WO2008138202A1

WO2008138202A1 - A chitosan based fiber material, preparing method and application thereof

Info

Publication number: WO2008138202A1
Application number: PCT/CN2008/000636
Authority: WO
Inventors: Wanshun Liu; Baoqin Han; Qisheng Gu
Original assignee: Qingdao Biotemed Biomaterial Co., Ltd
Priority date: 2007-05-13
Filing date: 2008-03-31
Publication date: 2008-11-20
Also published as: US20100305489A1; EP2156849B1; CN101049513A; CN101049513B; EP2156849A4; EP2156849A1

Description

一种壳聚糖基纤维材料及其制备方法和应用

本发明涉及一种医用材料，特别是涉及一种水溶性壳聚糖基纤维止血愈创材料及其制备方法和应用^ 背景

在临床手术中和手术后控制出血、止血、舰切口愈合，对于缩短手术时间、手术后并发症是非常必要和重要的。临床手术操作 ibfii和外伤止血常使用结扎、缝合、电凝等常规止血方法，但这些止血方法并不总是能有效地控制出血，特别是在多血管的实质'隱器的手术中，因此根据临床需要，已有多种局部 ibfc 材料应用于临床，这些 i J&材料主 ¾ 明胶海绵、胶原蛋白海绵、纤维蛋白胶、氧化纤维素等产品。明胶海绵在临床上应用多年，但其亲水性较差，对于较大的出血其止血效果欠佳。胶原蛋白海绵的止血性能比明胶海绵好，其生产原料来自于牛跟腱、肌腱，因此存在动物源病毒性疾病传播的危险。纤维蛋白胶在临床手术止血中应用较为广泛，但由于纤维蛋白胶成分属于血液制品，因此存在着一定的抗原性和病毒性疾病传播的危险，其应用的安全性受到一定的质疑。上述明胶海绵、胶原蛋白海绵、纤维蛋白胶均属于异种动物蛋白，均有一定的免疫原性和病毒传播的危险，同日 «加创面的感染机会。以氧化纤维素为原料生产的止血材料应用于各种手术的局部止血已在临床上应用多年，如神经外禾样术、腹部手术、心血管手术、胸部手术等，这种止血材料当属 Johnson&Johnson公司的产品质量最好, Surgicel®可吸收性止血剂、 Surgicel Nu-Knit®可吸收性止血剂和 Surgicel® Fibrllar可吸收生止血剂都是 Johnson&Johnson公司的氧化纤维素止血产品，但氧化纤维素止血材料对于轻度渗血的 ihtL效果 $效子，而对于较多的渗血情况，其止血效果仍不十分理想，止血速度慢。对于较多的渗血，目前临床上还没有一种止血材料具有较满意的止血效果。同时上材料在军止血功能的同时，或者不具^ ¾手术切口愈合的功能，或者 ί^ί手术创面愈合功能不理想。

壳聚糖是一种线性高^ ^多糖化合物，是甲壳素的脱乙酉雄产物，带正电荷，无免疫原性，可生物早，具有多种生理活性，如具有^ ¾损伤创面修复愈合、止血镇痛、抗菌抑菌功能。壳聚糖的止血功能主要源于壳聚糖与红细胞之间电荷相互作用，发生，从而 ihi0i。但由于壳聚糖不溶解于水的特性，使之在应用方面，特别是在医用材料方面的应用，受到了很大的限制。以壳聚糖为原料制备的壳聚糖粉、壳聚糖膜、壳聚糖海绵、壳聚糖纤维、壳聚糖非织布和织物等，在体内降解缓慢，完全降解需要半年以上，同时许多研究资料表明，壳聚糖在体内陶过程中引起机体炎症反应，因此以壳聚糖为原料制成的 ±1&材料和创伤修复材料，只能在戲細面棚。

在专利号为 ZL200410025721.4的中国发明专利中，公开了一种羧甲基甲壳胺纤维及其制备方法和应用（此中的甲壳胺是壳聚糖的一个别名，因而羧甲基甲壳胺也称为羧甲基壳聚糖)。该文献的内容在此全文并入作为参考。该羧甲基甲壳胺纤维的高分子单体的羧甲基取代度为 1〜50%，使得该纤维具有较高的吸湿性能，同时又保持了纤维状的结构，即保持了水不溶解性。然而，低取代度的羧甲基甲壳胺纤维在体内的降解时间较长，同时也会引起机体的炎症反应，故不适用体内。发明内容

本发明的目的是 ¾ί共一种水溶性壳聚糖基纤维材料及其制备方法和应用，以克服现有技术的上述缺点。

根据本发明的一个方面，其 iff共一种水溶性壳聚糖基纤维材料，其中 TO/ 溶性壳聚糖基纤维包括羧甲基壳聚糖纤维、羟丙基壳聚糖纤维、羟乙基壳聚糖纤维、羧甲基羟乙基壳聚糖纤维或它们的混合物。根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料可以是纤维、绵条、绵球、绵絮、非织布、针织布、编织布、机织布等形式。

根据本发明的另一个方面，其樹共一种水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，包括以下步骤：

将水不溶性壳聚糖基纤维材料重量百分浓度为 20〜50%、鶴 30〜45% 的 NaOH 溶液或 KOH 溶液中，其中该水不溶性壳聚糖基纤维材料与上述碱的水溶液的重量比例为 1： (5〜40)，鶴为 1： ( 10-25 ) , 在 -40°C〜室温牛下碱化 2〜72 hr， i 12~481ττ; 将经碱化的水不溶性壳聚糖基纤维在反应介质中与卤代乙酸、或卤代乙醇、或环氧丙垸、或卤代丙醇、或卤代乙酸与卤代乙醇的组合反应 5〜36 hr， im 6-24 hr, 以形成相应的水溶性壳聚糖基纤维；其中不溶性壳聚糖基纤维材料与碱、卤代乙酸或卤代乙醇或环氧丙烷或卤代丙醇或卤代乙酸与鹵代乙醇的组合的用量的摩尔比例为 1： ( 10〜40) ： ( 1.1〜15)，优选为 1： (20-40) ： (5〜12)。

根据本发明的再一个方面，其 $|共一种水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，包括以下步骤：

将水溶性壳聚糖碰末溶解在去离子水中，搅拌溶解，成粘稠胶漏夜，压滤，除去微量不溶物，得重量百分浓度为 2%〜10%、 tfc^ 5%〜8%的水溶性壳聚糖基喷丝液，喷丝液通过喷丝头喷进为30〜45°〇的凝固浴中，形成水溶性壳聚糖基纤维，该纤维经辊牵引， ¾Λ¾伸浴，经拉伸辊牵引拉伸，再经绕卷拉伸，制成水溶性壳聚糖基纤维束，去除有机髓 11，干燥，得干燥的水溶性壳聚糖基纤维， «理、 »刀、包装、灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料中的纤维绵条、绵球或绵絮；或将水溶性壳聚糖基纤«—步加工成非织布、针织布、编织布、机织布形式的材料。

根据本发明的又一个方面，其还涉及水溶性壳聚糖基纤维材料在制备 ihl& 愈创或防止组织粘连的药物或医疗器械中的应用。

根据本发明的又一个方面，其还涉及将水溶性壳聚糖基纤维材料制备的药物或医疗器械在临床手术的术前、术中、术后的止血、舰创面愈合和防止组织粘连中的应用。

本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料同时具有止血、促进创面愈合和防止术后组织粘连的作用；能够在生理 pH餅下逐渐吸水膨胀并逐步溶解形厳体溶液，局部贴敷性能好，能更好地雄止血、愈创和防粘连的功能；在体内无免疫原性， P軸军时间短，与生物体相容†勉子，临床麵的安全性更好，适合于体内止血、愈仓 |J和防粘连应用；本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料为非织布、针织布、编织布、机织布、绵条、绵球、绵絮的形态，均具有一定的机械搬，临床備喿作方便，粘附牢固，能更好地发挥其功能，更好地满足临床应用。具体实脑式

在根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料中，戶/M ^溶性壳聚糖基纤 «自于羧甲基壳聚糖纤维、羟丙基壳聚糖纤维、羟乙基壳聚糖纤维、羧甲基羟乙基壳聚糖纤维或它们的混合物。

更具体而言，在根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料中，所述羧甲基壳聚糖可以具有以下结构：

式中， Η、 -COCH₃、 -CH₂COONa或 -CH₂COOK，为11、 -CH₂C〇ONa或 -CH₂COOK，其中羧甲基取代度大于 60%。该羧甲基壳聚糖纤维优选是羧甲基壳聚酵千维或羧甲基壳聚藝纤维。

在根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料中，戶 ¾轻丙基壳聚糖可以具有以下结构：

式中，为^1、 -COCH₃或 -C¾CHOHC¾， R₂为 H或- C¾CHOHCH₃, 其中羟丙»謹大于亂

在根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料中，戶 M羟乙基壳聚糖可以具有以下结构：

式中，为11、 -COCH₃或 -C¾C¾OH，为 H或- CH₂CH₂OH，并且其羟乙基取代度大于 60%。

在根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料中，戶 ¾羧甲基轻乙基壳聚糖可以具有以下结构-

式中， R, H、 -COCH₃、 -C¾COONa、 -CH₂CO〇K或 -CH₂C¾OH，为 -C¾COONa、 -CH₂CO〇K或 -CH₂CH₂OH，并且其羧甲基和羟乙基取 ¾ 之和大于 60%。

根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料可由诸如水溶性羧甲基壳聚糖、轻丙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羧甲基羟乙基壳聚糖或它们的混合物等的水溶性壳聚糖基粉末起始按照常规方法制造。例如，将水溶甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羧甲基羟乙基壳聚糖或它们的混合物的粉末溶解在去离子水中，在室温餅下搅拌溶解，静置， mmm , 分别用 200 目、 300 目、 4oo 目、 500目绢布叠加，于过滤器中压滤，除去微量不溶物，滤液真空牛下脱气，得透明清澈的胶«液，即为水溶性壳聚糖基喷丝液。将该喷丝液通过喷丝头喷进凝固浴中，形成水溶性壳聚糖基纤维。该纤维经受丝辊牵引，进入拉伸浴，经拉伸辊牵引拉伸，再经绕卷拉伸，取下制成的水溶性壳聚糖基纤维束，离心甩干有机溶剂，于例如 50〜70°C下干燥，得干燥的水溶性壳聚糖基纤维，理、裁切、包装、灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料中的纤维绵条、绵球或绵絮。

所述的喷丝液中水溶性壳聚糖基的重量百分浓度可以为 2%〜10%，优选的重量百分浓度为 5%〜8%。所述的凝固浴和拉伸浴可以是乙醇、丙酮中的 1种或 2 种或其重量百分浓度大于 90%的含水溶液。所述的凝固浴的温度可以是 30〜 45°C。難的灭菌是灭菌或环氧乙垸灭菌。

如上得到的水溶性壳聚糖基纤维还可按照本领域技术人员已知的方法进一步加工成非织布、针织布、编织布、机织布形式的材料。

在本发明中，非织造布又称无紡布，是定向或随机排列的纤親过摩擦、抱合或粘合或者这些方法的组合而相互结^ ^成的薄片、纤网或絮垫。机织物是由相互垂直排列即横向和纵向两系统的纱线在织肚根据一定的规律交织而成的织物。针织物是指用织针将纱线或长丝构成线圈，再把线圈相互串套而成的织物。编织物是指把纱线或线绳用编织形式编成的织物。

另一方面，根据本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料还可由水不溶性的壳聚糖基纤维来制备，该方鲍括：将水不溶性壳聚糖基纤维^ Λ重量百分浓度为 20〜 50%的 NaOH 溶液或 KOH水溶液中，水不溶性壳聚糖基纤维与上述碱的水溶液的重量比例为 1 : (5〜40)，在 -40°C〜室温条件下碱化 2〜72 hr; 碱化后将碱化的水不溶性壳聚糖基纤维转入反应介质中，在室温和振荡餅下，加入反应试剂卤代乙酸或卤代乙醇或环氧丙烷或卤代丙醇或卤代乙酸与代乙醇的组合，水不溶性壳聚糖基纤维与碱、卤代乙酸或卤代乙醇 *f氧丙烷或卤代丙醇或卤代乙酸与卤代乙醇的組.合的用量的摩尔比例为 1： (10〜40) ： (1.1〜15)，反应 5〜 36 hr_; 反应后取出固形物，用洗漆液洗漆至中性，脱水，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中干燥，挥尽残留的有机溶剂，经整理、裁切、包装、灭菌。

戶;¾的水不溶性壳聚糖纤维非织布、壳聚糖纤维、壳聚糖纤维针织布、壳聚糖纤维编织布，均兩尔之为水不溶性壳聚糖基纤维。在本发明的方法中，水不溶性壳聚糖基纤维可以是壳聚糖纤维、壳聚糖纤维非织布、壳聚糖纤维针织布、壳聚糖纤维编织布、壳聚糖纤维机织布中的一种。

反应介质可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环中的 1种或 2种或 3种，或是它们的水溶液。

反应试剂可以是卤代乙酸中的 1种或卤代乙醇中的 1种或环氧丙垸或卤代丙醇中的 1种或卤代乙酸与卤代乙醇的组合中的 1种，難的代乙酸为氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸，所述的卤代乙醇为氯乙醇或溴乙醇，所述的卤代丙醇为 1-氯 -2- 丙醇或 1-溴 -2-丙醇，臓的卤代乙酸与卤代乙醇的组合为氯乙酸与氯乙醇、溴乙酸与氯乙醇、氯乙酸与溴乙醇或溴乙酸与溴乙醇。

洗漆液可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的 1种或 2种或 3种，或它们的重量百分浓度大于 75%的水溶液。

戶¾的灭菌可以是 ^6t)Co灭菌或环氧乙烷灭菌。

碱的水溶液的重量百分浓度可以为 20〜50%，优选的重量百分浓度为 30〜 45%；水不溶性壳聚糖基纤维与碱的水溶液的重量比例可以为 1： (5〜40)，优选的重量比例为 1 : (10-25)；碱化可以是 -40°C〜室温，碱化时间是 2〜 72 hr，优选的碱化时间是 12〜48hr_; 7不溶性壳聚糖基纤维与碱、反应试剂的用量的摩尔比例为 1 : (10〜40) ： (1.1〜15) , 的摩尔比例为 1： (20-40) ： (5〜12)；反应时间可以是 5〜36 hr，优选的反应时间是 6〜24 hr，反应温度是室温。

在本发明的方法中，作为原料使用的水不溶性壳聚糖基纤维，其分子化学结构中脱乙酰基糖基占分子中总糖基的摩尔百分数可以在 0〜100°/。之间，均可达到同样的效果，因此统称为水不溶性壳聚糖基纤维。

根据本发明得到的水溶性羧甲基壳聚糖纤维的羧甲基取代度大小取决于反应中反应试剂侧的摩尔数、反应时间、，而羧甲基主要在所处的上，也有部分在 Ri所处的位置上。上述反应餅的选择应使最寻到的水溶性羧甲基壳聚糖纤维的羧甲 β代度大于 60%。

根据本发明得到的水潮'银丙基壳聚糖纤维的羟丙繊代度大小取决于反应中反应试剂側的摩尔数、反应时间、 ¾¾，羟丙基主要在所处的健上，也有部分在 ¾所处的 ffi上。反应纖勺选择应使最终得到的水溶性羟丙基壳聚糖纤维的羟丙»代度大于 60%。

根据本发明得到的水溶性羟乙基壳聚糖纤维的羟乙 β又代度大小取决于反应中反应试剂使用的摩尔数、反应时间、，其中羟乙基主要在所处的 β上，也有部分在 R,所处的位置上。上述反应牛的选择应使最终得到的水溶性羟乙基壳聚糖纤维的羟乙 »代度大于 60%。

根据本发明得到的水溶性羧甲基羟乙基壳聚糖纤维的羧甲基、羟乙基取代度大小取决于反应中反应试剂麵的摩尔数、反应时间、、继，其中羧甲基、羟乙基主要在所处的健上，也有部分在所处的健上。上述反应纖勺选择应使最终得到的水溶性羧甲基羟乙基壳聚糖纤维的羧甲握嗨乙基取倾之和大于 60%。

本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料质地柔软，色泽为白色，具有良好的水溶性。

以下将逝实施例更为具体地描述本发明。在实施这些实施例时，应清楚地记住，根据本发明公开的方法对于本领域技术人员而言毫无疑问地还有其他及不同的实施方案。在以上的描述和以下的实施例中，所有的都是未经校正的摄氏度；而且除非另有说明，所有的取代度百分数都是以摩尔百分数为基准，摩尔百分数定义为在上述相关高化合物中，每个糖基平均腿接的羧甲基雜≤丙基離乙基«甲基与羟乙基之和的摩尔百分数。而除取代度百分数以外的其它的百分数都是以重量为基准的百分数。

在以下实施例中，羧甲基壳聚辦内粉末由青岛博益特生物材 Ϋ精限公司生产; 而壳聚糖纤维、壳聚糖纤维非织布和壳聚糖纤维针织布均购自上海东华大学。例1：水溶' ¾^甲基壳聚糖纤维非织布的制备

称取平均重量为 20.5 mg cm²的壳聚糖纤维非织布 12g,置于 500ml的广口试剂瓶中，力口入 45%的 KOH 7J溶液 200g，搅拌使壳聚糖纤维非织布全部^ Λ碱液中， -20 C下放置 24hr，碱化， ί赚化壳聚糖纤维非织布。取出该碱化壳聚糖非织布， ¾A 500ml的广口瓶中，力口入 55%的丙酮水溶液 180g作为反应介质，振荡牛下加入 50%的一氯乙酸的乙醇溶液 85g作为反应试剂，室温下反应 9 hr，得羧甲基壳聚糖钾纤维非织布。取出该羧甲基壳聚糖钾纤维非织布，用 60%的丙酮水溶液作为洗涤液充分洗涤至中性，用¾ 丙酮脱水，挤压或离心鬼干，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 50Ό下挥尽干燥品中残留的有机溶剂，得羧甲为 92%的羧甲基壳聚糖纤维非织布，经整理、裁切、包装、 ⁶⁰Co灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料。

2： 7溶' 甲基壳聚糖纤维的制备

称取长度为 10cm的壳聚糖纤维 5g，置于 500ml的广口试剂瓶中，加入 30% 的 NaOH 7溶液 160g，搅拌使壳聚糖纤维全部^ Λ碱液中，室温下方 1* 48 hr，碱化，得碱化壳聚糖纤维。取出该碱化壳聚糖纤维，方 500ml的广口瓶中，加入甲醇 160g作为反应介质，振荡条件下加入 50%的一氯乙酸的甲醇溶液 46g作为反应试剂，室温下反应 8hr，得羧甲基壳聚猶内纤维。取出该羧甲基壳聚猶内纤维，用甲醇作为洗鎌充分洗漆至中性，挤压或离心鬼干，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 5(TC下挥尽干燥品中残留的有机溶剂， «甲«代度为 96%的羧甲基壳聚糖纤维，经整理、裁切、包装、环氧乙焼灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料。

本发明制得的水溶性壳聚糖基纤维材料可以是羧甲基壳聚糖纤维的绵条、绵球或绵絮。实施例 3: 水溶'隨甲基壳聚糖纤维只布的制备

称取平均重量为 15.6 mg/cm²的壳聚糖纤维针织布 10g，置于 500ml的广口试剂瓶中，加入 40%的 NaOH τ溶液 200g，搅拌使壳聚糖纤维针织布全部 ¾Λ¾ 液中， 0〜4°C下放置 48 hr，碱化，徵烕化壳聚糖纤维针织布。取出该碱化针织布， 500ml的广口瓶中，力口入 90%的乙醇水溶液 135g和二甲亚砜 50g作为反应介质，振荡牛下加入 50。/。的一氯乙酸的乙醇溶液 70g作为反应试剂，室温下反应 10 hr，得羧甲基壳聚辭内纤维针织布。取出该羧甲基壳聚糖钠针织布，用 75% 的乙醇水溶液作为洗漆液充分洗涤至中性，用无水乙醇脱水，挤压或离心甩干，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 70°C下挥尽干燥品中残留的有机赚 I」，辯爱甲»«为 90%的羧甲基壳聚糖纤维针织布，经整理、翻、包装、环氧乙 '烷灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料。

在实施例 1〜实施例 3中，難的反应试剂可以是卤代乙酸中的 1种，即氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸中的 1种，均可达到同样的效果。鎌例 4: 水溶服丙基壳聚糖纤维非织布的制备

称取平均重量为 20.5 mg/cm²的壳聚糖纤维非织布 10g，置于 500ml的广口试齐 1J瓶中，加入 30%的 NaOH水溶液 200g，搅拌使壳聚糖纤维非织布全部^ Λ碱液中， -20°C下方 β 60 hi-, 碱化， ¾化壳聚糖纤维非织布。取出该碱化的壳聚糖纤维非织布， M 1000ml的带密封盖的不锈钢反应瓶中，加入异丙醇 150g、二甲亚砜 25g和二氧六环 25g作为反应介质，振荡条件下加入环氧丙垸 45g作为反应试剂，密封瓶盖，室温下振荡反应 24 hr， ί#¾丙基壳聚糖纤维非织布。取出该羟丙基壳聚糖非织布，用 80%的丙酮水溶液作为洗涤液充分洗涤至中性，用无水丙酮脱水，挤压或离心甩干，去除多余液体，然后将其放于盛有 Ρ₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 50°C下挥尽干燥品中残留的有机溶剂，得羟丙基取代度为 86%的羟丙基壳聚糖纤维非织布，理、裁切、包装、 ⁶⁰Co灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料。

在本实施例中，難的反应试剂可以是环氧丙烷或卤代丙醇中的 1种，即环氧丙烷、 1-氯 -2-丙醇或 1-溴 -2-丙醇中的 1种，均可达到同样的效果。 m 5：水溶觀乙基壳聚糖纤维非织布的制备

称取平均重量为 20.5 mg/cm²的壳聚糖纤维非织布 10g，置于 500ml的广口试剂瓶中，加入 45%的 KOH水溶液 200g，搅拌使壳聚糖纤维非织布全部浸入碱液中， -20°C下方 « 48 hr，碱化，槨减化壳聚糖纤维非织布。取出该碱化的壳聚糖纤维非织布，方 j A 1000ml的带密封盖的不锈钢反应瓶中，加入丙酮 160g、二甲亚砜 20g和四氢呋喃 20g作为反应介质，振荡条件下加入一氯乙醇 55g作为反应试剂，密封瓶盖，室温下振荡反应 36 hr，得-羟乙基壳聚糖纤维非织布。取出该非织布，用 85%的丙酮水溶液作为洗漆液充分洗涤至中性，用丙酮脱水，挤压或离心]!干，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 50°C下挥尽干燥品中残留的有机 ^BJ，乙 «I®为 91%的羟乙基壳聚糖纤维非织布， «理、裁切、包装、环氧乙烷灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料。在本实施例中，所述的反应试剂可以是卤代乙醇中的 1种，即氯乙醇或溴乙醇中的 1种，均可达到同样的效果。实施例 6: 水溶'赚甲基羟乙基壳聚糖隹非织布的制备

称取平均重量为 20.5 mg cm²的壳聚糖纤维非织布 10g,置于 500ml的广口试剂瓶中，加入 45%的 KOH水溶液 200g，搅拌使壳聚糖纤维非织布全部碱液中， -20°C下放置 48 hr，碱化，得碱化壳聚糖纤维非织布。取出该碱化的壳聚糖纤维非织布，放入 1000ml的带密封盖的不锈钢反应瓶中，加入丙酮 160g、二甲亚砜 20g和四氢呋喃 20g作为反应介质，振蘋牛下加入 50%的一氯乙酸的乙醇溶液 46g与一氯乙醇 30g作为反应试剂，密封瓶盖，室温下振荡反应 48 hr，得羧甲基羟乙基壳聚糖纤维非织布。取出该羧甲基羟乙基壳聚糖纤维非织布，用 85% 的丙酮水溶液作洗漆溶液充分洗涤至中性，用丙酮脱水，挤压或离心鬼干，去除多余液体，然后将其放于盛有 P₂0₅的真空干燥器中真空干燥，在 50°C下挥尽干燥品中残留的有机溶剂，得羧甲基和羟乙基取代度为 94%的羧甲基轻乙基壳聚糖纤维非织布，经整理、翻、包装、环氧乙垸灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材

实施例 7

称取羧甲基取 f¾S大于 60%的水溶性羧甲基壳聚糖钠粉末 120g,置于 3000ml 的洁净不诱钢容器中，加入去离子水 2000ml，在室温条件下搅拌溶解，静置，使羧甲基壳聚 H¾、全部溶解戯占稠胶 «液，分别用 200目、 300目、 400目、 500 目绢布叠加，于 5000ml过滤器中压滤，除去微量不溶物，滤液真空牛下脱气, 得透明清澈的羧甲基壳聚糖胶«液，艮羧甲基壳聚糖喷丝液。将喷丝液 M; 喷丝头喷进 95%的乙醇水溶液的 40〜45°C的凝固浴中，形成羧甲基壳聚糖纤维。该纤维经受丝辊牵引， ¾Λ 95%的乙醇水溶液拉伸浴，经拉伸辊牵引拉伸，再经绕卷拉伸，取下制成的羧甲基壳聚糖纤维束，离心鬼干有机灘 ij，于 50〜70°C干燥，得羧甲基壳聚糖纤维， m, 裁切、包装、环氧乙烷灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料中的羧甲基壳聚糖纤维绵条、绵球或绵絮。

在实施例 7中，的羧甲基壳聚辦内可以是羧甲基壳聚糖掷、羟丙基壳聚糖、離乙基壳聚糖，缀尔为水溶性壳聚糠基材料，该水溶性壳聚糖翻料中的羧甲基、轻丙基或羟乙基的取代度均大于 60%，均可达到同样效果。戶满的喷丝液中水溶性壳聚糖基材料的重量百分浓度可以为 2%〜10%，优选的重量百分浓度为 5%〜8%。所述的凝固浴和拉伸浴可以是乙醇、丙酮中的 1种或 2种或其重量百分浓度大于 90%的含水溶液。脇的凝固浴的可以是 30〜45°C。難的灭菌是 ⁶⁰Co灭菌或环氧乙烷灭菌。雄例 8

实施例 7中得到的羧甲基壳聚糖纤维经开松、梳理、切断、铺网、加固、成网、切割、干燥，得幾甲基壳聚糖纤维非织布，理、裁切、包装、环氧乙垸灭菌，制得水溶性壳聚糖基纤维材料中的非织布。

在实施例 8中，戶 Μ的羧甲基壳聚糖纤维可以是羟丙基壳聚糖纤维或羟乙基壳聚糖纤维，均可达到同样的效果。所述的水溶性溶性壳聚糖基纤维材料中的非织布是羧甲基壳聚糖纤维非织布、羟丙基壳聚糖纤维非织布、乙基壳聚糖纤维非织布。实施例 9

7溶性壳聚糖基纤维材料的止血、愈创和防止术后组织粘连性能的 H验: 以大鼠为试验动物，制作肝组织缺损模型，分别评价比较氧化再生纤维素纱布

(Johnson&Johnson公司产品)、实施例 1中制备的水溶十纖甲基壳聚糖纤维非织布、实施例 4中制备的水溶性羟丙基壳聚糖纤维非织布、实施例 5中制备的水溶性羟乙基壳聚糖纤维非织布对肝组织缺损的 lhlf[L、愈创和防止术后组织粘连作用。试验前在无菌条件下，分别将各试验材料剪切成 lcmx lcm的片状，备用。选择体重为 250g±20g的 SD大鼠 60只，均为雄性，随机分为阴性对照组（不使用材料)、氧化再生纤维素纱布对照组（以氧化再生纤维素纱布为材料，简称为氧化纤维素纱布组)、水溶性壳聚糖翻料 i验 1组 (以羧甲基壳聚糖纤维非织布为材料，简称为羧甲基壳聚糖纤维非织布组)、 7J溶性壳聚糖基材料试验 2组（以羟丙基壳聚糖纤维非织布为材料，简称为羟丙基壳聚糖纤维非织布组)、水溶性壳聚糖¾ 料试验 3组（以羟乙基壳聚糖纤维非织布为材料，简称为羟乙基壳聚糖纤维非织布组)，每组 12只大鼠。全部动物均采用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，剂量为 30mg g。在各组大鼠腹部正中切长约 3cm的切口，打开腹腔，无菌牛下游离出肝脏左叶，用手术组织钳于肝脏中偏下部夹取 5mmx5mmx2m i (长 X宽 X厚) 大小的肝组织块，造成肝组织缺损，自组织切下计出血时间 5秒钟，医用棉纱布吸血，并立即贴敷相对应的规格为 lcmxlcm的材料。氧化纤维素纱布贴敷 3层 (重量为 61〜63mg) ,羧甲基壳聚糖纤维非织布贴敷 2层（重量为 59〜61mg)，羟丙基壳聚糖纤维非织布贴敷 2层（重量为 61〜63mg)，羟乙基壳聚糖纤维非织布贴敷 2层（重量为 60〜62mg)，并分别在贴敷相对应的材料后，在材料上放置 10g砝码压 20秒钟，观察创面出血青况 40秒钟，重^ h述步骤，观察出血情况, 并记录， 3 中后切口缝合^！复，碘伏消毒，分组词养，分别于 7天、 14 见察动物肝组织缺损创面愈合和组织粘连情况。

试验结果见表 1和表 2，结果表明，三种水溶性壳聚糖基纤维材料和氧化再生纤维素纱布与阴翻比较，均有显著止血效果、搬创面愈合效果和防止术后组织粘连效果；同时从 i验结果还可以看出，三种水溶性壳聚糖基纤维材料的止血、愈创和防止术后组织粘连效果优于氧化再生纤维素纱布，明显缩短止血时间，缩短创面愈合时间，并防止术后组织间粘连。

表 1.水溶性壳聚糖基纤维材料止血性齢怖验结果组别实 ¾¾力物数量（只）止血时间（秒）阴照组 12 >180

氧化纤维素纱布组 12 80-120

羧甲基壳聚糖纤维非织布组 12 ^0

羟丙基壳聚糖纤维非织布组 12 <30

羟乙基壳聚糖纤维非织布组 12 <30

表 2.组水溶性壳聚糖基纤维材料促进创面愈合和防止术后组织粘连性 ^HiH^ 别

结果

7天的 i验结果 14天的«结果动物数 i 7天的创面愈合 14天的创面愈合 (只）情况 (只) 情况阴翻 -照组 3 创面愈 20%，组织间粘创面愈合约 40-50%,组织间粘 ¾ ^重氧化纤维素纱布组 6 材料基本瞻，形成紫黑色材料基本贿 ' 创面有纖，创面愈合约 40-50%，紫黑色繊，创面愈合组织间有粘连约 80-90%，组织间有粘连羧甲基壳聚糖纤维材料已隨，材料已軸，创面完全非织布组创面愈合约 70-80%, 組.织愈合，创面平整' 组织间无粘连间无粘连羟丙基壳聚糖纤维材料已隱，材料已隨，创面完全非织布组创面愈合约 70-80%，组愈创面平整，组织间无粘连间无粘连材料已隨，材料已隐创面完全非织布组创面愈 ^勺 70-80%, 组织愈合，创面平整，组织间无粘连间无粘连

*阴性对照组实验大鼠术后 24小时内死亡 5只本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料可以制成药物或医疗器械，并应用于临床腹腔手术、胸腔手术、骨禾术、妇禾枰术、显微外禾粹术、烧伤禾术、整形外术等，于术前、术中和术后将水溶性壳聚糖基纤维材料放置在出血部位，轻度按压，可有效對军 i 4L作用、创面愈合作用和防止术后组织粘连作用。特别是本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料，生物相容性好，不引起机体炎症反应，体内降解时间短，愈创和防止术后组织粘连效果好，适合在手术创面的止血、愈创和防止术后组织粘连棚。

以上实施例表明，本发明的水溶性壳聚糖基纤维材料，可以在制备药物或医疗器械中应用，制)^用于外禾术止血或^ ¾创面愈合或防止术后组织粘连的药物或医疗器械。用本发明的普遍或具体描述的反应物和 /或操作条件替换上述实施例中使用的反应物和 /或操作 ^牛，类似成功地重复这些实施例。虽然已相对于制备和具体的化合物说明了本发明，但显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下还可对其进行多种改变和改进。

Claims

1、一种水溶性壳聚糖基纤维材料，其中戶 7溶性壳聚糖基纤维包括羧甲基壳聚糖纤维、羟丙基壳聚糖纤维、羟乙基壳聚糖纤维、羧甲基羟乙基壳聚糖纤维或它们的混合物。

权

2、如权利要求 1所述的水溶性壳聚糖基纤维材料，其中所述羧甲基壳聚糖具有以下结构：

式中，为11、 -COCH₃、 -CH₂C ONa或 -CH₂COOK，书 R₂为 H、 -CH₂COONa或 -CH₂COOK，其中羧甲基取代度大于 60%。

3、如权利要求 1所述的水溶性壳聚糖基纤维材料，其中所述羟丙基壳聚糖具有以下结构：

式中，为¾ -COCH₃或 -CH₂CHOHCH₃， R₂为 H或 -C¾CHOHCH₃，其中羟丙纖倾大于 60%。

4、如权利要求 1所述的水溶性壳聚糖基纤维材料，其中所述羟乙基壳聚糖具有以下结构：

式中，为11、 -COCH₃或 -C¾CH₂OH， R₂为 H或- CH₂CH₂OH，并且其羟乙基取代度大于 60%_o 5、如权利要求 1所述的水溶性壳聚糖基纤维材料，其中所述羧甲基羟乙基壳聚糖具有以下结构：

式中，为11、 -COC¾、 -C¾COONa、 -C¾COOK或 -C¾C¾OH，为 H、 -CH₂COONa、 -CH₂COOK或 -CH₂CH₂OH，并且其羧甲卩羟乙基取 ¾S之和大于 60%。

6、如权利要求 1-5之一所述的水溶性壳聚糖基纤维材料，其为纤维、绵条、绵球、绵絮、非织布、针织布、编织布、机织布的形式。 7、权利要求 1-6之一戶 M的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其包括以下步骤：

将水不溶性壳聚糖基纤维材料靈百分浓度为 20〜50%、鶴 30-45% 的 NaOH水溶液或 KOH水溶液中，其中该水不溶性壳聚糖基纤维材料与上述碱的水溶液的重量比例为 1： (5〜40)，

l： (10-25), 在 -40 〜室温牛下碱化 2〜72 hr， im 12~48hr_; 将经碱化的水不溶性壳聚糖基纤维材料在反应介质中与卤代乙酸、或卤代乙醇、或环氧丙垸、或卤代丙醇、或卤代乙酸与卤代乙醇的组合反应 5〜36 hr， im 6〜24 hr，以形劇应的水溶性壳聚糖基纤维材料；其中所不溶性壳聚糖基纤维材料与碱、卤代乙酸或卤代乙醇或环氧丙烷或卤代丙醇或卤代乙酸与卤代乙醇的组合的用量的摩尔比例为 1： ( 10〜40) (U〜15)， t¾ ^为 1： (20—40) ： (5〜12)。

8、如权利要求 7戶 M的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中戶卤代乙酸是氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸，戶 ¾卤代乙醇是氯乙醇或溴乙醇，戶满卤代丙醇是 1-氯 -2-丙醇或 1-溴 -2-丙醇，難代乙酸与卤代乙醇的组合是氯乙酸与氯乙醇、溴乙酸与氯乙醇、氯乙酸与溴乙醇或溴乙酸与溴乙醇。

9、如权利要求 7所述的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中所述反应介质为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃、二环中的

1种或多种，或是它们的水溶液。

10、如权利要求 7戶 ¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其还包括将所得产品用洗漆液洗涤至中性的步骤。 ιι、如权利要求 10戶; ¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中戶 Μ的洗漆液可为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮中的 1种或 2种或 3种，或它们的重量百分浓度大于 75%的水溶液。 12、如权利要求 7戶 Μ的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其进一步包括灭菌的步骤。

13、如权利要求 12戶 ¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中戶灭菌是 ^6QC。灭菌或环氧乙垸灭菌。

14、如权利要求 7-13之一腿的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中 i¾7 不溶性壳聚糖基纤维是为以下形式中的一种：壳聚糖纤维、壳聚糖纤维非织布、壳聚糖纤维针织布、壳聚糖纤维编织布、壳聚糖纤维机织布！腿白勺水不溶性壳聚糖基纤维的分子化学结构中的脱乙酰基糖基占分子中总糖基的摩尔百分数可为 0〜100%。

15、权利要求 1-6之一戶 ¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其包括以下步骤：

将水溶性壳聚糖基粉末溶角 ½去离子水中，得重量百分浓度为 2%〜10%、优选 5%〜8%的水溶性壳聚糖基喷丝液，喷丝液通过喷丝头喷进温度为 30〜45 的凝固浴中，形成水溶性壳聚糖基纤维，该纤维经辊牵引，进入拉伸浴，经拉伸辊牵引拉伸，再经绕卷拉伸，制成水溶性壳聚糖基纤维束，去除有机溶剂，干燥，得干燥的水溶性壳聚糖基纤维。

16、如权利要求 15戶¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其进一步包括以下步骤：整理、裁切、包装和灭菌。

17、如权利要求 15戶 ¾的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其进一步包括将碰干燥的水溶性壳聚糖基纤腿一步加工成纤维绵条、绵球或绵絮、非织布、针织布、编织布、机织布形式的材料。 18、如权利要求 15所述的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中所 ¾ΤΚ 溶性壳聚糖基粉末可为羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羧甲基羟乙基壳聚糖或它们的混合物的粉末，其中的羧甲基、羟丙基乙基的取代度均大于 60%。

19、如权利要求 15戶 Μ的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中戶 ¾凝固浴和拉伸浴可以是乙醇、丙酮中的 1种或 2种或其重量百分浓度大于 90%的含水溶液

20、如权利要求 16所述的水溶性壳聚糖基纤维材料的制备方法，其中所述灭菌是 ⁶⁰Co灭菌或环氧乙烷灭菌。

21、权利要求 1-6之一腿的水溶性壳聚糖基纤维材料在制备止血、愈创或防止组织粘连的药物或医疗器械中的应用 22、权利要求 20所述的应用，其中药物或医疗器械是在临床手术的术前、术中、术后用于止血、 «创面愈合和防止组织粘连。