WO2008030141A1 - Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique - Google Patents

Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique Download PDF

Info

Publication number
WO2008030141A1
WO2008030141A1 PCT/RU2007/000477 RU2007000477W WO2008030141A1 WO 2008030141 A1 WO2008030141 A1 WO 2008030141A1 RU 2007000477 W RU2007000477 W RU 2007000477W WO 2008030141 A1 WO2008030141 A1 WO 2008030141A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nifuroxazide
therapy
rulori
drug therapy
component
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000477
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Petr Leonidovich Scherbakov
Alexandr Sergeevich Potapov
Elena Sergeevna Dublina
Marina Yurievna Scherbakova
Galina Andreevna Samsygina
Svetlana Iliinichna Erdes
Anna Igorevna Logvinova
Larisa Vasilievna Kudryavtseva
Original Assignee
Bosnalijek, Pharmaceutical And Chemical Industry, Joint Stock Company
GOSUDARSTVENNOE UCHREZHDENIE NAUCHNY TSENTR ZDOROVYA DETEI ROSSIISKOI AKADEMII MEDITSYNSKIKH NAUK (GU NTsZD RAMN)
Gosudarstvennoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Professionalnogo Obrazovania 'rossiisky Gosudarstvenny Meditsinsky Universitet' Roszdrava (Gou Vpo 'rgmu' Roszdrava)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bosnalijek, Pharmaceutical And Chemical Industry, Joint Stock Company, GOSUDARSTVENNOE UCHREZHDENIE NAUCHNY TSENTR ZDOROVYA DETEI ROSSIISKOI AKADEMII MEDITSYNSKIKH NAUK (GU NTsZD RAMN), Gosudarstvennoe Obrazovatelnoe Uchrezhdenie Vysshego Professionalnogo Obrazovania 'rossiisky Gosudarstvenny Meditsinsky Universitet' Roszdrava (Gou Vpo 'rgmu' Roszdrava) filed Critical Bosnalijek, Pharmaceutical And Chemical Industry, Joint Stock Company
Priority to RSP-2009/0150A priority Critical patent/RS20090150A/sr
Publication of WO2008030141A1 publication Critical patent/WO2008030141A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/345—Nitrofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to medicine, in particular to gastroenterology, and is directed to the treatment of diseases associated with an infection caused by Helicobacteruli and the eradication of the pathogen.
  • H. rulori is extremely variable, which is different from other bacteria. The reason for this lies in the small size of the genome of the microorganism and the high frequency of recombination events and mutations.
  • the use of specific antibacterial drugs is necessary.
  • the antibiotic therapy carried out must meet certain requirements, namely: used drugs should effectively act on H. rulori, be resistant to the action of the aggressive acidic environment of the stomach, have a local effect in the mucous membrane, be quickly excreted from the body, without accumulating in other tissues and organs.
  • Helicobacteria being microaerophiles, are able to function normally only in their usual habitat - on the surface of the mucous membrane under a layer of mucus. Outside the body, they are extremely sensitive to almost any aggressive effect (alcohol, atmospheric air, antibacterial drugs acting on gram-negative flora).
  • gastric mucus changes in the pH of the medium in the lumen of the stomach and in close proximity to H. rulori largely change the effect of drugs. This condition significantly narrows the range of drugs used to treat helicobacteriosis.
  • the main criterion for choosing a regimen of anti-Helicobacter therapy is its estimated effectiveness.
  • the Maastricht Aggregation-2, 2000 determines that an effective anti-Helicobacter therapy regimen should provide a sufficiently high frequency of H. rulori eradication.
  • the treatment regimen should be simple, well tolerated and performed by patients and have an acceptable cost.
  • the doctor planning the first course of anti-Helicobacter therapy for the patient should take into account the possibility of an unsuccessful treatment outcome and immediately assume what kind of backup therapy he can prescribe to him. Table 1. Maastricht Consensus 2000
  • Quadrotherapy 2 rows (with the ineffectiveness of triple therapy of 1 row)
  • H. roulori is a causative agent or is involved in the pathogenesis of a number of diseases; however, not all of them are indications for anti-Helicobacter pylori therapy.
  • the latter circumstance is due to the socio-economic significance that a particular disease has in a particular population.
  • the trend that has manifested in recent years is associated with this - to develop national or regional (European, Asian-Pacific, Latin-American) recommendations for the diagnosis and treatment of diseases associated with H. rulori.
  • the most important factor influencing the content of the recommendations acts pharmacoeconomics, which takes into account the structure and the financial condition of the health care system in the country, the standard of living and many other factors, integral index which acts factor • the cost / efficiency, significantly different in different countries.
  • the present invention was made possible by the unexpected discovery by the inventors of the fact that the use of nifuroxazide in the regimen Combined drug therapy of Helicobacter pylori infection (in particular, triple therapy or quadrotherapy) is extremely effective in the treatment of diseases associated with H. rulori, and in the eradication of the pathogen.
  • the present invention is directed to the use of nifuroxazide as a component of combination drug therapy for a gastrointestinal tract disease associated with Helisobasterulori infection, where the combination drug therapy is directed to eradication of the pathogen and includes: nifuroxazide, a component that regulates the acid formation processes in the stomach, selected of a proton pump inhibitor or H 2 blocker -petseptopov histamine at least one additional antibacterial comp nent, effective against H. pylori and / or bismuth tripotassium dicitratobismuthate.
  • the proton pump inhibitor is omeprazole.
  • the at least one additional antibacterial component effective against H. rulori is selected from amoxicillin, clarithromycin, and tetracycline.
  • the drug therapy is the eradication of H. pulori pathogen.
  • the present invention provides a method of treating a gastrointestinal tract disease associated with a Helicobacterulori infection, comprising a combination drug therapy comprising administering to a subject in need thereof nifuroxazide, a stomach acid forming regulatory component selected from a proton pump inhibitor or H 2 blocker -petseptopov histamine, and at least one additional component is an antibacterial effective against H. pylori and / or Visma that tripotassium dicitratobismuthate.
  • the proton pump inhibitor is omeprazole.
  • the at least one additional antibacterial component effective against H. pulori is selected from amoxicillin, clarithromycin, and tetracycline.
  • nifuroxazide is used in a dosage form which is an oral suspension.
  • Enterofuril is used as a preparation whose active ingredient is nifuroxazide.
  • a particular preferred embodiment of the method of the present invention is the case when Enterofuril is used as a suspension for oral administration.
  • the treatment method is used in pediatric practice, i.e. the subject in need of drug therapy is a child.
  • Nifuroxazide as a ready-to-use drug is available from a number of manufacturers, for example, under the brand name Enterofuril (Bospalijek, Cei and Herzegovina), Nifuroxazide (Rolfa, Tru), Ercefuril (Laborotheros Superthore Gore, France). Due to the fact that after ingestion, nifuroxazide is practically not absorbed and exerts its action locally, bypassing the systemic circulation, it is preferable to use nifuroxazide in the form of a suspension for oral administration.
  • the present invention also provides for the use of dosage forms of nifuroxazide such as stomach-dispersible tablets, capsules containing the active principle nifuroxazide in the form of dispersed particles together with pharmaceutically acceptable excipients, carriers or excipients.
  • dosage forms of nifuroxazide such as stomach-dispersible tablets, capsules containing the active principle nifuroxazide in the form of dispersed particles together with pharmaceutically acceptable excipients, carriers or excipients.
  • one of the components of combination drug therapy is an agent that regulates acid formation in the stomach.
  • an agent may be selected from a proton pump inhibitor or a histamine H 2 receptor blocker.
  • a blocker of H 2 - histamine receptors H 2 antagonist
  • ranitidine cimetidine
  • famotidine a proton pump inhibitor
  • lansoprazole omeprazole
  • pattoprazole rabeprazole
  • esomeprazole can be used as a proton pump inhibitor.
  • any antibiotic including, but not limited to, nitroimidazole antibiotics (e.g. tinidazole or metronidazole), tetracyclines (e.g. tetracycline, doxycycline and minocycline), penicillins (can be used as an antibacterial component effective against H. roulori) e.g. amoxicillin), cephalosporins (e.g. cefachlor, cefadroxil, cefradin, cefuroxime, cefuroximaxetil, cefalexin, cefpodoxime proxetil, ceftazidime and ceftriaxone), carbopenems (e.g.
  • nitroimidazole antibiotics e.g. tinidazole or metronidazole
  • tetracyclines e.g. tetracycline, doxycycline and minocycline
  • penicillins can be used as an antibacterial component effective against H.
  • aminoglycosides e.g., paramonotsin
  • macrolide antibiotics e.g., clarithromycin
  • lincosamide antibiotics e.g. clindamycin
  • antibiotics fluoroquinolone (e.g., ofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin and norfloxacin), rifampicin (e.g. rifampicin), nitrofurantoin.
  • the components of the combination anti-Helicobacter therapy of the present invention are administered in therapeutically effective amounts.
  • therapeutically effective amount means the amount of a drug that will provide the desired response, for example, a biological or medical reaction of the gastrointestinal system or the entire human body as a whole, which is desirable, for example, for a researcher, doctor or other clinician. The most desirable result is the eradication of H. pulori infection.
  • the therapeutically effective doses of the components of the combination drug therapy of the present invention are known to specialists in this field and can be individually determined taking into account such variables as the patient’s weight and age, general health, severity of underlying disease, the presence of concomitant diseases, etc.
  • the schedule of administration including the dosage of the components of the combination drug therapy of the present invention, method of administration, the frequency of admission, the duration of the course of treatment, can also be determined by a specialist in this field in a routine manner and, if necessary, can be adjusted during treatment, taking into account laboratory data, clinical observation, dynamics of symptoms, etc.
  • omeprazole is usually prescribed at a dose of about 20 mg, rabeprazole 20 mg, esomeprazole 40 mg for 7-14 days twice a day.
  • Clarithromycin is usually prescribed at a dose of about 250-500 mg 2 times a day for 7-14 days, amoxicillin at a dose of about 1000 mg 2 times a day for 7-14 days, metronidazole at a dose of about 500 mg 2 times a day within 7-14 days.
  • Preparations of bismuth salts, for example, De-nol are prescribed 2 tablets (120 mg) 2 times per day for 7, 10, or 14 days. For child patients, the dose of the drug is accordingly reduced taking into account body weight.
  • the usual doses are: bismuth tripotassium dicitrate - 8 mg / kg, amoxicillin - 25 mg / kg (maximum 1 g / day), clarithromycin - 7.5 mg / kg (maximum 500 mg / day), omeprazole - 0.5 mg / kg, ranitidine - up to 300 mg / day, metronidazole - up to 40 mg / kg (maximum 500 mg / day). All drugs are prescribed for administration 2 times a day for 7-14 days.
  • the combination therapy components of the present invention may be administered together or separately, simultaneously or at different times.
  • Co-administration means that the medication is taken within 24 hours, while separate administration means that the medication is divided over more than 24 hours.
  • nifuroxazide is a non-absorbable topical antibiotic, and its action against the causative agent of Helicobacter pylori infection begins to occur immediately after oral administration of the drug and into the stomach. In this case, nifuroxazide does not undergo any metabolic changes and does not cause any side effects.
  • drugs included in the combination drug therapy of the present invention are administered in a uniform manner, namely orally.
  • oral antibiotics are most preferred.
  • Non-limiting examples include metronidazole, tetracycline (especially as tetracycline hydrochloride), amoxicillin, and clarithromycin.
  • the present invention provides the possibility of introducing other components of the combination drug therapy of the present invention, in particular at least one additional antibacterial component effective against H. rulori, in a parenteral manner, for example, intramuscularly, intravenously, intraarterially, intraperitoneally, subcutaneously.
  • compositions for simultaneous and / or sequential administration are preferably used together in the form of separate pharmaceutical compositions for simultaneous and / or sequential administration.
  • pharmaceutical compositions may be commercially available formulations.
  • preparations for oral administration may take the form of tablets, including chewable tablets, hard or soft capsules, liquid preparations, in particular solutions, suspensions, etc.
  • the combination drug therapy of the present invention can be used either by itself or in combination with other drugs or medical procedures.
  • a specialist in this field in particular, the attending physician will be able to prescribe additional drug or non-drug therapy, guided by the condition of the patient, the presence of concomitant diseases, clinical feasibility, taking into account known information about the compatibility of drugs.
  • Diseases for the treatment of which the combination therapy regimen of the present invention is useful include, first of all, diseases which, according to the Maastricht Consensus and its second revision of 2000, are considered to be associated with H. rulori and which are subject to anti-Helicobacter therapy:
  • gastric / duodenal ulcer in exacerbation or in remission, including complicated peptic ulcer
  • gastric maltoma gastric maltoma
  • atrophic gastritis gastric resection for cancer
  • Rulori eradication is indicated for persons who are the closest relatives of patients with gastric cancer; patient's desire (after a detailed consultation with a doctor).
  • the present invention provides an effective alternative approach to H. rulori eradication. From a practical point of view, the proposed therapeutic regimen seems to be an excellent “rescue” combination for a huge number of patients suffering from diseases associated with H. rulori infection, in particular in developing countries.
  • the combination therapy of the present invention including nifuroxazide, has unexpectedly been extremely effective in the case of H. pulori strains resistant to first-line antibiotics, in particular metronidazole or clarithromycin. It can be asserted with confidence that the combination therapy of the present invention will also be effective in relation to multiresistant strains of H. rulori, i.e. strains that are resistant to both metronidazole and macrolide antibiotic (e.g., clarithromycin).
  • Criteria for inclusion in the study and the appointment of a triple regimen of eradication therapy are:
  • H. rulori strains were isolated. All selected H. rulori strains were tested for sensitivity to clarithromycin, amoxicillin, metronidazole and enterofuril. As a reference strain, H. rulori 49503 ATCC strain was used, kindly provided by Professor J.-P. Butsler (St. Peter's Hospital, Brussels, Belgium). Characterization of biological material
  • the biopsy specimens obtained by endoscopy were placed in test tubes with sterile physiological saline (0.5 ml) or Caru-Blaer transport medium (5 ml) and were delivered to the laboratory on the same day.
  • Sowing of biopsy material was performed on the day it was received in the laboratory. Before seeding on nutrient media, manual homogenization of biopsy samples in 0.5 ml of sterile saline was performed.
  • the homogenizate was inoculated into 2 nutrient media: non-selective (Colombian agar, 10% sheep blood) and selective (Colombian agar, 10% sheep blood, polymyxin B 2500 IU / L, vancomycin 10 mg / L, trimethoprim 5 mg / L, amphotericin 10 mg / l, triphenyltetrazolium chloride 40 mg / l of medium).
  • the cups were incubated in anaerostat, under microaerophilic conditions created using gas-generating packages (Camru Cancer Plus, BBL Weight Top Disco, USA), at a temperature of 37 0 C for 3-7 days.
  • the isolated H. rulori strains were subcultured on Colombian agar with 10% sheep blood under microaerophilic conditions for 48 hours.
  • dry antibiotic preparations were dissolved in water and bred by the method of serial dilutions. Each dilution was added to the nutrient medium (Colombian agar, 10% mutton blood). Clarithromycin, amoxicillin and enterofuril were tested at concentrations from 0.015 to 8 ⁇ g / ml, metronidazole from 0.015 to 256 ⁇ g / ml.
  • the inoculation of H. rulori culture (10 8 on the Mac-Farland scale) was carried out manually. The plates were incubated for 48 hours under microaerophilic conditions at a temperature of + 37 ° C.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was defined as the lowest concentration of each antibiotic at which the growth of H. rulori culture was detected.
  • the threshold concentration in determining antibiotic resistance for metronidazole was considered to be 8 ⁇ g / ml, for clarithromycin - 2 ⁇ g / ml, for amoxicillin and enterofuril - 1 ⁇ g / ml.
  • Patients were prescribed combination therapy, including Enterofuril (nifuroxazide, manufactured by Bospalijek, Cei and Herzegovina) in the form of an oral suspension or in the form of capsules, Ultop as a proton pump inhibitor, and Fromilid as an additional antibacterial component effective against H. rulori.
  • the treatment regimen is presented in Table 4.
  • the duration of the combination anti-Helicobacter therapy course was 7 days.
  • Enterofuril in suspension was found to be more effective than the encapsulated preparation. This is probably due to the fact that the capsules do not have time to completely dissolve in the stomach and, accordingly, the active principle of nifuroxazide is less effective in H. rulori compared to a suspension that begins to act in the stomach immediately after taking the drug.
  • the lower effectiveness of enterofuril capsules is expressed in a certain decrease in the percentage of pathogen eradication in patients, while in the case of enterofuril in the form of an oral suspension, 100% H. rulori eradication was observed in patients receiving the combination therapy in accordance with the present invention.
  • the combined treatment regimen for helicobacteriosis in in accordance with the present invention is an effective eradication regimen for the treatment of diseases associated with H. pulori infection.

Description

ПРИМЕНЕНИЕ НИФУРОКСАЗИДА В КАЧЕСТВЕ КОМПОНЕНТА
КОМБИНИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С НЕLIСОВАСТЕR PYLORI, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ,
НАПРАВЛЕННЫЙ НА ЭРАДИКАЦИЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и направлено на лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией, вызванной НеliсоЪасtеr руlоri, и эрадикацию возбудителя.
Уровень техники
Инфекция, вызываемая Неliсоbасtеr руlоri, имеет глобальное значение и широко распространена во всем мире. Интенсивные эпидемиологические исследования показывают, что носителем H. руlоri является почти каждый второй человек, и передача микроба чаще всего осуществляется от человека к человеку. После открытия НеliсоЪасtеr руlоri Маршаллом и Уорреном в 1983 г. (Маrshаll BJ., Wаrrеп J.R. Unidentified сurvеd Ъасilli iп thе stоmасh оf раtiепt with gаstritis апd рерtiс ulсеrаtiоп. // Lапсеt- 1984.- v.l.- р.1311) хеликобактериоз был признан в качестве ведущего этиологического фактора развития гастродуоденальной патологии. Колонизация слизистой оболочки желудка происходит в раннем детском возрасте, при тесном контакте ребенка с матерью. При этом почти в половине случаев возникает острое заболевание, которое в последующем переходит в разные формы хронического страдания. Взаимосвязь между H. руlоri и язвой желудка или рецидивом язвы желудка и вызываемыми им осложнениями у детей получила документальное подтверждение (Vапdепрlаs Y, Вlесkеr U. Неliсоbасtеr руlоri iпfесtiоп iп сhildrеп. Асtа Раеdiаtr 1998; 87: 1105-12; Аzаrоw К, Кim P, Shапdliпg В, Еiп S. А 45-year ехреriепсе with surgiсаl trеаtmепt оf рерtiс ulсеr disеаsе iп сhildrеп. J Реdiаtr Surg 1996; 31 : 750-3).
H. руlоri чрезвычайно изменчив, чем отличается от других бактерий. Причина этого кроется в небольших размерах генома микроорганизма и высокой частоте рекомбинационных событий и мутаций. Для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Учитывая ту экологическую нишу, которую занимают хеликобактерии, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно: используемые препараты должны эффективно воздействовать на H. руlоri, быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка, иметь локальное действие в области слизистой оболочки, быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах. Хеликобактерии, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать только в привычной среде обитания - на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи. Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору). Однако желудочная слизь, изменения рН среды в просвете желудка и непосредственной близости от H. руlоri во многом меняют действие лекарственных препаратов. Это условие значительно сужает круг препаратов, используемых для лечения хеликобактериоза.
В настоящее время лечение инфекции, вызываемой H. руlоri, с использованием различных комбинаций противомикробных средств рассматривается в качестве терапии выбора для предупреждения развития серьезных желудочных расстройств, ассоциированных с хронической инфекцией H. руlоri. В 2000 году в Маастрихте был принят консенсус, определяющий схемы лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. руlоri. Согласно ему различаются два подхода к лечению. Первый представляет собой трехкомпонентную схему лечения, включающую комбинацию антибиотиков и ингибитор протонной помпы, второй является вариантом так называемой квадротерапии, в состав которой кроме вышеперечисленных компонентов включены препараты висмута. Терапия первого ряда предназначена, в основном, для лечения больных с впервые выявленным H. руlоri. Если же при лечении трехкомпонентной терапией не произошло эрадикации, или отмечен рецидив болезни, рекомендуется использовать терапию второго ряда (табл. 1).
Основным критерием для выбора схемы антихеликобактерной терапии служит ее предполагаемая эффективность. Маастрихтское coглaшeниe-2, 2000 определяет, что эффективная схема антихеликобактерной терапии должна обеспечивать достаточно высокую частоту эрадикации H. руlоri. Помимо этого схема лечения должна быть простой, хорошо переноситься и выполняться больными и иметь приемлемую стоимость. Врач, планирующий больному первый курс антихеликобактерной терапии, должен учитывать возможность неудачного исхода лечения и сразу предполагать, какую резервную терапию он может ему назначить. Таблица 1. Маастрихтский консенсус 2000
7 дней
Figure imgf000005_0001
или
Ингибитор протонного насоса
(омепразол 20 мг) х 2 + кларитромицин 500мг х 2 + f" минимум 7 дней метронидазол 500мг х 2
Квадротерапия 2 ряда (при неэффективности тройной терапии 1 ряда)
Ингибитор протонного насоса
(омепразол 20 мг) х 2 +
Трикалия дицитрат висмута 240мг х 2 + )> минимум 7 дней метронидазол 500мг х 2 + тетрациклин 500мг х 2
Несмотря на то, что принятые в настоящее время схемы лечения обеспечивают достижение достаточно высоких показателей эрадикации H. руlоri, приблизительно 10- 20% пациентов все же остаются инфицированными после эрадикационной терапии первого ряда (Gisbеrt JP, Gisbеrt JL, Маrсоs S, Gаrсiа Grаvаlоs R, Саrрiо D, Раjаrеs JM. Sеvеп-dау 'rеsсuе' thеrару аftеr Неliсоbасtеr руlоri trеаtmепt fаilurе: оmерrаzоlе, bismuth, tеtrасусliпе апd mеtrопidаzоlе vs. rапitidiпе bismuth сitrаtе, tеtrасусliпе апd mеtrопidаzоlе. Аlimепt Рhаrmасоl Тhеr 1999; 13: 1311-6). В западных странах наиболее эффективным подходом для лечения взрослых пациентов считается комбинированная терапия, включающая ингибитор протонной помпы плюс метронидазол и кларитромицин (Dоhil R, Isrаеl DM, Наssаl E. Еffесtivе 2-wk thеrару fоr Неliсоbасtеr руlоri disеаsе iп сhildrеп. Am J Gаstrоепtеrоl 1997; 92: 244-7). Сходный подход наиболее популярен и среди детских гастроэнтерологов. Однако в последнее время во всем мире наблюдается стойкая тенденция к увеличению числа штаммов H. руlоri, устойчивых к антибиотикам ряда нитроимидазолов и макролидов (Коudrуаvtsеvа L, Isаkоv VA, Ivапikоv IО, Zаitsеvа SV. Еvоlutiоп оf H. руlоri рrimаrу rеsistапсе tо апtimiсrоbiаl аgепts iп Моsсоw (Russiа) iп 1996-1998. Gut 2000; 47 (Suррl. 1): A8; Guо C-Y, Wu Y-B, Liu H-L, Wu J-Y, Zhопg M-Z. Сliпiсаl еvаluаtiоп оf fоur опе-wееk triрlе thеrару rеgimепs iп еrаdiсаtiпg Неliсоbасtеr руlоri iпfесtiоп. Wоrld J Gаstгоепtеrоl 2004; 10: 747-9).
Существуют значительные различия между развитыми западными странами и развивающимися странами в распространенности штаммов H. руlоri с первичной устойчивостью к метронидазолу (Fisсhbасh LA, Gооdmап KJ, Feldman M, Аrаgаki С. Sоurсеs оf vаriаtiоп оf Неliсоbасtеr руlоri trеаtmепt suссеss iп аdults wоrldwidе: а mеtа- апаlуsis. Int J Ерidеmiоl 2002; 31: 128-39). В развивающихся странах чрезвычайно высокая частота устойчивости к метронидазолу связана, в первую очередь, с популярностью и применением на протяжении целого ряда лет препаратов имидазольного ряда при паразитарных инвазиях и стоматологических и гинекологических инфекциях. Однако в настоящее время сходная тенденция к увеличению числа штаммов с устойчивостью к метронидазолу, а также к кларитромицину отмечается и в западных странах, что может быть связано с широким применением комбинированной антихеликобактерной терапии (Rаdhаkrisшiап S, Al Nаkib В, Каlаоui M, Раtriс J. Неliсоbасtеr руlоri-аssосiаtеd gаstritis iп Кuwаit: епdоsсору- сопtаiпiпg studу iп sуmрtоmаtiс апd аsуmрtоmаtiс сhildrеп. J Реdiаtr Gаstгоепtеrоl Nutr 1993; 16: 126-9; Nаkауаmа Y, Grаhаm DY. Неliсоbасtеr руlоri iпfесtiоп: diаgпоsis апd trеаtmепt. Ехреrt Rеv Апti-iпfесt Тhеr 2004; 2: 599-610.
Исходя из всего сказанного понятно, почему H. руlоri и связанным с ним заболеваниям во всем мире уделяется так много внимания. Известно, что H. руlоri является возбудителем или участвует в патогенезе целого ряда заболеваний; однако, далеко не все они являются показаниями к проведению антихеликобактерной терапии. Последнее обстоятельство обусловлено тем социально-экономическим значением, которое то или иное заболевание имеет в конкретной популяции. Именно с этим связана тенденция, проявившаяся в последние годы, - вырабатывать национальные или региональные (Европейские, Азиатско-Тихоокеанские, Латино-Американские) рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H. руlоri.
Важнейшим фактором, оказывающим влияние на содержание рекомендаций, выступает фармакоэкономика, которая учитывает структуру и финансовое состояние системы здравоохранения в конкретной стране, уровень жизни населения и много других факторов, интегральным показателем которых выступает коэффициент • стоимость/эффективность, существенно отличающийся в разных странах.
Увеличение числа резистентных штаммов не только ухудшает результаты лечения заболеваний, ассоциированных с H. руlоri, но и снижает соотношение стоимость/эффективность ряда стандартных схем лечения, которые сами по себе достаточно дороги. Поэтому в последние годы все чаще стали изучать схемы лечения с низкой и средней стоимостью, включающие резервные антибиотики. Особенно в этом смысле привлекательным препаратом выглядит фуразолидон, который обладает высокой антибактериальной активностью в отношении H. руlоri iп vitrо. Важно, что до сих пор штаммов H. руlоri, резистентных к фуразолидону, в мире обнаружено очень мало. Было проведено исследование (Хiао S.D., Liu W.Z., Hu P. еt аl. Нighlу еffесtivе twiсе-dаilу triрlе thеrарiеs fоr Неliсоbасtеr руlоri iпfесtiоп апd рерtiс ulсеr disеаsе: dоsеs iп vitrо mеtrопidаzоlе rеsistапсе hаvе апу сliпiсаl rеlеvапсе? Am. J. Gаstrоепtеrоl 1997- 92(2):248-53) на 180 больных, которым была проведена 7-дневная антихеликобактерная терапия (комбинации де-нола и фуразолидона с различными антибиотиками). В схеме, где фуразолидон 100 мг 2 раза в день использовался с кларитромицином 250 мг 2 раза в день, на фоне де-нола 240 мг 2 раза в день (либо ингибитора протонной помпы) показатель эрадикации достигал 91%. Как видно, эта схема полностью удовлетворяет всем современным требованиям к антихеликобактерной терапии. Что касается побочных действий, то они наблюдались в 12% случаев.
Интересные результаты следует ожидать от схем лечения с использованием де- нола, тетрациклина и фуразолидона, так как в ее состав входят антибиотики, к которым резистентность у H. руlоri развивается медленно, стоимость их невысока, а частоту побочных действий, возможно, удастся снизить путем уменьшения суточной дозы тетрациклина. Однако несмотря на большой материал, который был получен по оценке эффективности использования фуразолидона в схемах эрадикационной терапии, до сих пор специально спланированного исследования, оценившего бы эффективность комбинации этих антибиотиков у больных, инфицированных штаммами H. руlоri, резистентными к метронидазолу, опубликовано не было. Лечение больных с штаммами H. руlоri, резистентными к метронидазолу, схемой коллоидный субцитрат висмута- тетрациклин-фуразолидон приводит к эрадикации у 85,7%, и такая схема лечения может теоретически оказаться эффективной и в случае полирезистентных штаммов, так как она не содержит и макролиды. В течение последних 3 лет были опубликованы результаты нескольких исследований, в которых фуразолидон использовался в качестве тройной или квадро-терапии. Высокие показатели эрадикации H. руlоri, достигнутые в этих исследованиях, делают фуразолидон многообещающей альтернативой метронидазолу. В большом мультицентровом исследовании в Китае (Liu W.Z., Хiао S.D., Shi Y. еt аl. Furаzоlidопе-сопtаiпiпg shоrt-tеrm triрlе thеrарiеs аrе еffесtivе iп thе trеаtmепt оf thе Неliсоbасtеr руlоri iпfесtiоп. Аlimепt. Рhаrmасоl. Тhеr. 1999; 13;317-22) два различных 7-дневных режима тройной терапии с фуразолидоном в дозе 100 мг 2 раза в день позволяли достичь эрадикации H. руlоri достоверно чаще (78 - 86%), нежели при использовании стандартной тройной терапии первой линии (омепразол- кларитромицин-метронидазол) (65%). В еще одном исследовании, выполненном в Бразилии, схема омепразол-кларитромицин-фуразолидон также использовалась в течении одной недели для лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с отличительным показателем эрадикации 90%. Побочные эффекты терапии были выражены умеренно и купировались самостоятельно; однако побочные эффекты наблюдались у 55 - 70% больных, что гораздо больше, чем в исследованиях, выполненных в Китае. Это различие можно объяснить дозой фуразолидона, которая использовалась в бразильском исследовании (200 мг 2 раза в день) и которая была вдвое больше, чем в исследовании, выполненном в Китае. В исследовании в России (Абдулхаков P.A., Гриневич B.Б., Иваников И.О., Исаков В.А. и др. Схемы тройной терапии язвенной болезни на основе препарата Де-нол (Результаты мультицентрового исследования). Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопроктологии, 2000; том X, N°2:26-30) также использовали фуразолидон в дозе 200 мг 2 раза в день и отметили нежелательные события у 31,4% пациентов и только двое из них (5,7%) преждевременно прекратили терапию. У больных чаще всего отмечались тошнота, нарушение вкуса, головная боль, диарея, анорексия. Это может быть объяснено дозой тетрациклина, которая была ниже на 250 мг 4 раза в день.
Учитывая то обстоятельство, что основными потребителями антихеликобактерной терапии остаются развивающиеся страны, где сосредоточено более 70% населения планеты, а также учитывая повсеместное распространение штаммов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью к препаратам первого ряда метронидазолу и кларитромицину, в настоящее время сохраняется насущная потребность в создании новых эффективных подходов к терапии хеликобактерной инфекции, которые прежде всего отличались бы оптимальным соотношением стоимость/эффективность, обеспечивали эффективную эрадикацию возбудителя и характеризовались бы низкой частотой или полным отсутствием нежелательных побочных эффектов.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение стало возможным в результате неожиданного обнаружения изобретателями того факта, что применение нифуроксазида в схеме комбинированной лекарственной терапии хеликобактерной инфекции (в частности, тройной терапии или квадротерапии) является чрезвычайно эффективным при лечении заболеваний, ассоциированных с H. руlоri, и в эрадикации возбудителя.
В своем первом аспекте настоящее изобретение направлено на применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с инфекцией Неliсоbасtеr руlоri, где комбинированная лекарственная терапия направлена на эрадикацию возбудителя и включает: нифуроксазид, компонент, регулирующий процессы кислотообразования в желудке, выбранный из ингибитора протонной помпы или блокатора H2-peцeптopoв гистамина, по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, и/или висмута трикалия дицитрат.
В одном из воплощений ингибитором протонной помпы является омепразол.
В еще одном из воплощений по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, выбирают из амоксициллина, кларитромицина, и тетрациклина.
В следующем воплощении лекарственная терапия представляет собой эрадикацию возбудителя H. руlоri.
В своем втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с инфекцией Неliсоbасtеr руlоri, предусматривающий комбинированную лекарственную терапию, включающую введение субъекту, нуждающемуся в этом, нифуроксазида, компонента, регулирующего процессы кислотообразования в желудке, выбранного из ингибитора протонной помпы или блокатора H2-peцeптopoв гистамина, и по меньшей мере одного дополнительного антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri, и/или висмута трикалия дицитрат.
В одном из воплощений способа настоящего изобретения ингибитором протонной помпы является омепразол.
В следующем воплощении по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, выбирают из амоксициллина, кларитромицина, и тетрациклина. В одном наиболее предпочтительном воплощении способа настоящего изобретения нифуроксазид используют в лекарственной форме, представляющей собой суспензию для орального применения.
В следующем наиболее предпочтительном воплощении в качестве препарата, действующим веществом которого является нифуроксазид, используют Энтерофурил.
Особым предпочтительным воплощением способа настоящего изобретения является случай, когда Энтерофурил используют в виде суспензии для орального применения.
В еще одном воплощении способ лечения используется в педиатрической практике, т.е. субъектом, нуждающимся в лекарственной терапии, является ребенок.
Осуществление изобретения
Далее изобретение будет подробно описано со ссылкой на его наиболее предпочтительные воплощения. Хотя описаны предпочтительные воплощения, однако должно быть ясно, что изобретение ими не ограничивается. Напротив, предполагается, что изобретение охватывает альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в него с учетом сущности и рамок данного изобретения, которые определяются формулой изобретения.
Нифуроксазид в качестве готового к применению лекарственного препарата доступен от ряда производителей, например под торговым названием Энтерофурил (Воsпаlijеk, Босния и Герцеговина), Нифуроксазид (Роlfа, Польша), Эрсефурил (Lаbоrаtоirеs Sупthеlаbо Grоuре, Франция). В силу того, что после приема внутрь нифуроксазид практически не всасывается и оказывает свое действие местно, минуя системный кровоток, предпочтительным является использование нифуроксазида в форме суспензии для орального приема. Также настоящим изобретением предусматривается использование лекарственных форм нифуроксазида типа диспергируемых в желудке таблеток, капсул, содержащих активное начало - нифуроксазид в виде дисперсных частиц вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или эксципиентами.
В соответствии с настоящим изобретением одним из компонентов комбинированной лекарственной терапии является агент, регулирующий процессы кислотообразования в желудке. Такой агент может быть выбран из ингибитора протонной помпы или блокатора H2-peцeптopoв гистамина. В качестве блокатора H2- рецепторов гистамина (H2-aнтaгoниcтa) без ограничения могут быть использованы, например, ранитидин, циметидин и фамотидин. В соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибитора протонной помпы без ограничения могут быть использованы, например, лансопразол, омепразол, патнтопразол, рабепразол, эзомепразол
В соответствии с настоящим изобретением в качестве антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri, могут быть использованы любые антибиотики, включая, без ограничения, нитроимидазольные антибиотики (например, тинидазол или метронидазол), тетрациклины (например, тетрациклин, доксициклин и миноциклин), пенициллины (например, амоксициллин), цефалоспорины (например, цефахлор, цефадроксил, цефрадин, цефуроксим, цефуроксимаксетил, цефалексин, цефподоксим проксетил, цефтазидим и цефтриаксон), карбопенемы (например, имипенем и меропенем), аминогликозиды (например, парамоноцин), макролидные антибиотики (например, кларитромицин), линкозамидные антибиотики (например, клиндамицин), антибиотики фторхинолонового ряда (например, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин), рифамицин (например, рифампицин), нитрофурантоин.
Как правило, используют только один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, однако в особо тяжелых случаях может понадобиться и большее число антибиотиков. В таких случаях предпочтительно выбирают антибиотики, принадлежащие к различным группам и отличающиеся по своему механизму действия.
Компоненты комбинированной антихеликобактерной терапии настоящего изобретения вводят в терапевтически эффективных количествах. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства, которое будет обеспечивать желаемую реакцию, например, биологическую или медицинскую реакцию желудочно-кишечной системы или всего организма человека в целом, которая является желательной, например, для исследователя, врача или другого клинициста. Наиболее желательным результатом является эрадикация возбудителя хеликобактерной инфекции H. руlоri.
Терапевтически эффективные дозы компонентов комбинированной лекарственной терапии настоящего изобретения известны специалистам в данной области и могут быть определены индивидуально с учетом таких переменных, как вес и возраст пациента, общее состояние здоровья, тяжесть основного заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Схема введения, включая дозировку компонентов комбинированной лекарственной терапии настоящего изобретения, способ введения, кратность приема, продолжительность курса лечения, также может быть определена специалистом в данной области рутинным образом и при необходимости может быть скорректирована в ходе лечения с учетом данных лабораторных исследований, клинического наблюдения, динамики симптомов и т.д.
Взрослому пациенту обычно омепразол назначают в дозе около 20 мг, рабепразол — 20 мг, эзомепразол - 40 мг в течение 7-14 дней дважды в день. Кларитромицин обычно назначают в дозе около 250-500 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней, амоксициллин - в дозе около 1000 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней, метронидазол - в дозе около 500 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней. Препараты солей висмута, например, Де-нол назначают по 2 таблетки (120 мг) 2paзa в день в течение 7, 10, или 14 дней. Пациентам- детям дозы препаратов соответственно уменьшают с учетом веса тела. Обычные дозы составляют: висмута трикалия дицитрат - 8 мг/кг, амоксициллин - 25 мг/кг (максимально 1 г/сут), кларитромицин - 7,5 мг/кг (максимально 500 мг/сут), омепразол - 0,5 мг/кг, ранитидин - до 300 мг/сут, метронидазол - до 40 мг/кг (максимально 500 мг/сут). Все препараты назначают для приема 2 раза в день в течение 7-14 дней.
Компоненты комбинированной терапии настоящего изобретения могут вводиться вместе или раздельно, одновременно или в различное время. Совместный прием означает, что прием лекарственных средств происходит в течение 24 ч, тогда как раздельный прием означает, что прием лекарственных средств разделен более чем 24 ч.
Следует отметить, что практически все лекарственные средства, применяемые в соответствии с настоящим изобретением (за исключением солей висмута и нифуроксазида), проявляют свой лечебный эффект не непосредственно в месте обитания возбудителя, а минуя его, и начинают действовать лишь после всасывания в тонком кишечнике в системный кровоток, и диффундировав из капиллярной сети слизистой оболочки через базальную мембрану эпителия. Напротив, нифуроксазид является невсысывающимся антибиотиком местного действия, и его действие против возбудителя хеликобактерной инфекции начинает проявляться сразу перорального приема препарата и попадания в желудок. При этом нифуроксазид не претерпевает каких-либо метаболических изменений и не вызывает никаких побочных эффектов. В связи с этим с точки зрения комплаентности пациента предпочтительно, чтобы все препараты, входящие в состав комбинированной лекарственной терапии настоящего изобретения, вводились единообразным образом, а именно перорально. В качестве по меньшей мере одного дополнительного антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri, наиболее предпочтительны антибиотики, предназначенные для орального приема. Неограничивающие примеры включают метронидазол, тетрациклин (особенно в виде тетрациклингидрохлорида), амоксициллин, и кларитромицин.
В то же время настоящее изобретение предусматривает возможность введения других компонентов комбинированной лекарственной терапии настоящего изобретения, в частности по меньшей мере одного дополнительного антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri, парентеральным способом, например внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, подкожно.
Компоненты, входящие в состав комбинированной терапии настоящего изобретения, предпочтительно используют вместе в форме раздельных фармацевтических композиций для одновременного и/или последовательного приема. В частности, такие фармацевтические композиции могут представлять собой готовые лекарственные препараты, доступные коммерчески. Обычно препараты для перорального введения могут иметь форму таблеток, включая жевательные таблетки, капсул в твердой или мягкой оболочке, жидких препаратов, в частности растворов, суспензий и т.д.
Комбинированная лекарственная терапия настоящего изобретения может применяться как сама по себе, так и в сочетании с другими лекарственными средствами или медицинским процедурами. Специалист в данной области, в частности лечащий врач сможет назначить дополнительную лекарственную или немедикаментозную терапию, руководствуясь состоянием больного, наличием сопутствующих заболеваний, клинической целесообразностью, с учетом известных сведений о совместимости лекарственных препаратов.
Заболевания, для лечения которых полезным является схема комбинированной терапии настоящего изобретения, включают в первую очередь заболевания, которые согласно Маастрихтскому консенсусу и его второму пересмотру 2000 года полагают ассоциированными с H. руlоri и которые подлежат антихеликобактерной терапии:
Настоятельно рекомендуемые: язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки (в обострении или в ремиссии, включая осложненную язвенную болезнь); мальтома желудка; атрофический гастрит; резекция желудка по поводу рака; эрадикация H. руlоri показана лицам, являющимся ближайшими родственника больных раком желудка; желание пациента (после подробной консультации врачом).
Целесообразные: функциональная диспепсия; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; поражения гастродуоденальной слизистой оболочки, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.
Хорошо известно, что в повседневной клинической практике проведение теста на лекарственную чувствительность H. руlоri может быть рекомендовано только после того, как неудачными оказались попытки эрадикации возбудителя с помощью комбинированной терапии первой очереди и комбинированной терапии второй очереди (Dоrе MP, Маrrаs L, Маrаgkоudаkis E, еt аl. Sаlvаgе thеrару аftеr twо оr mоrе рriоr Неliсоbасtеr руlоri trеаtmепt fаilurеs: thе suреr sаlvаgе rеgimеп. Неliсоbасtеr 2003; 8: 307- 9). Такие тесты являются чрезвычайно дорогостоящими, требуют длительного времени и трудоемки. Таким образом, один из технических результатов, достигаемых при использовании настоящего изобретения, состоит в том, что в отсутствие лабораторных данных о лекарственной чувствительности конкретного изолята H. руlоri у данного пациента настоящее изобретение обеспечивает эффективный альтернативный подход к эрадикации H. руlоri. С практической точки зрения предложенная терапевтическая схема представляется превосходной «aвapийнoй» (rеsсuе) комбинацией для огромного числа пациентов, страдающих от заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. руlоri, в частности в развивающихся странах. Комбинированная терапия настоящего изобретения, включающая нифуроксазид, неожиданно оказалась чрезвычайно эффективной и в случае штаммов H. руlоri, устойчивых к антибиотикам первого ряда, в частности к метронидазолу или кларитромицину. Можно с уверенностью утверждать, что комбинированная терапия настоящего изобретения будет эффективной и в отношении полирезистентных штаммов H. руlоri, т.е. штаммов, обладающих устойчивостью одновременно к метронидазолу и макролидному антибиотику (например, кларитромицину).
Следующие далее примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения.
Примеры
Пример 1.
Материалы и методы
Исследования проводились в гастроэнтерологических отделениях на базе НЦ Здоровья Детей РАМН и Детской клинической больницы NsI г. Москвы. Под наблюдением находились 30 детей в возрасте от 8 до 16 лет (средний возраст 13,3±1,45 лет), девочек 7, мальчиков 23. При предварительном обследовании у всех детей были выявлены заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированные с инфекцией H. руlоrϊ. язвенная болезнь 12-пepcтнoй кишки в стадии обострения, обострение хронического гастродуоденита, в том числе с эрозивными изменениями слизистой оболочки, терминальный эзофагит эрозивный (Таблица 2). Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта часто сочетались друг с другом, и в среднем каждый ребенок имел порядка 1,8 диагнозов.
Таблица 2. Заболевания, ассоциированные с H. руlоri, включенные в протокол.
Figure imgf000015_0001
Данные об истории настоящего заболевания суммированы в Таблице 3. Таблица 3. История настоящего заболевания.
ЯБ Эзофагит Гастрит Дуоденит
Впервые 13 30 20 23 выявленные
Рецидив 3,3 20 70 46
Из 30 детей, которым проводилась антихеликобактерная терапия с Энтерофурилом, 14 детям проводилось ранее лечение по основному заболеванию, у 16 детей заболевание выявлено впервые.
Критерии включения в исследование и назначения тройной схемы эрадикационной терапии:
Клинически выраженное обострение заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.
Наличие выраженных изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта при ЭГДС (эрозии, язвы).
Положительные результаты не менее чем 2 лабораторных тестов на инфекцию H. руlоri (уреазный тест с биоптатом слизистой оболочки антрального отдела желудка, дыхательный Хелик-тест, ПЦР кала, микробиологическое исследование).
Отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, требующих применения гормональной и цитостатической терапии.
Критерии исключения из исследования:
Предшествующая терапия хеликобактериоза с применением препаратов, входящих в исследуемую схему.
Прием ингибиторов протонной помпы менее чем за 2 нед. до начала проведения исследования.
Антибактериальная терапия менее чем за 1 мес. до начала исследования.
Несоблюдение схемы приема препаратов.
Пример 2.
Характеристика штаммов H. руlоri
В рамках проведенного исследования был выделен 21 штамм H. руlоri. Все выделенные штаммы H. руlоri были протестированы на чувствительность к кларитромицину, ' амоксициллину, метронидазолу и энтерофурилу. В качестве референс-штамма использован штамм H. руlоri 49503 ATCC, любезно предоставленный профессором Ж.-П. Бутслером (госпиталь Святого Петра, Брюссель, Бельгия). Характеристика биологического материала
Всего было исследовано 30 биопсий слизистой оболочки антрального отдела желудка.
Эндоскопия
Всем больным в начале исследования выполнялась гастродуоденоскопия панэндоскопом "Оlуmрus GIF-Q20" или "Оlуmрus GIF-QlO" (Япония) утром натощак. Во время эндоскопического исследования проводились биопсии из антрального отдела желудка.
Взятие, транспортировка и хранение биологического материала
Полученные при эндоскопии биоптаты помещали в пробирки со стерильным физиологическим раствором (0,5 мл) или транспортной средой Саrу-Вlаеr (5 мл) и в тот же день доставлялись в лабораторию.
Посев биологического материала
Посев биопсийного материала производился в день его поступления в лабораторию. Перед посевом на питательные среды проводилась ручная гомогенизация биопсийных образцов в 0,5 мл стерильного физиологического раствора.
Питательные среды
Посев гомогенизата производился на 2 питательные среды: неселективную (колумбийский агар, 10% бараньей крови) и селективную (колумбийский агар, 10% бараньей крови, полимиксин В 2500 МЕ/л, ванкомицин 10 мг/л, триметоприм 5 мг/л, амфотерицин 10 мг/л, трифенилтетразолиум хлорид 40 мг/л среды).
Методика культивирования H. руlоri
Чашки инкубировали в анаэростате, в микроаэрофильных условиях, создаваемых с помощью газогенераторных пакетов (Саmру Рак Рlus, BBL Весtоп Diскiпsоп, США), при температуре 370C в течение 3-7 дней.
Идентификация H. руlоri
Идентификацию производили с использованием уреазного, оксидазного и каталазного тестов. При положительном результате всех тестов культура признавалась как H. руlоri.
Определение лекарственной чувствительности H. руlоri к антибактериальным препаратам
Выделенные штаммы H. руlоri субкультивировались на колумбийском агаре с 10% бараньей кровью в микроаэрофильных условиях в течение 48 часов. При постановке теста диффузии в агаре сухие перапараты антибиотиков растворяли в воде и разводили методом серийных разведений. Каждое разведение вносили в питательную среду (колумбийский агар, 10% бараньей крови). Кларитромицин, амоксициллин и энтерофурил протестированы в концентрациях от 0,015 до 8 мкг/мл, метронидазол - от 0,015 до 256 мкг/мл. Инокуляция культуры H. руlоri (108 по шкале Мак-Фарланд) проводилась вручную. Чашки инкубировали в течение 48 часов в микроаэрофильных условиях при температуре +37°C.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) определялась как наименьшая концентрация каждого антибиотика, при которой выявлялся рост культуры H. руlоri. Пороговой концентрацией при определении антибиотикорезистентности для метронидазола считалась концентрация 8 мкг/мл, для кларитромицина — 2 мкг/мл, для амоксициллина и энтерофурила - 1 мкг/мл.
Результаты исследования
В ходе исследования определены уровни резистентности H. руlоri к метронидазолу и кларитромицину. Уровень резистентности к кларитромицину составил 28,5% (6 штаммов). Уровень резистентности к метронидазолу составил 23,8% (5 штаммов). Штаммов H. руlоri, резистентных к амоксициллину и энтерофурилу, выявлено не было.
Пример 3.
Пациентам была назначена комбинированная терапия, включающая Энтерофурил (нифуроксазид, производства фирмы Воsпаlijеk, Босния и Герцеговина) в виде оральной суспензии или в виде капсул, Ультоп в качестве ингибитора протонной помпы, и Фромилид в качестве дополнительного антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri. Схема терапии представлена в Таблице 4. Длительность курса комбинированной антихеликобактерной терапии составила 7 дней.
Таблица 4. Схема терапии
Figure imgf000018_0001
В ходе проводившейся лекарственной терапии и в период последующего наблюдения проводился клинической осмотр и лабораторные исследования в соответствии с Таблицей 5.
Таблица 5. Схема исследования
Figure imgf000019_0001
Оценка эффективности тройной эрадикационной терапии
При оценке клинической динамики на фоне эрадикационной терапии отмечено уменьшение жалоб на боли в животе с 1-го дня терапии с полным исчезновением их к 7-му дню терапии (Таблица 6). Частота диспепсических жалоб также стремительно снизилась (Таблица 7). К 50 дню от начала терапии боли в животе возобновились у 2 детей, однако интенсивность и частота их была значительно ниже исходной, боли носили исключительно дневной характер.
Таблица 6. Динамика болевого синдрома.
Figure imgf000019_0002
Таблица 7. Динамика диспепсического синдрома.
Figure imgf000020_0001
При оценке эндоскопических изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта до и после проведения эрадикационной терапии (50-й день) отмечена существенная положительная динамика в виде эпителизации дуоденальных язв у 3 детей (3,3%), эрозий в пищеводе, желудке (13%), 12-пepcтнoй кишке (29,6%), уменьшения гиперемии, отечности слизистой оболочки, косвенных признаков гиперсекреции желудка в виде обилия мутного секрета в его полости.
После начала лечения было обнаружена более высокая эффективность Энтерофурила в виде суспензии по сравнению с капсулированным препаратом. Это, вероятно, связано с тем, что капсулы не успевают полностью раствориться в желудке и, соответственно, активное начало нифуроксазид с меньшей эффективностью воздействует на H. руlоri по сравнению с суспензией, которая начинает действовать в желудке немедленно с момента приема препарата. Меньшая эффективность капсул энтерофурила выражается в некотором снижении процента эрадикации возбудителя у пациентов, тогда как в случае приема энтерофурила в виде оральной суспензии наблюдалась 100% эрадикация H. руlоri у пациентов, получавших комбинированную терапию в соответствии с настоящим изобретением.
Побочные явления на фоне терапии
1 ребенок- рвота, тошнота (исследование прекращено);
2 детей - кратковременная тошнота (тошнота и рвота напрямую не связаны с применением энтерофурила)
Результаты лечения
На 7 день комбинированной антихеликобактерной терапии в соответствии с настоящим изобретением, включающей препарат Энтерофурил (нифуроксазид), улучшение состояния отметили 93,3% пациента, а на 45-50 день терапии объективное улучшение состояния (по оценке курирующего врача) было отмечено у 69% пациентов.
Таким образом, комбинированная схема терапии хеликобактериоза в соответствии с настоящим изобретением, включающая в качестве своего обязательно компонента нифуроксазид (Энтерофурил), является эффективной эрадикационной схемой лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. руlоri.
При применении данной схемы быстро купируются основные клинические проявления заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдается значительная положительная динамика эндоскопических изменений слизистой оболочки. Данная схема терапии нетоксична, хорошо переносится пациентами, в частности детьми, в проводимом исследовании не сопровождалась побочными явлениями. Для увеличения эффективности эрадикации сроки проведения эрадикационной терапии могут быть увеличены до 10-14 дней. Данная схема экономически выгодна, стоимость ее существенно дешевле большинства эрадикационных схем.
Все патенты, публикации, научные статьи, и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде.
Конкретные применения, способы и схемы комбинированной терапии, описанные здесь, являются предпочтительными вариантами осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от объема и рамок данного изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения.

Claims

Формула изобретения
1. Применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с инфекцией Неliсоbасtеr руlоri, где комбинированная лекарственная терапия направлена на эрадикацию возбудителя и включает: нифуроксазид, компонент, регулирующий процессы кислотообразования в желудке, выбранный из ингибитора протонной помпы или блокатора H2-peцeптopoв гистамина, по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, и/или висмута трикалия дицитрат.
2. Применение по п. 1, в котором ингибитором протонной помпы является омепразол.
3. Применение по п. 1, в котором по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, выбирают из амоксициллина, кларитромицина, или тетрациклина.
4. Применение по п. 1, где лекарственная терапия представляет собой эрадикацию возбудителя.
5. Способ лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с инфекцией Неliсоbасtеr руlоri, предусматривающий комбинированную лекарственную терапию, включающую введение субъекту, нуждающемуся в этом, нифуроксазида, компонента, регулирующего процессы кислотообразования в желудке, выбранного из ингибитора протонной помпы или блокатора H2-peцeптopoв гистамина, и по меньшей мере одного дополнительного антибактериального компонента, эффективного против H. руlоri, и/или висмута трикалия дицитрат.
6. Способ по п. 5, в котором ингибитором протонной помпы является омепразол.
7. Способ по п. 5, в котором по меньшей мере один дополнительный антибактериальный компонент, эффективный против H. руlоri, выбирают из амоксициллина, кларитромицина, и тетрациклина.
8. Способ по п. 5, в котором нифуроксазид используют в лекарственной форме, представляющей собой суспензию для орального применения.
9. Способ по п. 5, в котором в качестве препарата, действующим веществом которого является нифуроксазид, используют Энтерофурил.
10. Способ по п. 9, в котором препарат Энтерофурил используют в виде суспензии для орального применения.
11. Способ по п. 5, в котором субъектом, нуждающимся в лекарственной терапии, является ребенок.
PCT/RU2007/000477 2006-09-06 2007-09-05 Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique WO2008030141A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RSP-2009/0150A RS20090150A (en) 2006-09-06 2007-09-05 Use of nifuroxazide in the form of a component of a combined drug therapy for treating diseases associated with helicobacter pylori and a curing method for eradicating a causative agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006132127/15A RU2006132127A (ru) 2006-09-06 2006-09-06 Применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболеваний, ассоциированных с helicobacter pylori, и способ лечения, направленный на эрадикацию возбудителя
RU2006132127 2006-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008030141A1 true WO2008030141A1 (fr) 2008-03-13

Family

ID=39157480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000477 WO2008030141A1 (fr) 2006-09-06 2007-09-05 Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique

Country Status (3)

Country Link
RS (1) RS20090150A (ru)
RU (1) RU2006132127A (ru)
WO (1) WO2008030141A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3313519A4 (en) * 2015-06-29 2019-02-20 Children's Medical Center Corporation TREATMENT OF MYOPATHY

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2446797C1 (ru) * 2011-02-24 2012-04-10 Петр Леонидович Щербаков Способ лечения кислотозависимых состояний, ассоциированных с хеликобактер пилори

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000112A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 Astra Aktiebolag An oral formulation for gastric antibacterial treatment as well as a process thereof and the use
WO1998040054A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Astra Aktiebolag (Publ) An enteric coated oral dosage form comprising sodium amoxycillin
US6136344A (en) * 1995-02-06 2000-10-24 Astra Aktiebolag Oral pharmaceutical dosage form

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000112A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 Astra Aktiebolag An oral formulation for gastric antibacterial treatment as well as a process thereof and the use
US6136344A (en) * 1995-02-06 2000-10-24 Astra Aktiebolag Oral pharmaceutical dosage form
WO1998040054A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Astra Aktiebolag (Publ) An enteric coated oral dosage form comprising sodium amoxycillin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCK G.E.: "Campylobacter pylori and gastroduodenal disease", CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, vol. 3, no. 1, January 1990 (1990-01-01), pages 1 - 12 *
SCHERBAKOV P.L. ET AL.: "Primenenie supenizii nitrofuranovykh preparatov v komplexnoy terapii rezistentnykh shtammov Helicobacter pylori u detei, farmateka", GASTROENTEROLOGIYA, REVMATOLOGIYA, no. 6 (141), 14 June 2007 (2007-06-14), Retrieved from the Internet <URL:http://www.www.pharmateca.ru/cgi-bin/stayi.pl?sid=1616&mid=1085056555&magid=124> *
VAN CAEKENBERGHE D.L. ET AL.: "In vitro synergistic activity between bismuth subcitrate and various antimicrobial agents against Campylobacter pyloridis (C. pylori)", ANTIMICROBIAL AGENTS CHEMOTHERAPY, vol. 31, no. 9, September 1987 (1987-09-01), pages 1429 - 1430 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3313519A4 (en) * 2015-06-29 2019-02-20 Children's Medical Center Corporation TREATMENT OF MYOPATHY
US10973912B2 (en) 2015-06-29 2021-04-13 President And Fellows Of Harvard College Treatment for myopathy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006132127A (ru) 2008-03-20
RS20090150A (en) 2010-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wesdorp et al. Effect of long-term treatment with cimetidine and antacids in Barrett's oesophagus.
JP5993074B2 (ja) 放射線直腸ｓ状結腸炎を処置するための組成物および方法
JPH06298768A (ja) ヘリコバクター・ピロリに起因する胃性消化不良を治療するためのリファキシミンを含有する医薬製剤
de Boer et al. Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of Helicobacter pylori in ulcer patients: results of a randomized prospective single-centre study
ES2527470T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un prebiótico para el tratamiento de lesiones ulcerosas del estómago y el duodeno
JPS6248623A (ja) 胃腸疾患の治療のための医薬組成物
JP4981208B2 (ja) 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム
US20210196685A1 (en) Composition for eradicating helicobacter pylori
WO2008030141A1 (fr) Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d&#39;une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l&#39;agent étiologique
EP0219912B1 (en) The use of nitrofurantoin for the treatment and prophylaxis of gastrointestinal disorders
JP2000507572A (ja) 胃炎、逆流食道炎、十二指腸炎、消化不良および潰瘍の治療用調合薬品
CN111184867A (zh) 治疗幽门螺杆菌感染的化学药物组合物
US10548912B2 (en) Dosage regimen for a tiacumicin compound
US20040204493A1 (en) Carbonic anhydrase inhibitors as drugs to eradicate Helicobacter pylori in the mammalian, including human, stomach
CN103127509A (zh) 一种药物组合物及制备方法和用途
TW201200154A (en) Composition for treatment of H. pylori
CN1753674A (zh) 泰妥拉唑在治疗胃食管反流性疾病中的应用
EA043853B1 (ru) Композиция для эрадикации helicobacter pylori
RU2184558C2 (ru) Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
CN111686108A (zh) 表小檗碱在制备抗幽门螺旋杆菌感染药物中的应用
RU2187318C2 (ru) Способ лечения хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
RU2269353C1 (ru) Способ лечения malt-лимфом желудка
Hajiani Treatment for Helicobacter pylori infection, an overview
CN116726011A (zh) 艾普拉唑用于调节消化道微生态的用途
RU2308949C1 (ru) Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с helicobacter pylori

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07834987

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200900371

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2009/0150

Country of ref document: RS

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20090201A

Country of ref document: HR

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07834987

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1