WO2008019598A1

WO2008019598A1 - Ligand aminophosphine 2,2',6,6'-tétrasubstitué et son procédé de synthèse

Info

Publication number: WO2008019598A1
Application number: PCT/CN2007/002407
Authority: WO
Inventors: Wanbin Zhang; Fang Xie; Fang Fang
Original assignee: Shanghai Jiao Tong University
Current assignee: Shanghai Jiao Tong University
Priority date: 2006-08-10
Filing date: 2007-08-10
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2009-02-10
Also published as: JP5208939B2; US8729303B2; JP2010500295A; CN1911940A; CN101528757A; US20100217040A1; CN100415755C

Description

2，2'，6，6'-四取代氮膦配体及其合成方法技术领域

本发明涉及一种非手性配体及其合成方法，具体涉及一种用于不对称催化反应中的 2，2',6,6'-四取代氮膦配体及其合成方法。背景技术

不对称催化方式是获得单一对映异构体的手性药物的较佳的途径，可实现由少量手性催化剂得到大量手性化合物，减少甚至避免无效体的生成，既有利于环保，又能达到好的原子经济性，还可以避开对外消旋体的繁琐拆分。

设计和合成高选择性和高催化活性的手性催化剂是不对称催化合成的关键所在。而在过渡金属催化的不对称反应中与金属配位的手性配体对反应活性及对映选择性起着决定性作用。

自从轴手性配体 BINAP问世以来，具有联苯或联萘骨架的配体得到了人们的普遍关注。主要是由于结构柔性的联苯或联萘骨架可沿轴向自由旋转，由其衍生出的催化体系在这一领域也取得了相当好的结果。

另一方面，大多数不对称催化反应体系只存在一个催化中心，通过底物与试剂与之配位而达到活化，在配体的手性环境影响下，形成热力学稳定的过渡态，并最终实现不对称诱导。最近，对于双金属配体，人们也给予了很大的关注。双金属配体可以作为有机金属的一个新的骨架，通过两个金属的协调发挥作用，对于很多反应都提供了很好的化学选择性和对映选择性。因此，双金属轴手性配体的开发已经渐渐成为学术界和产业界关注的重点研究领域。

经对现有技术的文献检索发现，至今尚未发现与本发明主题相同或者类似的文献报道。发明内容

本发明的目的在于提供一种 2，2',6,6'-四取代氮膦配体及其合成方法。该配体可应用于多种金属催化的不对称反应中，具有很高的反应活性和立体选择性。它有别于其他的双金属配体的是：此配体本身是一类没有手性的化合物，制备方法简便，并且最终可以通过引入外加手性得到单一构型的双金属手性催化剂。

本发明是通过以下技术方案实现的。本发明的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体以下述通式（1 ) 表示。

在上述通式（1 ) 中， R表示直链、支链或环状的垸基、芳基、芳烷基。作为上述直链、支链或环状的烷基，优选碳原子数为 1〜18，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、异辛基、正十二烷基、异十二烷基、正十八垸基、异十八烷基、环戊基、环己基、金刚烷基等。另外，作为芳基可以举出苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，作为芳烷基可以举出苄基、苯乙基等。其中，式中的 R特别优选为苯基。

本发明还提供上述的 2,2',6，6'-四取代氮膦配体的合成方法。本发明的合成方法的特点在于，使 2,2',6，6'-四氨基联苯与以通式：（R)₂PX (式中， R表示与上述相同的意思， X表示卤素原子）表示的卤化膦反应，以制造 2,2',6,6'-四取代氮膦配体。

上述卤化膦的式中的 R是相当于以上述通式（1 )表示的 2,2',6,6'- 四取代氮膦配体的式中的 R的基。另外，上述卤化膦的式中的 X表示氯、溴、碘等的卤素原子，其中，优选氯原子。

本发明的 2,2',6，6，-四取代氮膦配体的合成方法，优选包括如下的第 1步骤〜第 3步骤：

第 1步骤，以 2，6-二硝基氯苯为起始原料，经偶联后得到 2,2，, 6,6'- 四硝基联苯；

第 2步骤， 2,2',6，6'-四硝基联苯经过钯碳加氢得到 2,2'，6,6'-四氨基联苯；

第 3步骤，使 2，2'，6,6，-四氨基联苯与以通式：（R)₂PX (式中， R 表示与上述相同的意思， X表示卤素原子）表示的卤化膦反应，得到 2,2',6,6'-四取代氮膦配体。

本发明方法的反应式如下所示:

( 1 )

所述的第 1步骤的反应，具体为：用固相反应法，将 1当量的 2,6- 二硝基氯苯和 2〜4当量、优选为 3当量的铜粉混合，在 150〜250°C、优选为 180°C左右的温度下剧烈搅拌使其反应，用例如乙酸乙酯洗涤，过滤沉淀，滤液浓缩，用例如乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶。

所述的第 2步骤的反应，具体为：以底物质量 5〜15 %、优选为 10 %的钯碳为催化剂，将其加入到 2,2',6,6'-四硝基联苯中，在高压釜中加入 5〜20个大气压、优选为 10个大气压的氢气，反应结束后，滤除固体，滤液浓缩，得到 2,2',6,6'-四氨基联苯。

所述的第 3 步骤的反应，具体为：以例如二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，以三乙胺或丁基锂为碱，在 1 当量的 2,2',6,6'-四氨基联苯中加入 3〜7当量、优选为 5当量的上述卤化膦，反应得到 2,2'，6，6'-四取代氮膦配体。

本发明的 2,2'，6，6'-四取代氮膦配体中含有四个配位中心。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如酮的不对称加氢，不对称环丙烷化反应，分子内 Wacker-Type环化反应，烯烃的不对称氧化反应和分子内 [2+1]环加成反应等，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。具体实施方式

以下结合本发明的技术内容提供实施例：实施例一

1. 2,2',6,6'-四硝基联苯的制备

预处理铜粉：称取铜粉（5.0g， 78mmol) 加入到 2%的碘 /丙酮溶液 20ml中，搅拌十分钟，抽滤，再加入到丙酮：盐酸二 1 : 1的混合溶液 20ml中，搅拌十分钟，抽滤，真空干燥。在 250ml圆底烧瓶中加入 2,6-二硝基氯苯（3.04g， 15mmol)和铜粉（2.88g， 45mmol)混和均匀，在氮气保护下，油浴加热至 180°C下搅拌 2小时。反应结束后，将瓶中固体捣碎，用 20ml乙酸乙酯溶解，过滤出固体，收集滤液，旋蒸。用乙酸乙酯：石油醚 = 10: 1的混合溶液重结晶，析出浅黄色针状晶体，抽滤，收集晶体，即为产物，产率 63.9 %。

1H NMR(400 MHz, CDC1₃): 7.89 (t, 2H, J=8.0Hz, ArH), 8.51 (d, 4H, J=8.0Hz, ArH)_o

熔点： 217°C-218°C

2. 2,2',6，6'-四氨基联苯的制备

氮气保护，在 100ml氢化瓶中，加入 2，2',6,6'-四硝基联苯（l.OOg,

3mmol)和 100mgl0%的 Pd/C，再加入 20ml甲醇，用氮气鼓泡。将氢化瓶放入高压釜中，加入 lOatm的氢气。 6小时后，反应结束，过滤除去 Pd/C，旋蒸甲醇，用乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，产率 88 %。

1H NMR(400 MHz, CDC1₃): 6.99 (t, 2H, J=8.0Hz, ArH), 6.25 (d, 4H,

J=8.0Hz, ArH),3.3〜3.8 (brs, 8H, NH)

熔点： 204 °C。

3. 2,2',6,6'-四二苯基膦基胺基联苯的制备

2,2，,6,6，-四氨基联苯(107.9011¾, 0.511111101)溶于 10ml二氯甲垸中，再把三乙胺（0.56ml, 4mmol)，二苯基磷氯（0.45ml, 2.5mmol)依次逐滴加入其中。 50°C下回流搅拌 24小时。溶液冷却，浓缩，加入 5ml无水乙醚，过滤沉淀，并用 5ml无水乙醚洗涤。乙酸乙酯 /石油醚 =1:5柱层析，得目标产物，产率 76%。

1H NM (400 MHz, CDC1₃):7.09〜7.21 (m, 44H, ArH),6.87(d, 2H, J=2.8Hz， ArH), 6.86(d, 2H, J=2.8Hz, ArH),4.53(d, 4H, J-5.2Hz, NH)。

实施例二- 1. 2,2',6,6'-四硝基联苯的制备 (同实施例一）

2. 2,²',⁶,⁶，-四氨基联苯的制备 (同实施例一）

3. 2,2',6，6'-四二苯基膦基胺基联苯的制备

2，2',6,6'-四氨基联苯 (107.90mg, 0.5mmol) 溶于 10ml四氢呋喃中，反应体系冷却至一 30 °C，向体系中逐滴加入正丁基锂的正己垸溶液 (2.57M, 0.78ml), 并且在此温度下搅拌 2小时后，再逐滴加入二苯基磷氯（0.45ml, 2.5mmol), 温度升至 25°C，搅拌 5小时，过滤沉淀，蒸去四氢呋喃。乙酸乙酯 /石油醚 =1:5柱层析，得目标产物，产率 83

Claims

权利要求书

1、一种 2,2',6,6'-四取代氮膦配体，其特征在于，

该 2，2'，6,6'-四取代氮膦配体以如下通式（1 ) 表示-

式中， R表示直链、支链或环状的垸基、芳基、芳烷基。

2、一种如权利要求 1所述的 2,2'，6，6'-四取代氮膦配体，其特征在于，

所述通式（1 ) 中的 R是苯基。

3、一种如权利要求 1所述的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体的合成方法，其特征在于，

使 2,2',6,6'-四氨基联苯与以通式： (R)₂PX表示的卤化膦反应，式中， R表示与上述相同的意思， X表示卤素原子。

4、一种如权利要求 1所述的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体的合成方法，其特征在于，

包括：

第 1步骤，以 2,6-二硝基氯苯为起始原料，经偶联后得到 2,2',6,6'- 四硝基联苯；

第 2步骤， 2,2',6,6'-四硝基联苯经过钯碳加氢得到 2,2',6,6'-四氨基联苯；

第 3步骤，使 2,2',6，6'-四氨基联苯与以通式： (R)₂PX表示的卤化膦反应，式中， R表示与上述相同的意思， X表示卤素原子。

5、根据权利要求 4所述的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体的合成方法，其特征在于，

所述的第 1步骤的反应是，用固相反应法，将 2,6-二硝基氯苯和铜粉混合，使其进行反应

6、根据权利要求 4所述的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体的合成方法，其特征在于，

所述的第 2 步骤的反应是，以钯碳作为催化剂，将其加入到 2,2',6,6'-四硝基联苯中，在氢气存在的条件下进行反应。

7、根据权利要求 4所述的 2,2',6,6'-四取代氮膦配体的合成方法，其特征在于，

所述的第 3步骤的反应是，在 2,2',6,6'-四氨基联苯中加入卤化膦，在碱性条件下进行反应。