CN111039923A - 2,6-二咔唑基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供2,6‑二咔唑基吡啶的制备方法,在2,6‑双(2,4,6‑三异丙基苯基)苯基‑二环己基膦配位的钯催化剂和有机镁试剂作用下,2,6‑二氯吡啶与咔唑有效地偶联生成2,6‑二咔唑基吡啶。本方法的特征是应用2,6‑双(2,4,6‑三异丙基苯基)苯基‑二环己基膦为钯催化剂的支持配体。
Description
技术领域
本发明涉及应用钯催化的Buchwald-Hartwig偶联胺化反应来制备2,6-二咔唑基吡啶,属于有机合成领域。
背景技术
N-芳基咔唑是一类常见于药物、农药、有机光电材料中化合物,其中2,6-二咔唑基吡啶是一种OLED器件的关键化学组份。传统的制备方法是应用铜催化的Ullmann反应,但反应条件苛刻,催化剂用量大,后处理困难,产品纯度往往不能达到光电材料的要求。上个世纪末,Buchwald和Hartwig发展起来钯催化的C-N键偶联反应,也称作Buchwald- Hartwig偶联胺化反应,广泛应用于卤代芳烃的胺化反应中,但有关钯催化的咔唑与卤代芳烃的偶联反应的文献报道也不多见[1)G. Mann, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 827;2) J.F. Hartwig, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5575; 3) D.W. Old, et al.,Org. Lett., 2002, 2, 1403; 4) M. Watanabe, et al., Tetrahedron Lett., 2000,41, 481; 5) G.A. Grasa, et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7729; 6) K. Suzuki,et al., Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 652]。主要原因是咔唑中的N原子与苯环之间的P-π共轭作用,使得N原子的亲核能力低,导致咔唑是一种十分挑战的偶联底物。在这些已报道的文献中,催化剂的用量往往高达百分之五(5 mol%)。
2013年日本Takasago公司在专利WO 2013/032035中描述到,其公司研发的膦配体(2,2-二苯基-1-甲基-环丙基-1)-二叔丁基膦(cBRIDP),在钯催化的咔唑与氯代芳烃的偶联反应中,性能优于麻省理工学院Buchwald等人研发了二联苯类膦配体。该技术是目前世界上先进的制备N-芳基咔唑衍生物的技术。Takasago公司的专利中描述到:在145oC下,应用0.2 mol%的烯丙基氯化钯和0.4 mol%的cBRIDP膦配体的催化体系,催化4, 4’-二溴联苯与咔唑反应,使用甲基氯化镁为碱,以97%的收率制得2,6-二咔唑基吡啶。
由于钯金属稀少且价格高,开发低催化剂用量的偶联反应工艺是绿色化学研究中的重要课题。本发明发现,应用我们自己研制的2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦支持配体,可以有效地促进钯催化的Buchwald-Hartwig偶联胺化方法,在催化2,6-二氯吡啶与咔唑的偶联反应中活性明显高于Takasago公司的cBRIDP膦支持的钯体系,因此钯和膦配体的用量也就分别明显少于Takasago公司的cBRIDP膦支持的钯体系。
发明内容
发明公开
第一方面,本发明提供应用钯催化剂在有机镁试剂促进下实现2,6-二氯吡啶和咔唑之间偶联反应来制备2,6-二咔唑基吡啶。
第二方面,本发明所使用的钯催化剂体系由钯源[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦与烯丙基氯化钯(II)、肉桂基氯化钯(II)、醋酸钯、二聚[2’-氨基-2-联苯基--C,N-氯化钯(II)]或者是络合物[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦](烯丙基-)氯化钯(II)按一定的比例在室温下,在四氢呋喃、甲苯或二甲苯溶剂中搅拌0.5到2小时形成催化体系;有时,也加入5到10当量的水(基于钯)再于100oC下加热2到5分钟,来形成催化体系;有时先制得络合物[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦](烯丙基-)氯化钯(II),可以再加入或不加入2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦配体;有时,直接把2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦和钯源加入的反应体系中即可。其中膦配体与钯的比例可以为1:1到3:1,而钯的用量为0.1到0.3 mol%(基于2,6-二氯吡啶)。
第三方面,有机镁试剂为MgR2或RMgX,其中R可以选自甲基、乙基、丙基、或苯基,X选自氯、溴或碘。
第四方面,2,6-二氯吡啶、咔唑和有机镁试剂(基于MgR2或RMgX中R的量)的物质的量的比例为1:2:2到1:3:3,优选为1:2.02:2.03到1:2.2:2.3。
第五方面,反应介质可以是四氢呋喃、二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或它们的混合物。
第六方面,反应温度可以在60-180oC范围内,优选为90-150oC。
第七方面,反应时间可以在0.1-24小时范围内,优选为0.5-6小时。
第八方面,反应压力可以在1到50个大气压下进行,一般在小于10个大气压下进行。
本发明可以由下面的实施例进一步详细说明,但并不意味着本发明受限于这些实施例。
实施例1.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子,加入咔唑(0.368g, 2.2mmol)和二甲苯(3 mL), 冷却到5℃,通过注射器滴加甲基氯化镁(3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL)(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min,转移到手套箱中备用。
在手套箱中,往一个耐压管加入2,6-二氯吡啶(0.148 g, 1.0 mmol)、络合物[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦](烯丙基-)氯化钯(II)(0.86 mg, 0.001mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(0.68 mg, 0.001 mmol)和0.13 mL十二烷(作为GC分析的内标)溶于 1 mL 二甲苯中。 在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中,密封,油浴145℃下反应3 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液,滤液减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯= 10:1), 得白色固体0.40g, 产率98 %。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.11 (d, J = 8.6Hz, 5H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54–7.46 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz,4H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.6, 140.4, 139.6, 126.4, 124.6, 121.3,120.2, 115.0, 112.0.
实施例2.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子,加入咔唑(0.368 g, 2.2mmol)和二甲苯(3 mL), 冷却到5℃,通过注射器滴加甲基氯化镁(3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL)(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min,转移到手套箱中备用。
在手套箱中,往一个耐压管加入Pd(dba)2(1.15 mg, 0.002 mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(2.72 mg, 0.004 mmol)溶于 1 mL 二甲苯中, 再于100oC下加热2分钟, 冷至室温,加入2,6-二氯吡啶(0.148 g, 1.0 mmol)和0.13 mL十二烷(作为GC分析的内标)。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中,密封,油浴145℃下反应12 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液,滤液减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯= 10:1), 得白色固体0.38 g, 产率92%。
实施例3.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子,加入咔唑(0.368 g, 2.2mmol)和二甲苯(3 mL), 冷却到5℃,通过注射器滴加甲基氯化镁(3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL)(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min,转移到手套箱中备用。
在手套箱中,往一个耐压管加入Pd(OAc)2(0.67 mg, 0.003 mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(4.1 mg, 0.006 mmol)和水(0.27 uL, 1.5 mol%, 5.0eq)溶于 1 mL 二甲苯中, 再于100oC下加热3分钟, 冷至室温,加入2,6-二氯吡啶(0.148g, 1.0 mmol)和0.13 mL十二烷(作为GC分析的内标)。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中,密封,油浴145℃下反应12 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液,滤液减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯= 10:1), 得白色固体0.38 g, 产率93 %。
实施例4.
惰气气氛下, 往一个干燥的50 mL Schlenk瓶, 加入搅拌子,加入咔唑(0.368 g, 2.2mmol)和二甲苯(3 mL), 冷却到5℃,通过注射器滴加甲基氯化镁(3.0 M in THF, 2.3mmol, 0.77 mL)(约 1.5 min), 加毕搅拌反应15 min,转移到手套箱中备用。
在手套箱中,往一个耐压管加入二聚烯丙基氯化钯(II)(0.18 mg, 0.0005mmol)、2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦(1.36 mg, 0.002 mmol)溶于 1 mL二甲苯中搅拌5分钟, 加入2,6-二氯吡啶(0.148 g, 1.0 mmol)和0.13 mL十二烷(作为GC分析的内标)。在室温下将Schlenk瓶反应液转移到耐压管中,密封,油浴145℃下反应12 h。用硅胶和硅藻土过滤反应液,滤液减压浓缩,残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯= 10:1), 得白色固体0.39 g, 产率96%。
Claims (10)
1.本发明提供应用钯催化剂在有机镁试剂促进下实现2,6-二氯吡啶和咔唑之间偶联反应来制备2,6-二咔唑基吡啶的方法。
2.根据权利要求1,本发明所使用的钯催化剂体系的支持配体为[2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基-二环己基膦。
4.根据权利要求1,本发明所使用的钯催化剂体系中膦配体与钯的比例可以为1:1到3:1。
5.根据权利要求1,有机镁试剂为MgR2或RMgX,其中R可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基,X选自氯、溴或碘。
6.根据权利要求1,2,6-二氯吡啶、咔唑和有机镁试剂(基于MgR2或RMgX中R的量)的物质的量的比例为1:2:2到1:3:3,优选为1:2.02:2.03到1:2.2:2.3,钯的用量为0.1 mol%到0.3mol%(基于2,6-二氯吡啶)。
7.本发明提供的制备方法中,上述权利要求中的反应介质可以是四氢呋喃、二氧六环、甲苯或二甲苯。
8.本发明提供的制备方法中,上述权利要求中的反应温度可以在60-180oC范围内,优选为90-150oC。
9.本发明提供的制备方法中,上述权利要求中的反应时间可以在0.1-24小时范围内,优选为0.5-6小时。
10.本发明提供的制备方法中,上述权利要求中的反应压力可以在1到50个大气压下进行,一般在小于10个大气压下进行。
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