WO2008113469A2 - Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine - Google Patents

Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine Download PDF

Info

Publication number
WO2008113469A2
WO2008113469A2 PCT/EP2008/001682 EP2008001682W WO2008113469A2 WO 2008113469 A2 WO2008113469 A2 WO 2008113469A2 EP 2008001682 W EP2008001682 W EP 2008001682W WO 2008113469 A2 WO2008113469 A2 WO 2008113469A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
substituents
hydrogen
mmol
alkylamino
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/001682
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008113469A8 (de
WO2008113469A3 (de
Inventor
Stephan Siegel
Andreas Wilmen
Susanne Röhrig
Niels Svenstrup
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Ulrich Rester
Dmitry Zubov
Jochen Strayle
Michael Sperzel
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to CA2680697A priority Critical patent/CA2680697C/en
Priority to US12/529,711 priority patent/US8273752B2/en
Priority to ES08716201T priority patent/ES2387223T3/es
Priority to EP08716201A priority patent/EP2137188B1/de
Priority to JP2009553944A priority patent/JP5400626B2/ja
Publication of WO2008113469A2 publication Critical patent/WO2008113469A2/de
Publication of WO2008113469A3 publication Critical patent/WO2008113469A3/de
Publication of WO2008113469A8 publication Critical patent/WO2008113469A8/de
Priority to US13/625,086 priority patent/US9051323B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to substituted imidazo and triazolopyrimidines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of hematological diseases, preferably of leukopenia and neutropenia.
  • Glycogen synthase kinase 3 belongs to the family of serine / threonine kinases. Specific substrates include cytoskeletal proteins and transcription factors. Two isoforms, GSK3 ⁇ and GSK3 ⁇ , have been identified so far (Woodgett JR., Trends Biochem., (1991) 16 (5), 177-81). Both isoforms are constitutively active in predominantly quiescent, non-proliferating cells.
  • GSK3ß is of central importance within the Wnt / Wingless signal transduction pathway.
  • Wnt signals control very early patterning processes during embryogenesis, induce mesoderm formation and many organs, and control the proliferation and differentiation of stem cells (Wodarz A., Nuts R., Annu. Rev Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7 (10), 1048-56).
  • the Wnt signaling pathway is subdivided intracellularly, which means that a wide variety of processes can be controlled.
  • glycogen synthase kinase 3 is part of a multiprotein complex, which i.a.
  • ß-catenin is the most important substrate of GSK3ß.
  • the consequence of this GSK3 ⁇ -mediated phosphorylation is the proteasomal degradation of ⁇ -catenin. Inhibition of GSK3 activity leads to an accumulation of ⁇ -catenin in the cell with a subsequent translocation into the cell nucleus.
  • ß-catenin acts as a cofactor in transcription complexes and thus responsible for the expression of defined target genes.
  • Radiotherapy or chemotherapy is one of the standard approaches to combating cancer. Both forms of therapy are nonspecific with respect to their target cells, ie not only tumor but also non-transformed, proliferating cells are hit. These non-transformed, proliferating cells also include hematopoietic progenitor cells, which among others develop into neutrophilic granulocytes. A significant reduction in the number of neutrophils is termed neutropenia.
  • a chemotherapy or radiotherapy induced neutropenia results clinically in an increased susceptibility to infection. Significant neutropenia increases morbidity and possibly mortality of therapy (O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636). Inhibition of GSK3 activity leads to an increased rate of proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells and can accordingly be used for therapeutic intervention with regard to therapy-induced neutropenia.
  • WO2006 / 044687 describes the use of imidazopyrimidinylamines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and WOO 1/083485 discloses imidazo and triazolopyrimidines inter alia for the treatment of asthma and cancer.
  • WO2005 / 044793 discloses inter alia the use of imidazopyrimidinylamines as CRF (corticotropin releasing factor) receptor antagonists for the treatment of depression.
  • CRF corticotropin releasing factor
  • the invention relates to compounds of the formula
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen, bromine or chlorine
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, Ci-C 4 alkyl, QC 4 -alkoxy, Ci-C 6 -alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Cj-C ö alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl dihydroxypropyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylsulfonylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl carbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 is
  • alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a
  • Substituents wherein the substituent is selected from the group consisting of Hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 alkylcarbonylamino, and 5- or 6-membered heterocyclyl .
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C] -C 4 -Allyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino , Ci-C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl,
  • Heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 Alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 13 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • Alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-C 4- alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C] -C 4 alkyl, Q-C 4 alkoxy, C] -C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl, and
  • R 14 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CpC 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, CpC 4 - alkylcarbonylamino, 5- or 6-membered Heterocyclyl or 5- or 6-membered
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CpC 4 -alkoxy, CpGpAlkylamino, CpC 4 -
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, CpC 4 alkyl, Cp
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylmethyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Cj-C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl and Ci-C4 alkylcarbonylamino,
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl, methylthio or cyclopropyl,
  • R 16 is a group of the formula
  • X is NR 11 , S or O
  • R 1 ' is hydrogen, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 3 is 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 2-cyclopropylaminopyrimidin-4-yl, 2-methylaminopyrimid-4-yl, 2-ethylaminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazole Is -2-yl, 1,3-thiazol-4-yl or l, 3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and l, 3-thiazol-5-yl are substituted having 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, C] -C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 7 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 8 is hydrogen or C r C 3 -alkyl
  • R 9 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 10 is C 3 -alkyl, hydrogen or C r,
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N- methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Alkylaminosulfonyl is an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminosulfonyl,
  • C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a dialkylamino-sulfonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and by way of preference methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino and tert-butylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl is a monocyclic cycloalkyl group having generally 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocyclyl represents a monocyclic, heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom also form a ⁇ -oxide can.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , where a nitrogen atom is also a ⁇ - May exemplify, and preferably is, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen, bromine or chlorine
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Q-COE-alkylamino, QC 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl , Q-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl dihydroxypropyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylaminocarbonyl, C 1 -C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl carbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 is
  • alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino , QC 4 alkoxycarbonyl, QQ-alkylaminocarbonyl, C r C 4 alkylcarbonylamino and 5- or
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, QQ-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, QQ-alkylcarbonyl, QQ Alkoxycarbonyl and QC 4 -
  • heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, QC 4 -alkyl, QC 4 -alkoxy, QQ-alkylamino, QC 4 -
  • R 13 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-G t alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and Ci-C 4 - alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C] -C 4 alkyl, C 1 - C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
  • R 14 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, QQ-alkoxycarbonyl, C] -C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, 5- or 6 is a heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Cj -C 4 - alkoxycarbonyl, CrQ-alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, Q- C4-alkoxy, Ci-C 4 - Alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and
  • R 2 is C ⁇ -Cio-aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Heterocyclyl 5- or 6-membered heterocyclylcarbonyl, 5- or 6-membered heterocyclylmethyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C, -C 4 -
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C r C 3 alkyl, methylthio or cyclopropyl,
  • R 16 is a group of the formula
  • X is NR 11 , S or O
  • R 1 ' is hydrogen, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 12 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 3 is 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 2-cyclopropylaminopyrimidin-4-yl, 2-methylaminopyrimid-4-yl, 2-ethylaminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazole Is -2-yl, 1,3-thiazol-4-yl or l, 3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and l, 3-thiazol-5-yl are substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, QC 4 - Alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, dC 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 6 is C 3 -alkyl, hydrogen or C r,
  • R 7 is hydrogen, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 8 is hydrogen or C r C 3 -alkyl
  • R 9 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 10 is C 3 -alkyl, hydrogen or C r,
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen or chlorine
  • R 1 is hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, cyano, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy, Ci-C ⁇ alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • Heterocyclylcarbonyl -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, QC 4 - alkoxycarbonyl, QQ-alkylaminocarbonyl, QQ-alkylcarbonylamino and 5- or 6- membered heterocyclyl,
  • heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy and QC 4 - alkylamino,
  • heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, CRQ-alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • R 13 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, 5 or 6 is a heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 -alkoxy, QC 4 -alkylamino, QC 4 -alkoxycarbonyl, QQ-alkylaminocarbonyl and QQ-alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, Q-Q-alkyl, Q-Q-alkoxy and Q-Q-alkylamino,
  • R 14 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QQ-alkoxy, QC 4 -alkylamino, QC 4 -alkoxycarbonyl, QC 4 -alkylaminocarbonyl, QQ- Alkylcarbonylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylaraino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, CpC 4 -AUCyI, C r C 4 alkoxy and C r C 4 alkylamino,
  • aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, benzofuranyl and benzoxazolyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylmethyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl,
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl,
  • R 16 is a group of the formula
  • n is the number 0 or 1
  • X is NR 1 ', S or O
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 3 is 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 2-cyclopropylaminopyrimide-4 yl, 2-methylaminopyrimid-4-yl, 2-ethylaminopyrimid-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl or l, 3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and l, 3-thiazol-5-yl are substituted having 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -
  • Alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, QQ-alkylaminocarbonyl, dihydroxypropylaminocarbonyl, dihydroxybutylaminocarbonyl, dihydroxypentylaminocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • alkylaminocarbonyl may be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and CpQ alkylamino,
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and piperazinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and CpGpalkylamino,
  • R 13 is hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylamino carbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl or pyridyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - Alkoxycarbonyl, Ci-Q-alkylaminocarbonyl and C r C 4 - alkylcarbonylamino,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and C 1 -C 4 - alkylamino, and
  • R 14 represents hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl or pyridyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, C] -C 4 alkylamino, C] -C 4- alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • phenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinylmethyl, piperidinylmethyl, morpholinylmethyl and piperazinylmethyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C] - C 4 alkyl,
  • R 4 is hydrogen or chlorine, for a group of the formula
  • X is NR 1 ', S or O
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 3 is 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimidin-4-yl, 2-cyclopropylaminopyrimidin-4-yl, 2-methylaminopyrimid-4-yl, 2-ethylaminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazole Is -2-yl, 1,3-thiazol-4-yl or l, 3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, pyrimid-2-yl, 2-aminopyrimid-4-yl, l, 3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and l, 3-thiazol-5-yl are substituted with 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 3 -C 6 -cycloalkylcarbonyl,
  • alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, methyl or -CH 2 R 13 ,
  • R 13 is morpholinyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • n stands for the number 0
  • X is NR 11 or O
  • R 1 ' is hydrogen
  • Y is NR 12 or O
  • R 12 is hydrogen
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-y 1,
  • 2-pyridyl and l, 3-thiazol-2-yl are substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R ' u is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, methyl or -CH 2 R 13 ,
  • R 13 is morpholinyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • n stands for the number 0
  • X is NR 1 ', in which
  • R 1 ' is hydrogen
  • Y stands for NR 12 .
  • R 12 is hydrogen
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and 1,3-thiazol-2-yl are substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and methylcarbonyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, methyl or -CH 2 R 13 ,
  • R 13 is morpholinyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • n stands for the number 0
  • X is NR 1 '
  • R 1 ' is hydrogen
  • Y stands for NR 12 .
  • R 12 is hydrogen
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • R is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R y is hydrogen
  • R i is hydrogen
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen, methyl or -CH 2 R 13,
  • R 13 is morpholinyl
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and 1,3-thiazol-2-yl are substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and methylcarbonyl,
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is Ci-C ⁇ alkylaminocarbonyl, l, 3-dihydroxyprop-2-ylarninocarbonyl, pyrrolidinyl carbonyl, piperidinyl-carbonyl, morpholinyl-carbonyl, piperazinylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -
  • alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aminocarbonyl, QC 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, Cj-C 4 - alkyl, Ci-C 4 alkoxy and Ci C 4 alkylamino,
  • pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl and piperazinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Hydroxy, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 13 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylamino-carbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl or
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, C] -C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C r C 4 -
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy and C 1 -C 4 - alkylamino,
  • R 14 is dC 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 -alkylamino-carbonyl, pyrrolidinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aminocarbonyl, QQ-alkoxy, Cj-C 4 -
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, Triazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and C r Gr alkylamino,
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • X is NR 11 , S or O
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl, wherein 2-pyridyl and 1,3-thiazol-2-yl are substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and methylcarbonyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, 1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, piperazinylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • alkylaminocarbonyl is substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 3 substituents C 1 -C 4 -alkyl,
  • piperazinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 13 is Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl Mo ⁇ holinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a
  • R 14 is Ci-C 4 alkoxy, Ci-C is 4 alkylamino, C] -C 4 alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 3 substituents C r C 4 alkyl,
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • n stands for the number 0
  • X is NR 11 or O
  • R 11 is hydrogen
  • Y is NR 12 or O
  • R 12 is hydrogen
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and l, 3-thiazol-2-yl are substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, 1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, piperazinylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • alkylaminocarbonyl is substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkylamino,
  • piperazinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of oxo, C r C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • R 13 is Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, Ci-Q-alkoxy and C] -C 4 alkylamino,
  • R 14 is Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C r C 4 alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 3 substituents C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • n stands for the number 0
  • X is NR 1 ', in which
  • R 1 ' is hydrogen
  • Y stands for NR 12 .
  • R 12 is hydrogen
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and 1,3-thiazol-2-yl are substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and methylcarbonyl,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • A is N or CR 15 ,
  • R 15 is hydrogen
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, 1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, piperazinylcarbonyl, -CH 2 R 13 or -CH 2 CH 2 R 14 ,
  • alkylaminocarbonyl is substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl,
  • piperazinylcarbonyl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, Ci-C 4 alkyl-C 5 C 4 alkoxy and C r C 4 alkylamino,
  • R 13 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C r C 4 alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 3 substituents C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • alkoxy, alkylamino and alkylaminocarbonyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, C r C 4 alkoxy and Ci-C 4 alkylamino,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl be substituted can with 1 to 3 substituents Ci-Gj-alkyl,
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 16 is a group of the formula
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and l, 3-thiazol-2-yl are substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and
  • A is N or CH
  • n is the number 0 or 1
  • X is NR 11 , S or O
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, QC 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 - Alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, QC 4 -
  • alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl and QQ-alkylcarbonylamino,
  • R 13 is hydroxy, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, CpC 4 - alkylcarbonylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl,
  • Alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, CpQ-alkylamino, C] -C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl and C r C 4 alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 14 represents hydroxyl, amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino or or 6-membered heterocyclyl,
  • Alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CpC 4 -Akoxy, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-Q- alkylaminocarbonyl and C r C 4 alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C] -C 4 alkyl, QQ-alkoxy, Ci-C 4 alkylamino 5 Q-C 4 Alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, R 2 is C 6 -C] 0 -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Heterocyclyl 5- or 6-membered heterocyclylcarbonyl, 5- or 6-membered heterocyclylmethyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylmethyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C] -C 4 alkyl , C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 -
  • R 3 is 2-pyridyl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1, 3-thiazol-2-yl, 1, 3-thiazol-4-yl or 1,3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and 1,3-thiazol-5-yl are substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Q-
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
  • R is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl, methylthio or cyclopropyl,
  • R 5 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 6 is hydrogen or Q-Cj-alkyl
  • R 7 is hydrogen, C r C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • R 8 is hydrogen or C r C 3 -alkyl
  • R 9 is hydrogen, C r C 3 alkyl or cyclopropyl
  • R 10 is C 3 -alkyl, hydrogen or C r,
  • A is N or CH
  • n is the number 0 or 1
  • X is NR 1 ', S or O
  • R 1 ' is hydrogen or methyl
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, trifluoromethyl, cyano, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C] -C4 alkylamino, CRQ-alkylaminocarbonyl, Ci-Q-alkylcarbonylamino, Ci-C 4 - Alkylsulfonylamino or -CH 2 R 13 ,
  • alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • R 13 represents amino, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - Alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-Gt-alkylaminocarbonyl, C r C 4 - Alkylcarbonylaraino or 5- or 6-membered heterocyclyl,
  • alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Q - C 4 -alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • aryl and thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl and benzoxazolyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, hydroxymethyl, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • phenyl, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylmethyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl,
  • R 3 is 2-pyridyl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1, 3-thiazol-2-yl, 1, 3-thiazol-4-yl or 1,3-thiazol-5-yl,
  • 2-pyridyl, 2-aminopyrimid-4-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl and 1,3-thiazol-5-yl are substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Cr C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C] -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and cycloalkylcarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano or trifluoromethyl
  • R is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R " is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R is hydrogen or methyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (Ia) in which
  • A is N or CH
  • n stands for the number 0
  • X is NR 1 ', S or O
  • R 1 ' is hydrogen
  • Y is NR 12 , S or O
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen, trifluoromethyl, methyl or -CH 2 R 13 ,
  • R 13 is pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl
  • R 2 is phenyl, naphthyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl or quinolinyl,
  • phenyl, naphthyl, thienyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl and quinolinyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C t alkoxycarbonyl, Q- C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C4 alkylsulfonylamino, benzyloxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and morpholinylcarbonyl,
  • benzyloxy may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl, wherein 2-pyridyl and 1,3-thiazol-2-yl are substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoroethyl and methylcarbonyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • 2-pyridyl and l, 3-thiazol-2-yl are substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethyl and methylcarbonyl.
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • 2-pyridyl and l, 3-thiazol-2-yl are substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of cyano, nitro, amino, trifluoromethylcarbonyl and methylcarbonyl.
  • R 16 is a group of the formula
  • R 3 is 2-pyridyl or 1, 3-thiazol-2-yl
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • X 1 is halogen, preferably chlorine or fluorine, are reacted, or
  • X 2 is iodine, bromine, chlorine or trifluoromethanesulfonyl, preferably iodine or bromine,
  • R 2 has the meaning given above, and
  • Q is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 -K + ,
  • R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 16 has the meaning given above
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from 50 ° C. to 200 ° C. at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or other bases such as iumatrium hydride or potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine or ⁇ atriumhydrid.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or other bases such as iumatrium hydride or potassium tert-butoxide, preferably diisopropylethylamine or ⁇ atriumhydrid.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or ⁇ -methylpyrrolidone, or mixtures of these solvents, preferably isopropanol or dimethyl sulfoxide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as dioxane or tetrahydrofuran
  • other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or ⁇ -methylpyrrolidone, or mixtures of these solvents, preferably isopropanol or di
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 0 C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (IT) acetate / triscyclohexylphosphine, bis (diphenylphosphorferrocenyl) palladium ( ⁇ ) chloride, 1, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-2 yliden (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium or palladium ( ⁇ ) acetate / dicyclohexyl- (2 ', 4 ', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphin
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate; preference is given to addition reagents, such as, for example, Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is dioxane or acetonitrile or a mixture of one of these solvents with water.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsul
  • the compounds of the formulas (HT), (V) and (DC) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section (Examples IA to 6A).
  • the compounds of the formula (IT) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned meaning
  • the reaction takes place according to the reaction conditions indicated under process [A].
  • the radical Y is optionally protected during the reaction with a protecting group known to those skilled in the art, which is split off after the reaction by standard methods.
  • the compounds of formula (VII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 4 and X 2 have the abovementioned meaning
  • R 16 has the meaning given above
  • the reaction takes place according to the reaction conditions indicated under process [A].
  • the compounds of the formula (VIU) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section (Examples 9A to 11A and Examples 50A to 53A).
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably hematological diseases, in particular of leukopenia and neutropenia.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, schizophrenia, degeneration, dementia, depression; Aggression, cerebrovascular ischaemia, sleep disorders, Huntington's chorea, neurotraumatic diseases such as stroke; Type 2 diabetes mellitus and associated diseases such as metabolic syndrome or obesity, type 1 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neurophathy, diabetic retinopathy, glomerulonephritis, hypercalcemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, glucose-galactose malabsorption, general endocrine dysfunctions such as pancreatitis; hematological disorders such as acquired and congenital neutropenia, granulocytopenia, acquired and congenital leukopenia, acquired and congenital anemia, hemolytic anemia, sickle cell anemia, acquired and congenital thrombocytopenia, leukocyte function disorders, blood clotting disorders, ex vivo proliferation of embryo
  • the compounds according to the invention can also be used for the efficient ex vivo propagation of adult hematopoietic stem cells from the bone marrow, peripheral blood or umbilical cord blood.
  • so-expanded cells can then be used to shorten the cytopenias induced by myeloablative therapies, or in the context of therapeutic transplantation procedures, or in hematological systemic diseases, e.g. Leukemias, or be used with genetically modified cells after the expansion of gene therapies.
  • myeloablative therapies or in the context of therapeutic transplantation procedures, or in hematological systemic diseases, e.g. Leukemias, or be used with genetically modified cells after the expansion of gene therapies.
  • Another object of the present invention is the use of the invention Compounds for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • compositions containing a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • the chemotherapeutic agents are substances that either inhibit the rate of division of tumor cells and / or prevent the neovascularization of solid tumors. These include substances from the group of taxanes such as paclitaxel, or docetaxel, substances that inhibit the mitosis of tumor cells such as vinblastine, vincristine, vindesine or vinorelbine. Substances from the class of platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin or lobaplatin.
  • the chemotherapeutic agents include substances from the class of alkylating agents, such as cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, triethylene-melamine, busulfan, carmustine, lomustine, streptocin, dacarbazine or temozolomide.
  • the chemotherapeutic agents also include anti-metabolites such as folic acid antagonists, pyrimidine analogs, purine analogs or adenosine deaminase inhibitors. Methotrexate, 5-fluorouracil, floxuridine, cytarabine, pentostatin and gemcitabine belong to this class of substances.
  • chemotherapeutic agents are natural products or their derivatives, which include, among others, enzymes, anti-tumor antibodies and lymphokines. These include, for example, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-V, paclitaxel, mithramycin, mitomycin C, L-asparaginase, interferons (eg IFN-alhpa) and etoposide.
  • chemotherapeutic agents with anti-proliferative and / or anti-angiogenic effect are sorafenib, sunitinib, bortezomib, DAST inhibitor (BAY 73-4506) and others
  • Another object of the present invention is a method for the ex vivo propagation of adult hematopoietic stem cells from the bone marrow, from peripheral blood or umbilical cord blood, which is characterized in that an effective amount of the compound according to the invention is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example,
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • parenterally administered amounts of about 5 to 500 mg per 24 hours to achieve effective results.
  • amount is about 5 to 500 mg per 24 hours.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A - »4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B-> 7.0 min 95% B-> 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min-> 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 5O 0 C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Pillar: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Oven: 5O 0 C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ »4.0 min 10% A -» 4.01 min 100% A (flow: 2.5 ml / min) - »5.00 min 100% A; Oven: 5O 0 C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ > 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100% (flow: 2.5 ml / min); Oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Example 10A Analogously to the preparation of the hydroxypyrimidine (Example 10A) are from 3.8 g (14.2 mmol) of 7-chloro-5- (methylthio) -2- (trifluoromethyl) imidazo [l, 2-c] pyrimidine (Example 21A) and 33 ml of 2 molar aqueous potassium hydroxide solution in 100 ml of methanol 2.27 g (67% of theory) of the product.
  • Example 16A Analogously to the preparation of (Example 16A), from 140 mg (0.41 mmol) of 5,7-dichloro-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-c] pyrimidine (Example 23A) and 173.1 mg (0.45 mmol) of 6- [ (2-aminoethyl) amino] nicotinonitrile trifluoroacetate (Example 13A) 29 mg (19% of theory) of the product.
  • Example 16A Analogously to the preparation of (Example 16A), from 140 mg (0.41 mmol) of 5,7-dichloro-2- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-c] pyrimidine (Example 23A) and 161 mg (0.45 mmol) of N 6 - (2-Aminoethyl) -3-nitropyridine-2,6-diamine trifluoroacetate (Example 15A) 69 mg (38% of theory) of the product.
  • Example 26A 640 mg (2.58 mmol) of 7-chloro-2- (chloromethyl) -5- (methylthio) imidazo [1,2-c] pyrimidine (Example 26A) are dissolved in 32 ml of THF, and 6 g of Raney nickel (suspension in water ) and heated at reflux for 16 h. After completion of the reaction, the solvent is removed and the crude product purified by silica gel chromatography. After drying in a high vacuum, 344.8 mg (63% of theory) of product are obtained.
  • Example 28A Analogously to the preparation of Example IA, from 716 mg (3.9 mmol) of the 7-chloro-2-methylimidazo [1,2-c] pyrimidin-5-ol (Example 28A) and 10.0 g (65.5 mmol) of phosphoryl chloride are added 501.6 mg ( 64% of theory) of the product.
  • Example 17A Analogously to the preparation of Example 17A, from 150 mg (0.74 mmol) of 5,7-dichloro-2-methylimidazo [1,2-c] pyrimidine (Example 29A) and 313.3 mg (0.82 mmol) of 6 - [(2-aminoethyl) amino] nicotinonitrile trifluoroacetate (Example 13A) 129.9 mg (52% of theory) of the product.
  • Example 16A Analogously to the preparation of Example 16A, from 200 mg (0.99 mmol) of 5,7-dichloro-2-methylimidazo [1,2-c] pyrimidine (Example 29A) and 389.5 mg (1.09 mmol) of N 6 - (2-aminoethyl) 3-nitropyridine-2,6-diamine trifluoroacetate (Example 15A) 320.9 mg (87% of theory) of the product.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.

Description

Substituierte Tmidazo- und Triazolopyrimidine
Die Erfindung betrifft substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Leukopenien und Neutropenien.
Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK3) gehört zur Familie der Serine/Threonin-Kinasen. Spezifische Substrate sind unter anderem Zytoskelettproteine und Transkriptionsfaktoren. Zwei Isoformen, GSK3α und GSK3ß, wurden bisher identifiziert (Woodgett JR., Trends Biochem. Sei. (1991), 16(5), 177-81). Beide Isoformen sind in vornehmlich ruhenden, nicht proliferierenden Zellen konstitutiv aktiv.
GSK3ß kommt eine zentrale Bedeutung innerhalb des Wnt/Wingless-Signaltransduktionsweges zu. Dieser stellt einer der wichtigsten, evolutionärkonservierten Signalsysteme dar. Wnt-Signale kontrollieren sehr frühe musterbildende Prozesse während der Embryogenese, sie induzieren Mesodermbildung und viele Organe, und sie steuern die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen (Wodarz A., Nüsse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56). Der Wnt-Signalweg ist intrazellulär aufgegliedert, wodurch unterschiedlichste Prozesse gesteuert werden können. Innerhalb der Wnt-Kaskade ist die Glykogen Synthase Kinase 3 Bestandteil eines Multiproteinkomplexes, zu dem u.a. das Strukturmoleküle Axin, das Tumorsuppressor-Protein APC sowie der Transkriptionskofaktor ß-Catenin gehören, ß- Catenin ist dabei das wichtigste Substrat der GSK3ß. Die Konsequenz dieser GSK3ß-vermittelten Phophorylierung ist der proteasomale Abbau von ß-Catenin. Inhibition der GSK3-Aktivität führt zu einer Akkumulation des ß-Catenins in der Zelle mit einer sich anschließenden Translokation in den Zellkern. Dort fungiert ß-Catenin als ein Kofaktor in Transkriptionskomplexe und damit für die Expression definierter Zielgene mit verantwortlich.
Strahlen- oder Chemotherapien gehören zu den Standardansätzen bei der Krebsbekämpfung. Beide Therapieformen sind im Bezug auf ihre Zielzellen unspezifisch, d.h. es werden nicht nur Tumorsondern auch nicht-transformierte, proliferierende Zellen getroffen. Zu diesen nicht- transformierten, proliferienden Zellen gehören auch hämatopoetische Vorläuferzellen, die sich u.a. zu neutrophilen Granulozyten entwickeln. Eine signifikante Verringerung der Anzahl an Neutrophilen wird als Neutropenie bezeichnet. Eine durch Chemo- oder Strahlentherapie induzierte Neutropenie resultiert klinisch in einer erhöhten Infektanfälligkeit. Bei ausgeprägter Neutropenie erhöht sich die Morbidität und unter Umständen auch die Mortalität einer Therapie (O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632 - 1636). Inhibition der GSK3 -Aktivität führt zu einer gesteigerten Proliferations- und Differenzierungsrate hämatopoetischer Stammzellen und kann dementsprechend zur therapeutischen Intervention hinsichtlich einer therapieinduzierten Neutropenie genutzt werden.
WO2006/044687 beschreibt die Verwendung von Imidazopyrimidinylaminen als Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebs und WOO 1/083485 offenbart Imidazo- und Triazolopyrimidine unter anderem zur Behandlung von Asthma und Krebs. WO2005/044793 offenbart unter anderem die Verwendung von Imidazopyrimidinylaminen als CRF (corticotropin releasing factor) Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Depressionen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als GSK3ß-Inhibitoren zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen, vorzugsweise von Neutropenie bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff, Brom oder Chlor steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4- Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-Cö-Alkylaminocarbonyl, Dihydroxypropyl- aminocarbonyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl- carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C]-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4- Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und
Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C]-C4-Alkyl, Q- C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpC4-AIkOXy, CpGpAlkylamino, CpC4-
Alkoxycarbonyl, CpC4-Alkylaminocarbonyl und CpC4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CpC4-Alkyl, Cp
C4-Alkoxy, CpC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und CpC4-Alkylaminocarbonyl,
für Cβ-Cio-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, CpC4-Alkyl, CpC4-Alkoxy, CpC4-Alkoxymethyl, CpC4- Alkylamino, Cp
C4-Alkylaminomethyl, CpC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CpC4-
Alkylaminocarbonyl, CpGpAlkylcarbonylamino, CpC4-Alkylsulfonyl, CpC4- Alkylsulfonylamino, CrC4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Cj-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR11, S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei R12 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropylaminopyrimid-4- yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C]-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl. Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonylamino, Alkylsulfonyl. Alkylsulfonylamino und Alkylaminosulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N- methylamino. Ci-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl,
Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, NN- Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-tert-Butyl-N- raethylaminosulfonyl. Ci-C4-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino-sulfonylrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethyl- sulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, iso-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino und tert- Butylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlen- Stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
In den Formeln der Gruppe, die für R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R3 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R16 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R16 gebunden ist. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff, Brom oder Chlor steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-Cö-Alkylamino, Q-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Q-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Dihydroxypropyl- aminocarbonyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylaminocarbonyl, C1-C4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl- carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-Q-Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino und 5- oder
6-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Q-Q-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl und Q-C4-
Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, Q-C4-
Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl und Q-Q-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-Gt-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C]-C4-Alkyl, C1- C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cj-C4- Alkoxycarbonyl, CrQ-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, Q- C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und
Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, R2 für Cβ-Cio-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Cr
C4-Alkylaminomethyl, CrQ-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-
Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-
Alkylsulfonylamino, C]-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, C,-C4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-Gt-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, CrC3-Alkyl, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 oder 1 steht,
X fiir NR11, S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, C1-C3-AIlCyI oder Cyclopropyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropylaminopyrimid-4- yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-
Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-Cβ-Alkylamino, C] -C4 -Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
Dihydroxypropylaminocarbonyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylamino- carbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl-carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Q-C4- Alkoxycarbonyl, Q-Q-Alkylaminocarbonyl, Q-Q-Alkylcarbonylamino und 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy und Q-C4- Alkylamino,
und
wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, CrQ-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-AIkOXy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkoxycarbonyl, Q-Q-Alkylaminocarbonyl und Q-Q-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Q-Q-Alkyl, Q- Q-Alkoxy und Q-Q-Alkylamino,
und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-Q-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-Q- Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylaraino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, C)-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CpC4-AUCyI, Cr C4-Alkoxy und CrC4-Alkylamino,
für C6-C10-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzoxazolyl steht,
wobei Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C1- C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, d-Q-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl, C]-C4-
Alkylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl,
Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl, d-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino, oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR1 ', S oder O steht,
wobei
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropylaminopyrimid-4- yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-
Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, C]-C4-Alkyl, Q-Q-Alkylaminocarbonyl, Dihydroxypropylaminocarbonyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentylamino- carbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy und CpQ-Alkylamino,
und
wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl und Piperazinyl- carbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CpGpAlkylamino,
und
wobei
R13 für Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylamino- carbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylaminocarbonyl und CrC4- Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und C1-C4- Alkylamino, und
wobei
R14 für Hydroxycarbonyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylamino- carbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, C]-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4- Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-
Alkylamino,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-AIlJyI, Ci-C4-
Alkoxy, C)-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylaminomethyl, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkyl- sulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, CrC4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl und Piperazinylmethyl,
worin Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl und Piperazinylmethyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C]-C4-Alkyl,
R4 für Wasserstoff oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ', S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropylaminopyrimid-4- yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 fiir Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder -CH2R13 steht,
wobei
R13 für Morpholinyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR11 oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff steht,
Y für NR12 oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3 -Thiazol-2-y 1 steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und
Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht, R'u für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder -CH2R13 steht,
wobei
R13 für Morpholinyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ' steht, wobei
R1 ' für Wasserstoff steht,
Y für NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridyl oder l,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder -CH2R13 steht,
wobei
R13 für Morpholinyl steht, R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ' steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff steht,
Y für NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridyl oder l,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
Ry für Wasserstoff steht,
Riυ für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
für N oder CR 1°5 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder -CH2R 13 steht,
wobei
R13 für Morpholinyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Ci-Cό-Alkylaminocarbonyl, l,3-Dihydroxyprop-2-ylarninocarbonyl, Pyrrolidinyl- carbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinyl-carbonyl, Piperazinylcarbonyl, -CH2R13 oder -
CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cj-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl und Piperazinylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-Q-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei
R13 für Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylamino-carbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder
Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, C]-C4- Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4-
Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und C1-C4- Alkylamino,
und
wobei
R14 für d-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylamino-carbonyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl, Q-Q-Alkoxy, Cj-C4-
Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl und Q-C4- Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CrGr Alkylamino,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
für die Zahl 0 steht,
X für NR11, S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3-Thiazol-2-yl steht, wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, l,3-Dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, Piperazinyl- carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert ist mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-Alkyl,
und
wobei Piperazinylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino, und
wobei
R13 für Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Moφholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-AIkOXy und Ci-C4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten C]-C4-Alkyl,
und
wobei
R14 für Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkoxy und CrC4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten CrC4-Alkyl,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR11 oder O steht,
wobei
R11 für Wasserstoff steht,
Y für NR12 oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substiruenten, wobei die Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und
Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, l,3-Dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, Piperazinyl- carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert ist mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-AIlCyI,
und
wobei Piperazinylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei
R13 für Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-Q-Alkoxy und C]-C4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-AIlCyI,
und
wobei
R14 für Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-Alkyl,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ' steht, wobei
R1 ' für Wasserstoff steht,
Y für NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridyl oder l,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, l,3-Dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl, Piperazinyl- carbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert ist mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-CrAlkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-AIlCyI,
und
wobei Piperazinylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl5 Ci-C4-Alkoxy und CrC4-Alkylamino,
und
wobei
R13 für Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-C4-Alkyl,
und
wobei
R14 für CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Ci-Gj-Alkyl,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000040_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und
Methylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), welche der Formel
Figure imgf000041_0001
entsprechen,
in welcher
A für N oder CH steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR11, S oder O steht,
wobei
R11 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4-
Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylsulfonylamino, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl und Q-Q-Alkylcarbonylamino,
und wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und C1-C4-
Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, CpQ-Alkylamino, C]-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Cr C4-Alkylcarbonyl,Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-Q-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylcarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-
Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpC4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino5 Q- C4-Alkylcarbonyl,C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, R2 für C6-C]0- Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Q-
C4-Alkylaminomethyl, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl, C1-C4-
Alkylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-Gi-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R3 für 2-Pyridyl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5- yl steht,
wobei 2-Pyridyl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl und 1,3-Thiazol- 5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-
C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl, oder
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R5 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Q-Cj-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
A für N oder CH steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR1 ', S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Cyano, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C]-C4-Alkylamino, CrQ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Q-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino oder -CH2R13 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino,
und
wobei
R13 für Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-Gt-Alkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylaraino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Ci-C4- Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Q- C4-Alkylcarbonyl,Ci-C4-Alkoxycarbonyl und C]-C4-Alkylaminocarbonyl,
für C6-Cio-Aryl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzoxazolyl steht,
wobei Aryl und Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl und Benzoxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, Cr Q-Alkylaminomethyl, C]-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-
Alkylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem
Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl,
CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino, oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R3 für 2-Pyridyl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5- yl steht,
wobei 2-Pyridyl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl und 1,3-Thiazol- 5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cr C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
steht, wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R" für Wasserstoff oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
A für N oder CH steht,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ', S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Wasserstoff, Trifluormethyl, Methyl oder -CH2R13 steht,
wobei
R13 für Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl steht,
R2 für Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Indolyl oder Chinolinyl steht,
wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Indolyl und Chinolinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-Ct-Alkoxycarbonyl, Q- C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, Benzyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Morpholinylcarbonyl,
worin Benzyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
oder
zwei der Substituenten am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden,
R3 für 2-Pyridyl oder l,3-Thiazol-2-yl steht, wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluorraethyl und Methylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher A für CH steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher A für N steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher n für die Zahl 0 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher X für NR11 steht, wobei R11 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher Y für NR12 steht, wobei R12 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R1 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R1 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R1 für -CH2R13 steht, wobei R13 für Morpholinyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Methylcarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher
R3 für 2-Pyridyl oder 1 ,3 -Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R4 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), in welcher R5, R6, R8, R9 und R10 für Wasserstoff stehen und R7 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I)5 in welcher
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000051_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
R3 für 2-Pyridyl oder l,3-Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000052_0001
in welcher
A, n, X, Y, R » 11, r R>2% τ R>44, D R^\ r R>66, n R'', D R*8, τ R>9y und R1U die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
R3-X1 (HI), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht, umgesetzt werden, oder
[B] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000052_0002
in welcher A, R1, R4 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Iod, Brom, Chlor oder Trifluormethansulfonyl, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
mit Verbindungen der Formel
Q-R2 (V),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3-K+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden,
oder
[C] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000053_0001
in welcher
A, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
H— R16 (DC),
in welcher
R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis 2000C bei Normaldruck bis 3 bar.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder andere Basen wie beispielsweise Νatriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Νatriumhydrid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Ν-Methylpyrrolidon, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist Isopropanol oder Dimethylsulfoxid.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1500C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(IT)acetat/Triscyclohexylphosphin, Bis- (diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(π)-chlorid, 1 ,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2- yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)(l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2- yliden)palladium oder Palladium(π)acetat/Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)- phosphin. Als Palladiumquelle kann auch Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium eingesetzt werden.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Dioxan oder Acetonitril oder ein Gemisch aus einem dieser Lösungsmittel mit Wasser. Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt nach den unter Verfahren [A] angegebenen Reaktionsbedingungen .
Die Verbindungen der Formeln (HT), (V) und (DC) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel IA bis 6A) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IT) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000055_0001
in welcher
A, R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000055_0002
in welcher
n, X, Y, R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den unter Verfahren [A] angegebenen Reaktionsbedingungen.
Der Rest Y ist während der Umsetzung gegebenenfalls mit einer dem Fachmann bekannten Schutzgruppe geschützt, die nach der Reaktion nach Standardverfahren abgespalten wird. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000056_0001
in welcher
A, R1, R4 und X2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
H-R16 (DC),
in welcher
R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach den unter Verfahren [A] angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (VIU) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil (Beispiel 9A bis I IA und Beispiel 50A bis 53A) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1:
Figure imgf000057_0001
DIPEEA
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Schema 2:
Figure imgf000057_0004
1. DlPEA
2. TFA, Methylenchlorid
Figure imgf000057_0005
Schema 3:
Figure imgf000058_0001
DIPEA
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
Schema 4:
Figure imgf000058_0004
Schema 5:
Figure imgf000059_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise hämatologischen Erkrankungen, insbesondere von Leukopenien und Neutropenie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Degeneration, Dementia, Depressionen; Aggression, zerebrovaskulär Ischämie, Schlafstärungen, Huntington- Chorea, neurotraumatische Erkrankungen wie z.B. Schlaganfall; Typ 2 Diabetes Mellitus und assoziierte Erkrankungen wie z.B. das metabolische Syndrom oder Fettleibigkeit, Typ 1 Diabetes Mellitus, Diabetische Nephrophatie, Diabetische Neurophatie, Diabetische Retinophatie, Glomerulonephritis, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyperlipidimie, Glukose-Galaktose- Malabsorption, allgemeine endokrine Dysfunktionen wie z.B. Pankreatitis; hämatologische Erkrankungen, wie zum Beispiel erworbene und angeborene Neutropenie, Granulozytopenie, erworbene und angeborene Leukopenie, erworbene und angeborene Anämie, hämolytische Anämie, Sichelzellenanämie, erworbene und angeborenen Thrombozytopenie, Leukozytenfunktionssörungen, Störungen der Blutgerinnung, ex vivo Vermehrung embryonaler und adulter Stammzellen, ex vivo Differenzierung embryonaler und adulter Stammzellen, Knochenmarks, Graft-versus-host-Reaktion; Krebs, wie zum Beispiel Glaukom, Mammakarzinom, Kolontumor, gastrointestinale Tumore, Hodgkin-Lymphom, Non- Hodgkin-Lymphom, Kaposisarkom, Lebertumor, Pankreastumor, Hauttumor, Knochenmarkstumor, Leukämien wie z.B. akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Prostatatumore, Lungenkrebs, Nierentumore; Asthma, progrediente, nicht vollständig reversible Obstruktion der Atemwege, Lungenentzündug, Lungenfehlfunktion; Entzündungserkrankungen wie z.B. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Infektionen durch gram-negative und gram-positive Bakterien, virale Infektionen, Pilzinfektionen wie z. B. durch Candida albicans, HTV- und HTV-assoziierte Infektionen, Hepatitis der Typen A, B und C, parasitäre Infektionen; Haarausfall, verminderte Beweglichkeit von Spermien, Wundheilung; Osteoporose, Knochenmarkserkrankungen, Knochen- und Gelenkserkrankungen; Herzkreislauferkrankungen wie z.B. Herzfehler, Herzinsuffizienz, Herzfibrose, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Medikamenten- oder Substanzinduzierte Kardiotoxizität, Atherosklerose, Bluthochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark, aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut eingesetzt werden.
Diese so expandierten Zellen können dann zur Verkürzung der durch myeloablative Therapien induzierten Zytopenien oder im Rahmen von therapeutischen Transplantationsverfahren oder bei hämatologischen Systemerkrankungen, wie z.B. Leukämien, oder mit nach der Expansion gentechnisch veränderter Zellen für Gentherapien verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit in der Klinik verwendeten chemotherapeutischen Agenzien können bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen zu einem signifikant verbesserten Behandlungserfolg führen. Bei den chemotherapeutischen Agenzien handelt es sich um Substanzen, welche entweder die Teilungsrate von Tumorzellen inhibieren und/oder die Neovaskularisierung von soliden Tumoren unterbindet. Dazu gehören u.a. Substanzen aus der Gruppe der Taxane wie z.B. Paclitaxel, oder Docetaxel, Substanzen, welche die Mitose von Tumorzellen inhibieren wie z.B. Vinblastin, Vincristin, Vindesin oder Vinorelbin. Substanzen aus der Klasse der Platinum-Derivate wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin oder Lobaplatin. Weiterhin gehören zu den chemotherapeutischen Agentien Substanzen aus der Klasse der alkylierenden Agentien, wie z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-Melamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozin, Dacarbazin oder Temozolomid. Zu den chemotherapeutischen Agenzien werden auch Anti-Metabolite wie z.B. Folsäure-Antagonisten, Pyrimidin-Analoga, Purin-Analoga oder Adenosin-Desaminase-Inhibitoren gezählt. In diese Substanzklasse gehören u.a. Methotrexat, 5-Fluorouracil, Floxuridin, Cytarabin, Pentostatin und Gemcitabin. Als chemotherapeutische Agenzien werden auch Naturstoffe oder deren Derivate eingesetzt, zu denen u.a. Enzyme, Anti-Tumor-Antikörper und Lymphokine gezählt werden. Dazu gehören z.B. Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, ara-V, Paclitaxel, Mithramycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone (z.B. IFN- alhpa) und Etoposid. Andere chemotherapeutische Agentien mit anti-proliferativer und/oder anti- angiogenetischer Wirkung sind Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, DAST Inhibitor (BAY 73-4506) u.a. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark, aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v" : 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc terf-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d Tag
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMP Ν-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90%A -» 3.0 min 5%A -> 4.0 min 5%A -» 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B-> 7.0 min 95%B-> 9.0 min 95%B; Ofen: 35 0C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min^ 7.0 min 2.0 ml/min-> 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -^ 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure , Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A ->5.5 min 10%A; Ofen: 5O0C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90%A -> 3.0 min 5%A -> 4.0 min 5%A -> 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 0.1 min 90%A -> 1.5 min 10%A -> 2.2 min 10%A; Ofen: 5O0C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9: Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -^ 3.0 min 10% A ■» 4.0 min 10%A -» 4.01 min 100%A (Fluss: 2.5 ml/min) -» 5.00 min 100%A; Ofen: 5O0C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -^ 3.0 min 10%A ■> 4.0 min 10%A -> 4.1 min 100% (Fluss: 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
3-Amino-3-(2,4-dichlorphenyl)acrylnitril
Figure imgf000067_0001
In einem Dreihalskolben mit mechanischem Rührer werden unter Argon 90 g (889.46 mmol) Diisopropylamin in 1660 ml THF bei -700C vorgelegt. 124.66 ml N-Butyllithium-Lösung (2.5 M in Hexan, 758.66 mmol) werden so schnell zugetropft, dass die Temperatur nicht über -600C steigt. Man lässt 10 min nachrühren und tropft dann eine Lösung von 32.22 g (784.82 mmol) Acetonitril in 340 ml THF langsam zu und lässt die Suspension für 30 min rühren. Dann wird eine Lösung von 90 g (523.21 mmol) 2,4-Dichlorbenzonitril in 340 ml THF zugetropft und 20 min bei -700C nachgerührt. Man lässt langsam auf RT kommen und rührt für weitere 16 h bei RT. Es werden 600 ml Wasser zugegeben, der größte Teil des THF abdestilliert und mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird mit ges. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man dunkle Kristalle, die durch Verrühren mit Diethylether gereinigt werden. Es werden 76.5 g (69% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R, = 3.07 min. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.02 (s, breit, 2H), 3.79 (s, IH).
Beispiel 2A
4-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2( 1 H)-thion
Figure imgf000067_0002
In 353 ml Ethanol werden 16.51 g (718.08 mmol) Natrium aufgelöst und in die so hergestellte Natriumethanolat-Lösung 40.996 g (538.56 mmol) Thioharnstoff gegeben und danach 76.5 g (359.04 mmol) 3-Amino-3-(2,4-dichlorphenyl)acrylnitril. Man erhitzt für 18 h unter Rückfluß und gibt nach dem Abkühlen 500 ml Wasser zu. Man neutralisiert mit IM Salzsäure und saugt den ausfallenden Niederschlag ab. Dieser wird mit Wasser gewaschen, mit THF aufgeschlämmt und erneut abgesaugt. Es wird mit 300 ml Petrolether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es werden 67.5 g (55% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.54 min. (m/z = 272 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.75 (s, breit, IH), 7.62 (s, breit, IH), 7.53 (m, 2H), 5.89 (s, IH).
Beispiel 3A
6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(ethylthio)pyrimidin-4-amin
Figure imgf000068_0001
In 560 ml trockenem DMSO werden 67.5 g (248 mmol) 4-Amino-6-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin- 2(lH)-thion und 77.37 g (496.04 mmol) Iodethan gelöst und langsam bei RT 270 ml eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Man rührt bei RT für 5 h und gibt dann 440 ml Wasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Man verrührt zweimal mit je 100 ml Isopropanol und saugt erneut ab. Danach wäscht man noch einmal mit Petrolether und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Es werden 50.0 g (67% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R1 = 3.49 min. (m/z = 300 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.11 (s, 2H), 6.39 (s, IH), 3.01 (q, 2H), 1.29 (t, 3H). Beispiel 4A
7-(2,4-Dichloφhenyl)-5-(ethylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000069_0001
In einem Gemisch aus 1164 ml Dioxan und 291 ml Wasser werden 48.5 g (161.55 mmol) 6-(2,4- Dichlorphenyl)-2-(ethylthio)pyrimidin-4-amin (Beispiel 3A) und 163.84 g (969.32 mmol)
Bromacetaldehyddimethylacetal vorgelegt und für 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man entfernt das
Dioxan weitgehend unter Vakuum, gibt vorsichtig 1000 ml Essigsäureethylester und 1000 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu. Man trennt die Phasen und extrahiert noch ein weiteres Mal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
Man erhält 16.6 g (27% d. Th.) des Produktes, welches so weiter umgesetzt wird.
LCMS (Methode 5): R, = 3.84 min. (m/z = 324 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.92 (s, IH), 7.79 (s, 2H), 7.78 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.59 (dd, IH), 3.41 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
Beispiel 5A
7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000069_0002
16.6 g (51.19 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(ethylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin werden in 330 ml Methanol gelöst und 77 ml einer 2 molaren wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Man rührt bei Rückflusstemperatur für 2 h. Nach Abkühlen werden 300 ml Wasser zugegeben und dann unter Eiskühlung 140 ml 0.1 molare Salzsäure. Dann wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung neutralisiert, für 10 min gerührt und der Feststoff abgesaugt. Man wäscht gut mit Wasser und trocknet im Hochvakuum. Es werden 13.6 g (92% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
MS (ES+): m/z = 280 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.90 (s, IH), 7.83 (dd, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 6.69 (s, IH).
Beispiel 6A
5-Chlor-7-(2,4-dichlorpheny l)imidazo [ 1 ,2-c]pyrimidin
Figure imgf000070_0001
12.0 g (42.84 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol werden in 131.6 g (858.27 mmol) Phosphorylchlorid vorgelegt und für 5 h auf 1200C erhitzt. Nach 10 min entsteht eine klare Lösung. Man lässt abkühlen und gibt dann vorsichtig 2000 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu. Zum Ende werden noch ca. 100 g festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 10 min bei pH 7 gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht gut mit Wasser nach, schlämmt mit wenig Isopropanol auf und saugt trocken. Es wird dann noch einmal mit Petrolether gewaschen und im Hochvakuum bei 5O0C getrocknet. Es werden 11 g (81% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
MS (CI+): m/z = 298 (M)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (s, IH), 8.00 (s, IH), 8.88 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.56 (dd, IH).
Beispiel 7A
tert-Butyl-(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)carbamat
Figure imgf000071_0001
3.0 g (10.05 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin, 2.41 g (15.07 mmol) N-Boc-ethylendiamin und 3.89 g (30.15 mmol) Diisopropylethylamin werden in 50 ml DMSO gelöst und für 16 h auf 1200C erhitzt. Es werden Essigsäureethylester und Wasser zugeben und die abgetrennte organische Phase noch zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4.49 g (99% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 2.80 min. (m/z = 422 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.04 (s, IH), 7.99 (t, IH), 7.75 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.57 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.11 (s, IH), 6.95 (t, IH), 3.53 (m, 2H), 3.2-3.32 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
Beispiel 8A
N-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]ethan-l,2-diamin-trifluoracetat
Figure imgf000071_0002
4.42 g (10.47 mmol) tert-Butyl-(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}- ethyl)carbamat werden in 160 ml Dichlormethan gelöst und 16 ml (209 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben. Man rührt für 2 h bei RT und entfernt danach von allen flüchtigen Bestandteilen im Vakuum. Man erhält 4.56 g (99% d. Th.) Produkt, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 4): R, = 2.23 min. (m/z = 322 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.90 (s, breit, 2H), 7.82 (d, IH), 7.76 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.42 (s, IH), 3.80 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H).
Beispiel 9A
7-Chlor-5-(methylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000072_0001
75 g (427 mmol) 4-Amino-6-chlor-2-(methylthio)pyrimidin werden in 3000 ml Dioxan und 750 ml Wasser gelöst. Es werden 101.05 g (597.81 mmol) Bromacetaldehyddimethylacetal zugegeben und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Dioxan im Vakuum entfernt und die wäßrige Suspension in THF aufgeschlämmt, abgesaugt und mit etwas THF nachgewaschen. Nach Trocknen des Feststoffes bei 400C im Hochvakuum erhält man 56.5 g (66% d. Th.) des Produktes.
MS (ES+): m/z = 200 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.12 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.77 (s, IH), 2.80 (s, 3H).
Beispiel 10A
7-Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000072_0002
Eine Lösung von 73.25 g (366.87 mmol) 7-Chlor-5-(methylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin werden in 732 ml Methanol gelöst und 1275 ml einer 2 molaren wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Man erhitzt für 3 h unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol im Vakuum entfernt, mit halbkonzentrierter Salzsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Diese werden mit Wasser und Methanol gewaschen und danach im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 40.0 g (64% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 4): R, = 1.32 min. (m/z = 170 (M+H)*). 1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.98 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.54 (s, IH), 6.63 (s, IH).
Beispiel IIA
5 , 7-Dichlorimidazo [ 1 ,2-c] pyrimidin
Figure imgf000073_0001
Unter Argon werden 38.3 g (225.86 mmol) 7-Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol in 450.2 g (2936 mmol) Phosphorylchlorid suspendiert und 4 h auf 1200C erhitzt. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Toluol zusammen destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser suspendiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH7 gebracht und der ausfallende Feststoff abgesaugt. Dieser wird mit Wasser gewaschen und für 18 h über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 33.5 g (67% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 6): R, = 1.01 min. (m/z = 189 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.11 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.81 (s, IH).
Beispiel 12A
tert-Butyl- {2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl} carbamat
Figure imgf000073_0002
3.0 g (18.73 mmol) N-Boc-ethylendiamin, 5.19 g (37.45 mmol) 6-Chlornicotinnitril und 3.75 g (37.45 mmol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 360 ml DMF suspendiert und auf 900C für 16 h erhitzt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 3.58 g (68% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 7): R. = 2.63 min. (m/z = 263 (M+H)+). 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.60 (s, br, IH), 6.88 (t, IH), 6.53 (d, IH), 3.31 (dd, 2H), 3.08 (dd, 2H)5 1.37 (s, 9H).
Beispiel 13A
6-[(2-Aminoethyl)amino]nicotinonitril-trifluoracetat
Figure imgf000074_0001
4.0 g (15.25 mmol) tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel 12A) werden in 150 ml Dichlormethan gelöst und 17.39 g (152.5 mmol) Trifluoressigsäure langsam zugespritzt. Man rührt für 16 h bei RT und entfernt dann alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Es werden 4.3 g (91% d. Th.) des Produktes als Harz gewonnen.
LCMS (Methode 4): R, = 0.91 min. (m/z = 161 (M-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 11.53 (s, br, 3H), 8.44 (d, IH), 7.84 (s, br, IH), 7.75 (dd, IH), 6.61 (d, IH), 3.55 (m, 2H), 3.0 (dd, 2H).
Beispiel 14A
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
Figure imgf000074_0002
Analog der Herstellung des Cyanopyridins (Beispiel 12A) werden aus 3.0 g (18.73 mmol) N-Boc- ethylendiamin und 6.5 g (37.4 mmol) 6-Chlor-3-nitropyridin-2-amin nach Aufreinigung über Kieselgelchromatographie 5.5 g (86% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 3.05 min. (m/z = 296 (M-H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.13 (s, br, IH), 7.94 (s, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (s, br, IH), 6.87 (s, br, IH), 5.94 (d, IH), 3.37 (dd, 2H), 3.11 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 15A
N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat
Figure imgf000075_0001
Analog der Herstellung des Cyanopyridins (Beispiel 13A) werden aus 5.5 g (16.1 mmol) des Aminopyridins (Beispiel 14A) und 18.7 g (160.9 mmol) Trifluoressigsäure nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile 4.98 g (99% d. Th.) des Produktes erhalten.
MS (CI): m/z = 198 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (s, br, 2H), 8.03 (s, br, IH), 8.00 (d, IH), 7.79 (s, br, 2H), 5.97 (d, IH), 3.51 (dd, 2H), 3.06 (dd, 2H).
Beispiel 16A
6-({2-[(7-Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril
Figure imgf000075_0002
In 25 ml 2-Propanol werden 707 mg (3.20 mmol) 5,7-Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel I IA) suspendiert und 1.35 g (3.52 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]nicotinonitril-trifluoracetat (Beispiel 13A) und 1.03 g (7.99 mmol) DIPEA zugegeben. Man erhitzt für 16 h bei 8O0C. Nach dieser Zeit wird Wasser zugeben und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit wenig 2-Propanol/Wasser nach und trocknet den erhaltenen Feststoff im Hochvakuum. Man erhält 523 mg (50% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 1.31 min. (m/z = 314 (M+H)4).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, IH), 8.33 (t, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.50 (d, IH), 6.90 (s, IH), 6.56 (s, br, IH), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 2H). Beispiel 17A
N6-{2-[(7-Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000076_0001
In 20 ml DMSO werden 800 mg (4.13 mmol) 5,7-Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel I IA) suspendiert und 1.62 g (4.54 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat (Beispiel 15A) und 1.6 g (12.38 mmol) DIPEA zugegeben. Man erhitzt für 16 h bei 1200C. Nach dieser Zeit wird Wasser zugeben und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit wenig 2-Propanol/Wasser nach und trocknet den erhaltenen Feststoff im Hochvakuum. Man erhält 1.34 g (92% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 7): R1 = 1.44 min. (m/z = 349 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (t, IH), 8.15 (s, br, IH), 8.09 (t, IH), 7.95 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.69 (s, br, IH), 7.50 (d, IH), 6.92 (s, IH), 5.92 (d, IH), 3.67 (m, 4H).
Beispiel 18A
4-Amino-2-(methylsulfonyl)- 1 ,3-thiazol-5-carbonitril
Figure imgf000076_0002
In 200 ml Dichlormethan werden 2.7 g (15.77 mmol) 4-Amino-2-(methylthio)-l,3-thiazol-5- carbonitril gelöst und 11.97 g (34.7 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Man lässt für 30 min bei RT rühren, gibt dann 6 ml DMSO zu und dann gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat erhält man nach Entfernen des Lösungsmittels 2.22 g (46% d. Th.) des Produktes als Öl, das ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 3): R, = 1.19 min. (m/z = 204 (M+H)+). Beispiel 19A
tert-Butyl-{2-[(4-amino-5-cyano-l,3-thiazol-2-yl)amino]ethyl}carbamat
Figure imgf000077_0001
In 24 ml DMSO werden 2.2 g (7.22 mmol) 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carbonitril (Beispiel 18A) gelöst und 1.74 g (10.84 mmol) N-Boc-ethylendiamin und 933 mg (7.22 mmol) DEPEA zugegeben. Man lässt für 16 h bei 1200C rühren und gibt nach beendeter Reaktion Wasser und Essigsäureethylester zu. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt. Man erhält 633 mg (31% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 6): Rt = 1.45 min. (m/z = 284 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.35 (s, br, IH), 6.90 (t, IH), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 2OA
4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-l53-thiazol-5-carbonitril-trifluoracetat
Figure imgf000077_0002
Analog der Herstellung des Cyanopyridins (Beispiel 13A) werden aus 130 mg (0.46 mmol) des Boc-geschützten Amin (Beispiel 19A) und 1.05 g (9.18 mmol) Trifluoessigsäure nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile 130 mg (96% d. Th.) des Produktes erhalten werden.
LCMS (Methode 4): R, = 0.61 min. (m/z = 184 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.45 (t, IH), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, IH), 3.93 (s, IH), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H). Beispiel 21A
7-Chlor-5-(methylthio)-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000078_0001
In 200 ml DMF werden 5 g (28.5 mmol) 6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin und 6.26 g (42.7 mmol) 3-Chlor-l,l,l-trifluorpropanon gelöst und bei 1200C für 16 h erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird Wasser zugegeben und mit Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 3.5 g (45% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R. = 3.40 min. (m/z = 268 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (s, IH), 7.75 (s, IH), 2.78 (s, 3H).
Beispiel 22A
7-Chlor-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000078_0002
Analog der Herstellung des Hydroxypyrimidins (Beispiel 10A) werden aus 3.8 g (14.2 mmol) des 7-Chlor-5-(methylthio)-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 21A) und 33 ml 2 molarer wässriger Kaliumhydroxid-Lösung in 100 ml Methanol 2.27 g (67% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R. = 1.73 min. (m/z = 238 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz1 DMSOd6): δ = 8.40 (s, IH), 6.94 (s, IH). Beispiel 23A
SJ-Dichlor-Z-Ctrifluormethy^imidazofl^-clpyrimidin
Figure imgf000079_0001
Analog der Herstellung von (Beispiel I IA) werden aus 2.76 g (8.95 mmol) des 7-Chlor-2- (trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 22A) und 38.7 g (252 mmol) Phosphorylchlorid 1.11 g (40% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.29 min. (m/z = 256 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 8.84 (s, IH), 8.09 (s, IH).
Beispiel 24A
6-[(2-{[7-Chlor-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]nicotinnitril
Figure imgf000079_0002
Analog der Herstellung von (Beispiel 16A) werden aus 140 mg (0.41 mmol) 5,7-Dichlor-2- (trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 23A) und 173.1 mg (0.45 mmol) 6-[(2- Aminoethyl)amino]nicotinonitril-trifluoracetat (Beispiel 13A) 29 mg (19% d. Th.) des Produktes erhalten werden.
LCMS (Methode 5): R4 = 3.12 min. (m/z = 382 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (t, IH), 8.53 (s, IH), 8.34 (d, IH), 7.74 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.02 (s, IH), 6.54 (s, IH), 3.64 (m, 4H). Beispiel 25A
^^-{[T-Chlor^-Ctrifluormethy^imidazofl^-cJpyrimidin-S-ylJaminolethyO-S-nitropyridin^jo- diamin
Figure imgf000080_0001
Analog der Herstellung von (Beispiel 16A) werden aus 140 mg (0.41 mmol) 5,7-Dichlor-2- (trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 23A) und 161 mg (0.45 mmol) N6-(2- Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat (Beispiel 15A) 69 mg (38% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 7): R4 = 3.21 min. (m/z = 417 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.55 (s, IH), 8.52 (t, IH), 8.13 (s, br, IH), 8.02 (t, IH), 7.94 (d, IH), 7.67 (s, br, IH), 7.03 (s, IH), 5.90 (d, IH), 3.67 (m, 4H).
Beispiel 26A
7-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(methylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000080_0002
In 53 ml Eisessig werden 8 g (45.5 mmol) 6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin und 5.78 g (45.55 mmol) 1,3-Dichloraceton gelöst und bei 1050C für 16 h erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird Wasser zugegeben und der Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie weiter gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 5.53 g (49% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R1 = 3.33 min. (m/z = 248 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.99 (s, IH), 7.58 (s, IH), 4.85 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). Beispiel 27A
7-Chlor-2-(chloπnethyl)-5-(methylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000081_0001
In 32 ml THF werden 640 mg (2.58 mmol) 7-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(methylthio)imidazo[l,2- c]pyrimidin (Beispiel 26A) gelöst und 6 g Raney-Nickel (Suspension in Wasser) zugeben und für 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 344.8 mg (63% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 7): R4 = 1.99 min. (m/z = 214 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.66 (s, IH), 7.48 (s, IH), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Beispiel 28A
7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000081_0002
Analog der Herstellung des Hydroxypyrimidins (Beispiel 10A) werden aus 850 mg (3.98 mmol) des 7-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(methylthio)imidazo[lJ2-c]pyrimidin (Beispiel 27A) und 10 ml 2 molarer wässriger Kaliumhydroxid-Lösung in 33 ml Methanol 652 mg (89% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 1.89 min. (m/z = 185 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 13.07 (s, br, IH), 7.43 (s, IH), 6.52 (s, IH), 2.27 (s, 3H).
Beispiel 29A
5,7-Dichlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000082_0001
Analog der Herstellung von Beispiel I IA werden aus 716 mg (3.9 mmol) des 7-Chlor-2- methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 28A) und 10.0 g (65.5 mmol) Phosphorylchlorid 501.6 mg (64% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R4 = 1.22 min. (m/z = 203 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.87 (s, IH), 7.80 (s, IH), 2.38 (s, 3H).
Beispiel 3OA
6-({2-[(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril
Figure imgf000082_0002
Analog der Herstellung von Beispiel 17A werden aus 150 mg (0.74 mmol) 5,7-Dichlor-2- methylimidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 29A) und 313.3 mg (0.82 mmol) 6-[(2- Aminoethyl)amino]nicotinonitril-trifluoracetat (Beispiel 13A) 129.9 mg (52% d. Th.) des Produktes erhalten werden.
LCMS (Methode 6): R, = 1.01 min. (m/z = 328 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.36 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.63 (s, IH), 6.78 (s, IH), 6.56 (s, br, IH), 3.60 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H).
Beispiel 31A
N6-{2-[(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000083_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 16A werden aus 200 mg (0.99 mmol) 5,7-Dichlor-2- methylimidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 29A) und 389.5 mg (1.09 mmol) N6-(2- Aminoethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat (Beispiel 15A) 320.9 mg (87% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 0.96 min. (m/z = 363 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.16 (s, br, IH), 8.10 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.93 (d, IH), 7.68 (s, br, IH), 7.65 (s, IH), 6.79 (s, IH), 5.92 (d, IH), 3.65 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H).
Beispiel 32A
7-Chlor-5-(methylthio)-2-(moφholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000083_0002
In 10 ml DMF werden 158 mg (1.81 mmol) Morpholin bei 00C vorgelegt, 367 mg (3.63 mmol) Triethylamin und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Dann wird eine Lösung von 300 mg 7-Chlor-2-(chlormethyl)-5-(methylthio)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 26A) in DMF langsam zugetropft. Man läßt auf RT kommen und rührt für weitere 16 h bei dieser Temperatur. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC werden nach Trocknen im Hochvakuum 221.8 mg (41% d. Th.) Produkt gewonnen.
LCMS (Methode 6): R, = 0.52 min. (m/z = 299 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.73 (s, IH), 7.53 (s, IH), 3.61 (s, 2H), 3.57 (dd, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (dd, 4H). Beispiel 33A
7-Chlor-2-(moφholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol-hydrochlorid
Figure imgf000084_0001
Analog der Herstellung des Hydroxypyrimidins Beispiel 1OA werden aus 200 mg (0.67 mmol) des 7-Chlor-5-(methylthio)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 32A) und 1.7 ml 2 molarer wässriger Kaliumhydroxid-Lösung in 3 ml Methanol und abschließendes Sauerstellen mit Salzsäure 194 mg (95% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R1 = 3.33 min. (m/z = 248 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (s, IH), 6.90 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 3.00-4.0 (m, 8H).
Beispiel 34A
5,7-Dichlor-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000084_0002
Analog der Herstellung von (Beispiel I IA) werden aus 180 mg (3.9 mmol) des 7-Chlor-2- (morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol-hydrochlorid (Beispiel 33A) und 1.06 g (6.9 mmol) Phosphorylchlorid 120.5 mg (71% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 2.02 min. (m/z = 287 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.95 (s, IH), 7.86 (s, IH), 3.67 (s, 2H)5 3.59 (dd, 4H), 3.32 (s, br, 4H).
Beispiel 35A
N6-(2-{[7-Chlor-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3-nitro- pyridin-2,6-diamin
Figure imgf000085_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 17A werden aus 60 mg (0.2 mmol) 5,7-Dichlor-2-(morpholin- 4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 34A) und 79.8 mg (0.22 mmol) N6-(2-Aminoethyl)- 3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat (Beispiel 15A) 74.6 mg (82% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R1 = 0.86 min. (m/z = 448 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.93 (d, IH)5 7.82 (s, IH), 7.64 (s, br, IH), 6.83 (s, IH), 5.92 (d, IH), 3.65 (s, br, 4H), 3.58 (dd, 4H), 3.54 (s, 2H).
Beispiel 36A
tert-Butyl-(2-{[7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}propyl)carbamat
Figure imgf000085_0002
5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (800 mg, 2.7 mmol), tert- Butyl-(2-aminopropyl)carbamat (700 mg, 4.0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.00 g, 8.0 mmol) werden in DMSO (13 ml) gelöst und bei 1200C unter Argon 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt, und mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Entfernen des Lösemittels erhält man einen Schaum, der in Diethylether aufgenommen wird. Das Produkt fallt als Feststoff aus der Diethyletherlösung aus, und wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 800 mg (68% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 3): R4 = 2.04 min. (m/z = 437 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.04 (s, IH), 7.75 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.51 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 6.96 (t, IH), 4.34 (m, IH), 3.21 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
Beispiel 37A
N2-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l ,2-c]pyrimidin-5-yl]propan-l ,2-diamin-trifluoracetat
Figure imgf000086_0001
tert-Buty l-(2- { [7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-c]pyrimidin-5-y 1] amino } propy l)carbamat (Beispiel 36A) (700 mg, 1.6 mmol) wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (2.5 ml, 32 mmol) wird zugegeben. Die resultierende Lösung wird 1 h bei RT gerührt, einrotiert und auf der Vakuumlinie getrocknet. Man erhält 1 g des Produktes.
LCMS (Methode 4): R, = 2.31 min. (m/z = 337 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (br d, IH), 8.28 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.94 (br s, 2H), 7.81 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.61 (dd, IH), 7.44 (s, IH), 4.58 (m, IH), 3.14 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
Beispiel 38A
tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat
Figure imgf000086_0002
2-Chlor-5-cyanopyridin (477 mg, 3.4 mmol), tert-Butyl-(2-aminopropyl)carbamat (300 mg, 1.7 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (345 mg, 3.4 mmol) werden in DMF (10 ml) gelöst und bei 9O0C unter Argon 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt, und mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Entfernen des Lösemittels wird der Rückstand über Kieselgel durch Flashchromatographie gereinigt (Eluent: Cyclohexan-Ethylacetat 10:1). Es werden 265 mg (55% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 3.21 min. (m/z = 277 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.37 (d, IH), 6.87 (br t, IH), 6.50 (d, IH), 4.05 (m, IH), 3.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.07 (d, 3H).
Beispiel 39A
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat
Figure imgf000087_0001
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat (Beispiel 39A) wird in Analogie zu Beispiel 38A aus 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin (637 mg, 3.7 mmol), tert-Butyl-(2- aminopropyl)carbamat (320 mg, 1.8 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (368 mg, 3.7 mmol) hergestellt. Es werden 561 mg (98% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R. = 2.10 min. (m/z = 312 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.13 (br m, IH), 7.95 (d, IH), 7.70 (br m6.86 (br s, IH), 5.92 (d, IH), 4.19 (br m, IH), 3.06 (br m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.09 (d, 3H).
Beispiel 4OA
6-[(2-Amino-l-methylethyl)amino]nicotinnitril-trifluoracetat
Figure imgf000087_0002
tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat (Beispiel 38A) (262 mg, 0.9 mmol) wird in Dichlormethan (12 ml) vorgelegt, Trifluoressigsäure (1.0 ml, 14 mmol) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft, und das Produkt wird auf der Vakuumlinie getrocknet. Das auf dieser Weise isolierte Rohprodukt erhält immer noch TFA, kann aber so weiter umgesetzt werden. Man erhält 400 mg des Produktes.
LCMS (Methode 4): R1 = 1.25 min. (m/z = 177 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.44 (d, IH), 7.83 (br s, 3H), 7.74 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 6.58 (d, IH), 4.29 (br t, IH), 3.45 (m, IH), 2.94 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
Beispiel 41A
N6-(2-Amino-l -methylethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat
Figure imgf000088_0001
N6-(2-Amino-l-methylethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat (Beispiel 40A) wird in Analogie zu Beispiel 4OA aus tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)arnino]propyl}carbamat (Beispiel 39A) (560 mg, 1.8 mmol), Trifluoressigsäure (2.0 ml, 27 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hergestellt. 900 mg des Rohproduktes werden so als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 4): R1 = 1.82 min. (m/z = 212 (M+H)+)
Beispiel 42A
tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)thio]ethyl}carbamat
Figure imgf000088_0002
2-Chlor-5-cyanopyridin (500 mg, 3.6 mmol), tert-Butyl-(2-mercaptoethyl)carbamat (426 mg, 2.4 mmol) und l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (549 mg, 3.6 mmol) werden in DMF (5 ml) gelöst und bei RT unter Argon 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt, und mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Entfernen des Lösemittels wird der Rückstand durch präparativer RP-HPLC gereinigt (Gradient Eluent: Wasser-Acetonitril 90:10 bis 10:90). Es werden 612 mg (91% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R4 = 1.80 min. (m/z = 280 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, IH), 8.07 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 7.08 (br s, IH), 3.24 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 43A
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)thio]ethyl}carbamat
Figure imgf000089_0001
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)thio]ethyl}carbamat (Beispiel 43A) wird in Analogie zu Beispiel 42A aus 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin (500 mg, 2.9 mmol), tert-Butyl-(2- mercaptoethyl)carbamat (255 mg, 1.4 mmol) und l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (439 mg, 2.9 mmol) hergestellt. Es werden 422 mg (93% d. Th.) an Produkt erhalten.
LCMS (Methode 1): R4 = 2.10 min. (m/z = 315 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (d, IH), 8.07 (br s, IH), 7.03 (br t. IH), 6.64 (d, IH), 3.22 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 44A
tert-Butyl-(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethyl)carbamat
Figure imgf000090_0001
tert-Butyl^-ltV^^-dichlorpheny^imidazofl^-cJpyrimidin-S-ylJthioJethyOcarbamat (Beispiel 44A) wird in Analogie zur Herstellung von Beispiel 42A aus 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (500 mg, 1.7 mmol), tert-Butyl-(2- mercaptoethyl)carbamat (445 mg, 2.5 mmol) und l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (382 mg, 2.5 mmol) synthetisiert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Eluent: Cyclohexan:Ethylacetat) aufgereinigt und man erhält 422 mg (93% d. Th.) des Produktes nach Eindampfen des Lösemittels.
LCMS (Methode 1): R, = 2.40 min. (m/z = 439 (M+H)4)
Beispiel 45A
6- [(2-Aminoethy l)thio] nicotinnitr il-trifluoracetat
Figure imgf000090_0002
6-[(2-Aminoethyl)thio]nicotinonitril-trifluoracetat (Beispiel 45A) wird in Analogie zu Beispiel 4OA aus tert-Butyl-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)thio]ethyl}carbamat (Beispiel 42A) (580 mg, 2.1 mmol) und Trifluoressigsäure (3.2 ml, 42 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hergestellt. Es werden 500 mg des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 1.01 min. (m/z = 180 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.89 (d, IH), 8.13 (dd, IH), 8.03 (br s, 3H), 7.62 (d, IH), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H). Beispiel 46A
6-[(2-Aminoethyl)thio]-3-nitropyridin-2-amin-trifluoracetat
Figure imgf000091_0001
6-[(2-Aminoethyl)thio]-3-nitropyridin-2-amine-trifluoracetat (Beispiel 46A) wird in Analogie zu Beispiel 4OA aus tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)thio]ethyl}carbamat (Beispiel 43A) (380 mg, 1.2 mmol) und Trifluoressigsäure (1.9 ml, 24 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hergestellt. Es werden 400 mg des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R1 = 2.03 min. (m/z = 215 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.20 (d, IH), 8.12 (br s, 2H), 7.92 (br s, 3H), 6.69 (d, IH), 3.35 (t, 2H), 3.16 (m, 2H).
Beispiel 47A
2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethanamin-trifluoracetat
Figure imgf000091_0002
2- {[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethanamine-trifluoracetat (Beispiel 47A) wird in Analogie zu Beispiel 4OA aus tert-Butyl-(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2- c]pyrimidin-5-yl]thio}ethyl)carbamat (Beispiel 44A) (950 mg, 2.2 mmol) und Trifluoressigsäure (3.3 ml, 43 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hergestellt. Das Rohprodukt besteht aus einem 50:50 Gemisch von Beispiel 47A und dem regioisomeren Produkt 2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2- c]pyrimidin-5-yl]amino}ethanethiol. Das Gemisch wird ohne Reinigung weiter verarbeitet. Beispiel 48A
2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]ethanol
Figure imgf000092_0001
2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]ethanol (Beispiel 48A) wird in Analogie zu Beispiel 36A aus 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin (400 mg, 2.3 mmol) und 2-Aminoethanol (282 mg, 4.6 mmol) in DMSO (HO0C, 4 h) hergestellt. Nach Entfernen des Lösemittels erhält man ein Rohprodukt, das aus Dichlormethan ausgefällt wird. Das Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 283 mg (62% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 0.51 min. (m/z = 199 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.15 (br s, IH), 8.02 (br t, IH), 8.03 (d, IH), 7.74 (br m, IH), 6.00 (d, IH), 4.79 (t, IH), 3.54 (m, 2H), 3.43 (m, 2H).
Beispiel 49A
2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethanol
Figure imgf000092_0002
2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethanol (Beispiel 49A) wird in Analogie zu Beispiel 36A aus 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (200 mg, 0.7 mmol) und 2-Aminoethanol (82 mg, 1.3 mmol) in DMSO (800C, 4 h) hergestellt. Nach Entfernen des Lösemittels erhält man ein Rohprodukt, das aus Dichlormethan ausgefallt wird. Das Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 216 mg (99% d. Th.) Produkt als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 3): R1 = 1.44 min. (m/z = 323 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.15 (s, IH), 8.12 (t, IH), 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, IH), 7.54 (dd, IH), 7.09 (s, IH), 4.90 (br s, IH), 3.67 (m, 2H), 2.85 (t, 2H).
Beispiel 5OA
4-Chlor-6-hydrazino-2-(methylthio)pyrimidin
Figure imgf000093_0001
In 300 ml THF werden bei -2O0C 33 g (169.2 mmol) 4,6-Dichlor-2-(methylthio)pyrimidin vorgelegt und 169 ml einer IM Lösung von Hydrazin in THF so schnell zugetropfit, dass die Temperatur nicht über -150C steigt. Man lässt weitere 2 h bei 00C rühren. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Man erhält 18.4 g (57% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R1 = 2.43 min. (m/z = 191 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.39 (s, br, IH), 3.82 (s, br, 2H), 2.51 (s, 3H).
Beispiel 51 A
7-Chlor-5-(methylthio)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000093_0002
In 30 ml Ameisensäure werden 10 g (52.5 mmol) 4-Chlor-6-hydrazino-2-(methylthio)pyrimidin (Beispiel 50A) gelöst und für 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Rohgemisch wird von allen flüchtigen Bestandteilen im Vakuum entfernt und der Rückstand über Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10+1) gereinigt. Man erhält 2.58 g (24% d. Th.) des Produktes. LCMS (Methode 6): R, = 0.97 min. (m/z = 201 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): S = 8.78 (s, IH), 7.45 (s, IH), 2.84 (s, 3H).
Beispiel 52A
7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000094_0001
Eine Lösung von 2.58 g (12.9 mmol) 7-Chlor-5-(methylthio)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin (Beispiel 51A) wird in 300 ml Methanol gelöst und 28 ml einer 2 molaren wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Man erhitzt für 3 h unter Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Methanol im Vakuum entfernt, mit halbkonzentrierter Salzsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Diese werden mit Wasser und Methanol gewaschen und danach im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.82 g (83% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 4): R, = 1.72 min. (m/z = 171 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.40 (s, IH), 7.06 (s, IH).
Beispiel 53A
5 ,7-Dichlor[ 1 ,2,4]triazolo [ 1 ,5-c]pyrimidin
Figure imgf000094_0002
Unter Argon werden 927 mg (4.19 mmol) 7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 52A) in 16.9 g (110.13 mmol) Phosphorylchlorid suspendiert und 4 h auf 12O0C erhitzt. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Toluol zusammen destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser suspendiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH7 gebracht und der ausfallende Feststoff abgesaugt. Dieser wird mit Wasser gewaschen und für 18 h über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 389 mg (49% d. Th.) des Produktes. LCMS (Methode 4): R, = 2.55 min. (m/z = 189 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (s, IH), 8.26 (s, IH).
Beispiel 54A
6-({2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril
Figure imgf000095_0001
In 25 ml 2-Propanol werden 707 mg (3.20 mmol) 5,7-Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 53A) suspendiert und 1.35 g (3.52 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]nicotinonitrile-trifluoracetat (Beispiel 13A) und 1.03 g (7.99 mmol) DIPEA zugegeben. Man erhitzt für 16 h bei 800C. Nach dieser Zeit wird Wasser zugeben und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit wenig 2-Propanol/Wasser nach und trocknet den erhaltenen Feststoff im Hochvakuum. Man erhält 523 mg (50% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 1.31 min. (m/z = 314 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, IH), 8.33 (t, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.50 (d, IH), 6.90 (s, IH), 6.56 (s, br, IH), 3.62 (m, 2H), 3.31 (m, 2H).
Beispiel 55A
N6-{2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000095_0002
In 8 ml 2-Propanol werden 194 mg (3.20 mmol) 5,7-Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin suspendiert und 403.9 mg (1.13 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoracetat und 331.7 mg (2.57 mmol) DIPEA zugegeben. Man erhitzt für 16 h bei 800C. Nach dieser Zeit wird Wasser zugeben und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit wenig 2-Propanol/Wasser nach und trocknet den erhaltenen Feststoff im Hochvakuum. Man erhält 265 mg (74% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R1 = 1.97 min. (m/z = 350 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (t, IH), 8.53 (s, IH), 8.16 (s, br, IH), 8.06 (t, IH), 7.94 (d, IH), 7.67 (s, br, IH), 7.13 (s, IH), 5.90 (d, IH), 3.57-3.73 (m, 4H).
Beispiel 56A
tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat
Figure imgf000096_0001
150.6 mg (0.864 mmol) tert-Butyl-(3-aminopropyl)carbamat, 300 mg (1.73 mmol) 6-Chlor-3- nitropyridin-2-amin und 173 mg (1.73 mmol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 10 ml DMF suspendiert und auf 9O0C für 16 h erhitzt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC werden nach Trocknen im Hochvakuum 195 mg (65% d. Th.) Produkt gewonnen.
LCMS (Methode 7): R1 = 2.85 min. (m/z = 312 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.12 (s, br, IH), 7.91 (d, IH), 7.73 (s, br, IH), 6.84 (t, IH), 5.93 (d, IH), 4.09 (dd, IH), 3.32 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 57A
N6-(3-Aminopropyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoroacetat
Figure imgf000096_0002
195 mg (0.56 mmol) tert-Butyl-{3-[(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]propyl}carbamat (Beispiel 56A) werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und 656 mg (5.6 mmol) Trifluoressigsäure langsam zugespritzt. Man rührt für 16 h bei RT und entfernt dann alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Es werden 185 mg (96% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 1.41 min. (m/z = 212 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.18 (s, br, IH), 8.04 (t, IH), 7.95 (d, IH), 7.70 (s, br, 3H), 5.94 (d, IH), 3.40 (dd, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.80 (pent, 2H).
Beispiel 58A
6-({2-[(4-Amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)amino]ethyl}amino)pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000097_0001
In 164 ml Acetonitril werden 10.3 g (63 mmol) 2,6-Dichlorpyrimidin-4-amin und 10.22 g (63 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril gelöst und für 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen wird die Hauptmenge des ausfallenden Produktes abgesaugt. Man erhält 11.9 g (50% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 8): R1 = 0.75 min. (m/z = 290 (M+H)+)
Beispiel 59A
Ethyl-7-chlor-5-({2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)imidazo[l,2-c]pyrimidin-2- carboxylat
H1
Figure imgf000097_0002
In 8 ml DMF werden 480 mg (1.66 mmol) 6-({2-[(4-Amino-6-chloφyrimidin-2-yl)amino]ethyl}- amino)pyridin-3-carbonitril und 538 mg (2.49 mmol) Brombrenztraubensäureethylester gelöst und auf 1000C für 16 h erhitzt. Das Rohgemisch wird nach beendeter Reaktion mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 190 mg (27% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 1): R, = 1.69 min. (m/z = 486 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (s, IH), 8.58 (t, IH), 8.35 (d, IH), 7.77 (m, IH), 7.68 (d, IH), 6.94 (s, IH), 6.57 (d, IH), 4.31 (q, 2H), 3.63 (m, 4H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel 6OA
tert-Butyl 3-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat
Figure imgf000098_0001
1.0 g (4.99 mmol) tert-Butyl-3-aminopiperidin-l-carboxylat und 1.383 g (9.99 mmol) 6- Chlorpyridin-3-carbonitril und 1.29 g (9.99 mmol) Diisopropylethylamin werden in 40 ml DMSO suspendiert und für 45 min in einer Mikrowelle auf 14O0C erhitzt. Der Ansatz wird durch Kugelrohrdestillation weitgehend vom DMSO befreit, mit Wasser versetzt und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 2.24 g (46% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 2.23 min. (m/z = 303 (M+H)+).
Beispiel 61A
6-(Piperidin-3 -y lamino)pyridin-3 -carbonitril Hydrochlorid
Figure imgf000098_0002
In 4.3 ml einer Salzsäurelösung in Dioxan (4 M) werden 2.24 g (3.4 mmol) tert-Butyl-3-[(5- cyanopyridin-2-yl)arnino]piperidin-l-carboxylat (Beispiel 60A) gelöst und 3 h bei RT gerührt. Nach vollständiger Reaktion wird das Lösungsmittel komplett entfernt. Es werden 1.74 g (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R4 = 0.27 min. (m/z = 203 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, IH), 9.0 (m, IH), 8.44 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.74 (dd, IH), 6.63 (d, IH), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, IH), 3.57 (s, IH), 3.34 (d, IH), 3.14 (d, IH), 2.88 (m, IH), 2.7-2.81 (m, IH), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, IH), 1.48-1.59 (m, IH).
Beispiel 62A
2-Amino-6-[(2-{ [7-chlor-2-(trifluormethyl)irnidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl]amino} ethyl)amino]- pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000099_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 16A werden aus 338 mg (1.29 mmol) 5,7-Dichlor-2- (trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 23A) und 338.4 mg (1.55 mmol) 2-Amino-6-[(2- aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 11 IA) 433 mg (84% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R^ = 2.12 min. (m/z = 397 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, IH), 8.49 (t, IH), 7.32 (d, IH), 7.23 (s, br, IH), 7.01 (s, IH), 6.27 (s, 2H), 5.79 (d, IH), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H).
Beispiel 63A
tert-Butyl-2-{[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]methyl}pyrrolidin-l-carboxylat
Figure imgf000100_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 6OA werden aus 250 mg (1.25 mmol) tert-Butyl-2- (aminomethyl)pyrrolidin-l-carboxylat und 345.9 mg (2.5 mmol) 6-Chlorpyridin-3-carbonitril 214.5 mg (57% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 2.13 min. (m/z = 303 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, IH), 7.68 (s, br5 2H), 6.56 (d, IH), 3.88 (s, IH), 3.52 (s, br, IH), 3.23 (m, 2H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 64A
6-[(Pyrrolidin-2-ylmethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid
Figure imgf000100_0002
2 x HCl
Analog der Herstellung von Beispiel 61A werden aus 190 mg (0.43 mmol) tert-ButyI-2-{[(5- cyanopyridin-2-yl)amino]methyl} Pyrrolidin- 1-carboxylat und 10 ml Salzsäure in Dioxan (4M) 117 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 0.84 min. (m/z = 203 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, br, IH), 8.98 (s, br, IH), 8.44 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.76 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 5.10 (s, br), 3.71 (m, IH), 3.62 (m, 2H), 3.67 (s, IH), 3.08-3.25 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, IH), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, IH).
Beispiel 65A
tert-Buty]-3-[(6-amino-5-nirropyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat
Figure imgf000101_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 6OA werden aus 500 mg (2.11 mmol) tert-Butyl-3- aminopiperidin-1-carboxylat Hydrochlorid und 771.7 mg (4.2 mmol) 6-Chlor-3-nitropyridin-2- amin 615 mg (81% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R1 = 1.77 min. (m/z = 338 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, br, IH), 7.95 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.69 (s, br, IH), 6.0 (d, IH), 3.49 (s, br, IH), 3.48 (s, IH), 1.89 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.50 (m, IH), 1.2-1.55 (s, HH).
Beispiel 66A
3-Nitro-N6-piperidin-3-ylpyridin-2,6-diamin Dihydrochlorid
Figure imgf000101_0002
Analog der Herstellung von Beispiel 61 A werden aus 610 mg (1.62 mmol) tert-Butyl-3-[(6-amino- 5-nitropyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxyIat und 40 ml Salzsäure in Dioxan (4M) 500 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 0.86 min. (m/z = 238 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (s, br, IH), 8.99 (s, br, IH), 8.17 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.7 (s, br, IH), 6.0 (d, IH), 4.18 (s, br, IH), 3.57 (s, IH), 3.35 (d, IH), 3.10 (m, IH), 2.94 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, IH), 1.50-1.62 (m, IH).
Beispiel 67A
tert-Butyl 3-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat
Figure imgf000102_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 6OA werden aus 100 mg (0.49 mmol) tert-Butyl-3- aminopiperidin-1-carboxylat Hydrochlorid und 138 mg (0.99 mmol) 6-Chlorpyridin-3-carbonitril 85 mg (56% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.81 min. (m/z = 303 (M+H)4).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.40 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.53 (d, IH), 6.59 (d, IH), 4.12 (s, br, 3H), 3.80 (s, br, IH), 3.1-3.7 (m, 2H), 1.90 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.3-1.6 (m, IH), 1.27 (s, 9H).
Beispiel 68A
6-(Piperidin-3 -ylamino)pyridin-3 -carbonitril Dihydrochlorid
Figure imgf000102_0002
Analog der Herstellung von Beispiel 61 A werden aus 2.24 g (3.4 mmol) tert-Butyl-3-[(5- cyanopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-carboxylat durch Reaktion mit Salzsäure in Dioxan 1.74 g (90% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.27 min. (m/z = 203 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (s, br, IH), 8.99 (s, br, IH), 8.44 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.74 (dd, IH), 6.63 (d, IH), 5.58 (s, br), 4.19 (m, IH), 3.57 (s, IH), 3.34 (d, IH), 3.15 (d, IH), 2.82-2.95 (m, IH), 2.7-2.82 (m, IH), 1.83-2.0 (m, 2H), 1.64-1.8 (m, IH), 1.47-1.61 (m, IH).
Beispiel 69A
MethyI-4-amino-2-(methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carboxylat
Figure imgf000103_0001
In 170 ml Wasser werden 5.12 g (8.32 mmol) Oxone® gelöst und auf 5°C abgekült. Dann tropft man eine Lösung von 1 g (4.90 mmol) Methyl-4-amino-2-(methylsulfanyl)-l,3-thiazol-5- carboxylat in 18 ml Methanol zu und rührt die Lösung für 3 h bei RT. Die Hauptmenge Methanol wird entfernt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum wird der erhaltene Feststoff (824 mg (43% d. Th.)) ohne weitere Reinigung eingesetzt.
LCMS (Methode 3): R, = 1.52 min. (m/z = 237 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.36 (s, br, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
Beispiel 7OA
1 -[4-Amino-2-(methylsulfonyl)- 1 ,3-thiazol-5-yl]ethanon
Figure imgf000103_0002
Analog der Herstellung von Beispiel 69A werden aus 500 mg (2.66 mmol) 1 -[4-Amino-2- (methylsulfanyl)-l ,3-thiazol-5-yl]ethanon durch Umsetzung mit 2775 mg (4.52 mmol) Oxone® 395 mg (52% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. Das Reaktionsprodukt enthält noch ca. 30% des entsprechenden Sulfoxides, welches nicht weiter abgetrennt wird.
LCMS (Methode 3): R, = 1.17 min. (m/z = 221 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 (s, br, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Beispiel 71A
2-(Methylsulfonyl)-5-nitro-l,3-thiazol-4-amin
Figure imgf000104_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 18A werden aus 250 mg (1.3 mmol) 2-(Methylsulfanyl)-5- nitτo-l,3-thiazol-4-amin durch Umsetzung mit 3-Chlorperbenzoesäure 116 mg (40% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 9): R4 = 0.96 min. (m/z = 224 (M+H)+).
Beispiel 72A
tert-Butyl[2-({[(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-(imino)methyl]carbamothioyl}-amino)ethyl]- carbamat
Figure imgf000104_0002
In 12 ml DMSO werden unter leichter Eiskühlung 554.7 mg (4.94 mmol) Kalium-tert-butylat gelöst und anschließend 596.8 mg (2.96 mmol) 3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-carboximidamid Nitrat zugegeben. Nach ca. 5 minütigem Rühren entsteht eine klare Lösung. Dann werden 500 mg (2.47 mmol) tert-Butyl-(2-isothiocyanatoethyl)carbamat zugegeben und man entfernt das Eisbad. Man erhitzt für weitere 3 h auf 600C und setzt die so erhaltene Lösung für die weiteren Folgereaktionen ein.
Beispiel 73A
tert-Butyl(2-{[(2Z)-3-cyano-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazolidin-2-yliden]amino}- ethyl)carbamat
Figure imgf000104_0003
Zu dem Rohansatz aus Beispiel 72A wird unter Eiskühling eine Lösung von 484 mg (2.4 mmol) 3- Brom-l,l,l-trifiuorpropan-2-on in 12 ml DMSO getropft und dann für 1 h auf 6O0C erhitzt. Der Rohansatz wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wird das Lösungsmittel vollständig entfernt und der Rückstand durch anschließende Reinigung mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 640 mg (67% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.23 min. (m/z = 355 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (s, IH), 6.95 (t, IH), 3.95 (d, IH), 3.65 (d, IH), 3.51-3.62 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.06-3.21 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 74A
(2Z)-2-[(2-Aminoethyl)imino]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazolidin-3-carbonitril Hydrochlorid
Figure imgf000105_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 61 A werden aus 436 mg (1.23 mmol) tert-Butyl(2-{[4-amino- 5-(trifluoracetyl)-l,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)carbamat und 20 ml Salzsäure in Dioxan (4M) 400 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.26 min. (m/z = 255 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 3H), 7.94 (s, br, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.3-3.8 (m, 2H).
Beispiel 75A
tert-Butyl(2-{[4-amino-5-(cyclopropylcarbonyl)-l,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)carbamat
Figure imgf000105_0002
Zu 845 mg (2.48 mmol) des Rohansatz aus Beispiel 72A wird unter Eiskühlung eine Lösung von 404 mg (2.48 mmol) 2-Brom-l-cyclopropylethanon in 15 ml DMSO getropft und dann für 1 h auf 1000C erhitzt. Der Rohansatz wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wird das Lösungsmittel vollständig entfernt und der Rückstand durch anschließende Reinigung mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 428 mg (48% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 9): R, = 1.73 min. (m /z = 327 (M+H)4).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 5.58 (s, br, 2H), 6.35 (s, IH), 4.91 (s, IH), 3.3-3.5 (m, 4H), 1.65- 1.74 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H).
Beispiel 76 A
{4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-l,3-thiazol-5-yl}(cycloproρyl)methanon Dihydrochlorid
Figure imgf000106_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 61 A werden aus 420 mg (1.28 mmol) tert-Butyl(2-{[4-amino- 5-(cyclopropylcarbonyl)-l,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)carbamat und 16 ml Salzsäure in Dioxan (4M) 400 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 0.83 min. (m/z = 227 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (s, IH), 8.09 (s, br, 2H), 3.96 (s, br, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.02 (dd, 2H), 1.64 (m, IH), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.7-0.79 (m, 2H).
Analog der für Beispiel 75A und Beispiel 76A beschriebenen Vorschriften werden folgende Produkte bzw. deren Vorstufen erhalten: Beispiel Struktur Charakterisierung
IIA LC/MS (Methode 8): R, = 1.03 min MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+.
78A LC/MS (Methode 8): R, = 0.35 min MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+.
79A LC/MS (Methode 6): R1 = 1.36 min MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H)+.
8OA LC/MS (Methode 9): R1 = 0.77 min MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+.
Figure imgf000107_0001
Beispiel 81A tert-Butyl-3- { [4-amino-5-(methoxycarbonyl)- 1 ,3-thiazol-2-yl]amino} piperidin-1 -carboxylat
Figure imgf000107_0002
Analog der Herstellung von Beispiel 6OA werden aus 335 mg (1.42 mmol) tert-Butyl-3- aminopiperidin-1-carboxylat Hydrochlorid und 3190 mg (2.84 mmol) Methyl-4-amino-2- (methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5-carboxylat 158 mg (29% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.06 min. (m/z = 357 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, IH), 6.79 (s, br, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.89 (m, IH)5 1.71 (m, IH), 1.5 (m, IH), 1.35 (s, HH).
Beispiel 82A
Methyl-4-amino-2-(piperidin-3-ylamino)-l,3-thiazol-5-carboxylat Dihydrochlorid
Figure imgf000108_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 61A werden aus 150 mg (0.39 mmol) tert-Butyl-3-{[4-amino- 5-(methoxycarbonyl)-l,3-thiazol-2-yl]amino}piperidin-l-carboxylat und 20 ml Salzsäure in Dioxan (4M) 130 mg (99% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R4 = 0.26 min. (m/z = 257 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (s, br, 2H), 8.51 (d, IH), 3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.34 (d, IH), 3.11 (d, IH), 2.75-2.94 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, IH), 1.8-1.91 (m, IH), 1.60-1.76 (m, IH), 1.43-1.57 (m, IH).
Analog der für Beispiel 82A beschriebenen Vorschrift werden folgende Produkte bzw. deren Vorstufen erhalten:
Figure imgf000109_0001
Beispiel 89A
4-Amino-2-[(2-hydroxyethyl)amino]-l,3-thiazol-5-carbonitril
Figure imgf000110_0001
Beispiel 89A wird in Analogie zu Beispiel 48A aus 4-Amino-2-(methylsulfonyl)-l,3-thiazol-5- carbonitril (Beispiel 18A) (499 mg, 2.45 mmol) und 2-Aminoethanol (300 mg, 4.91 mmol) in DMSO (8O0C, 20 h) hergestellt. Nach Entfernen des Lösemittels erhält man ein Rohprodukt 527 mg (50% d. Th.), welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 8): R, = 0.26 min. (m/z = 185 (M+H)+)
Beispiel 9OA
2-(Chlormethyl)-7-(2,4-dichlorphenyl)-5-(ethylsulfanyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000110_0002
Zu einer Lösung von 1.395 g (10.99 mmol) l,3-Dichlorpropan-2-on in 33 ml trockenem Ethanol werden 3 g (9.99 mmol) 6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(ethylsulfanyl)pyrimidin-4-amin (Beispiel 3A) gegeben und dann unter Rückflußbedingungen für 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird weitgehend entfernt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 1.5 g (37% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R1 = 3.04 min. (m/z = 372 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.0 (s, IH), 7.79 (dd, IH), 7.78 (s, IH)5 7.69 (s, IH), 7.59 (dd, IH), 4.9 (s, 2H), 3.4 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). Beispiel 91A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(ethylsulfanyl)-2-(moφholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000111_0001
In 7 ml DMF werden 102 mg (1.17 mmol) Morpholin bei 00C vorgelegt, 236 mg (0.78 mmol) TriethyJamin und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Dann wird eine Lösung von 290 mg 2-(Chlormethyl)-7-(2,4-dichIorphenyl)-5-(ethylsulfanyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 91A) in DMF langsam zugetropft. Man läßt auf RT kommen und rührt für weitere 16 h bei dieser Temperatur. Nach Reinigung des Rohproduktes durch präparative HPLC werden nach Trocknen im Hochvakuum 214 mg (43% d. Th.) Produkt gewonnen.
LCMS (Methode 3): R, = 1.95 min. (m/z = 423 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.78 (m, IH), 7.74 (d, IH), 7.63 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 3.65 (s, 2H), 3.58 (dd, 4H), 3.40 (q, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
Beispiel 92A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(ethylsulfanyl)-2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]imidazo[l,2-c]- pyrimidin
Figure imgf000111_0002
In Analogie zu Beispiel 91A werden aus 400 mg (0.44 mmol) 2-(Chlormethyl)-7-(2,4- dichlθφhenyl)-5-(ethylsulfanyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 91A) und 161 mg (0.179 mmol) Methylpiperazin 465 mg (99% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.33 min. (m/z = 436 (M+H)4)
Beispiel 93A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000112_0001
Analog der Herstellung des Hydroxypyrimidins Beispiel 10A werden aus 114 mg (0.27 mmol) 7- (2,4-DichIorphenyl)-5-(ethylsulfanyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 92A) und 1.7 ml 2 molarer wässriger Kaliumhydroxid-Lösung in 3 ml Methanol und abschließendem Sauerstellen mit Salzsäure 104 mg (99% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 10): R1 = 1.31 min. (m/z = 379 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 11.85 (s, br, IH), 7.81 (d, IH), 7.65 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.57 (dd, IH)5 6.62 (s, IH), 3.57 (dd, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.45 (m, 4H).
Beispiel 94A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin-I-yl)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000112_0002
In Analogie zu Beispiel 1OA werden aus 675 mg (1.31 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-5- (ethylsulfanyl)-2-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 93A) durch Erhitzen in methanolischer Kaliumhydroxidlösung 500 mg (97% d. Th.) des Produktes erhalten. LCMS (Methode 6): R1 = 0.71 min. (m/z = 392 (M+H)^
Beispiel 95A
S-Chlor-V^^-dichlorpheny^^^morpholin^-ylmethyOimidazofl^-cJpyrimidin
Figure imgf000113_0001
103 mg (0.267 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- ol (Beispiel 93A) werden in 5 ml (53.64 mmol) Phosphorylchlorid vorgelegt und für 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man lässt abkühlen und gibt den Ansatz vorsichtig auf ein Eis/Wasser-Gemisch. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 105 mg (99% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 8): R, = 0.93 min. (m/z = 397 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (s, br, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 3.73 (s, br, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.32 (m, 4H).
Beispiel 96A
5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)methy 1] imidazo [ 1 ,2-c]pyrimidin
Figure imgf000113_0002
In Analogie zu Beispiel 95A werden aus 225 mg (0.49 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(4- methylpiperazin-l-yl)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 94A) durch Umsetzung mit Phosphorylchlorid 42 mg (17% d. Th.) des Produktes erhalten. LCMS (Methode 3): R, = 1.71 min. (m/z = 410 (M+H)*)
Beispiel 97
1 -[7-Chlor-5-(methylsulfanyl)imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethyl-methanamin
Figure imgf000114_0001
In Analogie zu Beispiel 32A werden aus 300 mg (1.21 mmol) 7-Chlor-2-(chlormethyl)-5- (methylsulfanyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 26A) und 81.8 mg (1.81 mmol) Dimethylamin 154 mg (31% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 7): R, = 0.89 min. (m/z = 257 (M+H)+)
Beispiel 98A
7-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000114_0002
In Analogie zu Beispiel 33A werden aus 150 mg (0.58 mmol) l-[7-Chlor-5- (methylsulfanyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethyl-methanamin (Beispiel 97A) durch Erhitzen in methanolischer Kaliumhydroxidlösung 150 mg (98% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R, = 0.97 min. (m/z = 227 (M+H)+)
Beispiel 99A
l-(5,7-Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-2-yl)-N,N-dimethyl-methanamin
Figure imgf000114_0003
In Analogie zu Beispiel I IA werden aus 131 mg (0.58 mmol) 7-Chlor-2- [(dimethylamino)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 98A) durch Umsetzung mit Phosphorylchlorid 30 mg (18% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 4): R4 = 1.95 min. (m/z = 245 GVH-H)+)
Beispiel 100A
N6-[2-({7-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl}amino)ethyl]-3-nitro- pyridin-2,6-diamin
Figure imgf000115_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 17A werden aus 147 mg (0.58 mmol) l-(5,7- Dichlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin (Beispiel 99A) und 228 mg (0.638 mmol) N6-(2-Aminoethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin Trifluoracetat (Beispiel 15A) 11 mg (5% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.00 min. (m/z = 406 (M+H)4)
Beispiel 101A
7-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfanyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000115_0002
In 15 ml Orthopropionsäuretriethylester und 10 ml Propionsäure werden 3 g (13.2 mmol) 4-Chlor-
6-hydrazino-2-(methylthio)pyrimidin (Beispiel 50A) gelöst und für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt den Ansatz auf Wasser, stellt mit Natronlauge pH=7 ein und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die gesammelten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Man erhält 2.3 g (54% d. Th.) des Produktes als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 9): R, = 1.64 min. (m/z = 229 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.64 (s, IH), 3.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
Beispiel 102A
7-Chlor-2-ethy 1[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000116_0001
hi Analogie zu Beispiel 33 A werden aus 280 mg (1.22 mmol) 7-Chlor-2-ethyl-5- (methylsulfanyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin (Beispiel 101A) durch Erhitzen in methanolischer Kaliumhydroxidlösung 242 mg (99% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R1 = 0.86 min. (m/z = 199 (M+H)+)
Beispiel 103 A
5,7-Dichlor-2-ethyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000116_0002
In Analogie zu Beispiel I IA werden aus 312 mg (1.57 mmol) 7-Chlor-2-ethyl[l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 102A) durch Umsetzung mit Phosphorylchlorid 285 mg (80% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 1.61 min. (m/z = 217 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz5 DMSOd6): δ = 8.11 (s, IH), 2.90 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
Beispiel 104A
6-({2-[(7-Chlor-2-ethyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}amino)pyridin-3- carbonitril Trifluoracetat
Figure imgf000117_0001
In Analogie zu Beispiel 54A werden aus 150 mg (0.62 mmol) 5,7-Dichlor-2- ethyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin (Beispiel 103A) durch Umsetzung mit 297 mg (1.07 mmol) 6- [(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril 64 mg (23% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R4 = 2.17 min. (m/z = 343 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.64 (t, IH), 8.35 (d, IH), 7.75 (m, IH), 7.68 (m, IH), 6.99 (s, IH), 6.55 (s, br, IH), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
Beispiel 105A
tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat
Figure imgf000117_0002
23.4 g (181.8 mmol) 2-Chlor-5-aminopyridin werden unter Argon mit 150 ml THF versetzt und auf 00C gekühlt. Es werden 73.3 g (400 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-natriumamid und 43.65 g (200 mmol) Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 150 ml THF, zugetropft. Nach 15 min wird das Kühlbad entfernt und weitere 15 min bei RT nachgerührt. Das THF wird abrotiert und der Rückstand mit Essigsäureethylester und 0.5 N Salzsäure versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100% -> 100:3). Es werden 36.54 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.41 min. (m/z = 175 (M+H)+). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7,1 (t, IH), 1.47 (s, 9H).
Beispiel 106 A
tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat
Figure imgf000118_0001
Die Reaktion läuft unter Argon, die Aparatur wird ausgeheizt und mit einem KPG-Rührwerk betrieben. 15 g (65.6 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 25A) und 19 g (164 mmol) 1,2-Bis(dimethylamino)ethan werden in 270 ml THF vorgelegt und auf -78 °C gekühlt. Es werden 102.5 ml (164 mmol) Butyllithium (1.6N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Reaktion langsam auf -10 0C erwärmt und bei -10 0C für 2 h gehalten, dann wieder auf -78 0C gekühlt und 10 ml (131 mmol) DMF werden zugegeben. Die Reaktion wird langsam auf RT erwärmt und das Reaktionsgemisch wird auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml IN Salzsäure gegeben, 15 min nachgerührt und die organische Phase wird abgetrennt. Es wird mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und der Feststoff wird abgesaugt und nachgetrocknet. Es werden 12.3 g (73% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.19 min. (m/z = 255 (M+H) ).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.37 (s, IH), 9.83 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.42 (d, IH), 1.46 (s, 9H).
Beispiel 107A
tert-Butyl-{6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamat
Figure imgf000119_0001
15.45 g (60.2 mmol) tert-Butyl-(6-chlor-3-formylpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 106A) werden in
750 ml Ethanol vorgelegt und mit einer Lösung aus 225 ml Wasser und 9.38 g (120.4 mmol)
Natriumacetat versetzt und 5 min gerührt. Eine Lösung aus 225 ml Wasser und 8.36 g ( 114.4 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid wird zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Bei 200C wird das
Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit gesättigter Natriumhydroxydcarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet über Magnesiumsulfat und bei 200C am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 15.5 g (80% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.08 min. (m/z = 270 (M+H)")-
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, IH), 9.91 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.3 (d, IH), 1.49 (s, 9H).
Beispiel 108 A
2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid
Figure imgf000119_0002
HCl
15.5 g (57 mmol) tert-Butyl-{6-chlor-3-[(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamat (Beispiel 107A) werden in 285 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engt das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gibt den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es werden 11 g (94% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 6): R4 = 1.09 min. (m/z = 172 (M+H)")
1H-NMR ^OOMHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, IH), 7.61 (d, IH), 6.65 (d, IH).
Beispiel 109 A
2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbonitril
Figure imgf000120_0001
11.15 g ( 53.6 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid (Beispiel 108A) werden in Dioxan vorgelegt, mit 13 ml (161 mmol) Pyridin versetzt und auf 00C abgekühlt. Es werden 8.3 ml (58.95 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, man lässt die Reaktion auf RT erwärmen und anschließend wird 2 h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan:Diethylether 3:1 suspendiert, und der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 5.56 g (66% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R4 = 1.0 min. (m/z = 154 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.91 (d, IH), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, IH).
Beispiel HOA
tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat
Figure imgf000120_0002
2 g (13 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin-3-carbonitril (Beispiel 109A) werden in 15 ml DMSO vorgelegt und mit 2.71 g (16.93 mmol) N-Boc-Ethylenamin und 3.4 ml (19.54 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei 115°C in dem Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 23.38 g (88% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R4 = 1.7 min. (m/z = 278 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, IH), 7.0 (br, s, IH), 6.83 (s, IH), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, IH), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel HlA
2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid
Figure imgf000121_0001
6.76 g (24.38 mmol) tert-Butyl-{2-[(6-amino-5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}carbamat (Beispiel 110A) werden in 122 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 30 min nachgerührt. Man engt das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gibt den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es werden 5.43 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 0.92 min. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, IH), 5.96 (d, IH), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
Beispiel 112 A
4-(Trifluoracetyi)morpholin
Figure imgf000121_0002
15 g (172 mmol) Morpholin werden in 750 ml Dichlormethan vorgelegt und es werden bei O0C 29 ml (206 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid und 119 ml (688 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT aufgetaut und 3 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, IN Salzsäure und wieder mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 28 g (88% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 1.22 min. (m/z = 184 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
Beispiel 113A
tert-Butyl-fό-chlor^-^rifluoracety^pyridin^-ylJcarbamat
Figure imgf000122_0001
8 g (35 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 105A) werden in 100 ml THF vorgelegt und auf -5O0C gekühlt. Es werden 55 ml (87 mmol) Butyllithium (1.6N) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Reaktion langsam auf -1O0C erwärmt und bei 00C für 2 h gehalten. Anschließend wird wieder auf -400C abgekühlt und 12.8 g (70 mmol) 4- (Trifluoracetyl)morpholin (Beispiel 35A), gelöst in 4 ml THF, werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -400C nachgerührt, danach bei - 400C auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10:1). Es werden 9 g (79% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.957 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.4 (d, IH), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 114A
tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)pyridin-2-yl]- carbamat
Figure imgf000123_0001
5 g (15.4 mmol) tert-Butyl-tό-chlor^-ζtrifluoracetyOpyridin-^-yljcarbamat (Beispiel 113A) werden in 37.5 ml DMSO vorgelegt und mit 3.2 g (20 mmol) N-Boc-Ethylendiamin und 4 ml (23 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 0.5 h bei 900C in dem Mirkrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von
Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Kieselgel
(Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 -> 1:1). Es werden 2.5 g (34% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 2.44 min. (m/z = 449 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.70 (d, IH), 6.77 (s, IH), 6.28 (d, 1H),3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
Beispiel 115A
l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
Figure imgf000123_0002
2.5 g (5.57 mmol) tert-Butyl-[6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)-3-(trifluoracetyl)- pyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 114A) in 15 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 20 h nachgerührt. Man engt das Reaktionsgemisch um die Hälfte ein und gibt den gleichen Teil an Diethylether zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 min nachgerührt und das Produkt abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Es werden 1.4 g (89% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 6): R4 = 0.73 min. (m/z = 249 (M+H)*).
Beispiel 116A
tert-Buty 1- [6-chlor-3 -acety lpyridin-2-y 1] carbamat
Figure imgf000124_0001
0.65 g (2.9 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 105A) werden in 10 ml THF vorgelegt und auf -500C gekühlt. Es werden 4.5 ml (7.2 mmol) Butyllithium (1.6 M) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Reaktion langsam auf -100C erwärmt und bei 00C für 2 h gehalten. Anschließend wird wieder auf -400C abgekühlt und 740 mg (5.7 mmol) N- Acetylmorpholin gelöst in 4 ml THF, werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -400C nachgerührt, danach bei - 400C auf 1 1 Essigsäureethylester und 350 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1). Es werden 218 mg (28% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.16 min. (m/z = 269 (M-H)")
Beispiel 117A
tert-Buty 1- {3-acety l-6-[(2- { [7-(2,4-dichlorpheny l)imidazo [ 1 ,2-c] pyrimidin-5-y 1] amino } ethy I)- amino]pyridin-2-yl} carbamat
Figure imgf000125_0001
Die Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aus N-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2- c]pyrimidin-5-yl]ethan-l,2-diamin-trifluoracetat (Beispiel 8A) und tert-Butyl-[6-chlor-3- acetylpyridin-2-yl]carbamat (Beispiel 116A) hergestellt.
LCMS (Methode 6): R, = 1.61 min. (m/z = 556 (M+H-Boc)4")
Beispiel 118 A
Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-chlorpyridin-3-carboxylat
Figure imgf000125_0002
2.0 g (8.7 mmol) tert-Butyl-(6-chlorpyridin-2-yl)carbamat (Beispiel 105A) werden in 50 ml THF vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Es werden 13.7 ml (22 mmol) Butyllithium (1.6 M) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Reaktion langsam auf -100C erwärmt und bei -100C für 2 h gehalten. Anschließend wird wieder auf -78°C gekühlt und 870 mg (9.2 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird über 12 h auf RT erwärmt, danach wird das Reaktionsgemisch auf 150 ml Essigsäureethylester und 80 ml Salzsäure-Lösung (IN) gegossen und 15 min nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert das Reaktionsgemisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es werden 1018 mg (33% d. Th.) des Produktes als Öl erhalten.
LCMS (Methode 8): R1 = 1.25 min. (m/z = 187 (M+H-Boc)*)
Beispiel 119A
Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)pyridin-3- carboxylat
Figure imgf000126_0001
Die Verbindung wird hergestellt aus 650 mg (2.3 mmol) Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6- chlorpyridin-3 -carboxylat (Beispiel 118A) und 363 mg (2.3 mmol) N-Boc-ethylendiamin wie in Beispiel 114A beschrieben. Es werden 500 mg (50% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.32 min. (m/z = 411 (M+H)4).
Beispiel 120A
Methyl-2-amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carboxylat Dihydrochlorid
Figure imgf000126_0002
Die Verbindung wird hergestellt aus 496 mg (1.2 mmol) Methyl-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6- ({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat wie in Beispiel 115A beschrieben. Es werden 363 mg (82% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 0.75 min. (m/z = 212 (M+H-2HC1)*). Beispiel 121A
3-Brom-5-chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin
Figure imgf000127_0001
200 mg (0.67 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) werden in Chloroform (30 ml) suspendiert, 238 mg (1.34 mmol) N-Bromsuccinimid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (75 ml) verdünnt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril (20 ml) und anschließend Diethylether (20 ml) verrührt und der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 103 mg (41% d. Th.) des Produktes isoliert.
LCMS (Methode 3): R. = 2.78 min. (m/z = 378 (M+H)+)
Beispiel 122A
3,5-Dichlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000127_0002
300 mg (1.0 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) werden in Chloroform (15 ml) suspendiert, 240 mg (1.8 mmol) N-Chlorsuccinimid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (75 ml) verdünnt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether (20 ml) verrührt und der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 63 mg (18% d. Th.) des Produktes isoliert. LCMS (Methode 8): R, = 1.42 min. (m/z = 334 (M+H)*)
Beispiel 123A
3,8-Dibrom-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000128_0001
500 mg (1.8 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 5A) werden in Chloroform (25 ml) suspendiert, 314 mg (1.8 mmol) N-Bromsuccinimid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei RT nachgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (75 ml) verdünnt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 101 mg (12% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 8): R, = 1.12 min. (m/z = 438 (M+H)+)
Beispiel 124A
3,8-Dichlor-7-(2,4-dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000128_0002
500 mg (1.8 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 5A) werden in Chloroform (15 ml) suspendiert, 477 mg (3.6 mmol) N-Chlorsuccinimid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 5O0C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT auf Ethylacetat (100 ml) gegeben und mit Wasser (75 ml) verdünnt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Roationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril verrührt und filtriert, und das Filtrat wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 214 mg (26% d. Th.) des Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
LCMS (Methode 8): R1 = 1.1 1 min. (m/z = 350 (M+H)*)
Beispiel 125A
3,8-Dibrom-5-chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)irαidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000129_0001
575 mg (1.3 mmol) 3,8-Dibrom-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 123A) werden in Phosphorylchlorid (5 ml) vorgelegt, 900 mg (4 mmol) Benzyltriethyl- ammoniumchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, und festes Natriumhydrogencarbonat (ca. 3 g) wird zugegeben, bis ein pH- Wert von 10 erreicht ist. Es wird 10 min nachgerührt, Ethylacetat (100 ml) wird zugesetzt und geschüttelt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat 10:1) gereinigt. Man erhält 480 mg (80% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 2.91 min. (m/z = 454 (M+H)+)
Beispiel 126A
3,5,8-Trichlor-7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin
Figure imgf000129_0002
200 mg (0.4 mmol) 3,8-Dichlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 124A) werden in Phosphorylchlorid (2 ml) vorgelegt, 300 mg (1.3 mmol) Benzyltriethyl- ammoniumchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, und festes Natriumhydrogencarbonat (ca. 1.5 g) wird zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Es wird 10 min nachgerührt, Ethylacetat (100 ml) wird zugesetzt und geschüttelt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mittels Kieselgel- chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat 10:1) gereinigt. Man erhält 150 mg (94% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 8): R, = 1.45 min. (m/z = 366 (M+H)+)
Beispiel 127A
(2Z)-3 -Amino-3 - [4-(trifluormethy l)pheny 1] prop-2-enonitril
Figure imgf000130_0001
In einem Dreihalskolben mit mechanischem Rührer werden unter Argon 28.1 g (278 mmol) Diisopropylamin in 450 ml THF bei -7O0C vorgelegt. 148 ml N-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan, 237 mmol) werden so schnell zugetropft, dass die Temperatur nicht über -600C steigt. Man lässt 10 min nachrühren und tropft dann eine Lösung von 12.9 ml (245 mmol) Acetonitril in 100 ml THF langsam zu und lässt die Suspension für 30 min rühren. Dann wird eine Lösung von 28 g (164 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzoesäurenitril in 100 ml THF zugetropft und 20 min bei -700C nachgerührt. Man lässt langsam auf RT kommen und rührt für weitere 16 h bei RT. Es werden 150 ml Wasser zugegeben, der größte Teil des THF abdestilliert und mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man dunkle Kristalle, die durch Verrühren mit Diisopropylether (einmal 40 ml, zweimal 20 ml) gereinigt werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Es werden 27 g (78% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 9): R, = 2.05 min. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (s, 4H), 7.98 (br s, IH), 4.30 (s, IH). Beispiel 128A
Ethyl-[2-cyan-l-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]carbamat
Figure imgf000131_0001
4.85 g (211 mmol) Natrium wird in Ethanol (260 ml) gelöst, 30.0 g (141 mmol) 3-Amino-3-(2,4- dichlorphenyl)acrylnitril sowie 36.59 g (310 mmol) Diethylcarbonat werden zugegeben, und die
Reaktionslösung wird 4 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und
Wasser versetzt, und der pH-Wert wird auf pH = 5 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:1 bis 1 :1), das Produkt hat einen Rf = 0.5 in Cyclohexan-Ethylaceat 1 :1. Es werden 17.1 g (43% d. Th.) des
Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.87 min. (m/z = 285 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.35 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.54 (m, 2H), 6.16 (s, IH), 4.13 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
Beispiel 129A
Ethy 1- { 2-cyan- 1 - [4-(trifluormethy l)pheny 1] etheny 1 } carbamat
Figure imgf000131_0002
4.88 g (212 mmol) Natrium wird in Ethanol (260 ml) gelöst, 30.0 g (141 mmol) 3-Amino-3-(2,4- dichlorphenyl)acrylnitril sowie 36.75 g (311 mmol) Diethylcarbonat werden zugegeben, und die Reaktionslösung wird 5 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt, und der pH-Wert wird auf pH = 5 mit 2M Salzsäure eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 bis 2:1). Es werden 13.3 g (33% d. Th.) des Produktes als ein Gemisch von E- und Z-Isomeren erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.92 min. (m/z = 285 (M+H)4)
Beispiel 130A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000132_0001
2.10 g (7.4 mmol) Ethyl-[2-cyan-l-(2,4-dichloφhenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 128A) und 0.95 g (7.4 mmol) 2,2,2-Trifluoracetohydrazid werden in NMP (10 ml) unter Argon gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 16O0C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) werden zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 bis 1 :1). Es werden 0.97 g (38% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.17 min. (m/z = 349 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.82 (br s, IH), 7.88 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.07 (s, IH).
Beispiel 131A
2-(Trifluormethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000133_0001
2.42 g (8.5 mmol) Ethyl-{2-cyan-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethenyl}carbamat (Beispiel 129A) und 1.09 g (8.5 mmol) 2,2,2-Trifluoracetohydrazid werden in MMP (10 ml) gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 16O0C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether (25 ml) verrührt, und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0.67 g (23% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R4 = 2.29 min. (m/z = 349 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.81 (br s, IH), 8.05 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.37 (s, IH).
Beispiel 132A
Ethyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-5-hydroxy[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000133_0002
3.0 g (10.5 mmol) Ethyl-[2-cyan-l-(2,4-dichlθφhenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 128A) und 1.39 g (10.5 mmol) Ethylhydrazino(oxo)acetat werden in NMP (16 ml) gelöst und 4 h bei einer
Ölbadtemperatur von 1600C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 1:1, dann mit Dichlormethan-Methanol 100:1). Das Rohprodukt wird eingeengt, mit Wasser versetzt und 1 h nachgerührt. Der Feststofff wird abgesaugt und getrocknet; es werden 1.31 g (35% d. Th.) des Produktes erhalten. LCMS (Methode 8): R, = 1.00 min. (m/z = 353 (M+H)")
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.63 (br s, IH), 7.88 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 6.99 (s, IH), 4.42 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).
Beispiel 133A
Ethyl-5-hydroxy-7-[4-(trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000134_0001
2.4 g (8.4 mmol) Ethyl-{2-cyan-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethenyl}carbamat (Beispiel 129A) und 1.24 g (8.4 mmol) Ethylhydrazino(oxo)acetat werden in NMP (16 ml) gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 1600C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und auf Wasser (100 ml) gegossen, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Es werden 1.90 g (64% d. Th.) des Rohproduktes erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.01 min. (m/z = 353 (M+H)+)
Beispiel 134A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(moφholin-4-ylmethyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000134_0002
1.33 g (4.7 mmol) Ethyl-[2-cyan-l-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 128A) und 740 mg (4.7 mmol) 2-Morpholin-4-ylacetohydrazid werden in NMP (6 ml) gelöst und 3 h bei einer
Ölbadtemperatur von 1600C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan-Methanol 100:1 bis 50:1). Es werden 1.25 g (70% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.68 min. (m/z = 380 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.37 (br s, IH), 7.85 (d, IH), 7.64 (m, 2H), 6.85 (s, IH), 4.44 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.40 (s, 2H).
Beispiel 135A
2-(Morpholin-4-ylmethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000135_0001
2.4 g (8.4 mmol) Ethyl-{2-cyan-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethenyl}carbamat (Beispiel 129A) und 1.34 g (8.4 mmol) 2-Morpholin-4-ylacetohydrazid werden in NMP (12 ml) gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 1900C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) versetzt. Die organische Phase wird mit gesättiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 1:1, dann mit Dichlormethan-Methanol 100:1). Es werden 850 mg (26% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.74 min. (m/z = 380 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.36 (br s, IH), 8.05 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.18 (s, IH), 4.45 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.29 (s, 2H).
Beispiel 136A
7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000136_0001
In Analogie zu Beispiel I IA werden aus 1000 mg (3.5 mmol) Ethyl-[(Z)-2-cyano-l-(2,4- dichlorphenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 129A) durch Umsetzung mit 289 mg (3.5 mmol) Acetohydrazid 686 mg (60% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R1 = 1.75 min. (m/z = 295 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.35 (s, IH), 7.84 (d, IH), 5.57-7.66 (m, 2H), 6.79 (s, IH), 2.43 (s, 3H).
Beispiel 137A
7-(2,4-Dichlθφhenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000136_0002
500 mg (1.75 mmol) Ethyl-[2-cyan-l-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 128A) und 182 mg (1.75 mmol) Hydrazino(oxo)essigsäure werden in NMP (2 ml) unter Argon gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 1600C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit Wasser (20 ml) versetzt und 20 min nachgerührt. Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) werden zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Dichlormethan verrührt, und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 150 mg (31% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 0.85 min. (m/z = 281 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.45 (br s, IH), 8.49 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.63 (m, 2H), 6.92 (s, IH). Beispiel 138A
7-(4-Trifluormethylphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol
Figure imgf000137_0001
2.00 g (7.0 mmol) Ethyl-[2-cyan-l-(4-trifluormethylphenyl)ethenyl]carbamat (Beispiel 129A) und 0.73 g (7.0 mmol) Hydrazino(oxo)essigsäure werden in NMP (7 ml) unter Argon gelöst und 4 h bei einer Ölbadtemperatur von 1600C in einem Kolben mit Calciumchlorid-Trockenrohr gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit Wasser (20 ml) versetzt und 20 min nachgerührt.
Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) werden zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird 10 min in Wasser auf dem Ultraschallbad suspendiert, und anschließend 30 min nachgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0.97 g (38% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R1 = 1.73 min. (m/z = 281 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.44 (br s, IH), 8.47 (s, IH), 8.05 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.26 (s, IH).
Analog der für die vorangegangenen Beispiele beschriebenen Vorschriften werden folgende Produkte erhalten:
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0002
Beispiel 146A
5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000139_0001
950 mg (2.7 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 130A) werden in Phosphorylchlorid (10 ml) vorgelegt, 1.86 g (8.2 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogencarbonat (ca. 5 g) wird zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt. Das Reaktionsgefäß wird mit Dichlormethan ausgewaschen, und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgelchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat 10:1) gereinigt. Man erhält 784 mg (78% d. Th.) des Produktes. LCMS (Methode 8): R, = 1.50 min. (m/z = 367 (M+H)*)
Beispiel 147A
S-Chlor-l^trifluormethy^-y-^^trifluormethyOpheny^fl^j^triazolofljS-cjpyrimidin
Figure imgf000140_0001
650 mg (1.9 mmol) 2-(Trifluormethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin- 5-ol (Beispiel 131A) werden in Phosphorylchlorid (10 ml) vorgelegt, 1.28 g (5.6 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 12O0C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogencarbonat (ca. 1 g) wird zugegeben, bis ein pH- Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 635 mg (93% d. Th.) des Rohproduktes.
LCMS (Methode 8): R. = 1.48 min. (m/z = 367 (IvH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 18.46 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
Beispiel 148A
Ethyl-5-chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000140_0002
1311 mg (3.7 mmol) Ethyl-7-(2,4-dichloφhenyl)-5-hydroxy[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2- carboxylat (Beispiel 132A) werden in Phosphorylchlorid (15 ml) vorgelegt, 2.54 g (11.1 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (150 ml) und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogen- carbonat (ca. 10 g) wird zugegeben, bis ein pH- Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 635 mg (93% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 2.60 min. (m/z = 371 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (s, IH), 7.88 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 4.47 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
Beispiel 149A
Ethyl-5-chlor-7-[4-(trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000141_0001
2300 mg (6.5 mmol) Ethyl-5-hydroxy-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin- 2-carboxylat (Beispiel 133A) wird in Phosphorylchlorid (30 ml) vorgelegt, 5.95 g (26.1 mmol)
Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 20 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung (200 ml) und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogen- carbonat (ca. 20 g) wird zugegeben, bis ein pH- Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt, und mit Wasser und Diethy lether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2300 mg (92% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R, = 1.34 min. (m/z = 371 (M+H)4")
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, IH), 8.45 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 4.47 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Beispiel 150A
5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000142_0001
1250 mg (3.3 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)[l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 134A) wird in Phosphorylchlorid (20 ml) vorgelegt, 2.25 g (9.9 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (150 ml) und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogen- carbonat (ca. 10 g) wird zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 508 mg (39% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 8): R1 = 1.01 min. (m/z = 398 (M+H)+)
Beispiel 151 A
5-Chlor-2-(morpholin-4-ylmethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000142_0002
850 mg (2.2 mmol) 2-(Morpholin-4-ylmethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo-[l,5- c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 135A) wird in Phosphorylchlorid (20 ml) vorgelegt, 1.98 g (8.7 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf Eiswasser gegossen, und festes Natriumhydrogencarbonat wird zugegeben, bis ein pH- Wert von 8 erreicht ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, und die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan-Ethanol 100:1 bis 20:1). Es werden 650 mg (75% d. Th.) des Produktes als ein Feststoff erhalten. LCMS (Methode 8): R, = 1.04 min. (m/z = 398 (M-HH)+)
Beispiel 152A
5-Chlor-7-(2,4-dichloφhenyl)-2-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000143_0001
In Analogie zu Beispiel 53 A werden aus 685 mg (2.31 mmol) 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2- methyl[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 136A) durch Umsetzung in 6 ml Phosphorylchlorid und 1.59 g (6.96 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid 676 mg (49% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.44 min. (m/z = 313 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (s, IH), 7.84 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 2.58 (s, 3H).
Beispiel 153A
5-Chlor-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin
Figure imgf000143_0002
1320 mg (4.7 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 138A) wird in Phosphorylchlorid (20 ml) vorgelegt, 3.20 g (14 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 12O0C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam unter kräftigem Rühren auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (150 ml) und Eis gegossen, und festes Natriumhydrogen- carbonat (ca. 10 g) wird zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Der Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 1300 mg (92% d. Th.) des Rohproduktes. LCMS (Methode 6): R, = 2.00 min. (m/z = 299 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.81 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.45 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
Beispiel 154A
5-Chlor-7-[2,4-dichlorphenyl] [ 1 ,2,4]triazolo [ 1 ,5-c]pyrimidin
Figure imgf000144_0001
2.07 g (7.4 mmol) 7-[2,4-Dichlorphenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (Beispiel 137A) wird in Phosphorylchlorid (20 ml) vorgelegt, 5.0 g (22 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 1200C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und vorsichtig unter kräftigem Rühren auf Eis gegossen, und es wird 10 min nachgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt. Man erhält 1100 mg (50% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 3): R1 = 2.39 min. (m/z = 299 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.84 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.64 (dd, IH).
Analog der für die vorangegangenen Beispiele beschriebenen Vorschriften werden folgende Produkte erhalten:
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]nicotinnitril
Figure imgf000147_0001
In 2 ml Isopropanol werden 50 mg (0.155 mmol) des Amins (Beispiel 8A) vorgelegt, mit 32.3 mg (0.233 mmol) 6-Chlornicotinonitril und 30.09 mg (0.233 mmol) DEPEA versetzt und bei 1500C für 1 h in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 47 mg (71% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 5): R4 = 2.34 min. (m/z = 424 (IvH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.36 (d, IH), 8.05 (t, IH), 7.98 (s, IH), 7.76 (s, br, IH), 7.71 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.60 (m, IH), 7.58 (s, IH), 7.50 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 6.51 (d, IH), 3.69 (t, 2H), 3.66 (t, br, 2H).
Beispiel 2
N-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]-N'-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]ethan- 1 ,2-diamin
Figure imgf000147_0002
In 3 ml trockenem DMSO werden 50 mg (0.155 mmol) des Amins (Beispiel 8A) vorgelegt, mit 51.2 mg (0.31 mmol) 2-Fluor-5-(trifluormethyl)pyridin und 31.1 mg (0.31 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und bei 13O0C für 16 h unter Argon erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 22 mg (30% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R, = 2.06 min. (m/z = 468 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.27 (s, IH), 8.07 (t, IH), 8.00 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.54 (m, breit, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 6.57 (d, IH), 3.68 (t, 2H), 3.64 (t, 2H).
Beispiel 3
l-{6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3- yl}ethanon
Figure imgf000148_0001
In 3 ml trockenem N-Methylpyrrolidin werden 50 mg (0.155 mmol) des Amins (Beispiel 8A) vorgelegt, mit 48.3 mg (0.31 mmol) l-(6-Chlorpyridin-3-yl)ethanon und 40.1 mg (0.31 mmol) DDPEA versetzt und bei 1300C für 1.5 h in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 11 mg (15% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R1 = 1.82 min. (m/z = 439 (M-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.76 (s, br, IH), 8.53 (d, IH), 8.19 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.76 (d, 2H), 7.75 (dd, IH), 7.66 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.33 (s, IH), 6.45 (d, IH), 3.78 (dt, 2H), 3.69 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H).
Beispiel 4
N6-(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin-2,6- diamin
Figure imgf000149_0001
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus 40 mg (0.124 mmol) des Amins (Beispiel 8A) und 43.1 mg (0.25 mmol) 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin nach Reinigung mittels präparativer HPLC 30.1 mg (53% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.68 min. (m/z = 459 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (t, IH), 8.04 (t, IH), 8.00 (s, IH), 7.88 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.11 (s, IH), 5.88 (d, IH), 3.73 (dt, 2H), 3.69 (dt, 2H).
Beispiel 5
4-Amino-2-[(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]-l,3- thiazol-5 -carbonitril
Figure imgf000149_0002
In 28 ml trockenem DMSO werden 214.27 mg (0.72 mmol) Chlorpyrimidin (Beispiel 6A) vorgelegt, mit 320 mg (1.08 mmol) 4-Amino-2-[(2-aminoethyl)amino]-l,3-thiazol-5-carbonitril- trifluoracetat (Beispiel 20A) und 742 mg (5.74 mmol) DIPEA versetzt und bei 12O0C für 16 h unter Argon erhitzt. Es wird mit Wasser versetzt und mit IN Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 48.4 mg (14% d. Th.) des Produktes als Feststoff. LCMS (Methode 6): R, = 1.18 min. (m/z = 445 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (t, IH), 8.08 (t, IH), 8.00 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.59 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.13 (s, IH), 6.70 (s, IH), 3.70 (dt, 2H), 3.56 (dt, 2H).
Beispiel 6
N-[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]-N'-(5-nitropyridin-2-yl)ethan-l,2-diamin
Figure imgf000150_0001
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 7A wird durch Reaktion von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) mit N-(5-nitropyridin-2-yl)ethan-l,2-diamin das Produkt als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R, = 2.48 min. (m/z = 444 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.85 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.57 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 6.48 (d, IH), 3.73 (m, 4H).
Beispiel 7
6-{ [2-( {7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl} amino)ethyl]amino} - nicotinonitril
Figure imgf000151_0001
Unter Argon werden in einer Mischung aus 2.5 ml Dioxan und 0.83 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung 50 mg (0.123 mmol) 6-({2-[(7-Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl)amino]ethyl}amino)nicotinonitril (Beispiel 16A), 23.3 mg (0.123 mmol) [4-(Trifluormethyl)- phenyljboronsäure und 14.18 mg (0.012 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Die Mischung wird mit Argon entgast und danach für 30 min bei 15O0C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man über eine Extrelut®-Kartusche. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 43 mg (83% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 3): R4 = 1.79 min. (m/z = 424 (MH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.85 (t, IH), 8.40 (s, IH), 8.28 (d, 2H), 8.21 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.85 (d, 2H), 7.80 (t, IH), 7.71 (s, IH), 7.58 (d, IH), 6.46 (d, IH), 3.89 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H).
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift werden folgende Produkte durch Palladiumkatalysierte Kupplung mit den entsprechenden Boronsäuren erhalten:
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift werden ausgehend von N6-{2-[(7- Chlorimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 17A) folgende Produkte durch Palladium-katalysierte Kupplung mit den entsprechenden Boronsäuren erhalten:
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Beispiel 76
N6-(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-N6-methyl-3- nitropyridin-2,6-diamin-formiat
Figure imgf000167_0001
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 5 wird durch Reaktion von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) mit N6-(2-Aminoethyl)-N6-methyl-3- nitropyridin-2,6-diamin-formiat (Herstellung analog Beispiel 14A) das Produkt erhalten.
LCMS (Methode 7): R, = 2.67 min. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.74 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.10 (s, IH), 6.37 (s, br, IH), 6.10 (s, br, IH), 3.73 (s, br, 2H), 3.14 (s, br, 2H), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 77
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin- 2,6-diamin
Figure imgf000167_0002
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 60 mg (0.15 mmol) N6-{2- [(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 23A) durch Kupplung mit 29.3 mg (0.15 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparativer HPLC 9.3 mg (13% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 7): R, = 2.67 min. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.05 (s, br, IH), 7.88 (d, IH), 7.83 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.00 (s, IH), 5.90 (d, IH), 3.71 (s, br, 4H), 3.67 (s, br, 4H), 2.32 (s, 3H). Beispiel 78
6- [(2- { [7-(2,4-Dichlorpheny l)-2-methy limidazo [ 1 ,2-c] pyrimidin-5 -y 1] amino } ethy l)amino] - nicotinnitril
Figure imgf000168_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 120 mg (0.36 mmol) 6- ({2-[(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril (Beispiel 30A) durch Kupplung mit 68.4 mg (0.36 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparativer HPLC 11.9 mg (7% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R4 = 1.76 min. (m/z = 438 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.67 (s, br, IH), 8.32 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.70 (s, br, 2H), 7.65 (d, IH), 7.57 (dt, IH), 7.29 (s, IH), 6.48 (d, IH), 3.74 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 2.45 (s, 3H).
Beispiel 79
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-l]amino}ethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000168_0002
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 68 mg (0.15 mmol) N6-{2- [(7-chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 25A) durch Kupplung mit 28 mg (0.15 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparativer HPLC 23.5 mg (30% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.84 min. (m/z = 527 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.61 (s, IH), 8.23 (t, IH), 8.12 (s, br, IH), 8.04 (t, IH), 7.87 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.19 (s, IH), 5.86 (d, IH), 3.75 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H).
Beispiel 80
6-[(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)- amino]nicotinnitril
Figure imgf000169_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 29 mg (0.07 mmol) 6-[(2- {[7-Chlor-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]nicotinnitril (Beispiel 24A) durch Kupplung mit 13 mg (0.07 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparativer HPLC 11.4 mg (33% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R, = 3.89 min. (m/z = 492 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 8.32 (d, 2H), 7.74 (s, br, 2H), 7.62 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.18 (s, IH), 6.48 (d, IH), 3.70 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H).
Beispiel 81
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin-trifluoacetat
Figure imgf000170_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 60 mg (0.13 mmol) N6-(2-
{[V-Chlor^^morpholin-^ylmethy^imidazofl^-clpyrimidin-S-y^aminoJethy^-S-nitropyridin^jό- diamin (Beispiel 35A) durch Kupplung mit 25.6 mg (0.07 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparativer HPLC 7.9 mg (8% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.28 min. (m/z = 558 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.21 (s, br, IH), 8.10 (s, IH), 8.03 (s, br, IH), 7.89 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.66 (d, IH)5 7.49 (d, IH), 7.13 (s, IH), 5.89 (d, IH), 5.74 (s, IH), 4.47 (s, br, 2H), 3.82 (m, br, 8H), 3.74 (s, br, 2H), 3.69 (s, br, 2H).
Beispiel 82
6-[(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}propyl)amino]nicotinnitril
Figure imgf000170_0002
In DMSO (6 ml) werden das Amin (Beispiel 37A) (300 mg, 0.46 mmol), 2-Chlor-5-cyanopyridin (129 mg, 0.93 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (600 mg, 4.6 mmol) vorgelegt, und 30 min in dem Mikrowellenofen bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen, das Produkt fällt aus, und wird mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Es werden 87 mg (41% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten. LCMS (Methode 3): R, = 1.86 min. (m/z = 439 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.31 (d, IH), 8.07 (s, IH), 7.76 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.52 (m, 3H), 7.10 (s, IH), 6.50 (br s, IH), 4.56 (br m, IH), 3.45 (m, 2H), 1.31 (d, 3H).
Enantiomerentrennung von 6-[(2-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl]amino}propyl)amino]nicotinnitril (Beispiel 82) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 82 (87 mg) wird in Ethanol:Acetonitril (4:1, 100 ml) aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 230 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent iso-Hexan:Ethanol:N,N- Diisopropylethylamin (350:150:1), Temperatur: 4O0C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-82: Es werden 27 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 4.38 min
Beispiel Ent-B-82: Es werden 24 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 5.85 min
Beispiel 83
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}propyl)-3-nitropyridin-2,6- diamin
Figure imgf000171_0001
N6-(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}propyl)-3-nitropyridin-2,6- diamin (Beispiel 83) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 37A (300 mg, 0.47 mmol), 2- Amino-6-chlor-3-nitropyridin (161 mg, 0.93 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (600 mg, 4.6 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wird aus N,N-Dimethylformamid und Acetonitril umgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Es werden 99 mg (45% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.78 min. (m/z = 473 (M+H)"*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (br m, 3H), 7.85 (d, IH), 7.64 (m, 3 H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (dd, IH), 7.12 (s, IH), 5.38 (d, IH), 4.60 (br m, IH), 3.75 (m, IH), 3.47 (s, IH), 1.33 (d, 3H).
Enantiomerentrennung von N6-(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-
5-yl]amino}propyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 83) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von 99 mg Beispiel 83 wird in Ethanol: Acetonitril (4:1, 80 ml) warm aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H 5 μM 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen 700 μl; Eluent iso-Hexan:Ethanol:N,N- Diisopropylethylamin (350:150:1), Temperatur: 400C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-83: Es werden 23 mg Produkt in > 99.5% ee isoliert.
Retentionszeit 4.88 min
Beispiel Ent-B-83: Es werden 28 mg Produkt in > 98% ee isoliert.
Retentionszeit 5.93 min
Beispiel 84
6-[(2-{[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}-l-methylethyl)amino]nicotin- nitril
Figure imgf000172_0001
6-[(2-{ [7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl]amino} - 1 -methylethyl)amino]nicotin- nitril (Beispiel 84) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 4OA (187 mg, 0.63 mmol), 5- Chlor-7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (273 mg, 0.94 mmol) und N5N- Diisopropylethylamin (810 mg, 6.3 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril ausgefällt, das Produkt wird abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Es werden 220 mg (75% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.85 min. (m/z = 438 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.29 (d, IH), 8.08 (s, 2H), 7.72 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (s, IH), 6.49 (br s, IH), 4.43 (br m, IH), 3.80 (br m, IH), 3.55 (br m, IH), 1.22 (d, 3H).
Enantiomerentrennung von 6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}- l-methylethyl)amino]nicotinonitril (Beispiel 84) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von 220 mg Beispiel 84 wird in 2-Propanol:Acetonitril (4:1, 160 ml) warm aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent iso- Hexan:2-Propanol:N,N-Diisopropylethylamin (400:100:1), Temperatur: 400C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-84: Es werden 63 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 5.22 min
Beispiel Ent-B-84: Es können 59 mg Produkt in > 97% ee isoliert.
Retentionszeit 5.98 min
Beispiel 85
N6-^- { [7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl]amino} -1 -methylethyl)-3-nitropyridin- 2,6-diamin
Figure imgf000173_0001
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}-l-methylethyl)-3-nitropyridin- 2,6-diamin (Beispiel 85) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 41 A (467 mg, 1.0 mmol), 5- Chlor-7-(2,4-dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (200 mg, 0.67 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (866 mg, 6.7 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril ausgefällt, das Produkt wird abfϊltriert und mit Acetonitril und Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Es werden 234 mg (72% d. Th) Produkt als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.80 min. (m/z = 473 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (br s, 2H), 7.94 (br t, IH), 7.87 (d, IH), 7.83 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.57 (s, IH), 7.41 (br m, 2H), 7.12 (s, IH), 5.83 (d, IH), 4.48 (br t, IH), 3.43 (m, IH), 3.54 (m, IH), 1.25 (d, 3H).
Enantiomerentrennung von N6-(2-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)imidazo[l ,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}- l-methylethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 85) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von 234 mg Beispiel 85 wird in Methanol:Dichlormethan: tert-Butylmethylether (15:15:35, 65 ml) warm aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak IA 5μm 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 230 nm; Injektionsvolumen: 700 μl; Eluent tert-Butylmethylether:Methanol:N,N-Diisopropylethylamin (225:25:1), Temperatur: 400C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-85: Es werden 27 mg Produkt in > 98.5% ee isoliert.
Retentionszeit 6.10 min
Beispiel Ent-B-85: Es werden 55 mg Produkt in > 96% ee isoliert.
Retentionszeit 7.49 min
Beispiel 86
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)thio]nicotinnitril
Figure imgf000175_0001
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)thio]nicotinonitril (Beispiel 86) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 45 A (179 mg, 1.0 mmol), 5-Chlor-7- (2,4-dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (358 mg, 1.2 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (1.7 ml, 10 mmol) hergestellt. Es werden 169 mg (38% d. Th.) Produkt als Feststoff nach Aufreinigung durch präparative RP-HPLC (Gradient Eluent: WasseπAcetonitril 90:10 bis 10:90) erhalten.
LCMS (Methode 3): R1 = 2.06 min. (m/z = 441 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.71 (t, IH), 8.73 (d, IH), 8.64 (m, IH), 8.16 (d, IH), 7.93 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.42 (s, IH), 3.94 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
Beispiel 87
N-{2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)thio]ethyl}-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- amin
Figure imgf000175_0002
N-{2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)thio]ethyl}-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- amine (Beispiel 87) wird in Analogie zur Beispiel 82 aus Beispiel 46A (129 mg, 0.6 mmol), 5- Chlor-7-(2,4-dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrirnidin (Beispiel 6A) (197 mg, 0.7 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (1.0 ml, 6 mmol) hergestellt. Es werden 83 mg (29% d. Th.) Produkt als Feststoff nach Aufreinigung durch präparative RP-HPLC (Gradient Eluent: WasseπAcetonitril 90:10 bis 10:90) erhalten werden. Als Nebenkomponente wird Beispiel 89 isoliert. LCMS (Methode 1): R1 = 1.70 min. (m/z = 476 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.28 (br m, IH), 8.42 (br m, IH), 8.14 (br s, 2H), 7.98 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 6.66 (d, IH), 3.94 (m, 2H), 3.50 (m, 2H).
Beispiel 88
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethyl)amino]nicotinonitril
Figure imgf000176_0001
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethyl)amino]nicotinonitril (Beispiel 88) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 47A (200 mg, 0.4 mmol), 2-Chlor-5- cyanopyridin (75 mg, 0.5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.8 ml, 4 mmol) hergestellt. Es werden 92 mg (47% d. Th.) Produkt als Feststoff nach Aufreinigung durch präparative RP-HPLC (Gradient Eluent: WasseπAcetonitril 90:10 bis 10:90) erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.66 min. (m/z = 441 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.53 (br t, IH), 8.71 (d, IH), 8.52 (m, IH), 8.13 (d, IH), 7.94 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 7.42 (s, IH), 3.93 (m, 2H), 3.58 (t, 2H).
Beispiel 89
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]thio}ethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000176_0002
^^-{[y^^-DichlorphenyOimidazofl^-clpyrimidin-S-yljthioJethyO-S-nitropyridin-Ijό-diamin (Beispiel 89) wird in Analogie zu Beispiel 82 aus Beispiel 46A (129 mg, 0.6 mmol), 5-Chlor-7- (2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (197 mg, 0.7 mmol) und N5N- Diisopropylethylamin (1.0 ml, 6 mmol) hergestellt. Es werden 949 mg (32% d. Th.) Produkt als Feststoff nach Aufreinigung durch präparative RP-HPLC (Gradient Eluent: WasseπAcetonitril 90:10 bis 10:90) erhalten. Als Nebenkomponente wird Beispiel 87 isoliert.
LCMS (Methode 1): R4 = 2.00 min. (m/z = 476 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.38 (br s, IH), 8.26 (d, IH), 8.17 (d, IH), 7.96 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 6.20 (br, 2H), 5.85 (d, IH), 3.80 (m, 4H).
Beispiel 90
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]oxy}ethyl)-3-nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000177_0001
2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)amino]ethanol (Beispiel 48A) wird in DMF (3 ml) bei 00C vorgelegt und Natriumhydrid (60% Öl-Dispersion, 15 mg, 0.4 mmol) wird zugegeben. Es wird 10 min bei O0C nachgerührt. 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) (125 mg, 0.4 mmol) in DMF (1 ml) wird zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 12 h bei RT gerührt. Eisessig (200 μl) wird zugegeben, das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril asugefällt, abfiltriert, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Es werden 36 mg (18% d. Th.) Produkt als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.24 min. (m/z = 460 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (br t, IH), 8.13 (br s, 2H), 7.93 (d, IH), 7.88 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 5.93 (d, IH), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m, 2H). Beispiel 91
N-{2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)oxy]ethyl}-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- amin
Figure imgf000178_0001
N-{2-[(6-Amino-5-nitropyridin-2-yl)oxy]ethyl}-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- amin (Beispiel 91) wird in Analogie zu Beispiel 90 aus Beispiel 49A (156 mg, 0.5 mmol), 2- Amino-6-chlor-3-nitropyridin (70 mg, 0.4 mmol) und Natriumhydrid (60% Öl-Dispersion, 15 mg, 0.4 mmol) hergestellt. Es werden 70 mg (38% d. Th.) des Produktes als Feststoff nach Aufreinigung des Rohproduktes durch präparative RP-HPLC (Gradient Eluent: WasseπAcetonitril 90:10 bis 10:90) erhalten.
LCMS (Methode 1): R4 = 1.54 min. (m/z = 460 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.32 (br m, IH), 8.50 (br s, IH), 8.15 (d, IH), 8.09 (m, 3H), 7.77 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.40 (s, IH), 6.04 (d, IH), 4.59 (m, 2H), 4.03 (m, 2H).
Beispiel 92
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]nicotinnitril
Figure imgf000178_0002
Unter Argon werden in einer Mischung aus 4 ml Dioxan und 1.3 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung 60 mg (0.19 mmol) 6-({2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5- yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril (Beispiel 54A), 35.6 mg (0.19 mmol) (2,4- Dichlorphenyl)boronsäure und 21.6 mg (0.019 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Die Mischung wird mit Argon entgast und danach für 30 min bei 15O0C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man über eine Extrelut®-Kartusche. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 15.3 mg (19% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R, = 3.41 min. (m/z = 425 (M+Hf)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, IH), 8.48 (t, IH), 8.32 (d, IH), 7.73 (s, IH), 7.71 (t, IH), 7.59 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.24 (s, IH), 6.48 (s, br, IH), 3.72 (dd, 2H), 3.63 (s, br, 2H).
Beispiel 93
6-{[2-({7-[4-(Trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl}amino)ethyl]amino}- nicotinnitril
Figure imgf000179_0001
Unter Argon werden in einer Mischung aus 3.3 ml Dioxan und 1.1 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung 50 mg (0.16 mmol) 6-({2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5- yl)amino]ethyl}amino)nicotinnitril (Beispiel 54A), 29.5 mg (0.16 mmol) [4-
(Trifluorrnethyl)phenyl]boronsäure und 18 mg (0.016 mmol)
Tetrakis(tτiphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Die Mischung wird mit Argon entgast und danach für 30 min bei 1500C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man über eine Extrelut®-Kartusche. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 6.5 mg (10% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R, = 3.42 min. (m/z = 425 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.54 (s, IH), 8.45 (t, IH), 8.42 (s, br, IH), 8.22 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.76 (t, IH), 7.72 (s, IH), 7.54 (s, br, IH), 6.44 (s, br, IH), 3.85 (dd, 2H), 3.68 (m, 2H).
Beispiel 94
N6-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin- 2,6-diamin
Figure imgf000180_0001
Unter Argon werden in einer Mischung aus 3.4 ml Dioxan und 1.1 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung 60 mg (0.16 mmol) N6-{2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5- yl)amino]ethyl}-3-nitropyridine-2,6-diamin (Beispiel 6A), 30.3 mg (0.16 mmol) (2,4- Dichlorphenyl)boronsäure und 18.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Die Mischung wird mit Argon entgast und danach für 30 min bei 1500C in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man über eine Extrelut®-Kartusche. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 10.9 mg (13% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R, = 3.40 min. (m/z = 460 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 8.53 (t, IH), 8.14 (s, br, IH), 8.07 (t, IH), 7.85 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.63 (s, br, IH), 7.60 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.26 (s, IH), 5.84 (d, IH), 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 2H).
Beispiel 95
N6-(2-{[7-(3,5-Dimethylphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3-nitropyridin- 2,6-diamin
Figure imgf000181_0001
Analog der für Beispiel 94 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 50 mg (0.133 mmol) N6- {2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 55A) durch Kupplung mit 19.9 mg (0.13 mmol) (3,5-Dimethylphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 39.9 mg (72% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R4 = 3.42 min. (m/z = 420 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.50 (s, IH), 8.37 (t, IH), 8.18 (s, br, IH), 8.12 (t, IH), 7.83 (d, IH), 7.74 (s, br, IH), 7.67 (s, 2H), 7.53 (s, IH), 7.04 (s, IH), 5.83 (d, IH), 3.86 (m, 2H), 3.71 (dd, 2H), 2.28 (s, 6H).
Beispiel 96
3-Nitro-N6-[2-({7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5- yl}amino)ethyl]pyridin-2,6-diamin
Figure imgf000182_0001
Analog der für Beispiel 94 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 50 mg (0.133 mmol) N6- {2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 55A) durch Kupplung mit 25.2 mg (0.13 mmol) [4-(Trifluormethyl)phenyl]boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 2.3 mg (4% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R1 = 3.41 min. (m/z = 460 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, IH), 8.47 (t, IH), 8.24 (d, 3H), 8.08 (t, IH)5 7.77 (d, IH), 7.73 (s, IH), 7.70 (d, 3H), 5.79 (d, IH), 3.92 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H).
Beispiel 97
3-Nitro-N6-(2-{[7-(3-pyrrolidin-l-ylphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]amino}- ethyl)pyridin-2,6-diamin
Figure imgf000182_0002
Analog der für Beispiel 94 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 50 mg (0.133 mmol) N6- {2-[(7-Chlor[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 55A) durch Kupplung mit 25.3 mg (0.13 mmol) (3-Pyrrolidin-l-ylphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 17.5 mg (28% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 5): R4 = 3.46 min. (m/z = 461 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, IH), 8.34 (t, IH), 8.18 (s, br, IH), 8.08 (t, IH), 7.84 (d, IH), 7.67 (s, br, IH), 7.53 (s, IH), 7.28 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.13 (t, IH), 6.60 (d, IH), 5.85 (d, IH), 3.85 (dd, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 4H).
Beispiel 98
N6-(3-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}propyl)-3-nitropyridin-2,6- diamin
Figure imgf000183_0001
In 3 ml Isopropanol werden 104 mg (0.32 mmol) des Amins (Beispiel 57A) vorgelegt, mit 73.6 mg (0.25 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin und 95.6 mg (0.74 mmol) DIPEA versetzt und bei 1500C für 2 h in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 96 mg (82% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 7): R, = 2.53 min. (m/z = 475 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (s, br, IH), 8.01 (s, IH), 7.97 (t, IH), 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, IH), 7.69 (d, IH)5 7.58 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 5.89 (d, IH), 3.59 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.16 (d, 1 H), 1.97 (pent, 2H).
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift werden folgende Produkte durch Palladiumkatalysierte Kupplung mit den entsprechenden Boronsäuren erhalten:
Figure imgf000184_0002
Beispiel 102
N6-[2-({2-Methyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl}amino)ethyl]-3- nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000184_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 50 mg (0.13 mmol) N6-{2- [(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 31A) durch Kupplung mit 30.2 mg (0.15 mmol) [4-(Trifluormethyl)phenyl]boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 30.2 mg (48% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.46 min. (m/z = 473 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.69 (s, br, IH), 8.30 (d, 2H), 8.03 (t, IH), 7.95 (s, IH), 7.75- 7.8 (m, 3H), 7.67 (s, IH), 5.76 (d, IH), 3.93 (s, br, 2H), 3.7 (s, br, 2H), 2.45 (s, 3H).
Beispiel 103
N6-(2-{[7-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000185_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 120 mg (0.32 mmol) N6- {2- [(7-Chlor-2-methy limidazo [ 1 ,2-c] pyrimidin-5 -y l)amino] ethy 1 } -3 -nitropyr idin-2,6-diamin (Beispiel 31A) durch Kupplung mit 69 mg (0.38 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 57 mg (39% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.17 min. (m/z = 465 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, br, IH), 8.03 (t, br, IH), 7.89 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.50 (s, IH), 6.97 (d, IH), 5.79 (d, IH), 3.90 (s, br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, br, 2H), 2.44 (s, 3H).
Beispiel 104
N6-(2-{[7-(4-Tert-butylphenyl)-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000186_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 120 mg (0.32 mmol) N6- {2-[(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 31A) durch Kupplung mit 68 mg (0.38 mmol) (4-tert-Butylphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 34 mg (23% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R1 = 1.57 min. (m/z = 461 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, br, IH), 8.19 (s, br, IH), 8.04 (t, IH), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.7 (s, br, IH), 7.45 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 5.75 (d, IH), 3.93 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
Beispiel 105
N6-(2-{[7-(3,5-Dimethylphenyl)-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin
Figure imgf000186_0002
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 120 mg (0.32 mmol) N6- {2-[(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin
(Beispiel 31A) durch Kupplung mit 57 mg (0.38 mmol) (3,5-Dimethylphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 4 mg (3% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.44 min. (m/z = 433 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, br, IH), 8.12 (s, br, IH), 8.03 (t, IH), 7.92 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.6 (s, br, IH), 7.49 (s, IH), 7.13 (s, IH), 5.79 (d, IH), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
Beispiel 106
N6-(2-{[7-(2,3-Dimethylphenyl)-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)-3- nitropyridin-2,6-diamin Trifluoracetat
Figure imgf000187_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 50 mg (0.13 mmol) N6-{2- [(7-Chlor-2-methylimidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)amino]ethyl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 31A) durch Kupplung mit 24 mg (0.16 mmol) (2,3-Dimethylphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 14 mg (19% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 6): R. = 1.15 min. (m/z = 433 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.69 (s, br, IH), 8.0 (t, br, IH), 7.95 (s, IH), 7.84 (d, IH), 7.45 (s, br, IH), 7.12-7.29 (m, 3H), 7.07 (s, IH), 5.81 (d, IH), 3.77 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)5 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Beispiel 107
N-(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]oxy}ethyl)-5-(trifluormethyl)pyridin-2- amin
Figure imgf000188_0001
Analog der für Beispiel 90 beschriebenen Vorschrift werden ausgehend von 50 mg (0.17 mmol) 5- Chlor-7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) durch Reaktion mit 48 mg (0.23 mmol) 2-{[5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}ethanol, welches analog der Synthese von Beispiel 48A aus 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin und Aminoethanol hergestellt werden kann, nach anschließender Reinigung durch präparative HPLC 46 mg (59% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 7): R1 = 3.78 min. (m/z = 468 (M+H)*)
Beispiel 108
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]oxy}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000188_0002
Analog der für Beispiel 90 beschriebenen Vorschrift werden ausgehend von 50 mg (0.17 mmol) 5- Chlor-7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) durch Reaktion mit 38 mg (0.23 mmol) 6-[(2-Hydroxyethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, welches analog der Synthese von Beispiel 48A aus 6-Chlorpyridin-3-carbonitril und Aminoethanol hergestellt werden kann, nach anschließender Reinigung durch präparative HPLC 35 mg (48% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 3): R. = 2.31 min. (m/z = 425 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (d, IH), 7.87 (t, IH), 7.84 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H), 6.54 (d, IH), 4.77 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H).
Beispiel 109
5-({2-[(5 -Cyanopyridin-2-y l)amino]ethy 1 } amino)-7-(2,4-dichlorpheny l)imidazo [ 1 ,2-c] pyrimidin-2- carbonsäure
Figure imgf000189_0001
Unter Argon werden in einer Mischung aus 25 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 10 ml Wasser 1 g (2.59 mmol) Ethyl-7-chlor-5-({2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)imidazo[l,2-c]pyrimidin-2- carboxylat (Beispiel 59A), 580 mg (2.98 mmol) (2,4-Dichlorphenyl)boronsäure und 716 mg (5.18 mmol) Kaliumcarbonat vorgelegt und das Gemisch sorgfältig entgast, bevor 300 mg (0.26 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben werden. Die Mischung wird für 16 h auf 1200C erhitzt. Nach Filtration und anschließender Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man 185 mg (14% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 8): R, = 1.01 min. (m/z = 468 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (s, IH), 8.36 (d, IH), 8.35 (t, IH), 7.77 (m, IH), 7.73 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 7.52 (dd, IH), 7.13 (s, IH), 6.50 (d, IH), 7.36-7.8 (m, 4H).
Beispiel 110
5-({2-[(5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]imidazo[l,2- c] pyrimidin-2-carbonsäure
Figure imgf000190_0001
Analog der Herstellung von Beispiel 109 wird durch Pd-katalysierte Kupplung ausgehend von Ethyl-7-chlor-5-({2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)imidazo[l,2-c]pyrimidin-2- carboxylat (Beispiel 59A) und [4-(Trifluormethyl)phenyl]boronsäure das gewünschte Produkt hergestellt.
LCMS (Methode 8): R, = 1.03 min. (m/z = 468 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.69 (s, IH), 8.44 (m, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.79 (d, 3H), 7.59 (m, IH), 7.56 (s, IH), 6.48 (d, IH), 3.85 (dd, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H).
Unter Standardkupplungsbedingungen (HATU, DIEA in DMF) werden ausgehend von Beispiel 109 bzw. Beispiel 110 mit den entsprechenden Aminen folgende Amide hergestellt:
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0002
Beispiel 123
6-( { 1 -[7-(2,4-Dichloφhenyl)imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl]piperidin-3-yl} amino)pyridin-3- carbonitril Trifluoracetat
Figure imgf000193_0001
In 2 ml DMSO werden 28.4 mg (0.095 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2- c]pyrimidin (Beispiel 6A) gelöst und 25 mg (0.124 mmol) 6-(Piperidin-3-ylamino)pyridin-3- carbonitril-Hydrochlorid (Beispiel 61A) und 36.9 mg (0.29 mmol) DEEA zugegeben. Man erhitzt für 2 h bei 1500C in der Mikrowelle. Nach dieser Zeit wird Wasser zugeben und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Dieser wird mittels präparativer HPLC weiter gereinigt. Man erhält 55 mg (98% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 1): R, = 1.89 min. (m/z = 464 (M+H)*).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (d, IH), 8.28 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, IH), 7.58-7.63 (m, 2H), 6.61 (d, IH), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.24 (t, IH), 2.98 (dd, IH), 2.03-2.14 (m, IH), 1.92-2.02 (m, IH), 1.75-1.89 (m, IH), 1.62-1.74 (m, IH).
Enantiomerentrennung von 6-({l-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]piperidin- 3-yl}amino)pyridin-3-carbonitril Trifluoracetat (Beispiel 123) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 123 (50 mg) wird in 2 ml Methanol und 6 ml tert-Buthylmethylether aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak IA-H 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 450 μl; Eluent: Methanohtert- Butylmethylether (10:90), Temperatur: 25°C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-123: Es werden 20 mg Produkt in > 98% ee isoliert.
Retentionszeit 6.55 min
Beispiel Ent-B-123: Es werden 16 mg Produkt in > 95% ee isoliert.
Retentionszeit 6.94 min
Analog der für Beispiel 123 beschriebenen Vorschrift werden folgende Produkte aus den entsprechenden Aminen erhalten:
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Enantiomerentrennung von 6-[({ l-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl]pyrrolidin-2-yl}methyl)amino]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 124) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 124 (110 mg) wird in 3 ml Ethanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralcel OJ-H, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent: iso-Hexan:Ethanol (50:50), Temperatur: 45°C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-124: Es werden 39 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 4.54 min
Beispiel Ent-B-124: Es werden 40 mg Produkt in > 95% ee isoliert.
Retentionszeit 5.55 min
Enantiomerentrennung von N6-{l-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl]piperidin-3-yl}-3-nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 125) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 125 (171 mg) wird in 8 ml Acetonitril und 5 ml tert-Butylmethylether (TBME) aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak IA, 5μm, 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 220 nm; Injektionsvolumen: 1500 μl; Eluent: Methanol.TBME (10:90), Temperatur: 300C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-125: Es werden 81 mg Produkt in > 98% ee isoliert.
Retentionszeit 4.58 min
Beispiel Ent-B-125: Es werden 80 mg Produkt in > 93% ee isoliert.
Retentionszeit 6.01 min
Enantiomerentrennung von l-[4-Amino-2-({ l-[7-(2,4-dichlθφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin- 5-yl]piperidin-3-yl}amino)-l,3-thiazol-5-yl]ethanon Trifluoracetat (Beispiel 128) wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Eine Probe von Beispiel 128 (50 mg) wird in 2 ml Acetonitril und 2 ml Methanol aufgenommen und über eine Daicel Chiralpak IA-H 250 mm x 20 mm Säule chromatographiert (Fluß: 15 ml/min; Detektion bei 320 nm; Injektionsvolumen: 500 μl; Eluent: Methanoktert-Butylmethylether (20:80), Temperatur: 25°C). Es werden zwei Fraktionen isoliert:
Beispiel Ent-A-128: Es werden 20 mg Produkt in > 99% ee isoliert.
Retentionszeit 5.31 min
Beispiel Ent-B-128: Es werden 16 mg Produkt in > 95% ee isoliert.
Retentionszeit 6.72 min
Analog der für Beispiel 123 beschriebenen Vorschrift werden folgende Produkte aus den entsprechenden Aminen erhalten:
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0002
Beispiel 143
N-[7-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N'-(5- nitro-1,3-thiazol-2-yl)ethan- 1,2- diamin
Figure imgf000199_0001
In 3 ml DMSO werden 100 mg (0.238 mmol) des Amins (Beispiel 8A) vorgelegt, mit 76 mg (0.357 mmol) 2-Brom-5-nitro-l,3-thiazol und 154 mg (1.19 mmol) DIEA versetzt und bei 13O0C für 30 min in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 35 mg (33% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 9): R, = 1.70 min. (m/z = 450 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.42 (s, br, IH), 8.22 (s, IH), 8.15 (t, IH), 7.97 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.47 (dd, IH), 7.13 (s, IH), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H).
Beispiel 144
2-Amino-6-[(2-{[7-(2,4-dichlθφhenyl)-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}- ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Trifluoracetat
Figure imgf000200_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) 2- Amino-6-[(2-{[7-chlor-2-(trifluormethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-carbonitril (Beispiel 62A) durch Kupplung mit 52.9 mg (0.277 mmol) (2,4- Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 47 mg (29% d. Th.) des Produktes als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.66 min. (m/z = 507 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.26 (t, IH), 7.74 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.3 (s, br, IH), 7.27 (d, IH), 7.19 (s, IH), 6.29 (s, br, 2H), 5.76 (d, IH), 3.68 (dd, 2H), 3.52- 3.62 (m, br, 2H).
Beispiel 145
6-[(2-{[7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}- ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril Trifluoracetat
Figure imgf000201_0001
In 3 ml DMSO werden 122 mg (0.268 mmol) des Chlorpyrimidins Beispiel 95 A vorgelegt, mit 112 mg (0.4 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridine-3-carbonitril und 69 mg (0.54 mmol) DIEA versetzt und bei 15O0C für 1.5 h in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 23 mg (13% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 9): R1 = 1.70 min. (m/z = 450 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (d, IH), 8.30 (t, IH), 8.10 (s, IH), 7.77 (s, br, IH), 7.74 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 7.12 (s, IH), 6.51 (d, IH), 4.49 (s, 2H), 4.2-4.7 (m, 4H), 3.72-3.95 (m, 2H), 3.6-3.73 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
Beispiel 146
6- { [2-( { 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)methy 1] imidazo[ 1 ,2-c]pyrimidin-5-yl} - amino)ethy 1] amino } pyridin-3 -carbonitril Tr ifluoracetat
Figure imgf000201_0002
In 2 ml DMSO werden 40 mg (0.081 mmol) des Chlorpyrimidins Beispiel 96A vorgelegt, mit 34 mg (0.122 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridine-3-carbonitril und 21 mg (0.16 mmol) DEEA versetzt und bei 1500C für 1 h in der Mikrowelle erhitzt. Man erhält nach Reinigung mittels präparativer HPLC 1.2 mg (2% d. Th.) des Produktes als Feststoff. LCMS (Methode 8): R4 = 0.93 min. (m/z = 536 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.35 (d, IH), 8.21 (s, br, IH), 7.96 (s, IH), 7.77 (s, br, IH)5 7.74 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.60 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 7.10 (s, IH), 6.49 (d, IH), 3.55-3.8 (m, 9H), 2.9-3.2 (m, 6H), 2.78 (m, 2H).
Beispiel 147
N6-[2-( { 7-(2,4-Dichlorpheny l)-2-[(dimethylamino)methyl] imidazo[ 1 ,2-c] pyrimidin-5-y 1} amino)- ethyl]-3-nitropyridin-2,6-diamin Trifluoracetat
Figure imgf000202_0001
Analog der für Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 11 mg (0.027 mmol) N6- [2-({7-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl}amino)ethyl]-3- nitropyridin-2,6-diamin (Beispiel 100A) durch Kupplung mit 6 mg (0.032 mmol) (2,4- Dichlorphenyl)boronsäure und anschließende Reinigung durch präparative HPLC 1 mg (6% d. Th.) des Produktes erhalten.
LCMS (Methode 1): R, = 1.43 min. (m/z = 516 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10 (s, br, IH), 8.22 (s, br, IH), 8.10 (s, IH), 8.06 (m, IH), 7.89 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.52-7.63 (m, IH), 7.5 (d, IH), 7.13 (s, IH), 5.87 (d, IH), 4.43 (s, 2H), 3.72 (d, 4H), 2.81 (s, 6H).
Beispiel 148
2-Amino-6-[(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]pyridin- 3-carbonitril
Figure imgf000203_0001
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) und 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]- pyridin-3-carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 11 IA) das gewünschte Produkt erhalten.
LCMS (Methode 3): R4 = 1.70 min. (m/z = 439 (M+H)+)
Beispiel 149
l-{2-Amino-6-[(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid
Figure imgf000203_0002
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[ls2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) und l-{2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]- pyridin-3-yl}-2,2,2-trifluorethanon Hydrochlorid (Beispiel 115A) das gewünschte Produkt erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.05 min. (m/z = 510 (M+H-HC1)+)
Beispiel 150
l-{2-Amino-6-[(2-{[7-(254-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-yl}ethanon Hydrochlorid
Figure imgf000204_0001
32 mg (0.01 mmol) tert-Butyl-{3-acetyl-6-[(2-{[7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5- yl]amino}ethyl)amino]pyridin-2-yl}carbamat werden in Dioxan (2 ml) gelöst und 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) werden zugegeben. Nach 3 h Nachrühren bei RT wird das Lösemittel einrotiert, und der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 11 mg (39% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 8): R. = 0.80 min. (m/z = 456 (M+H-HC1)4)
Beispiel 151
Methyl-2-amino-6-[(2-{[7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000204_0002
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) und Methyl-2-amino-6-[(2- aminoethyl)amino]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 120A) das gewünschte Produkt erhalten.
LCMS (Methode 6): R, = 1.10 min. (m/z = 472 (M+H)+) Beispiel 152
Ethyl-2-amino-6-[(2-{[7-(2,4-dichloφhenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000205_0001
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 5-Chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 6A) und Ethyl-2-amino-6-[(2- aminoethyl)amino]pyridin-3-carboxylat das gewünschte Produkt erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.49 min. (m/z = 468 (M+H)+)
Beispiel 153
6-[(2-{[3-Brom-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3- carbonitril
Figure imgf000205_0002
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 3-Brom-5-chlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 121A) und 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril (Beispiel 13A) das gewünschte Produkt als Feststoff in 46% Ausbeute erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.63 min. (m/z = 504 (M+H)+) Beispiel 154
o-^-lfS-Chlor-V^^-dichlorphenyOimidazofl^-cJpyrimidin-S-yllaminoJethyOaminoJpyridin-S- carbonitril
Figure imgf000206_0001
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 3,5-Dichlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 122A) und 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril (Beispiel 13A) das gewünschte Produkt als Feststoff in 52% Ausbeute erhalten.
LCMS (Methode 6): R4 = 2.10 min. (m/z = 458 (M+H)4)
Beispiel 155
6-[(2-{[3,8-Dibrom-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)amino]- pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000206_0002
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 3,8-Dibrom-5-chlor-7- (2,4-dichlθφhenyl)irnidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 125A) und 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)- amino]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 13A) das gewünschte Produkt in 75% Ausbeute erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.37 min. (m/z = 580 (M+H)+) Beispiel 156
6-[(2-{[358-Dichlor-7-(2,4-dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]amino}ethyl)aniino]- pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000207_0001
Analog der für Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift wird ausgehend von 3,5,8-Trichlor-7-(2,4- dichlorphenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (Beispiel 126A) und 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)- amino]pyridin-3-carbonitril (Beispiel 13A) das gewünschte Produkt in 48% Ausbeute erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 2.67 min. (m/z = 492 (M+H)*)
Beispiel 157
6- { [2-( {2-(Morpholin-4-ylmethy l)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl] [ 1 ,2,4]triazolo [ 1 ,5-c]pyrimidin-5- y 1 } amino)ethy 1] amino } pyridin-3 -carbonitril
Figure imgf000207_0002
300 mg (0.75 mmol) 5-Chlor-2-(morpholin-4-ylmethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]tria- zolo[l, 5-c]pyrimidin (Beispiel 151A) und 180 mg (0.91 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril (Beispiel 13A) werden in DMSO (4 ml) vorgelegt, 0.79 ml (4.5 mmol) DIEA wird zugegeben, und die Reaktionslösung wird 30 min bei 1400C im Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril (4 ml) aufgenommen, und der dabei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 300 mg (76% d. Th.) des Produktes als ein Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.04 min. (m/z = 524 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.47 (t IH), 8.43 (m, IH), 8.19 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (s, IH), 7.73 (br m, IH), 6.43 (br m, IH), 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).
Beispiel 158
ό-^-l^^^-Dichlorphenyl^^morpholin^-ylmethyOCl^^Jtriazolotl^^pyrimidin-S-yl]- amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000208_0001
100 mg (0.25 mmol) 5-Chlor-7-(2,4-dichlorphenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)[l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin (Beispiel 150A) und 60 mg (0.30 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril (Beispiel 13A) werden in DMSO (4 ml) vorgelegt, 0.26 ml (1.5 mmol) DIEA wird zugegeben, und die Reaktionslösung wird 45 min bei 1400C im Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 62 mg (46% d. Th.) des Produktes als ein Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 3): R, = 1.72 min. (m/z = 524 (M+H)+)
Beispiel 159
Ethyl-5-({2-[(5-cyanpyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl][l,2,4]tria- zolo[l, 5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000209_0001
200 mg (0.52 mmol) Ethyl-5-chlor-7-(4-trifluormethylphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2- carboxylat (Beispiel 149A) und 123 mg (0.62 mmol) 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril (Beispiel 13A) werden in DMSO (2 ml) vorgelegt, 0.54 ml (3.1 mmol) DIEA wird zugegeben, und die Reaktionslösung wird 30 min bei 900C im Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 98 mg (38% d. Th.) des Produktes als ein Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.31 min. (m/z = 497 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (t, IH), 8.45 (m, IH), 8.20 (d, 2H), 7.86 (s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.77 (s, IH), 7.50 (br m, IH), 6.40 (br m, IH), 4.43 (q, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
Beispiel 160
Ethyl-5-({2-[(6-amino-5-cyanpyridin-2-yl)amino]ethyl}amino)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2-carboxylat
Figure imgf000209_0002
200 mg (0.52 mmol) Ethyl-5-chlor-7-(4-trifluormethylphenyl)[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2- carboxylat (Beispiel 149A) und 133 mg (0.62 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3- carbonitril Dihydrochlorid (Beispiel 11 IA) werden in DMSO (2 ml) vorgelegt, 0.54 ml (3.1 mmol) DEEA wird zugegeben, und die Reaktionslösung wird 30 min bei 900C im Mikrowellenreaktor bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 98 mg (38% d. Th.) des Produktes als ein Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 8): R, = 1.30 min. (m/z = 512 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (t, IH), 8.24 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.77 (s, IH), 7.32 (br m, IH), 7.22 (br m, IH), 6.31 (br s, IH), 5.68 (br m, IH), 4.44 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
Analog der für Beispiel 5 oder Beispiel 7 beschriebenen Vorschriften (oder explizit anders aufgeführt) werden folgende Produkte erhalten:
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von hämatologischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Assay
Die inhibitorische Aktivität von Wirksubstanzen wird in einem biochemischen Assay bestimmt. Die dazu benötigten Bestandteile werden in einer schwarzen 384-Loch-Mikrotitterplatte mit transparentem Boden (Firma Greiner, Katalognummer 781092) gemischt. Benötigt werden dabei pro Loch der 384-Loch-Mikrotitterplatte 5 nM GSK3ß (Firma Upstate, Katalognummer xy), 40 μM GSK3ß-Substrat GSM (Sequenz H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR, Firma Upstate, Katalognummer 2-533), 30 μM Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid NADH (Roche Diagnostics, Katalognummer 10107735), 50 μM Adenosin-triphoshat ATP (Firma Sigma, Katalognummer A7966), und 2 mM Phosphoenolpyruvat (Firma Roche, Katalognummer 128112). Der benötigte Reaktionspuffer, in dem die biochemische Reaktion abläuft, besteht aus 50 mM Trizma Hydrochlorid Tris- HCl pH: 7,5 (Firma Sigma, Katalognummer T3253), 5 mM Magnesiumchlorid MgCl2 (Firma Sigma, Katalognummer M8266), 0,2mM DL-Dithiothreitol DTT (Firma Sigma, Katalognummer D9779), 2 mM Ethylendiaminethertetrasäure EDTA (Firma Sigma, Katalognummer E6758), 0.01% Triton X-100 (Firma Sigma, Katalognummer T8787) und 0.05% Bovines Serumalbumin BSA (Firma Sigma, Katalognummer B4287).
Wirksubstanzen werden in Dimethylsulfoxid DMSO (Firma Sigma, Katalognummer D8418) in einer Konzentration von 10 mM gelöst. Wirksubstanzen werden in Konzentrationsreihen von 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 0.000001 μM zu den Ansätzen der biochemischen Reaktion zugegeben. Als Kontrolle wird statt Substanz Dimethylsulfoxid in einer Endkonzentration von 0.1 % zugesetzt.
Die Reaktion wird für 2 Stunden bei 300C inkubiert und anschließend die entstandene Fluoreszenz in einem Tecan Safire-XFLUOR4-Gerät, Version V4.50 (Serienummer 12901300283) unter den Spezifikationen: Messmodus — Fluoreszenz, von unten gemessen, Extinktionswellenlänge 340 nm, Emissionswellenlänge 465 nm, Spaltbreite Extinktion 5 nm, Spaltbreite Emission 5 nm, Verstärkermodus 120, Verzögerung 0 μs, Anzahl Lichtblitze pro Messung 3, und einer Integrationszeit von 40 μs gemessen.
Die Aktivität der GSK3ß wird in Fluoreszenz-Einheiten ermittelt, wobei die Werte von nicht- inhibierter Kinase gleich 100% und vollständig inhibierter Kinase gleich 0% gesetzt werden. Die Aktivität der Wirksubstanzen wird auf diese 0% und 100% verrechnet. Tabelle A
Figure imgf000221_0002
Figure imgf000221_0001
CD34+-Proliefrationsassavs zur Testung von GSK3ß-Inhibitoren
Adulte hämatopoetische Stammzellen sind durch die spezifische Ausprägung von membranständigen Proteinen gekennzeichnet. Entsprechend ihrem Molekulargewicht sind diese Oberflächenmarker mit einer entsprechenden Nummer versehen. Zu dieser Klasse gehört auch das als CD34 bezeichnete Molekül, welches zur Identifizierung, Charakterisierung und Isolierung von adulten hämtopoetischen Stammzellen dient. Diese Stammzellen können dabei aus dem Knochenmark, dem peripheren Blut oder aus Nabelschnurblut isoliert werden. In in vitro-Kulturen sind diese Zellen begrenzt lebensfähig, können aber durch unterschiedlichste Zusätze zum Kulutrmedium zu Proliferation und Differenzierung angeregt werden. CD34-positive Zellen werden hier verwendet, um den Einfluss von Substanzen auf die Aktivität der Glykogen Synthase Kinase 3 zu testen. Zu diesem Zweck werden in einem ersten Schritt über differentielle Zentrifugationsschritte mononukleare Zellen aus Nabelschnurblut isoliert.
Dazu wird Nabelschnurblut 1 :4 mit Phosphat-gepufferter Salzlösung verdünnt. 50 Milliliter Zentrifugationgefäße werden mit 17 Milliliter Ficoll (Dichte 1.077, Ficoll Paque Plus; Pharmacia, Katalognummer 17-1440-02) beschickt. Darauf werden 30 Milliliter des 1:4 verdünnten Nabelschnurblutes aufgeschichtet und anschließend für 30 Minuten bei 400 x g bei Raumtemperatur zentrifuigert. Die Bremsen der Zentrifuge sind dabei ausgeschaltet. Die mononukleären Zellen sammeln sich durch die Zentrifugation in der Interphase. Diese wird mit Hilfe einer 30 Milliliter-Pipette abgenommen und in ein neues 50 Milliliter Zentrifugationsgefäß überführt und das Volumen anschließend mit der Phosphat-gepufferten Salzlösung auf 30 ml aufgefüllt. Diese Zellen werden für 10 Minuten bei Raumtemperatur mit eingeschalteter Bremse bei 300 x g zentrifuigert. Der Überstand wird verworfen und das entstandene Zellpellet in 30 Milliliter Phosphat-gepufferter Salzlösung resuspendiert. Diese Zellen werden erneut für 15 Minuten bei 20 0C bei 200 x g und eingeschalteter Bremse zentrifugiert.
Zur Isolierung der CD34-positiven Zellen aus die angereicherten mononukleären Zellen in einer Konzentration von 1 X 108 Zellen pro 300 Mikroliter MACS-Puffer (0.5% Endotoxin-freies bovines Serumalbumin in Phosphat-gepufferter Salzlösung) resuspendiert. Es erfolgt die Zugabe von 100 Mikrolitern FCR Blocking Reagenz (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702) sowie 100 Mikrolitern an CD34 Micro Beads (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-046-702). Diese Suspension wird für 30 Minuten bei 4°C inkubiert. Anschließend werden die Zellen mit dem 20-fachem Volumen MACS Puffer verdünnen und 10 Minuten bei 300 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 500 Mikrolitern MACS Puffer resuspendiert. Die so behandelten Zellen werden auf einer LS-Säule (Miltenyi Biotec, katalognummer 130-042-401) aufgetragen und unter Verwendung eines Midi MACS Magneten (Miltenyi Biotec, Katalognummer 130-042-303) aufgereinigt.
Die Anzahl an CD34-positiven Zellen wird über das auszählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer-Kammer durchgeführt. Die Bestimmung der Reinheit der Zellen erfolgt nach Standardprotokollen unter Verwendung der Fluorescent Activated Cell Sorting -Methode (Becton Dickinson, BD FACS™ Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit, Katalognummer 337642).
Zur Bestimmung des Einflusses einer Modulation der GSK3 -Aktivität werden CD34-positive Zellen über 7 Tage in einer 96-Loch-Mikrotitterplatte bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert und anschließend die Proliferationsraten anhand der Zellzahlen bestimmt.
Zu diesem Zweck werden 5000 CD34-positive Zellen pro Loch einer 96-U-Boden-Loch- Mikrotitterplatte (Greiner Bio-One, Katalognummer 650 180) in 100 Mikroliter MDM-Medium (Life Technology, Katalognummer 12440-046), 10% fetales Kälberserum (Life Technology, Katalognummer 10082-139) und 20 Nanogramm pro Milliliter Stem Cell Factor (R&D, Katalognummer 255-SC-010) aufgenommen. Zusätzlich werden die Zellen noch unterschiedlichen Konzentrationen an mit Dimethylsulfoxid (Sigma Aldrich, Katalognummer D5879-1L) gelösten Substanzen versetzt. Dabei werden jeweils 4 Löcher mit der angegebenen Zellzahl von 5000 CD34-positiven Zellen pro Loch mit 10 Mikromol, 4 Löcher mit 5 Mikromol, 4 Löcher mit 2.5 Mikromol, 4 Löcher mit 1.25 Mikromol, 4 Löcher mit 0.625 Mikromol, 4 Löcher mit 0.3125 Mikromol, 4 Löcher mit 0.156 Mikromol, 4 Löcher mit 0.078 Mikromol und als Kontrolle 4 Löcher mit 0.1% Dimethylsulfoxid als Endkonzentration versehen.
Diese so behandelten Zellen werden für 7 Tage in einem Zellkultur-Brutschrank bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert. Durch erneutes zählen der Zellen unter Verwendung einer Neubauer- Zählkammer wird die Proliferationsrate bestimmt, wobei die nur mit dem Stem Cell Factor versehenen Zellen als 100%-Wert gesetzt und alle anderen Werte auf diesen Wert bezogen sind.
In-vivo Assav
Die Untersuchungen der in vivo-Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen erfolgt unter Verwendung von 6 Wochen alten, 18 — 22 g schweren, männlichen C57BL/6-Mäusen (Charles River, Sulzfeld, Deutschland). Diese Tiere werden artgerecht mit 12-stündigen Licht- und Dunkelzyklen unter konstanten klimatischen Bedingungen gehalten und mit Wasser und Mausfutter ad libitum ernährt. Die Konzentrationen an verwendeten Chemotherapeutika werden den Tieren gemäß den Angaben der Hersteller mittels intra-peritonealen (i.p.) Injektionen im kaudalen Drittel des Bauches verabreicht. Gleichermaßen wird mit den erfindungsrelevanten Substanzen verfahren. Blutabnahmen erfolgen mit Hilfe von Pasteur-Pipetten aus dem retrobulbären Venenplexus. Die Bestimmung der Anzahl neutrophiler Granulozyten erfolgt vollautomatisch unter Verwendung von Durchflußzytometriesystemen.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000227_0001
in welcher
für N oder CR15 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff, Brom oder Chlor steht,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, CrC6-
Alkylaminocarbonyl, Dihydroxypropylaminocarbonyl, Dihydroxybutylamino- carbonyl, Dihydroxypentylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl-carbonyl, -CH2R13 oder - CH2CH2R14 steht,
wobei Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylcarbonylamino und 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und wobei Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und C]-C4- Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R13 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy, C]-
C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C] -C4- Alkylaminocarbonyl und C]-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Q- Q-Alkoxycarbonyl und C]-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei
R14 für Hydroxy, Amino, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4- Alkoxy, C]-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, C]-C4- Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cj-C4-AIkOXy, Q- C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Q-
C4-Alkoxycarbonyl und CrC4-Alkylaminocarbonyl,
für C6-Cio-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q- C4-Alkoxymethyl, C]-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4- Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C]-C4- Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylmethyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Benzyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylmethyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-Q-Alkylcarbonylamino,
oder
zwei der Substituenten am Aryl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan oder 1,4-Dioxan bilden, R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl, Methylthio oder Cyclopropyl steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000230_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
X für NR", S oder O steht,
wobei
R11 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropyl- aminopyrimid-4-yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4- yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und C3-C6- Cycloalkyl,
oder
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0002
Figure imgf000231_0003
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an Y bedeutet,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CrC3-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Dihydroxypropylaminocarbonyl, Dihydroxybutylaminocarbonyl, Dihydroxypentyl- aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Piperazinylcarbonyl, -CH2R13 oder -CH2CH2R14 steht,
wobei Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Alkylamino,
und wobei Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Moφholinylcarbonyl und Piperazinyl-carbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, CrQ-Alkyl, CrC4-Alkoxy und CpC4- Alkylamino,
und
wobei
R13 für Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CpC4- Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, C) -C4 -Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo,
CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei
R14 für Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CpC4- Alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Pyridyl steht,
worin Alkoxy, Alkylamino und Alkylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CpC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkylcarbonylamino,
und
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Moφholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4- Alkylaminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkyl-sulfonyl, CpC4- Alkylsulfonylamino, C]-C4-Alkylaminosulfonyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl,
Morpholinylmethyl und Piperazinylmethyl,
worin Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl und Piperazinylmethyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und CrC4-Alkyl,
R4 für Wasserstoff oder Chlor steht,
R , 16 für eine Gruppe der Formel
oder
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0002
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR11, S oder O steht,
wobei
R1 ' für Wasserstoff oder Methyl steht,
Y für NR12, S oder O steht,
wobei
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl, 2-Aminopyrimid-4-yl, 2-Cyclopropylamino- pyrimid-4-yl, 2-Methylaminopyrimid-4-yl, 2-Ethylaminopyrimid-4-yl, 1,3- Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl oder l,3-Thiazol-5-yl steht,
wobei 2-Pyridyl, Pyrimid-2-yl,
2-Aminopyrimid-4-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Thiazol-4-yl und l,3-Thiazol-5-yl substituiert sind mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl,
Trifluormethylcarbonyl, Ci-Gt-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-Gι-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-
Cycloalkylcarbonyl,
worin Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cycloalkylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy,
Amino, Trifluormethyl und C3-C6-Cycloalkyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A für N oder CR15 steht,
wobei
R15 für Wasserstoff steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl oder -CH2R13 steht,
wobei
R13 für Morpholinyl steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R16 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000236_0001
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Heterocyclus bedeutet,
n für die Zahl 0 steht,
X für NR1 ' steht,
wobei
R11 für Wasserstoff steht,
Y für NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff steht,
R3 für 2-Pyridy 1 oder 1 ,3 -Thiazol-2-yl steht,
wobei 2-Pyridyl und l,3-Thiazol-2-yl substituiert sind mit 1 bis 2
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethylcarbonyl und Methylcarbonyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000238_0001
in welcher
A, n, X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R3-X1 (IH),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,
umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000238_0002
in welcher
A, R1, R4 und R16 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Iod, Brom, Chlor oder Trifluormethansulfonyl, bevorzugt Iod oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel
Q-R' (V),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3-K+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt wird,
oder
[C] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000239_0001
in welcher
A, R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
H— R16 (DC),
in welcher
R16 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von hämatologischen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von hämatologischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur effizienten ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark, aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut:
12. Verfahren zur ex vivo Vermehrung von adulten hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark, aus peripherem Blut oder Nabelschnurblut, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zugegeben wird.
PCT/EP2008/001682 2007-03-16 2008-03-04 Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine WO2008113469A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2680697A CA2680697C (en) 2007-03-16 2008-03-04 Substituted imidazopyrimidines and triazolopyrimidines
US12/529,711 US8273752B2 (en) 2007-03-16 2008-03-04 Substituted imidazopyrimidines and triazolopyrimidines
ES08716201T ES2387223T3 (es) 2007-03-16 2008-03-04 Imidazo- y triazolopirimidinas sustituidas
EP08716201A EP2137188B1 (de) 2007-03-16 2008-03-04 Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
JP2009553944A JP5400626B2 (ja) 2007-03-16 2008-03-04 置換イミダゾおよびトリアゾロピリミジン類
US13/625,086 US9051323B2 (en) 2007-03-16 2012-09-24 Substituted imidazopyrimidines and triazolopyrimidines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007012645A DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2007-03-16 Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
DE102007012645.1 2007-03-16

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/529,711 A-371-Of-International US8273752B2 (en) 2007-03-16 2008-03-04 Substituted imidazopyrimidines and triazolopyrimidines
US13/625,086 Division US9051323B2 (en) 2007-03-16 2012-09-24 Substituted imidazopyrimidines and triazolopyrimidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2008113469A2 true WO2008113469A2 (de) 2008-09-25
WO2008113469A3 WO2008113469A3 (de) 2008-11-13
WO2008113469A8 WO2008113469A8 (de) 2009-09-24

Family

ID=39688187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/001682 WO2008113469A2 (de) 2007-03-16 2008-03-04 Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8273752B2 (de)
EP (1) EP2137188B1 (de)
JP (1) JP5400626B2 (de)
AR (1) AR065719A1 (de)
CA (1) CA2680697C (de)
CL (1) CL2008000703A1 (de)
DE (1) DE102007012645A1 (de)
ES (1) ES2387223T3 (de)
PA (1) PA8772101A1 (de)
PE (1) PE20081806A1 (de)
TW (1) TW200904819A (de)
UY (1) UY30956A1 (de)
WO (1) WO2008113469A2 (de)

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009138176A1 (de) * 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo- und trialzolopyrimidine, imidazo- und pyrazolopyrazine und imidazotriazine als gsk3beta-inhibit0ren
WO2011034014A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 住友化学株式会社 ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
US20110294779A1 (en) * 2009-09-24 2011-12-01 Daniela Alberati Novel imidazopyridines
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2012517965A (ja) * 2009-02-13 2012-08-09 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ａｋｔインヒビターとしての融合されたピリミジン
CN102791692A (zh) * 2010-03-12 2012-11-21 日本曹达株式会社 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2013523884A (ja) * 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
WO2015140054A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
US9255103B2 (en) 2010-12-08 2016-02-09 Vanderbilt University Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as mGluR5 receptor modulators
CN112624968A (zh) * 2021-01-18 2021-04-09 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11390624B2 (en) 2019-01-29 2022-07-19 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US11673894B2 (en) 2018-02-27 2023-06-13 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
DE102008035552A1 (de) * 2008-07-30 2010-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Pyridine und ihre Verwendung
EP2488544B1 (de) * 2009-10-15 2015-03-18 Monash University Affinitätsliganden und verfahren zur proteinreinigung
EP2766368A1 (de) * 2011-10-12 2014-08-20 Array Biopharma Inc. 5,7-substitut-imidazo-[1,2-c]-pyrimidine
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
EP3277689B1 (de) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclische verbindungen als lsd1-hemmer
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
JP7027329B2 (ja) 2016-04-01 2022-03-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 二環式化合物
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
EP3883576A4 (de) * 2018-11-20 2022-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte aminotriazolopyrimidine und amino-triazolopyrazin-adenosinrezeptor-antagonisten, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641564A1 (de) * 1992-05-21 1995-03-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Optisch aktive kondensierte pyrazolverbindungen zur verwendung in der behandlung von thrombozytopenie und erythropenie
WO2003014137A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Cv Therapeutics, Inc. Adenosine a3 receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
CA2469316A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
EP1537116B1 (de) * 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Zur behandlung von krebserkrankungen geeignete pyrazolopyrimidine
BRPI0415185A (pt) * 2003-10-10 2006-11-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazinas substituìdas como inibidores da gsk-3
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
DE102008023801A1 (de) * 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641564A1 (de) * 1992-05-21 1995-03-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Optisch aktive kondensierte pyrazolverbindungen zur verwendung in der behandlung von thrombozytopenie und erythropenie
WO2003014137A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Cv Therapeutics, Inc. Adenosine a3 receptor agonists

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011520819A (ja) * 2008-05-15 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換イミダゾ−およびトリアゾロピリミジン類、イミダゾ−およびピラゾロピラジン類およびイミダゾトリアジン類
WO2009138176A1 (de) * 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo- und trialzolopyrimidine, imidazo- und pyrazolopyrazine und imidazotriazine als gsk3beta-inhibit0ren
JP2012517965A (ja) * 2009-02-13 2012-08-09 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ａｋｔインヒビターとしての融合されたピリミジン
WO2011034014A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 住友化学株式会社 ３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法
JP2011063569A (ja) * 2009-09-18 2011-03-31 Sumitomo Chemical Co Ltd ３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法およびそのクエン酸塩
US20110294779A1 (en) * 2009-09-24 2011-12-01 Daniela Alberati Novel imidazopyridines
US8263584B2 (en) * 2009-09-24 2012-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyridines
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102791692A (zh) * 2010-03-12 2012-11-21 日本曹达株式会社 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法
CN102791692B (zh) * 2010-03-12 2015-05-27 日本曹达株式会社 叔丁氧基羰基胺化合物的制造方法
US8653269B2 (en) 2010-03-12 2014-02-18 Nippon Soda Co., Ltd. Process for preparation of t-butoxycarbonylamine compounds
JP2015205905A (ja) * 2010-04-14 2015-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
JP2013523884A (ja) * 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US9255103B2 (en) 2010-12-08 2016-02-09 Vanderbilt University Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as mGluR5 receptor modulators
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015140054A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
WO2015140051A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl sik inhibitors
WO2015140055A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
US11673894B2 (en) 2018-02-27 2023-06-13 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11873304B2 (en) 2018-05-18 2024-01-16 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A/A2B inhibitors
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11897878B2 (en) 2018-10-31 2024-02-13 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11925631B2 (en) 2018-10-31 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11390624B2 (en) 2019-01-29 2022-07-19 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
US11884665B2 (en) 2019-01-29 2024-01-30 Incyte Corporation Pyrazolopyridines and triazolopyridines as A2A / A2B inhibitors
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CN112624968B (zh) * 2021-01-18 2022-03-08 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN112624968A (zh) * 2021-01-18 2021-04-09 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
UY30956A1 (es) 2008-10-31
CL2008000703A1 (es) 2008-09-26
WO2008113469A8 (de) 2009-09-24
CA2680697C (en) 2016-09-20
AR065719A1 (es) 2009-06-24
US9051323B2 (en) 2015-06-09
TW200904819A (en) 2009-02-01
PA8772101A1 (es) 2009-02-09
ES2387223T3 (es) 2012-09-18
EP2137188B1 (de) 2012-06-06
CA2680697A1 (en) 2008-09-25
US8273752B2 (en) 2012-09-25
EP2137188A2 (de) 2009-12-30
PE20081806A1 (es) 2009-02-07
JP2010521506A (ja) 2010-06-24
DE102007012645A1 (de) 2008-09-18
US20100113441A1 (en) 2010-05-06
WO2008113469A3 (de) 2008-11-13
JP5400626B2 (ja) 2014-01-29
US20130040946A1 (en) 2013-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2137188B1 (de) Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine
EP2176264B1 (de) Imidazo-, pyrazolopyrazine und imidazotriazine zur behandlung hämatologischer erkrankungen
EP2280976B1 (de) Substituierte imidazo- und trialzolopyrimidine, imidazo- und pyrazolopyrazine und imidazotriazine als gsk3beta-inhibit0ren
AU2006315718B2 (en) Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CA2772616C (en) Jak2 inhibitors and their use for the treatment of myeloproliferative diseases and cancer
US7576085B2 (en) Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
KR20070090172A (ko) 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
KR20080063806A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
JP2012082234A (ja) プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
WO2009074259A1 (de) Triazolotriazine und triazolopyrazine und ihre verwendung als gsk3beta inhibitoren
DE102008035552A1 (de) Substituierte Pyridine und ihre Verwendung
DE102008035209A1 (de) Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung
DE102007060172A1 (de) Triazolotriazine und Triazolopyrazine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08716201

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008716201

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2680697

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009553944

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12529711

Country of ref document: US