TW200904819A - Substituted imidazo-and triazolopyrimidines - Google Patents

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TW200904819A
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alkyl
alkoxy
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Stephan Siegel
Andreas Wilmen
Susanne Roehrig
Niels Svenstrup
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Ulrich Rester
Dmitry Zubov
Jochen Strayle
Michael Sperzel
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Bayer Healthcare Ag
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200904819 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ,本發明係關於經取代之咪唑并-及三唑并嘧啶類及其 製備方法，S用於生產藥劑供治療及/或預防疾病之用途， 特別是血液障礙，較宜是白血球減少症及嗜中性白血球減 少症。 【先前技術】 肝糖合成酶激酶3 (GSK3)屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶 科。其中特定的作用物是細胞骨骼蛋白質及轉錄因子。目 前鑑定出GSK3oc及GSK3P之兩種異構物形式（W〇〇dgett JR.，Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81)。兩種異構 物形式在主要分裂休止的非增生細胞中具有重要的活 性。GSK3P在Wnt/Wingless訊號轉導通道有關鍵重要性。 後者是其中一種最重要、進化保存的傳訊系統。Wnt訊號 控制胚胎形成過程中非常早期的模式化進程，其誘發中胚 層形成及許多器官，且其控制幹細胞之增生與分裂 (Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56)。Wnt傳訊通道存在細胞内的分隔，因此使其可 以控制多種進程。在Wnt級聯内，肝糖合成酶激酶3形 成多重蛋白質複合物之一部份其屬於結構性分子axin，腫 瘤抑制蛋白質APC及轉錄輔助因子β-鏈蛋白。關於此點， 鏈蛋白是GSK3P的主要作用物。此GSK3P-居間作用的 200904819 辦酉欠化作用之結果是β_鍵蛋白之蛋白酶降解。抑制Gsk3-活性導致β-鏈蛋白在細胞内聚集且隨後轉移至細胞核 内。β-鏈蛋白在此作為轉錄複合物中的輔助因子且因此與 定義的標靶基因之表達有部份關連。 5 輻射醫療或化學醫療是控制癌症的標準方法。兩種醫 療方式對於其標輕細胞都是非專一性，也就是說不只是腫 瘤細胞，也會影響未經轉變、增生的細胞。這些未經轉變、 增生的細胞也包括造血前驅細胞其發展成嗜中性白血球 粒細胞。嗜中性白血球數量之明顯下降稱為嗜中性白血球 10 減少症。經由化學醫療或輻射醫療誘發的嗜中性白血球減 少症在臨床上導致增加感染之易感性。如果嗜中性白血球 減少症嚴重，會增加發病率且在部份情形下，也會增加醫 療之死亡（O’Brien et al·，British Journal of Cancer (2006)， 95, 1632-1636)。 is 抑制GSK3活性導致增加造血幹細胞之增生與分裂之 速率，且據此可以用於醫療性調停關於醫療誘發的嗜中性 白血球減少症。 W02006/044687揭示咪唑并嘧啶胺類作為激酶抑制 劑用於治療癌症之用途且W001/083485揭示咪唑并-及三 20 σ坐并w密咬類用於治療氣喘及癌症。W02005/044793揭示咪 唑并嘧啶胺類作為CRF (促腎上腺皮質激素釋放因子）受 體拮抗劑用於治療憂鬱症。 因此本發明之一個目的是提供新賴的化合物作為 G S K 3 β抑制劑用於治療人類及動物之血液障礙，較宜是嗜 6 200904819 中性白血球減少症。 【發明内容】 本發明係關於下式之化合物 R16
其中 A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫、溴或氣， R1是氳、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟甲 基、二氟甲氧基、氰基、CrC4_烧基、CrC4-烧氧基、 crcv烷基胺基、CrCU-烷基羰基、Cl_c4_烷氧基羰基、 CrC6_烷基胺基羰基、二羥基丙基胺基羰基、二羥基 丁基胺基羰基、二羥基戊基胺基羰基、Ci_C4_烷基羰 基胺基、crcv燒基續酿基胺基、5_或6_員雜環羰 基、-CH2R13 或-CH2CH2R14， 其中烧氧基、烧基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷 基胺基幾基、烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基可以經 取代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 搜基幾基、胺基羰基、氧基、Ci_C4_烷胺基、 C1-C4_烧氧基羰基、Ci_c4_烷基胺基羰基、Ci_c4_烷基 200904819 羰基胺基及5-或6-員雜環基， 其中該雜環基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括i基、羥基、酮基、 CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、 5 crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基及crc4-烷基 . 胺基羰基， 且 其中雜環羰基可以經1至3個取代基取代，其中該取 代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4-烷 10 基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、 crc4-烷氧基羰基及crc4-烷基胺基羰基， 且 其中 R13是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-15 炫i氧基、C1-C4-炫^基胺基、C1-C4-炫氧基幾_基、 C1-C4-烧基胺基搂基、C1-C4-烧基綠基胺基、5-或6-員雜環基或5-或6-員雜芳基， 其中烧氧基、烧基胺基、炫氧基幾基、烧基胺基 羰基及烷基羰基胺基可以經取代基取代，其中該 20 取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基 羰基、crc4-烷氧基、crc4-烷胺基、crc4-烷氧 基羰基、crc4-烷基胺基羰基及crc4-烷基羰基 胺基， 且 8 200904819 其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基取 代’八中π亥取代基是獨立地選自包括論基、經基、 酮基、CrC4-垸基、CVCV烷氧基、CrC4-烷基胺 土、C1 C4~院基幾基、（^-Q-烧氧基幾基及C1-C4-5 烷基胺基羰基， 且 其中 R是，基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、Cl-C4-烧氧基、cvcv烷基胺基、Cl-c4-烷氧基羰基、 10 Cl_C4_烧基胺基羰基、Crc4-烷基羰基胺基、5- 或6_員雜環基或5-或6-員雜芳基， 其中烧氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 夢厌基及燒基羰基胺基可以經取代基取代，其中該 取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基 15 幾基、Cl-C4-烷氧基、CVCV烷胺基、CrC4-烷氧 基Μ基、Crc4-烷基胺基羰基及Cl_c4_烷基羰基 胺基， 且 其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基取 20 代，其中5亥取代基是獨立地選自包括鹵基、經基、 酮基、Crc4-烷基、crC4-烧氧基、crc4-炫基胺 基、CrCV烷基羰基、CrC4_烷氧基羰基及Crc4_ 烷基胺基羰基， R2是C6-C1(r芳基或5- to 10-員雜芳基， 9 200904819 其中芳基及雜芳基可以經i至3個取代基取代，其中 该取代基是獨立地選自包括羥基、羥基曱基、胺基、 鹵基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、Ci_c4_ 烧基、crc4-燒氧基、Crc4_烧氧基甲基、c c 基 胺基、CrCr烷基胺基曱基、CrC4-烷基羰基、crC4-烧氧基幾基、CrC4_烧基胺基幾基、Q-CV烧基幾基 胺基、CrCV烷基磺醯基、crC4_烷基磺醯基胺基、 f Cl-C4-烷基胺基磺醯基、苯基、苄氧基、5_或6-員雜 環基、5-或6-員雜環基羰基、5-或6-員雜環基曱基及 10 5-或6-員雜芳基， 其中苯基、苄氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環 基曱基及雜芳基可以經1至3個取代基取代，其 中該取代基是獨立地選自包括_基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、CrC4-烧基、CrC4-15 烧氧基、C1-C4-炫基胺基、C1-C4-烧基幾基、C1-C4- 烷氧基羰基、CVC4-烷基胺基羰基及CrC4-烷基 羰基胺基， 或 在芳基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起形 20 成1，3-二氧戊ί哀或1，4-二氧己環， R4是氫、鹵基、氰基、三氟甲基、Ci-CV燒基、曱琉基、 或環丙基， R16是下式的基 10 200904819
其中 * 是連接至雜環基的點， η 是0或1， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫、CrC3-烷基或環丙基， Y 是 NR12、S 或 Ο, 其中 1〇 R12是氫、CrC3-烷基或環丙基， R3 是2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、2-環丙基胺基嘧啶-4-基、2-曱基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-5-基是 經1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地 選自包括鹵基、氰基、石肖基、胺基、三氟^曱基、 11 15 200904819 三氟曱氧基、胺基幾基、三氟曱基幾基、C1-C4-烷基、Q-Cr烷氧基、CVCV烷基胺基、CrC4-烧基&基、C1-C4-烧氧基緩基、C1-C4-烧基胺基 羰基及C3-C6-環烷基羰基， 其中炫基、燒氧基、烧基胺基、烧基幾基、 烷氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷基幾基可 以經取代基取代，其中該取代基是選自包括 鹵基、氰基、羥基、胺基、三氟曱基及_ 10 環烷基， 36 或 疋下式的基
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其中#是連接至γ的點， R5 是氫、crc3_ -烧基或壤丙基， R6 是氫或cvq ;烧基， 5 R7 是氫、crc3_ -烧基或環丙基， R8 是氫或crc3 r炫基5 R9 是氫、crc3· •少完基或壞丙基， R10 是氫或crc3 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 10 根據本發明之化合物是式(I)化合物及其鹽類、溶劑化 物及其鹽類之溶劑化物，以及式（I)所包括及下面提到作為 舉例的具體實施例之化合物，及其鹽類、溶劑化物及其鹽 類之溶劑化物，至今經式（I)所包括及下面提到的化合物不 是鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 15 本發明之化合物取決於其結構，可以存在立體異構物 的形式（對掌異構物、非對掌異構物）。本發明因此包括對 掌異構物或非對掌異構物及其各混合物。立體易夠性純的 組成物可以在已知的方法下從此對掌異構物及/或非對掌 13 200904819 異構物之混合物分離。 當本發明之化合物可以出現為互變異構物的形式時， 本發明包括全部互變異構物的形式。 對於本發明之目的，鹽類較宜是本發明化合物之生理 5 上可接受的鹽類。但是，也包括本身不合適作為藥學應用 但是可以用於例如分離或純化本發明化合物之鹽類。 本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸、羧 酸及磺酸之酸加成鹽類，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷 酸、甲磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋 10 酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、 富馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。 本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括傳統鹼之 鹽類，例如且較宜是驗金屬鹽類（例如納及鉀鹽）、驗土金 屬鹽類（例如鈣及鎂鹽）及衍生自氨或含1至16個C原子的 15 有機胺例如且較宜是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙 基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲 胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-曱基嗎福啉、精胺酸、 賴胺酸、乙二胺、N-曱基六氫吡啶及膽鹼之銨鹽。 對於本發明之目的，溶劑化物係指本發明化合物之形 20 式其在固體或液體狀態經由與溶劑分子配位而形成複合 物。水合物是溶劑化物之一種特定形式其中是與水發生配 位。 本發明也包括根據本發明化合物之前藥。「前藥」一 詞包括化合物其本身可以是生理活性或無活性但是其在 14 200904819 體内的駐留時間内可以轉化成根據本發明之化合物（例如 經由代謝或水解）。. 對於本發明之目的，除非另外說明，取代基具有下面 的意義： 5 j完基本身及在烧氧基、炫基胺基、嫁某裁基、烧氧基 I基、烧基胺基羱基、烧基魏基胺基' 院某福基、烧基 磺酸基胺基及烷基胺基磺醯基中的「烷基(alk),及「烷篡 坌yl) I代表含有1至6較宜是1至4個碳原子之直鏈或 支鏈烧基，例如且較宜是曱基、乙基、正丙基、異丙基、 10 正丁基、第三丁基、正戊基及正己基。 ϋ基代表例如且較宜是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。 炫基胺基.代表含有一或兩個烧基取代基(彼此獨立地 選擇）之炫基胺基基團，例如且較宜是曱基胺基、乙基胺基、 15 正丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、Ν,Ν-二曱基胺 基、Ν，Ν-一乙基胺基、Ν-乙基-Ν-甲基胺基、Ν-曱基-Ν-正 丙基胺基、Ν-異丙基_Ν-正丙基胺基及Ν-第三丁基-Ν-曱基 月女基。C1-C4-烧基胺基代表例如含有1至4個碳原子之單 烷基胺基基團或在各情形下在各烷基中含有丨至4個碳原 20 子之二烷基胺基基團。 處基i炭基代表例如且較宜是甲基羰基、乙基羰基、正 丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基及第三丁基羰基。 棊羰基代表例如且較宜是甲氧基羰基、乙氧基羰 基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基及第三 15 200904819 丁氧基羰基。 烷基胺基羰基代表含有一或兩個烷基取代基（彼此猶 立地選擇)之烷基胺基羰基基團，例如且較宜是曱基胺基羰 基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、 5 第三丁基胺基羰基、N，N-二甲基胺基羰基、N，N-二乙基胺 基羰基、N-乙基-N-曱基胺基羰基、N-曱基-N-正丙基胺基 羰基、N-異丙基-N-正丙基胺基羰基及N-第三丁基-N-甲基 胺基氣基。C1-C4-烧基胺基拔基代表例如含有1至4個碳 原子之單烷基胺基羰基基團或在各情形下在各烷基中含 10 有1至4個碳原子之二烷基胺基羰基基團。 葱基^炭基胺|代表例如且較宜是曱基幾基胺基、乙基 知基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基幾基胺基、正丁基羰 基胺基及第三丁基羰基胺基。 您基代表例如且較宜是甲基磺醯基、乙基磺醯 15 基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三 丁基續酸基。 處代表含有一或兩個烷基取代基(彼此 獨立地璉擇）之烷基胺基磺醯基基團，例如且較宜是甲基胺 基石基、乙基胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯基、異丙基 20 胺基〜^基、第二了基胺基續酿基、二曱基胺基石黃驢 土、N，N 一乙基胺基磺醯基、义乙基―^-甲基胺基磺醯基、 N:甲基-N-正丙基胺基磺醯基、N_異丙基_N_正丙基胺基磺 醯基及N-第三丁基-N_甲基胺基磺醯基。Ci_C4_烷基胺基石蔷 醯基代表例如含有！至4個碳原子之單烧基胺基石黃酿基基 16 200904819 團或在各情形下在各烷基中含有丨至4個碳原子之二烷基 胺基石黃酿基基團。 5 10 15 20 處基續基胺基代表例如且較宜是曱基磺醯基胺基、 乙基磺醯基胺基、正丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、 正丁基磺醯基胺基及第三丁基磺醯基胺基。 里代表通蟬含有3至6個竣原子之單環環烧基， 且可以舉例的環烷基是例如且較宜是環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。 、义 继里盖_代表含有5或6個環原子及多達3較宜多達2 枣=N、〇、 S、SO、S〇2的雜原子及/或雜基團之單環雜 和二i其中氮原子也可以形成N_氧化物。雜環基可以是飽 =部份不飽和。較宜是含有多達2個從〇、N&s的雜 基，5-或6-員單環飽和雜環基，例如且較宜是吡咯啶_2_ °比咕1卜各°定_3_基、17比^林基、四氫吱喃基、四氫嗔吩基、 六^土、/、氫吡啶-1-基、六氫吡啶_2_基、六氫吡啶_3_基、 嗎=比定_4_基、硫吡喃基、嗎福啉_1_基、嗎福啉-2-基、 、、、〜°林-3-基、六氫吡畊_ι_基、六氳吡畊_2_基。 及夕代表通常含有5至10較宜是5或6個環原子 。夕達5較宜多達4個從S、Ο及Ν的雜原子之芳族單 車’其中Ε廣、子也可以形成Ν_氧化物，例如且 ^且是11 塞吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吟唾基、σ号二 基基、咄唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊 井基、+朵基、♦坐基、苯并吱喃基、苯并嗔吩基、 ^ 基、異喳咁基、苯并崎唑基、苯并咪唑基。 17 200904819 崖_基代表氟、氯、溴及碘，較宜是氟及氯。 在可以代表R3的基之式中，直線末端的#在各情.形下 不疋代表碳原子或CH2基而是形成連接的原子的鍵之 一部份。 5 在可以代表R16的基之式中，直線末端的*在各情形下 不疋代表破原子或CH2基而是形成連接Ri6的原子的鍵之 一部份。 較佳的式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 10 其中 R15是氫、溴或氯，
Rl是氫、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、氰基、CrC4_烷基、crC4-烷氧基、 Ci-CV烷基胺基、Crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基、 15 Ci-CV烧基胺基叛基、二經基丙基胺基獄基、二經基 丁基胺基羰基、二羥基戊基胺基羰基、Crc4-烷基幾 基胺基、CVC4-烧基橫驢基胺基、5-或6-員雜環緩 基、-ch2r13 或 τΗ2αι2ιι14， 其中烧氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷 20 基胺基羰基、烷基羰基胺基及烧基磺醯基胺基可以經 取代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 經基m基、胺基羰基、crc4-烷氧基、crc4-烷胺基、
CrCV烧氧基幾基、crc4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基 羰基胺基及5-或6-員雜環基， 18 200904819 其中該雜環基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、 CrC4-烷基、Cl_c4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、 Ci-C4-烷基羰基、crC4-烷氧基羰基及CrC4-烷基 胺基幾基， 且 其中雜環羰基可以經1至3個取代基取代，其中該取 代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4-烷 基、CrCV烷氧基、Cl_C4_烷基胺基、Cl_c4_烷基羰基、 Ci-cv烷氧基羰基及Ci_C4_烷基胺基羰基， 且 其中 R 是殘基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、Ci_c4_ 燒氧基、crc4-烷基胺基、CrC4-烷氧基羰基、 C1-C4_烷基胺基羰基、Crc4_烷基羰基胺基、5_ 或6_員雜環基或5-或6-員雜芳基， 其中燒氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 羰基及烷基羰基胺基可以經取代基取代，其中該 取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基 %基、Ci-CV烷氧基、CrCV烷胺基、CkQ-烷氧 基羰基、crC4-烷基胺基羰基及Cl_C4_烷基羰基 胺基， 且 /、中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基取 19 200904819 代，其中該取代基是獨立地選自包括_基、羥基、 酮基、cvcv烧基、crc4-烧氧基、crc4-烧基胺 基、CrCr烷基羰基、Cl_C4_烷氧基羰基及Cl_C4_ 烧基胺基幾基， 且 其中 R14是經基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、CrCr 烧氧基、CVC6-烷基胺基、CrC4-烷氧基羰基、 CVCr院基胺基羰基、CrC4_烷基羰基胺基、5_ 10 或6_員雜環基或5-或6-員雜芳基， 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 罗厌基及烧基裁基胺基可以經取代基取代，其中該 取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基 %基、CVC4-烧氧基、crC4-烧胺基、Ci_c4_烧氧 基羰基、CrC4_烷基胺基羰基及Ci_c4_烷基羰基 胺基， 且 20 ，、^雊裱基及雜芳基可以經丨至3個取代基 代，其令該取代基是獨立地選自包括齒基、羥^ 酮基、Q-q-烷基、Cl_c4_烷氧基、Ci_c4^^ R2 基、烷基羰基、CrC4_烷氧基羰基及 烷基胺基羰基， 1 疋C6'C10-芳基或5_ t〇 1〇_員雜芳基， 其中方基及雜芳基可以經丨至3個取代基取代，其 20 200904819 該取代基是獨立地選自包括羥基、羥基甲基、胺基、 鹵基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、胺基獄基、Ci-C4-烷基、crc4-烷氧基、CrC4-烷氧基曱基、CrC4-烷基 胺基、crc4-烷基胺基曱基、crc4-烷基羰基、crc4-5 烷氧基羰基、CrCV烷基胺基羰基、CrC4-烷基羰基胺 基、C1-C4-烧基績酿基、C1-C4-烧基續酸基胺基、C1-C4-烷基胺基磺醯基、苯基、苄氧基、5-或6-員雜環基、 5-或6-員雜環基羰基、5-或6-員雜環基曱基及5-或6-員雜芳基， 10 其中苯基、苄氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環 基甲基及雜芳基可以經1至3個取代基取代，其 中該取代基是獨立地選自包括鹵基、氰基、三氟 曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-15 烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基及CrC4-烷基 幾基胺基， 或 在芳基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起形 成1，3-二氧戊壞或1，4-*一氧己ί哀， 20 R4是氫、鹵基、氰基、三氟曱基、Crc3-烷基、曱硫基、 或環丙基， R16是下式的基 21 200904819
其中 * 是連接至雜環基的點， η 是0或1， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫、CrC3-烷基或環丙基， Y 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫、CrC3-烷基或環丙基， R 是2-°比σ定基、°密σ定-2-基、2-胺基'^σ定-4-基、2_ 環丙基胺基嘧啶-4-基、2-曱基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-5-基是 經1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地 22 15 〇9〇冰9 遂自包括#基、氰基、硝基、胺基、三氟甲基、 三氟甲氧基、胺基幾基、三氟甲基裁基、Ci_c4_ 烷基、crc4-烧氧基、crc4_貌基胺基、Ci_c4_ 烷基羰基、CrC4_烷氧基羰基、Ci_c4_烷基胺基 幾基及C3-C6-環烧基幾基， 其中烷基、烧氧基、烧基胺基、烷基羰基、 烷氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷基羰基可 以經取代基取代，其中該取代基是選自包括 鹵基、氰基、Μ基、胺基、三氟甲基及C3_C6_ 壤烧基， R5是氳、CrCy烷基或環丙基， R6是氫或crc3-烷基， R 是氫、Ci-cv燒基或環丙基， R8是氫或crc3-烷基， R 是氫、C1-C3-娱》基或環丙基， R 是鼠或Ci-C3-烧基， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫或氯，
Rl是氫、羥基羰基、胺基羰基、三氟曱基、氰基、Ci_C4__ 烷基、cvcv烷氧基、crc6-烷基胺基、crc4-烷氧基 羰基、CrC6-烷基胺基羰基、二羥基丙基胺基羰基、 200904819 二羥基丁基胺基羰基、二羥基戊基胺基羰基、q_C4_ 規基&基胺基、CrC4_炫基續醯基胺基、5-或6-員雜 環羰基、-CH2R13 或-CH2CH2R14， 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、 5 烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基可以經取代基取代， 其中該取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺 基羰基、CrC4_烷氧基、CrC4_烷胺基、crC4-烷氧基 羰基、CrCV烷基胺基羰基、Cl_C4_烷基羰基胺基及 5-或6-員雜環基， 10 其中該雜環基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括齒基、羥基、酮基、
Ci-Cp烷基、Ci-CV烷氧基&CrC4_烷基胺基， 且 其中雜環羰基可以經1至3個取代基取代，其中該取 15 代基疋獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4-烧 基、Q-CV烷氧基及crC4_烷基胺基， 且 其中 13 R是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-20 烷氧基、ci_C4_烷基胺基、cvcu-烷氧基羰基、 C1-C4-烷基胺基羰基、crc4-烷基羰基胺基、5-或6-貝雜環基或5-或6-員雜芳基， 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 %基及烧基裁基胺基可以經取代基取代，其十該 24 200904819
胺基， 且 取代基是選自包雜基、胺基、録縣、胺基 七4-坑乳暴、Crc4-烷胺基、Ci_c4_烷氧 C!-C4_烷基胺基羰基及Ci_c4_烷基羰基
其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基取代， 其中该取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、 CiC4-烷基、CrCV烧氧基SCrCV烧基胺基， 八是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、Ci_c4_ 烷氧基、CrCV烷基胺基、CVCU-烷氧基羰基、 C、rC4-烷基胺基羰基、CrC：4_烷基羰基胺基、孓 或6-員雜環基或5_或6_員雜芳基， 〃、中垸氣基、烧基胺基、燒氧基幾基、烧基胺基 羰基及烷基羰基胺基可以經取代基取代，其中該 取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基 夢厌基、CrC4-炫氧基、CVQ-燒胺基' Ci_c4_燒氧 基.基、C1-C4-烧基胺基幾基及（^-(^4-烧基幾美 胺基， 土 Λ土 其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基取代 其中該取代基是獨立地選自包括鹵基、經基、嗣基 C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基及C1-C4-燒基胺基 25 200904819 R2是CVC1()-芳基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基 σ亏唑基、咩二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶 基、哙畊基、吡畊基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、苯 并呋喃基或苯并崎吐基， 5 其中芳基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、。号唑 基、呤二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、 °合畊基、吡啩基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、苯并呋 喃基及苯并噚唑基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括羥基、羥基曱基、胺/基 10 鹵基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、Clrc'4_ 烷基、q-CV烷氧基、Cl_C4_烷氧基曱基、Ci_c4_烷基 胺基、CVCV烧基胺基甲基、cvc4-燒基羰基、Ci_C4_ 烷氧基羰基、CrC4_烷基胺基羰基、Ci_c4_烷基羰基胺 基、Ci-CV烷基橫醯基、crC4_烷基續醯基胺基、Ci_c^ 15 烷基胺基磺醯基、苯基'苄氧基、5-或6-員雜環基、4 5-或6-員雜環基羰基、5_或6_員雜環基甲基及 員雜芳基， ^ " 其中苯基、爷氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環 基甲基及雜芳基可以經1至3個取代基取代Y其 20 中該取代基是獨立地選自包括4基、氰基二氣 甲基、三氟曱氧基、胺基幾基、c】_c4_燒基、c 烧氧基、CrC4-烧基胺基、（VQ-烧基幾基、Ci_c4_ 烧氧基羰基、CrC4_烧基胺基羰基及烧基 羰基胺基， 26 200904819 或 在芳基上的兩個取代基與> 其連接的碳原子一起形 成1,3-二氧戊環或1,4-二氧己環， R4是氫、鹵基、氰基、三氟曱基、CrC3-烷基或環丙基， R16是下式的基
其中 * 是連接至雜環基的點， η 是0或1， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫或曱基， Υ 是 NR12、S 或 Ο, ' 其中 is R12是氫或曱基， R3 是2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、2-環丙基胺基嘧啶-4-基、2-甲基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4- 27 200904819 5 基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 1，3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基及1，3-噻唑-5-基是 經1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地 選自包括鹵基、鼠基、石肖基、胺基、三氟^甲基、 三氟曱氧基、胺基羰基、三氟曱基羰基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基 羰基及c3-c6-環烷基羰基， 10 其中烧基、烧氧基、烧基胺基、烧基幾基、 烷氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷基羰基可 以經取代基取代，其中該取代基是選自包括 鹵基、氰基、羥基、胺基、三氟曱基及C3-C6-環炫基， 15 R5 是氫或甲基， R6 是氫或甲基， R7 是氫或曱基， R8 是氫或曱基， R9 是氫或曱基， 20 R10 是氫或曱基， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式⑴化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 28 200904819 i Rl5是氫， 是氫、二氟甲基、氰基、Ci_c4_烧基、Ci_c6_烧基胺基 羧基、二羥基丙基胺基羰基、二羥基丁基胺基羰基、 一每基戊基胺基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰 5 基、嗎福咁基羰基、六氫吡畊基羰基、-CH2R13 或-ch2ch2r14， 其中烷基胺基羰基可以經取代基取代，其中該取代基 是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、crc4-烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎 10 福咐基及六氫吼°井基， 其中吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基及六氳吡 畊基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、crc4-烷 基、crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 15 且 其中σ比咯σ定基獄基、六氳σ比σ定基幾基、嗎福4基獄基 及六氫吡畊基羰基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、crc4-烷基、crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 20 且 其中 R13是羥基羰基、Ci-Cr烷氧基、CrC4-烷基胺基、 CrC4-烷基胺基羰基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 嗎福咐基、六氫吼σ井基、吼α坐基、σ米嗤基、三π坐 29 200904819 基或吼咬基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經·取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、羥 基羰基、胺基羰基、Crc4-烷氧基、CVC4-烷胺基、 CrC4-烷氧基羰基、CrC4-烷基胺基羰基及CVC4-烧基幾_基胺基， 且 其中吡洛^定基、六氳吡咬基、嗎福σ林基、六氫吡 σ井基、σ比°坐基、咪11坐基、三峻基及π比σ定基可以經 1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地選 自包括鹵基、經基、嗣基、C1-C4-炫基、C1-C4-燒氧基及C1-C4-烧基胺基， 且 其中 R14是羥基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、 C1-C4-烧基胺基幾基、σ比咯σ定基、六氮11比σ定基、 嗎福4基、六氫吼σ井基、吨嗤基、味唾基、三唾 基或°比咬基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、crc4-烷胺 基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基及 C1-C4-烧基数基胺基， 且 30 200904819 其中吼嘻咬基、六氫σ比咬基、嗎福唯基、六氫σ比 口井基、吼σ坐基、。米σ坐基、’三σ坐基及σ比咬基可以經 1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地選 自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4-烷基、CrC4-5 烧氧基及C1-C4-烧基胺基， R2是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括每基、鹵基、氮基、二氟曱基、二 氟曱氧基、胺基羰基、crc4-烷基、CVC4-烷氧基、 10 CVC4-烷氧基曱基、crc4-烷基胺基曱基、crc4-烷基 羰基、CrC4-烷氧基羰基、CVCV烷基胺基羰基、crc4-少完基搂基胺基、C1-C4-烧基續酿基、C1-C4-院基續酿基 胺基、C1-C4-烧基胺基礦酿基、苯基、各11定基、六 氫11比σ定基、嗎福σ林基、六氫11比51井基、<ρ各咬基曱基、 15 六氫°比。定基曱基、嗎福σ林基甲基及六氫°比°井基曱基， 其中苯基、吼σ各σ定基、六氮。比σ定基、嗎福σ林基、 六氫°比σ井基、σ比咯α定基曱基、六氫σ比σ定基甲基、 嗎福啡基曱基及六氫吡畊基曱基可以經1至3個 取代基取代，其中該取代基是獨立地選自包括鹵 20 基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基及Ci-C^r炫*基， R4是氫或氯， R16是下式的基 31 200904819
! R -其中 * 是連接至雜環基的點， η 是0， 5 10 15 X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫或曱基， Y 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫或甲基， R3 是2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、2-環丙基胺基嘧啶-4-基、2-曱基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-5-基是經1 至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地選自 包括ί基、氰•基、石肖基、胺基、二氟曱基、三氟 甲氧基、胺基羰基、三氟甲基羰基、CrCr烷基 胺基、C1-C4-烧基幾基、C1-C4-烧氧基幾基、C1-C4-烷基胺基羰基及C3-C6-環烷基羰基， 32 20 200904819 其中炫基胺基、炫基幾_基、燒氧基幾基、炫基胺 基羰基及環烷基羰基可以經取代基取代，其中該 取代基是選自包括鹵基、氰基、羥基、胺基、三 氟曱基及c3-c6-環烷基， 5 R5 是氫或甲基， R6 是氫， R7 是氫或曱基， R8 是氫， R9 是氫， 10 R10 是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15, 其中 15 R15是氫， R1是氫、甲基或-CH2R13， 其中 R13是嗎福啉基， R2是苯基， 2〇 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟曱基、三氟曱氧基及 曱基， R4是氫， R16是下式的基 33 200904819
其中 * 是連接至雜環基的點.， η 是0， 5 X 是 NR11 或 0， 其中 R11是氫， Υ 是 NR12 或 0， 其中 10 R12是氫， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 硝基、胺基、三氟曱基叛基及曱基幾基， 15 R5是氫或甲基， R6是氫， R7是氫或甲基， R8是氫， R9是氫， 20 R10是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 34 200904819 也較宜是式(i)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫， 5 R1是氫、甲基或-CH2R13， 其中 R13是嗎福咁基， R2是苯基， 其中該取代基 三氟曱氧基及 其中苯基可以經1至3個取代基取代， 10 是獨立地選自包括氯、氟、三氟甲基、 曱基， R4是氫， R16是下式的基
15 其中 氺 是連接至雜環基的點， η 是〇， X 是 NR11， 其中 20 R11是氫， Υ 是 NR12， 35 200904819 其中 R12是氫， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 5 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 石肖基、胺基、三氟甲基幾基及甲基裁基， R5是氫或甲基， R6是氫， R7是氫或甲基， ίο R8是氫， R9是氫， R1C)是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 is A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫， R1是氫、曱基或-CH2R13, 其中 20 R13是嗎福13林基， R2是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟曱基、三氟曱氧基及 曱基， . 36 200904819 R4是氮， R16是下式的基
其中 5 氺 是連接至雜環基的點， η 是〇, X 是 NR11, 其中 R11是氫， 10 Υ 是 NR12， 其中 R12是氫， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 15 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 石肖基、胺基、三氟甲基幾基及甲基幾·基， R5 是氫或甲基， R6 是氫， R7 是氫或曱基， 20 R8 是氫， R9 是氫， R10 是氫， 37 200904819 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 5 R15是氫， R1是氫、曱基或-CH2R13， 其中 R13是嗎福啉基， R2是苯基， ίο 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟曱基、三氟曱氧基及 甲基， R4是氫， R16是下式的基
其中 * 是連接至雜環基的點， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 20 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 . 石肖基、胺基、三氟曱基幾基及曱基幾基， 38 200904819 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 5 R15是氫， R1是CrC6-烷基胺基羰基、1,3-二羥基丙-2-基胺基羰基、 。比嘻α定基幾基、六鼠吨σ定基幾基、嗎福σ林基域基、六 氫吡畊基羰基、-CH2R13或-CH2CH2R14, 其中烷基胺基羰基可以經取代基取代，其中該取代基 10 是選自包括羥基、胺基、胺基羰基、crc4-烷氧基、 C 1 - C4-烧胺基、咐洛σ定基、六氮吼π定基、嗎福咐基及 六氫吨σ井基， 其中σ比咯π定基、六氫σ比咬基、嗎福σ林基及六氫吼 畊基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 15 是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、crc4-烷 基、crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 且 其中吡洛淀基幾基、六氫吡唆基徵基、嗎福Π林基獄基 及六氫吡畊基羰基可以經1至3個取代基取代，其中 20 該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4- 烷基、crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 且 其中 R13是CrC4-烷氧基、CrCV烷基胺基、CrC4-烷基 39 200904819 胺基幾基、批p各11定基、六氫吼σ定基、嗎福σ林基、 六氫吼σ井基、σ比β坐基、η米唾基、三α坐基或σ比σ定基， 其中烧氧基、烧基胺基及烧基胺基綠基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 5 胺基羰基、CrCr烷氧基、CrC4-烷胺基、CrC4- 烧氧基幾基、C1-C4-烧基胺基幾基及C1-C4-烧基 羰基胺基， 且 其中批略咬基、六氫u比σ定基、嗎福σ林基、六氫π比 1〇 °井基、吡唾基、咪唾基、三唾基及吼α定基可以經 1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地選 自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 且 15 其中 R 疋C1-C4-烧氧基、C1-C4-烧基胺基、C1-C4-烧基 胺基幾基、吼咯唆基、六氫σ比咬基、嗎福4基、 六虱σ比σ井基、σ比a坐基、ρ米α坐基、三σ坐基或π比α定基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 2〇 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 月女基纟厌基、C1-C4-烧氧基、C1-C4··烧胺基、C1-C4-烧氧基每·基、C1-C4-烧基胺基幾基及C1-C4-烧基 幾基胺基， 且 40 200904819 其中吼洛Π定基、六氫批α定基、嗎福σ林基、六氫σ比 口井基、咐唾基、ϋ米σ坐基、三σ坐基及α比σ定基可以經 1至3個取代基取代，其中該取代基是獨立地選 自包括鹵基、羥基、酮基、crc4-烷基、crc4-5 烧氧基及C1-C4-烧基胺基， R2是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氟、氯、三氟甲基、三氟曱氧基及 曱基， ίο R4是氫， R16是下式的基
其中 15 * 是連接至雜環基的點， η 是0， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫或曱基， Υ 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫或曱基， 41 20 200904819 R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 石肖基、胺基、三氟曱基幾基及曱基裁基， 5 R5 是氫或曱基, R6 是氳， R7 是氫或甲基， R8 是氫， R9 是氫， 10 R10 是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 15 R15是氫， R1是C1-C4-炫基胺基数基、1,3-二輕基丙-2-基胺基幾_基、 六氫吡畊基羰基、-ch2r13或-ch2ch2r14， 其中烷基胺基羰基可以經取代基取代，其中該取代基 是選自包括羥基、胺基、crc4-烷胺基、吡咯啶基、 20 六氫σ比咬基、嗎福σ林基及六氫°比σ井基， 其中吡洛咬基、六氫吡咬基、嗎福α林基及六氫吡 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 -其中六氫吡畊基羰基可以經1至3個取代基取代，其 42 200904819 中該取代基是獨立地選自包括酮基、crc4-烷基、 crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基_, 且 其中 5 R13是CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷基 胺基裁基、σ比11 各σ定基、六氫11比咬基、嗎福啡基或 六氫批啡基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 10 crc4-烷氧基及crc4-烷胺基， 且 其中咐咯咬基、六氫吡σ定基、嗎福σ林基及六氫〇比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 15 其中 R14是CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CVC4-烷基 胺基戴基、13比各唆基、六氫α比13定基、嗎福咁基或 六氫σ比畊基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 20 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、
Ci-Czp燒氧基及C1-C4-烧胺基， 且 其中π比洛α定基、六氫吡σ定基、嗎福π林基及六氫υ比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 43 200904819 R2是苯基， .其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟曱基、三氟曱氧基及 甲基， 5 R4是氫， R16是下式的基
其中 * 是連接至雜環基的點， ίο η 是 0， X 是 NR11 或 0， 其中 R11是氫， Υ 是 NR12 或 0， 15 其中 R12是氫， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1，3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 20 石肖基、胺基、三氟曱基幾_基及曱基幾基， R5是氫或曱基， 44 200904819 R6 是氫， R7 是氫或曱基， R8 是氫， R9 是氫， R10 是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其中 A 是 N 或 CR15， 其中 ίο R15是氫， R1是CrC4-烷基胺基羰基、1,3-二羥基丙-2-基胺基羰基、 六氫吡畊基羰基、-ch2r13或-ch2ch2r14， 其中烷基胺基羰基可以經取代基取代，其中該取代基 是選自包括羥基、胺基、CrCV烷胺基、吡咯啶基、 15 六氫咐σ定基、嗎福13林基及六氫井基， 其中吼ρ各σ定基、六氫σ比咬基、嗎福σ林基及六氫口比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 其中六氫吡畊基羰基可以經1至3個取代基取代，其 20 中該取代基是獨立地選自包括酮基、CrC4-烷基、
CrC4-烷氧基及CrC4-烷基胺基， 且 其中 R13是CrC4-烷氧基、.CrC4-烷基胺基、CrC4-烷基 200904819 胺基幾基、α比ρ各σ定基、六氯α比σ定基、嗎福嘴基或 六氫吼σ井基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 5 crc4-烷氧基及crc4-烷胺基， 且 其中σ比洛σ定基、六鼠σ比π定基、嗎福u林基及六氮σ比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 1〇 其中 R14是CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷基 胺基幾基、σ比洛α定基、六氮吼σ定基、嗎福咐基或 六氫咐σ井基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 15 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、
Ci-C4-烧乳基及C1-C4-烧胺基， 且 其中吼洛唆基、六氫σ比咬基、嗎福σ林基及六氫吼 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 20 R2 是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟曱基、三氟曱氧基及 曱基， R4是氫， 46 200904819 R16是下式的基
其中 5 10 15 * 是連接至雜環基的點， η 是0， X 是 NR11， 其中 R11是氫， Υ 是 NR12， 其中 R12是氳， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 硝基、胺基、三氟曱基羰基及曱基羰基， R5 是氫或曱基: R6 是氫， R7 是氫或曱基: R8 是氫， R9 是氫， R10 是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 47 20 200904819 也較宜是式(i)化合物，其中 A .是 N 或 CR15， 其中 R15是氫， 5 r1是C1_C4-烷基胺基羰基、1，3-二羥基丙-2-基胺基羰基 六氫吡畊基羰基、-CH2R13或-CH2CH2R14， 、 其中炫基胺基幾基可以經取代基取代其中該取代基 是選自包括羥基、胺基、CrCU-烷胺基、吡咯啶基、 六氫吡啶基、嗎福啡基及六氫吡畊基， 10 其中吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基及六氫吡 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 其中六氬吡畊基羰基可以經1至3個取代基取代，其 中該取代基是獨立地選自包括酮基、Ci_c4_烷基、 15 CrCV烷氧基及CVCV烷基胺基， 且 其中 R13是CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷基 胺基羰基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基或 20 六氫吡畊基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 CrC4-烷氧基及CrC4-烷胺基， 且 48 200904819 其中吼p各π定基、六氳σ比α定基、嗎福α林基及六氫π比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， 且 其中 R14是CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷基 胺基羰基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基或 六氫吼σ井基， 10 15 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以經取 代基取代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 crc4-烷氧基及CrQ-烷胺基， 且 其中Π比嘻咬基、六氫α比咬基、嗎福α林基及六氫T3比 畊基可以經1至3個CrC4-烷基取代基取代， R2是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括氯、氟、三氟甲基、三氟曱氧基及 曱基， R4是氫， R16是下式的基
其中 49 20 200904819 * 是連接至雜環基的點， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 5 石肖基、胺基、三氟甲基幾_基及甲基叛基， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)化合物，其相當於下式
其中 10 A 是 N 或 CH， η 是0或1， X 是 NR11、S 或 0, 其中 R11是氫、CrCr烷基或環丙基， 15 Y 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫、CrC3-烷基或環丙基， R1是氫、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟曱基、 三氟曱氧基、氰基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4- 50 200904819 烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基、CrCV烷基羰基胺基、crC4-烷基磺醯 基胺基、-ch2r13或-ch2ch2r14， 其中烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷 5 基胺基羰基、烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基可以經 取代基取代，其中該取代基是選自包括經基、胺基、 羥基羰基、胺基羰基、CrC4_烷氧基、Crc4-烷胺基、 Ci-CV炫氧基幾基、C1-C4-烧基胺基幾基及C1-C4-燒基 幾基胺基， 10 且 其中 R13是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、Cl_c4_ 文元氧基、C1-C4-烧基胺基、C1-C4-烧氧基幾基 CrC4-烷基胺基羰基、CrCr烷基羰基胺基或5_ 15 或6-員雜環基， 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 罗厌基及C1-C4-烧基獄基胺基可以經取代基取代 其中該取代基是選自包括羥基、胺基、羥基幾基 月女基基、C1-C4-烧氧基、C1-C4-烧胺基、 20 烷氧基羰基、CrCr烷基胺基羰基及CrCV燒基 幾基胺基， 且 其中雜環基可以經1至3個取代基取代，其中言亥 取代基是獨立地選自包括鹵基、酮基、 51 200904819 基' Crc4-烷氧基、crC4-烷基胺基、CrC4-烷基 幾基、CrC4-烷氧基羰基及CrC4-烷基胺基羰基， 且 其中 5 R14 曰 是經基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-燒氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷氧基羰基、 C1-CV烷基胺基羰基、（^(^烷基羰基胺基或5_ 或6-員雜環基， ίο 其中燒氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基 幾基及C^-Cr烷基羰基胺基可以經取代基取代， 其中該取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、 胺基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷胺基、cvc4-燒氧基羰基、Q-Cr烷基胺基羰基及CrC4-烷基 15 &基胺基， 且 其中雜環基可以經1至3個取代基取代，其中該 取代基是獨立地選自包括鹵基、酮基、CrC4-烷 基、CrC4-烷氧基、crC4-烷基胺基、CrC4-烷基 2〇 r2 θ 羰基、CrC4-烷氧基羰基及Q-CV烷基胺基羰基， 疋CpCio-芳基或5- to 10-員雜芳基， 其·中芳基及雜芳基可以經丨至3個取代基取代，其中 °亥取代基是獨立地選自包括羥基、羥基曱基、胺基、 南基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、CrC4-埃*基、CrC4-烷氧基、cvcv烷氧基曱基、CrC4-烷基 52 904819 胺基 Γ* p 燒氧基L基胺基甲基、C1々縣羰基、 基、C灭土、CrCV烷基胺基羰基、CrC4_烷基羰基胺 烷武脸烷基磺醯基、Cl_CV烷基磺醯基胺基、Ci_C4-續酿基、苯基、午氧基、5_或6_員雜環基、 員雜芳^4%基羰基、5_或6_員雜環基曱基及5_或6_ ίο 15 其中苯基、苄氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環 基甲基及雜芳基可以經1至3個取代基取代，其 中该取代基是獨立地選自包括_基、氰基、三氟 曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、Ci_c4_烷基、crC4_ 烧氧基、CVQ-烧基胺基、CrC4-烧基叛基、CrC4-烷氧基羰基、cvcv烷基胺基羰基及crc4-烷基 叛基胺基， 或 在芳基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起形 成1，3-二氧戊環或1,4-二氧己環， R3是2-吡啶基、2-胺基嘧啶_4_基、1，3_噻唑_2_基、1,3-噻 11 坐-4-基或1,3-11 塞唾-5-基， 其中2-吼啶基、2-胺基嘧啶-4-基、1，3-噻唑-2-基、 1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑_5_基是經1至3個取代基取 代，其中該取代基是獨立地選自包括鹵基、氰基、硝 基、胺基、二氟甲基、二襄曱氧基、胺基魏基、Ci-Czp 烷基、Crc4-烷氧基、crC4-烷基胺基、crc4-烷基羰 基、CrC4-烧氧基幾基、Q-CV燒基胺基幾基及C3-C6- 53 20 200904819 環烷基羰基， 其中烧基、燒氧基'烷基胺基、烷基羰基、烷氧 基叛基、燒基胺基羰基及環烷基羰基可以經取代 基取代，其中該取代基是選自包括氰基、羥基、 月女基、二氣甲基及C3-C6-壞烧基， 或
54 10 200904819 R是氫、鹵基、氰基、三氟甲基、crcr烷基、曱硫基 或環丙基， . R5是氫、crC3-烧基或環丙基， R6是氫或CVC3-烷基， 5 R 疋氫、Ci-cv院基或環丙基 R8是氫或CrC3-烧基， R 疋鼠、Ci-C3·烧基或環丙基， ， R1G是氫或CVC3-烧基， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 10 也較宜是式(la)化合物，其中 A 是N或CH, η 是0或1， X 是 NR11、S 或 〇， 其中 15 R11是氫或曱基， Y 是 NR12、s 或 0， 其中 R12是氫或曱基， R1是氫、羥基羰基、胺基羰基、三氟曱基、氰基、crc4-20 烷基、CVCV烷氧基、CrCV烷基胺基、CrC4-烷基胺 基羰基、CrC4-烷基羰基胺基、CrC4-烷基磺醯基胺基 或-ch2r13， 其中烷氧基、烷基胺基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺 基及烧基續醯基胺基可以經取代基取代，其中該取代 200904819 基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、Ci_c4, 烷氧基、CrCV烷胺基、CVCV烷氧基羰基、CrC4-烷 基胺基羰基及CrC4-烷基羰基胺基， 且 . 5 其中 13
R 是胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷 氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基羰基胺基或5-或6-員 雜環基， N 10 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基
Ik基及（IVC4-烧基獄基胺基可以經取代墓取代， 其中該取代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、 胺基羰基、CrQ-烷氧基、cvcv烷胺基、crcv 烧氧基羰基、evcv烷基胺基羰基及crc4-烷基 15 羰基胺基， 且 其中雜環基可以經1至3個取代基取代，其中該 取代基是獨立地選自包括鹵基、酮基、CVCV燒 基、烧氧基、Cl_C4_烧基胺基、Cl_cv垸基 20 幾基、Ci_C4_烷氧基羰基及CrC4-烷基胺基羰基， R2是CVC1(r芳基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 °号°坐基、’一哇基、吼唾基、σ米吐基、„比。定基、哺。定 基、合啡基、吼α井基、弓丨哚基、吲嗤基、啥咐基、苯 并吱喃基或笨并崎η坐基 56 200904819 其中芳基及噻吩基、呋喃基、吡略基、嗔。坐基、σ号唑 基、噚一唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、 嗒畊基、吡畊基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、苯并呋 喃基及苯并啐唑基可以經1至3個取代基取代，其中 5 5亥取代基是獨立地選自包括經基、經基曱基、胺基 鹵基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、Ci_c4_ 烧基、CVQ-烧氧基、CrC4-烧氧基甲基、Crc4_烧基 胺基、CrC4_烷基胺基甲基、crC4-烷基羰基、CVC4-烷氧基羰基、CrCV烷基胺基羰基、Ci_c4_烷基羰基胺 10 基、Cl_C4_烷基磺醯基、ci-c4-烷基磺醯基胺基、CVC4- 烷基胺基磺醯基、苯基、苄氧基、5_或6_員雜環基、 5-或6-員雜環基羰基、5-或6-員雜環基甲基及5-或6-員雜芳基， 其中苯基、苄氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環 15 基曱基及雜芳基可以經1至3個取代基取代，其 中該取代基是獨立地選自包括齒基、氰基、三氟 曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、Cl_C4_烷基、Cl_C4_ 烧氧基、CrCV烷基胺基、Crc4_烷基羰基、Ci_c4_ 烷氧基羰基、Q-C4-烷基胺基羰基及crC4-烷基 20 幾基胺基， 或 在芳基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起形 成1,3-二氧戊環或1,4-二氧己環， R是2-α比啶基、2-胺基嘧啶_4_基、丨，3_σ塞唑_2_基、ι，3-嗔 57 200904819 唑-4-基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、2-胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1.,3-噻 唑-4-基及1,3-噻唑-5-基是經1至3個取代基取代，其 中該取代基是獨立地選自包括鹵基、氰基、硝基、胺 5 基、三氟曱基、三亂曱氧基、胺基叛基、Ci-C4-烧基、 crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、 CrC4-烷氧基羰基、CrCV烷基胺基羰基及C3-C6-環烷 基幾基， 其中烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧 10 基羰基、烷基胺基羰基及環烷基羰基可以經取代 基取代，其中該取代基是選自包括氰基、羥基、 胺基、三氟曱基及c3-c6-環烷基， 或 R3是下式之基 58 200904819
其中#是連接至Y的點， R4是氫、鹵基、氰基或三氟曱基， R5是氫或甲基， R6是氫或曱基， R7是氫或曱基， R8是氫或曱基， R9是氫或曱基， R1()是氫或甲基， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(la)化合物，其中 A 是N或CH， 59 10 200904819 η 是0， X 是 NR11、S 或 Ο, 其中 R11是氫， 5 Y 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氳或曱基， R1是氫、三氟曱基、曱基或-CH2R13， 其中 ίο R13是吼洛11定基、六氫σ比咬基或嗎福σ林基， R2是苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡咬基、吲哚基或 口奎口林基， 其中苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吲哚基 及喳啉基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 15 是獨立地選自包括鹵基、三氟甲基、三氟曱氧基、胺 基羰基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷氧基羰 基、CrC4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基磺醯基、Ci-Cr 烷基磺醯基胺基、苄氧基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 嗎福咁基及嗎福啡基羰基， 20 其中苄氧基可以經1至3個取代基取代，其中該 取代基是獨立地選自包括鹵基， 或 在苯基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起形 成1,3-二氧戊環或1,4-二氧己環， 60 200904819 R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代基取 代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、硝基、胺 基、三氟曱基及甲基幾基， 5 R4是氫， R5是氫或曱基， R6是氫， R7是氫或曱基， R8是氫， ίο R9是氫， R1()是氫， 及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中A是CH。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中A是N。 15 也較宜是式⑴或(la)化合物，其中η是0。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中X是NR11，其中 R11是氫。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中Y是NR12，其中 R12是氫。 20 也較宜是式⑴或(la)化合物，其中R1是氫、三氟曱基 或曱基。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中R1是氫或曱基。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中R1是-CH2R13,其 中R13是嗎福啉基。 — 61 200904819 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中 R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代基取 代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、硝基、胺 5 基、三氟曱基及甲基獄基。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中 R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代基取 代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、硝基、胺 10 基、二氟曱基幾基及曱基獄基。 也較宜是式(I)或(la)化合物，其中R4是氫。 也較宜是式（I)或（la)化合物，其中R5、R6、R8、R9 及R1()是氫，且R7是氫或甲基。 也較宜是式(I)化合物，其中 is R16是下式之基
其中 氺 是連接至雜環基的點， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 20 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個取代 基取代，其中該取代基是獨立地選自包括氰基、 62 200904819 硝基、胺基、三氟曱基羰基及甲基羰基。 鹽類、其溶劑化物及其 本發明還關於式(I)化合物或其 鹽類之溶劑化物之製備方法，其中 [A]下式化合物 5
其中 A、η、X、Y、R1、r2、R' r5、r6 具有上述之意義， 與下式化合物反應 10 R7、R8、R9 及 R10 R3-x1 (III), 其中 R3具有上述之意義，且 X 式鹵基，較宜是氯或氟， 或 [B]下式化合物 R16
R (IV), 63 15 200904819 其中 A、R1、F4及R16具有上述之意義，且 X2是峨、>臭、氣、或三氟曱基續酿基，較宜是埃或漠、， 與下式化合物 Q-R2 (V), 其中 R2 具有上述之意義，且 Q 是-B(OH)2、硼酸酯，較宜是硼酸頻哪醇酯、-BF3_K+, 在Suzuki偶合條件下反應， 10 或 [C]下式化合物
其中 A、R1、R2及R4具有上述之意義， 15 與下式化合物反應， Η—R16 (IX), 其中 R16具有上述之意義。 方法[Α]之反應通常是在惰性溶劑中，合適在鹼存在 64 200904819 下，合適在微波中，較宜在從50°C至200°C之溫度範圍 内，在至多3巴的大氣壓力下進行。 驗的實例是驗金屬竣酸鹽，例如碳酸納、鉀或鉋，或 有機鹼例如三烷基胺，例如三乙胺、N-曱基嗎福咁、N 5 曱基六氫吡啶、4-二曱胺基吡啶或二異丙基乙基胺，或其 他鹼類例如氫化鈉或第三丁醇鉀，較宜是二異丙基乙基胺 或氫化鈉。 ，惰性溶劑之實例是鹵基烴類例如二氯甲烷或三氯甲 烷，醇類例如曱醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚類例如 ίο 二<4烧或四氫呋喃，或其他溶劑例如二曱亞颯、二曱基曱 醯胺或N-曱基吡咯酮，或這些溶劑之混合物，較宜是異 丙醇或二曱亞颯。 方法[B]之反應通常是在惰性溶劑中，在觸媒存在下， 合適在額外試劑存在下，合適在微波中，較宜在從室溫至 15 150°c之溫度範圍内，在至多3巴的大氣壓力下進行。
Suzuki反應條件的觸媒實例是常用的鈀觸媒，較佳的 觸媒是例如二氯雙(三苯基膦)鈀、肆三苯基膦鈀(0)、醋酸 鈀(II)/三環己基膦、雙（二苯基膦二茂鐵）氯化鈀(II)、1，3-雙(2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基(1,4-萘礙)鈀二聚物、烯 2〇 丙基（氯)(1,3-二（三曱苯基)-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基）鈀 或醋酸鈀(II)/二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦。 也可以使用參(二亞苄基丙酮）二鈀作為鈀源。 額外試劑實例是醋酸鉀、碳酸鈉、鉀或铯、第三丁醇 鉀、氟化铯或磷酸鉀，較佳的額外試劑是例如醋酸鉀及/ 65 200904819 或碳酸鈉水溶液。 惰性溶劑實例是二噚烧、四氫呋喃或1,2-二曱氧基乙 烷，烴類例如苯、二曱苯或甲苯，或醯胺類例如二甲基甲 醯胺或二曱基乙醯胺，烷基亞砜類例如二曱亞颯，或N-5 曱基吡咯酮或乙腈，或溶劑與醇類例如曱醇或乙醇及/或 水之混合物，較宜是二啐烷或乙腈或其中一種這些溶劑與 水之混合物。 方法[C]之反應是在方法[A]所示之反應條件下進行。 式（III)、（V)及（IX)化合物是已知或可以經由已知方法 10 從合適的起始化合物合成。 式（VI)化合物是已知，可以經由已知方法從合適的起 始化合物合成，或可以在類似於實例部份（實例1A至6A) 所揭示的方法中製備。
式（II)化合物是已知或可以經由使下式化合物 CI
A R1~~( 其中 A、R1、R2及R4具有上述之意義， 與下式化合物反應而製備
(VII)， 66 200904819 其中 η、X、Y、R5、R6、R7、R8、R9 及尺1〇具 此反應是在方法[A]所示之反應條件下進；^有上述之意義。 5 在反應過程中，Y基團是用從事此 護基保護且其是在反應後經由標準方法去除^者已知的保 式(VII)化合物是已知或可以經由 起始化合物合成。 已知方法從合適的 式(II)化合物是已知或可以經
CI
由使下式化合物 (VIII)， 10 其中 A、R1、R4及X2具有上述之意義， 與下式化合物反應而製備 Η —R1b (IX)， .其中 15 Rl6具有上述之意義。 此反應是在方法[A]所示之反應條件下進行。 式(VHI)化合物是已知，可以經由已知方法從合適的 起始化合物合成，或可以在類似於實例部份（實例9Α至 11Α及實例50Α至53Α)所揭示的方法中製備。 20 起始化合物及式（I)化合物之製備可以經由下面的合 67 200904819 成圖式說明。
68 5 200904819 圖式3 :
69 200904819 圖式5 : h2n
OH
DIPEA
根據本發明之化合物顯示未經預期的重要藥學及藥 物動力學效應。 其因此合適作為藥劑在人類及動物中用於治療及/ 預防疾病。 ^ 預 本發明還關於根據本發明之化合物用 Λ 於〉σ療及/或 70 200904819 是血液障礙，尤其是白血球減少症及 經變7或治療神 症、退化、癡呆、憂鬱:=行Γ森:;缺f f 又名仃為、心企官缺血、睡眠 =、漢丁頓氏舞蹈症、神經創傷障礙例如中風；第2型 f尿f及相關的障礙例如代謝徵候群或肥胖、第i型糖尿 10 15 20 二1尿ΐ性腎=、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網 二i、/絲球腎炎、高血約症、高血糖症、高脂血症 糖吸收不良症、—般㈣分泌功能障礙例如 騰贓火，血液障礙例如後天及先天性嗜中性白血球減少 症、粒性細胞過少症、後天及先天性白血球減少症、後天 及先天f·生貝血症、溶血性貧血症、鐮狀細胞性貧血症、後 天丨生血小板過低症、白血球細胞功能障礙、灰液凝 、、-又知、胚脸及成年幹細胞之活體外擴張、胚胎及成 細胞^活料分裂、及㈣、移植物職宿主反應；癌症 例如月光眼、乳癌、、结腸腫瘤、胃腸腫瘤、Hodgkin氏淋 巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、Kap〇si肉瘤、肝腫瘤、胰臟 腫瘤“皮腫瘤、骨賴瘤、白血病例如急性淋巴白血病、 急性脊髓白灰病、慢性脊髓白企病、慢性淋巴白企病、前 ^腺，瘤、肺癌、腎腫瘤、氣喘、呼吸道進展性但不是完 全肺炎、肺功能障礙；發炎障礙例如自發免疫症例 ^夕％ 生更化症、類風濕性關節炎、、經由格蘭氏陰性及格 蘭氏陽菌之感染、病毒感染、真菌感染例如念珠菌陰 71 200904819 道炎、HIV感染及HIV-相關的感染、A、B及C型肝炎、 寄生蟲感染；掉髮、精蟲活動下降、傷口癒合；骨關節炎、 骨髓障礙、骨及關節障礙；心血管障礙例如心臟缺陷、心 臟衰竭、心臟纖維化、心律不整、心肌梗塞、藥物-或物 5 質-誘發的心臟毒性、動脈粥樣硬化症、南血壓。 根據本發明之化合物還可以用於從骨髓、從周邊血液 或臍帶血的成人造血幹細胞之有效活體外擴張。 在此方式擴張的這些細胞可以隨後用於削減經由骨 髓摧毁性醫療或在醫療性移植方法架構内誘發的白血球 10 減少症或用於血液系統障礙例如白血病、或擴張後經基因 操作的細胞用於基因醫療。 本發明還關於根據本發明之化合物用於治療及/或預 防障礙之用途，尤其是上述的障礙。 本發明還關於根據本發明之化合物製造藥劑用於治 15 療及/或預防障礙之用途，尤其是上述的障礙。 本發明還關於用於治療及/或預防障礙之方法，特別 是上述的障礙，經由使用醫療有效量根據本發明之化合 物。 本發明還關於含有根據本發明之化合物及一或多種 20 其他活性成份之藥劑，特別是用於治療及/或預防上述的 障礙。在組合戊中可以舉例的合適活性成份是： 根據本發明之化合物與臨床上使用的化學醫療劑之 組合可以導致明顯改進對於不同腫瘤疾病的治療結果。化 學醫療劑是可以抑制腫瘤細胞的分裂速率及/或防止實體 72 200904819 腫瘤新生血管作用之物質。這些物質包括紫杉醇類例如太 平洋紫杉醇或多西紫杉醇；抑制腫瘤細胞有絲分裂之物質 例如長春花鹼、長春新鹼、長春花鹼醯胺或溫諾平 5 10 15 (vinorelbine)。從鉑衍生物之物質例如順鉑、卡鉑 (carboplatin)、σ寻翻（oxaliplatin)、尼達銘（nedaplatin)或樂 巴鉑（lobaplatin)。化學醫療劑還包括從烷基化劑之物質例 如環磷醯胺（cyclophosphamide)、伊富醯胺（ifosfamide)、 左方疋浴内瘤素、本丁酸氮芬、派伯溴烧(pipobroman)、三 伸乙蜜胺、白消安（busulphan)、卡氮芥、洛莫司汀 (lomustine)、司特新(streptozin)、大卡新(dacarbazine)或替 莫唑胺(temozolomide)。化學醫療劑也包括抗代謝劑例如 葉酸拮抗劑、喷唆同系物、嘌呤同系物或腺苷脫氨酶抑制 制。此類物f包括氨曱嗓吟、5-氟尿，定、氣脫氧尿核武、 阿糖胞苷、本多丁(pentGStatin)及吉西他Mg·—)。 也可以使用天然產物或其衍生物作為化學醫療劑，豆包括 酶、抗_的抗生素聽巴細総素。這些包括例如爭光 黴素、更生黴素、柔毛黴素、阿黴紊^ Λ ^ . ΛΤ T , 又京、泛艾黴素、艾達黴 素、ara-V、太平洋紫杉醇、光輝銜去 < I、自力徽素-C L- 天冬醯胺酶、干擾素（例如IFN-α)»扭k ...... 斗s Η PL e h / 拖泊武。具有抗增 生及/或抗血管生成效應的其他化舉較 (sorafenib)、舒尼替尼（Sllnitinib)、替疋索拉非尼 DAST 抑制劑（BAY 73-4506)。 米（bortezoimb)、 本發明還包括從骨髓、從周邊灰 _ ’夜或臍帶血活體外擴 張成人造血幹細胞之方法，其特徵熹 ’、 加入有效量根據本發 73 20 200904819 明之化合物。 根據本發明之化合物可以全身及/或局部性作用。對 於此目的，其可以在合適的方式下投藥，例如口服、不經 腸道、肺、鼻、舌下、舌、頰内、直腸、皮膚、經皮、結 5 膜、耳途徑或作為植入物或支架。 根據本發明之化合物可以可以在合適於這些投藥途 徑之投藥形式投藥。 合適用於口服投藥的投藥形式是根據先前技藝作用 且快速輸送本發明之化合物及/或是改良的方式，且其含 10 有結晶及/或無定形及/或溶解的形式之本發明化合物，例 如片劑（沒有包衣或包衣的片劑，例如含有腸溶性包衣或 不溶解或延遲溶解並控制本發明化合物的釋放的包衣）、 在口内快速分解的片劑、或膜/糯米紙囊劑、膜/冷凍乾燥 劑、膠囊劑（例如硬質或軟質伊拉丁（elatine)膠囊劑）、糖衣 15 片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。 不經腸道投藥可以在避免吸收步驟（例如靜脈内、動 脈内、心臟内、脊髓内或腰椎内）或包括吸收(例如肌肉内、 皮下、皮内、經皮或腹膜内）進行。合適用於不經腸道投 藥之投藥形式是在溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥劑或無 20 菌粉末形式之用於注射或輸注的製劑。 口服投藥較佳。 合適用於其他投藥途徑的是例如用於吸入之藥劑形 式（粉末吸入劑、喷霧劑）、鼻滴劑、溶液、噴霧劑；用於 舌、舌下或頰内投藥之片劑、膜/糯米紙囊劑或膠囊劑、 74 200904819 栓劑、用於耳朵或眼睛的製劑、陰道膠囊劑、水性懸浮液 (洗劑、搖動混合物）、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、透皮 的醫療系統(例如貼布劑）、奶劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、 植入物或支架。 5 本發明化合物可以轉化成所述的投藥形式。此可以在 本身已知的方式下進行經由與惰性、無毒、藥學上合適的 賦形劑混合。這些賦形劑包括載劑（例如微晶纖維素、乳 糖、甘露醇）、溶劑(例如液體聚乙二醇類）、乳化劑及分散 劑或渔化劑（例如硫酸十二烧醋納、聚氧脫水山梨糖醇油 10 酸酯）、黏著劑（例如聚乙稀σ比17各酮）、合成與天然的聚合物 (例如白蛋白）、安定劑（例如抗氧化劑例如抗壞血酸）、染 料(例如無機顏料例如氧化鐵)及遮味劑及/或氣味劑。 本發明還關於含有至少一種本發明化合物之藥劑，較 宜結合一或多種惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑，以及 15 其用於上述目的之用途。 在不經腸道投藥時，一般證明有利於每24小時投藥 約5至500毫克的量以達到有效的結果。口服投藥的量是 每24小時約5至500毫克。 合適時，仍然需要偏離所述的量，特別是體重、投藥 20 途徑、對活性成份之個別反應、製劑之本質及進行投藥的 時間及間隔之函數。 在下面測試及實例中的百分比數據，除非另外說明， 是重量百分比，組份是重量組份。液體/液體溶液之溶劑 比例、稀釋比例及濃度數據在各情形下是以體積為基準。 75 200904819 “w/v”係指「重量/體積」。據此，例如“1〇%w/v”係指：1〇〇 毫升的溶液咸懸浮液含10克物質。 5 【實施方式】
A) tA
縮寫 . abs. Boc CDC13 C02 cone. d DIEA DMAP DMF DMSO EDC eq. ESI h HOBt HPLC LC-MS 無水 第三丁氧羰基 氘化氯仿 二氧化碳 濃縮的 天 ΛζΤν-二異丙基乙基胺 4-iYiV-二曱胺基吡啶 二曱基甲醯胺 二曱亞砜 —甲胺基丙基)-7V_乙基碳化二亞胺XHC1 當量 電子喷霧游離（在MS) 小時 1-經基-1H-苯并三唑χΗ2〇 向壓、咼效能液相層析法 偶合的液體層析-質譜法 76 200904819 分鐘 質譜法 MW NMP NMR PyBOP Rf sat. 分子量[克/莫耳] N-甲基α比σ各酉同 核磁共振光譜法 1本并二唾氣基三咐洛唆基鱗六氟碟酸鹽 滯留指數（在TLC) 飽和的 RP-HPLC 逆相 HPLC RT 室溫
Rt TBTU TFA
THF 滯留時間（在hplc) (笨并二唾-1-氧基)雙二甲胺基曱基鑌氟调酸鹽 三氟醋酸 四氫呋喃 LC-MS方法： 方法~~- * 儀器.Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent 糸列 11〇〇;管柱：phen〇menex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100Α水銀2〇毫米χ 4毫米；洗提液a: 1 升水+ 0.5毫升5〇〇/0甲酸，洗提液b : 1升乙腈+ 0.5 毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90%A+0.1分鐘90%A 今3.0分鐘5%A今4.0分鐘5°/〇A 4.1分鐘90%A;流 速：2毫升/分鐘；爐溫：50°C; UV偵測：208- 400毫微 米。 77 10 200904819 錄2 : MS儀器型式：Micromass ZQ; HPLC儀器型式： Waters Alliance 2795;管柱：Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 100毫米x 4.6毫米；洗提液A :水+ 500微升50%曱酸/升；洗提液B:乙腈+ 500微升5〇〇/〇 5 曱酸/升;梯度：〇.〇分鐘1〇%Β-> 7·0分鐘95%Β·> 9.0分 鐘95%B; oven:35 °C;流速：〇.〇分鐘1.0毫升/分鐘+ 7.0 分鐘2.0毫升/分鐘+ 9.0分鐘2.0毫升/分鐘；UV偵測： 210毫微米。 友法3 . MS儀器型式：Micromass ZQ; HPLC儀器型式： 10 HP 1100 糸列；UV DAD;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 毫米χ3.00毫米；洗提液a: 1升水+0.5毫升50%曱酸 洗提液B: 1升乙腈+0.5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘 90%A 4 2.5 分鐘 30%A 今 3.0 分鐘 5%A > 4.5 分鐘 5%八；流速：〇.〇分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5 15 分鐘2毫升/分鐘;爐溫：50°C; UV偵測：210毫微米。 方-法_^ :儀器：Micromass Platform LCZ 配備 HPLC Agilent 糸列 1100;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫米X 4毫米；洗提液A : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸， 洗提液B : 1升乙腈+ 〇·5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘 2〇 1〇〇%Α 4 0.2 分鐘 i〇〇%A + 2.9 分鐘 30%A + 3.1 分鐘 10%A +5.5分鐘ι〇%Α;爐溫：50〇c;流速：〇·8毫升/分 鐘；UV偵測：210毫微米。 方法5 : 儀器型式：Waters ZQ; HPLC儀器型式： 78 200904819
Waters Alliance 2795;管柱：phenomenex Onyx
Monolithic C18, 100毫米x 3毫米；洗提液A:1升水+ 0.5毫升50%曱酸，洗提液B : 1升乙腈+ 〇·5毫升5〇0/〇曱 酸；梯度：〇.〇分鐘90%A+ 2分鐘65%A今4.5分鐘5%A 5 4 6分鐘5%A;流速：2毫升/分鐘；爐溫：40〇C; UV偵 測：210毫微米。 方法i: MS儀器型式：Micromass ZQ; HPLC儀器型式：
Waters Alliance 2795;管柱：phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100Α水銀20毫米χ 4毫米；洗提液A : 1升 ίο 水+ 〇.5毫升50%甲酸，洗提液B: 1升乙腈+ 0.5毫升50% 曱酸；梯度：0·0分鐘90%A > 0.1分鐘90%A > 3.0分 鐘5%A X0分鐘5%A + 4.01分鐘90%A;流速：2毫 升/分鐘；爐溫：50°C; UV偵測：210毫微米。 方法—儀器：Micromass Quattro LCZ 配備 HPLC Agilent 15 糸列 1100;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl8，100 毫米χ 3毫米；洗提液a : 1升水+ 0.5毫升50%曱酸, 洗提液B : 1升乙腈+ 〇·5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分 鐘 90%A 4 2 分鐘 65%A 4.5 分鐘 5%A 6 分鐘 5%A; 流速：2毫升/分鐘；爐溫：40qC; UV偵測：208-400毫 20 微米。 方法 8 .儀器：Micromass QuattroPremier 配備 Waters UPLC Acquity;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 毫米xl毫米；洗提液A: 1升水+0.5毫升50%甲酸，洗 79 200904819 提液B : 1升乙腈+ 〇 5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘 90%Α > 〇.丨分鐘 9〇%α + 1.5 分鐘 10%Α + 2.2 分鐘 10%Α;爐溫：5〇〇C;流速：0.33毫升/分鐘；UV偵測：210 毫微米。
5 方法 9 ·儀器：Micromass Quattro Micro MS 配備 HPLC
Agilent 系列 lioo;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫米X 4毫米；洗提液A: 1升水+0.5毫升50%曱酸, 洗提液B : 1升乙腈+ 〇.5毫升50%曱酸；梯度：〇.〇分 鐘 100°/〇Α 3.0 分鐘 1〇〇/0 A + 4.0 分鐘 10%A + 4.01 分 ίο 鐘l〇〇%A (流速：2.5毫升/分鐘）今5.00分鐘1〇〇〇/〇A;爐 溫：50°C;流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。 方法10 : MS儀器型式：Waters ZQ; HPLC儀器型式： Agilent 1100 糸列；UV DAD;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20毫米χ 4毫米；洗提液a : 1升水+ 〇.5 15 宅升50°/〇甲酸，洗提液B : 1升乙腈+ 〇·5毫升50%曱酸; 梯度：〇·〇分鐘100%Α + 3.0分鐘10%Α > 4.0分鐘 10%Α + 4.1分鐘1〇〇〇/0 (流速：2 5毫升/分鐘)；爐溫： 55°C;流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
起始化合物 20 實例1A 3-胺基-3-(2,4-二氯苯基）丙烯腈 80 200904819
Cl 町川兄（⑽9.46毫莫耳）的一田工μ、 授拌器的三賴瓶内 〃 ^加至在配備機械 中。在溫度不會上升超過==°二的:毫入升丁抑 毫升的时基鐘溶液(2.5m在己如6 混合物攪拌10分鐘後緩fg ，.笔莫耳）。將 η… 又逐滴加入32·22克（飢82亳簟 顿乙月月在毫升THF中的溶液，並將懸浮液攪拌3〇 分鐘。然後逐滴加人90克(523.21毫莫耳)的2,4_二=: 在340笔升Thf +的溶液，並將混合物在_7叱液授掉加 10 15 分鐘。使其緩慢到達室溫並在室溫再攪拌16小時。加入 600毫升水，將大部分的THF蒸餾去除，並加入水及二氣 曱烷。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗。溶劑移除後 導致深色結晶，將其經由與乙醚攪拌而純化。得到76 5克 (69%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 5) : Rt = 3.07 分鐘。（m/z = 213 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 (d，1H)，7.02 (s,寬峰，2H), 3.79 (s, 1H)。
實例2A 20 4-胺基-6-(2,4-二氯苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮 81 200904819
將1以1克(则8毫莫耳）的納溶 中並將4議克⑽56毫莫耳)的硫脲添加至在;^ 下製備的乙醇娜液，隨後力〜6 5克(359 ()4毫莫^ 3_胺基基）。將混合物在迴流下加齋 18小日^，冷部後，加入5〇〇亳升水。用擺氫氯酸將混告 物中和化，並將分離出來的沈凝物用吸氣過濾/將後者用 水清洗，懸浮在THF中並再度用吸氣過濾。用·毫升石 油醚清洗後在高真空下乾燥。得到67 5克(55%理論值）的 產物之固體。 10 15 LCMS (方法 3) : Rt = 1.54 分鐘。（m/z 二 272 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ = 12.30 (s, 1H), 7.78 (d, 1H)，7.75 (s，寬峰，1H), 7.62 (s，寬峰，1Η)，7 53 (m, 2H), 5.89 (s, 1H)。
實例3A 6 (2’4 —氣本基)-2-(乙硫基）鳴唆_4_胺
H.N
CI 82 200904819 將67.5克(248毫莫耳）的4-胺基-6-(2,4-二氯苯基)喷啶 -2(1H)-硫酮及77.37克(496.04毫莫耳）的碘化.乙烷溶解在 560毫升無水DMSO並在室溫緩慢加入270毫升飽和的碳 酸氫鈉水溶液。將混合物在室溫攪拌5小時後加入44〇毫 升水。將沈殿物吸氣過濾，用水清洗並吸乾。將其與每次 100宅升的異丙醇攪拌兩次並再度吸氣過濾。再用石油_ 清洗一次並將殘留物在高真空下乾燥。得到5〇〇克(67〇/〇 理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 5) · Rt = 3.49 分鐘。（m/z = 300 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.01 (q, 2H), 1.29 (t,3H)。 ’ 實例4A 7-(2,4-二氯苯基)-5-(乙硫基)咪唑并[ij-c]嘧啶
將48.5克⑽·55毫莫耳)的6_(2,冬二氯苯基)_2_(乙硫基) 嘧啶-4-胺(實例3A)及163.84克(969.32毫莫耳）的溴乙醛二 甲基縮醛添加至1164毫升二哼烷與291亳升水之^合物; 並在迴流下加熱16小時。在真空將二嘮烷實質上移除並 200904819 小心加入1000毫升醋酸乙酯及1〇〇〇毫升飽和的碳酸氫鈉水 溶液。將液層.分離並再度進行醋酸乙酯之萃取。將合併的有 機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由琉酸鈉乾燥後將溶劑 矛夕除。將殘留物經由石夕夥層析法純化。得到16.6克(27%理 論值)之產物並在此形式下進一步反應。 LCMS (方法 5) : Rt = 3 84 分鐘。（m/z = 324 。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.92 (s, 1Η), 7.79 (s, 2H)，7.78 (d，1H), 7.71 (s，1H)，7.59 (dd, 1H)，3.41 (q，2H)， 1.43 (t, 3H)。
實例5A 7-(2,4-二氣苯基)咪唑并[丨，2_c]嘧啶_5_醇
將16.6克(51.19毫莫耳）的7_(2,4_二氯苯基)_5_(乙硫 基)°米唾并[l，2-c]嘴啶溶解在330毫升甲酵中，並加入77 宅升的2莫耳濃度鼠氧化钾水溶液。將混合物在迴流溫度 下攪拌2小時。冷卻後，加入3〇〇毫升的水且隨後在冰中 冷卻下加入140毫升〇.1莫濃度的氫氯酸。然後用飽和的 氯化銨水溶液並攪拌1〇分鐘將混合物中和化，並吸氣將 固體過濾。用水將其充分清洗並在高真空下乾燥。得到13 6 克(92%理論值)之產物的固體。 84 200904819 MS (ES+) : m/z = 280 (M)+。 ^H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 11.90 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.69 (s，1H)。
5 實例6 A 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
12.0克（42.84毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-醇添加至131.6克（858.27毫莫耳）的磷醯氯 ίο 中並在120°C加熱5·小時。經10分鐘後產生透明的溶液。 使混合物冷卻，然後小心加入2000毫升飽和的碳酸氫納 水溶液。最後也加入約100克固體碳酸氫鈉。吸氣將沈澱 物過濾、，用水充分清洗，懸浮在少量異丙醇中並吸氣乾 燥。然後用石油醚再度清洗一次並在50°C的高真空下乾 15 燥。得到11克(81%理論值)之產物的固體。 ' MS (CI+) : m/z = 298 (M)+。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.88 (d，1H)，7.82 (d, 1H), 7.73 (d，1H), 7.56 (dd，1H)。
20 實例7 A (2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙基) 85 200904819 胺基甲酸第三丁酯 hn/^nh ch3 H3
將3.0克（10.05毫莫耳）的 并H，2-C]射、2.41克（15.〇7毫莫=(2,4—二氯苯基)口米峻 3.89克（30.15宅莫耳）的二異丙基乙基胺溶解在％毫升 的DMSO中並在12(rc加熱10小時。加入醋酸乙醋及 水並將取出的有機層用水清洗兩次。將有機層用硫酸鎂乾 無。將>谷劑移除後传到4.49克（99%理論值）的產物。 LCMS (方法 5) : Rt = 2.80 分鐘。（m/z = 422 (M+H)+)。 10 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.04 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.2-3.32 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
15 實例8A N-[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基]乙-1,2-二胺三 氟醋酸鹽 200904819 ΗΝΤ -NH,
j 土 _r u签j妝吞f敗矛二>1 Θ曰溶 在16〇笔升二氯曱烧中，並加入16毫升(209毫莫耳）的 j 10 氟醋酸。將混合物在室溫攪拌2小時後，在真空移除全部 揮發性成份。得到4.56克(99%理論值)產物且不再純化而 使用。 「MS (方法 4) : Rt = 2.23 分鐘。（m/z = 322 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s，1H)，7.90 (s，broad，2H)，7.82 (d，1H)，7.76 (d，1H)， 7.60 (dd，1H)，7.42 (s，1H)，3.80 (dd，2H)，3.18 (dd，2H)。
實例9A 7-氣-5-(曱硫基)咪唑并嘧啶 s/CH3
將75克(427毫莫耳）的4-胺基6-氯-2-(甲硫基)嘧啶溶 解在3000晕升的二σ号烧及乃〇毫升的水中。加入i〇i 〇5 克(597.81耄莫耳）的溴乙醛二曱基縮醛，並將混合物在迴 87 15 200904819 流下加熱24小時。反應完成後，在真空將二崎烧移除並 將水性懸浮液懸浮在THF中，吸氣過濾並用部份THF清 洗。在40°C的高真空下將固體乾燥後得到56.5克(66%理 論值）的產物。 MS (ES+) ： m/z = 200 (M+H) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.12 (s, 1Η), Ί.91 (s, 1H)，7.77 (s, 1H), 2.80 (s, 3H)。
實例10 A 7-氯味°坐并[1,2-c]p密咬-5-醇
在73.25克(366.87毫莫耳）的7_氯_5_(甲硫基)σ米唑并 [l，2-c]嘧啶溶解在732毫升的溶液中加入1275毫升2莫 耳濃度氫氧化鉀水溶液。將混合物在迴流下加熱3小時。 15 反應完成後，在真空將甲醇移除，將混合物用半濃縮的氫 氯酸中和化，並將分離出來的結晶吸氣過濾。將其用曱醇 及水清洗後在高真空乾燥。得到4〇 〇克(64%理論值）的產 物。 LCMS (方法 4) : Rt = 1.32 分鐘。（m/z = no (M+H)+)。 20 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 12.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s，1H)，6‘63 (s，1H)。 200904819
實例11A 5，7-二氯咪嗤并[1,2-c]嘧。定
又 將38.3克(225.86宅莫耳）的7-氣咪唑并以』^]嘧啶 -5 -醇在氛氣壓下懸浮在45 0.2克(293 6毫莫耳)磷醯氯中^ 在120〇C加熱4小時。然後在真空將多餘的鱗酿氯移除， 並將殘留物與曱苯一起蒸餾。將殘留物懸浮在水中用釣 和的碳酸氫納水溶液使pH成為7，並將沈殺的固體匕 過滤。將後者用水清洗並料五氧㈣絲18 才曰 到33.5克（67%理論值）的產物之固體。 了付 ^CMS (方法 6) : Rt= 1.01 分鐘。^ H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ - s τ ι , 广 1Η),7.81(δ,1Η)〇 8·Π(" 1Η)^·94^ 15 實例12 A {2-[(5-氰基吼咬 Η 2_cf)胺基]乙基}胺基甲
酸第三丁酯 將3.0克（18.73毫莫耳） (37.45毫笪I、认AJ以七的-乙二胺，5 19夯 宅旲耳）的6-虱菸鹼腈及 兄 碳酸氫卸_在毫升+克(37.45毫莫耳)的 89中並在90〇C加熱16小 20 200904819 時。將水加入混合物中，其隨後用醋酸乙酯萃取三次。將 合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由硫酸鎂乾 燥後，將溶劑移除。在高真空乾燥後得到3.58克（68%理 論值）的產物。 LCMS (方法 7) · Rt = 2.63 分鐘。（m/z = 263 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (s, br, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.31 (dd, 2H), 3.08 (dd，2H), 1.37 (S，9H)。 ， !〇 實例13 A 6-[(2-胺基乙基)胺基]於驗腈三氟醋酸鹽
15 將4.0克（15.25 t莫耳）的{2-[(5-氰基吡。定_2_基 乙基}胺基甲酸第三丁酯（實例12A)溶解在15〇 ^ ^基] 曱烷中，並緩慢注射17.39克（152.5毫莫耳）的三氣 將混合物在室溫攪拌16小時後在真空將全部峻。 移除。得到4.3克(91%理論值)產物之樹脂。a生成份 LCMS (方法 4) : Rt = 0.91 分鐘。（m/z 叫61 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ = 11.53 (s，br 3H))。 (d，1H)，7.84 (s5 br，1H)，7.75 (dd，1Η), 6.61 (d，1H)’ 8·44 (m，2H)，3.0 (dd，2H)。 ’ ’ 3·55 20 200904819 實例14A {2-[(6-胺基-5-確基吡啶_2_基)胺基〗乙基丨胺基甲酸第.三丁酯
類似於氰基呲啶(實例12A)之製備，5.5克（86%理 論值）的產物是從3.0克（18·73毫莫耳）的N_B〇c_乙二胺及 6.5克(37.4毫莫耳）的6_氯_3_硝基吡啶_2_胺經由矽膠層 析法純化後獲得。 LCMS (方法 4广 Rt = 3 〇5 分鐘。（m/z = 296 (M H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.13 (s, br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.71 (s, br, 1H), 6.87 (s, br, 1H), 5.94 (4 1H), 3.37 (dd，2H)，3.11 (dd，2H), 1.37 (s, 9H)。 實例15 A N6-(2-胺基乙基)_3_硝基吡啶_2,6_二胺三氣醋酸鹽
類似於氰基吡啶(實例13A)之製備，4·98克(99%理 論值）的產物是從5.5克叫亳莫耳）的胺基㈣及187 克(160.9毫莫耳）的二氟g普酸在移除全部揮發性成份後獲 得。 20 MS (Cl) : m/z = 198 (M+H)+。 91 200904819 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ = 8.15 (s, br, 2H), 8.03 (s, br, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (s, br, 2H), 5.97 (d, 1H), 3.51 (dd，2H), 3.06 (dd, 2H)。
實例16A 6-({2-[(7_氯咪唑并[l，2_c]嘧啶_5_基)胺基]乙基}胺基)於鹼腈
將707宅克（3.20宅莫耳）的5,7-二氯σ东π坐并[i，2_c] 定(貫例11A)懸浮在25毫升2-丙醇中，並加入135克 (3.52毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基)胺基]菸鹼腈三氟醋酸鹽 (實例13Α)及1.03克(7·99毫莫耳）的DIPEA。將混合物: 肋°C加熱16小時。此時加入水並將分離出來的沈澱物吸 氣過;慮。將其用少曹2-丙醇/水清洗並將所得的固體在高真 空下乾燥。得到523毫克(50%理論值）的產物。 LCMS (方法 3) . Rt = 1.31 分鐘。（m/z = 314 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.37 (d, 1Η), 8.33 (t 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.5〇 (d, 1H) 6.90 (s, 1H), 6.56 (s，br, 1H), 3.62 (m，2H), 3.31 (m, 2H)。
實例17A N6-{2-[(7-氣咪唑并[l,2_c]嘧啶—5-基）胺基]乙基卜3_硝基吡 92 200904819 咬-2,6-二胺
將800毫克（4.13毫莫耳）的5,7-二氯咪唑并[l，2-c] 嘧啶(實例11A)懸浮在20毫升DMSO中，並加入1.62克 ^ (4.54毫莫耳）的N6-(2-胺基乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺三 氟醋酸鹽（實例15A)及1.6克12.38毫莫耳）的DIPEA 。 將混合物在120°C加熱16小時。此時加入水並將分離出來 的沈澱物吸氣過濾。將其用少量2-丙醇/水清洗並將所得的 固體在高真空下乾燥。得到1.34克（92%理論值）的產物。 ίο LCMS (方法 7) : Rt = 1.44 分鐘。（m/z = 349 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.29 (t, 1 Η), 8.15 (s, br, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, br, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.67 (m, 4H)。
is 實例18A 4-胺基-2-(曱基磺醯基)-1,3-噻唑-5-腈
將2.7克（15.77毫莫耳）的4-胺基-2-(曱硫基)-1，3-噻唑 -5-腈溶解在200毫升二氯曱烷中，並加入1.97克(34.7毫 93 200904819 的古3-氯過苯甲酸。將混合物在室溫擾拌3。分鐘後加 夕、=〇毫升DMSO，然後加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並 〜犯合物用―氣甲燒萃取三次。將有機層經由硫酸鎂乾燥 亚將溶劑移除後得到2 22克(46%理論值）的產物之油，其 不再純化而使用。
CMS (方法 3) . Rt 二【19 分鐘。（m/z = 2⑽（M+H)+)。 實例19A {2 [(4胺基-5-氰基n嚷唾_2_基)胺基]乙胺基甲酸第 1〇 三丁酯
將2.2克(7·22亳莫耳）的4-胺基-2-(曱基磺醯基)-1,3-塞坐-5-月月（貫例18A)溶解在24毫升dms〇中，並加入1.74 克（1〇·84笔莫耳）的N_B〇c-乙二胺及933毫克（7.22毫莫 耳）的DIPEA。將混合物在12〇t：攪拌6小時，反應完成後， 加入水及醋酸乙醋。將水層用醋酸乙酯萃取三次。將合併 的有機層經由硫酸鎂乾燥並經由矽膠層析法純化。得到 633毫克(31%理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.45 分鐘。（m/z = 284 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.35 (s, br, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s，2H)，3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd，2H), 1.37 (s, 9H)。 94 200904819
實例20A 4-胺基-2-[(2-胺基乙基)胺基]-1,3-噻唑-5-腈三氟醋酸鹽
5 10 類似於氰基吡啶（實例13A)之製備，130毫克（96% 理論值）的產物是從130毫克(0.46毫莫耳）的Boc-保護的 胺（實例19A)及1.05克(9.18毫莫耳）的三氟醋酸在移除 全部揮發性成份後獲得。 LCMS (方法 4):Rt = 0.61 分鐘。（m/z=184(M+H)+)。 b-NMR (4⑻MHz, DMSO-d6) : δ = 8.45 (t, 1H), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H)。 實例21 7-氯-5-(甲硫基)-2-(三氟曱基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
15 將5克(28.5毫莫耳）的6-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺及 6.26克(42.7毫莫耳）的3-氯-1,1,1-三氟丙酮溶解在200 毫升DMF中並在120°C加熱16小時。反應完成後，加 入水並將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用 硫酸鈉乾燥並將產物經由矽膠層析法純化。在高真空下乾 95 200904819 燥後得3.5克(45%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 5) :. Rt = 3.40 分鐘。（m/z = 268 (M+H)+)。
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.78 (s，3H)。 實例22A 7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[nq嘧啶_5_醇
ci 10 15 類似於羥基嘧啶(實例1〇A)之製備，2 27克（67%理 淪值）的產物是從3.8克（14.2毫莫耳）的7-氯-5-(曱硫 基)_2_(二氟甲基)咪唑并[He]嘧啶(實例21A)及33毫升2 莫耳濃度的氫氧化鉀水溶液在100甲醇中獲得。 LCMS (方法 3):Rt=i.73 分鐘。（m/z = 238 (M+H)+)。 ^-NMR (4〇〇MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.40 (s, 1H), 6.94 (s, 1H)。 實例23 5,7-二氣-2-(三氟曱基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
類似於(實例ΠΑ)之製備，i.ii克（4〇%理論值）的 96 200904819 產物是從2.76克(8.95毫莫耳）的7_氯々弘貌甲基)味唆 并[l，2-c]嘧啶-5-醇（實例22Α)及38 7克(252毫莫耳）的 磷醯氯獲得。 LCMS (方法 3) . Rt = 2.29 分鐘。（m/z 二 256 (Μ+Η)+)。 H-NMR (400MHz，DMSO-d6) : § = 8.84 (s, 1Η), 8.09 (s， 1Η)。 ’ 實例24A 6-[(2-{[7-氯-2-(二氟曱基)味唑并[m]。密啶_5_基]胺基}乙 基)胺基]於驗腊
類似於（實例16A)之製備，29毫克（19%理論值)
基）咪唑并[l，2-c]嘧啶（實例23A)及73.1毫克(0.45毫莫 15 耳）的6-[(2-胺基乙基)胺基]終驗腈三氟醋酸鹽（實例13A) 獲得。 LCMS (方法 5).Rt-3.12 分鐘。（m/z = 382(M+H)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ = 8.55 (t, 1H), 8.53 (s, 1Η), 8.34 (d, 1Η), 7.74 (s, 1Η)，7.69 (d, 1Η), 7.02 (s, 1Η), 6.54 (s，1H)，3.64 (m, 4H)。 97 20 200904819
實例25A N6-(2-{[7-氯_2_(三氟甲基）咪唑并[l，2-c]嘧啶_5_基]胺基} 乙基)-3 -石肖基°比定-2，6 --一胺
s 類似於(實例16A)之製備，69毫克(38%理論值）的 產物是從140毫克(0.41毫莫耳）的5,7-二氯-2-(三氟曱基) 咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例23A)及161毫克(0·45毫莫耳）的 Ν6-(2-胺基乙基）-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟醋酸鹽（實例 15Α)獲得。 10 LCMS (方法 7) : Rt = 3.21 分鐘。（m/z = 417 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.55 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.13 (s, br, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (s, br, 1H)，7.03 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.67 (m, 4H)。 is 實例26 7-氯-2-(氯甲基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將8克(45.5毫莫耳）的6-氯-2-(曱硫基)嘧啶-4-胺及 5.78克(45.55毫莫耳）的1,3-二氯丙酮溶解在53毫升冰醋 200904819 酸中並在105°c加熱16小時。反應完成後，加入水並將沈 滅:物吸軋過濾。將粗產物經由石夕膠層析法進一步純化。在 高真空下乾燥後得到5.53克(49%理論值）的產物。 LCMS (方法 4) : Rt = 3.33 分鐘。（m/z = 248 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.99 (s, 1Η), 7.58 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.76 (s, 3H) 〇
實例27A 7-氯-2-(氯曱基)-5-(甲硫基)咪唑并[12-c]嘧啶
將640毫克(2.58毫莫耳）的7-氯-2-(氯曱基)-5-(曱硫 基)味唑并[l，2-c]嘧α定(實例μα)溶解在32毫升tHF中， 加入6克Raney鎳（懸浮在水中）並在迴流下加熱16小時。 反應完成後，將溶劑移除並將粗昝物經由梦勝層析法純 15 化。在高真空下乾燥後得到344.8毫克(63%理論值）的產 物0 LCMS (方法 7) : Rt = 1.99 分鐘。（m/z = 214 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
實例28A 7-氣-2-曱基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇 99 20 200904819
Cl 類似於經基射（實例1〇A)之製備，⑹ 理^值）的產物是從85G亳克⑽毫莫耳）的 。 5 甲基>5-(甲硫基)咪唾并n，2_c]射(實例η)及1〇毫= 莫耳濃度的氳氧化鉀水溶液在33毫升甲醇中莽得。 LCMS (方法 4) : Rt : 1>89 分鐘。㈣=i85 (=h h-NMR (40〇MHz, DMSO_d6) : s = 13 〇7 & 牝 ih) 7 43 (s，1H), 6.52 (s，1H), 2.27 (s, 3H)。 ’
ίο 實例29A 5,7-一氣-2-甲基°米唾并[l,2-c]a密tr定
類似於實例11A之製備，5016毫克(64%理論值 的產物是從716毫克（3.9毫莫耳）的7_氯_2_曱基咪唑 15 并[丨，2-0]嘧啶_5_醇（實例28A)及10.0克（65.5毫莫耳）的 石粦酸鼠獲得。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.22 分鐘。（m/z = 203 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ ^ 7.87 (s, 1H), 7.80 (S} 1H), 2.38 (s, 3H)。 100 20 200904819 實例30A 6-({2-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基）胺基]乙基}胺 基)於驗月耷
10 15 類似於實例17A之製備，129.9毫克（52%理論值) 的產物是從150毫克(0.74毫莫耳）的5,7-二氯-2-甲基咪 唑并[l，2-c]嘧啶(實例29A)及313.3毫克（0.82毫莫耳）的 6-[(2-胺基乙基)胺基]菸鹼腈三氟醋酸鹽（實例13A)獲得。 LCMS (方法 6):Rt=1.01 分鐘。(m/z = 328 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56 (s, br, lH), 3.60 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H)。
實例31A N6-{2-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基]乙基}-3- 石肖基0比°定-2,6-二胺
類似於實例16A之製備，320.9毫克（87%理論值) 101 200904819 的產物是從200毫克(〇·99毫莫耳）的5,7-二氯-2-曱基咪 唑并[1,2-c]嘧啶(實例29A)及389.5毫克（1.09毫莫耳）〇f N6-(2-胺基乙基）-3-硝基吡π定—2,6-二胺三氟醋酸鹽（實例 15八)獲得。 LCMS (方法 6) : Rt = 0.96 分鐘。（m/z = 363 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz，DMSO-dg) . δ = 8.16 (s，br，1H), 8.10 (s, 1Η)? 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (s, br, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.65 (s, br, 4H), 2.27 (s, 3H) 〇 實例32A 7_氣-5-(曱硫基)-2-(嗎福α林_4_基甲基)味σ坐并[i，2_c]^咬
將158笔克（1.81毫莫耳）的嗎福咁添加至1〇毫升在 〇ΐ的DMF中’並加入367冑克(3 63毫莫耳)的三乙胺及 催化量的碘化鉀。然後緩慢逐滴加入3〇〇毫克的7_氯_2_(氯 曱基)-5-(曱硫基)咪唾并[I，2外密啶(實例ΜΑ)在DMF中 的溶液。使混合物到達室溫並在此溫度再攪拌16小時。 將粗產物經由製備級肌6純化並在高真空下乾燥後得到 221.8毫克(41%理論值）的產物。 LCMS (方法 6) · Rt = 0.52 分鐘。（m/z = 299 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.73 (s, 1Η), 7.53 (s 1H) 3.61 (s, 2H), 3.57 (dd, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (dd, 4H) 〇 200904819 實例33A 7-氯-2-(嗎福咐-4-基甲基)fl米α坐并[l，2-c]嘴咬_5_醇鹽酸鹽
類似於實例10A輕基續σ定之製備，194毫克(95%理 5 論值）的產物是從200宅克(0.67毫莫耳）的7_氯_5-(曱硫 基)_2_(嗎福σ林_4-基曱基）ρ米唾并[1,2-c]喷π定（實例32Α)及 1.7宅升2雀耳》辰度的鐵1氧化卸水溶液在3毫升曱醇中且 最後用氫氯酸酸化而獲得。 LCMS (方法 4) · Rt - 3.33 分鐘。（m/z = 248 (m+h)+)。 10 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 7.97 (s, m), 6.90 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.00-4.0 (m, 8H)。 實例34A 5,7-二氯-2-(嗎福啉-4-基甲基)咪唑并p,2_c]嘧啶
15 軸於(實例HA)之製備，咖5毫克(7ι%理論值） 的產物是從180毫克(3.9毫料)的 醇鹽酸鹽(實例二U (6·9宅杲耳）的磷醯氯獲得。 103 200904819 LCMS (方法 4) . Rt = 2.02 分鐘。（m/z = 287 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.67 (s, 2H)，3.59 (dd，4H)，3.32 (s，br, 4H)。
實例35A N -(2_{[7_氯_2_(嗎福α林_4_基甲基)σ米唾并[1，2_C]嘴咬_5_基] 胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺
類似於實例ΠΑ之製備，74·6毫克（82%理論值）的 產物是從60毫克（0.2毫莫耳）的5,7二氯_2_(嗎福咁_4_ 基甲基）咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例34Α)及79 8毫克(〇22 耄莫耳）的Ν6-(2-胺基乙基)_3_硝基吡啶_2,6_二胺三氟醋酸 鹽(實例15Α)獲得。 LCMS (方法 6) : Rt = 0.86 分鐘。（m/z = 448 (Μ+Η广）。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.18 (§5 1Η), δ.〇δ (s, 1H), 7·93 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, br, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.65 (s, br, 4H), 3.58 (dd, 4H), 3.54 (s, 2H) 〇
實例36A (2{[7-(2,4-一氯表基)15米唾并[1，2_(；]13密11定_5_基]胺基}丙基) 胺基曱酸第三丁酯 104 20 200904819
將5-氣-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l，2-c]嘧啶(實例6a) (800亳克，2.7毫莫耳）、（2-胺基丙基)胺基甲酸第三丁醋 (7〇〇亳克，4.0毫莫耳）及N,N_二異丙基乙基胺（1〇〇克 5 8·0毫莫耳)溶解在DMSO(13毫升)並在120°C及氬氣壓下 擾拌12小時。將反應混合物用水（100毫升)稀釋並用酷酸 乙酯（3 X 75毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的氯化納 水溶液清洗，經由疏酸鎂乾燥並濃縮。將溶劑移除後得到 泡沫，將其溶解在乙醚。產物從乙醚溶液沈澱成固體並將 10 其吸氣過濾及乾燥。得到800毫克(68%理論值）的產物之 固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.04 分鐘。（m/z = 437 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.04 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 15 6.96 (t，1H), 4.34 (m, 1H), 3.21 (m, 2H)，1.32 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。
實例37A N2-[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]丙-1,2-二胺 105 200904819 三氟醋酸鹽
將(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基} 丙基)胺基曱酸第三丁酯（實例36A) (700毫克，1.6毫莫 5 耳)溶解在二氯曱烷(20毫升），並加入三氟醋酸(2.5毫升， 32毫莫耳）。將所得的溶液在室溫攪拌1小時，在旋轉蒸 發器中濃縮並在真空系統中乾燥。得到1克的產物。 LCMS (方法 4) : Rt = 2.31 分鐘。（m/z = 337 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.58 (br d, 1H), 8.28 (d, ίο 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 1·35 (d, 3H)。 實例38A {2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙基}胺基曱酸第三丁酯
15 將2-氣-5-氰基吡啶(477毫克，3.4毫莫耳）、（2-胺基 106 200904819 丙基胺基甲酸第三丁醋（300毫克，h7亳莫耳)及碳酸氫鉀 (345毫克，3.4毫莫耳)溶解在DMF (1〇毫升)並在9〇。匸及氣 氣下攪拌12小時。將混合物用水(1〇〇毫升)稀釋並用醋酸乙 酯（3x75毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶 5 液清洗，經由硫酸鎂乾燥並濃縮。移除溶劑後，將殘留物在 石夕膠上經由快速層析法純化(洗提液：環己烷/醋酸乙酿1〇 : 1)。得到265宅克(55%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 4) · Rt = 3.21 分鐘。（m/z = 277 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-dg) ： δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d 10 1H), 7.37 (d, 1H), 6.87 (br t, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.05 (m, 1H)，3.02 (m, 2H), 1.37 (s，9H), 1.07 (d, 3H)。
實例39A {2-[(6-胺基-:5-硝基吡u定-2_基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
{2-[(6-胺基-5-硝基吡啶_2-基）胺基]丙基}胺基甲酸第 二丁酯（實例39A)是類似於實例38A從2-胺基-6-氣-3- 硝基11比啶(637亳克，3.7毫莫耳）、（2-胺基丙基)胺基甲酸 第二丁酯（320亳克，1.8亳莫耳）及碳酸氫鉀(368亳克， 3·7笔莫耳）製備。得到561毫克（98%理論值）的產物之 固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.10 分鐘。（m/z = 312 (Μ+Η)+)。 107 200904819 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = R 17 .u 0 8*13 (br m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (br m.6.86 (br s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.19 (br m 1H)，3.06 (br m，2H), 1.34 (s, 9H)，1.09 (d，3H)。 5 實例40A 6-[(2-胺基-1-甲基〇乙基)胺基]菸鹼腈三氟醋酸鹽
將{2-[(5-氰基。比唆-2-基）胺基]丙基}胺基甲酸第三丁 酯（實例38Α) (262毫克，0_9毫莫耳）添加至二氯甲烧 ίο (12毫升）中，加入三氟醋酸（1.0毫升，14毫莫耳）並將 反應混合物在室溫授拌1小時。將溶劑蒸發並將產物在真 空系統中乾燥。在此方式下所得的粗產物仍然含有 TFA，但是可以在此形式下進一步反應。得到4〇〇毫克的 產物。 15 LCMS (方法 4) : Rt = 1.25 分鐘。（m/z = 177 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.44 (d, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.74 (dd5 1H), 7.55 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.29 (br t, 1H)，3.45 (m，1H)，2.94 (m, 2H)，1.19 (d，3H)。
20 實例41A N6-(2-胺基-1-曱基乙基)·3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟醋酸鹽 108 200904819 5 10 15
A F ch, NO。 ίί NH。 N -(2-胺基-l-曱基乙基m肖基吼唆_2,6_二胺三氟醋酸 鹽（實例40A)是類似於實例4〇A從{2俗胺基冬瑣基吼 Γ_2_基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酿(實例39A) (560亳 ⑽1；^^耳)、三氟醋酸(2.G毫升，27毫莫耳)在二氯曱烧 τγ:)製備。據此得到_毫克粗產物之固體。MS (方法 4) : Rt = h82 分鐘。（m/z = 212 (驗奶。實例42A {2-[(5-氰基吡啶_2_基)硫基]乙基丨胺基甲酸 H3C、^CH3 ^ h34 ϋ
三丁酯 0 胺美甲^ 克，3·6毫莫耳)、(2-録乙基) 二丁醋(426毫克，2,4亳莫耳)及二氮雜二 十-碳_7_烯(549毫克，3.6毫莫耳）溶解在DMF 及氮氣壓下擾拌12小時。將反應混合物 用水(100 t升)稀釋並用酷酸乙醋（3 χ75毫升)萃取。將 =錢：用飽和的氣化納水溶液清洗，經由碳 無並牆。將㈣移除後，將殘留物經由製備級抓肌c 純化（洗提液之梯度：水/乙腈90 : 1〇至ig :⑽。12 109 200904819 毫克(91%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.80 分鐘。（m/z = 280 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.86 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.08 (br s, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
實例43A {2-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)硫基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
ίο {2-[(6_胺基_5_硝基吡啶-2-基)硫基]乙基}胺基甲酸第 三丁酯（實例43A)是類似於實例42A從2-胺基-6-氣-3-硝 基吡啶(500毫克，2.9毫莫耳）、（2_巯基乙基)胺基甲酸第 三丁酯（255毫克，I·4毫莫耳)及丨,8_二氮雜二環(5.4〇)十 一碳-7-烯(439毫克，2.9毫莫耳）製備。得到422毫克 15 (93%理論值）的產物。 LCMS (方法 l):Rt=2.1〇 分鐘。（m/z:315(M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ - 8.17 (d, 1H), 8.07 (br s, 1H),
7.03 (brt，1H), 6.64 (d, 1H)，3.22 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。 實例44A (2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[He]嘧啶_5_基]硫基丨乙基) 胺基甲酸第三丁酯 110 200904819
(2- {[7-(2,4-二氣苯基）咪唑并[丨，2_c]嘧啶基]硫基 乙基)胺基曱酸第三丁酯（實例44A)是類似於實例42八之 製備從5_氯-7-(2,4-二氯苯基)味唑并[丨»密啶(實例⑷ (500笔克，1.7亳莫耳）、（2_疏基乙基）胺基甲酸第三丁酯 (445鼋克，2.5鼋莫耳^及丨，、二氮雜二環(54〇)十—碳冬 細(382毫克，2.5宅莫耳）合成。將粗產物經由快速層析法 ，化(洗提液：環己烷/醋酸乙酯），將溶劑蒸發後得到422 耄克(93%理論值）的產物。 LCMS (方法 1) . Rt = 2.40 分鐘。（m/z = 439 (M+H)+)。 實例45A 6 [(2-月女基乙基)硫基]於驗腈三氟醋酸鹽
、6-[(2-胺基乙基)硫基]终驗腊三氟醋酸鹽（實例“A) 是類似於實例40A從{2-[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]乙基}胺 基曱酸第三丁酯（實例42A) (580毫克，2.1毫莫耳)及三 200904819 氟醋酸(3·2毫升，42毫莫耳）在二氯甲烷(20毫升）中製 備。得到500毫克的產物。 LCMS (方法 4) : Rt = 1.01 分鐘。（m/z = 180 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.89 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (br s，3H)，7.62 (d，1H)，3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H)。
實例46A 6-[(2-胺基乙基)硫基]-3-確基吼唆_2_胺三氟醋酸鹽 〇
10 6-[(2_胺基乙基）硫基]-3-硝基吡啶-2-胺三氟醋酸鹽 (實例46A)是類似於實例40A從{2-[(6-胺基-5-硝基吡啶 -2-基）硫基]乙基}胺基曱酸第三丁酯（實例43A) (38〇毫 克，1.2毫莫耳)及三氟醋酸(ι·9毫升，24毫莫耳)在二氯甲 烷（20毫升）中製備。得到400毫克的產物。 15 LCMS (方法 4) : Rt = 2.03 分鐘。（m/z = 215 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ - 8.20 (d, 1H), 8.12 (br s,
2H)，7.92 (br s，3H)，6.69 (d，1H)，3.35 (t, 2H), 3.16 (m, 2H)。 實例47A 2-{[7-(2,4·二氯苯基)哺唑并[l，2_c]嘧啶_5_基]硫基）乙胺三 氟醋酸鹽 112 200904819
2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-〇]嘧啶-5-基]硫基}乙 胺三氟醋酸鹽（實例47A)是類似於實例40A從(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基]硫基}乙基）胺基曱酸第 5 三丁酯（實例44A) (950毫克，2.2毫莫耳）及三氟醋酸(3.3 毫升，43毫莫耳)在二氯曱烷(20毫升）中製備。粗產物含 有實例47A及配向異構產物2-{[7-(2,4-二氣苯基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙硫醇之50 : 50混合物。此混合 物不再純化而使用。 10
實例48A 2-[(6-胺基-5-石肖基σ比ϋ定-2-基)胺基]乙醇
νη2 νο2 2-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]乙醇（實例48Α)是 類似於實例36Α從2-胺基-6-氯-3-硝基吡啶(400毫克，2.3 毫莫耳）及2-胺基乙醇(282毫克，4.6毫莫耳）在DMSO (110°C，4小時）中製備。將溶劑移除後導致粗產物並使其 從二氯曱烷沈澱。將產物吸氣過濾並乾燥。得到283毫克 113 15 200904819 (62%理論值）的產物。 LCMS (方法 1) : Rt = 0.51 分鐘。（m/z = 199 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.15 (br s, 1H), 8.02 (br t, 1H)，8.03 (d，1H)，7.74 (br m，1H)，6.00 (d, 1H), 4.79 5 (t, 1H)，3.54 (m，2H), 3.43 (m，2H)。
實例49A 2-{[7_(1 2,3-二氣苯基)_唑并[l，1_c]嘧啶_4_基]胺基}乙醇
/OH
HN
10 15 114 1 -{[7_(1,3-二氯苯基)味唑并[1,1-C]嘧啶_4_基]胺基}乙 醇（實例49A)是類似於實例36A從5-氯-7-(2,4-二氯苯基) 咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A) (200毫克，〇.7毫莫耳）及 2-胺基乙醇(82毫克，1.3毫莫耳)在DMSO(80°C，4小時) 2 中製備。將溶劑移除後導致粗產物並使其從二氯甲燒沈 殿。將產物吸氣過濾·並乾無。得到216毫克（99%理論 值）的產物之固體。 3 LCMS (方法 3) : Rt = 1.44 分鐘。（m/z 二 323 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.15 (s, 1Η), 8.12 (t, 4 1H)，7.74 (m，2H)，7.58 (s，1H), 7.54 (dd, 1H), 7.09 (s，1H), 200904819
4.90 (br s, 1H), 3.67 (m，2H), 2·85 (t，2H)。 實例50A 4-氯-6-肼基-2-(甲硫基)嘧啶 /CH3 s 3
IN Cl 5 Η 將33克（169.2毫莫耳）of4,6-二氯-2-(曱硫基)嘧啶添 加至300毫升在-20°C的THF中，並在溫度上升不超過 -15°C的速率下逐滴加入肼在THF中的169毫升1M溶液。 將混合物在0°C再攪拌2小時。反應完成後，將溶劑蒸餾 ίο 去除並將殘留物與乙醚攪拌。得到18.4克(57%理論值) 的產物之固體。
LCMS (方法 4) : Rt = 2.43 分鐘。（m/z = 191 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ： δ = 7.26 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (s, br, 1H), 3.82 (s，br，2H)，2.51 (s, 3H)。 實例51A 7-氯-5-(曱硫基)[1,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶
將10克(52.5毫莫耳）的4-氯-6-肼-2-(曱硫基)嘧啶(實 115 200904819 例50A)溶解在30毫升甲酸中並在迴流下加熱16小時。 在真空中將粗混合物中的全部揮發性成份去除，並將殘留 物在矽胗上經由層析法純化（二氯曱烷/曱醇1〇+1)。得到 2.58克(24%理論值）的產物。 LCMS (方法 6) . Rt = 0.97 分鐘。（m/z = 201 (M+H)+)。 ^H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.84 (s, 3H)。
實例52A 7-氯[1,2,4]三唾并[l，5-c]。密n定_5_醇
將2.58克（12.9毫莫耳）的7-氯-5-(曱硫基)[1,2,4]三唑 并[l，5-c]嘧啶(實例51A)溶解在300毫升甲醇中，並加入 沙毫升2莫耳濃度的氫氧化鉀水溶液。將混合物在迴流 下加熱3小時。反應完成後，在真空將曱醇移除，用半濃 縮的氫氯酸將混合物中和化，並將分離出來的沈澱物吸氣 過濾。將其用水及甲醇清洗後在高真空下乾燥。得到1.82 克(83%理論值）的產物。 [CMS (方法 4) : Rt 二 1.72 分鐘。（m/z = 171 (M+H)+)。 iji-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.40 (s, 1H), 7.06 (s, lH) 0 116 200904819
實例53A 5,7-二氣[1,2,4]三唑并[1,5<]嘧啶
927毫克（4.19毫莫耳）的7-氯[1,2,4]三唑并[l，5-c] 5 嘧啶-5-醇（實例52A)懸浮在16.9克（110.13毫莫耳)在 氬氣壓下的磷醯氯中並在120°C加熱4小時。此時，在真 空將多餘的磷醯氯移除，並將殘留物與曱苯一起蒸餾。將 殘留物懸浮在水中，用飽和的碳酸氫納水溶液使pH成為 7，並將沈澱的固體吸氣過濾。將後者用水清洗並經由五 ίο 氧化磷乾燥18小時。得到389毫克(49%理論值）的產物。 LCMS (方法 4) : Rt = 2‘55 分鐘。（m/z = 189 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。
15 實例54A 6-({2-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-〇]嘧啶-5-基）胺基]乙基}胺 基)於驗赌
將707毫克（3.20毫莫耳）的5,7-二氯咪唑并[l，2-c] 117 200904819 嘧啶（實例53A)懸浮在25毫升的2-丙醇中，並加入1.35 克(3.52毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基)胺基]菸鹼腈三氟醋酸 鹽（實例13A)及1.03克(7.99毫莫耳）的DIPEA。將混合 物在80°C加熱16小時。此時，加入水並將分離出來的沈 5 澱物吸氣過濾。將其用少量2-丙醇/水清洗，並將所得的固 體在高真空下乾燥。得到523毫克(50%理論值）的產物之 固體。 LCMS (方法 3):Rt=1.31 分鐘。（m/z = 314(M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.37 (d, 1H), 8.33 (t, ίο 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H),
6.90 (s, 1H), 6.56 (s，br, 1H)，3.62 (m，2H), 3.31 (m, 2H)。 實例55A N6-{2-[(7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-〇]嘧啶-5-基）胺基]乙基}-3- 15 石肖基σ比σ定-2,6-二胺
194毫克（3.20毫莫耳）的5,7-二氣咪唑并[1,2-c]嘧 啶懸浮在8毫升的2-丙醇中，及403.9毫克（1.13毫莫耳) 的N6-(2-胺基乙基）-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟醋酸鹽及 331.7毫克（2.57毫莫耳）的DIPEA。將混合物在80°C 加熱16小時。此時，加入水並將分離出來的沈激物吸氣 118 20 200904819 過濾。將其用少量2-丙醇/水清洗，並將所得的固體在高真 空下乾燥。得到265毫克（74%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.97 分鐘。（m/z 二 350 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.81 (t, 1Η), 8.53 (s, 5 1H)，8.16 (s, br，1H), 8.06 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (s, br， 1H)，7.13 (s，1H)，5.90 (d, 1H)，3.57-3.73 (m，4H)。
實例56A {3-[(6-胺基_5_石肖基σ比σ定-2-基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酉旨
將150.6毫克（0.864亳莫耳）的（3-胺基丙基)胺基曱 酸第三丁酯，300毫克（1.73毫莫耳）的氯_3_硝基吡啶 -2-胺及173毫克（1.73毫莫耳）的碳酸氫鉀懸浮在1〇 毫升DMF.中并在90 C加熱16小時。將水加入混合物中， 」 然後將其用醋酸乙酯萃取3次。將粗產物經由製備級HPLC 純化并在高真空下乾燥後得到195毫克（65%理論值）的 產物。 LCMS (方法 7) . Rt = 2.85 分鐘。（m/z == 312 (Μ+Η)+)。 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : = 8.12 (s，br, 1Η), 7,91 (d, 20 1H), 7.73 (s, br, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.32 (m，2H)，2.97 (q, 2H), 1.64 (m，2H)，1.37 (s, 9H)。 119 200904819
實例57A N6-(3-胺基丙基)-3-碟基吼。定 〇 -2,6-二胺三氟醋酸鹽
5 10 195毫克（〇.56毫莫耳）的{3-[(6-胺基-5-硝基吼咬_2_ 基)胺基]丙基}胺基甲酸第三丁酯（實例ΜΑ)溶解在6 毫升二氯甲烧中並緩慢注射656毫克（56毫莫耳）的三 氟醋酸。將混合物在室溫攪拌16小時後在真空將全部揮 發性成份移除。得到185毫克（96%理論值）的產物。 LCMS (方法 4) : Rt = 1.41 分鐘。（m/z = 212 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.18 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (s, br, 3H), 5.94 (d, 1H), 3.40 (dd，2H), 2.82 (dd, 2H), 1.80 (pent, 2H)。 實例58A 6-({2-[(4-胺基-6-氯嘧啶-2-基)胺基]乙基}胺基)吡啶-3-腈
15 將10.3克(63毫莫耳）的2,6-二氯嘧啶-4-胺及10.22 克(63毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基）胺基]σ比σ定_3-腈溶解在 120 200904819 164毫升乙腈中並在迴流條件下加熱24小時。冷卻後，將 主要量的沈澱產物吸氣過濾。得到11.9克(50%理論值) 的產物之固體。
LCMS (方法 8) : Rt = 0.75 分鐘。（m/z = 290 (M+H)+)。 實例59A 7-氯-5-( {2-[(5-氰基吡啶-2-基）胺基]乙基}胺基）咪唑并 [l，2-cp密咬-2-叛酸乙醋
將480毫克（1.66毫莫耳）的6-({2-[(4-胺基-6-氣嘧 啶-2-基)胺基]乙基}胺基)吡啶-3-腈及538毫克p.49毫 莫耳）的溴丙酮酸乙酯溶解在8毫升DMF中並在100°C加 熱16小時。反應完成後，將粗混合物經由製備級HPLC 純化。得到190毫克（27%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 l):Rt=1.69 分鐘。（111/2 = 486 (]^+11)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.64 (s, 1Η), 8.58 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.63 (m，4H)，1.30 (t, 3H)。 121 200904819
實例60A 3-[(5-氰基吡啶-2-基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
N
CH3 將1.0克(4.99毫莫耳）的3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第 5 三丁酯及1.383克（9.99毫莫耳）的6-氯吡啶-3-腈及1.29 克(9.99毫莫耳）的二異丙基乙基胺懸浮在40毫升DMSO 中並在140°C的微波爐中加熱45分鐘。經由kugelrohr 蒸餾使混合物實質上不含DMSO，加入水，並將分離出來 的沈澱物過濾。在高真空下乾燥後得到2.24克(46%理論 10 值)的產物。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.23 分鐘。（m/z = 303 (M+H)+)。
實例61A 6-(六氫吡啶-3-基胺基)吡啶-3-腈鹽酸鹽
將2.24克(3.4毫莫耳）的3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基] t氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（實例60A)溶解在4.3毫升氫氯 122 200904819 酸在二呤烷中的溶液(4M)並在室溫攪拌3小時。反應完 成後，將溶劑完全移除。得到1,74克（90%理論值）的 產物之固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.27 分鐘。（m/z = 203 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ - 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H)，7.89 (m, 1H)，7.74 (dd, 1H)，6.63 (d, 1H)，5.58 (s，br)，4.19 (s, br，1H)，3.57 (s，1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0
(m, 2H), 1.63-1.79 (m，1H)，1.48-1.59 (m, ih)。 實例62A 2-胺基-6-[(2-{[7-氯-2-(三氟甲基）π米嗤并密n定-5-基] 胺基}乙基)胺基]吡啶-3-腈
15 類似於實例16A之製備，433毫克（84%理論值) 的產物是從338毫克（1.29毫莫耳）的5,7-二氯-2-(三氟甲 基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例23A)及338.4毫克（1.55毫莫 耳）的2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吼啶_3_腈（實例111A) 仔到為固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.12 分鐘。（m/z = 397 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.56 (s, 1H), 8.49 (t, 123 20 200904819 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, br, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.79 (d，1H)，3.59-3.67 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H)。
實例63A 5 10 15 2-{[(5-氰基吡啶-2-yl)胺基]曱基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 Η3〇Λ~〇Η3 3 CH3 類似於實例60A之製備，2I4.5毫克（57%理論值) 的產物是從250毫克（1.25毫莫耳）的2-(胺基曱基）吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯及345.9毫克（2.5毫莫耳）的6-氯 吡啶-3-腈得到為固體。 LCMS (方法 9) : Rt = 2.13 分鐘。（m/z = 303 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, br, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.52 (s, br, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.38 (s, 9H)。
實例64A 6-[(吡咯啶-2-基曱基)胺基]吼啶-3-腈二鹽酸鹽
類似於實例61A之製備，117毫克（99%理論值) 124 200904819 的產物疋從190亳克（0.43亳莫耳）的2_{[(5_氰基吡唆 -2-基）胺基]曱基}吡咯啶-1-羧酸第三丁 g旨及1〇毫升在二 畤烷中的氫氯酸(4M)得到為固體。 LCMS (方法 9) . Rt = 0.84 分鐘。（m/z = 203 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) · δ = 9.35 (s br 1H) 8 98 (s，br, 1H)，8.44 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.76 (dd, 1H)，6.67 (d，1H)，5.10 (s，br)，3.71 (m，1H), 3.62 (m, 2H), 3.67 (s， 1H), 3.08-3.25 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H)，1.59-1.70 (m, 1H)。 10 15
實例65A 3-[(6-胺基-5-琐基吼咬-2-基)胺基]六氫u比魏酸第三丁酯
類似於貝例60A之製備，615毫克（81%理論值）的 產物是從500毫克（2.11毫莫耳）的3_胺基六氫吡啶羧 酸第三丁酯鹽酸鹽及771·7毫克（4·2毫莫耳）的6_氯_3_ 墙基吡啶-2-胺得到為固體。 LCMS (方法 6) . Rt = 1.77 分鐘。（m/z = 338 (Μ+Η)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.11 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (s, br, 1H), 6.0 (d, 1H), 3.49 (s, br, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.50 (m, 125 200904819 1H), 1.2-1.55 (s, 11H)。 實例66A 3-硝基-N6-六氫吡啶-3-基吡啶-2,6-二胺二鹽酸鹽
nh2
〇
2xHCI 類似於實例61A之製備，500毫克（99%理論值）的 產物是從610毫克（1.62毫莫耳）的3-[(6-胺基-5-硝基吡啶 -2-基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯及40毫升在二呤烷 中的氫氯酸(4M)得到為固體。 10 15 LCMS (方法 9) : Rt = 0.86 分鐘。（m/z = 238 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 9.13 (s, br, 1H), 8.99 (s, br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 6.0 (d, 1H), 4.18 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 1H), 1.50-1.62 (m，1H)。
實例67A 3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 126 200904819
ch3 類似於實例60Α之製備，85毫克（56%理論值）的 產物是從100毫克（0.49毫莫耳）的3-胺基六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯鹽酸鹽及138毫克（0.99毫莫耳）的6-氯吡啶 5 -3-腈得到為固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.81 分鐘。（m/z = 303 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) · δ = 8.40 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.12 (s, br, 3H), 3.80 (s, br, 1H), 3.1-3.7 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.3-1.6 ίο (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。
實例68A 6-(六氫吡啶-3-基胺基比啶-3-腈二鹽酸鹽
2x HCI 類似於實例61A之製備，1.74克(90%理論值）的產物 是從2.24克（3.4毫莫耳）的3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯經由與在二畤烷中的氫氯酸反 -應而得到為固體。 127 15 200904819 LCMS (方法 8) : Rt = 0.27 分鐘。（m/z = 203 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 9.13 (s, br, 1H), 8.99 (s，br，1H), 8.44 (d，1H)，7.89 (m，1H)，7.74 (dd, 1H)，6.63 (d, 1H)，5.58 (s，br)，4.19 (m，1H), 3 57 (s, 1H)，3 34 (d, 1H)，3.15 (d，1H)，2.82-2.95 (m, ih)，2.7-2.82 (m，1H), 1.83-2.0 (m, 2H)，1.64-1.8 (m，1H)，i 47] 61 (m, m)。
實例69A 4-胺基-2-(曱基石黃醯基)-l，3-〇|_n坐_5_羧酸甲酯
將5.12克（8.32毫莫耳）的〇x〇ne®溶解在丨％毫升的 水中並冷部至5 C。然後逐滴加入1克(4 毫莫耳）的斗_ 胺基-2-(曱基硫烷基)-1,3-噻唑_5_羧酸曱酯在18毫升甲醇 中的溶液，並將溶液在室溫攪拌3小時。將主要量的曱醇 15 去除並用二氯曱烷萃取三次。將合併的有機層用硫酸鈉乾 燥。將洛劑去除並將殘留物在高真空下乾燥，所得的固體 (824毫克（43%理論值))不再純化而使用。 LCMS (方法 3) : Rt = 1,52 分鐘。（m/z = 237 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-dg) * δ = 7.36 (s, br, 2H) 3 79 20 (s, 3H)，3.45 (s, 3H)。 ， 128 200904819
實例70A l-[4-胺基-2-(甲基磺醯基)-1,3-噻唑-5-基]乙酮 〇
類似於實例69A之製備，395毫克（52%理論值）的 5 產物是從500毫克（2.66毫莫耳）的1-[4-胺基-2-(曱基硫 烷基)-1，3-噻唑5-基]乙酮經由與2775毫克（4.52毫莫耳) 的Oxone®反應而得到為固體。反應產物仍然含有約30% 對應的亞艰其不再移除。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.17 分鐘。（m/z = 221 (M+H)+)。 ίο ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.76 (s, br, 2H), 3.46 (s，3H), 2‘41 (s, 3H)。
實例71A 2-(甲基磺醯基)-5-硝基-1,3-噻唑-4-胺 〇
類似於實例18A之製備，116毫克（40%理論值）的 產物是得自250毫克（1.3毫莫耳）的2-(曱基硫烷基)-5-硝 基-1,3-噻唑-4-胺經由與3-氯過甲酸反應。 LCMS (方法 9) : Rt 二 0.96 分鐘。（m/z = 224 (M+H)+)。 129 200904819
實例72A
[2-({[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基）-(亞胺基）曱基]胺基曱醯 硫醯基}-胺基）乙基]胺基甲酸第三丁酯
5 將554.7毫克（4.94毫莫耳）的第三丁醇鉀溶解在12 毫升DMSO中並在冰中稍微冷卻，然後加入596.8毫克 (2.96毫莫耳）的3,5-二曱基-1H-吡唑-1-曱醯胺硝酸鹽。攪 拌約5分鐘後產生透明的溶液。然後加入500毫克 (2.47毫莫耳）的（2-異硫氰氧基乙基)胺基曱酸第三丁酯，並 ίο 將冰浴移開。將混合物在60°C加熱3小時，在此方式下所 得的溶液不在純化而用在後續反應。
實例73A (2-{[(2Z)-3-氰基-4-羥基-4-(三氟曱基)-1,3-亞噻唑啶-2-基] 15 胺基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
將484毫克（2.4毫莫耳）的3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮 在12毫升DMSO中的溶液逐滴添加至從實例72A的粗混 合物並在冰中冷卻，然後將混合物在60°C加熱1小時。將 130 200904819
粗混合物倒入冰-水中並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有 機層乾燥，將溶劑完全移除，並將殘留物經由製備級HPLC 進一步純化。得到640毫克（67%理論值）的產物之固 體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.23 分鐘。（m/z = 355 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.87 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 1.38 (s, 9H) °
實例74A (22)-2_[(2-胺基乙基）亞胺基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-噻 唑啶-3-腈鹽酸鹽
類似於實例61A之製備，400毫克（99%理論值）的 產物是從436毫克（1.23毫莫耳）的(2-{[4-胺基-5-(三氟乙 醯基）-1，3-噻唑-2-基]胺基}乙基）胺基甲酸第三丁酯及 20毫升在二嘮烷中的氫氯酸(4M)得到為固體。 LCMS (方法 8) · Rt = 0.26 分鐘。（m/z = 255 (M+H))。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 9.31 (s, 3H), 7.94 (s, br，2H), 3.92 (dd，2H)，3.3-3.8 (m, 2H)。 131 200904819
實例75A (2-{[4-胺基-5-(環丙基羰.基)-1,3-噻嗤-2-基]胺基}乙基）胺 基曱酸第三丁酯
10 15 將404毫克(2.48毫莫耳）的2-溴-1-環丙基乙酮在15 毫升DMSO中的溶液逐滴添加至845毫克（2.48毫莫耳) 從實例72A的粗混合物並在冰中冷卻，然後將混合物在 100°C加熱1小時。將粗混合物倒入冰-水中並用醋酸乙酯 萃取3次。將合併的有機層乾燥後，將溶劑完全移除並將 殘留物經由製備級HPLC純化。得到428毫克(48%理論 值）的產物之固體。
LCMS (方法 9) : Rt = 1.73 分鐘。（m/z = 327 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： δ = 5.58 (s, br, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-1.12 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H)。 實例76A {4-胺基-2-[(2-胺基乙基）胺基]-1,3-噻唑-5-基}(環丙基）曱 酮二鹽酸鹽 132 200904819
類似於實例61A之製備，400毫克（99%理論值）的 產物是從420毫克（1.28毫莫耳）的(2-{[4-胺基-5-(環丙基 羰基)-1，3-噻唑2_基]胺基}乙基)胺基曱酸第三丁酯及16毫 5 升在二°等烷中的氳氯酸(4M)得到為固體。 LCMS (方法 9) : Rt = 0.83 分鐘。（m/z = 227 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.73 (s，1H)，8.09 (s, br, 2H), 3.96 (s, br, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.02 (dd, 2H), 1.64 (m，1H)，0.79-0.85 (m，2H)，0.7-0.79 (m, 2H)。 i〇 下面的產物及其前驅物是類似於實例75A及實 例76A揭示之方法獲得： 實例 *—— 結構 鑑定 77A ch3 0 LC/MS (方法 8):Rt= 1.03 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 361 (M+H)+ 〇 78A n Cl 2xHCI sH, /Ur〉~~NH2 2 N N H —...... , LC/MS (方法 8): Rt 二 0.35 分鐘 MS (ESIpos) : m/z 二 261 (M+H)+ ° 133 200904819 實例 結構 鑑定 79A n CH3 .. I \\ LC/MS (方法 6) : Rt= 1.36 分鐘 ^ H 丄 V—~NH9 H；〇Y T ch3 0 MS (ESIpos) ： m/z = 315 (M+H)+ ° 80A VCH3 2xHCi 」 N"2 H LC/MS (方法 9) : Rt = 0.77 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 215 (M+H)+ 〇
實例81A 3-{[4-胺基-5-(甲氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}六氫吡啶 -1-羧酸第三丁酯
類似於實例60A之製備，58毫克（29%理論值）的產 物是從335毫克（1.42毫莫耳）的3-胺基六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯鹽酸鹽及3190毫克（2.84毫莫耳）的4-胺基 -2-(曱基磺醯基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯得到為固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.06 分鐘。（m/z = 357 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.32 (d, 1H), 6.79 (s, 134 10 200904819 br，2H)，3.60 (s, 3H)，3.55 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (s，11H)。
實例82A 4-胺基-2-(六氫吡啶-3-基胺基)-1,3-噻唑-5-羧酸曱酯二鹽
類似於實例61A之製備，130毫克（99%理論值）的 產物是從150毫克（0.39毫莫耳）的3-{[4-胺基-5-(甲氧基 ίο 羰基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯及20 毫升在二畤烷中的氫氯酸(4M)得到為固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.26 分鐘。（m/z = 257 (M十H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) · δ = 9.04 (s, br, 2H), 8.51 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 15 2.75-2.94 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.8-1.91 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H)。 下面的產物及其前驅物是類似於實例82A所揭示之 方法製備： 135 20 200904819 實例 結構
83A
鑑定_ LC/MS (方法 7):Rt = 2.25 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 390 (M+H)+。
85A
LC/MS (方法 1) : Rt= 1.58 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 458 (M+H)+ 〇 LC/MS (方法 4): Rt = 4.54 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 455 (M+H)+。
LC/MS (方法 4): Rt = 4.54 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+。_ LC/MS (方法 4): Rt = 4.54 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ 〇
88A
LC/MS (方法 4): Rt = 4.54 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ 〇 136 200904819
實例89A 4-胺基卻2_經基乙基)^基]-1,3寺坐-5-腈
h〇/^^n、 貝例/9A疋犬員似於實例48a從4-胺基_2_(曱基磺醯 基)-1，3-嗔。坐-5-腈（實例18A) (499毫克，μ毫莫耳）及 2:胺基乙醉(宅克，4 91毫莫耳)在〇 (㈣，加小 日年）中衣備移除/合制後得到粗產物Μ 值）其不再純化而使用。 v I卿 10 LCMS(方法 8):ι〇·26 分鐘。（m/z=i85(M+H)+)。
實例90A 2-(氯曱基)-7-(2,4-二氯！其、w 嘧啶 ’、土）-5-(乙基石瓜烷基）咪唑并[l,2-c]
ci 將3克(9.99宅莫耳)的6_(2,4_二氯苯 f3)#4_胺(實例3A)添加至⑽克⑽99毫莫V; 酮在33毫升無水乙醇的溶液中1耳^ 在迴流條件下加熱2^時。將溶劑實質上歸 15 200904819 留物經由製備級HPLC純化。得到i.5克(37%理論值）的 產物。 LCMS (方法 3) : Rt = 3.04 分鐘。（m/z = 372 (M+H)+)。 b-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 8.0 (s, 1H), 7 79 ⑽， 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s，1H)，7.59 ⑽，1H), 4.9 (s, 2H), 3.4 (q, 2H)，1.45 (t, 3H)。 ’
實例91A 7-(2,4-二氣苯基)-5-(乙基硫烷基)_2_(嗎福咐_4_基甲基）味
將102 $克（1.17笔莫耳）的嗎福〇林添加至7毫升在〇 ◦c的難巾並力认236毫克（〇 78毫莫耳）的三乙胺及 催化量㈣化卻。然後缓慢逐滴加人細毫克的2_(氯甲 基）-7-(2,4-二氯苯基）_5-(乙基硫烷基）咪唑并[i，2_c]嘧啶 (實例91A)在DMF中的溶液。使混合物到達室溫並在此溫 度再攪拌16小時。經由製備級HpLC純化粗產物並在高 真空下乾燥後得到214毫克（43%理論值）的產物。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.95 分鐘。（m/z = 423 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 7.78 (m, 1H), 7.74 (d, 200904819
1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (dd, 4H)，3.40 (q，2H)，2.47 (m，4H)，1.42 (t，3H)。 實例92A 7-(2,4-二氯苯基)-5-(乙基硫烷基)-2-[(4-甲基六氫咕畊-1-基）甲基]咪唑并[1,2-c]-嘧啶
類似於實例91A，465毫克（99%理論值）的產物是 得自400毫克（0.44毫莫耳）的2-(氯曱基)-7-(2,4-二氯苯 1〇 基)-5-(乙基硫烷基)咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例91A)及161毫 克（0.Π9毫莫耳）的曱基六氫吡畊。
LCMS (方法 6) : Rt = 1.33 分鐘。（m/z = 436 (M+H)+)。 實例93A 15 7-(2,4-二氯苯基)-2-(嗎福咁-4-基曱基）咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-醇
200904819 類似於實例10A的經基哺咬之製備，i〇4毫克(99% 理論值）的產物是得自114毫克(0.27毫莫耳）的7-(2,4-二 氟苯基)-5-(乙基硫烧基)-2-(嗎福σ林_4_基曱基)咪σ坐并[i,2_c] 嘧啶(實例92A)及1.7毫升2莫耳濃度的氫氧化鉀水溶液 在3毫升甲醇中且最後用氫氯酸酸化。 LCMS (方法 10) : Rt = 1.31 分鐘。（m/z ：= 379 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ - 11.85 (s, br, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.57 (dd, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.45 (m, 4H) °
實例94A ▽ (2’4_ 一氯苯基)-2_[(4_甲基六氫吡畊-1 -基）曱基]咪唑并 [l，2-c]嘧。定-5-醇
頒^於實例10A, 500毫克(97%理論值）的產物是得 675毛克（1.31②莫耳）的7_(2,4_二氯苯基)_5_(乙基梳烷 土）2 [(4 f基六氫吼基)甲基]味峻并口密咬(實 列93A)經由在曱醇系的氫氧化钾溶液中加熱。 2〇 MS (方去 6) . Rt = 〇.71 分鐘。（m/z 二 392 (M+H)+)。 140 200904819
實例95A 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-2-(嗎福咁-4-基曱基）咪唑并[l，2-c] 口密口定
」 將103毫克(0.267毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基)-2-(嗎 福咁-4-基甲基)咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-醇（實例93A)添加至5 毫升（53.64毫莫耳）的磷醯氯中並在迴流溫度下加熱3小 時。使混合物冷卻並小心添加至冰/水混合物中。將分離出 來的沈澱物過濾。在高真空下乾燥後得到105毫克(99% 10 理論值）的產物。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.93 分鐘。（m/z = 397 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.01 (s, br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 3.73 (s, br, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.32 (m, 4H)。
實例96A 5-氯-7-(2,4-二氯笨基）-2-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）曱基]咪 嗤并[l,2-c]^^ 141 200904819
類似於實例95A，42毫克（17%理論值）的產物是得自 225毫克(0.49毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基)-2-[(4-甲基六氫 吡畊-1-基）曱基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇（實例94A)經由與 5 麟酸氯反應。 LCMS (方法 3):Rt=1.71 分鐘。（m/z = 410(M+H)+)。 實例97 1-[7-氯-5-(甲基硫烷基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]-Ν,Ν-二曱 10 基曱胺
類似於實例32Α, 154毫克(31%理論值）的產物是得 自300毫克（1.21毫莫耳）的7-氯-2-(氯曱基)-5-(曱基硫烷 基)咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例26A)及81.8毫克（1.81毫莫耳) 15 的二曱基胺。 LCMS (方法 7) : Rt = 0.89 分鐘。（m/z = 257 (M+H)+)。 142 200904819
實例98A 7-氯-2-[(二曱基胺基）曱基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇
類似於實例33A, 50毫克(98%理論值）的產物是得自 5 150毫克（0.58毫莫耳）的1-[7-氯-5-(曱基硫烷基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶-2-基]-Ν,Ν-二基甲胺（實例97A)經由在曱醇系 的氫氧化釺溶液中加熱。 LCMS (方法 4) : Rt = 0.97 分鐘。（m/z = 227 (Μ+Η)+)。 ίο 實例99Α 1-(5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基)-Ν,Ν-二甲基甲胺
類似於實例11Α, 30毫克（18%理論值）的產物是得 自131毫克(0.58毫莫耳）的7-氯-2-[(二曱基胺基）曱基]咪 15 唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇（實例98Α)經由與磷醯氯反應。 LCMS (方法 4) : Rt = 1.95 分鐘。（m/z = 245 (M+H)+)。
實例100A N6-[2-({7-氯-2-[(二曱基胺基）曱基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基} 20 胺基）乙基]-3-石肖基°比^定-2,6-二胺 143 200904819
類似於實例17A之製備，11毫克(5%理論值）的產物 是得自147毫克(0.58毫莫耳）的1-(5,7-二氯咪唑并[1,2-c] 嘧啶-2-基）-N，N-二曱基曱胺（實例99A)及228毫克 5 (0.638毫莫耳）的N6-(2-胺基乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺三 氟醋酸鹽（實例15A)。
LCMS (方法 1) : Rt = 1.00 分鐘。（m/z = 406 (M+H)+)。 實例101A 10 7-氯-2-乙基-5-(甲基硫烷基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
將3克（13.2毫莫耳）的4-氯-6-肼基-2-(曱硫基)嘧啶 (實例50A)溶解在15毫升原丙酸三乙酯及10毫升丙酸 中並在迴流下加熱1小時。將混合物加入水中，用氫氧化 15 鈉調整至pH=7並用二氯曱烷萃取3次。將收集的有機層 用硫酸鎂乾燥並將溶劑完全移除。得到2.3克（54%理論 值）的產物之固體，其不再純化而使用。 144 200904819 LCMS (方法 9) : Rt = 1.64 分鐘。（m/z = 229 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 7.64 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (t，3H)。
實例102 A
類似於實例33A，242毫克(99%理論值）的產物是得 自280宅克（1.22毫莫耳）的7-氯-2-乙基-5-(甲基硫烷 基）[1，2,4]三唑并[i,5_c]嘧啶（實例1〇1A)經由在甲醇系的 氫氧化鉀溶液中加熱。
LCMS (方法 3) : Rt = 〇·86 分鐘。（m/z = 199 (M+H)+)。 實例103 A 5,7-—氯-2-乙基[1,2,4]三口坐并[i,5-c]P密口定
類似於實例11A，285毫克(80%理論值）的產物是得 自312宅克（1.57亳莫耳）的7-氣-2-乙基[1，2,4]三唑并 [l，5-c]嘧啶_5_醇（實例1〇2A)經由與磷醯氯反應。 LCMS (方法 9) : Rt = χ 61 分鐘。（m/z = 217 (M+H)+)。 145 200904819
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.11 (s, 1H), 2.90 (q, 2H), 1.33 (t, 3H)。 實例104 A 5 6-({2-[(7-氯-2-乙基[1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-5-基）胺基]乙 基}胺基）吡啶-3-腈三氟醋酸鹽
類似於實例54A，4毫克（23%理論值）的產物是得自 150毫克（0.62毫莫耳）的5,7-二氯-2-乙基[1,2,4]三唑并 ίο [1,5-c]嘧啶（實例103A)經由與297毫克（1.07毫莫耳）的 6-[(2-胺基乙基)胺基]ϋ比唆-3-腈反應。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.17 分鐘。（m/z = 343 (Μ+Η)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.64 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (s, br, 15 1H), 3.55-3.68 (m, 4H)，2.81 (q, 2H), 1.31(t, 3H)。
實例105A (6-氯吡啶-2-基)胺基曱酸第三丁酯 146 200904819
Cl
兄（181.8 升THF在氬氣壓下混合並冷卻至^^胺基吼咬與WO亳 150毫升卿中的73.3克(4〇〇毫;逐錐商力口入溶解在 基)氨基納及43·65克(2。。毫、耳妒又(:甲基石夕垸 經15分护銘一奴酸二第三丁酯。 姑里後，將卻浴移開並在室溫持續攪拌15分铲 在旋轉蒸發H巾將THF移除，並將殘 里及 10 ㈣氫氯酸混合並萃取。將有機層分離，㈣硫酸== 並在紋轉瘵發器中濃縮。將反應混合物在矽膠上層析（移動 相：二氯甲烷/曱醇100〇/〇+100:3)。得到36.54克(88%理 論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.41 分鐘。（m/z = 175 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=10.11 (s, 1H), 7.78 (d 2H), 7,1 (t，1H), 1.47 (s，9H)。
實例106A (6-氯-3-曱醯基吡啶-2-基)胺基曱酸第三丁酯 〇
147 200904819
—π ^〜汉以克164毫莫耳）的 基胺基）乙烷添加至270毫升THF中並冷卻至 =入，2.5毫升(164毫莫耳）的丁基鐘(16叫。 完成後，使反應缓慢溫熱至_1〇〇c並在_1〇t：保持 再度冷卻至_78〇C,並加入1〇毫升（131毫莫耳 L iy克164毫莫耳）的1,2-雙(二 升THF中並冷卻至_78〇c。逐滴
裝置經加熱乾燥並用KPG 5宅.莫耳)的(6_氯心、2•基)胺基 完成後， 使反應緩慢溫熱至室溫 耳）的丁基鐘（1·6Ν)。逐滴添加 HOC並在-10°C保持2小時後 毫升（131毫莫耳）的dmF。 並加入10毫升（131毫莫耳）的 並將反應混合物添加至1升的醋 酸乙酯及350毫升的1N氫氣酸中並攪拌15分鐘，並將 有機層分離。將其用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗|經由 硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。將殘留物與乙醚混合 並將固體吸氣過濾並乾燥。得到12.3克(73%理論值）的產 物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.19 分鐘。（m/z = 255 (M+H)-)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d，1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H)。 實例107A {6-氯-3-[(羥基亞胺基）甲基]吡啶_2_基}胺基曱酸第三丁酯
148 200904819 將15.45克(60.2宅莫耳)的(6_氯_3_甲 胺基甲酸第三丁醋(實们06A)添加至75〇 疋由-基) _ 5分鐘。加人225毫升的醋賴之溶液並 10 15 經基胺鹽酸鹽之減麟混合物在室溫鮮4小時 c將反應混合物在_療發器中濃縮。將殘留物溶解在醋 酸乙！旨中並用飽和的氫氧化鈉溶液清洗兩次及用飽和的 氯化鈉溶液清洗一次。將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥並 在20°C在旋轉蒸發器中濃縮。得到15 5克（8〇%理論值） 的產物之固體。 LCMS (方法 3) . Rt = 2.08 分鐘。（m/z = 270 (M+H)·)。 H-NMR (400MHz, DMSO-dJ : δ = 11.71 (s，1H)，9.91 (s,
1Η), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H) ° 實例108A 2-胺基-6-氯吡啶>3_醛肟鹽酸鹽
/OH
ci^^n^^nh2 HCI 將15·5克(57毫莫耳）的{6-氯-3-[(羥基亞胺基）曱基] °比σ定_2_基}胺基甲酸第三丁酯（實例107A)溶解在285毫升 二’烧中的4Ν氫氣酸中並攪拌30分鐘。將反應混合物 濃縮至一半並加入等份的乙醚。將反應混合物攪拌20分 149 20 200904819 鐘，將產物過濾並用乙醚清洗。得到η克(94%理論值) 的產物之固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.09 分鐘。（m/z = 172 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d，1H)。
實例109 A 2-胺基-6-氣吡咬_3_腈
將11.15克(53.6毫莫耳）的2-胺基-6-氣吼咬_3搭月亏鸥 酸鹽（實例108A)添加至二哼烷中，加入π毫升（161毫莫 耳）的吡啶，並將混合物冷卻至。C。加入8.3毫升（58.95毫 莫耳）的三氟醋酸酐並使反應溫熱至室溫後在6(rc授掉2 小時。將混合物溶解在醋酸乙酯及碳酸氫鈉溶液之混人 物中。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫醆鎂 乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。將殘留物懸浮在3 : 1 一二 1 —"藏^ 曱烧.乙趟中，將固體吸氣過濾、並乾燥。得到5 56克 理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 6) . Rt = 1.0 分鐘。（m/z = 154 (]VI+H)+)。 iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 7.91 (d，1H), 7.38 (s 2Η), 6.69 (d, 1Η)。 ’ 150 200904819 實例ΠΟΑ 三丁酯 m(6-胺基冰氰基吡咬_2_基)胺基]乙基}胺基甲酸第三
將2克（13毫莫耳）的2-胺基-6-氯u比σ定_3_腈（實 5 例1〇9Α)添加至I5毫升DMSO中，並加入2.71克 (16.93毫莫耳）的n_b〇c-乙烯胺及3.4毫升（19.54毫莫耳) 的N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物在U5〇c的微波反 應器中照射1.5小時。將反應混合物溶解在醋酸乙酯與水 的混合物中。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由 10 硫酸鎮乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。得到23.38克(88%理 論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.7 分鐘。（m/z = 278 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 15 3.06 (q，2H)，1.36 (s, 9H)。 實例111A 2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽
20 將6.76克(24.38毫莫耳）的{2-[(6-胺基-5_氰基吡啶-2- 200904819 基）胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（實例110A)溶解在122 毫升在二呤烷中的4N氫氯酸並攪拌30分鐘。將反應混合 物濃縮至一半並加入等份的乙醚。將反應混合物攪拌20分 鐘，將產物過濾並用乙醚清洗。得到5.43克(89%理論值) 5 的產物之固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 〇·92 分鐘。（m/z = 177 (M+H)+)。 !H-NMR (4〇〇MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H) °
i〇 實例112A 4-(三氟乙醯基）嗎福咁
F F
將15克（172亳莫耳）的嗎福唯添加至， 烷中’並在0。。加入29毫升(2〇6亳莫 及119毫升（688 *苴且、从、„ 、耳） 7
硫酸鎂乾雜在_蒸發器中濃縮 1Ν氫氣較再度㈣L水溶液清洗·。 烷中， 值）的產物之油。 LCMS (方法 9) : Rt== i 22 至750毫升二氯曱 ί06亳莫耳）的三氟醋酸酐 ™乙基胺。使反應 Ρ 3小時。將反應混合物濃 依序用碳酸氫鈉水溶液、 。將有機層經由 縮。得到28克(88%理論 分鐘。（m/z = 184 (M+H)+)。 152 200904819 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H)。 實例113A [6-氯-3-(三氟乙醯基）吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯
將8克(35毫莫耳）的（6-氯吡啶-2-基)胺基曱酸第三丁 酯（實例105A)添加至100毫升THF中並冷卻至-50°C。 逐滴加入55毫升(87毫莫耳）的丁基裡（1.6N)。完成逐滴 ίο 添加後，使反應緩慢溫熱至-10°C並在0°C保持2小時。 然後再度冷卻至-40°C，並加入溶解在4毫升THF中的 12.8克(70毫莫耳）的4-(三氟乙醯基)嗎福啉(實例35A)。 將反應溶液在-40°C攪拌1小時後，在-40°C倒入1升醋酸 乙酯及350毫升氯化銨溶液並萃取。將有機層分離，經由 15 硫酸鎂乾燥，並在旋轉蒸發器中濃縮。將反應混合物在矽 膠上層析（移動相：環己烷/醋酸乙酯10: 1)。得到9克(79% 理論值）的產物之油。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) · δ = 10.957 (s, 1Η), 7.99 (d，1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H)。 153 20 200904819
實例114 A ίο [6-({2_[(第二丁氧幾基)胺基]乙基}胺基)冬(三氟乙酿基) 口比°定-2-基]胺基甲酸第三丁酯
將5克（15.4耄莫耳）的[6_氯_3_(三氟乙醯基）吡啶_2_ 基]月女基甲酸第二丁 gt: f與為丨! Ί 乐—丁酉日（貝例U3A)添加至37.5毫升 DMSO中」並加入3 2克(2〇毫莫耳）的n_b〇c_乙二胺及4 笔^(23笔莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺。將反應混合物在 90 C的U波反應器内照射〇·5小日夺。將反應混合物溶解 在醋酸乙自旨及水的混合物巾。將有機層用飽和的氯化納水 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。將反 應犯合物在矽膠上層析(移動相：環己烧/醋酸乙酯5:丨+ 1 . 1)。知到2.5克(34%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 6) . Rt = 2.44 分鐘。（m/z = 449 (M+H)+)。 15 H-NMR (400MHz, DMSO-dg) ： δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H),3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) 〇 154 200904819
實例115A l-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-基}-2,2,2-三氟醋 酸乙酮鹽酸鹽
5 將2.5克(W毫莫耳）的[6-({2-[(第三丁氧羰基)胺基] 乙基}胺基）-3-(三氟乙醯基）吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯 (實例114A)溶解在15毫升在二啐烷中的4N氫氯酸並攪 拌20小時。將反應混合物濃縮至一半並加入等份的乙醚。 將反應混合物攪拌20分鐘，將產物過濾並用乙醚清洗。 ίο 得到1.4克（89%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 0.73 分鐘。（m/z = 249 (M+H)+)。
實例116A
[6-氯-3-乙醯基吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯
將0.65克(2·9毫莫耳）的（6-氯吡啶-2-基)胺基曱酸第 三丁酯（實例105Α)添加至10毫升THF中並冷卻 155 200904819 ^_5〇°C。逐滴加入4.5毫升(7.2毫莫耳）的丁基鋰（1 6 M)。 元成逐滴添加後，使反應緩慢溫熱至40。。並在保 2小時。然後將其再度冷卻至_40t：，並加入溶解在4毫升 THF中的740毫克(5.7毫莫耳）的N_乙醯基嗎福唯。將反 5 應溶液在_40°C攪拌1小時後在-4(TC倒入丨升醋酸乙酯及 350毫升氯化銨中並萃取。將有機層分離，經由硫酸鎂乾 燥並在旋轉蒸發器中濃縮。將反應混合物在矽膠上層析(移 動相：環己烷/醋酸乙酯2 : 1)。得到218毫克（28%理 論值）的產物之油。 ίο LCMS (方法 8) : Rt = 1‘16 分鐘。（m/z = 269 (M-Η)·)。
實例117A {3-乙醯基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[^㈧嘧α定、5 基]胺基}乙基)胺基]吡啶-2-基}胺基曱酸第三丁酯
化合物是根據實例1從Ν-[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并_ [l，2-c]嘧啶-5-基]乙-1，2-二胺三氟醋酸鹽（實例8Α)及[6_氯 -3-乙醯基吡啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯（實例116Α)製備。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.61 分鐘(m/z = 556 (M+H-Boc)+)。 156 200904819
實例118A 2-[(弟二丁氧幾基)胺基]-6-氯σ比咬_3_羧酸甲酉旨
少ch3 h3c 八 ch3 10 15 將2.0克(8·7耄莫耳）的（6-氯ρ比咬-2-基)胺基曱酸第三 丁酉a (貝例105Α)添加至50毫升THF中並冷卻至_78。0逐 滴加入13.7亳升(22毫莫耳）的丁基鋰（ΐ·6Μ)。完成逐滴添 加後，使反應緩慢溫熱至-l〇QC並在-10°C保持2小時。然 後將其再度冷卻至-78°C，並加入870毫克（9.2毫莫耳) 的氯曱酸甲醋。使反應溶液溫熱至室溫經12小時後將反 應混合物倒入150毫升醋酸乙酯及80毫升氫氯酸溶液 (1N)中並攪拌15分鐘。將有機層分離，用水及飽和的碳酸 氫鈉溶液清洗，經由琉酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。 將反應混合物在矽膠上層析（移動相：環己烷/醋酸乙酯 10 : 1)。得到1018毫克(33%理論值）的產物之油。
LCMS(方法 8) : Rt = 1.25 分鐘。（m/z = 187 (M+H-Boc)+)。 實例119A 2-[(第三丁氧羰基）胺基]-6-({2-[(第三丁氧羰基）胺基]乙基} 胺基)吡啶-3_羧酸曱酯 157 200904819 〇
化合物是根據實例114A之揭示從650毫克（2 3古 莫耳）的2-[(第三丁氧幾基）胺基]_6_吡啶=酸甲醋 例118A)及363毫克(2.3毫莫耳）的N-B〇c_乙二胺製備日。二 5 到500毫克(50%理論值）的產物之固體。 、 于 LCMS (方法 8) : Rt = 1.32 分鐘。（m/z = 411 (m+h)+)。 實例120A 2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]π比啶_3_羧酸曱酯二鹽
化合物是根據實例115A之揭示從496亳克（丨2毫莫 耳)的2_[(第二丁氧幾基)胺基]_6_({2_[(第三丁氧幾基)胺基] 乙基}胺基)吡啶-3-羧酸甲酯製備。得到363毫克（82%理 論值）的產物之固體。 LCMS(方法 9) : Rt = 〇,75 分鐘。（m/z = 212 (Μ+Η_2Ηα)+)。 158 200904819
實例121A 3-溴-5-氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將200毫克(0.67毫莫耳）的5-氣-7-(2,4-二氯苯基)咪 s 唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A)懸浮在氯仿（30毫升）中，加入 238毫克（1.34毫莫耳）的N-溴代琥珀醯亞胺，並將反應混 合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物用醋酸乙酯（100 毫升)及水(75毫升)稀釋，將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥 並在旋轉蒸發器中濃縮。將殘留物與乙腈(20毫升)且隨後 1〇 乙醚（20毫升）攪拌，並將固體吸氣過濾並乾燥。得到 103毫克(41%理論值）的產物。
LCMS (方法 3) : Rt = 2.78 分鐘。（m/z = 378 (M+H)+)。 實例122A 15 3,5-二氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
將300毫克（1.0毫莫耳）的5-氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑 并[1,2-c]嘧啶（實例6A)懸浮在氯仿（15毫升），240毫克 159 200904819 莫耳）的N_氯代琥珀醯亞胺，並將反應混合物在室 酿攪拌12小時。將反應混合物用醋酸乙酯（100毫升）及水 升)稀釋，將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥並在旋轉 ===中濃縮。將殘留物與乙醚(20毫升)攪拌，並將固體 過濾並乾燥。得到63亳克（18%理論值）的產物。 (方法 8) : Rt = 1.42 分鐘。（m/z = 334 (M+H)+)。
實例123A /臭7-(2,4-二氯苯基)p米嗤并[l，2-c]n密咬_5_醇
[12將@5(J°亳克（18毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基)咪唑并 31，4^1冶。疋-5-醇（實例5八)懸浮在氯仿（25毫升），加入 毫克（1.8毫莫耳）溴代琥珀醯亞胺，並將反應混合物在 至溫攪拌1 ) t + 15 水(75上 小日守。將反應混合物用醋酸乙酯（100毫升）及 毛升）稀釋，將有機層分離，經由硫酸鎂乾燥並在旋 轉系韻^哭+、、曲 T〉辰蝻。將殘留物經由製備級HPLC純化。得到 1笔克（12%理論值）的產物。 lcms (方法 ^ 8) . Rt = 1.12 分鐘。（m/z = 438 (M+H)+)。
實例124A ’ 氯-7'(2,4-二氯苯基)味唑并[l，2-c]嘧啶-5-醇 160 20 200904819
Cl 將50〇毫吉n只古 n 9 見（·8笔旲耳）的7_(2,4-二氣苯基）咪唑并 毫克:醇(實例5Α)懸浮在氯仿(15毫升)，加入477 在室、耳）的Ν_氯代號魏亞胺，並將反應混合物 二=小時。將反應混合物用醋酸乙醋(議毫升) 二制分離，㈣硫酸鎂乾燥並在 ^^ ^ 、、'5 #浅邊物在乙腈中攪拌並過濾，將過 /慮液經由製備級HPLC純化。得到21 10
的粗產物，其不再純化而進—步反應。毛克(26/。理-值) LCMS (方法 8):Rt=Ul 分鐘 H35WH)V
實例125A 氯苯基)味啥并[i,2-c]喷啶
將575毫克（ι·3毫莫耳）的 咪唑并[1，2·。]㈣5_醇(實a=_7_(2,4·:氯苯基） t,,- 900 ^(4ί(；^^ -餅12小時。在激烈鮮下將 161 15 200904819 5 10 15 此合物緩t艾倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，並加入固體碳酸 氫鈉（約3克）直到pH到達1〇。將混合物攪拌1〇分鐘， 加入醋酸乙酯（100耄升）並搖動，將有機層分離，用水清 洗並經由硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。將殘留物經 由石夕膠層析法純化(環己烧/醋酸乙酯丨〇 :〗）。得到毫 克(80%理論值）的產物。 LCMS (方法 3) . Rt = 2.91 分鐘。（m/z = 454 (M+H)+)。 實例126A 3,5,8-二氯-7-(2,4-二氣苯基)咪唑并[丨2<]旅咬 ν,χ, 山
Cl
Cl 1、' Π 2 ΐί 5:二，8_二氯·7_(2,4-二氣苯_ 嗤开叫抑定-5们實例12从)添加至鱗 ) 中，加入3⑻毫克(1.3毫莫耳)料基三 = 混合物緩慢倒入飽和的碳酸二激：掉下= 氫鈉（約1.5克）直到PH到達1〇。將'θ人队入固把石厌酉义 加入醋酸乙醋（1⑻毫升)並搖動，將=攪拌10分鐘， 洗並經由硫酸鎂乾燥並在旋轉蒸發哭4分離，用水清 克(94%理論值）的產物。 ）件到150笔 162 20 200904819 LCMS (方法 8” Rt= ! 45 分鐘。（m/z = 366 (M+H)+)。 5
實例127A (2Z)-3-胺基州_(三氟n甲η基)苯基]丙_2_稀腊
械Γ拌哭j克(278 $莫耳)的二異丙基胺添加至在配備機 =器的三頸燒瓶中在，。C及氬氣壓下的450毫升 古在皿度上升不超過-6〇〇C的速率下逐滴加入148 10 15 ^ ，(1·6 M在己燒中，237毫莫耳）。將混合物 =〇 ^後緩慢逐滴加人12·9毫升(245毫莫耳）的乙 j 1〇0毫升卿中的溶液，並㈣浮賴拌30分鐘。 ^ ^加入28克(164毫莫耳)的4_(三氣曱基）苄腈在 爱THF中的溶液，並將混合物在_贼授掉分 鐘。使其緩慢到達室溫並在室溫下再麟6小時。加入15〇 宅升水，冑大部分的THF蒸館去除，並加入水及二氯甲 烧。將有機層㈣和的氣化鈉水溶液清洗。將溶劑去除後 得到深色結晶並將其與二異丙基醚(4〇毫升一次，2〇毫升 兩次)攪拌而純化。將結晶過濾，用石油醚清洗並乾燥。得 到27克(78%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 9) : Rt = 2.05 分鐘。（m/z = 213 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 7.79 (s, 4H), 7.98 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H)。 163 20 200904819
實例128A 『土 （2’4_ 一氯苯基。)乙歸基]胺基甲酸乙醋
CJ 將4.85克(211毫草且、 加入30.0克⑽毫的納溶解在乙醇(遍毫升）中， 腈及36.59克(31〇巧^、的3_胺基Μ2,4-二氣苯基)丙浠 ± 毛莫耳）的碳酸二乙酯，並將溶液在迴流 10 15 、Ι_ί4小^將㈣乙酯及水加人反應混合物中，並用 r 2^將ΡΗ 5周整至ΡΗ = 5。將有機層分離，經由硫酸 、吴乙'木並在釭轉瘵發器中濃縮。將殘留物在矽膠上層析(移 動相：環己烧/醋酸乙酉旨7:ltol:1);產物Rf=〇5在 環己烷/醋酸乙醋1:1。得到理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.87 分鐘。（m/z = 285 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 10.35 (s, 1H), 7.79 (d 1H), 7.54 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) °
實例129A {2-氰基-1-[4-(三|L曱基）苯基]乙稀基丨胺基甲酸乙酯 164 200904819
cf3 5 將4.88克(212毫莫耳)的納溶解在乙醇(260毫升）中， 加入3〇.0克（U1毫莫耳）的 >胺基W-:氯苯基）丙婦 月月及36.75克(311覺莫耳）的碳酸二乙酯，並將溶液在迴流 下攪#拌/小日守。將酷酸乙醋及水加入反應混合物中，並用 2M氫$氯,酉文將ΡΗ δ周整至pH==5。將有機層分離，經由硫酸 鎂乾餘亚在輯蒸發H巾濃縮。將殘留物在謂上 動相：環己騰酸乙酿9:1至 = 10
理論值的產物之異構物之混合物。見(3/。 LCMS (方法 6) : Rt 二 192 分鐘。（m/z = 285 (M+H)+)。 F3C~~^ 實例130A 7-(2,4-二氯苯基)_2_(三氟！基犯训三唾并[⑸]
嘧啶-5-醇 二，克(7.4亳莫耳)的[2_氰基小(2,4二氯苯基）乙 烯細基甲酸乙醋（實例128A)及0.95克(7.4毫莫耳）的 2,2,2_二氣乙_在4氣下溶解在NMP (10毫升)並在16〇 15 200904819 。(:之油浴溫度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中授拌4小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並加入水(2〇毫升）。加入 醋酸乙酯（150毫升)及水（100毫升），並將有機層分離，用 硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物在矽膠上層析（移動相：環己 烧/醋酸乙酯4 . 1至1 · 1)。得到0.97克（38〇/〇理論值）的 產物。 LCMS (方法 8) . Rt = 1.17 分鐘。（m/z = 349 (M+HQ+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.82 (br s 1H) 7 88 (d, 1H), 7.65 (m，2H)，7.07 (s，1H)。 ’
實例131A 2_(二氟甲基)-7_[4_(二氟甲基）苯基]^,2,4]三唑并[We]嗜 啶-5-醇
OH
f3c 15 —將2.42克(8.5毫莫耳)的{2-氰基-i-[4-(三氟曱基)苯基] 乙烯基}胺基曱酸乙酯（實例129A)及1〇9克(8 5毫莫耳） 的2,2,2-二氟乙醯肼溶解在NMp (1〇毫升）並在16〇它之 油冷/m度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌4小時。使 反應此&物冷部至室溫，並加入醋酸乙酯（15〇毫升）及水 20 (毫升)。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘 留物與乙_(25毫升）授拌，並將固體過濾及乾燥。得到 166 200904819 0.67克(23%理論值）的產物。 LCMS (方法 3广 Rt = 2.29 分鐘。（m/z = 349 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 12.81 (br m)> 8.〇5 (d，2H)，7_95 (d，2H)，7.37 (s, 1H)。 ’ ’ ·
實例132 A 7-(2,4-二氯苯基)-5-經基[l，2,4]三*并^小密<_2_叛酸 乙酯
丨 將3.0克(10‘5 *莫耳)的[2_氰基w二氯苯基）乙 烯基]胺基曱酸乙酯（實例128八)及139克（1〇·5毫莫耳）的 肼基（酮基)醋酸乙酯溶解毫升)並在ι6〇Ό之油 浴溫度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌4小時。使反 應此合物冷卻至室溫，並加入醋酸乙酯（15〇毫升）及水 (100毫升）。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥並濃縮將殘 留物在矽膠上層析（移動相：環己烷/醋酸乙酯10:丨至 1 . 1，然後用二氯曱烷/甲醇100 : ”。將粗產物濃縮， 與水混合並擾摔1小時。將固體吸氣過濾並乾燥；得到 1_31克(35%理論值）的產物。 LCMS (方法 8) . Rt = ΐ·〇〇 分鐘。（m/z = 353 (M+H)+)。 b-NMR (4〇_Hz，DMs〇_d6) : d = 12 63 伽 & m), 7別⑷ 167 200904819
1H), 7.63 (d, 2H)? 6.99 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.46 (t, 3H) ° 實例133 A 5-羥基-7-[4-(三氟曱基）苯基][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-2-5 羧酸乙酯
OH
將2.4克(8.4毫莫耳）的{2-氰基-l-[4-(三氟曱基)苯基] 乙烯基}胺基甲酸乙酯（實例129A)及1.24克（8.4毫莫耳) 的肼基（酮基）醋酸乙酯溶解在NMP (16毫升）並在160°C之 1〇 油浴溫度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌4小時。使 反應混合物冷卻至室溫，並倒入水（100毫升）中，將沈澱 物過濾，用水及乙醚清洗並乾燥。得到1.90克（64%理論 值）的粗產物。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.01 分鐘。（m/z = 353 (M+H)+)。 15
實例134A 7-(2,4-二氯苯基)-2-(嗎福咁-4-基曱基）[1,2,4]三唑并[1,5-c] 0密。定-5-醇 168 200904819
x將1·33克(4.7毫莫耳）的[2_氰基小(2,4_二氯苯基）乙 烯基]胺基甲酸乙酯（實例128A)及74〇毫克(4·7毫莫耳) 的2-嗎福啡4-基乙醯肼溶解在ΝΜρ(6毫升)並在i6〇t：之 , 油浴溫度下在配備氣化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌 3小時。使 反應混合物冷卻至室溫，並加入醋酸乙酯（1〇〇毫升)及水 (50毫升）。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留 物在矽膠上層析(移動相：二氯曱烷/甲醇1〇〇 : 1至5〇 : 1)。得到1.25克(70%理論值）的產物。 10 LCMS (方法 8) : Rt = 0.68 分鐘。（m/z = 380 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.37 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (m，4H), 3.40 (s, 2H)。
15 實例135A 2-(嗎福咁-4-基甲基)-7-[4-(三氟甲基）苯基]nq三唑并 [1,5-c]嘧啶-5-醇 169 200904819
將2.4克(8.4耄莫耳）的{2-氰基-l-[4-(三氟甲基)苯基] 乙烯基}胺基甲酸乙酯（實例129入)及134克（8·4毫莫耳) 的2-嗎福咁-4-基乙醯肼溶解在ΝΜρ (12毫升)並在19〇c>c J 之油冷溫度下在配備氯化部乾燥管的燒瓶中授拌4小時。 使反應此合物冷卻至室溫，並加入醋酸乙酿（I%毫升）及 水（100毫升）。將有機層用餘和的碳酸氫鈉溶液清洗，分 離，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物在石夕膠上層析（移動 相：環己烷/醋酸乙酯10 : 1至1 :：[，然後用二氯曱燒/甲 10 醇10〇 : 1)。得到850亳克(26%理論值）的產物。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.74 分鐘。（m/z = 380 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.36 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7,92 (d，2H)，7.18 (s, 1H), 4.45 (m，2H), 3.70 (s， 2H)，3.60 (m，4H), 3.29 (s，2H)。
實例136A 7-(2,4-二氯苯基)_2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-〇]嘧啶-5-醇
170 200904819 類似於實例11A，686毫克(60%理論值）的產物是得 自從1000亳克（3.5毫莫耳）的[(Z)-2-氰基-1-(2,4-二氯苯 基）乙烯基]胺基曱酸乙酯（實例129A)經由與289毫克 (3.5毫莫耳）的乙酿耕反應。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.75 分鐘。（m/z = 295 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.35 (s, 1H), 7.84 (d5 1H), 5.57-7.66 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 2.43 (s，3H)。 實例137A 7-(2,4-一 氣苯基)[1，2,4]三。坐并[i，5_c]^a定_5_醇
500毫克（1.75亳莫耳）的[2氰基小从二氣苯基）乙 烯基]胺基甲酸乙酯（實例128A)及182毫克（1 75毫莫耳) 的胼基(酮基醋酸在氬氣壓下溶解在NMP(2毫升)並在 。(：之油浴溫度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌4小 時。使反應混合物冷卻至室溫，與水(20毫升)並攪拌2〇分 鐘。加入醋酸乙酯（150毫升）及水（1〇〇毫升）並將有機層 分離，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物與乙醚/二氯甲浐^ 拌，並將固體過遽及乾燥。得至15〇毫克(3ι%理論值^ 產物。 LCMS (方法 8):Rt = 〇.85 分鐘。（m/z=：28l(M+H)+)。 171 200904819
JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.45 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d，1H), 7.63 (m, 2H), 6.92 (s，1H)。 實例138A
7-(4-三氟曱基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇 OH
cf3 將2.00克(7.0毫莫耳）的[2-氰基-1-(4-三氟曱基苯基) 乙烯基]胺基甲酸乙酯（實例129A)及0.73克(7.0毫莫耳）的 肼基(酮基醋酸在氬氣壓下溶解在NMP (7毫升)並在160°C ίο 之油浴溫度下在配備氯化鈣乾燥管的燒瓶中攪拌4小時。 使反應混合物冷卻至室溫，與水(20毫升）並攪拌20分鐘。 加入醋酸乙酯（150毫升）及水（100毫升）並將有機層分離， 用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物懸浮在超音波池的水中經 10分鐘後攪拌30分鐘。將固體過濾及乾燥。得到0.97克 15 (38%理論值）的產物。 LCMS (方法 3):Rt=1.73 分鐘。（m/z = 281(M+H)+)。 iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 12.44 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (d，2H), 7.92 (d，2H), 7.26 (s, 1H)。 下面的產物是類似於上述實例所揭示的方法獲得： 172 20 200904819 實例 結構 LC/MS ： 滯留時間 [分鐘】（方法） 鑑定 產量 [理論值] 139A OH 々N'N人N 0.90(方法 8) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.31 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。 18% 140A 〇 χ 々ν-Άν Cl Ί 0.91 (方法 6) h-NMR (400MHz， DMSO-d6) ： d = 12.28 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)。 96% 141A 〇 .a c, Ί 0.93 (方法 8) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 12.44 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.57 (s, 2H)。 84% 142A h3c ?η 1〇\ //Ν、Ν 人Ν Cl Ί 2.58(方法 3) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 12.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7-66 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.57 (q, 2H), 1.15 (s，3H)。 173 200904819
CI
實例 結構 LC/MS ： 滯留時間 [分鐘](方法） 鑑定 產量 [理諦值] 143A OH H=C_()N 飞々N、N人N CI Ί 0.81 (方法 8) m/z = 406 (M+H)+ 31% 144A /CH3 ?η Κ //Ν、ν 人ν α 0.84(方法 8) m/z = 338 (M+H)+ 39% 145A ΟΗ Ο 0.88 (方法 8) m/z = 394 (M+H)+ 62%
實例146A 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟曱基)[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 將950毫克(2.7毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟 曱基）[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇（實例130A)添加至磷 醯氯（10毫升）中，加入1.86克（8.2毫莫耳）的苄基三乙基 氯化銨，並將反應混合物在120°C攪拌12小時。在激烈 擾拌下將反應混合物緩慢倒入飽和的碳酸氫鋼溶液及冰 174 200904819 中，並加入固體碳酸氫鈉（約5克）直到pH到達8。將固體 吸氣過濾，將反應容器用一氣曱烧清洗，並將有機層經由 硫酸鎂乾燥，濃縮並與過濾的固體合併。將粗產物經由石夕 膠層析法純化（環己烧/酷酸乙酯1〇 : 1)。得到784毫克 (78%理論值）的產物。
LCMS (方法 8) : Rt = 1·5〇 分鐘。（m/z 二 367 (M+H)+)。 實例147A 5-氣-2-(三氟甲基）-7-[4-(三氟曱基）苯基]三唑并 ίο [l，5-c]嘧口定
將650毫克（1.9毫莫耳）的2_(三氟曱基)_7_[4_(三氟 甲基）本基][1，2,4]二坐并[l，5-c]鳴π定_5_醇（實例13ia)添加 至磷醯氯（10毫升)，加入1.28克(5.6毫莫耳）的苄基三乙 15 基氯化銨，並將反應混合物在120°C攪拌12小時。在激 烈擾拌下將反應混合物緩慢倒入飽和的碳酸氫納溶液 (50宅升)及冰中，並加入固體碳酸氫納（約1克）直到pH到 達8。將固體吸氣過濾。得到635毫克（93%理論值）的 粗產物。 20 LCMS (方法 8) : Rt = 1.48 分鐘。（m/z = 367 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.90 (s, 18.46 (d, 2H) 175 200904819 7.97 (d，2H)。 實例148A 5_氯_7_(2,4-二氯苯基)[1,2,4]^唑并[i ,5外密啶
2-羧酸乙酯 ίο 15 將而毫克(3·7毫莫耳）的7佩二氯 [1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-羧酸乙酯（實例132 匕1 磷醯氯（15毫升)，加入2.:54克（11.1毫莫耳）的苄至 基氯化銨’並將反應混合物在120。(：攪拌12小時t在气 烈擾拌下將反應混合物緩慢倒入飽和的碳酸氫鈉溶液 (150毫升）及冰中，並加入固體碳酸氫鈉（約1〇克）直到pH 到達8。將固體吸氣過濾。得到635毫克(93%理論值）的 粗產物。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.60 分鐘。（m/z = 371 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 4·47 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
實例149 A 5-氯-7-[4-(三氟曱基）苯基][1,2,4]三也并[1，5-〇]口密咬-2-叛 20 酸乙酯 176 200904819
將2300毫克(6·5毫莫耳）的5_羥基_7_[4_(三氟甲基) 本基][1，2,4] 一唾并[1，5-〇]°密°定-2-叛酸乙@旨（實例133八)添 加至磷醯氯(30毫升)，加入5.95克(26.1毫莫耳）的苄基 二乙基氯化銨，並將反應混合物在12〇cC攪拌2〇小時。 在激烈攪拌下將反應混合物缓慢倒入飽和的碳酸氫鈉溶 液(200毫升)及冰中，並加入固體碳酸氬鈉（約2〇克）直到 pH到達8。將固體吸氣過濾，用水及乙醚清洗並乾燥。得 到2300毫克（92%理論值）的產物。 LCMS (方法 3) · Rt= 1.34 分鐘。（m/z = 371 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d , 8.8〇 (s? 1Η), 8.45 (d, 2H)，7.95 (d，2H)，4.47 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)。
實例150A 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)_2-(嗎福啡_4_基甲基…，训三唾并 [l,5-c]°密口定
177 200904819 啉-4-基甲基)[1,2,4]三唑并[l,5_c]嘧啶-5-醇（實例134A)添 加至磷醯氯(20毫升)，加入2.25克(9.9毫莫耳）的苄基三 乙基氯化敍，並將反應混合物在12〇°C授拌12小時。在 激烈攪拌下將反應混合物缓慢倒入飽和的碳酸氫鈉溶液 (150毫升)及冰中，並加入固體碳酸氳鈉（約10克）直到pH 到達8。將固體吸氣過濾並乾燥。得到508毫克(39%理 論值）的產物。
LCMS (方法 8) : Rt = 1.01 分鐘。（m/z = 398 (M+H)+)。 實例151A 5-氣-2-(嗎福啉-4-基曱基)-7-[4-(三氟甲基）苯基][1，2,4]三 唑并[1,5-c]嘧啶
將850毫克（2.2毫莫耳）的2-(嗎福啉-4-基甲 基)_7-[4-(三氟甲基）苯基]H4]三唑并-[1,5-c]嘧啶-5-醇 (實例135A)添加至磷醯氯(20毫升)，加入1.98克(8.7毫 莫耳）的苄基三乙基氯化銨，並將反應混合物在120°C攪 拌2小時。在激烈攪;拌下將反應混合物緩慢倒入冰-水 中，並加入固體碳酸氫鈉直到pH到達8。將反應混合物 用醋酸乙酯（150毫升）萃取，將有機層分離，乾燥（硫酸 178 20 200904819 鎂）並濃縮。將殘留物在石夕膠上層析（移動相：二氯曱烧/-乙醇100 : 1至20 : 1.)。得到650毫克(75%理論值）的產 物之固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.04 分鐘。（m/z = 398 (M+H)+)。
實例152A 5-氯-7-(2,4-二氯苯基)-2-曱基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
類似於實例53A, 676毫克(49%理論值）的產物是得 1〇 自685毫克（2.31毫莫耳）的7-(2,4-二氯苯基）-2-曱基 [1,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-醇（實例136A)經由在6毫升 的磷醯氯及1.59克（6.96毫莫耳）的苄基三乙基氯化銨 中反應。 LCMS (方法 3):Rt = 2.44 分鐘。（m/z = 313(M+H)+)。 15 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.14 (s, 1H), 7.84 (d,
1H), 7.73 (d, 1H)，7.62 (dd, 1H), 2.58 (s，3H)。 實例153 A 5-氯-7-[4-(三氟甲基）苯基][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 179 200904819
基][1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-醇(一 ^ 一， 丄 U例138A)添加至磷醉 氯(20毫升)，力口入3.20克（14毫莫耳）的辛基三乙基= 將1320毫克（4.7毫莫耳）的 銨，並將反應混合齡120。(：攪拌4小時。在激烈授掉下 將反應混合物缓倒入飽和的碳酸氫鋼溶液（15〇毫升）及 冰中，並加入固體碳酸氫鈉（約10克）直到pH到達8。將 固體吸氣過濾。得到1300毫克(92%理論值）的粗產物。 10 LCMS (方法 6) : Rt = 2.00 分鐘。（m/z = 299 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, 2H)，7.94 (d，2H)。
實例154A 5-氯-7-[2,4-二氯苯基][i,2,4]三 η坐并[l，5-c]p密0定
CI 將2.07克(7.4毫莫耳）的7·[2,4-二氯苯基][1,2,4]三 唾并[l，5-c]。密咬-5-醇(實例U7A)添加至磷醯氯(20毫升)， 加入5.0克(22亳莫耳）的苄基三乙基氯化銨，並將反應混 180 15 200904819 合物在120°C攪拌16小時。在激烈攪拌下將反應混合物 小心倒在冰上，並將混合物攪拌10分鐘。將固體吸氣過 濾。得到1100毫克(50%理論值）的產物。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.39 分鐘。（m/z = 299 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H) ° 下面的產物是類似於上述實例所揭示的方法獲得： 實例 結構 lc/ms ： 滞留時間· (方法、 155A Cl //N、N人N 1.28(方法 8) 156A 〇 X ~----- (方法3) 157A C^NXN c, ^~~~_____ 2·45(方法 3) 鑑定 產 量 [理論值] 'H-NMR (400MHz, §2% DMSO-d6) ： d = 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 2.59 (s, 3H). b-NMR (400MHz，6% DMSO-d6) ·· d= 10.54 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 4.74 (br s, 2H), 3.04 (br m, 2H)，3.07 (br m，2H), 1.78(brm,6H)。 73% 1 H-NMR (400MHz， DMSO-d6) : d 二 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 181 200904819 實例 結構 LC/MS ： 滯留時間 [分鐘](方法） 鑑定 產 量 [理論偉] (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.73 (s,2H)。 158A h3c ? t〇\ 々N、N 入 N Cl Ί 2.58(方法 3) !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.17 (s，3H)。 159A Cl H3C—( /-Λ /Άν Cl Ί 1.04(方法 8) m/z = 424 (M+H)+ 58% 160A /ch3 ?* ΗΝ; //Ν、Ν 人Ν C丨 μί 2.09(方法 9) m/z = 356 (M+H)+ 95% 161A Cl \ 々Ν、Ν 人Ν Cl 2.19(方法 9) m/z = 412 (M+H)+ 94% 舉例的具體實施例 實例1 6-[(2- {[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙 182 200904819 基)胺基]菸鹼腈 八 Η HN^V/N Ν
將50¾克((U55毫莫耳)的胺(實例
4·/毫見(71%理論值）的產物。 LCMS (方法 5) . Rt = 2.34 分鐘。（m/z = 424 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6) : d = 8 36 (d，1H), 8 〇5 (t, 1H)，7.98 (s，1H)，7.76 (s，br, 1扣，7 71 (d, 1H), 7 65 ⑷ 1Ή), 7.60 (m, 1Η)，7.58 (s, 1Η)，7.5〇 ⑽，1Η)，7·10 (s, 1Η)，6.51 (d，1H), 3.69 (t, 2H)，3.66 (t, br，2H)。 實例2 曱基)吼啶-2-基]乙-1,2-二胺 N-[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[i，2_c]嘧啶_5_基]_N，_[5_(三氟
200904819 將50毫克(0.155毫莫耳）的胺(實例8A)添加至3毫 .升無水DMSO中，加入51.2毫克(0.31毫莫耳）的2_氟 -5-(三氟甲基)吼啶及31.1毫克(0.31毫莫耳）的碳酸氫_， 並將混合物在13 0 C及鼠氣壓下加熱16小時。經由製備級 5 HPLC純化後得到22毫克(30%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.06 分鐘。（m/z = 468 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.27 (s, 1H), 8.07 (t 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) 7.54 (m, broad, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (d, 1H) ίο 3.68 (t，2H)，3.64 (t, 2H)。 實例3 1-{6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基)味。坐并[1，2-〇]哺0定_5_基]胺基} 乙基）胺基]吡唆-3-基}乙酮 Η
將50毫克(0.155毫莫耳）的胺(實例8Α)添加至3毫 升無f Ν-曱基吡咯啶中，加入48 3亳克(〇31毫莫耳）的 1-(6-氯吡啶_3-基）乙酮及40.1毫克（〇.31毫莫耳）的 DIPEA，並將混合物在1贼加熱1.5小時。經由製備級 HPLC純化後得到n冑克(15%理論值）的產物之固體。 184 200904819 LCMS (方法 5) : Rt = 1.82 分鐘。（m/z = 439 (M-H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.76 (s, br, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.78 (dt，2H), 3.69 (dt, 2H), 2.40 (s，3H)。 實例4 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙 基)-3 -梢基吼σ定-2，6 -二胺 Η
類似於製備實例3之方法，30.1毫克（53%理論值) 的產物是從40毫克（0.124毫莫耳）的胺（實例8Α)及 43.1毫克（0.25毫莫耳）的-胺基-6-氯-3-硝基吡啶經由製 備級HPLC純化後得到為固體。 15 LCMS (方法 3) : Rt = 1.68 分鐘。（m/z = 459 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.10 (t, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.73 (dt，2H)，3.69 (dt，2H)。 185 20 200904819 實例5
5 將214·27毫克(0·72毫莫耳）的氯。密咬（實例从）夭 加至28毫升無水DMSO中，加入32〇亳克（1〇8毫^耳恭 的4-胺基-2-[(2-胺基乙基)胺基]-1，3-噻唑_5_腈三氟醋酸_ (實例20A)及742毫克（5.74毫莫耳^mpEA，並將= 合物在120°C及氬氣壓下加熱16小時。加入水，將混二 10 物用1N氫氯酸中和化並用醋酸乙酯萃取3次。將合併的 有機層去除溶劑，將殘留物經由製備級HPLC純化。得到 48.4毫克（14%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.18 分鐘。（m/z = 445 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) · d = 8.53 (t, 1H), 8.08 (t, 15 1H)，8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.70 (dt，2H)，3.56 (dt, 2H)。 實例6 20 .N-[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-N'-(5-硝基吡 186 200904819 σ定-2-基）乙-i,2_二胺
類似於製備實例7A之方法，產物是經由5_氣_7_(24_ 二氯苯基）口米唾并[1>c]錢（實例6顺ΝΑ硝基対 5 _2_基）乙-1，2-二胺反應而得到為固體。 LCMS (方法 5) . Rt 二 2.48 分鐘。（m/z = 444 (M+H)+)。 h-NMR _MHz, DMSO_d6) : d = 8 85 (s，m), 8 % (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.48 ίο (d, 1H), 3.73 (m, 4H)。 實例7
6-{[2-({7-[4_(三氣曱基）苯基坐并密咬_5_基} 基）乙基]胺基}-於驗腈
F 15 187 200904819 —宅克(。·123②莫耳)的6_({2'[(7'氯σ米唾并[1,2_C] 食胺基]乙基}胺基)於驗腈(實例_、Μ.3毫克 (0.123 =莫耳）的[4_(二氟甲基）苯基]硼酸及个μ毫克 (0.012宅莫耳）的肆(三苯基膦)鈀(〇)在氬氣壓下添加至2.5 毫升二/号烧及0.83毫升飽和的碳酸鈉水溶液之混合物 中。用氬氣將混合物脫氣後在15(rc的微波爐中加熱3〇分 名里。冷部後經由Extrelut®筒柱過濾。經由製備級HpLc純 5 10 化後得到43毫克（83%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.79 分鐘。（m/z = 424 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.85 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.89 (dd，2H)，3.71 (dd，2H)。 15 下面的產物是類似於上述實例所揭示的方法獲得：
188 200904819 實例 結構 鑑定 9 Η_/Ν=\ HNJ Η〇γ° LC/MS (方法 3) : Rt= 1.60 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 400 (M+H)+ 〇 10 Η N=\ HN」 /'N^N LC/MS (方法 3) : Rt= 1.59 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 370 (M+H)+ 〇 11 H N=\ HN^ 人N N^CO LC/MS (方法 5) : Rt = 2.28 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 406 (M+H)+ 〇 12 H ,N=\ HN> n\义f N^tXF LC/MS (方法 3): Rt= 1.74 分鐘 MS (ESIpos) ·· m/z = 424 (M+H)+ 〇 13 K备N HN^ 上N N^^^^〇'CH3 LC/MS (方法 3): Rt= 1.51 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 386 (M+H)+。 189 200904819 實例 結構 鑑定 14 Η N=\ HN> ?H3 LC/MS (方法 3): Rt=1.53 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 370 (M+H)+ 〇 15 HN> Ν^α〇κ LC/MS (方法 3): Rt= 1.80 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 440 (M+H)+。 16 Η /Ν' HN; "^aN〇 LC/MS (方法 2): Rt = 2.64 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 441 (M+H)+ 〇 17 H N=\ . HN y /TN^V ?Hs FV^〇h nU LC/MS (方法 3): Rt= 1.61 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 384 (M+H)+ 〇 18 ；ΝΛ>-Ν HN」F 人 NF+F F F LC/MS (方法 7): Rt = 2.90 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 492 (M+H)+ 〇 190 200904819
191 200904819
192 200904819
下面產物是類似於實例7揭示的方法從N6-{2-[(7-氯 咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基）胺基]乙基}-3-硝基吡啶-2,6-二胺 (實例17A)開始經由鈀催化與合適的硼酸偶合而獲得： 5 實例結構 31
鑑定_ LC/MS(方法 6):Rt= 1.30 分鐘
MS (ESIpos) ： m/z = 455 (M+H)+。 193 200904819
194 200904819 實例 結構 鑑定 37 NH, Η Ν=< ,ν-\>νο2 Η义 Ο^^/ΟΗ υ ch3 LC/MS (方法 3):Rt=1.74 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 433 (M+H)+。 38 νη2 ν-^^νο2 ΗΝ; ch3 n-〇yWch3 LC/MS (方法 6): Rt= 1.29 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 419 (M+H)+。 39 νη2 jN〇N〇2 ΗΝ^ LC/MS (方法 3): Rt= 1.54 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 423 (M+H)+。 40 νη9 Η Ν=< ν〇νο2 HNJ LC/MS (方法 3): Rt= 1.55 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 405 (M+H)+ 〇 41 Η Ν=^Η2 ν-\>νο2 ΗΛ 0\/0Η /~νλν ^ ΝΊ 'η LC/MS (方法 5): Rt = 2.31 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 460 (M+H)+ 〇 195 200904819
196 200904819 實例 結構 鑑定 46 nh9 Η Ν=< ν〇ν〇2 ΗΝ^ LC/MS (方法 3) ： Rt = 1.60分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 441 (M+H)+。 47 νη9 Η Ν=< |Ν"〇~Ν02 HNJ χ3α LC/MS (方法 7): Rt = 3.08 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 439 (M+H)+ 〇 48 νη9 Η Ν=< jN^>N〇2 ΗΝ ?η3 Ν^0 ch3 LC/MS (方法 3): Rt= 1.45 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 435 (M+H)+。 49 νη9 Η Ν=< ,ν^>νο2 ΗΝ; /ΤΝ^Ν CI V^Vvcl LC/MS (方法 3): Rt= 1.66 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 459 (M+H)+ 〇 50 νη9 Η Ν=( ν-^νο2 ΗΝ Ίη3 LC/MS (方法 3): Rt= 1.59 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 405 (M+H)+。 197 200904819 實例 結構 鑑定 51 NH, Η Ν=< HNJ 人Ν LC/MS (方法 7):Rt = 2.01 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 449 (M+H)+ 〇 52 νη7 ν^>νο2 F J /ΓΝ^Ν Ρνν^ΌΗ ΝΟγ^Ν i LC/MS (方法）：Rt = 2.90 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 441 (M+H)+。 53 νη7 Η Ν=( n^J^no2 ΗΝ^ LC/MS (方法 3):Rt=1.65 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 443 (M+H)+。 54 νη2 Η |-νΛ_^γν〇2 ΗΝ η\ F LC/MS (方法 3):Rt=1.51 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 409 (M+H)+ 〇 55 νη9 Η Ν=< 2 Ν分Ν〇2 〇 HNJ 人 Ν F LC/MS (方法 6) : Rt = 1.01分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 476 (M+H)+。 198 200904819
199 200904819
200 200904819 實例 結構 鑑定 64 ΗΝ^\^γΝγΝΗ2 ^CC〇二： LC/MS (方法 3):Rt=1.37 分鐘 MS(ESIpos)： m/z = 451 (M+H)+。 65 NH, Η N=< n^>no2 HN」 人N ch3 LC/MS (方法 6):Rt= 1.43 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 447 (M+H)+ 〇 66 nh9 H N=(_2 NHy^NO, HN^ Ν<Λ〇ν Ff LC/MS (方法 5): Rt = 2.35 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 459 (M+KQ+。 67 nh9 H N=< JNHCtN02 HU 〇x/〇H ΓΝ^Ν Y Ά0 H LC/MS (方法）：Rt = 2.08 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 474 (M+H)+。 68 nh2 nh^no2 HN」 n\ Η3°·〇ΛΝΛ〇 ch3 LC/MS (方法 6): Rt= 1.31 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 452 (M+H)+ 〇 201 200904819
202 200904819 實例 結構 鑑定 73 nh9 Η Ν=< νη^νο2 ΗΝ； /ΤΝ^Ν F LC/MS (方法 3):Rt = 2.03 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 527 (M+H)+ 〇 74 νη2 Η jn"\>n〇2 :^0Η LC/MS (方法 6):Rt = 0.86 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 484 (M+H)+ 〇 75 νη2 γ^~^Ον。2 J 〇Η LC/MS (方法 6):Rt = 0.71 分鐘 X FV^0 η ι 1 f MS (ESIpos) ： m/z = 434 (M+H)+ ° 實例76 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙 基)-N6-甲基-3-硝基吡啶-2,6-二胺曱酸鹽
203 5 200904819 類似於實例5之製備方法，產物是得自經由5_氯 -7_(2,4_二氯苯基)咪嗤并[l,2_c]鳴咬(實例6A)與N6-(2-胺 基乙基)-N6-曱基-3-硝基吡啶_2,6-二胺甲酸鹽（類似於實例 14A製備）反應。 5 LCMS (方法 7) · Rt = 2.67 分鐘。（m/z = 473 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 12.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)，8.13 (s，1H)，7.97 (s，1H), 7.93 (s，ih), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.1〇 (s, 1H), 6.37 (s, br, 1H), 6.10 (s, br, 1H), 3.73 (s, br, 2H), 3.14 (s, br, 2H), 10 2.54 (s, 3H)。 實例77 1^-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)_2-甲基咪唑并[1，2_十密啶_5_基] 月女基}乙基)-3-硝基σ比唆_2,6_二胺
類似於實例7之製備方法，9.3毫克（13%理論值) 的產物疋得自6〇宅克（〇.15毫莫耳）的氯_2_甲 ，米^并[1，2_十密。定_5_基)胺基]乙基}_3_確基吡啶二 胺（實例23Α)與29.3毫克（〇」5毫莫耳）的(2,4_二’ 基)職偶合且隨後經由製備級Hp L c純化而得到為固體。 204 200904819 LCMS (方法 7) . Rt = 2.67 分鐘。（m/z = 473 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 8.05 (s, br, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.00 (s, 1H)，5.90 (d，1H), 3.71 (s，br，4H), 3.67 (s, br, 4H), 5 2.32 (s, 3H)。 實例78 6-[(2-{[M2,4-二氯苯基)-2-甲基咪唾并[1,2-c]«密咬-5-基] 胺基}乙基)胺基]菸鹼腈 Η
類似於貫例7之製備方法，11.9毫克（7%理論值） 的產物是得自120毫克（0.36毫莫耳）的6_({2_[(7_氯_2-曱基咪唑并[l，2-c]嗜啶-5-基)胺基]乙基丨胺基)終鹼腈(實例 30A)與68.4毫克（0.36毫莫耳）的（2,4_二氯苯基）硼 15 酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化而得到為固體。 LCMS (方法 3) . Rt = 1.76 分鐘。（m/z = 438 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) '· d = 8.67 (s5 br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, br, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.65 2〇 (dd，2H), 2.45 (s，3H)。 205 200904819 實例79 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟曱基）咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基]胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺 Η
5 類似於實例7之製備方法，23.5毫克（30%理論值) 的產物是從68毫克（0.15毫莫耳）的Ν6-{2-[(7-氯-2-曱 基咪唑并[1,2-〇]嘧啶-5-基）胺基]乙基}-3-硝基吡啶-2,6-二 胺（實例25Α)經由與28毫克（0.15毫莫耳）的（2,4-二 氯苯基）硼酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化而得到為 1〇 固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.84 分鐘。（m/z = 527 (Μ+Η)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.61 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.86 (d, 1H), 3.75 is (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H)。 實例80 6-[(2-{[7-(2,4-二氣苯基)-2-(三氟曱基）咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基]胺基]•乙基)胺基]於驗腊 206 200904819
類似於實例7之製備方法，11.4毫克(33%理論值） 的產物是從29毫克(0.07毫莫耳）的6-[(2-{[7-氯-2-(三氟 曱基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙基)胺基]菸鹼腈（實 5 例24A)經由與13毫克（0.07毫莫耳）的（2,4-二氯苯基） 硼酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化而得到為固體。 LCMS (方法 5) : Rt = 3.89 分鐘。（m/z = 492 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.74 (s, br, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), ίο 7.18 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H)。 實例81 N6-(2- {[7-(2,4-二氯苯基）-2-(嗎福啉-4-基曱基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟醋 15 酸鹽
類似於實例7之製備方法，7.9毫克（8%理論值) 207 200904819 的產物是從60毫克（0.13毫莫耳）的以_(2_{[7_氯_2-(嗎 福吨-4-基甲基)味《坐并[i，2-c]喷冬5 —基]胺基}乙基)_3_硝基 σ比咬-2,6-一胺（實例35A)經由與25.6毫克（〇〇7毫莫 耳）的（2,4-一氯笨基)棚酸偶合且隨後經由製備級HpLC純 5 化而得到為固體。 LCMS (方法 ό) . Rt - 1.28 分鐘。（m/z = Mg 。 iH-NMR (400MHz，DMS〇-d6) : “ 8.21 (s，叱 1H), 8 l〇 (s， 1H),8.03 (s, br,lH), 7.89 (d,lH), 7.72 (S,1H), 7.66 (d,lH), 7.49 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.89 (d, iH), 5.74 (s, 1H), 4.47 (s, 10 br, 2H), 3.82 (m, br, 8H), 3.74 (s, br, 2H), 3.69 (s, br, 2H) 〇5 實例82 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基)坐并[丨糾対乂基]胺基 基)胺基]菸鹼腈
將胺(實例37A)(300毫克，〇 46毫 基㈣;9,克’ 〇.93毫莫耳)及聯二異丙基乙 (600宅克，4.6毫莫耳）添加至DMS〇 (6 ^ 15 i50°C的微波爐中加熱3〇分鐘。將混合物倒入水)中並= 酸乙醋(3x25料)萃取。將合併的有機層㈣和的氯^ 208 20 200904819 鈉水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物溶解在 乙腈中，且產物沈澱並用乙腈清洗及乾燥。得到87毫克 (41%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3):Rt 二 1.86 分鐘。（m/z = 439 (M+H)+)。 5 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.31 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.56 (br m, 1H), 3.45 (m，2H), 1.31 (d，3H)。 ίο 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}丙 基）胺基]菸鹼腈（實例8 2)之對掌異構物分離是在下面的 條件下進行： 將實例82 (87毫克）的樣本溶解在乙醇：乙腈（4 : 1, 100 毫升）並在 DaicelChiralpakAD-H250 毫米 x20 毫米 15 管柱上層析(流速：15毫升/分鐘；在230毫微米偵測；注射 體積·· 500微升；洗提液：異己烷：乙醇：Ν,Ν-二異丙基乙 基胺(350 : 150 : 1),溫度：40°C)。分離出來兩個部份： 實例Ent-A-82 : 27毫克的產物是分離為> 99% ee. 滯留時間4.38分鐘 2〇 實例Ent-B-82 : 24毫克的產物是分離為> 99% ee. 滯留時間5.85分鐘 實例83 1^6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基）味唑并[1,2-(：]嘧啶-5-基]胺基}丙 209 200904819 基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺
Ν -Ο {[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[J，2_c]嘧啶_5_基]胺 基}丙基)-3-硝基吡啶_2,6_二胺（實例83)是類似於實例82 5 從實例37A(300毫克，0.47毫莫耳）、2-胺基-6-氯-3-硝基 吡啶（161耄克，0.93毫莫耳;)及N，N_:異丙基乙基胺(6〇〇 笔克，4.6笔莫耳）製備。粗產物從N，N二甲基甲酸胺及乙 腈沈澱。將產物過濾並用乙腈清洗並乾燥。得到99毫克 (45%理論值）的產物之固體。 10 LCMS (方法 3) : Rt = 1.78 分鐘。（m/z = 473 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.07 (br m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 3 H), 7.58 (m, 2H), 7.38 (dd5 1H), 7.12 (s5 1H), 5.38 (d, 1H), 4.60 (br m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 1·33 (d, 3H)。 15 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基户米唑并[l,2-c]嘧啶_5_基]胺基}丙 基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實例83)之對掌異構物分離是在 下面的條件下進行： 將99毫克的實例83樣本溶解在乙醇：乙腈（4 : ^ 20 8 0 毫升）並在 Daicel Chiralpak AD-H 5 微米 250 毫米 χ 210 200904819 20毫米管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在220毫微米偵 測；注射體積700微升；洗提液：異己烷：乙醇：Ν,Ν-二 異丙基乙基胺(350 : 150 : 1)，溫度：40°C)。分離出來兩個 部份： 實例Ent-A-83:23毫克的產物是分離為>99.5%ee. 滯留時間4.88分鐘 實例Ent-B-83:28毫克的產物是分離為>98%ee. 滯留時間5.93分鐘 ίο 實例84 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}-1-曱基乙基）胺基]於驗腊 Η
6-[(2- {[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺 15 基}-1-曱基乙基）胺基]菸鹼腈（實例84)是類似於實例82 從實例40八（187毫克，0.63毫莫耳）、5-氯-7-(2,4-二氯苯 基)咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A) (273毫克，0.94毫莫耳) 及N，N-二異丙基乙基胺(810毫克，6.3毫莫耳）製備。粗產 物從乙腈沈澱，將產物過濾並用乙腈及乙醚清洗並乾燥。 得到220毫克(75%理論值）的產物之固體。 211 20 200904819 LCMS (方法 3) . Rt - 1.85 分鐘。（m/z = 438 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6) : (j = 8 29 (d, 1H), 8.08 (s， 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.43 (br m, 1H), 3.80 (br m, 5 1H)，3.55 (br m, 1H)，1.22 (d, 3H)。 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[丨义习嘧啶_5_基]胺 基}-1-甲基乙基）胺基]菸鹼腈（實例84)之對掌異構物分 離是在下面的條件下進行： 10 將22〇毫克的實例84樣本溶解在熱2-丙醇：乙腈 (4 : 1，160 毫升)並在 Daicel Chiralpak AD-H 5μιη 250 毫 米χ 20毫米管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在220毫 微米偵測；注射體積：500微升；洗提液：異己烷：2-丙 醇：Ν,Ν-二異丙基乙基胺(4〇〇 : 1〇〇 : 1),溫度：4〇。〇。 15 分離出來兩個部份： 實例Ent-Α-84 :63毫克的產物是分離為> 99% ee. 滯留時間5.22分鐘 實例Ent-B-84:59毫克的產物是分離為>97%ee. 滯留時間5.98分鐘 實例85 #-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)口米唾并[1,2-(^密咬-5-基]胺基}-1-甲基乙基)-3-硝基吡。定-2,6-二胺 212 20 200904819 Η
νη2 νο2 Ν6-(2- {[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺 基}-1 -甲基乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實例85)是類似於 實例82從實例41A (467毫克，1.0毫莫耳）、5-氯-7-(2,4-5 二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例6A) (200毫克，0.67毫 莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（866毫克，6.7毫莫耳）製 備。粗產物從乙腈沈澱，將產物過濾並用乙腈及乙醚清 洗並乾燥。得到234毫克（72%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.80 分鐘。（m/z = 473 (Μ+Η)+)。 ίο ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.04 (br s, 2H), 7.94 (br t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (br m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.48 (br t, 1H), 3.43 (m, 1H)，3.54 (m, 1H), 1.25 (d, 3H)。 15 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}-l- 曱基乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實例85)之對掌異構物 分離是在下面的條件下進行： 將234毫克的實例85樣本溶解在熱曱醇：二氯曱 烷：第三丁基甲基醚（15 : 15 : 35, 65毫升）並在Daicel 2〇 Chiralpak ΙΑ 5微米250毫米X 20毫米管柱上層析（流 213 200904819 速：15毫升/分鐘；在230毫微米偵測；注射體積：700微 升；洗提液：第三丁基甲基醚：甲醇：N，N-二異丙基乙基 胺(225 : 25 : 1),溫度：40°C)。分離兩個部份： 實例Ent-A-85:27毫克的產物是分離為>98.5%ee. 滯留時間6.10分鐘 實例Ent-B-85:55毫克的產物是分離為>96%ee. 滯留時間7.49分鐘 實例86 ίο 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙 基)硫基]於驗腈
6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基} 乙基)硫基]菸鹼腈(實例86)是類似於實例82從實例45A 15 (Π9毫克，1.0毫莫耳）、5-氯-7-(2,4-二氯苯基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶(實例6A) (358毫克，1.2毫莫耳)及Ν,Ν-二異 丙基乙基胺（1.7毫升，10毫莫耳）製備。經由製備級 RP-HPLC純化（洗提液梯度：水：乙月f 90 : 10至10 : 90) 後，得到169毫克(38%理論值）的產物之固體。 2〇 LCMS (方法 3) : Rt = 2.06 分鐘。（m/z = 441 (M+H)+)。 214 200904819 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 9.71 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.57 (t, 2H)。 實例87 N-{2-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)硫基]乙基}-7-(2,4-二氯苯 基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺
10 15 N- {2-[(6-胺基-5-石肖基0比σ定-2-基)硫基]乙基} - 7-(2,4 -二 氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺（實例87)是類似於實例 82從實例46A (129毫克，0.6毫莫耳）、5-氯-7-(2,4-二氯 苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A) (197毫克，0.7毫莫耳) 及N，N-二異丙基乙基胺（1.0毫升，6毫莫耳）製備。經由製 備級RP-HPLC純化（洗提液梯度：水：乙腈90 : 10至10 : 90)後，得到83毫克(29%理論值）的產物之固體。實例89 是分離為次要的成份。 LCMS (方法 l):Rt=1.70 分鐘。（m/z = 476 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 9.28 (br m, 1H), 8.42 (br m, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 215 20 200904819 3.94 (m， (d, 1H), 7.56 (dd，1H)，7.37 (s, 1H), 6.66 (d, 1H) 2H), 3.50 (m，2H)。 ’ 實例88 -基]硫基}乙 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）_唾并[1，2_€;]脅咬— 基)胺基]菸鹼腈
6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基户米唑并叩外密啶^ 乙基)胺基]菸鹼腈（實例88)是類似於實例82從實例 10 (200毫克，0·4毫莫耳）、2-氯-5-氰基吡啶(75毫^，〇57^ 莫耳）及N，N-一兴丙基乙基胺(0.8毫升，4毫莫耳）製備。二 由製備級RP-HPLC純化（洗提液梯度：水：乙腈9〇 : ^ 至1〇 : 90)後，得到92毫克(47%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 1) : Rt = 1.66 分鐘。（m/z = 441 (M+H)+)。 15 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 9.53 (br t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.58 (t，2H)。 216 20 200904819 實例89 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]硫基}乙 基)-3-瑞基咐咬-2,6-二胺
5 N6-(2- {[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]硫 基}乙基）-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實例89)是類似於實例 82從實例46A (129毫克，0.6毫莫耳）、5-氯-7-(2,4-二氯 苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例6A) (197毫克，0.7毫莫耳) 及N，N-二異丙基乙基胺（1.0毫升，6毫莫耳）製備。經由製 ίο 備級RP-HPLC純化（洗提液梯度：水：乙腈90 : 10至10 : 90)後，得到949毫克(32%理論值）的產物之固體。實例 87是分離為次要的成份。 LCMS (方法 1) : Rt = 2.00 分鐘。（m/z = 476 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) · d = 8.38 (br s, 1H), 8.26 (d, 15 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H)，6.20 (br, 2H), 5‘85 (d, 1H), 3.80 (m, 4H)。 實例90 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}乙 基)-3 -石肖基0比σ定-2，6 --一胺 217 20 200904819
將2-[(6-胺基_5_硝基 ^ , s * λλ τλ 比疋基）胺基]乙醇（實例48A) 添加至在0C的DMF (3毫 > 15 ^ . 毛幵）宁，亚加入氣化鈉（60%油 为月文/夜，D笔克〇4辜替y、抑 铲f 毛莫耳）。將混合物在o°c攪拌ίο分 益里。逐滴加入在DMF (1蒡并、φ沾< > ” 、 毛升）T的5-氣-7-(24-- Λ笑其、 咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例 I，4 一風本基） Μ貝1歹J 6A) (125耄克，〇·4毫莫耳）並 將反應混合物在室溫擔抹]9丨士 、 ’ 至/皿撹件12小日守。加入冰醋酸（2〇〇微升 10 將反應混合物倒人水#並用醋酸乙S旨（3 x 5 〇毫升）萃取。’ 將合併的有機層用飽和的氯彳b鈉水溶液清洗，經由硫酸鎖 乾燥並濃縮。使殘留物從乙腈沈澱，過濾，用乙腈清洗並 乾燥。付到36毫克（18%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.24 分鐘。（m/z = 460 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-dg) ^ d = 8.17 (br t, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H) 15 7.68 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m，2H)。 實例91 N-{2-[(6-胺基-5-石肖基。比°定-2-基）氧基]乙基}-7-(2,4-二氯苯 基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺 218 20 200904819
nh2 no2 NL胺基_5_硝基^定I基)氧基]乙基}_7_(2,4_二 氯苯基）蛛唾并[l，2-c]喷咬_5-胺（實例91)是類似於實例 90從貫例49A(156毫克，〇·5亳莫耳）、2_胺基_6_氯_3_硝 」 基0比啶(70毫克，〇.4毫莫耳）及氫化鈉（60%油分散液，15 毫克，0.4毫莫耳）製備。粗產物經由製備級RP_HPLc純化 (洗提液梯度：水：乙腈90 : 1〇至1〇 : 90)後，得到70毫 克(38%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 1) : Rt = 1.54 分鐘。（m/z = 460 (M+H)+)。 ίο ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 9.32 (br m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.03 (m, 2H)。 實例92 6-[(2-{[7_(2,4-二氯苯基)[1，2,4；|三唑并 fl,5_十密啶_5_基]胺 基}乙基)胺基]於驗腈 219 200904819
將60毫克（〇19蒼 并Π，5_Φ密的 6-({2-[(7郁,2,4]三唾 35-6 €^(0.19 54A)' 吞mmo “耳的（，氯苯基）石朋酸及21.6毫 .:吴耳)的肆(三苯基膦)!巴(〇)添加至4毫升二今 升姊的碳酸姆液之混合物中。用氬氣將混 。脫氣1在150 C的微波爐中加熱3〇分鐘。冷卻後經 5 10 由EXtrdUt筒柱過濾。經由製備級HPLC純化後得到15.3 毫克（19%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 5) : Rt = 3.41 分鐘。（m/z = 425 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 8.55 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (d，1H), 7.24 (s，1H), 6.48 (s, br, 1H), 3.72 (dd，2H)，3.63 (s，br，2H)。 實例93 6-{[2-({7-[4-(三氟曱基）苯基]以,2,4]三唑并[l^c]嘧啶_5_ 基}胺基）乙基]胺基}於驗腈 220 15 200904819
CN 將50宅克（θ α亳草互 并Π,55_基)胺^的6_(叫(7—_，2,4]三峻 29.5亳克_毫莫二〜}胺基)菸鹼腈(實例54Α)、 毫克_6毫的[4'(三氟甲基）苯基議及18 至3 ]真^ )肆（三苯基麟）飽(〇)在氬氣壓下添加 φ。毛^ 烷及U毫升飽和的碳酸鈉溶液之混合物 °、乳乳將混合物脫氣後在15叱的微波爐中加熱％分 、’里冷卻後經由htrelut®筒柱過濾。經由製備級HpLC 、、、屯化後得到6.5宅克（10%理論值）的產物之固體。 10 ^CMS (方法 5) : Rt = 3.42 分鐘。（m/z = 425 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.54 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.42 (s, br, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 6.44 (s, br, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.68 (m, 2H)。 實例94 N6-(2-{[7-(2,4-二氯苯基)[1，2,4]三唑并[1,5-c]«密啶-5-基]胺 基}乙基)-3 -石肖基〇比σ定-2,6 -二胺 221 15 200904819
將宅克(0.丨6毫莫耳）的N6-{2-[(7-氯[1,2,4]三唑并 ^a5_C]唯、°定:5·基）胺基]乙基}-3-梢基吡啶-2,6-二胺（實例 =)、30.3爱克(〇16毫莫耳）的（2,4_二氯苯基)硼酸及184 5 =克(〇.016耄莫耳）的肆（三苯基膦）鈀(0)添加至3.4毫升二 0可燒及1.1毫升餘和的碳酸鈉溶液之混合物中。用氬氣將 混合物脫氣後在15〇。〇的微波爐中加熱3〇分鐘。冷卻後 經由Extrelut®筒柱過濾。經由製備級HpLC純化後得到 10.9毫克（13%理論值）的產物之固體。 10 LCMS (方法 5) : Rt 二 3.4〇 分鐘。（m/z = 46〇 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ = 8.58 (s, 1Η), 8.53 (t, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, br, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.84 (d, 1H)，3.76 (m, 2H)，3.65 (m，2H)。 實例95 N6-(2-{[7-(3,5-Di 甲基苯基)[1,2,4]三唑并[i,5_cp密啶_5_基;I 胺基}乙基石肖基11比σ定-2,6-二胺 222 15 200904819
類似於實例94揭示之方法，39 9毫克(72%理論值) 的產物是從50毫克(0.133亳莫耳)的三 哇并[1，5-c]°治咬_5_基)胺基]乙基卜3_硝基吡咬_2,6_二胺(實例 55A)經由與19.9毫克(0.13毫莫耳)的(3,5_di曱基苯基)硼酸 偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為固體。 LCMS (方法 5) . Rt = 3.42 分鐘。（m/z = 420 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.50 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.18 (s, br, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (s, br, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (dd, 2H), 2.28 (s, 6H) 〇 實例96 3-硝基-N6-[2-({7-[4-G氟曱基）苯基][ny三唑并 定-5-基}胺基）乙基]σ比H6-二胺 223 200904819
類似於實例94揭示之方法，2.3毫克(4%理論值) 的產物是;k50 $克(0133毫莫耳）的^々[(了-氯口,^] 三嗤并[1，5-十密唆-5_基）胺基]乙基}冬硝基吡啶以二胺 (貝例55A)經由與25.2毫克(〇·ΐ3毫莫耳）的[4_(三氟甲 基）苯基]硼酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為 固體。 LCMS (方法 5) : Rt = 3.41 分鐘。（m/z = 460 (M+H)+)。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.55 (s, 1H), 8.47 (t 1H)，8.24 (d, 3H)，8.08 (t, 1H), 7.77 (d, 1H)，7.73 (s，iH)’ 7.70 (d, 3H), 5.79 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H)，3.69 (dd，2H)。 ’ 實例97 3-硝基-N6-(2-{[7-(3-吡咯-1-基苯基儿^川三唑并⑴^^, σ定-5-基]胺基]•乙基户比°定-2,6-二胺 224 200904819
類似於實例94揭示之方法，17.5毫克(28%理論值) 的產物是從50毫克(0.133毫莫耳）的#-{2-[(7-氯[1,2,4] 三唑并[1，5-〇]嘧啶-5-基）胺基]乙基}-3-硝基吡啶-2,6-二胺 5 (實例55A)經由與25.3毫克（0.13毫莫耳）的（3-吡咯啶 -1-基苯基)硼酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到 為固體。 LCMS (方法 5):Rt = 3.46 分鐘。（m/z = 461(M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.48 (s, 1H), 8.34 (t, ίο 1H), 8.18 (s, br, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.25 (m，4H), 1.91-1.96 (m，4H)。 is 實例98 #-(3-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1，2-(：]嘧啶-5-基]胺基}丙 基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺 225 200904819
將104毫克（0.32毫莫耳）的胺（實例57A)添加至 3毫升異丙醇中，加入73.6毫克（0.25毫莫耳）的5-氯 -7-(2,4-二氣笨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶及95.6毫克（0.74毫 5 莫耳）的DIPEA，並將混合物在150°C的微波爐中加熱2小 時。經由製備級HPLC純化後，得到96毫克（82%理論 值）的產物。 LCMS (方法 7) : Rt = 2.53 分鐘。（m/z = 475 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.10 (s, br, 1H), 8.01 (s, ίο 1H), 7.97 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.59 (dd，2H), 3.45 (dd, 2H), 3.16 (d, 1H), 1.97 (pent, 2H)。 下面產物是類似於實例7揭示之方法，經由鈀催化與 合適的硼酸偶合而獲得： 15 226 200904819
實例102 N6-[2-({2-曱基-7-[4-(三氟曱基）苯基]咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基}胺基）乙基]-3-石肖基定-2,6-二胺 Η
F F 227 5 200904819 5 10 類似於實例7揭示之方法，3〇.2毫克(48%理論值)的 產物是從50毫克(0.13毫莫耳)的N6_{2_[(7'氯_2_甲基味峻 开[U-Φ密咬_5·基)胺基]乙基}_3_琐基吼咬_2,6_二胺（實例 31A)經由與30.2毫克(〇.15毫莫耳)的[4•(三氣曱基)苯基]删 酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為固體。 LCMS (方法！）： Rt = ! 46 分鐘。（m/z = 4乃（m+奶。 丸麵（働馳，DMs〇_d6) : d = 8 69 (s，&，m), 8 % ⑷ 2H)，8.G3(t，1H),7 95 (S,_，7.75-7.8(m，3H)，7.67(s,1H)， 5.76 (d，m)，3.93 (s, br，2H)，3.7 (s，br, 2H)，2 45 (s，3H)。 實例103 N -(2-{[7-(3,4-一甲氧基苯基)_2_曱基味唾并[1 基]版基}乙基)_3_/5肖基π比咬_2,6_二胺
，2-c]嘧啶-5-
類似於實例7揭示之方法，57毫克(39%理 物是從，毫綠32毫莫耳)的N6_{2H2_‘t0 [1，2-_，-5-基）胺基]乙基卜3_硝基π比咬办 31Α)經由與69亳克(0.38毫莫耳)的(3斗二 U 偶合且隨後經由製賴肌C純化後得㈣目^。本基)酸 228 15 200904819 LCMS (方法 l):Rt=1.17 分鐘。（m/z = 465 (M+H)+)。 ipI-NMR (4Q0MHz，DMSO-d6) : d = 8.61 (s，br，1H)，8.03 (t， br，1H), 7.89 (s，1H)，7.81 (d，1H), 7.70 (d, 1H)，7.68 (s，1H), 7.50 (s，1H)，6.97 (d，1H)，5.79 (d，1H), 3.90 (s, br, 2H), 3.85 5 (s，3H)，3·82 (s，3H)，3.72 (s，br，2H)，2.44 (s, 3H)。 實例104 N6-(2-{[7-(4-第三丁基苯基）-2-曱基p米嗤并[l,2-c]°密咬_5 基]胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺
類似於實例7揭示之方法，34毫克(23%理論值)的產 物是從120毫克（0.32毫莫耳)的n6-{2-[(7-氯-2-曱基咪唑 并[1，2-c>密咬-5-基)胺基]乙基} -3-硝基吡唆-2,6-二胺（實例 31A)經由與68毫克（0·38毫莫耳)的(4-第三丁基苯基)硼酸 偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為固體。 LCMS (方法 1) : Rt = 1.57 分鐘。（m/z = 461 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.59 (s, br, 1H), 8.19 (s, br, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 5.75 (d, 1H), 3.93 229 200904819 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 9H) ° 實例105 N6-(2-{[7-(3,5-二甲基苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基] 胺基]乙基)-3-石肖基σ定-2,6-·一胺
類似於實例7揭示之方法，4毫克(3%理論值）的產 物是從120毫克（0.32毫莫耳）的Ν6-{2-[(7-氯-2-曱基咪 唑并[1,2-c]嘧啶-5-基）胺基]乙基}-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實 ίο 例31A)經由與57毫克（0.38毫莫耳）的（3,5-二基苯基)硼 酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為固體。 LCMS (方法 1) : Rt = 1.44 分鐘。（m/z = 433 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.59 (s, br, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 15 7.6 (s, br, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)，2.32 (s, 6H)。 實例106 N6-(2-{[7-(2,3-二曱基苯基)-2-曱基咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基] 230 200904819 胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟醋酸鹽
類似於實例7揭示之方法，14毫克（19%理論值）的 產物是從50毫克（0.13毫莫耳）的N6-{2-[(7-氯-2-曱基咪 5 唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基]乙基}-3-硝基吡啶2,6-二胺（實 例31A)經由與24毫克（0.16毫莫耳）的（2,3-二曱基苯基) 硼酸偶合且隨後經由製備級HPLC純化後得到為固體。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.15 分鐘。（m/z = 433 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.69 (s, br, 1H), 8.0 (t, ίο br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (s, br, 1H), 7.12-7.29 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。 實例107 is N-(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}乙 基)-5-(三氟曱基）吡啶-2-胺 231 200904819
類似於實例90揭示之方法，46毫克(59%理論值) 的產物是從50毫克(0.17毫莫耳）的5-氯-7-(2,4-二氯苯 基)咪唑并[l，2-c]嘧啶（實例6A)經由與48毫克(0.23毫 莫耳）的2-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}乙醇反應，其可 以類似於實例48A之合成從2-氯-5-(三氟曱基）吡啶及胺 基乙醇製備，經由製備級HPL純化後獲得。 LCMS (方法 7) : Rt = 3.78 分鐘。（m/z = 468 (M+H)+)。 10 實例108 6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}乙 基)胺基]°比咬-3-月青
〇
的產物是從50毫克(0.17毫莫耳）的5-氯-7-(2,4-二氯苯基） 咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例6A)經由與38毫克(0.23毫莫耳） 232 15 200904819 的6-[(2-羥基乙基）胺基]吡啶_3_腈反應，其可以類似於實 例實例48A.之合成從·6-氣吡啶-3-腈及胺基乙醇製備，經 由製備級HPL純化後獲得。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.31 分鐘。（m/z = 425 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 8.33 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.51-7.56 (m，2H)，6.54 (d, 1H)，4.77 (t, 2H), 3.85 (dd，2H)。 實例109 5_({2-[〇氰基吡啶-2-基）胺基]乙基}胺基)_7_(2,4_二氯苯 基)11米嗤并[l，2-c]喷咬-2-羧酸
將1克(2.59毫莫耳)的7_氯_5-({2-[(5-氰基吡啶_2-基) 胺基]乙基}胺基）咪唑并嘧啶_2_羧酸乙酯（實例 59A)、580毫克(2.98毫莫耳）的(2,4-二氯苯基)硼酸及716 毫克(5·18毫莫耳）的碳酸鉀在氬氣壓下添加至25毫升的 1,2-二曱氧基乙烷及10毫升水的混合物中，並將混合物小 心脫氣後加入300毫克(0.26毫莫耳）的肆（三苯基膦）鈀 (0)將s物在120°C加熱16小時。過濾、且隨後經由製 233 200904819 備級HPL純化後得到185毫克（14%理論值）的產物之 固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.01 分鐘。（m/z = 468 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.66 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.36-7.8 (m, 4H)。 實例110 5~({2-[(5-氰基π比啶_2-基)胺基]乙基}胺基)-7-[4-(三氟曱基) 苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-羧酸
類似於實例109之製備，所要的產物是經由Pd-催化 的偶合從7_氯-5-({2-[(5_氰基吡啶_2_基)胺基]乙基}胺基 咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-羧酸乙酯（實例59A)及[4-(三氟曱基) 笨基]硼酸製備。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.03 分鐘。（m/z = 468 (M+H)+)。 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) : d 二 8.69 (s，1H)，8.44 (m， 234 200904819 2H), 8.24 (d, 2H), Ί.19 (d, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H)。 下面的醯胺是在標準偶合條件下(HATU, DIEA在DMF 5 中），從實例109或實例110與合適的胺類開始製備。
235 200904819 實例 結構 鑑定 114 Η Ν=\ rN^>cN HN^ °s\ Cl ri^cl LC/MS (方法·3): Rt = 2.48 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 537 (M+H)+ 〇 115 ?心CN HN」 LC/MS (方法 6): Rt=1.82 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 525 (M+H)+ 〇 116 fT^〇H h/ LC/MS (方法 3): Rt= 1.66 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 538 (M+H)+。 117 0無。 Ff LC/MS (方法 6): Rt= 1.77 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 511 (M+H)+。 118 ΗΝ/ΚίΧ I 3 ff LC/MS (方法 6): Rt = 2.11 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 523 (M+H)+。 236 200904819 實例 結構 鑑定 119 Η rNY^i hn 0 OH Ff LC/MS (方法 3): Rt = 2.12 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 555 (M+H)+。 120 。Η；/ 仏 N。 h〇^^f ^〇H HO Fp LC/MS (方法 6): Rt= 1.70 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 541 (M+H)+ 〇 121 η/ F F FF LC/MS (方法 6): Rt = 2.17 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 571 (M+H)+。 122 hn/nHXX ，气 V〇H HO Ff LC/MS (方法 3) : Rt = 2.18 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 551 (M+H)+。 實例123 6-({l-[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]六氫吡啶 -3-基}胺基）六氫吡啶-3-腈三氟醋酸鹽 237 200904819
將28.4毫克(0.095毫莫耳）的5-氯-7-(2,4-二氯苯基) 咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A)溶解在2毫升DMSO中， 並加入25毫克（0.124毫莫耳）的6-(六氫吡啶-3-基胺基) 5 吡啶-3-腈鹽酸鹽（實例61A)及36.9毫克(0.29毫莫耳）的 DIEA。將混合物在150°C的微波爐中加熱2小時。P遺後 加入水，將分離出來的沈澱物吸氣過濾。將其經由製備級 HPLC進一步純化。得到55毫克(98%理論值）的產物之 固體。 ίο LCMS (方法 1) : Rt = 1.89 分鐘。（m/z = 464 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.51 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.24 (t, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 15 1.92-2.02 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.62-1.74 (m，1H)。 6-({l-[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基]六氫吡啶 -3-基}胺基）口比啶-3-腈三氟醋酸鹽（實例123)之對掌異構 物分離是在下面的條件下進行： 238 200904819 將實例123的樣本(50毫克)溶解在2毫升甲醇及6 毫升第三丁基曱基醚中並在Daicel Chiralpak IA-H 250毫 米X 20毫米管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在220毫 微米偵測；注射體積：450微升；洗提液：曱醇：第三丁 5 基曱基醚（10 : 90)，溫度：25°C)。分離出來兩個部份： 實例Ent-A-123:20毫克的產物是分離為>98%ee. 滯留時間6.55分鐘 實例Ent-B-123: 16毫克的產物是分離為>95%ee. 滯留時間6.94分鐘 ίο 下面產物是類似於實例123揭示之方法從合適的胺類 獲得z
239 200904819
6-[({1 -[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]口比咯啶 -2 -基}甲基）胺基]吨啶-3 -腈（實例12 4)之對掌異構物分離 是在下面的條件下進行： 5 將實例124的樣本（110毫克）溶解在3毫升乙醇並 在 DaicelChiralcelOJ-H, 5 微米，250 毫米 x20 毫米管柱 上層析（流速：15毫升/分鐘；在220毫微米偵測；注射體 積：500微升；洗提液：異己烷：乙醇（50 : 50),溫度： 45°C)。分離出來兩個部份： ίο 實例Ent-A-124 : 39毫克的產物是分離為> 99% ee. 240 200904819 滞留時間4.54分鐘 實例Ent-B-124:40毫克的產物是分離為〉95%ee. 滯留時間5.55分鐘 5 Ν6-{1-[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]六氫吡啶 -3-基}-3-硝基吡啶-2,6-二胺（實例125)之對掌異構物分離 是在下面的條件下進行： 將實例125(171毫克）的樣本溶解在8毫升乙腈及5 毫升第三丁基曱基醚(TBME)中並在Daicel ChiralpaklA, 5 ίο 微米，250毫米x 20毫米管柱上層析（流速：15毫升/分鐘; 在220毫微米偵測；注射體積：1500微升；洗提液：甲 醇：TBME (10 : 90),溫度：30°C)。分離出來兩個部份： 實例Ent-A-125:81毫克的產物是分離為>98%ee. 滯留時間4.58分鐘 15 實例Ent-B-125 : 80毫克的產物是分離為> 93% ee. 滯留時間6.01分鐘 1-[4-胺基-2-({l-[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基] 六氫吡啶-3-基}胺基)-1，3-噻唑-5-基]乙酮三氟醋酸鹽（實 20 例128)之對掌異構物分離是在下面的條件下進行： 將實例128 (50毫克）的樣本溶解在2毫升乙腈及2 毫升曱醇中並在Daicel Chiralpak IA-H, 250毫米X 20毫 米管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在320毫微米偵測； 注射體積：500微升；洗提液：甲醇：第三丁基曱基醚(20: 241 200904819 80),溫度：25°C)。分離出來兩個部份： 實例Ent-A-128: 20毫克的產物是分離為>99%ee. 滯留時間5.31分鐘 實例Ent-B-128: 16毫克的產物是分離為>95%ee. 5 滯留時間6.72分鐘 下面產物是類似於實例12 3揭示之方法從合適的胺類 獲得：
242 200904819 實例 結構 鑑定 132 K 丫 N丫 NH2 hJ V 人 N C|F C^0Lcl LC/MS (方法 3): Rt=1.73 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 433 (M+H)+。 133 CH3 M LC/MS (方法 3): Rt= 1.64 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 459 (M+H)+。 134 ηΛΗ〇， 人 N。丨 NH2 ςαώα LC/MS (方法 6): Rt= 1.24 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 478 (M+H)+。 135 ΓΝΥΝη Ν T>N ΝΗ2 LC/MS (方法 8): Rt = 0.84 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 441 (M+H)+ 〇 136 Γ;χτ〇ίΗα LC/MS (方法 8): Rt= 1.00 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 522 (M+H)+ 〇 243 200904819
244 200904819 實例 結構 鑑定 142 LC/MS (方法 8): Rt = 0.99 分鐘 nh2 MS (ESIpos) : m/z = 446 (M+H)+。 實例143 N-[7-(2,4-二氯笨基）咪唑并He]嘧啶_5_基]_N，_(5硝基 -1，3-σ塞 α坐-2-基）乙、1,2_二胺
將100宅克(〇.238毫莫耳）的胺（實例8A)a添加至3 毫升DMSO中，加入76毫克(0 357毫莫耳）的2_溴_5_硝基 -1，3-噻唑及154耄克（1.19毫莫耳）的DIEA，並將混合物 在130°C的微波爐中加.熱30分鐘。經由製備級hplC純 10 化後得到35毫克(33%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 9) . Rt = 1.70 分鐘。（m/z = 450 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-dg) · d = 9.42 (s, br 1H) 8 22 (s 1H), 8.15 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (dd，1H)，7.13 (s, 1H)，3.74-3.82 (m，2H), 3.63-3.73 (m，2H)。 245 200904819 實例144 2-胺基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）-2-(三氟甲基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}-乙基)胺基]吡啶-3-骑三氟醋酸鹽
5 類似於實例7揭示的方法，47毫克（29%理論值）的 產物是從100毫克（0.25毫莫耳）的2-胺基-6-[(2-{[7-氯 -2-(三氟曱基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙基）胺基]口比 啶-3-腈(實例62A)經由與2.9毫克(0.277毫莫耳）的（2,4-二氯苯基)硼酸且隨後經由製備級HPLC純化而得到為固 10 體。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.66 分鐘。（m/z = 507 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.61 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.3 (s, br, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.29 (s, br, 2H), 5.76 (d, 1H), 3.68 15 (dd, 2H), 3.52-3.62 (m, br, 2H)。 實例145 6-[(2- {[7-(2,4-二氯苯基）-2-(嗎福咁-4-基曱基）咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基]胺基}-乙基)胺基]吡啶-3-腈三氟醋酸鹽 246 200904819
將122毫克(0.268毫莫耳）實例95A的氯嘧啶添加 至3毫升DMSO中，加入112毫克(0.4毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-腈及69毫克（0.54毫莫耳）的 5 DIEA，並將混合物在150oC的微波爐中加熱1.5小時。經 由製備級HPLC純化後得到23毫克（13%理論值）的產 物之固體。 LCMS (方法 9) : Rt = 1.70 分鐘。（m/z = 450 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.34 (d, 1H), 8.30 (t, ίο 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.2-4.7 (m, 4H), 3.72-3.95 (m, 2H), 3.6-3.73 (m, 4H), 3.28 (m，4H)。 15 實例146 6-{[2-({7-(2,4-二氯苯基)-2-[(4-甲基六氫咐畊-1-基）甲基] 咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基卜胺基）乙基]胺基}吡啶-3-腈三氟 醋酸鹽 247 200904819
將40毫克(0.081毫莫耳）實例96A的氯嘧啶添加 至2毫升DMSO中，加入34毫克(0.122毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-腈及21毫克（0.16毫莫耳）的 5 DIEA，並將混合物在150°C的微波爐中加熱1小時。經由 製備級HPLC純化後得到1.2毫克（2%理論值）的產物之 固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.93 分鐘。（m/z = 536 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.35 (d, 1H), 8.21 (s, ίο br, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.55-3.8 (m, 9H), 2.9-3.2 (m, 6H)，2.78 (m，2H)。 實例147 is N6-[2-({7-(2,4-二氯苯基）-2-[(二曱基胺基）曱基]咪唑并 [1,2-〇]嘧啶-5-基}胺基)-乙基]-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟 醋酸鹽 248 200904819
類似於實例7揭示之方法，1毫克（6%理論值）的產 物是從11毫克(0.027毫莫耳）的N6-[2-({7-氯-2-[(二基胺 基）曱基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}胺基）乙基]-3-硝基吡啶 5 -2,6-二胺（實例100A)經由與6毫克(0·032毫莫耳）的 (2,4-二氯苯基)硼酸且隨後經由製備級HPLC純化而得到 為固體。 LCMS (方法 l):Rt=1.43 分鐘。（m/z = 516(M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) · d = 10 (s, br, 1H), 8.22 (s, ίο br, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.87 (d, 1H)，4.43 (s, 2H), 3·72 (d, 4H), 2.81 (s, 6H)。 實例148 15 2-胺基-6-[(2-U7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基] 胺基}乙基)胺基]11比咬_3 -月青 249 200904819
類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從5-氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(實例6A)及-胺基-6-[(2-胺基乙 基)胺基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽(實例111A)獲得。 5 LCMS (方法 3) : Rt = 1·70 分鐘。（m/z = 439 (M+H)+)。 實例149 l-{2-胺基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基] 胺基}乙基）胺基]-吡啶-3-基}-2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽
ίο 類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從5-氯 -7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l，2-c]嘧啶（實例6A)及1-{2-胺 基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-基卜2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽 (實例115A)獲得。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.05 分鐘。（m/z = 510 (M+H-HC1)+)。 250 15 200904819 實例150 l-{2-胺基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基] 胺基}乙基)胺基]-吡啶-3-基}乙酮鹽酸鹽
10 將32毫克(0.01毫莫耳）的{3-乙醯基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[l，2-c]嘧啶-5-基]胺基}乙基）胺基]咐啶 -2-基}胺基曱酸第三丁酯溶解在二啐烷(2毫升）中，並加入 在二畤烷中的4M氫氯酸(2毫升）。在室溫攪拌3小時後， 在旋轉蒸發器中將溶劑濃縮，並將殘留物經由製備級 HPLC純化。得到11毫克(39%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 0.80 分鐘。（m/z = 456 (M+H-HC1)+)。 實例151 15 2-胺基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基] 胺基}乙基)胺基]吡啶-3-羧酸曱酯
251 200904819 類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從5-氯 -7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-C]嘧啶（實例6A)及2-胺基 -6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯（實例120A)獲得。 LCMS (方法 6) : Rt = 1.10 分鐘。（m/z = 472 (M+H)+)。 實例152 2-胺基-6-[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基] 胺基}乙基)胺基]吡啶-3-羧酸乙酯
1〇 類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從5-氯 -7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例6A)及2-胺基 -6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-羧酸乙酯獲得。 LCMS (方法 3) : Rt = 1.49 分鐘。（m/z = 468 (M+H)+)。 15 實例153 6-[(2- {[3-溴-7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺 基}乙基)胺基]吼啶-3-月青 252 200904819
類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從3-溴-5-氯-7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例121A)及 6-[(2-胺基乙基)胺基]«比啶-3-腈（實例13A)在46%產量下 獲得。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.63 分鐘。（m/z = 504 (M+H)+)。 實例154 6-[〇 {[3-氯-7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]胺 ίο 基}乙基)胺基]σ比0定-3-月青
類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從3,5-二氯 -7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-〇]嘧啶（實例122八)及6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-腈（實例13Α)在52%產量下獲 15 得。 253 200904819 LCMS (方法 6) : Rt = 2.10 分鐘。（m/z = 458 (M+H)+)。 實例155 5 6-[(2-{[3,8-二溴-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-〇1嘧啶-5-基] 胺基}乙基)胺基]吡啶-3-腈
類似於實例5揭示之方法，所要的產物是從3,8-二溴 -5-氯-7-(2,4-二氯苯基）咪唑并[1,2-c]嘧啶（實例125A)及 2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-腈（實例13A)在75 10 %產量下獲得。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.37 分鐘。（m/z 二 580 (M+H)+)。 實例156 6-[(2-{[3,8-二氯-7-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-〇]嘧啶-5-基] 15 胺基}乙基)胺基]吡啶-3-腈
200904819 類似於貫例5揭示之方法，所要的產物是從3,5,8-三 氯-7-(2,4_一氯苯基)咪唑并[i,2_c]n密唆（實例126A)及_ 2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶_3_赌（實例13人)在48% 產量下獲得。 LCMS (方法 3) : Rt = 2.67 分鐘。（m/z = 492 (M+H)+)。 實例157 6-{[2-({2-(嗎福唯_4_基甲基)·7_[4_(三氟甲基）苯基]以又剁 二唑并[l，5-c]%、啶_5_基}胺基）乙基]胺基丨吡啶_3_腈
將30^耄克(〇/75毫莫耳）的5_氣_2十馬福啉_4-基曱 基叫4^^甲基）苯基][1，2,4]三嗤并咬（實例 151A)及:*克_毫莫耳）的6_[(2_胺基乙基)胺基] :唆-3-月月?例13A)添加至讓8〇(4毫升）中，加人〇·79 15 也升(j.5毛莫耳）的DIEA，並將反應溶液在140〇C的微波 反應氣内,、、、射3G分鐘。將反應混合物用醋酸乙醋稀釋， 機!用飽和的碳酸氫鈉溶液、氣化銨溶液及飽和 古夜β洗’乾燥並濃縮。將殘留物溶解在乙腈(4 笔 ，亚將沈澱出來的固體過濾並乾燥。得到邓〇毫 255 200904819 克（76%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.04 分鐘。(m/z = 524 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) * d = 8.47 (t 1H), 8.43 (m, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.77 (d5 2H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (br m, 1H), 6.43 (br m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.61 (m，4H), 3.28 (m, 4H)。 實例158 6·[(2-{[7-(2,4-二氯苯基）-2-(嗎福σ林-4-基曱基）[1，2,4]三嗤 ίο 并[l，5-c]嘧啶-5-基]-胺基}乙基）胺基]吡啶-3-腈
將1〇〇毫克（0.25毫莫耳）的5-氯-7-(2,4-二氯苯 基）-2-(嗎福咁-4-基曱基）[1，2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶（實例 150A)及60毫克(ο.%毫莫耳）的6_[(2_胺基乙基)胺基]吼 15 啶冬腈(實例13A)添加至DMSO (4毫升）中，加入0.26毫 升（1.5毫莫耳）的DIEA，並將反應溶液在140°C的微波反 應氣内照射45分鐘。將反應混合物經由製備級hplc純 化。得到62亳克(46〇/〇理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 3) : Rt = U2 分鐘。（m/z = 524 (M+H)+)。 256 200904819 實例159 t({2~[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基}胺基)-7-[4-(三氟曱基) 苯基][1，2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-羧酸乙酯
ίο 將200毫克(0.52毫莫耳）的5-氯-7-(4-三氟甲基苯 基）[，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-羧酸乙酯（實例149A)及 123笔克（0.62毫莫耳）的HO胺基乙基)胺基]11比啶 月月（κ例13八)添加至DMSO (2毫升）中，加入0.54毫升 (3.1笔莫耳）的DIEA，並將反應溶液在9〇〇C的微波反應 氣内照射30分鐘。將反應混合物經由製備級HPLC純 化。得到98毫克（38%理論值）的產物之固體。 LCMS (方法 8) : Rt = 1.31 分鐘。（m/z 二 497 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： d = 8.79 (t, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (br m, 1H), 6.40 (br m, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.67 (m，2H)，1.37 (t，3H)。 實例160 5-({2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基}胺基)-7-[4-(三 257 15 200904819 氟甲基)苯基Hl，2,㈣祁紐乙醋
CN 200毫克(0.52毫莫耳、 ^Λη 1 μ- u - μ c 、才）的5-氯'7-(4-三氟甲基苯 基）[1，2,4]二唑开[l,5-c]嘧啶 ^ m古* -杜 2'竣酸乙酯（實例M9A)及 133耄克（0.62耄莫耳）的7 t 私'基_6-[(2-胺基乙基)胺基] 口比13·腈二鹽酸鹽（貫例U1A)添加至dms〇(2毫升）中， 加入0.54 $升(3.1②莫耳）的·Α，並將反應溶液在 90oC的微波反應氣内照射3〇分鐘。將反應混合物經由製 備級HPLC純化。得到98毫克（38%理論值）的產物之 固體。 -n^nh2 CF, 將 10 LCMS (方法 8) : Rt = 1.30 分鐘。（m/z f 512 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : d = 8.73 (t, 1H), 8.24 (d, 2H)，7.81 (d，2H), 7.77 (s, 1H)，7.32 (br m，1H)，7.22 (br m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.68 (br m, 1H), 4.44 (q, 2H), 3.85 (m, 2H)，3.58 (m, 2H), 1.37 (t, 3H) 〇 下面產物是類似於實例5或實例7 (或另外說明）所 揭示的方法獲得： 258 15 200904819
259 200904819 實例 結構 鑑定 166 /XI HN N 0mntS NH2 1 LC/MS (方法 8) : Rt = 1.33 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 532 (M+H)+ 〇 167 Λχ。、 HN 丫丫、CH3 NH2 〇 〇 LC/MS (方法 3) : Rt = 2.01 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 473 (M+H)+。 168 /、A NH2 〇 V〇H LC/MS (方法 8) : Rt = 1.20 分鐘 MS (ESIpos) · m/z = 440 (M+H)+。 169 /I 〇、 NNH2 cr ci LC/MS (方法 6) : Rt = 2_11 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 512 (M+H)、 170 L: LC/MS (方法 3) : Rt= 1·66 分鐘 MS (ESIpos) : m/z 二 571 (M+H)+。 260 200904819
261 200904819 實例 結構 鑑定 177 〇 又 N、N/VN Cl 。 LC/MS (方法 9) : Rt = 2.21 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 538 (M+H).。 178 〇 又’ Η=λα^^οη LC/MS (方法 8) : Rt= 1.18 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 553 (M+H)+。 179 /¾ HN^ n、nAn LC/MS (方法 8) : Rt = 1_28 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 453 (M+H)+ ° 'H-NMR (400MHz, DMSO -d6) ： d = 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)。 180 nh2 Ά LC/MS (方法 8) : Rt = 1_02 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 539 (M+H)+。 262 200904819 實例 結構 鑑定 181 nh2 Η〆 々ν'ν太Ν 9丨 LC/MS (方法 3) : Rt = 2.82 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 508 (M+H)+ ° 182 Η /Ν==\ ΗΝ> ν-ν^ν CI LC/MS (方法 8) : Rt= 1.47 分鐘 MS (ESIpos) ·· m/z = 493 (M+H)+ ° 183 νη2 〇 ΗΙ Νν //Ν'Ν^Ν CI Ί LC/MS (方法 3) ·· Rt = 1.70 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 539 (M+H)+。 184 νη2 Η /Ν=Κ ΗΝ> 々Ν'Ν人Ν LC/MS (方法 3) : Rt = 2.40 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 440 (M+H)+。 'H-NMR (400MHz, DMSO -d6) ： d = 8.55 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (br m, 1H), 7.25 (br m, 1H)? 6.35 (br m, 2H)? 5.73 (br m, 1H)，3.84 (br m, 2H)，3.59 (brm,2H)。 263 200904819 實例 結構 鑑定 185 rK'YV^N Ο 1 νλΓ LC/MS (方法 6) : Rt = 1.30 分鐘 MS (ESIpos) '· m/z = 545 (M+H)+。 'H-NMR (400MHz, DMSO -άό)： d = 8.50 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 1.40 (s, 4H)。 186 η/十 ϊ νη2 LC/MS (方法 6) ·· Rt = 1.78 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 446 (M+H)+。 'H-NMR (400MHz, DMSO -d6) ： d = 8.57 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.27 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.58 (m, 2H)。 187 νη2 ΗΝ^ °wnyS X LC/MS (方法 8) : Rt = 1.31 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 512 (M+H)+。 264 200904819
265 200904819
266 200904819
267 200904819 實例 結構 鑑定 201 nh2 r^° J ^ cf3 HN夕 LC/MS·(方法 6): Rt 二 2.25 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 511 (M+H)+ 〇 202 ,Νχ\χΝΗ2 fF^〇h LC/MS (方法 8): Rt=1.26 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 486 (M+H)+。 203 ,:1:¾ F 上 NH^F ^OH LC/MS (方法 3): Rt = 2.46 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 517 (M+H)+。 204 HN^ ^XN :>H^ ^〇H 01 卜 LC/MS (方法 8): Rt= 1.09 分鐘 MS (ESIpos) ： m/z = 541 (M+H)+ ° 205 h/N^h 0 LC/MS (方法 8): Rt= 1.47 分鐘 MS (ESIpos) : m/z = 537 (M+H)+ 〇 268 200904819 B) 活性之 根據本發明之化合物用於治療血液疾病之合適性可以 在下面測試系統中證明： 試管内趔試法 5 活性物質之抑制活性是在生物化學測試法中測定。此 目的所需的成份是在黑色384_槽微量滴定平板中與透明基 質（從Greiner，目錄編號781〇92)混合。關於此點，384-槽 微量滴定平板的各槽所需的是5毫微莫耳濃度GSK3fi (從
Upstate，目錄編號xy)、4微莫耳濃度gsk3G作用物GSM 10 (序列 H-RRRpASVPPSPSLSRHS-(pS)- HQRR,從 Upstate, 目錄編號2 -5 3 3 )、3 0微莫耳濃度菸鹼醯胺腺嘌呤二核甙酸 NADH (R0Che Diagnostics,目錄編號 10107735)、50 微莫 耳濃度三磷酸腺武(從Sigma，目錄編號A7966)及2毫莫耳 濃度磷酸丙酮酸酯（從R0Che，目錄編號128112)。其中進 15 行生化反應所需的反應緩衝液含有50毫莫耳濃度Trizma 鹽酸鹽參-HCl pH: 7.5 (從Sigma,目錄編號T3253)、5 毫莫耳濃度氯化鎂MgCl2 (從Sigma,目錄編號M8266)、 0.2毫莫耳濃度DL-二硫蘇糖醇DTT (從Sigma，目錄編號 D9779)，2毫莫耳濃度乙二胺四醋酸EDTA (從Sigma,目錄 20 編號 E6758), 0.01% Triton X-100 (從 Sigma,目錄編號 T8787)及0.05%牛犢血清蛋白BSA (從Sigma,目錄編號 B4287) 〇 在10毫莫耳濃度之濃度將活性物質溶解在二曱亞颯 269 200904819 DMSO (從Sigma，目錄編號08418)。將活性物質在1〇微 莫耳/辰度、1微莫耳濃度、0.1微莫耳濃度、_微莫耳濃 度、0.001微莫耳浪度、0.0001微莫耳濃度、〇〇〇〇〇1微莫 耳漢度、議_1微莫耳濃度之序列濃度下添加至生化反 5 應之混合物中。在ο.1%之最終濃度下添加二甲亞砜代替 活性物質作為對照組。 反應是在3(TC培養2小時後，在下列規格說明的Tecan
Safire-XFLUOR4 儀為，V4.50 版(序號 129〇13〇〇283)測量 所得的螢光：測量模式從下面測量螢光，消光波長3 4 〇毫 1〇 微米，放射波長465毫微米，狹縫寬度消光5毫微米狹 寬度放射5毫微米，增益模態12〇，延遲〇微秒，每次測 量的閃光數3，且積分時間4〇微秒。 在螢光單位下測i GSK3B活性，未經抑制的激酶之值 設定等於100%且完全抑制的激酶設定等於〇%。活性物質 15 的活性是相關於〇%及100%計算。
表A 實例編號 IC5〇 [nMl 1 --------二 34 4 -- 5 5 --—, 15 6 44 7 183 食例編號 ICs〇 [nMl 117 94 120 124 128 3 129 7 131 6 —— 270 200904819 實例編號 ______ 8 178 32 148 36 15 38 23 39 23 40 24 53 81 56 91 57 93 63 173 66 196 65 188 77 17 81 8 93 72 111 89 112 54 113 41 115 5 實例編號 IC5〇 [nM] 134 22 137 5 140 4 145 62 147 24 148 12 149 10 150 11 153 14 154 19 167 61 180 50 185 39 186 27 194 0.7 202 5 203 3 Ent.B 123 22 CD34+用於測試GSK3fi抑制劑之增升測試法 成人造血幹細胞是經由與細胞膜相關的蛋白質之專一 性表達鑑定。這些表面標記是在合適其分子量之合適數量 271 200904819 下棱供。這種也包括稱為CD34 定及分離成人造血幹έ h .之刀子且其用於辨識、鑑 、息m 幹胞些幹細胞還可.以從骨髓用 邊血液或臍帶血分離。這些 上^以攸月知、周 5 10 15 有限的生存力作是礙事官内的培養液中具有 刺激而增生及分裂。在 、巾h種"】、、加物 質對於糖原合成酶激酶的活性之二韻細胞以便測試物 -個步驟t⑯由差衫響。對於此目的，在第 對於此目A 〜驟從臍帶血分離單核細胞。 =5 鹽緩衝的鹽水溶液將臍帶血1 : 4 希=50宅升離心瓶内加入17毫 =〜e P1US; Pharmacia，目錄編號17捕⑽）。將3〇 笔升.4稀釋的臍帶血放在上層後在室溫及離心 3〇分在里。在此期間將離心的煞車鬆離。由於離心作用在 界面層收集單核細胞。藉由3G毫升移液管將其移除並轉移 至新的50毫升離心容器内。隨後用碟酸鹽緩衝的鹽水溶液 將體積調整至30毫升。在室溫下施加煞車將這些細胞在 300 x g>離心10分鐘。將上清液丟棄並將所得的細胞丸粒 再度懸浮在磷酸鹽緩衝的鹽水溶液中。在2〇〇c下施加煞車 將這些細胞在200 X g再度離心15分鐘。 為了從豐富的單核細胞分離CD34-陽性細胞，在每3〇〇 微升的MACS緩衝液(在磷酸鹽缓衝的鹽水溶液中的〇 無内毒素之牛犢血清)含1 X 1 〇8細胞之濃度下再度懸浮。 加入100微升FCR阻滯劑（Miltenyi Biotec,目錄編號 130-046-702)及 100 微升的 Cd34 小球珠(Miltenyi Biotec, 目錄編號130-046-702)。將此懸浮液在4°C培養30分鐘。 272 20 200904819 然後將細胞用20倍體積的MACS缓衝液稀釋並在300 x g 離心10分鐘。將上清液丟棄並將細胞再度懸浮在5〇〇微升 的MACS缓衝液中。將此方法處理的細胞填在LS管柱 (Miltenyi Biotec，目錄編號 130-042-401)上，並使用 Midi 5 MACS magnet (Miltenyi Biotec,目錄編號 130-042-303)純 化。 使用Neubauer腔室進行CD34-陽性細胞數量之計數。 細胞之純度是使用螢光活化的細胞分類方法（Becton Dickinson, BD FACS™ Sample Prep Assistant SPAII ίο Upgrade Kit,目錄編號337642)經由標準提案測定。 為了測定調節的GSK3活性之螢光，將CD34-陽性細 胞在37°C及5%二氧化竣之96-槽微量滴定平板中培養7 天後且隨後在細胞計數基準上測定增生速率。 對於此目的，將5000 CD34-陽性細胞溶解在96U-底槽 15 微量滴定平板(Greiner Bio-One,目錄編號650 180)各槽的 100微升IMDM介質（Life Technology,目錄編號 12440-046)、10 % 牛犢血清（Life Technology,目錄編號 10082-139)及20毫微克每毫升的幹細胞因子(R&D,目錄編 號255-SC-010)中。此外，細胞也與溶解在二曱亞项(sigma 20 Aldrich,目錄編號D5879-1L)中的不同濃度之物質混合。 如此使得在各情形下每槽含有所述5000 CD34-陽性細胞 的細胞計數之4槽是提供10微莫耳濃度，4槽是提供5微 莫耳濃度，4槽是提供2.5微莫耳濃度，4槽是提供丨.25 微莫耳濃度，4槽是提供0.625微莫耳濃度，4槽是提供 273 200904819 〇日3125微莫耳濃度，4槽是提供〜⑼微莫耳丨農度，4槽是 提供0.078微莫耳濃度，及4槽是提供〇1%二甲亞石風作為 對照組之最終濃度。 用此方法處理的細胞在37。(：及5%二氧化碳之細胞培 養液培養态中培養7天。經由使用Neubauer計數腔室重新 :十數細胞而測定；生速率，只提供幹細胞因子的細胞設定 為100%，且全部其他值是相對於此值。 j舌體内測試法 根據本發明的化合物之活體内效應的調查是使用體重 為 18-22 克的 6 週雄性 C57BL/6 小鼠（charies River， Sulzfeld，Germany)進行。這些動物是在恆溫條件且水及小 鼠飼料無限制供應下，在12_小時光亮與黑暗循環之合適 於此物種之環境下飼養。根據製造商的說明，經由腹膜内 (ι.ρ.)注射在腹部的第三尾下骨，將使用的化學醫療劑之濃 度投藥至動物。相同的步驟施加至與本發明相關的物質。 使用Pasteur移液管從眼球後靜脈叢取出血液樣本。使用流 式細胞糸統(flow cytometry systems)完全自動地測定嗜中 性顆粒球。 c)置藶組成物之曼制的具體實施例 根據本發明之物質可以在下面的方式轉化成醫藥製 劑： 片劑： 274 200904819 組成物： 1〇〇宅克的貫例1化合物、5〇毫克的乳糖(單水合 物）、50毫克的玉米澱粉、10毫克的聚乙烯基吡咯二 (PVP 25)(從BASF, Germany)及2亳克的硬脂酸鎂。 5 片劑重212毫克。直徑8毫米，，區率半經12毫米。 生產z 將實例1的化合物、乳糖及i殿粉用PVP在水中的5 %強度溶液(重量/重量）粒化。將顆粒乾燥後與硬脂酸鎂混 合5分鐘。使用傳統的片劑擠壓機擠壓此混合物（片劑的規 1〇 格見上述）。 口服懸浮液 組成物： 1000毫克的實例1化合物、1000毫克的乙醇(96%)、 400毫克的Rhodigel (黃原膠）（從FMC，USA)及99克的 15 水。 , 1 〇毫升的口服懸浮液相當於單一劑量之100毫克的 根據本發明之化合物。 生產： 將Rhodigel懸浮在乙醇中，並將實例1的化合物添 2〇 加至懸浮液中。攪拌並加入水。將混合物攪拌約6小時直 到Rhodigel完全膨脹。 互以靜脈内投藥的溶液： 組成物： 275 200904819 1毫克的實例1化合物、15克的聚乙二醇400及 250的用於注射之水。 生產： 將實例1化合物與聚乙二醇400經由攪拌而溶解在水 5 中。將此溶液經由過濾而殺菌並在防腐條件下分散至熱殺 菌的輸注瓶内。用輸注塞及波形蓋將其密封。 276

Claims (1)

  1. 200904819 十、申請專利範圍： 1· 一種下式之化合物 R16
    R4 其中 A 是 N 或 CR15; 其中 R15是氫、溴或氣， Rl是氫、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟 甲基、三氟曱氧基、氰基、Crc4-烷基、Cl_c4_ 少元氧基、Ci-C6-烧基胺基、C1-C4-烧基幾基、C1-C4-烧氧基幾基、Ci-CV烧基胺基羰基、二經基丙基 胺基羰基、二羥基丁基胺基羰基、二羥基戊基胺 基羰基、CrC4_烷基羰基胺基、CVCr烷基磺醯基 胺基、5-或6-員雜環羰基、_ch2R13或-CH2CH2R14, 其中烧乳基、烧基胺基、娱1基娱基、炫氧基幾基、 炫•基胺基羰基、烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基 可n 經取代基取代，其中該取代基是選自包括羥 基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、 Cl_Cr烧胺基、Crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺 基罗炭基、C〗-C4-烷基羰基胺基及5_或6-員雜環基， # 雜環基可以經1至3個取代基取代， 277 200904819 其中該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、 酮基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷 基胺基、CrC4-烷基羰基、CrC4-烷氧基羰基 及crc4-烷基胺基羰基， 5 且 其中雜環羰基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、 crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基及crc4-烷基胺基羰 10 基， 且 其中 R13是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰 基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、crc4-15 烷氧基羰基、CVC4-烷基胺基羰基、CrC4- 烷基羰基胺基、5-或6-員雜環基或5-或6-員 1 雜芳基， 其中烧氧基、院基胺基、烧氧基幾_基、烧基 胺基羰基及烷基羰基胺基可以經取代基取 20 代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 羥基羰基、胺基羰基、Crc4-烷氧基、CrC4-烷胺基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基 羰基及crc4-烷基羰基胺基， 且 278 其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基 取代，其中該取代基是獨立地選自包括鹵基、 羥基、酮基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰 基及C1-C4-烧基胺基綠基， 且 其中 R14是羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰 基、CrC4-烷氧基、CVCV烷基胺基、CrC4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基、crc4-烷基羰基胺基、5-或6-員雜環基或5-或6-員 雜芳基， 其中烧氧基、燒基胺基、燒氧基裁基、烧基 胺基羰基及烷基羰基胺基可以經取代基取 代，其中該取代基是選自包括羥基、胺基、 羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、crc4-炫》胺基、C1-C4-烧乳基祿基、C1-C4-烧基胺基 羰基及crc4-烷基羰基胺基， 且 - 其中雜環基及雜芳基可以經1至3個取代基 取代，其中該取代基是獨立地選自包括i基、 羥基、酮基、CVC4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷基胺基、Ci-cv烷基羰基、crc4-烷氧基羰 基及C1-C4-烧基胺基祿基， 279 200904819 尺2是〇6-〇1〇-芳基或5-丨〇10，員雜芳基 其中芳基及雜芳基可以經1.至3個取代基取代， 其中該取代基是獨立地選自包括羥其〃 胺，齒基、氛基、三氣甲基、三;、=之 基叛基、crc4-烧基、Cl-C4-烧氧基、Ci々烧氧 基甲基、CrCV烷基胺基、CVC4-烷基胺基甲基、 CrCV炫基m基、Cl-C4_烧氧基幾基、&^基 胺基幾基、crcv烧絲基胺基、Ci<^基顧 10 15 20 基、烧基賴基胺基、基胺基石黃酿 基、苯基、苄氧基、5-或6-員雜環基、5_哎6_員 ，環基幾基、5-或6-員雜環基甲基及5_或^_員雜 芳基， ' 其中苯基、卞氧基、雜環基、雜環基幾基 雜環基曱基及雜芳基可以經！至3個取代基 取代，其中該取代基是獨立地選自包括函基、 氮基、三氟甲基、三氟曱氧基、胺基裁基、 CVC4-烧基、Cl_c4_烧氧基、Ci_c4_燒基胺基、 CpCV烷基羰基、CrC4_烷氧基羰基、Ci_C4_ 烷基胺基羰基及CVCr烷基羰基胺美 或 ， 在芳基上的兩個取代基與和其連接的碳原子一起 4形成1，3-二氧戊環或1,4_二氧己環， R疋氫、鹵基、氰基、三氟甲基、Ci_C3_燒基、甲 硫基、或環丙基， 280 200904819 R16是下式的基
    其中 * 是連接至雜環基的點， 5 η 是0或1， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫、CrC3-烷基或環丙基， Y 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫、CVC3-烷基或環丙基， R3 是2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 2-環丙基胺基嘧啶-4-基、2-曱基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、 15 1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑 281 200904819 -5-基是經1至3個取代基取代，其中該取代 基是獨立地選自包括i基、氰基、硝基、胺 基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、三 氟曱基羰基、C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基、 C1-C4-燒基胺基、C1-C4-烧基艘基、C1-C4-烧 氧基幾基、C1-C4-烧基胺基幾基及C3-C6-環 烧基幾基， 其中烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰 基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷 基羰基可以經取代基取代，其中該取代 基是選自包括鹵基、氰基、羥基、胺基、 一鼠曱基及C3-C6-環炫基， 或 R3是下式的基
    282 200904819
    其中#是連接至Y的點， R5是氫、CrC3-烷基或環丙基， R6是氳或CrC3-烷基， R7是氫、crc3-烷基或環丙基， R8是氫或CrC3-烷基， R9是氫、CrC3-烷基或環丙基， RlQ是氫或crc3-烷基， 10 或其中一種其鹽類、其溶劑化物或其轚類之溶劑化物。 據申5青專利範圍第1項之化合物，其特徵是 A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫， R 是氫、三氟甲基、氰基、crc4-炫基、crc6-烧基 胺基羰基、二羥基丙基胺基羰基、二羥基丁基胺 基羰基、二羥基戊基胺基羰基、吡咯啶基羰基、 六氫吡啶基羰基、嗎福咁基羰基、六氫吡畊基羰 基、-ch2r13 或-CH2CH2R14， 283 15 其中烧基胺基幾基可以經取代基取代，其中該取 代基是選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰 基、C1-C4-炫氧基、Ci_C4_烧胺基、Π比嘻σ定基、六 氳吡啶基、嗎福唯基及六氫吡畊基， 其中吡咯咬基、六氳吡ΤΤ定基、嗎福咁基及六 氬吡畊基可以經1至3個取代基取代，其中 該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮 基、C1-C4-烧基、C1-C4-烧乳基及C1-C4-烧基 胺基， 且 其中吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰基、嗎福啉基 羰基及六氫吡畊基羰基可以經1至3個取代基取 代，其中該取代基是獨立地選自包括鹵基、羥基、 嗣基、C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基及C1-C4-烧基胺 基， 且 其中 R13是羥基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺 基、CrC4-烷基胺基羰基、吡咯啶基、六氫 吡11定基、嗎福σ林基、六氫吡畊基、吡11坐基、 ϋ米σ坐基、三嗤基或吼α定基， 其中烷氧基、烷基胺基及烷基胺基羰基可以 經取代基取代，其中該取代基是選自包括羥 基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧 284 基、crc4-烷胺基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烧基胺基幾基及C1-C4-烧基幾基胺基， 且 其中σ比咯Π定基、六氳〇比σ定基、嗎福σ林基、六 氫井基、σ比唾基、味唾基、三嗤基及α比咬 基可以經1至3個取代基取代，其中該取代 基是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、crc4-烷基、crc4-烷氧基及crc4-烷基胺基， 且 其中 R14是羥基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺 基、CrC4-烷基胺基羰基、吡咯啶基、六氫 吼σ定基、嗎福琳基、六氫吼畊基、吼11坐基、 口米0坐基、三π坐基或吼σ定基， 其中炫•氧基、烧基胺基及烧基胺基隸基可以 經取代基取代，其中該取代基是選自包括羥 基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧 基、crc4-烷胺基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基及crc4-烷基羰基胺基， 且 其中4bρ各咬基、六氫°比σ定基、嗎福σ林基、六 氫。比σ井基、吨坐基、味σ坐基、三唾基及°比唆 _基可以經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括鹵基、羥基、酮基、CrC4- 285 200904819 烷基、CrC4-烷氧基及（^-(：4-烷基胺基， R2是苯基， 10 15 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取 代基是獨立地選自包括經基、ώ基、氰基、三氟 曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烷氧基曱基、crc4-烷基胺基曱基、 crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基 胺基羰基、CrCzr烷基羰基胺基、CrC4-烷基磺醯 基、C1-C4-烧基續酿基胺基、C1-C4-烧基胺基$黃酉藍 基、苯基、°比洛α定基、六氮σ比σ定基、嗎福咐基、 六氫σ比σ井基、π比17各咬基甲基、六氫0比σ定基曱基、 嗎福咁基曱基及六氫吡畊基曱基， 其中苯基、吡咯咬基、六氫吡淀基、嗎福啉 基、六氫11比σ井基、吡嘻咬基曱基、六氫吡唆 基曱基、嗎福咁基曱基及六氫吡畊基曱基可 以經1至3個取代基取代，其中該取代基是 獨立地選自包括鹵基、氰基、三氟曱基、三 氟曱氧基及crc4-烷基， R4是氫或氯， R16是下式的基
    286 20 * 是連接至雜環基的點， η 是0， X 是 NR11、S 或 0， 其中 R11是氫或曱基， Υ 是 NR12、S 或 0， 其中 R12是氫或甲基， R3 是2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 2-環丙基胺基嘧啶-4-基、2-曱基胺基嘧啶-4-基、2-乙基胺基嘧啶-4-基、1,3-噻唑-2-基、 1.3- 噻唑-4-基或1,3-噻唑-5-基， 其中2-吡啶基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、 1.3- 噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基及1,3-噻唑-5-基是經1至3個取代基取代，其中該取代基 是獨立地選自包括鹵基、氰基、硝基、胺基、 三氟曱基、三氟曱氧基、胺基裁基、三氟曱 基羰基、crc4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、 crc4-烷氧基羰基、G-C4-烷基胺基羰基及 c3-c6-環烷基羰基， 其中烧基胺基、院基幾基、烧氧基叛基、 烷基胺基羰基及環烷基羰基可以經取代 基取代，其中該取代基是選自包括ii基、 287 200904819 氰基、羥基、胺基、三氟曱基及c3-c6-環烷基， R5是氫或曱基， R6是氫， 5 R7是氫或曱基， R8是氫， R9是氫， R1Q是氫， 或其中一種其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物。 ίο 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵是 A 是 N 或 CR15， 其中 R15是氫， R1 是氫、甲基或-CH2R13， 15 其中 R13是嗎福啉基， R2是苯基， 其中苯基可以經1至3個取代基取代，其中該取 代基是獨立地選自包括氯、氟、三氟甲基、三氟 20 曱氧基及曱基， R4是氫， R16是下式的基 288 200904819
    其中 * 是連接至雜環基的點， η 是0， 5 X 是 NR11 或 0， 其中 R11是氫， Υ 是 NR12 或 Ο, 其中 10 R12是氫， R3 是2-吡啶基或1,3-噻唑-2-基， 其中2-吡啶基及1,3-噻唑-2-基是經1至2個 取代基取代，其中該取代基是獨立地選自包 括氰基、石肖基、胺基、三氟曱基幾基及曱基 15 羰基， R5是氫或曱基， R6是氫， R7是氫或曱基， R8是氫， 20 R9是氫， R1Q是氫， 289 200904819 或其中-種其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物。 4. —種用於製備式⑴化合物或其中— 化物或其麵之溶劑化物之方法，其特… [A]下式化合物
    其中 A、。n、X、Y、R1、R2、R4、R5、R6、R7、r8、r9 及 R具有申請專利範圍第i項之意義， 與下式化合物反應 10 r3—X1 (in), 其中 R3具有申請專利範圍第1項之意義，且 χ1式鹵基，較宜是氯或氟， 或 [Β]下式化合物 r16
    R' (IV), 290 15 200904819 其中 A、R1、R4及R16具有申請專利範圍第工項之意義，且 χ2是碘、溴、氯、或三氟甲基磺醯基，較宜是碘或 >臭， 與下式化合物 Q —R2 (V), 其中 R2 具有申請專利範圍第1項之意義，且 Q 是-Β(〇Η)2、硼酸酯，較宜是硼酸頻哪醇酯、 10 -bf3k+, 在Suzuki偶合條件下反應， 或 [C]下式化合物 CI
    R4 A、R1、R2及R4具有申請專利範圍第1項之意義， 與下式化合物反應， H—R16 (IX), 其中 R16具有申請專利範圍第1項之意義。 291 200904819 5. 6. 8. 10 9. 10 15 11. 20 12. 根據申請專利範圍第i至3項任—項之化合物，其係 用於治療及/或預防疾病。 一種根據申請專利範圍第1至3項任一項之化人物用 於製造藥劑供治療及/或預防疾病之用途。、 一種根據申請專利範㈣丨至3項任—項之化合物用 於製造藥劑供治療及/或預防血液障礙之用途。 一種藥劑，其含有根據申請專利範圍第丨至3項任一 =之化合物並結合惰性、無毒、藥學上可接受的賦形 劑。 根據申請專利範圍第8項之藥劑，其係用於治療 預防血液障礙。 乂 種在人類及動物巾用於控制血液障礙之方 可接受的量之至少-種根據申請專: I巳圍第1至3項任一塌夕^卜人& 項之化&物、或根據申請專利範 項之藥劑或根據中請專利範圍第6或7項戶^ 一種根射請專利範圍第1至3項任—項之化合物 液或臍帶血 據申請專利範圍第！至;項„加人有效量之根主_3項任一項之化合物。 292 200904819 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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