-(5-Methyl-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester gelöst in 7 ml THF werden unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension aus 272 mg (7.16 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 7 ml THF getropft und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4 ml eines THF/ Wasser Gemisches (1:1) zugetropft. Nun wird eine Lösung von 1.5 g Na2CO3 Jn 4 ml Wasser zugegeben, der Niederschlag abgesaugt und der Rückstand mit 2 x THF/Ethylacetat aufgekocht und wiederum abgesaugt. Die vereinten Mutterlaugen werden zum Rückstand eingeengt, in Dichlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und wieder zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; Produkt: 500 mg; ESI: 201 (M+H). 0 Stufe c:
Herstellung von 5-Methyl-3-[3-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-3H- benzoxazol-2-on:
112 mg (0.75 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b3pyridin-2-on, 180 mg (0.90 mmol) [3-(5-Methyl-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol und 238 mg (0.90 ^ mmol) Triphenylphosphin werden in 5 ml THF suspendiert und 30 min gerührt. Anschließend wurde auf 00C gekühlt und 186 μl (0.90 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen, über 0 Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; Ausbeute: 101 mg "A45"; ESI: 332 (M+H); Rt. = 4.91 min (Methode C); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.742 (s, 1 H), 8.370 (s, 1H), 8.300 (m, 1 H), 7.497 (m, 2H), 7.206 (s, 1 H), 7.103 (d, 1H), 6.975 (d, 1H), 5.1295 (s, 2H), 2.311 (s, 3H), 2.304 (s, 3H).
Beispiel 8
Die Herstellung von 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyridazin-3-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure-propylamid ("A54") erfolgt analog nachstehendem Schema
5
Figure imgf000088_0001
Schritt f)
Die Herstellung des Edukts 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure- methylester erfolgt analog
1 ) Varma; Kapoor; CUSCAM; Curr. Sei.; 46; 1977; 779
2) Einhorn; Ruppert; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 325; 1902; 320.
Die Kupplung mit 3-Hydroxymethylphenylboronsäure erfolgt nach Standardverfahren.
Schritt q)
Herstellung von 3-[3-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-benzyl]-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-5-carbonsäure-methylester Die Umsetzung der in Schritt g) erhaltenen Boronsäure mit 3-Chlor-6-iodo- pyridazin (Herstellung analog Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; TETRAB; Tetrahedron; EN; 55; 52; 1999; 15067 - 15070) erfolgt analog Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; Tetrahedron; 55; 52; 1999; 15067 - 15070.
Schritt h)
Die Herstellung von 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyridazin-3-yϊJ- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure-methylester erfolgt analog Heinisch, Gottfried; Langer, Thierry; J. Heterocycl. Chem.; 30; 6; 1993; 1685-1690.
Schritt i)
Saure Esterspaltung nach Standardmethode
Schritt ι)
Bildung des Amids nach Standardmethode (Reagenzien TBTU/HOBt)
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Beispiel 9
Die Herstellung von {3-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2-oxo-benzooxazol-3-ylmethyl]- phenyl}-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester ("A9") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000092_0001
477 mg (1.02 mmol) [3-(6-Acetyl-2-oxo-benzooxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester werden in 20 ml Ethanol gelöst und unter Kühlung werden portionsweise 38.7 mg (1.02 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, die klare Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Das Produkt wird mit 4N Dioxan/HCI und Ether als Dihydrochlorid gefällt. Man erhält 322 mg "A9"; F. 215°C; ESI 469 (M+H); HPLC: Rt. = 3,63 min (Methode A).
Analog erhält man die Verbindung
Figure imgf000092_0002
Beispiel 10
Die Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester ("A64") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000093_0001
THF
Figure imgf000093_0002
Stufe l :
Herstellung von 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure: Zu einer auf 30° C gehaltenen Suspension von 500 g (3.40 mol) 3-Cyan- benzoesäure in 8 I Methanol werden unter Rühren portionsweise 1382 g 5 (10.0 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend werden bei einer
Innentemperatur von 40 - 45° C 695 g (10.0 mol) Hydroxylammonium- chlorid in kleinen Portionen zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 37%iger wässriger
Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit 10
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(N-Hydroxy- carbamimidoyl)-benzoesäure als farblose Kristalle; F. 2080C; ESI 181 (M+H).
Stufe 2:
^ 5 Herstellung von 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure:
Ein Gemisch von 614 g (3.41 mol) 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoe- säure, 756 ml (8.0 mol) Essigsäureanhydrid und 2 I Essigsäure wird 14 Stunden auf eine Temperatur von 118° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 6° C gekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird in 2 I Wasser
20 aufgenommen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert: 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure als farblose Kristalle; F. 225° C; ESI 205 (M+H).
Stufe 3:
25 Herstellung von 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure- methylester:
Eine Suspension von 30.0 g (147 mmol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure in 150 ml Methanol wird mit 7.83 ml (147 mmol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 18 Stunden zum Sieden erhitzt. oπ Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen: 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle; F. 810C; ESI 219 (M+H); HPLC: Rt. = 2.65 min (Methode B).
Stufe 4:
35
Herstellung von 3-Carbamimidoyi-benzoesäuremethylester Acetat: Eine Lösung von 327 g (1.47 mol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäuremethylester in 3 I Methanol wird mit 150 ml Essigsäure, 150 ml Wasser und 50 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator 5 wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in tert.-
Butylmethylether aufgenommen, zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-Methoxycarbonylbenzamidinium- Acetat als farblose Kristalle; F. 222°C; ESI 179 (M+H); HPLC: Rt. = 1.40 min (Methode B).
10 Stufe 5:
Herstellung von 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]- benzoesäuremethylester:
Zu einer Suspension von 259 g (1.09 mol) 3-Methoxycarbonyl- benzamidinium-Acetat und 528 g (1.08 mol) ({2-Dimethylamino-1-
15 [dimethylimmoniomethyl]-vinylamino}-methylen)-dimethyl-ammonium-di- hexafluorophosphat („aminoreductone precursor", hergestellt gemäß C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) in 1 I Methanol werden unter Rühren 2.2 I einer frisch bereiteten 1.5 M Natriummethanolat-Lösung zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 60°
20 C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 I Dichlormethan verdünnt und dreimal mit je 5 I Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert: 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-
25 pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als beige Kristalle; F. 146° C; ESI 285 (M+H); HPLC: Rt. = 2.03 min (Methode B).
Stufe 6:
Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäure: --. Eine Suspension von 103.5 g (364 mmol) 3-[5-(Dimethylamino- methylenamino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 1.3 I Wasser wird mit 160 ml (2.88 mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-
35
Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäure als bräunliche Kristalle; F. 293-295°C; ESI 217 (M+H); HPLC: Rt. = 3.25 min (Methode C).
Stufe 7:
Herstellung von 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester: Eine Suspension von 88.0 g (366 mmol) 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)- benzoesäure in 1.4 I Methanol wird mit 32.7 ml (445 mmol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf 80° C erhitzt. Dann werden 20 ml (276 mmol) Thionylchlorid und nach 2 Stunden noch mal 10 ml (138 mmol) Thionylchlorid zugegeben. Nach jeder Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)- benzoesäuremethylester als bräunliche Kristalle; F. 219-2230C, ESI 231 (M+H); HPLC: Rt. = 3.87 min (Methode C).
Stufe 8:
Herstellung von 3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzoesäuremethylester:
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.1 g (26.5 mmol) 3-(5-
Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester, 10.5 g (39.8 mmol) Triphenylphosphin und 4.76 ml (39.8 mmol) 3-(Dimethylamino)-1-propanol in 200 ml THF wird im Eisbad gekühlt und es werden anschließend langsam unter Rühren 8.21 ml (39.8 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 gebracht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 3-[5-(3- Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle; F. 66°C; ESI 316 (M+H); HPLC: 2.18 min (Methode B).
Stufe 9:
Herstellung von {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}- methanol: Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 12.6 g (40.0 mmol) 3-[5- (3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 200 ml THF werden unter Rühren 200 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid in THF zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raum- temperatur werden 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfat-
Lösung zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Diethylether und Petrolether aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet: {3-[5-(3- Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol als farblose Kristalle; F. 95-97 0C; ESI 288 (M+H); HPLC: Rt. = 2.35 min (Methode B).
Stufe 10:
Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester:
Eine Lösung von 3.03 g (10.45 mmol) {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)- pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol in 40 ml THF wird mit 1 ,84 g (9.5 mmol) 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäuremethylester und 4.75 g (14.25 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) versetzt. Die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Suspension wird im Eisbad gekühlt und 3.35 g (14.25 mmol) Di- fe/t-butylazodicarboxylat werden portionsweise zugegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 4.75 g (14.25 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) und 3.35 g (14.25 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat zugegen und weitere 24 h bei
Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird zum Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie Kieselgel aufgereinigt. Man erhält 947 mg "A64"; F. 125°C, ESI: 463 (M+H); Rt. = 3.07 min (Methode C);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): .636 (S, 2H), 8.331 (SB, 1H), 8.250 (D,
1H), 7.806 (M, 2H), 7.514 (M, 3H), 5.251 (S, 2H), 4.217 (T, 2H), 3.829 (S, 3H), 2.370 (T, 2H), 2.153 (S, 6H), 1.895 (T, 2H).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen wird zur besseren Lösung der Edukte in Stufe 10 DMF als Lösungsmittel verwendet. In einigen Fällen werden die Rohprodukte mittels präparativer HPLC aufgereinigt. In einigen Fällen werden die Zielverbindungen in Aceton gelöst und mit 4N HCl in Dioxan als Hydrochlorid gefällt.
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0002
Beispiel 11
Die Herstellung von 3-{3-[5-(2-Dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A109") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000106_0001
Stufe a: Herstellung von [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol: Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.11 g (21.5 mmol) 5-Brom-2- lodpyrimidin, 3.91 g (25.7 mmol) 3-(Hydroxymethyl)-benzolboronsäure und 9.11 g (42.9 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat in 120 ml Dioxan und 14 ml Wasser wird mit 750 mg (0.65 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden bei 90° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit terf.-Butylmethylether und Wasser versetzt und über Kieselgur filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert:
Produkt: 2.49 g; F. 114-1170C; ESI: 265, 267 (M+H); HPLC: Rt. = 2.51 min (Methode B).
Stufe b: Herstellung von 3-[3-(5-Bromo-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-methyl-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on:
283 mg (1.87 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on, 500 mg (1.87 mmol) (3-Hydroxymethyl-phenyl)-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1- yl)-propylester und 943 mg (2.83 mmol) polymergebundenes Triphenyl- phosphin (3mmol/g) werden in 15 ml DMF suspendiert und 30 min geschüttelt. Anschließend werden 665 mg (2.83 mmol) Di-terf.-butylazodi- carboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit THF gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt; ESI: 399 (M+H); Rt. = 3.12 min (Methode
B);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 9.08 (2H, s); 8.40 (1H, b); 8.29 (1H, m); 7.65 (1H1 d); 7.51-7.60 (2H, m); 7.05 (1H, d); 5.11 (2H, s); 2.46 (3H, s).
Stufe c:
Herstellung von 2-(3-((5-methyl-2-oxoxazolo[4,5-b]ρyridin-3(2H)- yl)methyl)phenyl)pyrimidin-5-yl-5-boronsäure:
Eine Suspension von 500 mg (1.13 mmol) 3-[3-(5-Bromo-pyrimidin-2-yl)- benzyl]-5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on in 25 ml DMF werden mit
374 mg (1.47 mmol) Bis(pinacolato)dibor und 334 mg (3.40 mmol) Kalium- acetat versetzt und unter Stickstoff auf 70° C erhitzt. Nach 15minütigem
Rühren bei dieser Temperatur werden 82 mg (0.12 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 700C unter Stickstoff gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt das Reaktionsgemisch in Eiswasser und rührt 30 min. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt, ESI: 363 (M+H); Rt. = 2.45 min (Methode B).
Stufe d:
Herstellung von 3-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-methyl-3H- oxazolo[4,5-bjpyridin-2-on:
Zu 500 mg (1.40 mmol) 2-(3-((5-methyl-2-oxoxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)- yl)methyl)phenyl)pyrimidin-5-yl-5-boronsäure in 10 ml THF und 10 ml Wasser werden unter Eiskühlung 419 mg (4.2 mmol) Natriumperborat gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; ESI: 335 (M+H); Rt. = 2.71 min (Methode B).
Stufe e: Herstellung von 3-{3-[5-(2-Dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on:
Zu einer Suspension von 67 mg (0.2 mmol) 3-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2- yl)-benzyl]-5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on in 3 ml DMF werden nacheinander 100 mg (0.3 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) und 30 μl (0.3 mmol) 2-Dimethylaminoethanol gegeben.
Anschließend werden 69 mg (0.30 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es werden noch weitere 100 mg (0.3 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) und 69 mg (0.30 mmol) Di-tert.-butyl- azodicarboxylat zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend werden weitere 100 mg (0.3 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g), 69 mg (0.30 mmol) Di-terf.-butylazo- dicarboxylat und 30 μl (0.3 mmol) 2-Dimethylaminoethanol zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Man erhält "A109". Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt; ESI: 406; HPLC: Rt. = 2.31 min (Methode B);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 8.69 (2H1 b), 8.34 (1H, b), 8.23-8.27 (1H1 m); 7.65 (1 H, d); 7.48-7.52 (2H, m); 7.05 (1 H, d); 5.102 (2H1 s); 4.56 (2H, t); 2.89 (6H, b), 2.51 (überlagert 2H, b); 2.49 (3H1 s).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen werden die Zielverbindungen in Aceton gelöst und mit 4N HCl in Dioxan als Hydrochlorid gefällt.
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Beispiel 12
Die Herstellung von 3-{3-[5-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A120") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000111_0001
67 mg (0.2 mmol) 3-[3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-methyl-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on in 3 ml Aceton werden mit 37 mg (0.34 mmol) 3- chlor-1 ,2-Propandiol und 156 mg (0.48 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert, der Rückstand mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt; ESI: 409, HPLC: Rt. = 2.50 min (Methode B).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen werden die Rohprodukte mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. In einigen Fällen werden die Zielverbindungen in Aceton gelöst und mit 4N HCl in Dioxan als Hydrochlorid gefällt.
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0002
Beispiel 13
Herstellung von 5-Methyl-3-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A125")
13.1 Herstellung von 3-(5-Amino-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester
Figure imgf000112_0001
65.4 g (274 mmol) 3-Carbamimidoyl-benzoesäuremethylester werden in 800 ml Methanol suspendiert und mit 134 g (274 mmol) aminoreductone precursor versetzt. Zu dieser Suspension werden 102 ml (548 mmol) 30%ige Natriummethanolatlösung in Methanol zugetropft. Es entsteht eine Lösung. Diese wird 1 Stunde bei 600C Innentemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden weitere 20 ml 30%ige Natriummethanolatlösung in Methanol zugetropft und 1 Stunde bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, der Rückstand in 1 I Wasser suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum- trockenschrank bei 800C getrocknet; Ausbeute: 68.5 g; HPLC: Rt. = 2.03 min (Methode B); LC-MS: 285 (M+H).
10.2 g (35.9 mmol) 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]- benzoesäuremethylester werden in 1 I Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung (ca. 5-100C) werden 5.3 ml (107.3 mmol) rauchende Schwefelsäure tropfenweise zugetropft (Achtung, stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird zunächst 30 min bei Raumtemperatur und anschließend bei 88° Ölbadtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 20 h wird die klare, dunkelgelbe Lösung zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird in 600 ml Ethylacetat gelöst und mit 2 x 150 ml 1 N NaOH und 2 x 1 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute: 3g; HPLC: Rt. = 2.17 min (Methode B); LC-MS: 300 (M+H).
13.2 Herstellung von {3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]- phenyl}-methanol:
Figure imgf000113_0001
2.5 g (10.9 mmol) 3-(5-Amino-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester werden in 10 ml NMP gelöst, mit 2.59 g (18.5 mmol) Kaliumcarbonat und 3.6 g (18.5 mmol) Bis-(2-chlor-ethyl)-ethyl-amin Hydrochlorid versetzt. Die Suspension wird unter Argonatmosphäre 15 h bei 1200C gerührt. Anschließend wird weitere 12 h bei 1400C gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird über Kieselgur abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wird mit 32%-iger NaOH auf pH=14 eingestellt. Die leicht getrübte Lösung wird mit 2 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt;
Ausbeute: 860 mg; HPLC: Rt. = 2.11 min (Methode B); ESI: 313 (M+H).
860 mg (2.75 mmol) 3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzoe- säuremethylester werden in 16 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur werden 13.8 ml (13.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden weitere 13.8 ml (13.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit 3 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Das gelartige Gemisch wird mit Dichlormethan versetzt, 30 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 300 mg, gelber Feststoff. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; HPLC: 1.68 min (Methode B); ESI: 285 (M+H).
13.3 Herstellung von 5-Methyl-3-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin- 2-yl]-benzyl}-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on:
Figure imgf000114_0001
67 mg (0.44 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on und 125 mg (0.44 mmol) {3-[5-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol werden mit 222 mg (0.67 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (ca. 3 mmol Triphenylphosphin pro g) in 5 ml DMF suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Es werden 156 mg (0.67 mmol) Di-tert.- butylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
Man erhält 67 mg "A125"; HPLC: Rt. = 2.26 min (Methode B); ESI: 418 (M+H);
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8.58 (2H, s); 8.30 (1H, s); 8.21 (1 H, d); 7.65 (1H, d); 7.42-7.49 (2H, m); 7.06 (1 H, d); 5.09 (2H, s); 2,48-2.52 (überlagert 8H, m); 2.47 (3H, s); 2.25 (3H, s).
Beispiel 14
Herstellung von 5-Methyl-3-{3-[5-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A126")
14.1 Herstellung von 4-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]- piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester:
Figure imgf000115_0001
3.2 g (13.95 mmol) 3-(5-Amino-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester werden in 80 ml NMP gelöst und mit 4.73 g (25.96 mmol) Bis(2-chlorethyl)- ammoniumchlorid und 3.13 g (23.73 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wird unter Argonatmosphäre 7 Tage bei 1300C gerührt. Das 5 Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird in 1 I Diethylether eingerührt.
Dabei ölt ein Rückstand aus. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Der Rückstand wird mit 500 ml Ethylacetat und 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung weiter umgesetzt; Ausbeute: 2.4 g; HPLC: Rt. = 2.07 min (Methode B); ESI: 299 (M+H).
2.4 g (5.4 mmol) 3-(5-Piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethyl- 15 ester werden in 15 ml DMF gelöst, mit 2.98 g (21.6 mmol) Kaliumcarbonat und 1.5 ml (7.0 mmol) Di-terf.-butyldicarbonat versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die 20 organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml 1 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 1.1 g; HPLC: 3.18 min (Methode B); ESI: 399 (M+H).
25 862 mg (2.16 mmol) 4-[2-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]- piperazin-1-carbonsäure-te/t.-butylester werden in 15 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 10.8 ml (10.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit 3 ml gesättigter Natrium-
~n sulfatlösung versetzt. Das gelartige Gemisch wird mit 30 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol versetzt, 10 min gerührt und über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 677 mg 4-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-te/f.-
35 butylester; HPLC: 2.66 min (Methode B); ESI: 371 (M+H). 14.2
Figure imgf000117_0001
Herstellung von 5-Methyl-3-[3-(5-piperazin-1 -yl-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on: Stufe a:
67 mg (0.44 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on und 163 mg (0.44 mmol) 4-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]-piperazin-1 - carbonsäure-te/t-butylester werden mit 222 mg (0.67 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (ca. 3 mmol Triphenylphosphin pro g) in 5 ml DMF suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Es werden 156 mg (0.67 mmol) Di-terf.-butylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Produkt: 80 mg; HPLC: Rt. = 3.10 min (Methode B); ESI: 503 (M+H), 403 (M-Boc+H).
Stufe b:
80 mg (0.16 mmol) 4-{2-[3-(5-Methyl-2-oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-3- ylmethyl)-phenyl]-pyrimidin-5-yl}-piperazin-1-carbonsäure-ferf.-butylester werden in 6 ml Acetonitril gelöst und mit 6 ml 4 M HCl in Dioxan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Ethylacetat aufgenommen, die Wasserphase mit NaOH auf pH 12 gebracht und mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und mittels Säulenchromatographie aufgereinigt. Ausbeute: 44 mg "A126"; HPLC: Rt. = 2.23 min (Methode B); ESI: 403 (M+H).
Analog werden nachstehende Verbindungen erhalten
Figure imgf000118_0001
Beispiel 15
Die Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäurepropylamid Hydrochlorid ("A49") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000119_0001
Stufe a:
Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 2-0X0-2, 3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure Hydrochlorid: 886 mg (1.92 mmol) 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure werden in 18 ml Wasser suspendiert und mit 18 ml konz. HCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückstand eingeengt, im Vakuum getrocknet und ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt: Produkt: 1.0 g. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. ESI: 449 (M+H), Rt. = 2.77 min (Methode C). Stufe b:
Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäurepropylamid Hydrochlorid: 485 mg (1 mmol) 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-5-carbonsäure Hydrochlorid werden in 4 ml DMF gelöst und mit 387 mg (2 mmol) EDCI, 139 mg (1 mmol) HOBt und 516 μl_ (5 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend werden 71 mg (1.2 mmol) Propylamin zugegeben und die Reaktionslösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand eingedampft und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Das Produkt wird in Methanol aufgenommen, mit etherischer HCl versetzt und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 349 mg "A49" Hydrochlorid; ESI 490 (M+H); HPLC: Rt.= 2,67 min (Methode C);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 8.658 (S, 2H), 8.487 (SB, 1 H), 8.320 (S, 1 H), 8.260 (M, 1H), 7.746 (D1 1H), 7.701 (DD, 1 H), 7.520 (D, 2H), 7.465 (D, 1H), 5.197 (S, 2H), 4.309 (T1 2H), 3.210 (M, 4H), 2.782 (D, 6H), 2.211 (M, 2H), 1.517 (M1 2H), 0.867 (T, 3H).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen werden die Rohprodukte mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Beispiel 16
Die Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-6-(1-hydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on ("A136") erfolgt analog nachstehendem Schema Stufe a:
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0003
Stufe a:
Herstellung von 6-(1-Hydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on: 2.5 g (14.1 mmol) 6-Acetyl-3H-benzoxazol-2-on werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 2.5 g Palladium auf Aktivkohle (5%) und unter Wasserstoffatmosphäre 5 h gerührt. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird zum Rückstand eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Stufe b:
Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-6- (1-hydroxy-ethyl)-3H-benzoxazol-2-on:
Eine Lösung von 150 mg (0.52 mmol) {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)- pyrimidin-2-yl]-phenyl}-methanol in 6 ml THF wird mit 94 mg (0.52 mmol) 6- (1-Hydroxy-ethyl)-3H-benzoxazol-2-on und 261 mg (0.78 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3mmol/g) versetzt. Die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Zu der Suspension werden 212 mg (0.90 mmol) Di-te/t-butylazodicarboxylat zugegeben. Nach 24 h Schütteln bei Raumtemperatur werden nochmals 261 mg (0.78 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin (3mmol/g) und 212 mg (0.90 mmol) Di-fe/t-butylazodicarboxylat zugegeben und weitere 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zum Rückstand eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 33 mg "A136" Trifluoracetat; ESI: 449 (M+H); Rt. = 2.20 min (Methode B);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 9.42 (1 H, b); 8.65 (2H, s); 8.30 (1 H1 b); 8.26 (1 H, m); 7.48-7.53 (2H, m); 7.33 (1 H, s); 7.15 (2H, d); 5.17 (1 H, b), 5.13 (2H, s); 4.72 (1H, m); 4.27 (2H, t); 3.26 (2H, t); 2.83 (6H, s); 2.15 (2H, m), 1.30 (3H, d).
Analog wird folgende Verbindung hergestellt
Figure imgf000124_0002
Beispiel 17
Die Herstellung von N-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzooxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- acetamid ("A138") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000124_0001
300 mg (1.09 mmol) 3-(3-Aminobenzyl)-6-chlor-3H-benzoxazol-2-on werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 134 μl (1.42 mmol) Essigsäureanhydrid und 303 μl (2.18 mmol) Triethylamin versetzt und 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 272 mg "A138"; F. 209-210 X; ESI: 317 (M+H); HPLC: Rt. = 4,43 min (Methode C);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 9.920 (SB, 1 H), 7.573 (M, 2H), 7.483 (SB, 1 H), 7.272 (M, 2H), 7.173 (D, 1 H), 7.051 (D, 1 H), 5.015 (S, 2H), 2.001 (S, 3H>"
Beispiel 18
Die Herstellung von 1-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-3- [3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-hamstoff ("A139") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000125_0001
"A139"
300 mg (1.09 mmol) 3-(3-Aminobenzyl)-6-chlor-3H-benzoxazol-2-on werden in 6 ml Acetonitril gelöst, mit 227 mg (1.09 mmol) 4-Nitrophenyl- chlorformiat und 88 μl (1.09 mmol) Pyridin versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 381 mg (2.73 mmol) Kaliumcarbonat und 174 μl (1.64 mmol) 1 -(3-Aminopropyl)-4-methyl- piperazin zugegeben und 24 h bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen, mit 3 x 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethanphasen über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und zum Rückstand eingeengt. Das Salz wird aus Methanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 256 mg "A139" Dihydrochlorid; F. 2460C; ESI: 458 (M+H); HPLC: Rt. = 2,80 min (Methode C); 1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 8.868 (SB, 1H)1 7.594 (D, 1H), 7.361 ( M, 2H), 7.265 (M1 1 H), 7.188 (M, 2H), 6.906 (D1 1H), 6.499 (SB, 1H), 4.981 (S, 2H) , 3.888 - 3.218 (M, 6H), 3.153 (D, 4H), 2.821 (SB, 3H), 1.857 (SB, 2H).
Analog wird folgende Verbindung hergestellt
Figure imgf000126_0001
Beispiel 19
Die Herstellung von N-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- N'-(2-dimethylamino-ethyl)-oxalamid ("A141") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000126_0002
Stufe a:
Herstellung von N-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- oxalaminsäureethylester:
300 mg (1.09 mmol) 3-(3-Aminobenzyl)-6-chlor-3H-benzoxazol-2-on werden in 3 ml Dichlormethan und 115 μl (1.42 mmol) Pyridin suspendiert.
Anschließend werden 124 μl (1.09 mmol) Ethylchlorformylformiat zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand abgezogen. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt; Produkt: 408 mg; ESI: 375 (M+H); HPLC: 4.32 min (Methode C).
Stufe b:
Herstellung von N-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-N'-(2- dimethylamino-ethyl)-oxalamid:
408 mg (1.09 mmol) N-[3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- oxalaminsäureethylester werden in 20 ml Ethanol suspendiert, mit 133 μl (1.20 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in
Methanol suspendiert, mit etherischer Salzsäure versetzt, wobei kurzzeitig eine fast klare Lösung entsteht, aus der das Salz sofort wieder auskristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Methanol und dann mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 292 mg "A141" Hydrochlorid; F. 273 0C; ESI 417 (M+H); HPLC: Rt. = 3.09 min (Methode C); 1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 10.667 (S, 1 H), 9.990 (SB, 1 H), 7.797 (M,
2H), 7.617 D, 1 H), 7.373 (T, 1H), 7.266 (M, 1 H), 7.196 (M, 2H), 5.061 (S,
2H), 3.557 (M, 2H), 3.233 (T, 2H), 2.798 (S, 6H).
Beispiel 20
Die Herstellung von 2-[3-(5-Methyl-2-oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure(4-dimethylamino-butyl)-amid ("A142") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000128_0001
Stufe a:
1 g (3.88 mmol) 2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidine-5-carbonsäure- ethylester werden in 40 ml THF und 4 ml Wasser gelöst und mit 372 mg (15.5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h refluxiert. Anschließend wird das THF abdestilliert, die Lösung mit 1 N HCl auf pH 5 gebracht und der Feststoff wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt. ESI: 231 (M+H); Rt. = 1.98 min (Methode B).
Stufe b:
1.4 g (6.08 mmol) 2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidine-5-carbon- säure werden in 8 ml THF und 2 ml DMF gelöst und mit 1.36 ml (12.2 mmol) 4-Methylmorpholin, 1.77 g (9.12 mmol) EDCI und 1.10 g (7.91 mmol) HOBt versetzt. Es werden 919 mg (7.91 mmol) Λ/,/V-Dimethyl- aminobutylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N NaOH und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. ESI: 329; HPLC: Rt. = 1.81 min (Methode B). Stufe c.- Umsetzung der Edukte in einer Mitsunobu Reaktion wie oben beschrieben. Man erhält "A142"; ESI: 461 (M+H); Rt. = 2.32 min (Methode B);
1H-NMR (DMSO-de, δ in ppm): 9.24 (2H, s); 8.81 (1H, t); 8.51 (1 H, s); 8.38 (1 H1 d); 7.66 (1H1 d); 7.54-7.61 (2H, m); 7.06 (1H, d); 5.14 (2H, s); 2.51 (überlagert, 6H1 b); 2.48 (3H, s); 2.23 (2H, t); 1.57 (2H, m); 1.47 (2H, m).
Beispiel 21
Die Herstellung von 5-Methyl-3-[3-(3-methyl-6-oxo-6H-pyridazin-1-yl)- benzyl]-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A143") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000129_0001
Stufe a:
Umsetzung des 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ons mit (3-lod- phenyl)-methanol unter Mitsunobu-Bedingungen liefert 3-(3-lod-benzyl)-5- methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on; ESI: 367 (M+H).
Stufe b:
Eine Lösung von 184 mg (0.50 mmol) 3-(3-lod-benzyl)-5-methyl-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on und 55.1 mg (0.5 mmol) 6-Methylpyridazin- 3(2H)-on in 2 ml DMF wird mit 14.3 mg (0.08 mmol) Kupfer(l)-iodid, 76 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat und 11 mg (0.08 mmol) 8-Hydroxychinolin versetzt und 24 Stunden auf 120° C erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, versetzt es mit 10%iger wässriger Ammoniaklösung und Ethylacetat. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgekocht, abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält "A143", ESI 349 (M+H).
Beispiel 22
Die Herstellung von 5-Methyl-3-[3-(5-methyl-pyridin-2-yl)-benzyl]-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A144") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000130_0001
Stufe a:
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 849 mg (4.0 mmol) Trikaliumphosphat, 344 mg (2.0 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin und 304 mg (2.0 mmol) 3-Hydroxymethylbenzolboronsäure in 12 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden 92 mg (0.08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium gegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: [3-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-phenyl]- methanol als gelbliches Öl; ESI 200.
Stufe b:
Umsetzung von [3-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-methanol mit 5-
Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on unter Mitsunobu-Bedingungen liefert das gewünschte 5-Methyl-3-[3-(5-methyl-pyridin-2-yl)-benzyl]-3H- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on, ESI 332 (M+H).
Analog wird 5-Methyl-3-(3-pyrimidin-5-yl-benzyl)-3H-oxazolo[4,5- b]pyridin-2-on ("A145") hergestellt:
Figure imgf000131_0001
Beispiel 23
Die Herstellung von 5-Methyl-3-[3-(4-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)- benzyl]-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A146") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000132_0001
Stufe a:
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 849 mg (4.0 mmol) Trikaliumphosphat, 598 mg (2.0 mmol) 4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester (hergestellt nach WO03/104225) und 304 mg (2.0 mmol) 3-Hydroxymethylbenzolboronsäure in 12 ml Dioxan und 1 ml Wasser wird eine Katalysatorlösung, die durch Umsetzung von von 56 mg (0.08 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und 3.0 mg (0.08 mmol) Natriumborhydrid in 0.4 ml THF bei 55° C hergestellt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 97° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert: 4-[2-(3-Hydroxymethylphenyl)- pyrimidin-4-yl]-piperazin-1 -carbonsäure-tert-butylester als gelblicher Feststoff; ESI 371.
Stufe b: Eine Lösung von 144 mg (0.388 mmol) 4-[2-(3-Hydroxymethylphenyl)- pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 87 mg (0.582 mmol) 5-Methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on und 153 mg (0.582 mmol) Triphenyl- phosphin in 3 ml THF wird mit 118 mg (0.582 mmol) Diisopropylazodicarb- oxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert; ESI 503 (M+H).
Stufe c:
Eine Lösung von 70 mg (0.14 mmol) 4-{2-[3-(5-Methyl-2-oxo-oxazolo[4,5- b]pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.- butylester in 1 ml Dioxan wird mit 1.3 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird mit 1 N NaOH auf einen pH von 14 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält "A146" als Hydrochlorid; ESI 403 (M+H).
Beispiel 24
Die Herstellung von 5-Methyl-3-{3-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A147") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000133_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 397 mg (1.00 mmol) 3-[3-(5- Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-5-methyl-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on und 229 mg (1.10 mmol) i-MethyM-^AS.δ-tetramethyHI .S^ldioxaborolan^- yl)-1 H-pyrazol in 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 425 mg (2.0 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 56.2 mg (0.08 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80° C gerührt, wobei sich ein grauer Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert. Man erhält "A147", ESI: 399 (M+H).
Beispiel 25
Die Herstellung von 3-{3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- benzyl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3H-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-on ("A148") erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000134_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 484 mg (1.00 mmol) 5-Brom-3- {3-[5-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-3H-oxazolo[4,5- b]pyridin-2-on und 229 mg (1.10 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3, 2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol in 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird mit 425 mg (2.0 mmol) Trikaliumphosphat-Trihydrat und 56.2 mg (0.08 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid versetzt und 18 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert. Man erhält "A148", ESI: 486 (M+H). Pharmakologische Daten
Met-Kinase-Inhibierung Tabelle 1
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
: 10nM-1 μM = A 1 μM-10μM = B > 1OmM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000139_0001
worin
E1 E', E", E'" jeweils unabhängig voneinander C oder N,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R1 und R2 zusammen auch (CH2)P, worin 1 oder 2 CH2-Gruppe(n) durch O und/oder NH ersetzt sein können,
R3 H, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2JnCONAA1, A,
COA, OH, OA1 CONH(CH2)mNH2, CONH(CH2)mNHA, CONH(CH2)mNAA\ CO(CH2)mNH2, CO(CH2)mNHA, CO(CH2)mNAA\ CO(CH2)mHet, CH(OH)A, CN, Het, HaI, CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A, NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2)mNAAI, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA", OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA,
N=CH-NH2, O(CH2)mHet, O(CH2)mOH, O(CH2)mOA, SO2(CH2)mOH, OCH(A)CH2Het, OCH2CH(OH)CH2NHA, OCH2C(AA')CH2NAA\ OCH2CH(A)CH2NAA', OCH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)mCONAA' oder
O(CH2)mCOHet,
R3' H oder HaI,
R4 Het1, NHCOOR5, NHCONHR5, NHCOCONHR5, NO2 oder NHCOA, R4' H oder HaI, R4 und R4 zusammen auch NHCONH,
R5 A, (CH2)mNH2> (CH2)mNHA, (CH2^NAA1 oder
(CH2)mHet,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, OR6, N(R6)2> NO2, CN, COOR6, CON(R6)2) NR3COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2, Pyridyl, S(O)1nA1 NHCOOA, NHCON(R6)2, CHO, COA1
=S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, jeweils unabhängig voneinander, durch R3 substituiert sein kann,
R6 H oder A,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n O, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3, 4 oder 5, und, falls R3 an E1 und R3 an E" gebunden ist, R3 und R3 zusammen auch CH=CH-CH=CH, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-2, worin Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Pyridyl und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl,
1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, 1-Aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Pyrazolyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A1 Pyridyl und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
E C oder N,
E1, E", E1" C bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R r»66 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin E C oder N,
P E1 1 PE"1 PE1" O C,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R3 H1 (CH2)nCONH2l (CHs)nCONHA1 (CH2)nCONAA\ A1
COA1 OH, OA1 CONH(CH2)mNH2l CONH(CH2)mNHA, CONH(CH2)mNAA\ CO(CH2)mNH2l CO(CH2)mNHA, CO(CH2)mNAA\ CO(CH2)mHet, CH(OH)A, CN1 Het, HaI1 CONH(CH2)mNA-COOA, SO2A, NH(CH2)mNH2, NH(CH2)mNHA, NH(CH2)mNAA\ (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)mNH2, O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA\ OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA1 N=CH- NH2, O(CH2)mHet, SO2(CH2)mOH, O(CH2)mOH oder O(CH2)mOA,
R3' H oder HaI,
R4 Het1, NO2, NHCOA, NHCOOR5, NHCONHR5 oder
NHCOCONHR5, s4'
10 R4 H oder HaI,
R4 und R4' zusammen auch NHCONH,
R5 A, (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNAA' oder
(CH2)mHet,
^ c Het Piperidinyl, Pyrrolidin-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-yl,
1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, 1-Aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl oder Pyrazolyl,
20 wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A,
Pyridyl und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können, Het1 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl,
25 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-,
4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -4-
30 oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-
Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl,
3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl, die unsubstituiert
35 oder ein- oder zweifach durch A, O(CH2)mNH2,
O(CH2)mNHA, O(CH2)mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA1, N=CH-NHA, N=CH-NH2, O(CH2)mHet, OCH(A)CH2Het, OCH2CH(OH)CH2NHA, O(CH2)mCOHet, 0(CH2)H1CONAA1, OCHz^AA^CHsNAA1, OCH2CH(A)CH2NAA1, OCH2CH(OH)CH2OH und/oder CONH(CH2)mNAA' substituiert sind,
A1 A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F1 Cl, Br oder I, m 1 , 2, 3 oder 4, n O, 1 , 2, 3 oder 4, und, falls R3 an E1 und R3 an E" gebunden ist,
R3 und R3' zusammen auch CH=CH-CH=CH, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000144_0001
carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
Figure imgf000145_0001
"A3" [3-(5-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylester
Figure imgf000145_0002
"A4" [3-(5-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-piperazin-1-yl-propylester
"A5" [3-(5-Propylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylester
"A6" [3-(6-Chlor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A7" [3-(5-Methyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A8" [3-(5-Acetyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A9" {3-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl]- phenyl}-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylester
Figure imgf000145_0003
"A10" [3-(5-Propylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyll-carbaminsäure-S-piperazin-i-yl-propylester
"A11 " [3-(2-Oxo-oxazolo[4,5-t»]pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-dimethylamino-propylester
Figure imgf000146_0001
"A12" [3-(5-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-dimethylamino-propylester
"A13" [3-(5-Propylcarbamoyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-dimethylamino-propylester
"A14" [3-(6-Methoxycarbonyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-dimethylamino-propylester
"A15" [3-(5-Methoxycarbonyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)- phenyl]-carbaminsäure-3-dimethylamino-propylester
"A16" [3-(2-Oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-3- dimethylamino-propylester
"A17" [3-(2-Oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-2- (4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylester
Figure imgf000146_0002
"A18" [3-(2-Oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-carbaminsäure-3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A19" [3-(5,6-Difluor-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A20" [3-(6-Methoxy-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A21 [3-(6-Methyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]- carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester
"A22" [3-(6-Acetyl-2-oxo-benzoxazol-3-ylmethyl)-phenyl]-
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
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Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0002
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000166_0001
worin E, E1, E", E"1, R3 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000167_0001
worin R1, R2, R4 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R3 und/oder R4 in einen anderen Rest R3 und/oder R4 umwandelt, indem man i) eine Aminogruppe acyliert, ii) eine Carboxygruppe zu einem Amid umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 -8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 -8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
12. Verwendung nach Anspruch 11 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-8, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1-8 beeinflußt werden.
13. Verwendung nach Anspruch 11 , zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met- Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-8 beeinflußt werden.
14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die zu behandelnde
Krankheit ein fester Tumor ist.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und
Brustkarzinom stammt.
17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und
Brustkarzinom stammt.
18. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
21. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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