RU2269353C1 - Способ лечения malt-лимфом желудка - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в лечении MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori. Для этого перорально вводят препарат "Витафлор" в форме закваски в суточной дозе не менее 40 г в течение 4 недель натощак или в перерывах между едой, а при отсутствии полного регресса лимфомы при монотерапии "Витафлором" дополнительно проводят курсы химиотерапии. Способ обеспечивает цитостатическое воздействие непосредственно на опухоль и подавляет пролиферацию опухолевых клеток при полном отсутствии сопутствующих химиотерапии побочных эффектов. 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано в лечении ассоциированного с инфекцией микроорганизмами Helicobacter pylori (Нр) одного из вариантов неходжкинских лимфом - т.н. MALT-лимфом желудка.

MALT-лимфома (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma или ассоциированная со слизистой и лимфоидной тканью лимфома) является злокачественной опухолью из группы неходжкинских лимфом, отличающихся медленным течением, но с потенцией перехода в более агрессивные формы типа диффузной В-крупноклеточной лимфомы и соответственно фатальным исходом. Несмотря на то что MALT-лимфома желудка оказывается изолированной опухолью, редко выходящей за пределы органа, клиника ее мало отличается от карциномы желудка с угрозой кровотечения при язвенных формах, анорексией, болями и другой симптоматикой. Представляется важным доказанный факт этиопатогенетической связи MALT-лимфомы желудка с инфекцией Helicobacter pylori, обнаруживаемой в 72-98% случаев. Считается, что гиперстимуляция слизистой антигенами Hp с возникновением диффузного гастрита приводит к формированию MALT-лимфомы. (Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастрита (Модификация Сиднейской системы)//Арх. патологии. - 1997. - N3. - С.3-7; Ивашкин В.Т "Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации". Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.,1997, т.7, №1, с 21-23).

Доказательством ведущей роли Hp в этопатогенезе MALT-лимфомы желудка является ее регрессия у 70-80% больных под влиянием антихеликобактерной т.н. эрадикационной терапии производными нитрофурана (фуразолидон), препаратами для лечения протозойных инфекций (метронидазол), антибиотиками широкого спектра (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, амоксициллин, тетрациклин), блокаторами гистамиовых Н₂-рецепторов (ранитидин) или сходных по действию с ними лекарств, подавляющих секрецию, коллоидным субцитратом висмута (Григорьев П.Я. Медицинские стандарты эффективной диагностики и рационального лечения болезней органов пищеварения. - М., 1997. - С.8-9; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Исаков В.А. Патологические последствия НР-инфекции у человека и новое в лечении язвенной болезни (по материалам Европейской гастроэнтерологической недели 21-26 октября; Кудрявцева Л.В. Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Helicobacter pylori//Материалы 7 сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - Омск, 1998. - С.11-14).

MALT-лимфома желудка, таким образом, представляется единственной из неходжкинских злокачественных лимфом, регрессия которых принципиально возможна и без специального противоопухолевого лечения цитостатиками. Однако эрадикационной терапии все же не поддаются 20-30% больных MALT-лимфомой желудка, которым тогда показаны хирургическое вмешательство, лучевая терапия (если они выполнимы) или терапия цитостатиками вследствие опасности перехода в агрессивные формы заболевания.

Хирургическое, лучевое лечение или химиотерапия цитостатиками, вынужденно показанное упомянутым категориям больных и проводимое до сих пор вообще подавляющему большинству имеющих MALT-лимфому желудка, неизбежно ведет к значительному числу осложнений.

В случае хирургического вмешательства (субтотальной резекции или экстирпации при распространенном процессе) отмечается уменьшение объема желудка (т.н. "болезни резецированного желудка"), что приводит к нарушению всасывания пищи, дефициту витамина B₁₂ и анемии, спаечному процессу, диарее, потере веса и другим последствиям.

Лучевая терапия, носящая в принципе локальный характер (СОД около 3500 сГр на область желудка), тем не менее, сопровождается тошнотой, рвотой, общей слабостью, диареей и угрозой кровотечения или перфорации при язвенных формах заболевания. Хотя в качестве метода химиотерапии часто используются щадящие схемы применения алкилирующих агентов типа хлорамбуцила (лейкерана, хлорбутина), они далеко не везде приводят к желаемому эффекту и требуют замены на интенсивные, включающие антрациклины (CHOP, CHOEP) и соответственно сопровождающиеся большим числом известных осложнений - лейкопенией, тромбоцитопенией, кардиотоксичностью, стоматитом, проявлениями диспепсического синдрома и др. Кроме всего, сама эрадикационная антихеликобактерная терапия, включающая, как правило, сочетание антибиотика с другими антибактериальными средствами отнюдь не безразлична для организма и сопровождается развитием нежелательных метаболитических эффектов и, в первую очередь, развитием или усугублением признаков дисбактериоза. Таким образом, проблема адекватного и эффективного лечения без последствий для больных MALT-лимфомой желудка не может считаться решенной, "разработка" новых видов антихеликобактерной терапии имеет большое значение и перспективу.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ лечения MALT-лимфомы методами эрадикационной терапии с помощью фуразолидона, метронидазола, антибиотиков и ранитидина. (Григорьев П.Я. Медицинские стандарты эффективной диагностики и рационального лечения болезней органов пищеварения. - М., 1997. - С.8-9).

Недостатком способа является то, при проведении эрадикационной терапии, резистентность Hp к метронидазолу наблюдается у 30% больных и к кларитромицину - у 10% леченых, что снижает успешное лечение MALT-лимфомы до 44-69%. Кроме того, даже при полной регрессии MALT-лимфомы желудка в результате эрадикационной терапии у 20% больных возникают рецидивы в течение первых шести месяцев наблюдения.

Задачей, решаемой авторами, являлось создание способа лечения лимфом, позволяющего устранить как первопричину заболевания, так и обеспечить надлежащее лечение лимфомы.

Данная задача решается использованием препарата на основе симбиотических штаммов молочнокислых бактерий "Витафлор", которые, как выяснилось, способны подавлять жизнедеятельность и другие функции Hp, а также предупреждать адгезию Hp к эпителиальным клеткам и их размножение, влиять на выраженность воспаления в гастродуоденальной слизистой. Кроме того, по-видимому, данный препарат обеспечивал непосредственное цитостатическое действие лактобактерий на опухоль и подавление пролиферации опухолевых клеток; усиление цитостатического действия макрофагов и CD8+ Т-клеток; индукцию неспецифической локальной воспалительной реакции и опосредованно усиленный иммунный ответ на опухоль.

Препарат в зависимости от особенностей заболевания может использоваться в качестве терапевтического средства в комплексном лечении и в монотерапии у больных с Hp индуцированной MALT-лимфомой желудка в качестве антигеликобактерного средства, а также препарата, устраняющего побочные эффекты при проведении химиотерапевтических курсов по показаниям.

Лечение заключается в приеме "Витафлора" ежесуточно по крайней мере 40 г закваски препарата перорально в течение не менее 4 недель. Использование меньших количеств закваски и меньших сроков приема снижает эффективность лечения. Максимальные количества принимаемого препарата определяются исходя из реакции больного на препарат. Как правило, препарат принимают по 1 столовой ложке 3-10 раз в день.

Прием препарата желательно осуществлять натощак или между приемами пищи. Причем лечение целесообразно сопровождать мониторингом состояния желудка (Hp-тест, ФГС, компьютерная томография и/или УЗИ органов брюшной полости и др. исследования в сравнении с исходным фоном). В случае отсутствия положительной динамики лечение "Витафлором" дополняется применением других (традиционных) методов терапии, например химиотерапией.

Приготовление закваски препарата производится по известной схеме (пат.№2169574, 2000; №2170023, 1997; пат.№2160992, 1999; ПМ №14514, 2000).

Для этой цели из препарата, выпускаемого в двух лекарственных формах - в пенфлаконах или сублингвальных таблетках, содержащих жизнеспособные клетки ацидофильных кисломолочных бактерий, готовят первичную закваску на молоке.

Содержимое одного флакона или таблетку растворяют в кипяченой и охлажденной до комнатной температуры воде. Полученный раствор (суспензию) вливают в 0,5 л кипяченного и охлажденного до 35-45°С молока. Заквашенное таким образом молоко переливают в термос и оставляют на 10-12 часов. Полученная первичная закваска представляет собой хорошо сформированный сгусток, напоминающий по консистенции сметану. Закваску хранят в холодильнике при температуре +2-+8°С не более 10 дней.

Лечение "Витафлором" применяют для больных с MALT-лимфомами желудка, а также для имеющих положительный тест на Hp после безуспешной эрадикационной терапии, химиотерапии и/или лучевой терапии. Побочных эффектов лечение "Витафлором" не вызывает.

Пример 1. Проведенные в ГУН НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава РФ клинические исследования по определению эффективности метода осуществлялись на двух группах 12 больных с MALT-лимфомами желудка. Все больные до начала лечения имели положительные тесты на Helicobacter pylori.

В первой группе таких пациентов (6 человек) больные получали обычную стандартную эрадикационную терапию с применением антибиотиков, омепразола, коллоидного висмута, метронидазола, а вторая группа больных получала только "Витафлор" по описанной методике применения.

В результате в контрольной группе регрессия опухоли и только частично после трех - четырех циклов эрадикации по описанной 4-компонентной схеме была протокольно регистрирована в комплексном клинико-лабораторном обследовании у 4 человек из 6 (67%).

Во второй группе больных при монотерапии витафлором по описанной методике полная регрессия опухоли была отмечена у всех больных (100% эффективность) в том числе и при сочетанных с язвами формах заболеваний с полным исчезновением дефекта слизистой (язвы желудка были диаметром от 1 до 4 см до начала лечения "Витафлором").

Указанную эффективность "Витафлора" отмечали спустя 2-4 мес от начала лечения при мониторинге пациентов путем ФГДС и постановкой повторных тестов на Hp. Возбудитель Hp у больных с регрессией опухоли не был обнаружен в течение последующих 6 мес наблюдения за такими больными из второй группы (монотерапия витафлором), а у пациентов из первой группы спустя 2 мес после традиционной терапии вновь отмечали Hp.

Рецидивы Hp-инфекции в контрольной группе выявлены у 3 больных из 6 (50%), а в группе пациентов, получавших витафлор - у 1 больного из 6 (16,7%). Следует особо отметить, что побочных эффектов от проведенных курсов лечения витафлором не наблюдали, а в группе больных, леченных по стандартной традиционной схеме эрадикации Hp, отмечали развитие дисбактериозов и сопряженных с ним симптомов у всех 6 из 6 наблюдавшихся пациентов (100%). Все наблюдения за пациентами обеих групп больных были протокольно оформлены и выполнены клиницистами.

Пример 2. Больная Бо-ва З.С. (амбулаторная карта №8844), 78 лет с диагнозом MALT-лимфома, стенозирующая просвет желудка, и язва желудка на задней стенке диаметром 2,5 см получала "Витафлор" в дозе 40 мл в день в течение 8 недель под контролем ФГДС (фиброгастродуоденоскопия). Спустя 6 недель язва зарубцевалась с образованием 1,5 см рубца и динамичным постепенным регрессом MALT-лимфомы. Спустя 8 недель отмечен полный регресс MALT-лимфомы. Побочных эффектов лечения не отмечено.

Пример 3. Больная Кр-ва Н.Н., 72 лет (амбулаторная карта №8963) обратилась с жалобами на тяжесть и боль в эпигастральной области, периодически возникающие тошноту и рвоту после приема пищи. Данные фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) от 29.11.2002 г. выявили в нижней трети желудка на передней стенке инфильтрат диаметром 5 см. После гистологического исследования биоптатов и положительного уреазного теста был поставлен диагноз: MALT-лимфома желудка.

Назначен: "Витафлор" перорально в монотерапии в суточной дозе 150 г (в ферментированном молоке) 8-10 раз в день перед едой, в течение месяца.

Контрольная ФГДС установила регресс MALT-лимфомы в нижней трети желудка на передней стенке до 1×3 см со значительным улучшением самочувствия и состояния.

После второго курса терапии "Витафлором" по результатам ФГДС отмечена стабилизация процесса.

Пример 4. Больная Нива О.Н., 49 лет (амбулаторная карта №4740). Диагноз: MALT-лимфома высокой степени злокачественности с метастатическим поражением кольца Вальдейера. Наблюдалась и лечилась курсами противоопухолевой химиотерапии цитостатиками в течение двух лет.

По данным ФГДС от 23.04.2003 г. в нижней трети тела желудка на задней стенке язва диаметром 4 см, на передней стенке 3,5 см. После четырехмесячного курса лечения "Витафлором" ежедневно в дозе 120 г отмечено в ФГДС уменьшение язвы на передней стенке желудка до 1 см, а на задней стенке до 3 см в диаметре.

После применения комплексной терапии полностью регрессировали увеличенные лимфоузлы шеи и опухолевые образования в области Вальдейерова кольца. На фоне применения "Витафлора" было отмечено полное отсутствие сопутствующих химиотерапии побочных.

Claims (4)

1. Способ лечения MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori, включающий введение препарата "Витафлор" перорально в суточной дозе не менее 40 г в течение 4 недель.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что "Витафлор" используют в форме закваски.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при отсутствии полного регресса лимфомы при монотерапии "Витафлором" дополнительно проводят курсы химиотерапии.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что "Витафлор" используют натощак или в перерывах между едой.