WO2007129745A1 - ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 - Google Patents

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WO2007129745A1
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solvate
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Nobuo Machinaga
Toshiharu Yoshino
Jun Chiba
Jun Watanabe
Takashi Suzuki
Youichi Kimura
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a heteroarylamide lower carboxylic acid derivative that has sphingosine-1_phosphate receptor agonist activity and can be used as an immunosuppressant, and a pharmaceutical containing these.
  • S1P The receptors for sphingosine 1 phosphate (hereinafter referred to as S1P) belong to the Endothelial Differentiation Gene (EDG) family of G protein-related receptors, and include five subtypes: S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5. The types are also called EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 and EDG-8, respectively.
  • EDG Endothelial Differentiation Gene
  • FTY720 (2 amino-2- [2- (4-octylphenylenol) ethyl) 1,3-propanediol hydrochloride), which has a sphingosine-like structure, has been known to have an immunosuppressive effect for a long time ( Patent Document 1).
  • FTY720 is not considered to suppress the production of cytokines such as IL-2 in vitro, and is thought to exhibit an immunosuppressive effect with a mechanism of action different from that of the existing immunosuppressive agents FK506 and cyclosporine. It was.
  • FTY720 was phosphorylated in vivo and acted as an S1P receptor agonist to induce immunosuppressive action by inducing a decrease in the number of lymphocytes in the blood.
  • Reference 1 FTY720 has been clinically tested for transplantation and multiple sclerosis, but it has been reported that bradycardia occurs as a side effect (Non-patent Document 2). Therefore, the development of a new immunosuppressive agent that overcomes these problems and exhibits high effects is desired.
  • Patent Documents 2, 3, and 4 there is a demand for a novel low molecular weight S 1P receptor agonist compound that exhibits excellent effects, has few side effects, and can be administered orally.
  • Patent Document 1 International Publication No. 94/008943
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005/000833
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2005/020882
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004/058149 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Science, 296, 346-349 (2002)
  • Non-Patent Document 2 Journal oi the American Society of Nephrology, 13 4), 1073-1083 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that has S1P receptor agonist activity, exhibits an excellent effect as an immunosuppressive agent, has few side effects, and can be administered orally.
  • A represents a single bond, one O—, or one CH—
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C-C alkyl group
  • V is any one group selected from the following (1) to (3): (1) —G 1 — (wherein G 1 represents a linear alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent),
  • G 2 represents a single bond or a linear alkylene group having from 3 to 3 carbon atoms that may have a substituent.
  • G 3 represents an optionally substituted linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or 3 to 8 members
  • G 4 represents a single bond or a linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent, and m and n each independently represents 1, 2 or 3.
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group,
  • Z 3 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C—C alkyl group, halogeno C 1 -C alkyl
  • 1 6 1 6 represents a kill group, a C—C alkoxy group, or a halogeno c -c alkoxy group
  • Q is a single bond, -O-, -CH-, -CH -CH-, -CH-CH-CH-, -C
  • H-CH _0_ (wherein these groups are one to two C 1 -C alkyl groups or halogen
  • Y is the following group
  • Ar 1 and Ar 2 each independently represent a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic complex ring
  • J 2 , J 3 , J 4 and J 5 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, C—C alkyl group, halogeno C 1 -C alkyl group, C—C
  • Inole group di-C 1 -C alkyl group rubamoyl group, sulfamoyl group, mono C 2 -C anorequinole group
  • ⁇ 8-membered cycloalkyloxy group may have a substituent, may be 3-8 membered cycloalkylmethoxy group, may have a substituent, may be, 5-6 membered Aromatic heterocyclic group, optionally substituted 4-6 membered saturated heterocyclic group, optionally substituted 5-6 Shows a heteroarylalkyl O carboxymethyl group into the. ). ]
  • the present invention also provides a medicament containing the above compound, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; an S1P receptor agonist; an immunosuppressive agent; a transplant rejection, a self-immune disease, and It provides a therapeutic and / or prophylactic agent for Z or allergic diseases.
  • the present invention includes one or more selected from the above-mentioned compounds, salts thereof, or solvates thereof, and immunosuppressive agents, antibodies used for immunosuppression, rejection drugs, antibiotics and steroids.
  • the present invention provides a combined medicine.
  • the present invention also provides use of the above compound, a salt thereof or a solvate thereof for the production of a medicament. Furthermore, the present invention provides a method for preventing and / or treating a disease involving an S1P receptor, which comprises administering an effective amount of the above compound, a salt thereof or a solvate thereof.
  • the heteroaryl amide lower carboxylic acid derivatives, salts thereof, and solvates thereof provided in the present invention have S1P receptor agonist activity, and are also used in mouse in vivo models and rat Hn vivo models. It is useful as an active ingredient of pharmaceuticals such as immunosuppressants because it reduces the number of peripheral blood lymphocytes in mice and rats by oral administration, for example, rejection of transplantation, autoimmunity in mammals, particularly humans It is useful as an active ingredient for therapeutic and / or prophylactic agents for sex diseases and allergic diseases. In addition, since oral administration decreased the number of peripheral blood lymphocytes in mice and rats, these drugs may be administered orally. Furthermore, these drugs have few side effects such as bradycardia seen with other S1P receptor agonists.
  • C 1 -C alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group, tert_butyl group, n_pentyl group, 1_ethylpropyl group, 2, 2_dimethylpropyl group, etc. Can be mentioned.
  • linear alkylene group refers to a linear alkylene group composed of a methylene chain
  • linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms refers to —CH—, —CH 2 —CH 1 And
  • CH 2 —CH 1 is exemplified, and “C 1-4 linear alkylene group” includes —CH
  • the “C 15 linear alkylene group” is —CH 2 —CH 2 —CH 2 —C
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. I can get lost.
  • Halogeno C C alkyl group means the above C C having a halogen atom as a substituent.
  • 1 6 1 Indicates an alkyl group, and the number of halogen atoms may be 1 or 2 or more 2
  • each halogen atom may be the same or different.
  • C 1 -C alkoxy group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogeno C C alkoxy group means the above C having a halogen atom as a substituent.
  • C represents an alkoxy group, the number of halogen atoms may be one or more,
  • each halogen atom may be the same or different.
  • examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.
  • C 1 -C alkoxy C 1 -C alkyl group means that the C 1 -C alkoxy group is a substituent
  • each alkoxy group in the case of two or more may be the same or different. Examples thereof include a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group.
  • “Mono C 1 -C alkyl amino group” refers to one C 1 -C alkyl group as a substituent.
  • Examples thereof include a methylamino group and an ethylamino group.
  • di-C 1 -C alkylamino group means that two of the above C 1 -C alkyl groups are substituted.
  • Each of the two C 1 -C alkyl groups may be the same or different.
  • CC alkoxycarbonyl group refers to a group consisting of the CC alkoxy group and a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutyoxycarbonyl group, tert_butoxycarbonyl group, n_pentyloxycarbonyl group, n_ Examples include a hexyloxycarbonyl group.
  • 1 6 1 6 represents a strong rubamoyl group as a group, and examples thereof include a methylcarbamoyl group and an ethylcarbamoyl group.
  • Di-C 1 -C alkyl strength rubermoyl group means that two C 1 -C alkyl groups are substituted
  • Examples thereof include a dimethylcarbamoyl group, a jetylcarbamoyl group, and an N_methyl_N-ethylcarbamoyl group.
  • 1 6 1 6 represents an aminosulfonyl group as a substituent, and examples thereof include a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, and an isopropylsulfamoyl group.
  • Di-C C alkylsulfamoyl group means that two C C alkyl groups are substituted.
  • aminosulfonyl group as a group, and the type of each of the two C C alkyl groups is the same
  • Examples thereof include a dimethylsulfamoyl group, a jetyl sulfamoyl group, and an N-methyl-N-ethylsulfamoyl group.
  • the "3- to 8-membered cycloalkyl group” refers to a 3- to 8-membered saturated monocyclic hydrocarbon group, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc. Is mentioned.
  • the “3- to 8-membered cycloalkenyl group” refers to a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic hydrocarbon group, for example, a cyclopropenyl group, a cyclobutyr group, a cyclopentyl group, a cyclohexenyl group. Groups and the like.
  • “3- to 8-membered cycloalkylmethyl group” refers to a methyl group having one said 3- to 8-membered cycloalkyl group, such as cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, and cyclopentylmethyl group. And cyclohexylmethyl group.
  • the “3- to 8-membered cycloalkyloxy group” refers to an alkyloxy group having one 3- to 8-membered cycloalkyl group, such as a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, and a cyclopentyloxy group. And cyclohexyloxy group.
  • the “3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group” refers to a methoxy group having one said 3- to 8-membered cycloalkyl group, such as a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclopentyl group.
  • a hexylmethoxy group is mentioned.
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocycle” is a 5- to 6-membered single atom containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as a constituent atom of the ring.
  • a cyclic aromatic heterocyclic group is shown.
  • Examples thereof include a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an oxazole ring, a thiazole ring, an imidazole ring, an isoxazole ring, an isothiazole ring, a pyrazonole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, and a pyrazine ring.
  • the “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” refers to a group consisting of the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, and includes a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • the "4- to 6-membered saturated heterocyclic group” is a 4- to 6-membered saturated atom containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as a ring-constituting atom. Represents a monocyclic heterocyclic group. Examples include azetidine 1-yl group, pyrrolidine 1-yl group, piperidine 1-yl group, piperazine 1-yl group, tetrahydrofuran 2-yl group, tetrahydryl pyran 3-yl group, and the like.
  • “5- to 6-membered heteroaryloxy group” means a 5- to 6-membered monocyclic group containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a constituent atom of the ring.
  • Examples include a noreoxy group, a pyrazyloxy group, and a pyridadioxy group.
  • the "substituent” in “may have a substituent” is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a C-C alkyl group, or a 3- to 8-membered cycloalkyl group. , Halogeno
  • Halogeno c-c anolecoxy group amino group, mono c-c anolenoquinamino group, di-C-Ca
  • Moinole group mono C 1 -C alkyl group rubamoyl group, di C 1 -C alkyl group rubamoyl group
  • Examples include a famoyl group.
  • J 2 , J 3 , J 4 and J 5 Preferred embodiments of J 2 , J 3 , J 4 and J 5 will be described.
  • a in the general formula (I) represents a single bond, _ ⁇ _, or one CH—,
  • a single bond in which — is preferred is more preferred.
  • R 1 in the general formula (I) represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group.
  • Examples of the C 1 -C alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • V in the general formula (I) represents any one group selected from the following (1) to (3).
  • G 1 represents a linear alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent
  • G 2 represents a single bond or a linear alkylene group having from 3 to 3 carbon atoms that may have a substituent.
  • G 3 represents an optionally substituted linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or 3 to 8 members
  • G 4 is a single bond or a linear alkyl group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent. Represents a xylene group, and m and n each independently represent 1 2 or 3; ).
  • the right side force S of each group represented by (1), (2) and (3) indicates that it binds to CO OR 1 in the general formula (I).
  • V represents -G 1- (wherein G 1 represents a linear alkylene group having 15 carbon atoms which may have a substituent). G 1 represents a C 15 linear alkylene group having no substituent or a C 15 linear alkylene group having a substituent, and has a substituent. In the case where the number of substituents is one or more, the type of each substituent may be the same or different. In addition, each substituent in the case of having a plurality of substituents may be substituted with the same carbon atom in the alkylene group, or may be substituted with different carbon atoms.
  • the number of substituents is preferably:! ⁇ 4, more preferably:! ⁇ 2 is more preferable.
  • Specific examples of the substituent when G 1 has a substituent include those exemplified above, and include a halogen atom, a hydroxyl group, a C—C alkyl group, an amino group, and a mono C—C alkylamino group. , Di C—C Al
  • Group and C C dialkylamino group are more preferred amino group and mono C C alkyl
  • a 1 6 1 6 ruamino group is more preferred.
  • the linear alkylene group having 15 carbon atoms which may have a substituent in G 1 may have a substituent CH-, may have a substituent.
  • _CH -CH— has more preferred substituents _CH -CH— is even more preferred
  • G 1 include a halogen atom, a hydroxyl group, a C_C alkyl group, an amino group, and a mono C
  • halogen atom hydroxyl group, C — C alkyl group, amino group, mono C — C alkyl
  • the fluorine atom and the chlorine atom are preferable as the halogen atom, and the monoalkylamino group which is preferably the methyl group and the ethyl group as the C_C alkyl group is preferable.
  • the methyl group is preferably a methylamino group or an ethylamino group
  • the dialkylamino group is preferably a dimethylamino group or an N-methyl-N-ethylamino group.
  • G 1 More specific examples of G 1 include CH — CH — CH — CH — CH — CH — CH — CH
  • V represents _G 2 _N (R 2 ) _G 3 — (where G 2 represents a single bond or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent; 3 represents a substituent having a substituent and may be a straight-chain alkylene group having from 4 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a C—C alkyl group or a 38-membered cycloalkyl group. Show.
  • G 2 represents a single bond, a straight-chain alkylene group having 1 to 3 carbon atoms having no substituent, or a straight-chain alkylene group having 1 to 3 carbon atoms having a substituent, and G 3 is substituted. And a straight-chain alkylene group having 14 carbon atoms, or a straight-chain alkylene group having 14 carbon atoms having a substituent.
  • the number of substituents may be one or plural, and the types of each substituent may be the same when plural. It may be good or different.
  • each substituent may be substituted with the same carbon atom in the alkylene group, or may be substituted with a different carbon atom. Also good.
  • the number of substituents is preferably 14 in each case.
  • Specific examples of the substituent when G 2 or G 3 has a substituent include those exemplified above, and a halogen atom, a hydroxyl group, a C_C alkyl group and an oxo group are preferred.
  • Examples of the 1 6 1 6 group include a methyl group and an ethyl group.
  • G 2 is a linear alkylene group having 13 carbon atoms
  • the total number of carbon atoms in the linear alkylene group portion of G 2 and G 3 is preferably 4 or less.
  • the linear alkylene group having 13 carbon atoms which may have a substituent in G 2 may have a substituent CH-, may have a substituent.
  • CH— which may be present and CH 2 —CH which may have a substituent are preferred.
  • the linear alkylene group having 14 carbon atoms which may have a substituent in G 3 may have a substituent CH-, may have a substituent.
  • G 2 may have a single bond and a substituent — CH— is preferably a substituent
  • G 2 which does not have more preferred.
  • Specific examples of G 2 include a single bond
  • 2 1 6 groups selected from the group consisting of 1 6 groups and oxo groups may be substituted.
  • One group selected from the group consisting of a group, a C C alkyl group and an oxo group is used as a substituent.
  • G 3 may have a substituent —CH— and may have a substituent.
  • G 3 include a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C alkyl group, and an oxo group.
  • 1 CH 2 which may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of
  • H—CH— and _CH 2 —CH— having one hydroxyl group as a substituent are preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • the CC alkyl group is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C—C alkyl group or a 3- to 8-membered cycloalkyl group
  • Examples of the 1 6 1 6 group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and a methyl group is preferable.
  • Examples of the 3- to 8-membered cycloalkyl group for R 2 include a cyclopropyl group and a cyclobutyl group, and a cyclopropyl group is preferred.
  • V As a specific example of V in the case of the group represented by V 2), NH—CH—CH—,
  • F_ is a more preferable example.
  • the right side force of each group shown in these specific examples represents binding to one COOR 1 in the general formula (I).
  • I_Pr means isopropyl group
  • c_Pr means cyclopropyl group.
  • V is the group
  • G 4 represents a single bond or a linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent, and m and n are each independently 1, Indicates 2 or 3.
  • m is 1, 2, or 3, and m is preferably 1.
  • n represents 1, 2, or 3.
  • m is 1 or 2
  • n is preferably 1, 2 or 3
  • m is 1, and n is more preferably 1, 2 or 3. More preferably, m is 1 and n is 2 or 3.
  • G 4 represents a single bond, a linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms having a substituent, or a linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms having no substituent,
  • the number of substituents may be the same or different when the number of substituents is one or plural. Temoyore.
  • each substituent may be substituted on the same carbon atom in the alkylene group, or may be substituted on a different carbon atom.
  • the number of substituents is preferably 1 to 2. Examples of the substituent when G 4 has a substituent include those exemplified above, and a halogen atom and a C 1 -C alkyl group are preferred, and a C 1 -C alkyl group is more preferred.
  • linear alkylene group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent in G 4 Is optionally substituted CH—, optionally substituted CH 2 —CH 2
  • CH— is more preferred.
  • a single bond and optionally substituted —CH— is preferably substituted.
  • G 4 More preferred is —CH— which has no group.
  • G 4 include a single bond; halogen
  • One CH— selected from the group consisting of halogen atoms and C—C alkyl groups
  • a single bond that is preferably a CH— which may have one group as a substituent
  • One CH— which does not have a substituent is more preferable.
  • examples of the C—C alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
  • V when V is a group represented by (3),
  • Z 1 and Z 2 in the general formula (I) are each independently a hydrogen atom or a CC
  • the c 1 -c alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • both z 1 and z 2 are preferably hydrogen atoms.
  • z 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a c 1 -c alkyl group.
  • alkoxy group and halogeno C—C alkoxy group include those having 1 to 6 carbon atoms.
  • methyl group is even more preferred.
  • z 3 is a c 1 -c alkyl group or
  • a compound having a 6-oxy group is often an excellent compound with higher activity and fewer side effects compared to a compound in which z 3 is a hydrogen atom.
  • Q in the general formula (I) is a single bond, —O—, —CH 2 —, —CH 2 —CH 1, —CH
  • Examples of the c-c alkyl group having a 1 6 group as a substituent include a methyl group, A til group etc. are mentioned, A methyl group is preferable.
  • As the halogen atom a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • these groups are c-c alkyl groups or halogen atoms.
  • each substituent may be the same or different, and each substituent may be substituted on the same carbon atom of the group And may be substituted with a different carbon atom.
  • These groups may also be C 1 -C alkyl groups or halogenated.
  • Q includes a single bond, 1 to 2 C—C alkyl groups or a halogen atom which may have a halogen atom as a substituent, and 1 to 2 C—C.
  • 2 1 may have an alkyl group or a halogen atom as a substituent _CH -CH -C
  • Ar 1 and Ar 2 each independently represent a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic complex ring
  • 2 , J 4 and J 5 are each independently Hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, C—C alkyl group, halogeno C 1 -C alkyl group, C—C
  • Inole group di-C 1 -C alkyl group rubermoyl group, sulfamoyl group, mono C 1 -C alkyl group
  • group 3 to 8 membered cycloalkenyl group, which may have a substituent, which may have 3 to 8 membered cycloalkylmethyl group, which may have a substituent 3 to 8 membered cyclo Alkyloxy group may have a substituent, may be 3-8 membered cycloalkylmethoxy group, may have a substituent, may be, 5-6 membered aromatic heterocyclic group Represents a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, or a 5- to 6-membered heteroaryl
  • Ar 1 and Ar 2 in Y each independently represent a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle, and examples of the 5- to 6-membered aromatic heterocycle include a furan ring, a thiophenone ring, and a pyrrole.
  • Ar 1 is preferably a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring and a pyrazine ring.
  • a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, an imidazole ring More preferred are a benzene ring, a thiophene ring and a pyrazole ring, with a pyrazole ring, a pyridine ring and a pyridazine ring being more preferred.
  • Ar 2 is preferably an oxazole ring, a thiazole ring, an isoxazole ring, an isothiazole ring or a triazole ring, more preferably an oxazole ring, a thiazole ring or a triazole ring.
  • J 2 , J 3 , J 4 and J 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyan group, a C alkyl group, or a halogeno group.
  • Rubamoyl group di c -C alkyl group rubamoyl group, sulfamoyl group, mono C—C
  • Moe Hue Noxy group, optionally substituted pendinoleoxy group, optionally substituted phenoxymethyl group, optionally substituted, 3- to 8-membered cycloalkyl group, substituent May have a 3- to 8-membered cycloalkenyl group, may have a substituent, may have a 3- to 8-membered cycloalkylmethyl group, and may have a substituent 3- to 8-membered cycloalkyloxy group, which may have a substituent 3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group, which has a substituent, may, or 5- to 6-membered fragrance
  • a C-C alkoxy group, a di-c-canolenoquinamino group, and an optionally substituted phenol is optionally substituted.
  • Y represents the following group
  • Ar 1 is a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, or a pyridazine ring
  • j 2 and J 3 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyan group, C _C alkyl group, halogeno C ⁇
  • 3 to 8 membered cycloalkyl group optionally having 3 to 8 membered cycloalkenyl group, optionally having substituent, 3 to 8 membered cycloalkylmethyl group, substituted May have a 3- to 8-membered alkyloxy group, may have a substituent, may have a 3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group, and may have a substituent 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted, 4- to 6-membered saturated heterocyclic group or substituted In the case of a 5- to 6-membered heteroaryloxy group which may have a group, and
  • Ar 2 is an oxazole ring, a thiazole ring or a triazole ring
  • J 2 and J 3 are each independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, C—C alkyl group, halogeno C—C alkyl group, C—C alkoxy C—C alkyl.
  • a 3- to 8-membered cycloalkenyl group which may have a substituent, or a 3- to 8-membered cycloalkylmethyl group, which has a substituent, or may have a 3- to 8-membered cyclo
  • An alkyloxy group may have a substituent, may be a 3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group, may have a substituent, may be, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group, It is preferably a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent, or a 5- to 6-membered heteroaryloxy group.
  • Masle is preferably a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent, or a 5- to 6-membered heteroaryloxy group.
  • Y is the following group
  • Ar 1 is a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, or a pyridazine ring
  • j 2 and J 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C—C alkyl group, a halogeno C—C alkylenealkyl group, a C—C alkoxy c-c alkyl group, a C— C alkoxy group, halogeno C
  • cycloalkenyl group which may have a substituent, may be a 3- to 8-membered cycloalkylmethyl group, may have a substituent, and may be a 3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group, or a substituent. It is preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • J 1 is a halogeno C 1 -C alkyl group
  • J 2 is a halogeno C 1 -C alkyl group
  • Nyl group or optionally substituted, is a 3- to 8-membered cycloalkyl group, and J 3 is a hydrogen atom;] 1 is a nitro group, a cyano group, or C—C Alkoxy C—C Alkynore
  • J 2 has a substituent and may be a phenyl group or a substituent.
  • J 3 is a hydrogen atom; and J 1 is a halogeno C 1 -C alkoxy group, and J 2 is C- C alkyl group, substituent
  • Ar 1 is preferably a benzene ring, a thiophene ring or a pyrazole ring.
  • any one of,] 2 and] 3 is a hydrogen atom, and the other two are independently a hydrogen atom, a halogen atom, and a nitro ring.
  • J 1 is a halogeno C 1 -C alkyl group
  • J 2 is halogeno C
  • J 3 is a hydrogen atom
  • J 1 is a nitro group, a cyan group, or a C 1 -C alkoxy C 1 -C alkyl group
  • 2 may have a substituent, a phenyl group or a substituent, or may have a 3- to 8-membered cycloalkyl group, and J 3 must be a hydrogen atom
  • 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • J 2 and J 3 are both hydrogen atoms
  • J 1 is a CC alkoxy group
  • J 2 is a CC alkyl group.
  • J 1 is an alkoxy group
  • J 2 is a C C alkyl group, an optionally substituted phenyl group
  • J 3 is more preferably a hydrogen atom.
  • Ar 1 is a furan ring, a thiophene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, or a pyridazine ring
  • One of J 2 and J 3 one is a hydrogen atom, and the other two are independently hydrogen, halogen, nitro, cyan, C -C
  • J 1 is a neurogeno C 1 -C alkyl group
  • 2 is a C 1 -C alkyl group, substituted
  • Ar 1 is a furan ring or a thiophene ring
  • Q is bonded to the 2-position of the furan ring or the thiophene ring
  • J 2 and J 3 are preferably bonded to the 3rd, 4th and 5th positions of the furan ring or the thiophene ring, respectively.
  • J 2 and J 3 is a hydrogen atom
  • the 3-position of the furan ring or the thiophene ring is a hydrogen atom.
  • Ar 1 is an imidazole ring
  • Q is bonded to the 4-position of the imidazole ring
  • J 2 and J 3 are preferably bonded to the 1-position, 2-position and 5-position of the imidazole ring, respectively, and when only one of J ⁇ J 2 and J 3 is a hydrogen atom, It is preferred that the 5-position of the imidazole ring is a hydrogen atom.
  • Ar 1 is a pyrazole ring
  • Q is bonded to the 3-position of the pyrazole ring
  • J 2 and J 3 are preferably bonded to the 1-, 4- and 5-positions of the pyrazole ring, respectively.
  • the 4-position of the pyrazole ring is preferably a hydrogen atom.
  • Q is preferably bonded to the 4-position of the pyrazole ring, and 2 and J 3 are preferably bonded to the 1-, 3- and 5-positions of the pyrazole ring, respectively.
  • the 5-position of the pyrazole ring is preferably a hydrogen atom.
  • Ar 1 is a pyridine ring
  • Q is bonded to the 2 or 3 position of the pyridine ring
  • J 2 and J 3 are preferably bonded to the 4th, 5th and 6th positions of the pyridine ring, respectively.
  • the 4-position of the pyridine ring is preferably a hydrogen atom.
  • Ar 1 is a pyridazine ring
  • Q is bonded to the 3-position of the pyridazine ring
  • J 2 and J 3 are preferably bonded to the 4-position, 5-position and 6-position of the pyridazine ring, respectively, and when only one of J 1 f and J 3 is a hydrogen atom,
  • the 4-position of the pyridazine ring is preferably a hydrogen atom.
  • Y is the following group
  • J 4 and J 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C—C
  • J 4 may be a halogeno C 1 -C alkyl group
  • J 5 may have a substituent.
  • Ar 2 is an oxazole ring or a thiazole ring
  • Q is bonded to the 2-position of the oxazole ring or the thiazole ring
  • J 4 and J 5 are respectively the 4-position of the oxazole ring or the thiazole ring and It is preferably bonded to the 5-position.
  • the triazole ring is preferably a 1,2,4-triazole ring.
  • Q is bonded to the 3-position of the 1,2,4-triazole ring, and J 4 and J 5 is preferably bonded to the 1-position and 5-position of the 1,2,4-triazole ring, respectively.
  • J 4 and J 5 are each independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, CC alkyl group, halogeno CC alkyl group, C C alkoxy C—C alkyl group, C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
  • Moinole group di-C 1 -C alkyl group rubermoyl group, sulfamoyl group, mono C 1 -C alkyl
  • a phenyl group which may have a substituent a benzyleno group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a styryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a good phenoxy group, an optionally substituted pendinoleoxy group, an optionally substituted phenoxymethyl group, an optionally substituted substituent, a 3- to 8-membered cycloalkyl group, 3-8 membered cycloalkenyl group, which may have a substituent, may have 3-8 membered cycloalkylmethyl group, which may have a substituent, 3 to 8 membered cycloalkyloxy group, optionally having a substituent 3 to 8 membered cycloalkylmethoxy group, having a substituent
  • Specific examples of each substituent in the case of a 5- to 6-membered heteroaryloxy group include those exemplified above, including a halogen atom, a CC alkyl group, a cyano group, and 3 to 8 C-membered cycl
  • the methyl group is preferred as the C alkyl group.
  • the 3- to 8-membered cycloalkyl group is cyclo.
  • a propyl group is preferred.
  • f, f, J 4 and J 5 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and a nitro group.
  • Propyl group, isopropyl group, n_butyl group, isobutyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethoxy group, phenyl group, phenethyl group, phenoxy group Group, benzyloxy group, cyclopentyl group and cyclohexyl group are preferred.
  • A is a single bond
  • R 1 is a hydrogen atom
  • V is a force selected from the following (1) to (2), one group:
  • G 2 represents a single bond or a linear alkylene group having from 3 to 3 carbon atoms that may have a substituent.
  • G 3 represents an optionally substituted linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or 3 to 8 members
  • Z 1 and z 2 are both hydrogen atoms, and z 3 is a hydrogen atom or c-c alkyl.
  • Ar 1 represents a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, or a pyridazine ring
  • J, J 2 and J 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, Atom, nitro group, cyano group, C-C alkyl group, halogeno C -C alkyl group, C-
  • An optionally substituted phenethyl group, an optionally substituted phenoxy group, a substituted group, a benzyloxy group, a substituted group, a ⁇ 8-membered cycloalkyl group may have a substituent, 3-8-membered cycloalkenyl group, may have a substituent, 3-8-membered cycloalkylmethyl group, substituted It is an example of a preferable combination that it may be a 3- to 8-membered cycloalkylmethoxy group which may have a group, or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric centers in the molecule, it also includes enantiomers, racemates, diastereomers, and mixtures thereof unless otherwise specified.
  • the compound of the present invention contains geometric isomers, unless otherwise specified, cis configuration compounds, trans configuration compounds and mixtures thereof, and when the compounds of the present invention include tautomers, are particularly specified. If not, includes any tautomers and mixtures thereof.
  • the present invention includes these compounds represented by the general formula (I), salts thereof, and solvates thereof.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include alkali metal salts such as potassium, sodium and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts such as tetramethyl ammonium salt and tetrabutynoleammonium salt.
  • alkali metal salts such as potassium, sodium and lithium
  • alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as tetramethyl ammonium salt and tetrabutynoleammonium salt.
  • Salts organic amines such as trietinoreamine, methinoreamine, dimethylamine, N-methyldarcamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, inorganic salts such as hydrochloride, phosphate, nitrate, acetate, lactate And organic acid salts such as tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, and benzenesulfonate.
  • examples of the solvate of the compound of the present invention include hydrate, methanol solvate, ethanol solvate and the like.
  • prodrugs include compounds in which the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is esterified or amidated.
  • the compound represented by the general formula (I) and production intermediates thereof can be produced by utilizing various known reactions described below.
  • the functional group may be protected with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage.
  • Examples of such functional groups include a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, a carbonyl group, and the like.
  • the types of protecting groups and the conditions for introducing and removing these protecting groups are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, ⁇ '. W. Green and PG Wuts, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991).
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following [Production Method 1].
  • R la represents a C 1 -C alkyl group
  • X 1 and X 2 react with each other to form Q.
  • the ester (la) in the compound (I) of the present invention is obtained by reacting the compound (1) with the compound (2) to give the compound (3), and subsequently removing the protecting group P 1 of the compound (3). To compound (4), and then it can be produced by method a or b.
  • examples of the protecting group P 1 include forceful rubamate protecting groups such as tert-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group, allylsulfonyl protecting groups such as benzenesulfonyl group and p-toluenesulfonyl group, and the like.
  • Alkyl nitrogen atom protecting groups such as a methoxymethyl group and (2-trimethylsilylethoxy) methyl group are preferred, and a tert-butoxycarbonyl group is particularly preferred.
  • the carboxylic acid derivative (lb) in the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the ester (la) to alkali or acid hydrolysis.
  • Q represents one (CH 3) 2 —CH—O or CH 0, and W 1 represents a hydroxyl group or
  • Compound (3) can be produced by treating phenol derivative (la) and alcohol derivative (2a or 2b) with an azo reagent and a phosphine compound (Mitsunobu reaction).
  • the azo reagent include azodicarboxylic acid jetinolester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester ester, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and 1,1′_azobis (N, N-dimethylformamide).
  • the amount of the azo reagent used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar relative to the phenol derivative (la).
  • phosphine compound examples include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, and trimethylphosphine.
  • the amount of the phosphine compound to be used is preferably in the range of equimolar to 1.3 molar times with respect to the phenol derivative (la).
  • Solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran and jetino ether, aprotic polar solvents such as acetonitrile, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and halogenohydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Is preferred.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 24 hours. [0104] (2) When ⁇ ⁇ is a leaving group
  • Compound (3) can be produced by alkylating phenol derivative (la) with compound (2a or 2b) in the presence of a base.
  • a base As the leaving group W 1 of the compound (2a) or (2b), a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and the like are preferable.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Examples include alkali metal carbonates.
  • the amount of the base used is preferably in the range of equimolar to 1.5 molar times with respect to the compound (2a or 2b).
  • the solvent include inert polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • the reaction temperature is in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Compound (la) is commercially available or can be produced by the method shown below.
  • Compound (la_i) can be prepared by, for example, converting an indole derivative as an intermediate by the method of Christian, GH et al. (Org. Lett. 2003, 5, 1899—1902.), The method of Michael, EF et al. (J. Med. Chem. 1979, 22, 63—69.), Joseph, GC et al. (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 2093-2095.), Troxler, F. et al. (Helv. Chim. Acta. 19 68, 51, 1203-1213.), Arnold, LD et al. (WO 95/23141), or Pankaj, D. Rege et al. (Org. Lett.
  • Compound (la-ii) can be prepared, for example, by the method of Buon L. et al. (Tetrahedron 2000, 56, 605-614.), The method of Iakovou, K. et al. (Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 903-917. ), Lias, J. et al. (Tetrahedron, 2005, 61, 7325-7348.) And Francois, C. et al. (EP 1, 428, 514).
  • the compound (la-iii) can be prepared, for example, by the method of Atkins, RL et al. Org. Chem. 1978, 43 (10), 1975-1980.), the method of Michael, H. et al. (J. Chem. Soc , Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1980, 1933—1999.) And Selsam, BL et al. (WO 2004/026837) Power S can be.
  • R 3 ° represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • W la represents a leaving group
  • p and Y represent the same as above.
  • the alcohol (2a_l) in which W 1 is a hydroxyl group can be produced by reducing the ester (6a).
  • References include Experimental Chemistry Course (4th edition, Vol. 26, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis VIII: Asymmetric Synthesis, Reduction, Sugar-Labeled Compounds, P185-P248”. it can.
  • the compound (2a_2) in which W 1 is a leaving group is obtained from the alcohol (2a_l) by converting the hydroxyl group to an alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy group according to a conventional method. It can be produced by converting to a leaving group such as a group or a halogen atom.
  • a leaving group such as a group or a halogen atom.
  • the alcohol (2b-1) and the compound (2b-2) can be produced in the same manner as the alcohol (2a-1) and the compound (2a-2).
  • the above ester bodies (6a and 6b) can be produced by applying commercially available force or the methods listed in the following (a) to (j3).
  • any one of R 8 to R 13 is a C 1 -C alkyl group or a fluorine atom.
  • R 14 and R 15 each represent an alkyl group or a fluorine atom, and the other is a hydrogen atom, or both represent an alkyl group or a fluorine atom.
  • W 1 and Y are the same as described above. )
  • Compound (2d- 1 ) in which W 1 in compound (2d) is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom can also be produced by the following method. [0124] [Chemical 21] 1 4 R 14
  • W 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 14 , R 15 and Y represent the same as above.
  • Compound (2d-1) is obtained by converting compound (7) into chlorine, bromine, chlorosulfuryl, N-prosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, tert-butyl dichlorite, etc. It can be produced by a halogenated reaction using a halogenated reagent. This halogenation reaction can also be performed under light irradiation or in the presence of a catalyst such as perbenzoic acid. As a reference for the halogen ⁇ reaction, mention "Chemical Synthesis I: Hydrocarbons' Halogen Compounds, P427-P429" as an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 19, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.). Power S can be.
  • the compound (3) in which the group Q is —CH 2 —O—CH 1 can be produced by the following method. [0129] [Chemical 22]
  • Compound (3) can be produced by alkylating compound (lb), which is an alcohol derivative, with compound (2e) in the presence of a base.
  • the leaving group W 3 of the compound (2e) is preferably a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, or the like.
  • bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali forces such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Examples include lithium metal carbonates.
  • the solvent examples include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and acetonitrile
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • Compound (lb) is commercially available or can be produced by the method shown below.
  • Compound (lb—i) can be prepared by a method similar to the reference cited in the preparation of compound (la—i), or by the method of Kamiya, S. et al. (Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (5), 563 — Manufactured by applying 571.
  • Compound (lb-ii) can be produced in the same manner as in the reference for the production of compound (la-ii).
  • Compound (lb_iii) can be prepared by a method similar to the method for producing compound (la_iii), the method of Timoth y, G. et al. (US Pat. No. 6,362,188), and the method of ⁇ ku, T. et al. 97/1 1069)) can be applied mutatis mutandis.
  • Compound (2e) is commercially available or can be produced by the method shown below.
  • Compound (2e) can be produced by a method similar to the method for producing compound (2b) or (2b-2).
  • a reagent (lb — 2) having: 2 to 2 C 1 -C alkyl groups or fluorine atoms as a substituent
  • R lba and R lbb , R 1 and R 1 / b are each a C—C alkyl group or
  • the compounds (lb — 2 and 2f) can be produced by a method similar to the production method of the above-mentioned compound (2d or 2d — l) which is commercially available.
  • the compound (3) in which the group Q is -CH CH- treats the aldehyde (lc) obtained by oxidizing the compound (lb) with the compound (2g) in the presence of a base. It can be produced using the Wadsworth—Emmons reaction.
  • manganese dioxide may be used as an oxidizing agent for the oxidation reaction from the compound (lb) to the aldehyde (lc).
  • the amount of the oxidizing agent to be used can be in the range of equimolar to 20 times mol, preferably in the range of equimolar to 1.5 times mol with respect to the compound (lb).
  • the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and hexane, ether solvents such as jetyl ether, and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature can be carried out in the range of 0 ° C.
  • reaction time is usually about 4 to 48 hours.
  • S wasn oxidation reaction it can be performed with reference to the method of Bailey, P. S. et al. (Org. Synth., Collective Volume, 1973, 5, 489.).
  • the amount of the base used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar times with respect to the compound (2g).
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butanol methyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene.
  • the reaction temperature ranges from _20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually: about 24 hours.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid. be able to.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • the compound (2g) used in the above production method can be produced by the following method.
  • Compound (2g) can be produced by subjecting compound (2e) shown in [Production Method A-2] to Arbuzow reaction.
  • Arbuzow reaction for example, the method of Gronowitz, S. et al. (Heterocylces 1981, 15 (2), 947-959.) Can be cited.
  • group Q has:! To 2 C C alkyl groups or fluorine atoms as substituents.
  • R iy represents that either one is an alkyl group or a fluorine atom and the other is a hydrogen atom, or both are an alkyl group or a fluorine atom, and A, P 1 , R 100 , Y, ⁇ 2 and ⁇ 3 represent the same as above.
  • the compound (lc-1) can be produced by the following method.
  • the compound (lc 1) is produced by treating the compound (lc) with a commercially available Wittig reagent (8) in the presence of a base to convert it to an olefin form (Id), followed by Wacker oxidation. Can do.
  • Bases used in the Wittig reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium tert butoxide and potassium tert butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide Etc.
  • the amount of base used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar equivalents relative to compound (8).
  • the solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran and tert butyl methyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene.
  • aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and tert butyl methyl ether
  • hydrocarbon solvents such as toluene.
  • the reaction temperature ranges from _20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually: about 24 hours.
  • Wacker acid can be obtained by the method of Hegedus, LS et al. (Comp. Org. Syn. 1991, 4, 552-559.) And the method of Gaunt. MJ et al. (Chem. Commun. 2001, 18, 1844- 1845.) can be referred to.
  • Compound (2h) is compound (2g) in which either R or R 17b is a hydrogen atom in compound (2f) shown in [Production method A-2]. In the same manner as in the production of, it can be produced by subjecting to an Arbuzow reaction.
  • the compound (3) in which the group Q is —CH 2 —CH 2 CH— can be produced by the following method:
  • the compound (3) in which the group Q is —CH—CH—CH— is derived from the compound (le) and acetylene
  • the compound (2j) can be produced by conducting the compound (3a) by catalytic reduction using a metal catalyst to lead to the compound (3a).
  • the conditions for catalytic reduction are [Production method A
  • the compound (3 ⁇ 4) used in the above production method can be produced by the following method.
  • Compound (3 ⁇ 4) is obtained by compound (2a-1) by manganese dioxide oxidation or Swern oxidation to give compound (9), followed by the method of Miwa, K. et al. (Synlett, 1994, 2, 107-108.) Or Manufactured according to the method of Corey, E. et al. (Tetrahedron Lett. 1972, 3769—3772).
  • group Q has:! To 2 C C alkyl groups or fluorine atoms as substituents.
  • R 21 and R 22 each represents an alkyl group or a fluorine atom and the other is a hydrogen atom, or both represent an alkyl group or a fluorine atom; Represents the same thing as
  • the compound (2k) can be produced by the following method.
  • Compound (2k) is reduced by alkylating compound (6a) in the presence of a base to convert to compound (10), and then using compound (10) with a metal hydride complex such as lithium aluminum hydride.
  • a metal hydride complex such as lithium aluminum hydride.
  • the above alkylation reaction can be performed by the method of Prasad, G. et al. (J. Org. Chem. 1991, 56, 71 88-7190.) Or the method of Suzuki, S. et al. (Can. J. Chem. 1994, 72 , 357— 3 61.).
  • Compound (3) in which group Q and group A are a single bond can be produced by the following method.
  • the compound (3) in which the group Q and the group A are a single bond is obtained by reacting the above compound (If) with a boric acid derivative (21-house 21_ii) into a compound (lg) by a coupling reaction using a metal catalyst.
  • compound (3) can be produced by the reduction reaction shown in the production method of compound (la-i) in [Production method A-1].
  • Examples of the coupling reaction include the method of Wang, W. et al. (Tetrahedron 2
  • the compound (If) is commercially available, or can be produced by the method shown in the production of the compound (la_i) in [Production method A_1] and the production of the compound (le) shown in [Production method A-4]. Manufacture is possible by applying the indicated method.
  • the protecting group ⁇ 1 of the compound (3) is a tert butoxycarbonyl group
  • deprotection can be performed by the action of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or trifluoroacetic acid.
  • the reaction solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, ester solvents such as ethyl acetate, aprotic polar solvents such as acetonitrile, and methanol. Alcohol solvents such as ethanol are preferred.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Compound (4) which is a free amine, can be obtained by making it weakly basic using an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide.
  • the deprotection conditions when the protecting group P 1 of the compound (3) is the other protecting group described above are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Green ana PG Wut s, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
  • the compound (Ia_l) in which V is -G 1 -in the compound (la) can be produced by the following method (Method a in [Production Method 1]).
  • Compound (la-1) can be produced by forming an amide bond by reacting compound (4) or a salt thereof (for example, hydrochloride) with compound (5a).
  • a commercially available compound (5a) and a compound (4) or a salt thereof may be condensed using a general condensing agent used for peptide production.
  • Common condensing agents include, for example, DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), N, N-carbodidiimidazole, DCCZH0Bt (l-hydroxybenzotriazole), 1_ethyl_3 -Water-soluble carpositimides such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are listed, including 1 _ethyl _ 3 _ (3-dimethylamaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N — dicyclohexylenocarpositimide Etc.
  • the reaction solvent is a halogenated hydrocarbon solvent such as salt methylene, a hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or an aprotic polar solvent such as N, N dimethylformamide. Methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is in the range of 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • an organic amine base such as triethinoleamine, diisopropylethylamine, N-methylmonoleolin, pyridine or 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine is used in a range of 1 to 30 equivalents.
  • an organic amine base such as triethinoleamine, diisopropylethylamine, N-methylmonoleolin, pyridine or 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine is used in a range of 1 to 30 equivalents.
  • an active esterification reagent such as 1-hydroxybenzotriazole in an amount of 0.2 to 1.5 equivalents of the carboxylic acid derivative (5a).
  • the compound obtained by selling or converting the carboxy group of the carboxylic acid derivative (5a) described in (1) above to acid chloride or acid azide by a known method and the compound (4) or a salt thereof (for example, Hydrochloride) in the presence of a base As a base, an organic amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine may be used.
  • the amount of the base used can be in the range of:! To 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents.
  • reaction solvent a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, a hydrocarbon solvent such as toluene, or an ether solvent such as tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually:! ⁇ 24 hours.
  • Q represents any of the above groups
  • W 6 and W ′ each independently represent a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • A, G 2 , G 3 , R la , R 2 , Y, Z 2 and Z 3 represent the same as described above.
  • Compound (la-2) was prepared by compounding compound (4) with commercially available compound (5b) in the presence of a base to give compound (12), and then converting compound (12) to commercially available compound (5c) Alternatively, it can be produced by condensation with its salts (for example, hydrochloride) in the presence of a base.
  • reaction solvent halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc. are used. it can.
  • the reaction temperature is in the range of 120 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • This condensation reaction can be performed, for example, by the method of Zhao, H. et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3105—31 09.), Jiang, X. — H. et al. (Tetrahedron, 2005, 61, 1281-1288.), Nam, J. et al. (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7727-7730.), and Haya shi, K. et al. (J. Med. Chem. 1989, 32, 289- 297. Can refer to).
  • the compound (la-2) when G 2 is a single bond, the compound (la-2) can form an amide bond (in this case a urea bond) by continuously performing the amidation reaction and the subsequent condensation reaction in the same vessel. Even when G 2 is a linear alkylene having 1 to 3 carbon atoms, it can be produced by the same method.
  • the above urea bond formation reaction can be performed with reference to, for example, Bermud ez, J. et al., Method Med. Med. Chem. 1990, 33, 1932—1935.
  • compound (la-2) compound (4) and compound (5d) are formed by applying the production method shown in (1) in [Production Method C 1] as an amide bond. Can also be manufactured.
  • the above compound (5d) can be produced, for example, by the following method.
  • Compound (5d) can be obtained by applying the method of producing compound (la-2) by reacting compound (12) and compound (5c) in [Production method C-12], with a commercially available compound ( It can be produced by reacting 12) with compound (5c) to give compound (13), and then deprotecting the benzyl group by catalytic reduction.
  • the catalytic reduction method shown in [Production Method A-3] can be used.
  • compound (la) in which V is group (5) shown in [Production Method 1] can be produced by the following method (in [Production Method 1] b method).
  • V in the carboxylic acid derivative (lb) described in [Production Method 1] may have a substituent—CH 2 —CH— Even if it has a substituent
  • the compound (lb_1) which is -CH- is obtained by reacting the compound (4) with the cyclic acid anhydride (5f).
  • V may have a substituent CH 2 —CH 2 may have a substituent.
  • Compound (lb-1) can be produced by forming an amide bond by reacting compound (4) or a salt thereof (for example, hydrochloride) with cyclic acid anhydride (5f).
  • cyclic acid anhydride for example, hydrochloride
  • the reaction solvent halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as acetonitrile and N, N dimethylformamide can be used.
  • the reaction temperature is -20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually about:! ⁇ 24 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • the bases include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and 4- (N, N-dimethylamino).
  • Organic amine bases such as pyridine and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate are preferred.
  • the amount of the base used can be in the range of 1 to 30 equivalents, preferably in the range of 1 to 10 equivalents.
  • a salt of compound (4) for example, hydrochloride
  • Compound (Ib_1) can be obtained as a free carboxylic acid by adding a mineral acid such as hydrochloric acid to make it weakly acidic.
  • the compound (I) of the present invention produced by the above-mentioned method is a known method such as extraction, precipitation, It can be isolated and purified by fractionation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization, etc. Further, when the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) to recrystallize with appropriate salts and column chromatography.
  • S1P receptor agonists are useful as immunosuppressants. Since the compounds of the present invention represented by the general formula (I), salts thereof, and solvates thereof have an agonist action on S1P receptors (particularly S1P1 receptors), they are effective as immunosuppressants It is useful as an ingredient, and is useful as an active ingredient for therapeutic and / or prophylactic agents for transplantation rejection, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. in mammals, particularly humans. In addition, since the compound of the present invention, its salt, and their solvates reduced the number of lymphocytes in mouse peripheral blood by oral administration in a mouse in vivo model, immunization that can be administered orally is possible. It is thought that it can be used as an active ingredient of a medicine such as an inhibitor. In addition, these drugs have few side effects such as bradycardia seen in other S1P receptor agonists.
  • rejection for transplantation refers to liver, kidney, heart, lung, small intestine, skin, cornea, bone, fetal tissue, bone marrow cell, hematopoietic stem cell, peripheral blood stem cell, umbilical cord blood stem cell, knee islet cell, liver
  • autoimmune diseases include collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, siudalen syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel Disease, Crohn's disease, mixed connective tissue disease, primary mucus edema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes, uveitis, anti-receptor Diseases, myasthenia gravis, thyroid poisoning, thyroiditis, Hashimoto's disease.
  • Examples of allergic diseases include atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, hay fever and the like.
  • the medicament of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various kinds of commonly used preparations.
  • oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • Preparation of such forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, which are commonly used as additives.
  • binders disintegrants
  • lubricants swelling agents
  • swelling aids coating agents
  • plasticizers stabilizers
  • preservatives which are commonly used as additives.
  • an antioxidant colorant, solubilizer, suspending agent, emulsifier, sweetener, preservative, buffering agent, diluent, wetting agent, etc., appropriately selected as necessary, according to conventional methods be able to.
  • Examples of pharmaceutical forms for parenteral use include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, inhalants, etc. Can be mentioned.
  • Preparation of such forms of pharmaceuticals includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, which are commonly used as additives Solubilization aids, buffering agents, isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. It can be carried out according to a conventional method using the selected one.
  • the medicament of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, and an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic, an antibiotic, and a steroid drug. It is good also as a pharmaceutical which combines the 1 type or 2 types or more selected.
  • This medicament is administered as a concomitant drug by combining the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and one or more of other drugs.
  • the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and another drug is a combination of both components in one preparation. It may also be administered as a separate product.
  • each preparation When administered separately, each preparation may be administered at the same time or at a time interval.
  • the method of administration of each preparation may be the same or different.
  • These medicaments are selected from the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, and an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection drug, an antibiotic, and a steroid drug. 1 type or 2 types or more It is good also as a kit which combined with other chemical
  • immunosuppressive agents include, for example, cyclosporin-8, tacrolimus (FK506), azathioprine, mizoribine, methotrexate, mycophenolate mofetinole, cyclophosphamide, sirolimus, everolimus, Examples include prednisolone, methylprednisolone, orthoclone 0 KT3, anti-human lymphocyte globulin, and deoxyspergaline.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibbutene, ⁇ -1806, IB-367, tobramycin,
  • PA-1420 PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, flusinonide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, budesonide, diflucortron valerate, amsinonide, harsinonide , Dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, predo nizolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamoxime propionate Cetonide, flumetasone pivalate, alcrometasone propionate, clobetasone butyrate, pred
  • the dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof varies depending on symptoms, age, body weight, the type and dose of drugs administered in combination, and the like. However, it is usually administered orally or parenterally once to several times a day, systemically or locally, in the range of 0.OOlmg or lOOOmg per adult as a compound (I) equivalent amount. Or it is preferably administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • IR infrared absorption spectrum
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS mass spectrometry
  • IR was measured by Hitachi A270-30 spectrometer or Horiba FT-720 (S. ⁇ ⁇ Jap an Durascope (Diamond / KRS-5)) by ATR method or KBr tableting method.
  • Elemental analysis was performed using Perkin-Elmer CHNS / O 2400II.
  • Mass spectrometers are JEOL JMS-AX505W (EI, CI), JEOL JMS— HX110 (FD, F AB) spectrometer ⁇ Thermoquest Finning AQA (ESI), Agilent Thechnol ogies Agilent 1100 series LCZMSD and PE SCIEX API150EX (ESI), and f MS—T100LP AccuTOF LC_plus was used.
  • NMR means 1 H-NMR unless otherwise specified, and measurement was performed using JEOL JNM-EX400. The measurement solvent was shown in parentheses, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard.
  • s al. Calcd for molecular formula” means a calculated value of elemental analysis, and the measured value is described below “Found”.
  • the silica gel used for column chromatography was Kiesel-gel 60 (particle size: 0.060 to 0.200 mm or 0.040 to 0.063 mm) from E-Merck.
  • Kiesel-gel 60 F manufactured by E-Merck.
  • EDC 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • IR (ATR) cm “ 1 2943, 1728, 1711, 1644, 1608, 1496, 1473.
  • IR (ATR) cm _1 2943, 1701, 1649, 1487, 1383, 1288, 1263, 1109, 1014, 766, 698.

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Abstract

　Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供すること。 　一般式（Ｉ）[化１] ［式中、Ａは、単結合、－Ｏ－、または－ＣＨ２－を示し、Ｒ１は水素原子またはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｖは、次の（１）～（３）より選ばれるいずれか１つの基：（１）－Ｇ１－、 （２）－Ｇ２－Ｎ（Ｒ２）－Ｇ３－、（３）[化２] を示し、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｚ３は、水素原子などを示し、Ｑは－ＣＨ２－Ｏ－などを表し、Ｙは、下記の基[化３] を示す。］で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。

Description

明 細 書
ヘテロァリールアミド低級カルボン酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、スフインゴシン _ 1 _リン酸受容体ァゴニスト活性を有し、免疫抑制剤と して用いることができるヘテロァリールアミド低級カルボン酸誘導体、およびこれらを 含有する医薬に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン 1 リン酸（以下、 S1Pという）の受容体は、 G蛋白関連型受容体で ある Endothelial Differentiation Gene (EDG)ファミリーに属し、 S1P1、 S1P2 、 S1P3、 S1P4および S1P5の 5種類のサブタイプからなり、それぞれ EDG—1、 ED G— 5、 EDG— 3、 EDG— 6および EDG— 8とも呼ばれている。
[0003] スフインゴシン類似構造を持つ FTY720 (2 アミノー 2—〔2—（4ーォクチルフエ二 ノレ)ェチル〕 1 , 3—プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有する ことが知られていた（特許文献 1)。 FTY720は in vitroでは IL— 2などのサイトカイ ンの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤である FK506やサイクロスポ リンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、 F TY720は生体内でリン酸化され、 S1P受容体ァゴニストとして作用し、血中のリンパ 球数減少を誘導することにより、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった (非特許 文献 1)。 FTY720は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれ ているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（非特許文献 2)。そこでか 力、る問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている
[0004] また、 S1P1 (EDG_ 1)受容体ァゴニスト作用を有するカルボン酸誘導体や、 S1P 4 (EDG-6)受容体結合能を有するカルボン酸誘導体が免疫抑制作用を発現する ことが開示されているが (特許文献 2、 3、 4)、優れた効果を発揮し、副作用が少なぐ かつ経口投与可能な新規な低分子 S 1P受容体ァゴニストイ匕合物が望まれてレ、る。 特許文献 1：国際公開第 94/008943号パンフレット 特許文献 2：国際公開第 2005/000833号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005/020882号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 2004/058149号パンフレット
非特許文献 1 : Science, 296, 346 - 349 (2002)
非特許文献 2： Journal oi the American Society of Nephrology, 13 4)， 1073 - 1083 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、 S1P受容体ァゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮 し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とす る。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合 物とは異なるヘテロァリールアミド低級カルボン酸構造を有する新規な化合物力 S1 P受容体ァゴニスト活性を有し、マウス in vivoモデルにおいて経口投与でマウス末 梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤として用いる ことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち本発明は、以下の一般式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、
Aは、単結合、一 O—、または一 CH—を示し、
2
R1は水素原子または C - Cアルキル基を示し、
1 6
Vは、次の（1)〜（3)より選ばれるいずれか 1つの基: (1)— G1— (ここで、 G1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜5の直鎖状アルキレ ン基を示す。）、
(2) -G2-N (R2) -G3- (ここで、 G2は単結合、または、置換基を有していてもよい 炭素数:!〜 3の直鎖状アルキレン基を示し、 G3は置換基を有していてもよい炭素数 1 〜4の直鎖状アルキレン基を示し、 R2は水素原子、 C -Cアルキル基または 3〜8員
1 6
のシクロアルキル基を示す。）、
(3)下記の基
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
(ここで、 G4は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2の直鎖状アル キレン基を示し、 mおよび nはそれぞれ独立して 1、 2または 3を示す。）を示し、 Z1および Z2は、それぞれ独立して水素原子または C -Cアルキル基を示し、
Z3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアル
1 6 1 6 キル基、 C—Cアルコキシ基、またはハロゲノ c -cアルコキシ基を示し、
1 6 1 6
Qは、単結合、―〇—、― CH―、 -CH -CH―、 -CH― CH― CH―、― C
2 2 2 2 2 2
H -CH -CH -CH一、 -CH -CH -CH 一 CH— CH —、一 CH _〇一、
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
-CH -CH 一 O—、 -CH -O-CH 一、一 CH— CH — O— CH —、一 CH
2 2 2 2 2 2 2 2
-CH -CH 一 O—、 -CH -CH -CH 一 O— CH —、一 CH— CH _〇_C
2 2 2 2 2 2 2 2
H -CH 一、 -CH -CH -CH -CH _〇_、 _CH = CH—または一 CH = C
2 2 2 2 2 2
H-CH _0_ (ここで、これらの基は 1〜2個の C -Cアルキル基またはハロゲン
2 1 6
原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
Yは、下記の基
[0012] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0013] (ここで、 Ar1および Ar2は、それぞれ独立してベンゼン環または 5〜6員の芳香族複 素環を示し、
Figure imgf000006_0001
J2、 J3、 J4および J5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水 酸基、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C—C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ c -Cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基
1 6 1 6 1 6
、アミノ基、モノ c -c ァノレキノレアミノ基、ジ c -c ァノレキノレアミノ基、力ノレボキシ基
1 6 1 6
、 C—Cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノ c -Cアルキルカルバモ
1 6 1 6
イノレ基、ジ C -Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、モノ C -Cァノレキノレ
1 6 1 6 スルファモイル基、ジ c -cアルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよい
1 6
フエニル基、置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を有していてもよいフエネ チル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフエノキシ 基、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有していてもよいフエノキ シメチル基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有して レ、てもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロ アルキルメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルォキシ基、置 換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有してレ、てもよ レ、 5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい 4〜6員の飽和複素環基、 または、置換基を有していてもよい 5〜6員のへテロアリールォキシ基を示す。）を示 す。 ]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
[0014] また、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として 含有する医薬; S1P受容体ァゴニスト;免疫抑制剤;移植に対する拒絶反応、 自己免 疫性疾患、および Zまたはアレルギー性疾患の治療剤および/または予防剤を提 供するものである。
さらに、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤 、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選ば れる 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、医薬製造のため の使用を提供するものである。 さらに、本発明は、上記化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与す ることを特徴とする S1P受容体が関与する疾患の予防および/または治療方法を提 供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明で提供されるへテロァリールアミド低級カルボン酸誘導体、その塩、および それらの溶媒和物は、 S1P受容体ァゴニスト活性を有し、また、マウス in vivoモデ ルおよびラッ Hn vivoモデルにおいて経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リン パ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例え ば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、アレルギ 一性疾患の治療剤および/または予防剤の有効成分として有用である。また、経口 投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させたことから、これらの医薬 は、経口投与が可能と考えられる。さらに、これらの医薬は、他の S1P受容体ァゴニ ストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、本明細書中に記載の各基について説明する。
「C -Cアルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素
1 6
基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、ィ ソブチル基、 tert_ブチル基、 n_ペンチル基、 1 _ェチルプロピル基、 2, 2 _ジメチ ルプロピル基などが挙げられる。
[0017] 「直鎖状アルキレン基」とは、メチレン鎖からなる直鎖状のアルキレン基を示し、「炭 素数 1〜2の直鎖状アルキレン基」としては—CH—、 -CH -CH一が挙げられ、「
2 2 2
炭素数 1 3の直鎖状アルキレン基」としては CH -CH -CH -CH
2 2 2 2
CH -CH一が挙げられ、「炭素数 1〜4の直鎖状アルキレン基」としては—CH
2 2 2—、
-CH -CH -CH -CH -CH CH— CH— CH— CH—が挙げら
2 2 2 2 2 2 2 2 2
れ、「炭素数 1 5の直鎖状アルキレン基」としては—CH -CH -CH -C
2 2 2
H -CH -CH -CH -CH CH— CH CH— CH— CH— CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
-CH一が挙げられる。
2
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙 げられる。
[0018] 「ハロゲノ C Cアルキル基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記 C C
1 6 1 アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は 1個であっても 2個以上であってもよぐ 2個
6
以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよ レ、。例えば、クロロメチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチ ノレ基、 2—クロロェチノレ基、 2, 2, 2—トリフノレ才ロェチノレ基、 1， 1 , 2, 2—テトラフノレ ォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 1 , 1—ジフルオロー 2 _メチルプロピル基 などが挙げられる。
[0019] 「C -Cアルコキシ基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルォ
1 6
キシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n_ ブトキシ基、イソブチルォキシ基、 tert_ブトキシ基、 n_ペンチルォキシ基、 1—ェチ ルプロポキシ基、 2, 2—ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
[0020] 「ハロゲノ C Cアルコキシ基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する前記 C
1 6 1
Cアルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は 1個であっても 2個以上であってもよく、
6
2個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよレ、し、異なってレ、て もよレ、。例えば、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフル ォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基などが挙げられる。
[0021] 「C -Cアルコキシ C -Cアルキル基」とは、前記 C -Cアルコキシ基を置換基と
1 6 1 6 1 6
して有する前記 C -Cアルキル基を示し、アルコキシ基の数は 1個であっても 2個以
1 6
上であってもよぐ 2個以上である場合の各アルコキシ基の種類は同じであってもよい し、異なっていてもよい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられ る。
[0022] 「モノ C -Cアルキルアミノ基」とは、 1個の前記 C -Cアルキル基を置換基として
1 6 1 6
有するアミノ基を示し、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基などが挙げられる。
「ジ C -Cアルキルアミノ基」とは、 2個の前記 C -Cアルキル基を置換基として有
1 6 1 6
するアミノ基を示し、 2個の各 C -Cアルキル基の種類は同じであってもよいし、異な
1 6
つていてもよい。例えば、ジメチノレアミノ基、 N—メチル一N—ェチルァミノ基などが挙 げられる。 [0023] 「C Cアルコキシカルボニル基」とは、前記 C Cアルコキシ基とカルボニル基 からなる基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロボ キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n ブトキシカルボニル基、イソブ チルォキシカルボニル基、 tert_ブトキシカルボニル基、 n_ペンチルォキシカルボ ニル基、 n_へキシルォキシカルボニル基などが挙げられる。
[0024] 「モノ C -Cアルキル力ルバモイル基」とは、 1個の前記 C -Cアルキル基を置換
1 6 1 6 基として有する力ルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、ェチルカル バモイル基などが挙げられる。
「ジ C -Cアルキル力ルバモイル基」とは、 2個の前記 C -Cアルキル基を置換基
1 6 1 6
として有する力ルバモイル基を示し、 2個の各 C -Cアルキル基の種類は同じであつ
1 6
てもよいし、異なっていてもよレ、。例えば、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバ モイル基、 N_メチル _N—ェチルカルバモイル基などが挙げられる。
[0025] 「モノ C -Cアルキルスルファモイル基」とは、 1個の前記 C -Cアルキル基を置
1 6 1 6 換基として有するアミノスルホニル基を示し、例えば、メチルスルファモイル基、ェチ ルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基などが挙げられる。
「ジ C Cアルキルスルファモイル基」とは、 2個の前記 C Cアルキル基を置換
1 6 1 6
基として有するアミノスルホニル基を示し、 2個の各 C Cアルキル基の種類は同じ
1 6
であってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル基、ジェチル スルファモイル基、 N メチルー N ェチルスルファモイル基などが挙げられる。
[0026] 「3〜8員のシクロアルキル基」とは、 3〜8員の飽和の単環性炭化水素基を示し、例 えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など が挙げられる。
「3〜8員のシクロアルケニル基」とは、 3〜8員の不飽和の単環性炭化水素基を示 し、例えば、シクロプロぺニル基、シクロブテュル基、シクロペンテュル基、シクロへキ セニル基などが挙げられる。
「3〜8員のシクロアルキルメチル基」とは、 1個の前記 3〜8員のシクロアルキル基を 有するメチル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シク 口ペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基が挙げられる。 「3〜8員のシクロアルキルォキシ基」とは、 1個の前記 3〜8員のシクロアルキル基を 有するアルキルォキシ基を示し、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロプチルォキ シ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基が挙げられる。
「3〜8員のシクロアルキルメトキシ基」とは、 1個の前記 3〜8員のシクロアルキル基 を有するメトキシ基を示し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基 、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基が挙げられる。
[0027] 「5〜6員の芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個のへテロ原子を環の構成原子として含む、 5〜6員の単環性の芳香 族複素環基を示す。例えば、フラン環、チォフェン環、ピロール環、ォキサゾール環、 チアゾール環、イミダゾール環、イソォキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾーノレ 環、トリァゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げら れる。
「5〜6員の芳香族複素環基」とは、前記 5〜6員の芳香族複素環からなる基を示し 、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、 イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリ ダジル基、ピリミジノレ基、ビラジル基などが挙げられる。
[0028] 「4〜6員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個のへテロ原子を環の構成原子として含む、 4〜6員の飽和の単環性 複素環基を示す。例えば、ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、ピペリ ジン 1ーィル基、ピぺラジン 1ーィル基、テトラヒドロフラン 2—ィル基、テトラヒド 口ピラン 3—ィル基などが挙げられる。
「5〜6員のへテロアリールォキシ基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を環の構成原子として含む 5〜6員の単環性 のへテロァリール環とォキシ基からなる基を示す。例えば、チェニルォキシ基、フリル ォキシ基、ビラニルォキシ基、ピロリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、ピラゾリルォキ シ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イソキサ ゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリミジノレォキシ基、ピラジルォキシ基、ピリダジ ルォキシ基などが挙げられる。 [0029] 「置換基を有していてもよい」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子、水 酸基、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、 3〜8員のシクロアルキル基、ハロゲノ
1 6
C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、
1 6 1 6 1 6 1 6
ハロゲノ c - c ァノレコキシ基、アミノ基、モノ c - c ァノレキノレアミノ基、ジ C—C ァ
1 6 1 6 1 6 ノレキノレアミノ基、ォキソ基、カルボキシ基、 c - cアルコキシカルボニル基、力ルバ
1 6
モイノレ基、モノ C -Cアルキル力ルバモイル基、ジ C -Cアルキル力ルバモイル基
1 6 1 6
、スルファモイル基、モノ C -Cアルキルスルファモイル基、ジ C -Cアルキルスル
1 6 1 6
ファモイル基などが挙げられる。
[0030] 以下に、 A、
Figure imgf000011_0001
J2、 J3、 J4および J5の好ましい態様について説明する。
[0031] 一般式 (I)における Aは、単結合、 _〇_、または一 CH—を示し、単結合および〇
2
—が好ましぐ単結合がより好ましい。
[0032] 一般式 (I)における R1は、水素原子または C -Cアルキル基を示す。 R1における
1 6
C -Cアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基などが
1 6
挙げられる。 R1は水素原子であることが好ましい。
[0033] 一般式（I)における Vは、次の（1)〜（3)より選ばれるいずれか 1つの基を示す。
(1)— G1— (ここで、 G1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜5の直鎖状アルキレ ン基を示す。）、
(2) -G2-N (R2) -G3- (ここで、 G2は単結合、または、置換基を有していてもよい 炭素数:!〜 3の直鎖状アルキレン基を示し、 G3は置換基を有していてもよい炭素数 1 〜4の直鎖状アルキレン基を示し、 R2は水素原子、 C -Cアルキル基または 3〜8員
1 6
のシクロアルキル基を示す。）、
(3)下記の基
[0034] [化 4]
Figure imgf000011_0002
[0035] (ここで、 G4は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2の直鎖状アル キレン基を示し、 mおよび nはそれぞれ独立して 1 2または 3を示す。）。 ここで、（1)、 （2)および（3)で示すそれぞれの基の右側力 S、一般式 (I)中の CO OR1と結合することを示す。
[0036] 以下に、前記（1)の好ましい態様について詳述する。 Vは、 -G1- (ここで、 G1は 置換基を有していてもよい炭素数 1 5の直鎖状アルキレン基を示す。）を示す。 G1 は、置換基を有していない炭素数 1 5の直鎖状アルキレン基、または、置換基を有 している炭素数 1 5の直鎖状アルキレン基を示し、置換基を有している場合の置換 基の数は 1個であっても複数であってもよぐ複数である場合の各置換基の種類は同 じであってもよいし異なっていてもよレ、。また、複数の置換基を有している場合の各置 換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭 素原子に置換していてもよい。 G1が置換基を有している場合の置換基の数は、：!〜 4 個が好ましぐ：!〜 2個がより好ましぐ 1個がさらに好ましい。 G1が置換基を有してい る場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原子、 水酸基、 C— Cアルキル基、アミノ基、モノ C— Cアルキルアミノ基、ジ C— Cアル
1 6 1 6 1 6 キルアミノ基およびォキソ基が好ましぐ水酸基、アミノ基、モノ C Cアルキルアミノ
1 6
基および C Cジアルキルアミノ基がより好ましぐアミノ基およびモノ C Cアルキ
1 6 1 6 ルァミノ基がさらに好ましい。
[0037] G1における、置換基を有していてもよい炭素数 1 5の直鎖状アルキレン基として は、置換基を有していてもよい CH—、置換基を有していてもよい CH -CH
2 2 2 置換基を有していてもよい CH -CH -CH 置換基を有していてもよい
2 2 2
-CH -CH -CH -CH―、置換基を有していてもよい— CH— CH— CH -
2 2 2 2 2 2 2
CH -CH—などが挙げられ、置換基を有していてもよい _CH -CH—および置
2 2 2 2 換基を有していてもよい _CH -CH -CH—が好ましぐ置換基を有していてもよ
2 2 2
い _CH -CH—がより好ましぐ置換基を有している _CH -CH—がさらに好ま
2 2 2 2 しい。
[0038] G1の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、 C _Cアルキル基、アミノ基、モノ C
1 6 1
-Cアルキルアミノ基およびジ C -Cアルキルアミノ基力 なる群より選ばれる 1 4
6 1 6
個の基を置換基として有していてもよい— CH -CH —；ハロゲン原子、水酸基、 C Cアルキル基、アミノ基、モノ C Cアルキルアミノ基およびジ C Cアルキルァ
6 1 6 1 6 ミノ基からなる群より選ばれる 1 4個の基を置換基として有していてもよい CH —
2
CH -CH ；ハロゲン原子、水酸基、 C -Cアルキル基、アミノ基、モノ C Cァ
2 2 1 6 1 6 ルキルアミノ基およびジ C — Cアルキルアミノ基からなる群より選ばれる 1 4個の基
1 6
を置換基として有していてもよい _CH -CH -CH -CH—などが挙げられる。こ
2 2 2 2
のうち、ハロゲン原子、水酸基、 C — Cアルキル基、アミノ基、モノ C — Cアルキル
1 6 1 6 アミノ基およびジ C -Cアルキルアミノ基からなる群より選ばれる 1 2個の基を置換
1 6
基として有していてもよい一 CH -CH—が好ましぐハロゲン原子、水酸基、 C -
2 2 1
Cアルキル基、アミノ基、モノ C — Cアルキルアミノ基およびジ C — Cアルキルアミ
6 1 6 1 6
ノ基からなる群より選ばれる 1個の基を置換基として有していてもよい一 CH -CH
2 2
—がより好ましい。ここで、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好まし ぐ C _Cアルキル基としてはメチル基およびェチル基が好ましぐモノアルキルアミ
1 6
ノ基としてはメチルァミノ基およびェチルァミノ基が好ましく、ジアルキルアミノ基として はジメチルァミノ基および N メチル N ェチルァミノ基が好ましレ、。
[0039] G1のより具体的な例としては、 CH — CH ― CH — CH — CH ― CH
2 2 2 2 2 2
-CH -CH -CH -CH -CH CH — CH — CH CH(OH)— C
2 2 2 2 2 2 2 2
H CH(NH )— CH -CH(NCH ) CH CH(N(CH ) ) -CH
2 2 2 3 2 3 2
-CH(NCH (C H )) CH CH — CH(〇H) CH — CH(NH
2 3 2 5 2 2 2 2 CH(NH )— CH ― CH CH ― CH(NH )— CH—などが挙げられ
2 2 2 2 2 2
-CH -CH CH(〇H)— CH CH(NH )-CH CH(NHC
2 2 2 2 2
H )— CH ― CH ― CH(〇H)—および CH ― CH(NH )—が好ましい例とし
3 2 2 2 2
て挙げられ、― CH -CH ― ― CH(NH )— CH—および CH(NCH )— CH ―
2 2 2 2 3 2 力はり好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側 、一般式 (I)中の一 COOR1と結合することを示す。
[0040] 以下に前記（2)の好ましい態様について詳述する。 Vは、 _G2_N(R2)_G3—(こ こで、 G2は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数 1 3の直鎖状アルキ レン基を示し、 G3は置換基を有してレ、てもよレ、炭素数:!〜 4の直鎖状アルキレン基を 示し、 R2は水素原子、 C —Cアルキル基または 3 8員のシクロアルキル基を示す。
1 6 )を示す。 G2は単結合、置換基を有していない炭素数 1 3の直鎖状アルキレン基、 または、置換基を有している炭素数 1 3の直鎖状アルキレン基を示し、 G3は置換基 を有してレ、なレ、炭素数 1 4の直鎖状アルキレン基、または置換基を有してレ、る炭素 数 1 4の直鎖状アルキレン基を示す。 G2または G3が置換基を有している場合の置 換基の数は 1個であっても複数であってもよぐ複数である場合の各置換基の種類は 同じであってもよいし異なっていてもよい。また、 G2または G3が複数の置換基を有し ている場合の各置換基は、当該アルキレン基における同じ炭素原子に置換していて もよレ、し、異なる炭素原子に置換していてもよい。 G2または G3が置換基を有している 場合の置換基の数は、それぞれにおいて 1 4個が好ましい。 G2または G3が置換基 を有している場合の置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロ ゲン原子、水酸基、 C _Cアルキル基およびォキソ基が好ましぐ C -Cアルキル
1 6 1 6 基としては例えばメチル基、ェチル基などが挙げられる。
[0041] なお、 G2が炭素数 1 3の直鎖状アルキレン基である場合、 G2および G3の直鎖状 アルキレン基部分の炭素数の合計は 4以下であることが好ましい。
[0042] G2における、置換基を有していてもよい炭素数 1 3の直鎖状アルキレン基として は、置換基を有していてもよい CH—、置換基を有していてもよい CH -CH
2 2 2 置換基を有していてもよい CH -CH -CH一が挙げられ、置換基を有して
2 2 2
いてもよい CH—および置換基を有していてもよい CH -CH一が好ましい。
2 2 2
[0043] G3における、置換基を有していてもよい炭素数 1 4の直鎖状アルキレン基として は、置換基を有していてもよい CH—、置換基を有していてもよい CH -CH
2 2 2 置換基を有していてもよい CH -CH -CH 置換基を有していてもよい
2 2 2
-CH -CH -CH -CH—が挙げられ、置換基を有していてもよい一 CH—およ
2 2 2 2 2 び置換基を有していてもよい _CH -CH—が好ましい。
2 2
[0044] G2としては、単結合および置換基を有していてもよい— CH—が好ましぐ置換基
2
を有していない一CH—がより好ましレ、。 G2の具体例としては、単結合；ハロゲン原
2
子、水酸基、 C -Cアルキル基およびォキソ基からなる群より選ばれる 1 2個の基
1 6
を置換基として有していてもよい—CH—；ハロゲン原子、水酸基、 C -Cアルキル
2 1 6 基およびォキソ基からなる群より選ばれる 1 2個の基を置換基として有していてもよ い CH— CH—などが挙げられる。このうち、単結合；および、ハロゲン原子、水酸
2 2
基、 C Cアルキル基およびォキソ基からなる群より選ばれる 1個の基を置換基とし
1 6
て有していてもよい CH—が好ましぐ置換基を有していない CH—がより好ま
2 2
しい。
[0045] G3としては、置換基を有していてもよい—CH—および置換基を有していてもよい
2
-CH -CH—が好ましぐ置換基を有していない _CH -CH—がより好ましレ、。
2 2 2 2
G3の具体例としては、ハロゲン原子、水酸基、 C -Cアルキル基、およびォキソ基
1 6
力、らなる群より選ばれる 1〜2個の基を置換基として有していてもよい一CH -；ハロ
2 ゲン原子、水酸基、 C _Cアルキル基およびォキソ基からなる群より選ばれる 1〜2
1 6
個の基を置換基として有していてもよい _CH -CH—などが挙げられ、このうち置
2 2
換基を有していない— CH -CH―、 1個のハロゲン原子を置換基として有する— C
2 2
H—CH―、および、 1個の水酸基を置換基として有する _CH -CH—が好まし
2 2 2 2 レ、。
[0046] G2および G3において、ハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく 、 C Cアルキル基としてはメチル基およびェチル基が好ましい。
1 6
[0047] R2は水素原子、 C― Cアルキル基または 3〜8員のシクロアルキル基を示し、 R2と
1 6
しては水素原子および C -Cアルキル基が好ましい。 R2における C -Cアルキル
1 6 1 6 基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられ、メチル 基が好ましい。 R2における 3〜8員のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シク ロブチル基などが挙げられ、シクロプロピル基が好ましレ、。
[0048] Vカ 2)で表される基である場合の、 Vの具体例としては、 NH— CH— CH —、
2 2
-NH-CH -CH -CH一、 -CH一 NH— CH—、一 CH— NH— CH— CH
2 2 2 2 2 2 2 一、 -CH一 N (CH )— CH—、 -CH一 N (CH )— CH— CH—、一 CH— N
2 2 3 2 2 3 2 2 2
(C H )— CH -CH一、 -CH -N (i-Pr) -CH― CH—、一 CH― N (c— Pr
2 5 2 2 2 2 2 2
)一 CH— CH—、 -CH (CH ) -NH-CH一、一 CH -NH-CH 一 CH (CH
2 2 3 2 2 2 3
)一、 -CH (CH ) -NH-CH -CH一、一 C (CH ) -NH-CH— CH—、 -
3 2 2 3 2 2 2
CH (CH ) -N (CH )— CH— CH―、一 C (CH ) — N (CH )— CH— CH―、
3 3 2 2 3 2 3 2 2 一 CH— CH -NH-CH一、 -CHF-NH-CH一 CH—、一 C〇一 NH— CH
2 2 2 2 2 CH CO— N (CH ) -CH CH CH— NH— CH -CH (OH)
2 2 3 2 2 2 2
-CH -NH-CH—CHF などが好ましい例として挙げられ、 CH—NH
2 2 2
-CH -CH N (CH )— CH CH— NH— CH— CH CH—
2 2 3 2 2 2 2 2
N (CH ) -CH -CH一、 -CH (CH ) -NH-CH -CH一、 -CH -CH -
3 2 2 3 2 2 2 2
NH-CH―、 -CH -NH-CH _CH (OH)—および CH -NH-CH -CH
2 2 2 2 2
F_がより好ましい例として挙げられる。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右 側力 一般式 (I)中の一COOR1と結合することを表す。また、 i_Prはイソプロピル基 を意味し、 c_Prはシクロプロピル基を意味する。
[0049] 以下に前記（3)の好ましい態様について詳述する。 Vは、下記の基
[0050] [化 5]
Figure imgf000016_0001
[0051] (ここで、 G4は、単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2の直鎖状ァ ルキレン基を示し、 mおよび nはそれぞれ独立して 1、 2または 3を示す。）を示す。 m は 1、 2または 3を示し、 mは 1であることが好ましレ、。 nは 1、 2または 3を示す。 mと nの 好ましい組み合わせとしては、 mが 1または 2であり、 nが 1、 2または 3であることが好 ましぐ mが 1であり、 nが 1、 2または 3であることがより好ましぐ mが 1であり、 nが 2ま たは 3であることがより好ましい。 G4は、単結合、置換基を有している炭素数 1〜2の 直鎖状アルキレン基、または、置換基を有していない炭素数 1〜 2の直鎖状アルキレ ン基を示し、 G4が置換基を有している場合の置換基の数は 1個であっても複数であ つてもよぐ複数である場合の各置換基の種類は同じであってもよいし異なっていて もよレ、。また、 G4が複数の置換基を有している場合の各置換基は、当該アルキレン基 における同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよ レ、。 G4が置換基を有している場合の置換基の数は、 1〜2個が好ましい。 G4が置換 基を有している場合の置換基としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原 子および C -Cアルキル基が好ましぐ C -Cアルキル基がより好ましい。
[0052] G4における、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2の直鎖状アルキレン基として は、置換基を有していてもよい CH—、置換基を有していてもよい CH -CH
2 2 2 一などが挙げられ、置換基を有していてもよい CH—が好ましぐ置換基を有して
2
いない CH—がより好ましい。
2
[0053] G4としては、単結合、および、置換基を有していてもよい— CH—が好ましぐ置換
2
基を有していない— CH—がより好ましい。 G4の具体例としては、単結合;ハロゲン
2
原子および C -Cアルキル基からなる群より選ばれる 1〜2個の基を置換基として有
1 6
していてもよい一 CH—；ハロゲン原子および C— Cアルキル基からなる群より選ば
2 1 6
れる 1〜2個の基を置換基として有していてもよい _CH -CH—などが挙げられる
2 2
。このうち、単結合；および、ハロゲン原子および C— Cアルキル基からなる群より選
1 6
ばれる 1個の基を置換基として有していてもよい一 CH—が好ましぐ単結合、および
2
、置換基を有していない一 CH—がより好ましぐ置換基を有していない一 CH—が
2 2 さらに好ましい。ここで、 C— Cアルキル基としてはメチル基、ェチル基などが挙げら
1 6
れる。
Vが（3)で表される基である場合の、 Vの具体例としては、
[0054] [化 6]
Figure imgf000017_0001
などが好ましい例として挙げられ、中でも、
[0056] [化 7]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
[0057] が好ましい。なお、これら具体例で示すそれぞれの基の右側が、一般式 (I)中の C OOR1と結合することを示す。
[0058] 一般式 (I)における Z1および Z2は、それぞれ独立して水素原子または C Cアル
1 6 キル基を示す。ここで、 c 1 -cアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基
6
などが挙げられ、メチル基が好ましい。 z1および z2としては、 z1および z2がともに水素 原子であることが好ましい。
[0059] 一般式 (I)における z3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 c 1 -cアルキル基
6
、ハロゲノ C — Cアルキル基、 C — Cアルコキシ基、またはハロゲノ C — Cアルコキ
1 6 1 6 1 6 シ基を示す。ここで、 C — Cアルキル基、ハロゲノ C — Cアルキル基、 C — Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基、ハロゲノ C — Cアルコキシ基は、炭素数 1〜6のものが挙げられる。 Z3とし
1 6
ては水素原子、 c 1 -cアルキル基および
6 c 1 -cアルコキシ基が好ましぐ水素原子
6
およびメチル基がさらに好ましレ、。ここで、 z3を c 1 -cアルキル基または
6 c 1 -cアル
6 コキシ基とした化合物は、 z3が水素原子である化合物と比較して、多くの場合、活性 がより高く副作用がより少ない優れた資質の化合物である。
[0060] 一般式（I)における Qは、単結合、—O—、—CH —、 -CH -CH一、 -CH
2 2 2 2
CH -CH一、 -CH -CH -CH一 CH—、一 CH — CH — CH — CH — CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 一、 -CH 〇一、 -CH -CH 〇一、 -CH -O-CH一、 CH — CH —
2 2 2 2 2 2 2 2
O-CH一、 -CH -CH -CH一 O 、一 CH — CH — CH — O— CH—、一
2 2 2 2 2 2 2 2
CH -CH -O-CH -CH一、 -CH CH — CH — CH 〇一、 CH = C
2 2 2 2 2 2 2 2
H または一 CH = CH— CH — O— (ここで、これらの基は:!〜 2個の C — Cアルキ
2 1 6 ル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよレ、。）を示す。これらの基は左 右のいずれが一般式（I)中の Yと結合していてもよレ、。これらの基が C Cアルキル
1 6 基を置換基として有している場合の c -cアルキル基としては、例えばメチル基、ェ チル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子およ び塩素原子が好ましい。また、これらの基が c -cアルキル基またはハロゲン原子
1 6
を置換基として 2個有している場合の各置換基の種類は同じであってもよいし、異な つていてもよく、各置換基は当該基の同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる 炭素原子に置換していてもよい。また、これらの基が C -Cアルキル基またはハロゲ
1 6
ン原子を置換基として有している場合の c -cアルキル基またはハロゲン原子の数
1 6
は、 1〜2個が好ましい。 Qとしては、単結合、 1〜2個の C— Cアルキル基またはハ ロゲン原子を置換基として有していてもよい一 CH —〇一、および、 1〜2個の C— C
2 1 アルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよい _CH -CH -C
6 2 2
H _〇_が好ましぐ置換基を有していない一CH _〇一がさらに好ましい。ここで、
2 2
これら Qの具体例における左右のいずれが一般式（I)中の Yと結合していてもよい。
[0061] 一般式 (I)における Yは、下記の基
[0062] [化 8]
Figure imgf000019_0001
[0063] (ここで、 Ar1および Ar2は、それぞれ独立してベンゼン環または 5〜6員の芳香族複 素環を示し、 、】2、 、 J4および J5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水 酸基、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C—C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ c— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基
1 6 1 6 1 6
、アミノ基、モノ c -c ァノレキノレアミノ基、ジ c -c ァノレキノレアミノ基、力ノレボキシ基
1 6 1 6
、 C Cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノ C Cアルキルカルバモ
1 6 1 6
イノレ基、ジ C -Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、モノ C -Cアルキル
1 6 1 6 スルファモイル基、ジ C Cアルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよい
1 6
フエニル基、置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を有していてもよいフエネ チル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフエノキシ 基、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有していてもよいフエノキ シメチル基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有して レ、てもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロ アルキルメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルォキシ基、置 換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有してレ、てもよ レ、 5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい 4〜6員の飽和複素環基、 または、置換基を有していてもょレ、 5〜6員のへテロアリールォキシ基を示す。）を示 す。
[0064] Yにおける Ar1および Ar2は、それぞれ独立してベンゼン環または 5〜6員の芳香族 複素環を示し、 5〜6員の芳香族複素環としては、フラン環、チオフヱン環、ピロール 環、ォキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソォキサゾール環、イソチア ゾール環、ピラゾール環、トリァゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピ ラジン環などが挙げられ、フラン環、チォフェン環、ォキサゾール環、チアゾール環、 イミダゾール環、ピラゾール環、トリァゾール環、ピリジン環およびピリダジン環が好ま しレ、。 Ar1としては、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、ピロール環、イミダゾール環 、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環およびピラジン環が好ましぐ ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環およ びピリダジン環がより好ましぐベンゼン環、チォフェン環およびピラゾール環がさらに 好ましい。 Ar2としては、ォキサゾール環、チアゾール環、イソォキサゾール環、イソチ ァゾール環およびトリァゾール環が好ましぐォキサゾール環、チアゾール環およびト リアゾール環がより好ましレ、。
[0065] また、
Figure imgf000020_0001
J2、 J3、 J4および J5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原 子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、 C ルキル基、ハロゲノ
1 Cア
6 C 基、
1 Cアルキル
6 C
-Cアルコキシ c -cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコ
1 6 1 6 1 6 1 6 キシ基、アミノ基、モノ c -cァノレキノレアミノ基、ジ C— Cァノレキノレアミノ基、カルボ
1 6 1 6
キシ基、 c _cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノ c -cアルキル力
1 6 1 6
ルバモイル基、ジ c -Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、モノ C—Cァ
1 6 1 6 ルキルスルファモイル基、ジ c -cアルキルスルファモイル基、置換基を有していて
1 6
もよぃフヱニル基、置換基を有していてもよいべンジノレ基、置換基を有していてもよい フエネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフエ ノキシ基、置換基を有していてもよいペンジノレオキシ基、置換基を有していてもよいフ エノキシメチル基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を 有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員 のシクロアルキルメチル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルォキ シ基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有し てレ、てもよレ、5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有してレ、てもよレ、4〜6員の飽和 複素環基、または、置換基を有していてもょレ、 5〜6員のへテロアリールォキシ基を示 し、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -
1 6 1
Cアルキル基、 c—Cアルコキシ c -cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲ
6 1 6 1 6 1 6
ノ C—Cアルコキシ基、ジ c -cァノレキノレアミノ基、置換基を有していてもよいフエ
1 6 1 6
ニル基、置換基を有していてもよいフヱネチル基、置換基を有していてもよいフエノキ シ基、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有していてもよい 3〜8 員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置 換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有してレ、てもよ レ、 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、および、置換基を有していてもょレ、 5〜6員の 芳香族複素環基が好ましぐ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C C
1 6 アルキル基、ハロゲノ c -cアルキル基、 C—Cアルコキシ c -cアルキル基、 C
1 6 1 6 1 6 1
— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、置換基を有していてもよいフエ二
6 1 6
ル基、および、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基がより好ましレ、。
[0066] Yとしては、下記の基
[0067] [化 9]
Figure imgf000021_0001
[0068] におレ、て、 Ar1が、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール 環、ピリジン環、またはピリダジン環であり、
Figure imgf000021_0002
j2および J3が、それぞれ独立して水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、 C _Cアルキル基、ハロゲノ C -
1 6 1
Cアルキル基、 c—Cアルコキシ c -cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲ ノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、モノ C— Cアルキノレアミノ基、ジ C— Cアルキル
1 6 1 6 1 6 アミノ基、力ノレボキシ基、 c -c ァノレコキシカノレボニノレ基、力ルバモイル基、モノ C
1 6 1 Cアルキル力ルバモイル基、ジ C Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル
6 1 6
基、モノ c -cアルキルスルファモイル基、ジ c -cアルキルスルファモイル基、置
1 6 1 6
換基を有していてもよいフヱニル基、置換基を有していてもよいべンジル基、置換基 を有していてもよいフヱネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有 していてもよいフヱノキシ基、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を 有してレ、てもよレ、フエノキシメチル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアル キル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してい てもよレ、 3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシク 口アルキルォキシ基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、 置換基を有してレ、てもよい 5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有してレ、てもよレ、4 〜6員の飽和複素環基、または、置換基を有していてもよい 5〜6員のへテロアリール ォキシ基である場合、および、下記の基
[0069] [化 10]
Figure imgf000022_0001
[0070] において、 Ar2がォキサゾール環、チアゾール環またはトリァゾール環であり、
Figure imgf000022_0002
J2お よび J3が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、 C— Cアルキル基、ハロゲノ C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ C— Cアルキ
1 6 1 6 1 6 1 6 ル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、アミノ基、モノ C— Cァ
1 6 1 6 1 6 ノレキノレアミノ基、ジ C Cァノレキルアミノ基、カルボキシ基、 C— Cアルコキシカル
1 6 1 6
ボニル基、力ルバモイル基、モノ c Cアルキル力ルバモイル基、ジ C Cアルキ
1 6 1 6 ルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ C Cアルキルスルファモイル基、ジ C
1 6 1 Cアルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有
6
していてもよいべンジル基、置換基を有していてもよいフヱネチル基、置換基を有し ていてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、置換基を有してい てもよいペンジノレオキシ基、置換基を有していてもよいフエノキシメチル基、置換基を 有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有してレ、てもよレ、3〜8員の シクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメチル基、 置換基を有してレ、てもよレ、 3〜8員のシクロアルキルォキシ基、置換基を有してレ、ても よい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有してレ、てもよレ、5〜6員の芳香族 複素環基、置換基を有していてもよい 4〜6員の飽和複素環基、または、置換基を有 してレ、てもよレ、 5〜6員のへテロアリールォキシ基である場合が好ましレ、。
[0071] Yが、下記の基
[0072] [化 11]
Figure imgf000023_0001
[0073] であって、 Ar1がベンゼン環、フラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環 、ピリジン環、またはピリダジン環である場合、
Figure imgf000023_0002
j2および J3は、それぞれ独立して水 素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cァ ノレキル基、 C— Cアルコキシ c -cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C
1 6 1 6 1 6 1
-Cアルコキシ基、ジ C— Cァノレキノレアミノ基、置換基を有していてもよいフエニル
6 1 6
基、置換基を有していてもよいフヱネチル基、置換基を有していてもよいフヱノキシ基
、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員の シクロアルキル基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基 を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有してレ、てもよい 3 〜8員のシクロアルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもょレ、 5〜6員の芳香 族複素環基であることが好ましい。さらに、 J1がハロゲノ C -Cアルキル基であり、 J2
1 6
カ^ -cアルキル基、ハロゲノ c -cアルキル基、置換基を有していてもよいフエ
1 6 1 6
ニル基、または、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基であり、 J3が水 素原子であること;】1がニトロ基、シァノ基、または C— Cアルコキシ C— Cアルキノレ
1 6 1 6 基であり、 J2が置換基を有してレ、てもよレ、フエニル基または置換基を有してレ、てもよレヽ
3〜8員のシクロアルキル基であり、 J3が水素原子であること; J1が C -Cアルコキシ 基であり、 j2が c Cアルキル基、置換基を有していてもよいフエニル基、または、置
1 6
換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキル基であり、 J3が水素原子であること； および、 J1がハロゲノ C -Cアルコキシ基であり、 J2が C -Cアルキル基、置換基を
1 6 1 6
有していてもよいフエニル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロア ルキル基であり、 J3が水素原子であることがより好ましレ、。ここで Ar1としては、ベンゼ ン環、チォフェン環およびピラゾール環が好ましレ、。
[0074] より具体的には、 Ar1がベンゼン環である場合、 、】2、】3のいずれか 1つが水素原 子であり、残りの 2つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ 基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C—Cアルコキシ C—Cァ
1 6 1 6 1 6 1 6 ノレキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基、置換基を有してい
1 6 1 6
てもよいフエニル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基 であることが好ましい。さらに、 J1がハロゲノ C -Cアルキル基であり、 J2がハロゲノ C
1 6 1 Cアルキル基、置換基を有していてもよいフエニル基、または、置換基を有してい
6
てもよレ、 3〜8員のシクロアルキル基であり、 J3が水素原子であること; J1がニトロ基、シ ァノ基、または C -Cアルコキシ C -Cアルキル基であり、 J2が置換基を有していて もよレ、フエニル基または置換基を有してレ、てもよレ、3〜8員のシクロアルキル基であり 、 J3が水素原子であること； J1が置換基を有してレ、てもよレ、フエニル基であり、 J2および J3がともに水素原子であること; J1が C Cアルコキシ基であり、 J2が C Cアルキル
1 6 1 6 基、置換基を有していてもよいフエニル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8 員のシクロアルキル基であり、 J3が水素原子であること；ならびに、 J1がハロゲノ C -C
1 アルコキシ基であり、 J2が c Cアルキル基、置換基を有していてもよいフエニル基
6 1 6
、または、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基であり、 J3が水素原 子であることがより好ましい。
[0075] また、 Ar1がフラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ま たはピリダジン環である場合、
Figure imgf000024_0001
J2および J3のうちのいずれ力、 1つが水素原子であり、 残りの 2つがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C -C
1 6 アルキル基、ハロゲノ c— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ c— Cアルキル基、 C
1 6 1 6 1 6 1
-Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、置換基を有していてもよいフエ二 ル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基であることが好 ましレ、。さらに J1がノヽロゲノ C -Cアルキル基であり、】2が C -Cアルキル基、置換
1 6 1 6
基を有してレ、てもよレ、フエニル基または置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロア ルキル基であり、 J3が水素原子であることがより好ましい。
[0076] Ar1がベンゼン環であり、 J1 J2および J3のうちの 1つだけが水素原子である場合は、 Qは該ベンゼン環の 1位に結合し、
Figure imgf000025_0001
J2および J3のうちの水素原子は該ベンゼン環 の 5位に結合し、残りの 2っは該ベンゼン環の 3位および 4に結合していること、また は、 Qは該ベンゼン環の 1位に結合し、 および J3のうちの水素原子は該ベンゼン 環の 3位に結合し、残りの 2っは該ベンゼン環の 2位および 4位に結合していることが 好ましい。 Ar1がベンゼン環であり、 J1 J2および J3のうちの 2つが水素原子である場合 は、 Qは該ベンゼン環の 1位に結合し、 J1 および J3のうちの水素原子でない 1つは 、該ベンゼン環の 4位に結合していることが好ましい。
[0077] Ar1がフラン環またはチォフェン環の場合、 Qは該フラン環または該チォフェン環の 2位に結合し、
Figure imgf000025_0002
J2および J3は、それぞれ該フラン環または該チォフェン環の 3位、 4 位および 5位に結合していることが好ましぐ
Figure imgf000025_0003
J2および J3のうちの 1つだけが水素原 子である場合、該フラン環または該チォフェン環の 3位が水素原子であることが好ま しい。
[0078] Ar1がイミダゾール環の場合、 Qは該イミダゾール環の 4位に結合し、
Figure imgf000025_0004
J2および J3 は、それぞれ該イミダゾール環の 1位、 2位および 5位に結合していることが好ましく、 J \ J2および J3のうちの 1つだけが水素原子である場合、該イミダゾール環の 5位が水 素原子であることが好ましレ、。
[0079] Ar1がピラゾール環の場合、 Qは該ピラゾール環の 3位に結合し、
Figure imgf000025_0005
J2および J3は、 それぞれ該ピラゾール環の 1位、 4位および 5位に結合していることが好ましぐ
Figure imgf000025_0006
J2 および J3のうちの 1つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の 4位が水素原子 であることが好ましい。また、 Qは該ピラゾール環の 4位に結合し、 、】2および J3は、 それぞれ該ピラゾール環の 1位、 3位および 5位に結合していることが好ましぐ
Figure imgf000025_0007
j2 および J3のうちの 1つだけが水素原子である場合、該ピラゾール環の 5位が水素原子 であることが好ましい。 [0080] Ar1がピリジン環の場合、 Qは該ピリジン環の 2または 3位に結合し、
Figure imgf000026_0001
J2および J3は 、それぞれ該ピリジン環の 4位、 5位および 6位に結合していることが好ましぐ
Figure imgf000026_0002
j2お よび J3のうちの 1つだけが水素原子である場合、該ピリジン環の 4位が水素原子であ ることが好ましい。
[0081] Ar1がピリダジン環の場合、 Qは該ピリダジン環の 3位に結合し、
Figure imgf000026_0003
J2および J3は、 それぞれ該ピリダジン環の 4位、 5位および 6位に結合していることが好ましぐ J1 f および J3のうちの 1つだけが水素原子である場合、該ピリダジン環の 4位が水素原子 であることが好ましい。
[0082] Yが、下記の基
[0083] [化 12]
Figure imgf000026_0004
[0084] であって、 Ar2がォキサゾール環、チアゾール環またはトリァゾール環の場合、 J4およ び J5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C—Cァ
1 6 ノレキノレ基、ハロゲノ C— Cァノレキノレ基、 C— Cァノレコキシ C— Cァノレキノレ基、 C
1 6 1 6 1 6 1
— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、置換基を有していてもよいフエ二
6 1 6
ル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基であることが好 ましレ、。さらに、 J4がハロゲノ C -Cアルキル基であり、 J5が置換基を有していてもよ
1 6
レ、フエニル基であることがより好ましい。
[0085] Ar2がォキサゾール環またはチアゾール環の場合、 Qは該ォキサゾール環または該 チアゾール環の 2位に結合し、 J4および J5は、それぞれ該ォキサゾール環または該チ ァゾール環の 4位および 5位に結合していることが好ましい。
[0086] Ar2がトリァゾール環の場合、トリァゾール環は 1 , 2, 4—トリアゾール環であることが 好ましぐ Qは該 1， 2, 4—トリアゾール環の 3位に結合し、 J4および J5は、それぞれ該 1 , 2, 4—トリアゾール環の 1位および 5位に結合していることが好ましい。
[0087] Yにおレ、て、 ] ]\ ]\ J4および J5が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 水酸基、ニトロ基、シァノ基、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基、 C Cアルコキシ C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
6 1 6 1 6 1 6 基、アミノ基、モノ C— C ァノレキノレアミノ基、ジ C— C ァノレキノレアミノ基、力ノレボキシ
1 6 1 6
基、 C Cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノ C Cアルキル力ルバ
1 6 1 6
モイノレ基、ジ C -Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、モノ C -Cアルキ
1 6 1 6 ルスルファモイル基、ジ c - cアルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよ
1 6
いフエニル基、置換基を有していてもよいべンジノレ基、置換基を有していてもよいフ ヱネチル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフヱノ キシ基、置換基を有していてもよいペンジノレオキシ基、置換基を有していてもよいフ エノキシメチル基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を 有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員 のシクロアルキルメチル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルォキ シ基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有し てレ、てもよレ、5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有してレ、てもよレ、4〜6員の飽和 複素環基、または、置換基を有していてもよい 5〜6員のへテロアリールォキシ基であ る場合の、各置換基の具体例としては、前述に例示したものが挙げられ、ハロゲン原 子、 C Cアルキル基、シァノ基および 3〜8員のシクロアルキル基が好ましぐ C
1 6 1
Cアルキル基としてはメチル基が好ましぐ 3〜8員のシクロアルキル基としてはシクロ
6
プロピル基が好ましい。
f、 f、 J4および J5の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基
、シァノ基、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブ チル基、トリフルォロメチル基、 1 , 1ージフルオロー 2—メチルプロピル基、メトキシ基 、エトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジメチルァミノ基、フエニル基、フエネチル基、フ エノキシ基、ベンジルォキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル 基、シクロへキシル基、 1 _メチル _ 1—シクロプロピル基、シクロへキセン _ 1—ィル 基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロペンチルメトキシ基、シ クロへキシルメトキシ基などが挙げられ、水素原子、フッ素原子、メチル基、ェチル基
、プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル基、トリフルォロメチル基、メ トキシ基、エトキシ基、トリフルォロメトキシ基、フエニル基、フエネチル基、フエノキシ 基、ベンジルォキシ基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基が好ましい。
[0088] 以下に、 A、
Figure imgf000028_0001
Z2、 Z3、 Qおよび Yの好ましい組み合わせについて述べる
Aが単結合であり、 R1が水素原子であり、 Vが次の（1)から（2)より選ばれるいずれ 力、 1つの基：
(1) -G1- (ここで、 G1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜5の直鎖状アルキレ ン基を示す。）、
(2) -G2-N (R2) -G3- (ここで、 G2は単結合、または、置換基を有していてもよい 炭素数:!〜 3の直鎖状アルキレン基を示し、 G3は置換基を有していてもよい炭素数 1 〜4の直鎖状アルキレン基を示し、 R2は水素原子、 C -Cアルキル基または 3〜8員
1 6
のシクロアルキル基を示す。）
であり、 z1および z2がともに水素原子であり、 z3が水素原子または c -cアルキル
1 6 基であり、 Qがー CH —〇一であり、 Yが
2
[0089] [化 13]
Figure imgf000028_0002
[0090] (ここで Ar1はベンゼン環、フラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピ リジン環、またはピリダジン環を示し、 J、J2および J3は各々独立して水素原子、ハロゲ ン原子、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C -
1 6 1 6 1 cアルコキシ c -cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ
6 1 6 1 6 1 6 基、ジ c -cアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいフヱニル基、置換基を有
1 6
していてもよいフヱネチル基、置換基を有していてもよいフヱノキシ基、置換基を有し てレ、てもよレ、ベンジルォキシ基、置換基を有してレ、てもよレ、3〜8員のシクロアルキル 基、置換基を有していてもょレ、 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有していても ょレ、 3〜8員のシクロアルキルメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロア ルキルメトキシ基、または、置換基を有していてもよい 5〜6員の芳香族複素環基）で あることは好ましい組み合わせの一例である。 [0091] 本発明の化合物が分子中に 1個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明 示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジァステレオマーおよびそれらの混合物をも 包含する。また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合 はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに本発明の化合 物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およ びそれらの混合物を包含する。
[0092] 本発明は、これら一般式 (I)で表される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物 を包含する。
本発明の化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金 属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモ ニゥム塩、テトラブチノレアンモニゥム塩などのアンモニゥム塩、トリェチノレアミン、メチ ノレアミン、ジメチルァミン、 N—メチルダルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン などの有機ァミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。 本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール 和物などが挙げられる。
[0093] 本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在する こともできる。プロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で表される化合物のカルボキシ 基がエステルイ匕またはアミド化された化合物などが挙げられる。
[0094] 以下に、一般式 (I)で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方 法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
一般式 (I)で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知 の反応を利用して製造することができる。その際、原料または中間体の段階で官能 基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基 、カルボキシ基、アミノ基、カルボ二ル基等を挙げることができ、保護基の種類、並び にそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えば Protective Groups in Organ ic Synthesis、丄'. W. Green and P. G. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991)に記載のものを参考にすることができる。
[0095] 本発明の化合物（I)は、下記の [製造法 1]により製造することができる。
[0096] [化 14]
[製造法 1 ]
Figure imgf000030_0001
(1) (3) (4)
Figure imgf000030_0002
[0097] [式中、 Rlaは C -Cアルキル基を表し、 X1および X2は互いに反応して Qを形成する
1 6
基を表し、 P1は保護基を表し、 A、 Q、 V、
Figure imgf000030_0003
Z2およ び Z3は一般式 (I)と同じものを表す。 ]
[0098] 本発明の化合物（I)中のエステル体 (la)は、化合物（1)を化合物（2)と反応させて 化合物（3)とし、引き続き化合物（3)の保護基 P1を除去して化合物 (4)とした後、 a法 または b法によって製造することができる。
ここで、保護基 P1としては、 tert—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ二 ノレ基等の力ルバメート系保護基、ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基 等のァリールスルホニル系保護基、およびメトキシメチル基、（2—トリメチルシリルエト キシ)メチル基等のアルキル系窒素原子保護基が好ましぐ tert—ブトキシカルボ二 ル基が特に好ましい。
[0099] 本発明の化合物（I)中のカルボン酸誘導体 (lb)は、エステル体（la)をアルカリまた は酸加水分解することにより製造することができる。
[0100] 以下の [製造法 A_ l]〜[製造法 A_4]において、 [製造法 1]で示した化合物（1) と化合物（2)との反応により化合物（3)を製造する方法にっレ、て説明する。
基 Qがー（CH ) -CH—O または—CH 〇一である化合物（3)は、下記の方
2 p 2 2
法で製造することができる。
[0101] [化 15]
[製造法 A
Figure imgf000031_0001
[0102] (式中、 Qは一（CH ) -CH—O または CH 〇一を表し、 W1は水酸基または
2
脱離基を表し、 Α、
Figure imgf000031_0002
Υ、 Ζ2および Ζ3は前記と同じものを表し、 ρは 1、 2、または 3を表す。 )
[0103] 上記の [製造法 A—1]は、大別して下記の 2つに分けることができる。
(l)W1が水酸基の場合
化合物（3)は、フエノール誘導体（la)とアルコール誘導体（2aまたは 2b)を、ァゾ 試薬およびホスフィン化合物で処理 (光延反応）することにより製造することができる。 ァゾ試薬としては、ァゾジカルボン酸 ジェチノレ エステル、ァゾジカルボン酸 ジイソ プロピル エステノレ、 1 , 1 '—(ァゾジカルボニル）ジピペリジンおよび 1， 1 ' _ァゾビ ス（N， N—ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。ァゾ試薬の使用量は、フエ ノール誘導体（la)に対して等モル〜 1. 2倍モルの範囲が好ましレ、。ホスフィン化合 物としては、トリフエニルホスフィン、トリ一 n ブチルホスフィンおよびトリメチルホスフ イン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フエノール誘導体（la)に対して 等モル〜 1. 3倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチノレ エーテル等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒、およびジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロ ゲンィ匕炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、 0°C〜溶媒の沸点の範囲で あり、 0〜80°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常 1〜24時間程度である。 [0104] (2) λ^が脱離基の場合
化合物（3)は、塩基の存在下にフエノール誘導体（l a)を化合物（2aまたは 2b)で アルキルィ匕することによって製造することができる。化合物（2a)または（2b)の脱離基 W1としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキ シ基およびベンゼンスルホニルォキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム 、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合 物（2aまたは 2b)に対して等モル〜 1. 5倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリ ル等の不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒 を挙げることができる。反応温度としては、 _ 20°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 0〜1 50°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常 1〜48時間程度である。
[0105] 化合物（l a)は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
( 1 ) Aが単結合である化合物（ 1 a— i)の場合
[0106] [化 16]
(式中、
Figure imgf000032_0001
3は前記と同じものを表す。 )
化合物（l a _i)は、例えば、中間体であるインドール誘導体を Christian, G. H.ら の方法（Org. Lett. 2003, 5, 1899— 1902. )、 Michael, E. F. らの方法 (J. Me d. Chem. 1979, 22, 63— 69. )、 Joseph, G. C.らの方法 (J. Heterocycl. Che m. 1990, 27, 2093 - 2095. )、 Troxler, F.らの方法（Helv. Chim. Acta. 19 68, 51， 1203 - 1213. )、 Arnold, L. D.らの方法（WO 95/23141号公報）、 または Pankaj , D. Regeらの方法（Org. Lett. 2006, 8， 31 17— 3120. )を準用 することにより製造し、次に、 Stark, L. M. らの方法 (J. Org. Chem. 2000, 65, 3 227- 3230. )、Kamiya, S.らの方法（Chem. Pharm. Bull. 2001 , 49, 563— 571. )、または Igarashi, S.らの方法（Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1689— 1697. )を準用して、インドール環をインドリン環に還元することにより製造することが できる。
[0108] (2) Aが _0—である化合物（la_ii)の場合
[0109] [化 17]
Figure imgf000033_0001
[0110] (式中、 P1 z Z2および Z3は前記と同じものを表す。 )
化合物（la—ii)は、例えば Buon L.らの方法（Tetrahedron2000, 56, 605— 614. ) , Iakovou, K.らの方法（Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 903— 917. ) 、 lias, J.らの方法（Tetrahedron, 2005, 61 , 7325 - 7348. )、および Francois , C.らの方法 (EP 1 , 428, 514号）を準用することにより製造することができる。
[0111] (3)八が_〇1^—である化合物（la_iii)の場合
2
[0112] [化 18]
Figure imgf000033_0002
[0113] (式中、 P1
Figure imgf000033_0003
Z2および Z3は前記と同じものを表す。 )
[0114] 化合物（la—iii)は、例えば Atkins, R. L.らの方法ひ. Org. Chem. 1978, 43 ( 10) , 1975 - 1980. )、 Michael, H.らの方法（J. Chem. Soc. , Perkin Trans . 1： Organic and Bio -Organic Chemistry (1972 - 1999) , 1980, 1933— 1999. )、および Selsam, B. L.らの方法（WO 2004/026837号公報）を準用 することにより製造すること力 Sできる。
[0115] 化合物（2aおよび 2b)は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。 [0116] [化 19]
Figure imgf000034_0001
[0117] (式中、 R3°°は水素原子、水酸基またはアルコキシ基を表し、 Wlaは脱離基を表し、 p および Yは前記と同じものを表す。 )
化合物（2a)中で、 W1が水酸基であるアルコール体（2a_ l)は、エステル体（6a) を還元することにより製造すること力 Sできる。参考文献としては、実験化学講座 (第四 版、 Vol. 26. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成 VIII：不斉合成 ·還元 ·糖- 標識化合物、 P185〜P248」を挙げることができる。
[0118] 化合物（2a)中で、 W1が脱離基である化合物（2a_ 2)は、アルコール体（2a_ l) から、常法に従って水酸基をアルキルスルホニルォキシ基、ァリールスルホニルォキ シ基またはハロゲン原子等の脱離基に変換することにより製造できる。参考文献とし ては、実験化学講座 (第四版、 Vol. 19. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成 I ：炭化水素 'ハロゲン化合物、 P438〜P446および P465〜470」を挙げること力 Sでき る。
[0119] アルコール体（2b— 1)および化合物（2b— 2)は、上記アルコール体（2a— 1 )およ び化合物（2a— 2)と同様に製造することができる。
上記のエステル体（6aおよび 6b)は巿販である力、または下記の（a)〜（j 3)に挙 げる方法を準用することにより製造できる。
(a) Pierre, M.らの方法（Tetrahedron Letters, 1985, 26 (33) , 3947— 395 0. ) ;
(b) Illig, C. R.らの方法（W〇 99,40088号公報）；
cリ Gattuso, M.らの方法 (Atti della Societa Peloritana di Science Fis che, Matematiche Naturali, 1968， 14 (4)， 371— 380. )； (d) Matsuo, M.らの方法（WO 91/19708号公報）；
(e) Vicentini, C. B.らの方法（Heterocycles, 2000, 53 (6) , 1285— 1292. ) ；
(f) Tensmeyer, L. G.らの方法 (J. Org. Chem. , 1966, 31 , 1878— 1883. ) ；
(g) Padwa, A. らの方法 (J. Org. Chem. , 1982, 47, 786— 791. ) ；
(h) Capuano, L.らの方法（Liebigs Annalen der Chemie, 1985, 12, 2305 - 2312. ) ；
(i) Raf f erty, M. F.らの方法 (J. Med. Chem. 1982, 25, 1204 - 1208. ) ； (j) Wright, S. W.らの方法 (J. Org. Chem. 1994, 59, 6095 - 6097. ) ； (j - l) Liselotte, O.らの方法（Synlett, 2001 , 1893— 1896. ) ：
(j - 2) Fletcher, S. R.らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1992, 2, 627 - 630. )；または
(j— 3) Ana, B. B.らの方法（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7769 - 7771. ) [0120] なお、基 Qが:!〜 2個の C Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有して
1 6
レ、る場合の化合物（3)についても、化合物（2aまたは 2b)に代えて、 1〜2個の C
1
Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（2cまたは 2d)を用いれ
6
ば、同様に製造することができる。化合物（2cおよび 2d)は市販であるか、または上 記の化合物（2aまたは 2b)の製造方法と同様な方法で製造することができる。
[0121] [化 20]
R8 R10 R12 R14
Y— C― C― C― W1 Y― C一 w1
R9 R11 R13 ますこは R15
(2c) (2d)
[0122] (式中、 R8〜R13は、いずれかの 1〜2個が C —Cアルキル基またはフッ素原子であ
1 6
り、他が水素原子であることを表し、 R14および R15は、一方がアルキル基またはフッ素 原子であり、他方が水素原子である力 \あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子 であることを表し、 W1および Yは前記と同じものを表す。 )
[0123] 化合物（2d)中の W1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（2d— 1)は、下記の方法でも製造できる。 [0124] [化 21] 14 R14
Y一 CH ^ Y― C― W2
R15 i15
(7) (2d- 1)
[0125] (式中、 W2は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R14、 R15および Yは前記 と同じものを表す。 )
[0126] 化合物（2d— 1)は、化合物（7)を塩素、臭素、塩ィヒスルフリル、 N—プロモコハク酸 イミド、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸イミドまたはジ亜塩素酸 tert— ブチル等のハロゲンィ匕試薬を用いるハロゲンィ匕反応で製造することができる。本ハロ ゲン化反応は光照射下、または過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもでき る。ハロゲンィ匕反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、 Vol. 19. 日本化 学会編、丸善株式会社）「有機合成 I：炭化水素 'ハロゲン化合物、 P427〜P429」を 挙げ'ること力 Sできる。
[0127] 上記の化合物（7)は、市販であるか、または下記の（k)〜（p)の文献を参考にして 製造すること力 Sできる。
(k) Gupta, A. K.らの方法（Synlett, 2004, 12, 2227- 2229. )；
(1) Casalnuovo, A. L.らの方法 (J. Am. Chem. So 1990， 112, 4324— 433 0. ) ;
(m) Schlosser, M.らの方法（Eur. J. Org. Chem. 2002, 2913— 2920. )； (n) Kotone, A. らの方法（特開昭 51—093999号公報）；
(o) Lyga, J. W.らの方法 jounal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27 (4 ) , 9191 - 921. )；ぉよび
p) Shridhar, D. R.らの方法 (Indian Journal of Chemistry, Section B :〇 rganic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1983, 22B (12) , 11 87- 1190. )。
[0128] 基 Qがー CH -O-CH一である化合物（3)は、下記の方法で製造することができ る [0129] [化 22]
[製造法 A— 2 ]
[0130] (式 Ζ2およ
Figure imgf000037_0001
び ζ3は前記と同じものを表す。 )
[0131] 化合物（3)は、塩基の存在下にアルコール誘導体である化合物（lb)を化合物（2e )でアルキルィ匕することにより製造することができる。化合物（2e)の脱離基 W3として は、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、トルエンスルホニルォキシ基およびべ ンゼンスルホニルォキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム 等のアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアル力 リ金属炭酸塩等を挙げることができる。溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒 、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反 応温度としては、—20°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 0〜： 100°Cの範囲が好ましレ、。 反応時間は、通常：!〜 48時間である。
[0132] 化合物（lb)は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
( 1 ) Aが単結合である化合物（ lb— i)の場合
[0133] [化 23]
Figure imgf000037_0002
[0134] (式中、 P1
Figure imgf000038_0001
Z2および Z3は前記と同じものを表す。 )
化合物（lb— i)は、化合物（la— i)の製造で挙げた参考文献と同様な方法、また は Kamiya, S.らの方法（Chem. Pharm. Bull. 2001, 49(5), 563— 571. )を 準用することにより製造すること力 Sできる。
[0135] (2) Aが _0—である化合物（lb_ii)の場合
[0136] [化 24]
Figure imgf000038_0002
[0137] (式中、 P1
Figure imgf000038_0003
Z2および Z3は前記と同じものを表す。 )
化合物（lb— ii)は、前記化合物（la— ii)の製造の参考文献と同様な方法で製造 すること力 Sできる。
[0138] (3)八が_〇1^—である化合物（lb_iii)の場合
2
[0139] [化 25]
Figure imgf000038_0004
[0140] (式中、
Figure imgf000038_0005
Z2および Z3は前記と同じものを表す。 )
化合物（lb_iii)は、前記化合物（la_iii)の製造法と同様な方法、または Timoth y, G.らの方法（US 第 6， 362, 188号）、および〇ku， T.らの方法（WO 97/1 1069号公報）を準用することにより製造することができる。
化合物（2e)は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
[0141] [化 26]
Y— C— W3 (2e)
H2 [0142] (式中、 W3および Yは前記と同じものを表す。 )
化合物（2e)は、前記化合物（2b)あるいは（2b— 2)の製造法と同様な方法で、製 造すること力 Sできる。
[0143] なお、基 Qが:!〜 2個の C -Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有して
1 6
レ、る場合の化合物（3)についても、化合物（lb)および/または（2e)に代えて、：!〜 2個の C -Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（lb_ 2)およ
1 6
び/または（2f)を用いれば、同様に製造することができる。
[0144] [化 27]
Figure imgf000039_0001
[0145] (式中、 Rlbaおよび Rlbb、 R1 および R1 /bは、それぞれ一方が C— Cアルキル基また
1 6
はフッ素原子であり、他方が水素原子である力、あるいは両方がアルキル基またはフ ッ素原子であることを表し、 A、
Figure imgf000039_0002
Z2および Z3は前記と同じものを表す。） [0146] 化合物（lb_ 2および 2f)は巿販であるカ または上記の化合物（2dまたは 2d_ l) の製造方法と同様な方法で製造することができる。
[0147] 基 Qが _CH = CH—または— CH—CH—である化合物（3)は、下記の方法で
2 2
製造すること力 Sできる。
[0148] [化 28]
[製造法 A— 3 ]
Figure imgf000040_0001
[0149] (式中、 Qは一 CH = CH—または一 CH — CH—を表し、 R は C — Cアルキル基
2 2 1 6 を表し、 Α、
Figure imgf000040_0002
Υ、 Ζ2および Ζ3は前記と同じものを表す。 )
[0150] 基 Qがー CH = CH—である化合物（3)は、上記化合物（lb)を酸化して得られるァ ルデヒド体（lc)を、塩基の存在下に化合物（2g)と処理する Wadsworth— Emmon s反応を用いて製造することができる。
[0151] 上記化合物（lb)からアルデヒド体（lc)への酸化反応の酸化剤としては、市販の二 酸化マンガンを使用すればよい。酸化剤の使用量は化合物（lb)に対して等モル〜 20倍モルの範囲、好ましくは等モル〜 1. 5倍モルの範囲を挙げることができる。反応 溶媒としては、トルエン、ベンゼン、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒 を挙げることができる。反応温度は、 0°C〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶 媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常 4時間〜 48時間程度である。また、 S wern酸化反応を用いる場合には、 Bailey, P. S.らの方法（Org. Synth. , Collec tive Volume, 1973, 5, 489. )を参考に実施できる。
[0152] アルデヒド体（lc)力 化合物（3)への Wadsworth—Emmons反応では、塩基とし ては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウム ビス（ トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。 塩基の使用量は、化合物（2g)に対して等モル〜 1. 2倍モルの範囲が好ましい。溶 媒としては、テトラヒドロフラン、 tert—ブチノレ メチル エーテル等のエーテル系溶媒 、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、 _ 20°C〜 溶媒の沸点の範囲であり、 0〜80°Cが好ましい。反応時間としては、通常:!〜 24時間 程度である。
[0153] また、上記の基 Qが _CH = CH_である化合物（3)を接触還元すれば、基 Qが— CH -CH—である化合物（3)を製造することができる。接触還元の触媒としては、
2 2
パラジウム (Pd) /炭素、水酸化パラジウム [Pd (OH)
2 ]Z炭素、白金 (Pt)等を用い ればよレ、。溶媒としては、メタノーノレ、エタノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメ チルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、テト ラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、酢酸等を挙げることができる。反応 温度としては、 0°C〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜 80°Cの範囲が好ましい。反 応時間は、通常 1〜48時間程度である。
[0154] なお、上記の製法で使用した化合物（2g)は、下記の方法で製造できる。
[0155] [化 29]
Figure imgf000041_0001
(2e) (2g)
[0156] (式中、 R1Q°、 W3および Yは前記と同じものを表す。 )
化合物（2g)は、 [製造法 A— 2]で示した化合物（2e)を、 Arbuzow反応に付すこと により製造できる。 Arbuzow反応の参考文献としては、例えば Gronowitz, S.らの 方法（Heterocylces 1981 , 15 (2) , 947— 959. )を挙げること力できる。
[0157] なお、基 Qが:!〜 2個の C Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有して
1 6
レ、る場合の化合物（3)についても、化合物（lc)および/または（2g)に代えて、 1個 の C Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有する化合物（lc 1)および
1 6
/または（2h)を用いれば、同様に製造することができる。
[0158] [化 30]
Figure imgf000042_0001
(1c— 1 ) (2h)
[0159] (式中、 および Riyは、どちらか一方がアルキル基またはフッ素原子で他方が水素 原子であるか、あるいは両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、 A、 P1 、 R100, Y、
Figure imgf000042_0002
Ζ2および Ζ3は前記と同じものを表す。 )
[0160] 上記化合物（lc— 1)は、下記の方法で製造可能である。
[0161] [化 31]
[0162] [式中 Z2および
Figure imgf000042_0003
z3は前記と同じものを表す。 ]
[0163] 化合物（lc 1)は、上記化合物（lc)を、塩基存在下に市販の Wittig試薬（8)と処 理してォレフイン体（Id)に変換後、 Wacker酸化を行って製造することができる。 Wittig反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ 金属水素化物、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド等のアルカリ 金属アルコキシド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス（トリメチルシ リル)アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（8)に対して等モル〜 1 . 2倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性 極性溶媒、テトラヒドロフラン、 tert ブチル メチル エーテル等のエーテル系溶媒 、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、 _ 20°C〜 溶媒の沸点の範囲であり、 0〜80°Cが好ましい。反応時間としては、通常:!〜 24時間 程度である。
[0164] Wacker酸ィ匕は、 Hegedus, L. S.らの方法（Comp. Org. Syn. 1991， 4， 552 - 559. )、および Gaunt. M. J.らの方法（Chem. Commun. 2001, 18， 1844 - 1845. )を参考にすることができる。
[0165] 上記の化合物（2h)は、下記の方法で製造可能である。
[0166] [化 32]
Figure imgf000043_0001
(2 i ) (2h)
[0167] (式中、 R19、 R100, W3および Yは前記と同じものを表す。 )
[0168] 化合物（2h)は、 [製造法 A— 2]で示した化合物（2f)の中で、 R または R17bのど ちらかが水素原子である化合物（2i)を、前記化合物（2g)の製造と同様に、 Arbuzo w反応に付すことにより製造できる。
[0169] 基 Qがー CH -CH CH—である化合物（3)は、下記の方法で製造することが
2 2 2
できる。
[0170] [化 33] [製造法 A— 4 ]
[0171] (
Figure imgf000044_0001
および ζ3は前記と同じものを表す。 )
基 Qが— CH - CH - CH—である化合物（3)は、化合物（le)とアセチレン誘導
2 2 2
体（2j)とを、金属触媒を用レ、るカップリング反応で化合物（3a)に導き、引き続いて化 合物（3a)を接触還元することにより製造可能である。接触還元の条件は [製造法 A
_ 3]で示したものと同様である。
[0172] 上記のカップリング反応は、菌頭（Sonogashira)反応として知られており、参考文 献としては、 K. C. Nicolaouらの総説「Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 444
2 -4489.」を挙げること力 Sできる。
化合物（le)は、市販であるか、または前記 [製造法 A— 1]で示したアルコール体（
2a— 1または 2b— 1)力 化合物（2a— 2または 2b— 2)への変換方法、または Thom pson, L. S. A.らの方法（Synthesis, 1994, 2, 107— 108. )を準用して、フエノ ール誘導体（la)から製造することができる。
[0173] 上記の製法で使用した化合物（¾)は、下記の方法で製造できる。
[0174] [化 34] Y— G—— C—— OH Y― C— CH0 Y— C ~ C≡CH
H2 H2 H2 "2
(2a - 1 ) (9) (2」）
[0175] (式中、 Yは前記と同じものを表す。 )
化合物（¾)は、化合物（2a— 1)を、二酸化マンガン酸化あるいは Swern酸化して 化合物（9)とした後、 Miwa、 K.らの方法（Synlett, 1994, 2, 107— 108. )または Corey, E.らの方法（Tetrahedron Lett. 1972, 3769— 3772. )に従って製造 すること力 Sできる。
[0176] なお、基 Qが:!〜 2個の C Cアルキル基またはフッ素原子を置換基として有して
1 6
レ、る場合の化合物（3)についても、化合物（¾)に代えて、 1〜2個の C — Cアルキ
1 6 ル基またはフッ素原子を置換基として有する試薬（2k)を用いれば、同様に製造する こと力 Sできる。
[0177] [化 35]
R21
I
Y-C— C≡CH (2k)
R22
[0178] (式中、 R21および R22は、いずれか一方がアルキル基またはフッ素原子であり他方が 水素原子であるか、または両方がアルキル基またはフッ素原子であることを表し、 Y は前記と同じものを表す。 )
[0179] 上記化合物（2k)は下記の方法で製造可能である。
[0180] [化 36] Y—— C— C0,R300 Y
Figure imgf000046_0001
(2k)
[0181] (式中、 R21、 R22、 R3°°および Yは前記と同じものを表す。 )
化合物（2k)は、化合物（6a)を塩基存在下にアルキル化して化合物（10)に変換 後、化合物（10)を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯ィ匕合物を用レ、て還元 してアルコール体（11)に導き、次いでアルコール体（11)を、前記化合物（¾)の製 造を準用して製造することができる。
上記のアルキル化反応は、 Prasad, G. らの方法 (J. Org. Chem. 1991， 56, 71 88- 7190. )、または Suzuki, S.らの方法（Can. J. Chem. 1994, 72, 357— 3 61. )を参考にできる。
[0182] 基 Qおよび基 Aが単結合である化合物（3)は、下記の方法で製造することができる
[0183] [化 37]
[製造法 A— 5 ]
Figure imgf000047_0001
[0184] (式中、 Qおよび Aは単結合を表し、 W4は脱離基を表し、
Figure imgf000047_0002
Ζ2および Ζ3は 前記と同じものを表し、 kは 2〜3を表し、 R4°°、 R5°°および R6°°は、それぞれ独立して 、水素原子または C - Cアルキル基を表す。 )
1 6
基 Qおよび基 Aが単結合である化合物（3)は、上記の化合物（If)とホウ酸誘導体（ 21—ほたは 21_ii)とを、金属触媒を用いるカップリング反応により化合物（lg)に導き 、 [製造法 A— 1]中の化合物（la— i)の製造法で示した還元反応により化合物（3)を 製造可能である。
[0185] 上記のカップリング反応としては、例えば、 Wang, W.らの方法（Tetrahedron 2
002, 58， 3101 - 3110. )および Lebouvier, N.らの方法（Tetrahedron Lett.
, 2006, 47, 6479 - 6483. )を挙げ、ること力 Sできる。
[0186] 化合物（If)は、市販であるか、 [製造法 A_ 1]中の化合物（la_i)の製造で示した 方法および [製造法 A— 4]で示した化合物（le)の製造で示した方法を準用すること により製造可能である。
[0187] 化合物（21— iおよび 21— ii)は、巿販であるか、例えば、 Murata, M.らの方法（Sy nlett, 2006, 1867— 1870. )および Moleele, S .らの方法（Tetrahedron, 200
6 , 62, 2831 - 2844. )を準用することにより製造可能である。
[0188] 以下の [製造法 B]において、前記の [製造法 A— 1 ]〜[製造法 A— 5]で製造した 化合物（3)の保護基 P1を脱保護して、化合物 (4)またはその塩類 (例えば塩酸塩)を 製造する方法について説明する。
[0189] [化 38]
[製造法 B ]
Figure imgf000048_0001
[0190] (式中、 Qは前記のいずれかの基を表し、 A、
Figure imgf000048_0002
および Ζ3は前記と 同じものを表す。 )
[0191] 化合物（3)の保護基 Ρ1が、 tert ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、硫酸 などの無機酸、またはトリフルォロ酢酸を作用させることにより脱保護を行うことができ る。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル 系溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、およびメタノール、エタノール等の アルコール系溶媒が好ましい。反応温度としては、 0°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 室温〜 80°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常 1時間〜 24時間程度である。
[0192] 化合物（4)は上記反応で用いた酸の塩として得られるが、反応終了後、重炭酸水 素ナトリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩
、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物を用いて弱塩基性にすることにより、 遊離アミン体である化合物 (4)を得ることができる。
[0193] 化合物（3)の保護基 P1が、前述の他の保護基である場合の脱保護条件は、例えば Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green ana P. G. Wut s, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991 )を参考にすればよレ、。
[0194] 以下の [製造法 C 1]から [製造法 C 3]において、 [製造法 1]で、 a法および b法 として示した化合物（4)からエステル体 (la)を製造する方法にっレ、て詳述する。
[0195] 化合物（la)中の、 Vが—G1—である化合物（Ia_ l)は、下記の方法で製造可能で ある（[製造法 1]における a法)。
[0196] [化 39]
[製造法 C一 1 ]
Figure imgf000049_0001
[0197] (式中、 Qは前記のいずれかの基を示し、 は水酸基または脱離基を表し、 Qは前 記のいずれかの基を表し、 A、
Figure imgf000049_0002
および Ζ3は前記と同じものを表 す。）
化合物（la— 1)は、化合物（4)またはそれらの塩類 (例えば塩酸塩）と化合物（5a) との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。
[0198] (1) W5が水酸基である場合
ペプチドの製造に用いられる一般的な縮合剤を使用して、市販の化合物（5a)と化 合物 (4)またはその塩類 (例えば塩酸塩）とを縮合させればよレ、。一般的な縮合剤と しては、例えば、 DCC (N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド）、 N， N—カルボ二 ルジイミダゾール、 DCCZH〇Bt (l—ヒドロキシベンゾトリァゾール）、 1 _ェチル _ 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩等の水溶性カルポジイミドが挙 げられ、 1 _ェチル _ 3 _ (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 N, N —ジシクロへキシノレカルポジイミド等が好ましい。反応溶媒は、塩ィ匕メチレン等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエー テル系溶媒、または N, N ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が使用 でき、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等が好ましい。反 応温度としては、 20°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 0°C〜室温の範囲が好ましレヽ 。反応時間は、通常 1〜24時間程度である。
[0199] 上記の縮合反応では、トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ノレホリン、ピリジンまたは 4 _ (N， N—ジメチルァミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基 を 1〜30当量の範囲で用いることが好ましぐ特に化合物 (4)の塩を使用する場合に はその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必 要である。また、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬をカルボン 酸誘導体（5a)の 0. 2〜： 1. 5当量用いることが好ましい。
[0200] (2) W5が脱離基である場合
巿販、または上記の（1)で述べたカルボン酸誘導体（5a)のカルボキシ基を公知方 法で酸クロリド、または酸アジド等に変換して得られる化合物と化合物（4)またはその 塩 (例えば塩酸塩）とを塩基存在下に反応させることにより製造することができる。塩 基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ピリ ジンまたは 4一（N, N ジメチルァミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を使用すれば よレ、。塩基の使用量としては、：!〜 30当量の範囲、好ましくは 1〜： 10当量の範囲を挙 げること力 Sできる。特に化合物 (4)の塩を使用する場合にはその塩を中和するために 、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒として は、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ま たはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が使用できる。反応温度としては、 - 20°C 〜溶媒の沸点の範囲であり、 0°C〜室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常：!〜 2 4時間程度である。
[0201] 上記（1)と（2)で述べた縮合反応の参考文献としては、 Bodanszky, M.， Klausn er, Y. S.および Ondetti, A.著 eptide Synthesis 、A Wiley― interscienc e publication, New York, 1976年）、 Pettit, G.著" Synthetic Peptide" (E lsevier Scientific Publication Company, New York, 1976年)、 日本ィ匕'ギ 会編"第 4版実験化学講座 22卷，有機合成 IV" (丸善株式会社、 1991年)等を挙げ ること力 Sできる。 [0202] 化合物（la)中の、 Vが— G2— N (R2)— G3—である化合物（la— 2)は、下記の方法 で製造可能である（ [製造法 1]における b法)。
[0203] [化 40]
[製造法 C一 2 ]
Figure imgf000051_0001
[0204] (式中、 Qは前記のいずれかの基を表し、 W6および W'は、それぞれ独立して塩素原 子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、 A、 G2、 G3、 Rla、 R2、 Y、
Figure imgf000051_0002
Z2および Z3は 前記と同じものを表す。 )
[0205] 化合物（la— 2)は、化合物（4)を、塩基存在下に市販の化合物（5b)とアミド化して 化合物（12)とした後、化合物（12)を市販の化合物（5c)またはその塩類 (例えば塩 酸塩)と塩基存在下に縮合して製造することができる。
上記のアミド化反応は、 [製造法 C— 1]の（2)で述べた製造法を準用することがで きる。また、化合物（12)と化合物（5c)またはその塩類 (例えば塩酸塩）の縮合では、 塩基として、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリ ジン、 4 - (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基、または炭酸カリ ゥム、炭酸セシウム等の無機塩基を使用することができる。塩基の使用量としては、 1 〜30当量の範囲、好ましくは 1〜： 10当量の範囲を挙げることができる。特に化合物（ 5c)の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の 上記塩基を使用することが必要である。反応溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲ ン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはテトラヒドロフラン等の エーテル系溶媒、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性 溶媒が使用できる。反応温度としては、一 20°C〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜 80°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常 1〜48時間程度である。この縮合反応は 、例えば Zhao, H.らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3105— 31 09. )、 Jiang, X. — H.らの方法（Tetrahedron, 2005, 61 , 1281 - 1288. )、N am, J.らの方法（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7727 - 7730. )、および Haya shi, K. らの方法 (J. Med. Chem. 1989, 32, 289 - 297. )を参考にすること力 Sで きる。
また、 G2が単結合の場合には、化合物（la— 2)は、上記アミド化反応とそれに続く 縮合反応を同一容器中で連続して行うことによりアミド結合 (この場合はゥレア結合） を形成させて製造することができ、 G2が炭素数 1〜3の直鎖状アルキレンの場合でも 同様な方法で製造することもできる。上記のゥレア結合形成反応は、例えば Bermud ez, J.らの方法 ϋ. Med. Chem. 1990, 33, 1932— 1935. )を参考にすること力 S できる。
[0206] 化合物（la— 2)は、化合物（4)と化合物（5d)とを [製造法 C 1]中の（1)で示した 製造法を準用して、アミド結合を形成させることによつても製造することができる。 上記の化合物（5d)は、例えば、下記の方法で製造可能である。
化合物（5d)は、 [製造法 C一 2]中の化合物（12)と化合物（5c)とを反応させて化 合物 (la— 2)を製造する方法を準用して、市販の化合物（12)と化合物（5c)を反応 させて化合物（13)に導き、次に、接触還元によりベンジル基を脱保護させることによ り製造可能である。この接触還元は、 [製造法 A— 3]に示した接触還元の方法を用 レ、ることができる。
[0207] [化 41] ί—— G3 ~ C02R'
Figure imgf000053_0001
(5d)
[0208] (式中、
Figure imgf000053_0002
G2、 G3、 Rla、および R2は前記と同じものを表す。 )
[0209] 化合物（la)中の、 Vが [製造法 1]中で示した基（5)である化合物（la— 3)は、下記 の方法で製造可能である（[製造法 1]における b法)。
[0210] [化 42]
[製造法 C— 3 ]
Figure imgf000053_0003
(式中、 Qは前記のいずれかの基を表し、 W°および W9はそれぞれ塩素原子、臭素 原子またはヨウ素原子を表し、 A、
Figure imgf000053_0004
Z2および Z3は前記と同じも のを表す。 ) 化合物 (la— 3)は、 [製造法 C 2]で述べた化合物 (la— 2)の製造法を準用して、 化合物（4)と市販の化合物（5d)とのアミド化反応を行レ、、次レ、で化合物（13)と市販 の化合物（5e)との縮合反応を行うことにより製造することができる。
[0212] 本発明の化合物（I)の別途合成方法として、 [製造法 1]に述べたカルボン酸誘導 体 (lb)中の Vが、置換基を有していてもよい— CH - CH―、置換基を有していても
2 2
よい一 CH - CH - CH—、または置換基を有していてもよい一 CH - CH ― CH
2 2 2 2 2 2
- CH -である化合物（lb _ 1 )は、化合物（4)と環状酸無水物（ 5f )との反応により、
2
エステル体 (la)を経由しないで製造することもできる。
[0213] [化 43]
[製造法 D]
Figure imgf000054_0001
[0214] (式中、 Vは置換基を有していてもよい CH - CH 置換基を有していてもよい
2 2
- CH - CH - CH—、または置換基を有していてもよい一 CH - CH ― CH ― C
2 2 2
H および Ζ3は前記と同じ
Figure imgf000054_0002
ものを表す。 )
[0215] 化合物（lb— 1)は、化合物 (4)またはその塩 (例えば塩酸塩）と環状酸無水物（5f) との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。反応溶媒としては、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラ ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド等の非 プロトン性極性溶媒が使用できる。反応温度としては、 _ 20°C〜溶媒の沸点の範囲 であり、 0°C〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常:!〜 24時間程度で ある。 [0216] 本反応は、塩基の存在下で実施してもよぐその場合の塩基としては、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N, N—ジメ チルァミノ）ピリジン等の有機アミン系の塩基、および炭酸カリウム、炭酸セシウム等の アルカリ金属の炭酸塩が好ましい。塩基の使用量としては、 1〜30当量の範囲、好ま しくは 1〜： 10当量の範囲を挙げることができる。特に化合物 (4)の塩 (例えば塩酸塩) を使用する場合には、その塩を中和するために化学量論的に等量以上の上記塩基 を使用することが望ましぐ反応終了後に例えば塩酸等の鉱酸を加えて弱酸性にす ることにより、化合物（Ib_ 1)を遊離カルボン酸として得ることができる。
[0217] 上記反応は、下記（q)〜（u)の方法を参考にすることができる。
(q) Rajashekhar, B. らの方法 (J. Org. Chem. 1985, 50, 5480— 5484. )； (r) Kubo, Y. らの方法 (J. Org. Chem. 1985, 50, 5485- 5487. )；
(s) Sun, W. S.らの方法 (J. Med. Chem. 2003, 46， 5619- 5627. )；
(t) Lherbet, C.らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 997— 1000 . )；および
(u) Shultes, C. M.らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4347— 4351. ) .
[0218] [製造法 D]で述べた環状酸無水物（5f )は、市販であるか、上記文献 (q)および (r) に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。
[0219] [化 44]
Figure imgf000055_0001
(5f)
[0220] 前記の製造法に用いる化合物のうち、化合物（2a— 1)、化合物（2a— 2)、化合物（
2b— 1)、化合物（2b— 2)および化合物（6b)の中には、新規な化合物があり、種々 の化合物の製造中間体として有用である。このうち、（2b— 1)のアルコールおよび（2 b— 2)のハロゲン化物（Wla =ハロゲン）および化合物（6b)は、特に有用である。
[0221] 上記の方法で製造された本発明化合物 (I)は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、 分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製すること力 Sできる。 また、本発明化合物 (I)が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。こ れらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶 (塩分割）やカラムクロマト グラフィ一等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製すること力 Sできる。
[0222] 前述のとおり、 S1P受容体ァゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式 (I)で 表される本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、 S1P受容体（特に S 1P1受容体）に対してァゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として 有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患などの治療剤および/または予防剤の有効成分として有用である 。また、本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、マウス in vivoモデ ルにおレ、て経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与 可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができると考えられる。また 、これらの医薬は、他の S1P受容体ァゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ない ものである。
[0223] ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、 胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膝島細胞、肝 細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、 3ヶ月以内に起こる急性拒 絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。
[0224] また、 自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマ チ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シユーダレン症候群、強皮症 、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液 水腫、アジソン病、再生不良性貧血、 自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板 減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒 症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。
[0225] また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花 粉症などが挙げられる。
[0226] 一般式 (I)で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を哺乳動 物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投 与すること力 Sできる。
本発明の医薬は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各 種製剤の調製法によって調製できる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸 濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製 は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨 潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助 剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に 応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、 貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げら れる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防 腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解 補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填 剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用い て、常法に従って行うことができる。
本発明の医薬は、一般式 (I)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロ イド薬から選択される 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬としてもよい。この 医薬は、一般式 (I)で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と 、他の薬剤の 1種または 2種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであ り、一般式 (I)で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の 薬剤との併用剤は、 1つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよぐ別々の製 剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に 投与してもよぐ時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法 は同じであってもよいし、異なっていてもよレ、。これらの医薬は、一般式（I)で表される 化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される 1種または 2種以上等 の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。
より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては 例えばシクロスポリン八、タクロリムス（FK506)、ァザチォプリン、ミゾリビン、メトトレキ サート、ミコフエノーノレ酸モフエチノレ、シクロホスフアミド、シロリムス、エベロリムス、プレ ドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローン〇KT3、抗ヒトリンパ球グロブリン、 デォキシスパーガリンなどが挙げられる。
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチル マイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 ΡΑ— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、
PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシルなど が挙げられる。
ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルォ シノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン 酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフル コルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチ ゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレド ニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセ トニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレ ドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒド
酢酸フルド口コルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチ ル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレ ドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリア ムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサ メタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、フノレニソリド、 S T- 126P,シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネ ート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。 [0229] 一般式 (I)で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量 は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異 なるが、通常、化合物（I)換算量で成人一人一回につき 0. OOlmg力ら lOOOmgの 範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか 、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。 実施例
[0230] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに何ら限 定されるものではない。
[0231] 実施例中の「IR」、「NMR」、「MS」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁 気共鳴スぺ外ル」、「質量分析」を意味する。
「IR」は Hitachi 270— 30 spectrometerまたは Horiba FT—720 (S. Τ· Jap an Durascope (Diamond/KRS— 5)を用い、 ATR法または KBr打錠法によって 測定した。
元素分析は Perkin—Elmer CHNS/O 2400IIにて測定を行った。 質量分析器は JEOL JMS-AX505W (EI, CI)、JEOL JMS— HX110 (FD, F AB) spectrometer^ Thermoquest Finning AQA (ESI)、 Agilent Thechnol ogies Agilent 1100 series LCZMSDおよび PE SCIEX API150EX (ESI) 、また fお MS—T100LP AccuTOF LC_plusを用いた。
「NMR」は特に記載のない場合は1 H— NMRを意味し、 JEOL JNM— EX400を 用いて測定し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質として TMS (テトラメチ ルシラン）を用いた。ェ!！一 NMRにおける多重度は、 s = singlet、 d = doublet, t = tr iplet、 q = quintet、 m=multiplet、および br s = broaa singiet 's味 1る。また 、「Anal. Calcd for 分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Found」以下に測 定値を記した。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、 E— Merck社の Kiesel— gel 60 ( particle size : 0. 060〜0. 200mmまた ίま 0. 040〜0. 063mm)を用レヽた。また、 薄層クロマトグラフィー（TLC)のプレートは E— Merck社製 Kieselgel 60 F を使
254 用し 7ι_。 [0232] 本明細書中において、以下の略語を使用した。
Asp:ァスパラギン酸
BH 'THF:ボランジテトラヒドロフラン コンプレックス
3
Bocまたは boc： tert -ブトキシカノレボニノレ
Boc〇 :^_tert—ブチノレ ジカノレボネート
2
Bn：べンジノレ
CDC1 ：重クロロホノレム
3
DEAD:ジェチル ァゾジ力ボキシレート
DIEA:ジイソプロピルェチルァミン
DMAP:4_(N， N ジメチルァミノ）ピリジン
DMF:N， N—ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDC: 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
HOAt:l—ヒドロキシ一 7—ァザべンゾトリアゾール
HOBt: 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ms:メタンスルホニル
Pd/C:パラジウム/炭素
tBu: tert ブチノレ
TEA:トリェチルァミン
THF:テトラヒドロフラン
[0233] [実施例 1]4 ォキソー4 [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸
(1)1- tert -ブトキシカノレボニノレ - 5—ヒドロキシインドリン
[0234] [化 45]
Figure imgf000060_0001
[0235] 5 ベンジルォキシ— 1— tert ブトキシカルボ二ルー 1H—インドール（3.14g) の 10%THF/メタノール（80ml)溶液に、室温にて 10%水酸化パラジウム/炭素（ 50mg)をカ卩え、常圧水素気流下で 30分撹拌した。反応液をセライトろ過し、メタノー ルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル（50ml)を加え、析 出した固体をろ取し、標記化合物（1.85g)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.47(9H、 s) , 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)， 3.83 (2H, t
, J = 8.5Hz)6.51(1H, d, J = 8.5Hz) , 6.60(1H， s) , 7.53-7.22(1H, m) , 9.00(1H， s).
[0236] (2) 4_フエニル一 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2_メタノール
[0237] [化 46]
Figure imgf000061_0001
[0238] 4—フエニル一 5—トリフルォロメチルチオフェン一 2—カルボン酸（3.52g)を THF
(60ml)に溶解させ、室温下、 BH 'THFコンプレックスの 1MTHF溶液（26ml)を
3
滴下した。反応液を 3時間加熱還流させた後、 0°Cに冷却し、水を滴下して反応を終 結させた。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して標記化合物（3.42g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.99(1H， t, J = 6.0Hz), 4.87(2H, d, J = 5.6Hz) , 6.98
3
-7.00(1H, m), 7.37-7.42(5H, m) .
[0239] (3) 5—クロロメチルー 3—フエ二ルー 2—トリフルォロメチルチオフェン
[0240] [化 47]
Figure imgf000061_0002
4—フエ二ルー 5—トリフルォロメチルチオフェン一 2—メタノール（482mg)のジクロ ロメタン溶液（7. Oml)に、室温にて塩化チォニル（708 /il)を加え、 50°Cで 16時間 撹拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィーに付し、へキサンで溶出して標記化合物（434mg)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ :4. 77 (2Η, d, J = 0. 7Hz) , 7. 07(1H, br s) , 7. 35— 7.44
3
(5H, m).
[0242] (4) 1 - tert -ブトキシカルボニル _ 5 - [ (4—フエニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2
-チェニル)メトキシ]インドリン
[0243] [化 48]
Figure imgf000062_0001
[0244] 2—クロロメチル一 4—フエニル一 5—トリフルォロメチルチオフェン（692mg)、 1— t ert—ブトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシインドリン（588mg)の DMF(lOml)溶液に 、室温にて炭酸カリウム（691mg)をカ卩え、 60°Cにて 3. 5時間撹拌した。反応液を減 圧下濃縮し、酢酸ェチル（15ml)および水（10ml)を加え分液し、水層を酢酸ェチル (50ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒 を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（1. 13g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 60-1. 52(9, Hm)3. 07 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 3. 97(2H
3
, s)， 5. 18(2H, s)， 6. 78(1H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 81 (1H, s)， 7. 05(1H, s)，
7. 43-7. 39 (5H, m)， 7. 77(1H, br s) .
[0245] (5)5— [(4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩
[0246] [化 49]
Figure imgf000062_0002
[0247] 1 - tert -ブトキシカルボ二ルー 5 - [ (4—フエ二ルー 5 -トリフルォロメチル一 2 - チェニル）メトキシ]インドリン（1. 13g)の 1, 4—ジォキサン（5· Oml)溶液に、室温に て 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（5ml)をカ卩えて 14時間撹拌後、減圧下に溶媒 を濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル（5ml)をカ卩え、析出した固体をろ取し、ジェ チルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物（895mg)を得た。
NMR(CD〇D) δ :3.33 (3Η, t, J = 7.8Hz) , 3.87 (2H, t, J = 7.7Hz) , 5.4
3
0(2H, s)， 7.10(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz)， 7.21— 7. 19(1H， m)， 7.23(1
H, br s), 7.44-7.40 (6H, m) .
[0248] (6)4—ォキソ一4— [5— [(4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト キシ]インドリン一 1_ィル]酪酸 ェチル エステノレ
[0249] [化 50]
Figure imgf000063_0001
[0250] 5_[ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（148mg)のジクロロメタン（3ml)懸濁液に、室温にて DIEA(188 μ 1)を加えた 。室温にて 30分間撹拌後、コハク酸 モノェチノレクロリド（53.9 μΐ)をカロえてさらに 5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（21mg)を得た。本化合物は単 離精製せず、そのまま次の反応に用いた。
MS(ESl)m/z:514(M + H)+.
[0251] (7)4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト キシ]インドリン一 1—ィル]酪酸
[0252] [化 51]
Figure imgf000063_0002
[0253] 4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキ シ]インドリン一 1—ィル]酪酸 ェチル エステル（221mg)の 33%メタノール/ THF (1. 5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0· 5ml)を加え、室温にて 14時 間攪拌した。反応液に水（2ml)を加えた後、 1N塩酸水溶液（0. 6ml)をカ卩えて弱酸 性とした。さらに 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3ml)を加えて有機物を抽出 し、合わせた有機層懸濁液を溶媒量が半量になるまで濃縮し、析出した固形物をろ 過し、クロ口ホルムで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（128mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2. 64 (2Η, t, J = 6. 3Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 8. 4Hz)，
6
3. 29 (2H, d, J = 9. 0Hz)， 4. 09 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 5. 34 (2H, s) , 6. 84(1 H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz), 6. 97(1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 35(1H, s) , 7. 50— 7 . 41 (5H, m), 7. 96(1H， d, J = 8. 8Hz) .
MS(EIS)m/z:476(M + H)+.
Anal. Calcd for C H O NF S:C, 60. 62;H, 4. 24 ;F, 11. 99;N, 2. 95;
24 20 4 3
S, 6. 74. Found :C, 60.43;H, 4. 24 ;F, 12. 07;N, 3. 05;S, 6. 88.
[0254] [実施例 2]4 ォキソ—4— [7— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ ニル）メトキシ]— 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル]酪酸
[0255] (1)4 ォキソー4 （7 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酪酸 メチル エステル
[0256] [化 52]
Figure imgf000064_0001
[0257] 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジンー7 オール [Eur. J. Med. Che m. , 1999, 34， 903— 917. ] (151mg)の THF溶 f夜（10ml) ίこ無水コノヽク酸（200 mg)をカ卩え、室温で 6時間攪拌後、反応液を THF( 10ml)で希釈し、メタノーノレ (40 5μΙ)と EDC'HCl (958mg)をカロえ、室温で 4日間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶 液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム L)にて精製し、標記化合物（97mg)を得た。
MS(ESl)m/z:266(M + H)+.
[0258] (2)4 ォキソ 4— [7— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メト キシ ]_2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4_ィル]酪酸 メチル エステノレ [0259] [化 53]
Figure imgf000065_0001
[0260] 4 ォキソー4 （7 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ノレ）酪酸 メチル エステル（97mg)の DMF溶液（5ml)に氷冷下、 55%水素化ナト リウム（17mg)を加え、氷冷下 1時間攪拌後、 5—クロロメチルー 3 フエ二ルー 2 ト リフルォロメチルチオフェン（11 lmg)を加え、 55°Cでー晚攪拌した。反応液に飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（130mg)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.70— 2.86 (4Η, m) , 3.68 (3Η, s) , 3.93 (2Η, s) , 4.29
3
(2Η, t, J = 4.3Hz)， 5.18(2H, s)， 6.55— 6.57 (2H, m)， 7.08(1H, s)， 7
.26(1H, s), 7.43-7.40 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:506(M + H)+.
[0261] (3)4 ォキソ _4_[7_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メト キシ ]_2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4_ィル]酪酸
[0262] [化 54]
Figure imgf000065_0002
[0263] 4—ォキソ 4— [7— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキ シ ]—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル]酪酸 メチル エステル（13 Omg)の THF溶液（lml)に、メタノール（0· 50ml)と IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 51ml)をカ卩えて室温でー晚攪拌した。反応混液に 1N塩酸を加えた後、酢酸ェチル で 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシ ユカラム L)で精製した。得られた粗生成物を水と 1, 4_ジォキサンを用いて凍結乾 燥し、標記化合物（lOOmg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.75-2.86 (4Η, m) , 3.94 (2Η, s) , 4.27 (2Η, s) , 5.18
3
(2Η, s)， 6.55-6.58 (2Η, m)， 7.07 (2H, s)， 7.37— 7.43 (5H, m) .
IR(ATR) cm"1 :3060, 1710, 1654, 1619， 1504, 1378, 1286, 1164, 1110
MS(ESl)m/z:492(M + H)+.
HRMS (FAB) calcd for C H F NO S (M + H) + :492· 1
24 21 3 5
093; Found 492.1084.
Anal. Calcd for C H F NO S-0.5H〇：C, 57.60;H, 4.23;F, 11.39;
24 20 3 5 2
N, 2.80;S, 6.41. Found :C, 57.27;H, 4.09;F, 11.07;N, 2.76;S, 6. 40.
[0264] [実施例 3] 4 ォキソ 4 [6— [ (4 フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル 2 チェ ニル)メトシキ]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]酪酸
[0265] (1)4— (6 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 1—ィル） 4ーォキソ酪 酸
[0266] [化 55]
Figure imgf000066_0001
[0267] 6 ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4 テトラヒドロキノリン（2.00g)の THF溶液（30ml)にコ ハク酸無水物（1. 34g)を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃 縮し、得られた残渣をジクロロメタンにて溶解した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液にて 抽出した。合わせた抽出液を、 10%塩酸水溶液を用いて pHを 2に調整した後、酢酸 ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物（2. 25 g)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.81 (2Η, t, J = 7. 1Hz), 2. 33— 2. 75 (5H, m) , 3.
27-3.40(1H， m)， 3.62(1H, t, J = 6.4Hz)， 6. 57 (3H, s)， 7. 12(1H, s) , 9. 29(1H, s), 12.05(1H, s) .
MS(ESI)m/z:250(M + H)+.
[0268] (2)4— (6—ヒドロキシ _1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン _1—ィル） _4—ォキソ酪 酸 メチル エステル
[0269] [化 56]
Figure imgf000067_0001
[0270] 窒素雰囲気下、 0°Cにて、塩化チォニル（1. Oml)をメタノール（10ml)に滴下し、 1 0分間攪拌した。この反応液に、 4— (6 ヒドロキシ一 1, 2, 3， 4 テトラヒドロキノリン 1 ィル）ー4 ォキソ酪酸（540mg)のメタノール溶液（20ml)を 0°Cにて、 20分 間かけて滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら、 3日間攪拌した後、減圧下に て濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（275mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.86-1. 97 (2Η, m)， 2. 58-2.82(6H, m)， 3. 65 (3H,
3
s)， 3. 74 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6. 58— 6. 68 (2H, m)， 7. 15— 6. 88(1H, m) MS (ESI) m/z： 264 (M + H).
[0271] (3)4—ォキソ一4— [6— [(4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト シキ]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]酪酸 メチル エステル
[0272] [化 57]
Figure imgf000068_0001
[0273] 5—クロロメチノレ _ 3 -フエ二ノレ一 2 -トリフルォロメチルチオフェン（347mg)および 4_ (6—ヒドロキシ一1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1_ィル） _4_ォキソ酪酸 メチル エステル（275mg)の DMF溶液（5ml)に、炭酸カリウム（288mg)をカロえ、 6 0°Cに加温し 14時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷水を加え酢酸ェチルに て抽出した。合わせた抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記 化合物（479mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.84-2.04 (4Η, m) , 2.50— 2.99(6Η, m) , 3.65(3Η,
3
s), 3.76(1Η, t, J=5.4Hz), 5.18(2Η, s) , 6.74— 6.86 (2Η, m) , 7.06(1
Η, s), 7.34-7.43 (5Η, m) .
MS (ESI) m/z： 504 (M + H).
[0274] (4) 4 -ォキソ 4— [6— [ (4 フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル 2—チェニル）メト シキ ]_1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1_ィル]酪酸
[0275] [化 58]
Figure imgf000068_0002
4—ォキソ一4— [6— [(4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メトシ キ] 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]酪酸 メチル エステル（479mg) のメタノール/ THF混合溶液（1:2, 6ml)に、室温にて IN水酸化ナトリウム溶液（2 ml)を加え、 17時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を 1 N塩酸水溶液にて pHを 2とし、 10%メタノール/クロ口ホルム溶液にて抽出した。合 わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫 酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（山善ハイフラシュ L)を用いて精製し、標記化合物 (444mg)を得 た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 98 (2Η, t, J = 6.4Hz) , 2.61— 2. 87 (6H, m) , 3.81(2
3
H, s)， 5. 22 (2H, s)， 6. 80— 6. 86 (3H, m)， 7.08(1H, s)， 7. 39— 7.45(6 H, m).
IR(ATR) cm"1 :2943, 1728, 1711, 1644， 1608, 1496, 1473.
MS(ESI)m/z:490(M + H)+.
HRMS (FAB) Calcd for C H F NO S:490. 1300. Found:490. 1293.
26 23 3 4
[0277] [実施例 4] 5 ォキソ 5— [5— [ (4 フエニノレー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ ニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]吉草酸
[0278] (1)5 ォキソ 5— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト キシ]インドリン 1 ィル]吉草酸 ェチル エステノレ
[0279] [化 59]
Figure imgf000069_0001
5—（4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ）メトキシ]インドリン 塩酸塩（67.4mg)のジクロロメタン（2· 0ml)溶液に室温にて DIEA(0.0855ml) および 4 クロ口ホルミル酪酸 ェチル エステル（38. 5mg)を加え、 2時間撹拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)およびクロ口ホルム（20ml)をカロえ 分液し、水層をクロ口ホルム（10ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（81. 8mg)を得た。 NMR(CDC1 ) δ :1. 27 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ)2. 02— 2. 11 (2H, m) , 2. 43— 2
3
. 53 (4H, m), 3. 19 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 4. 07 (2H, t, J=8.4Hz) , 4. 15(2 H, q, J = 7. 1Hz), 5. 20 (2H, s)， 6. 82(1H, dd, J = 8. 6, 2. 6Hz) , 6. 84(1 H, s)， 7. 07(1H, s)， 7. 35— 7. 47 (5H, m)， 8. 18(1H, d, J = 8. 6Hz) . MS(ESI)m/z:517 (M+)
[0281] (2)5—ォキソ _5_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メト キシ]インドリン— 1_ィル]吉草酸
[0282] [化 60]
Figure imgf000070_0001
5_ォキソ _5_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メトキ シ]インドリン _1_ィル]吉草酸 ェチル エステル（80. Omg)の THF(3. 0ml)溶 液に、室温にてメタノール（1. 5ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.470ml)を 加えた。 15時間撹拌後、反応液に 1N塩酸水溶液（0. 470ml)および水（20ml)を 加え、 20ml程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿に 1N塩酸水溶液（10ml)および 酢酸ェチル（20ml)を加え分液後、水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。抽出液 を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を へキサンでスラリー化し、得られた固化物をろ取後、乾燥 (真空ポンプ、 3時間、 40°C )し、標記化合物（67. 3mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2. 04— 2. 14(2H, m) , 2. 55 (4H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 20(2
3
H, t, J=8.4Hz), 4. 07 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5. 21 (2H, s) , 6. 82(1H, dd, J =8. 7, 2. 7Hz), 6. 85(1H, s) , 7. 07(1H, s) , 7. 37— 7.46 (5H, m) , 8. 18 (1H, d, J = 8. 7Hz).
IR(ATR) cm"1 :2906, 1698, 1652, 1488, 1290, 1269, 1099, 1014, 698. Anal. Calcd for C H F NO S:C, 61. 34;H, 4. 53;F, 11. 64;N, 2.86;
25 22 3 4
S, 6. 55. Found :C, 61. 28;H, 4. 52;F, 11. 28;N, 2. 90;S, 6. 61.
[0284] [実施例 5]6—ォキソ—6— [5— [(4—フエ二ルー 5—トリフルォロメチルー 2—チェ ニル)メトキシ]インドリン一 1—ィル]へキサン酸
[0285] (1)6—ォキソ _6_ [5— [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メト キシ]インドリン一 1_ィル]へキサン酸 ェチル エステノレ
[0286] [化 61]
Figure imgf000071_0001
[0287] 5_[ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（lOOmg)およびアジピン酸 モノェチノレ エステル（46. 5mg)の DMF(3. Om 1)懸濁液に室温にて EDC'HC1(58. Omg)、 H〇Bt (41. Omg)、および TEA (0. 1 04ml)を加え 4日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸ェチ ノレ（30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、および水（40ml)を加え分液し 、水層をクロ口ホルム（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（116mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 26(3H， t, J = 7. 1Ηζ)1.67— 1. 73 (4H, m) , 2. 37(2H
3
, t, J = 6.8Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3. 19(2H, t, J = 8.4Hz) , 4. 06 ( 2H, t, J = 8.4Hz), 4. 14(2H, q, J = 7. 1Hz), 5. 20 (2H, s) , 6. 78— 6. 86 ( 2H, m), 7. 07(1H, s) , 7. 36— 7.46 (5H, m) , 8. 18(1H, d, J = 8.8Hz) . MS(ESI)m/z:532(M + H)+.
[0288] (2) 6—ォキソ一 6— [5— [ (4—フエニル一 5 -トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト キシ]インドリン一 1_ィル]へキサン酸
[0289] [化 62]
Figure imgf000072_0001
[0290] 6 ォキソ 6— [5— [ (4—フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2—チェニル）メトキ シ]インドリン一 1—ィル]へキサン酸 ェチル エステル（115mg)の THF(4. Oml) 溶液に、室温にてメタノール（2· Oml)および IN水酸化ナトリウム水溶液（0· 650ml )をカ卩えた。 15時間撹拌後、反応液に 1N塩酸水溶液（0· 650ml)および水（20ml) を加え、 20ml程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥 (真空ポンプ、 3 時間、 40°C)し、標記化合物（103mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.70-1.90 (4Η, m) , 2.40— 2.52 (4Η, m) , 3.19(2Η,
3
t, J = 8.4Ηζ)， 4.06 (2Η, t, J = 8.4Hz)， 5.20 (2H, s)， 6.82(1H, dd, J = 8 .6, 2.6Hz)， 6.84(1H, s)， 7.07(1H, s) , 7.38— 7.46 (5H, m)， 8.18(1 H, d, J = 8.4Hz). CO Hは観測されなかった。
2
IR(ATR) cm_1:2943, 1701, 1649, 1487, 1383, 1288, 1263, 1109, 1014 , 766, 698.
MS (ESI) m/z： 504 (M + H) +
Anal. Calcd for C H F NO S:C, 62.02;H, 4.80;F, 11.32;N, 2.78;
26 24 3 4
S, 6.37. Found :C, 61.84 ;H, 4.70;F, 11.40;N, 2.78;S, 6.47.
[0291] [実施例 6] 7 ォキソ 7— [5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ ニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]ヘプタン酸
[0292] (1)7—ォキソ 7— [5— [(4—フエ二ルー 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メト キシ]インドリン 1ーィノレ]ヘプタン酸 ェチル エステル
[0293] [化 63]
Figure imgf000072_0002
[0294] 5—（4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ）メトキシ]インドリン 塩酸塩（51.9mg)のジクロロメタン（2· Oml)溶液に室温にて DIEA(0.0660ml) および 6 クロ口ホルミルへキサン酸 ェチル エステル（36. Omg)をカロえ、 2時間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)およびクロ口ホルム（20ml) をカロえ分液し、水層をクロ口ホルム（10ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（68.4mg)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.2Hz)l.38— 1.50 (2H, m) , 1.63— 1
3
.80 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz) , 2.41 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.18(2 H, t, J = 8.4Hz)， 4.06 (2H, t, J = 8.4Hz)， 4.12(2H, q, J=7.2Hz) , 5.2 0(2H, s)， 6.78-6.86 (2H, m)， 7.06(1H, s)， 7.36— 7.41 (5H, m)， 8. 18(1H, d, J = 8.8Hz).
MS (ESI) m/z： 546 (M + H) +
[0295] (2)7 ォキソ 7— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メト キシ]インドリン 1 ィル]ヘプタン酸
[0296] [化 64]
Figure imgf000073_0001
7_ォキソ _7_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メトキ シ]インドリン一 1_ィル]ヘプタン酸 ェチル エステノレ（67. Omg)の THF(3.0ml) 溶液に、室温にてメタノール（1.5ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.370ml )をカ卩えた。 20時間撹拌後、反応液に 1N塩酸水溶液（0.370ml)および水（20ml) を加え、 20ml程度まで減圧下濃縮した。生じた沈殿をろ取後、乾燥 (真空ポンプ、 3 時間、 40°C)し、標記化合物（56.7mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.27— 1.37 (2Η, m) , 1.47— 1.61 (4Η, m)， 2.19( 2H, t, J = 7.3Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3.10(2H, t, J = 8.4Hz) , 4. 06 (2H, t, J = 8.4Hz), 5.33 (2H, s) , 6.83(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz) , 6.9 6(1H, d, J = 2.3Hz), 7.35(1H, s), 7.40— 7.51 (5H, m) , 7.99(1H, d, J =8.8Hz). CO Hは観測されなかった。
2
IR(ATR) cm_1:2945, 1705, 1583, 1489， 1408, 1387, 1269, 1201, 1173 , 1120, 1097, 1020, 768, 700.
MS(ESI)m/z:518(M + H)+.
HRMS (ESI) Calcd for C H F NO S (M + H) + : 518. 1613. Found: 518
27 27 3 4
.1604.
Anal. Calcd for C H F NO S-0.25H〇：C， 62.12;H, 5. 12;F, 10.92
27 26 3 4 2
； N， 2.68;S， 6.14. Found :C, 62.48;H, 5.08;F, 11.30;N, 2.20;S, 6. 11.
[0298] [実施例 7] (S)—2—ヒドロキシ一 4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ノレ一 5 トリフノレ ォロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸
[0299] (1) (S)—2 ヒドロキシ一 4—ォキソ 4— [5— [(4—フエニル一 5 トリフルォロメ チルー 2—チェニル）メトキシ]インドリンー1 ィル]酪酸 メチル エステル
[0300] [化 65]
Figure imgf000074_0001
(S)— (2, 5 ジォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル）トリフルォロアセテート（106mg )をメタノール（2ml)に溶解し、室温にて 3.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られ た残渣に THF (lml)を加えて溶解した後、 ΤΕΑ(60μ1)、 HOBt(67.6mg)および EDC-HCK95.9mg)を室温にて加えた。反応混合液を 10分間攪拌後、 5—[(4 フエ二ルー 5 -トリフルォロメチル— 2 -チェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（206m g)、 TEA (80.0μ 1)、 DMF (lml)溶液を室温にてカ卩えた。反応液をさらに 14時間 撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロ口ホルム（3ml)および水（1.5ml)を加え分液 し、水層をクロ口ホルム（lmlx3)で抽出した。抽出液を合わせて減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣に DMSO (3ml)をカ卩え、不溶物を除去した後高速液体クロマトダラ フィー（NOMURA Develosil Combi— RP— 5)にて精製し、標記化合物（58· 7 mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.96 (2Η, d, J = 4.9Hz) , 3. 18 (2H, t, J = 8.3Hz) , 3.82
3
(3H, s)， 4.05 (2H, t, J = 8.5Hz) , 4.60(1H, t, J = 4.8Hz) , 5.19(2H, s)
, 6.80(1H， dd, J = 8.8， 2.4Hz) , 6.84(1H， d, J = 2.2Hz) , 7.06(1H, s)
, 7.42-7.38 (5H, m)， 8.13(1H， d, J = 8.8Hz) .
MS (EIS) m/z： 506 (M + H) +
[0302] (2) (S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_[5_[(4—フエニル一 5_トリフルォロメ チノレ一 2 _チェニル)メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]酪酸
[0303] [化 66]
Figure imgf000075_0001
(S) _2—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチ ル _2_チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]酪酸 メチル エステルの 33%メタ ノール/ THF(1.5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム溶液 0.5mlをカ卩え、室温 にて 14時間攪拌した。反応液に水（2ml)をカ卩えた後、 1N塩酸水溶液（0.6ml)を加 えて弱酸性とした。さらに 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3ml)を加えて有機 物を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣に DMSO (2ml)をカ卩え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体 クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP— 5)にて精製し、標記化 合物（22. Omg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :3.14-2.92 (2Η, m) , 3.24 (2Η, t, J = 8.1Hz), 4.17—
3
4.02 (2H, m), 4.56(1H, br s) , 5.21 (2H, s) , 6.95— 6.81 (2H, m) , 7. 07(1H, s), 7.41 (5H, br s), 8.12(1H, d, J = 8.5Hz) . MS(EIS)m/z:491(M + H)
Anal. Calcd for C H O NF S-0. 25H〇：C, 58. 12;H, 4. 17;N, 2.82;
24 20 5 3 2
S, 6.47. Found :C, 58.06;H, 4. 12;N, 2. 93;S, 6. 58.
[0305] [実施例 8] (S) _3—ヒドロキシ一 4_ォキソ _4_[5_[(4_フヱニノレ _5_トリフノレ ォロメチル _ 2 _チェニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸
[0306] [化 67]
Figure imgf000076_0001
[0307] 1 - tert -ブトキシカルボ二ルー 5 - [ (4—フエ二ルー 5 -トリフルォロメチル一 2 - チェニル）メトキシ]インドリン（61mg)をジクロロメタン（5ml)に溶解し、トリフルォロ酢 酸（5ml)を加えて 4時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた 5— [(4—フエニル— 5 トリフルォロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン トリフルォロ酢酸塩を THF( 2ml)溶液とし、 0正八（48/11)と（3)— 2 トリフルォロアセトキシ酒石酸 無水物（2 7.4mg)をカ卩えて、 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 DMSO(lml)に溶 解し、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP— 5)にて 精製し、標記化合物（38. lmg)を得た。
MS(EIS)m/z:492(M + H)+.
[0308] [実施例 9] (R) _ 2—ァミノ _ 4 _ォキソ _ 4 _ [ 5 _ [ (4—フエ二ノレ _ 5 _トリフルォロ メチル _2_チェニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸、および
[実施例 10] (R)_3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[(4—フエ二ノレ一 5_トリフルォ ロメチル— 2_チェニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸
[0309] (1) (R)_4_ォキソ _4_[5_[(4_フエ二ノレ一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ二 ノレ)メトキシ]インドリン一 1—ィル]—2— (トリフルォロアセチルァミノ）酪酸、および (R)— 4—ォキソ一4— [5— [(4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル） メトキシ]インドリン— 1—ィル] _ 3 _ (トリフルォロアセチルァミノ）酪酸
[0310] [化 68]
Figure imgf000077_0001
[0311] 5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン塩酸 塩（206mg)、 TEA (69. 7μ 1)の 25%ァセトニトリル/ジクロロメタン（3ml)混合溶 液に、室温にて（R)— 2 トリフルォロアセチルァミノ酒石酸 無水物（106mg)を加 えた。反応混合液を 14時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し淡褐色アモルファスとし て標記化合物の混合物（302mg)を得た。単離精製せず，そのまま次の反応に用い た。
MS(ESl)m/z:587(M + H)+.
[0312] (2) (R)— 2 アミノー 4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ノレ一 5 トリフルォロメチル
-2-チェニル)メトキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸、および（R)— 3 ァミノ一 4 ォ キソ一 4 _ [ 5 _ [ (4 _フエ二ノレ _ 5 _トリフノレオロメチノレ _ 2 _チェニル）メトキシ]イン ドリン _1_ィル]酪酸
[0313] [化 69]
Figure imgf000077_0002
[0314] (R) _4_ォキソ _4_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル )メトキシ]インドリン— 1—ィル]— 2— (トリフルォロアセチルァミノ）酪酸および (R) - 4 -ォキソ 4— [ 5— [ (4 フエ二ノレ 5 トリフノレオロメチノレ 2 チェニル）メトキ シ]インドリン— 1—ィル] 3— (トリフルォロアセチルァミノ）酪酸（302mg)の 33%メ タノール/ THF(1. 5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 0. 5mlを加え、 室温にて 14時間攪拌した。反応液に水（2ml)をカ卩えた後、中性になるまで 1N塩酸 水溶液をカ卩えた。さらに 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3ml)にて抽出し，あ わせた抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣に DMSO (6ml)を加え、不溶物をろ 過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP-5)にて精製した。保持時間が長い化合物の分画から析出した固体をろ取し、 水で洗浄したのち乾燥して（R) _ 2—ァミノ一 4 _ォキソ _ 4 _ [ 5 _ [ (4 _フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸（21. 3mg )を得、また、保持時間が短い化合物の分画を集めて凍結乾燥し、（R)— 3—アミノー 4 -ォキソ 4— [ 5— [ (4 フエ二ノレ 5 トリフノレオロメチノレ 2 チェニル）メトキ シ]インドリン 1 ィル]酪酸（36· 5mg)を得た。
(R)— 2 アミノー 4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ノレ一 5 トリフルォロメチル一 2 —チェニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸：
NMR(DMSO-d ) δ :2. 70(1H, dd, J=17. 3, 9. 0Hz) , 3. 05(1H, dd, J =
6
17. 1, 3. 1Hz), 3. 13(2H, t, J = 8. 5Hz) , 3. 54(1H, dd, J = 8. 9, 3. 1Hz) , 4. 06(2H, dt, J=ll. 2, 8. 5Hz) , 5. 34 (2H, s), 6. 86(1H, dd, J = 8. 8, 2 . 4Hz), 6. 99(1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 35(1H, br s), 7. 50— 7. 41 (5H, m) , 8. 00(1H, d, J = 8. 8Hz).
MS(EIS)m/z:491(M + H)+.
Anal. Calcd for C H O N F S-l. 25H 0:C, 56. 19;H, 4. 62;N, 5.46
24 21 4 2 3 2
;S, 6. 25. Found :C, 56. 35;H, 4. 56;N, 5. 58;S, 6. 38.
(R)— 3—ァミノ一 4—ォキソ一4— [5— [(4—フエ二ノレ一 5—トリフルォロメチノレ一 2
—チェニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸：
NMR(DMSO-d ) δ :2. 25(1H, dd, J=16. 2, 8. 7Hz) , 2. 59(1H, dd, J =
6
16. 1, 5. 6Hz)， 3. 15(2H, t, J = 8. 5Hz) , 4. 00(1H， dd, J = 5. 9， 8. 8Hz) , 4. 13(1H, dt, J = 8.3, 9.3Hz) , 4.28 (1H, dt, J = 7.6, 9.3Hz) , 5.36(2 H, s), 6.88(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.01 (1H, d, J = 2.4Hz) , 7.37(1 H, br s), 7.51-7.42(5H, m) , 8.02(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(EIS)m/z:491(M + H)+.
Anal. Calcd for C H O N F S-l.5H 0:C, 55.70;H, 4.67;F, 11.00
24 21 4 2 3 2
； N， 5.41;S, 6.20. Found :C, 55.85;H, 4.35;F, 11. 12;N, 5.38;S, 6. 35.
[0316] [実施例 11](R)_3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[3， 5—ビス一（トリフルォロメチ ノレ）ベンジルォキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸 塩酸塩
[0317] (1)5_[3, 5—ビス一（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ] _l_tert_ブトキシカ ノレボニルインドリン
[0318] [化 70]
Figure imgf000079_0001
[0319] 3, 5—ビス一（トリフルォロメチル）ベンジルクロリド（341mg)および 1_ (tert—ブト キシカルボニル） _5—ヒドロキシインドリン（235mg)の DMF溶液（5ml)に、炭酸力 リウム (415mg)を加え、 50°Cに加温し 14時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、 不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮し、標記化合物 (470mg)を得た。 NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 3.07 (2H, t, J = 8.6Hz)， 3.93— 4.04 (2H
3
, m), 5. 12(2H, s) , 6.74— 6.84 (2H, m) , 7.31— 7.21 (1H, m)， 7.84(1 H, s)， 7.89 (2H, s).
[0320] (2)5-[3, 5—ビス一（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]インドリン
塩酸塩
[0321] [化 71]
Figure imgf000080_0001
[0322] 5—[3, 5 ビス （トリフルォロメチル）ベンジルォキシ ] l—tert ブトキシカル ボニルインドリン（461mg)を 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)に溶解し、室 温にて 15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物 (412mg)を得た
NMR(DMSO-d ) δ :3.16(2H, t, J = 7.4Hz) , 3.70 (2H, t, J = 7.8Hz) ,
6
5.33 (2H, s), 7.02(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.16(1H, s) , 7.35— 7.28(1H, m)， 8.11(1H, s), 8.16(2H， s) .
MS(ESI)m/z:362(M + H)+.
[0323] (3) (R)— 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ォキソ一4— [5— [3， 5—ビス
- (トリフルォロメチノレ）ベンジルォキシ]インドリン _1_ィル]酪酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0324] [化 72]
Figure imgf000080_0002
5_[3, 5—ビス一（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]インドリン 塩酸塩（398m g)、 Boc— D— Asp(OtBu)— OH(289mg)、 EDC*HCl(288mg), HOBt(203 mg)の DMF溶液（4ml)に、室温にて TEA(0.697ml)を力 Qえ、室温で 14時間攪拌 した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（566mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 2.58(1H, dd, J=15.7, 5. 9Hz), 2. 83(1H, dd, J=15. 7, 7. 8Hz) , 3. 20 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 4. 25— 4. 43 (2H, m), 4. 92(1H, dd, J=15. 2, 6. 6Hz), 5. 13 (2H, s), 5. 28(1H , d, J = 9. 6Hz), 6. 80(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 6. 85(1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 84 (2H, s), 7. 89(1H， s) , 8. 15(1H, d, J = 8. 8Hz) .
MS(ESI)m/z:633(M + H)+.
[0326] (4) (R)_3—ァミノ _4_ォキソ _4_[5_[3， 5—ビス一（トリフルォロメチル）ベン ジノレオキシ]インドリン _ 1 _ィル]酪酸 塩酸塩
[0327] [化 73]
Figure imgf000081_0001
[0328] (R)—3— tert—ブチルカルボニルァミノ一 4—ォキソ一4— [5— [3, 5—ビス一（ト リフルォロメチノレ）ベンジルォキシ]インドリン一 1—ィノレ]酪酸 tert—ブチル エステ ノレ（566mg)の 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液（10ml)を、室温にて 14時間攪拌し た。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にへキサンを加え析出した固 体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物 (440mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2. 54-2. 86(1H, m) , 3. 04(1H， dd, J=17. 8， 4. 8
6
Hz), 3. 17(1H, t, J = 7. 8Hz), 3. 57 (2H, d, J = 0. 5Hz) , 4. 07— 4. 31 (2H , m), 4. 41-4.47(1H, m) , 5. 30 (2H, s) , 6. 91(1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 04-7. 07(1H, m), 8. 01 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 10(1H, s) , 8. 15(2H , s).
IR(ATR) cm"1 :2999, 2914, 2600, 2305, 1732, 1653, 1599, 1572.
MS(ESl)m/z:477(M + H)+.
HRMS (FAB) Calcd for C H F N O :477. 1249. Found:477. 1248.
21 19 6 2 4
Anal. Calcd for C H F N〇 ·1· 0HC1-0. 25EtOH-0. 5H 0:C, 48. 42
21 18 6 2 4 2
； H, 4. 06; CI, 6. 65;F, 21. 37;N, 5. 25. Found :C, 48. 63;H, 3. 87; CI, 6.91;F, 21.11;N, 5.27.
[0329] [実施例 12] (R) 3 アミノー 4 ォキソ 4 [ 5—（4 ビフエニルメトキシ）インドリ ンー 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0330] (1)5— (4—ビフエニルメトキシ）インドリン一 1_カルボン酸 tert ブチル エステ ノレ
[0331] [化 74]
Figure imgf000082_0001
[0332] 1— Boc— 5 ヒドロキシインドリン（150mg)の DMF溶液（5ml)に、 4—クロロメチ ルビフエニル（155mg)、炭酸カリウム（132mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。室温 まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽 和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記 化合物（240mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.56 (9Η, s)， 3.06 (2H, t, J = 8.6Hz)， 3.97 (2H, s)， 5
3
.06 (2H, s), 6.78-6.83 (2H, m)， 7.26— 7.76(10H, m) .
[0333] (2)5— (4—ビフエニルメトキシ）インドリン 塩酸塩
[0334] [化 75]
Figure imgf000082_0002
[0335] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ (4—ビフエニルメトキシ）インドリン（230mg) に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応混 液にジェチルエーテルをカ卩え、析出した固体をろ取、乾燥して標記化合物（198mg
)を得た。 NMR(DMSO-d ) δ :3.15— 3.19(2H, m) , 3.69— 3.72 (2H, m)， 5.19(
6
2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz) , 7.15(1H, d, J = 2.6Hz) , 7.33— 7.39 (2H, m), 7.45— 7.54 (4H, m) , 7.66— 7.71 (4H, m) , 11.06(1H, s ).
MS(ESI)m/z:302(M + H)+.
[0336] (3) (R)— 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ォキソ一4— [5— (4—ビフエ二 ノレメトキシ）インドリン一 1—ィノレ]酪酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0337] [化 76]
Figure imgf000083_0001
[0338] 5_ (4—ビフヱニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（190mg)の DMF溶液（10ml)に、 Boc-D-Asp(OtBu) _〇H (195mg)、 HOBt (114mg)、 EDC-HC1 (161 mg )、 TEA (392 μ 1)をカ卩えてー晚攪拌した。反応混液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチ ルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシ ユカラム L)で精製し、標記化合物（321mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 2.57(1H, dd, J = 6.1, 15.
3
7Hz), 2.79-2.85(1H, m) , 3.19(2H, t, J = 8.3Hz) , 4.26—4.40 (2H, m), 4.89-4.95(1H, m) , 5.08 (2H, s), 5.28(1H, d, J = 9.6Hz) , 6.81 -6.85 (2H, m), 7.33— 7.50 (5H, m) , 7.58— 7.62 (4H, m) , 8.12(1H, d, J = 8.6Hz).
MS(ESl)m/z:573(M + H)+.
[0339] (4) (R)_3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_(4—ビフエニノレメトキシ）インドリン一 1_ ィル]酪酸 塩酸塩
[0340] [化 77]
Figure imgf000084_0001
[0341] (R)—3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ォキソ一4— [5— (4—ビフエニル メトキシ）インドリン— 1_ィル]酪酸 tert—ブチノレ エステル（315mg)に 4N塩酸/ 1, 4_ジォキサン溶液（5ml)をカ卩えて室温で終夜攪拌した。反応混液を減圧濃縮 後、残渣をジェチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記化合物（219m g)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2. 73— 2. 80(1H, m) , 3. 01 (1H, dd, J = 5. 8, 17. 3
6
Hz), 3. 15 (2H, t, J = 8. 2Hz) , 4. 14—4. 42 (3H, m) , 5. 12(2H, s) , 6. 87 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 7. 00(1H, s), 7. 34— 7. 38(1H, m) , 7.44— 7 . 52 (4H, m), 7. 65— 7. 68 (4H, m) , 7. 99(1H, d, J = 8. 8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2898, 1650, 1484, 1265, 1189.
MS(ESl)m/z:417(M + H)+.
HRMS (FAB) calcd for C H N O (M + H) + :417. 1814. Found 417. 1
25 25 2 4
819.
Anal. Calcd for C H C1N〇 -0. 5H〇：C, 65. 00;H, 5. 67;C1, 7. 67;
25 25 2 4 2
N， 6. 06. Found :C, 64. 94;H, 5. 62; CI, 7. 54;N, 5. 99.
[0342] [実施例 13] (R) _ 3—ァミノ _ 4 _ォキソ _ 4 _ [ 5 _ (2 _シァノ _ 4 _ビフヱ二ルメト キシ)インドリン _1_ィル]酪酸 塩酸塩
[0343] (1)4—クロロメチルビフエニル _ 2 _カルボ二トリノレ
[0344] [化 78]
Figure imgf000084_0002
4—ヒドロキシメチルビフエ二ルー 2—カルボ二トリル（120mg)のジクロロェタン溶液 (10ml)に、塩ィ匕チォニル（208 μ 1)と DMFをパスツールピペットで 1滴加え、 50°C で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（136 mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :4.63 (2Η, s)， 7.46— 7.57 (6H, m) , 7.67(1Η, dd, J = 8
3
.1, 2. ΟΗζ), 7.79(1Η, d, J = 2. ΟΗζ) .
MS(ESI)m/z:228(M + H)+.
[0346] (2) 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ (2—シァノ _4—ビフエニルメトキシ）イン ドリン
[0347] [化 79]
Figure imgf000085_0001
[0348] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5—ヒドロキシインドリン（150mg)の DMF溶液（ 5ml)に、 4—クロロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二トリル（174mg)、炭酸カリウム（1 32mg)をカ卩えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ 山善ハイフラッシュカラム し）で精製し、標記化合物（264mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s), 3.07 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.98 (2H, s), 5
3
.08 (2H, s), 6.76-6.82(2H, m) , 7.43— 7.83(9H, m) .
MS(ESl)m/z:327(M-Boc)+.
[0349] (3) 5— (2—シァノー 4ービフエニルメトキシ)インドリン 塩酸塩
[0350] [化 80]
Figure imgf000085_0002
[0351] 1— (tert ブトキシカルボニル） 5— (2—シァノ 4—ビフエ二ルメトキシ）インドリ ン（255mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加えて室温で 4時間攪拌 した。反応混液にジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合 物（222mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.16-3.20 (2Η, m) , 3.70-3.73 (2Η, m)， 5.25(
6
2H, s)， 7.05(1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz) , 7.18(1H, d, J = 2.6Hz)， 7.37( 1H, d, J = 8.7Hz), 7.48-7.61 (5H, m) , 7.67(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 8. lHz)， 8.03(1H, d, J=l.5Hz) , 11.20(1H, br s) . MS(ESI)m/z:327(M + H)+.
[0352] (4) (R)— 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ォキソ一4— [5— (2—シァノ一 4—ビフエニルメトキシ）インドリン一 1_ィル]酪酸 tert—ブチル エステル
[0353] [化 81]
Figure imgf000086_0001
[0354] 5— (2 シァノビフエ二ルー 4—ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩（215mg)の DMF 溶液（10ml)に、 Boc_D_Asp(OtBu)_OH(205mg)、 H〇Bt(120mg)、 EDC •HCl(170mg)、 TEA (413 μ 1)を加えてー晚攪拌した。反応混液に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ 山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（327mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)， 1.43 (9H, s)， 2.58(1H, dd, J = 6.1, 15.
3
7), 2.80-2.86 (1H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4.28— 4.41 (2H, m) , 4.89-4.95(1H, m)， 5.10 (2H, s) , 5.27(1H, d, J = 9.8Hz)， 6.78— 6 .85 (2H, m), 7.43-7.58 (6H, m) , 7.69(1H， dd, J=l.7, 8.1Hz), 7.8 3(1H, d, J=l.5Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:598(M + H)+. [0355] (5) (R)— 3 アミノー 4 ォキソ 4 [5—（2 シァノー 4ービフエニルメトキシ）イン ドリンー 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0356] [化 82]
Figure imgf000087_0001
[0357] (R)— 3— tert ブトキシカルボニルァミノ一 4 ォキソ 4— [5— (2 シァノ 4 —ビフエニルメトキシ）インドリン一 1—ィル]酪酸 tert ブチノレ エステル（320mg) に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（5ml)を加えて室温でー晚攪拌した後、 50°Cで 8時間、さらに室温で一晩攪拌した。反応混液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエー テルで懸濁した。固体をろ取、乾燥して標記化合物（213mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.77-2.83(1H, m) , 3.00— 3.07(1H, m)， 3.18(
6
2H, t, J = 8.2Hz), 4.19-4.44(3H， m)， 5.20 (2H, s)， 6.91 (1H, d, J = 8 .6Hz), 7.05(1H, s), 7.48— 7.67(6H, m) , 7.84(1H， dd, J=l.5, 8.1 Hz), 8.01-8.03 (2H, m) .
IR(ATR) cm_1:3239, 2219, 1643, 1486， 1419, 1180.
MS(ESI)m/z:442(M + H)+.
HRMS (FAB) calcd for C H N O (M + H) + :442.1767; Found 442.1
26 24 3 4
774.
Anal. Calcd for C H C1N〇 ·0.25H〇：C， 64.73;H, 5. 12;C1, 7.35;
26 24 3 4 2
N, 8.71. Found :C, 64.42;H, 5.05; CI, 7.41;N, 8.72.
[0358] [実施例 14] (R)—3 ァミノ一 4—ォキソ 4— [5— [(2 トリフルォロメチル一 4— ビフエニル)メトキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸
[0359] (1)4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[0360] [化 83]
Figure imgf000088_0001
[0361] 4—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（1. 05g, 4. 77 mmol)の塩化メチレン溶液（50ml)に、トリエチノレアミン（1. 00ml, 7. 15mmol)、 4 ージメチルァミノピリジン（58mg, 0. 48mmol)を加え氷冷後、トリフルォロメタンスル ホン酸無水物（962 μ ΐ, 5. 72mmol)を加えて室温でー晚攪拌した。反応混液に飽 和重曹水をカ卩え、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られ た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L,酢酸ェチ ル/ n—へキサン = 3%→23%)で精製し、標記化合物（1 · 60g, 95%)を淡褐色油 状物として得た
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 99 (3Η, s)， 7. 62 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 34 (1H,
3
dd, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 8. 44 (1H， d, J = 2. 0Hz) .
MS (ESI) m/z : 353 (M + H) +.
(2) 2—トリフルォロメチル _4—ビフエ二ルカルボン酸 メチル エステノレ
[0362] [化 84]
Figure imgf000088_0002
4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ _ 3 -トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（361mg)のトルエン（10ml)溶液に、室温にてフエニルホウ酸 (250mg)、 炭酸セシウム（1. OOg)、および水（2. 0ml)をカ卩え、混合溶液中に 3分間窒素をパブ リングした後、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（236mg)をカ卩えた。反応混 合液を 90°Cにて 90分間撹拌後、室温まで放冷し、酢酸ェチル（20ml)および飽和 食塩水（20ml)を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)で精製し、標記化合物（278mg)を得た。
NMR (CDC1 ) δ : 3. 98 (3Η, s)， 7. 29— 7. 45 (6H, m) , 8. 21 (1Η, dd, J = 8
3
. 0, 1. 4Hz)， 8. 43 (1H, d, J= l . 4Hz) .
[0364] (3) (2 _トリフルォロメチル _4_ビフヱニル）メタノール
[0365] [化 85]
Figure imgf000089_0001
[0366] 2_トリフルォロメチル _4—ビフエ二ルカルボン酸 メチル エステル（215mg)の T HF (10ml)溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（50. Omg)をカ卩えた。反応混合 液を 15時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（30ml)および 1N塩酸（30 ml)を加え、酢酸ェチル（2x30ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（30ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を 用いて精製し、標記化合物（182mg， 94%)を得た。
NMR (CDC1 ) δ : 1. 85 (1Η, t, J = 5. 9Hz) , 4. 81 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 27
3
- 7. 48 (6H, m) , 7. 56 (1H, br d, J = 8. 3Hz) , 7. 76 (1H, br s) .
[0367] (4) 1— (tert—ブトキシカルボニル）ー5— [ (2—トリフルォロメチルー 4ービフエニル
)メトキシ]インドリン
[0368] [化 86]
Figure imgf000089_0002
[0369] (2—トリフルォロメチル一 4—ビフヱニル）メタノール（303mg)の THF (6. Oml)溶 液に、 1— (tert ブトキシカルボ二ル）一 5 ヒドロキシインドリン（340mg)、トリフエ ニルホスフィン（380mg)、および DEAD(0.230ml)を室温にてカロえた。室温にて 2 日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトダラ フィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（398mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 3.08 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.99 (2H, br s)
3
, 5. 11 (2H, s), 6.80(1H， d, J = 8.8Hz) , 6.84(1H， s) , 7.30— 7.43 (6H , m), 7.62(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.70— 7.86(1H， br) , 7.81(1H， s) . MS ( ESI)m/z: 514 (M + H-isobutene) +.
[0370] (5)5_[(2_トリフルォロメチル _4_ビフヱニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩
[0371] [化 87]
Figure imgf000090_0001
[0372] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ [ (2 トリフルォロメチル _4—ビフエニル）メ トキシ]インドリン（395mg)に 4N塩酸 Zl， 4_ジォキサン溶液（5. Oml)を室温にて 加えた。反応混合液を室温にて 2時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をへキ サンで 15時間スラリー化後、ろ取し、乾燥 (真空ポンプ、 40°C、 2時間）して、標記化 合物（334mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.16(2H, t, J = 7.8Hz) , 3.69 (2H, t, J = 7.8Hz) ,
6
5.27 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz) , 7. 16(1H, d, J = 2.2Hz) , 7.28-7.35 (3H, m) , 7.40— 7.48 (4H, m) , 7.76(1H, d, J = 7.8Hz) , 7. 89(1H, s).
MS(ESl)m/z:370(M + H)+.
[0373] (6) (R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4—ォキソ 4— [5— [ (2 トリフ ノレオロメチル 4 ビフエニル）メトキシ]インドリン 1 ィノレ]酪酸 tert ブチル エステノレ
[0374] [化 88]
Figure imgf000091_0001
[0375] 5— [(2 トリフルォロメチル— 4 ビフエニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（342mg )および Boc— D— Asp(OtBu)— OH(244mg)の DMF(3. Oml)懸濁液に室温に て EDC'HCl(243mg)、 HOBt(lOlmg)、および ΤΕΑ(0· 350ml)をカロえ、 3日間 撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸ェチル (30ml)、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、および水（40ml)を力卩ぇ分液し、水層を酢酸ェチ ノレ（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物 (473mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)l.43(9H， s) , 2.58(1H, dd, J=15.6, 6.1
3
Hz), 2.83(1H， dd, J=15.6， 7.6Hz) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz) , 4.26— 4 .42 (2H, m), 4.88— 4.98(1H, m) , 5. 12(2H, s) , 5.27(1H, d, J=10.0 Hz), 6.83(1H， dd, J = 8.7, 2.7Hz) , 6.87(1H, s) , 7.29-7.43 (6H, m) , 7.62(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.80(1H, s)8.14(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:641(M + H)+.
[0376] (7) (R)_3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[(2_トリフルォロメチノレ一 4—ビフエ二 ノレ)メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸
[0377] [化 89]
Figure imgf000091_0002
[0378] (R) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 ォキソ 4— [5— [ (2 トリフル ォロメチルー 4ービフエニル）メトキシ]インドリン 1ーィノレ]酪酸 tert ブチル エス テノレ（470mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10· 0ml)を室温にて加え、室 温にて 16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、へキサンでスラリー化した。ろ取し た固体を乾燥 (真空ポンプ， 40°C， 3時間）し、標記化合物（378mg， 97%)を得た。 NMR(DMSO-d ) δ :2.71 (IH, dd, J=17.5, 7.5Hz) , 3.02(1H, dd, J =
17.5, 5. lHz)， 3.18(2H, t, J = 8.1Hz), 4. 14— 4.30 (2H, m)， 4.43(1H , dd, J = 7.5, 5. lHz)， 5.24 (2H, s)， 6.92(1H, dd, J = 9.0, 1.8Hz)， 7.0 5(1H, d, J=l.8Hz), 7.29— 7.34 (2H, m) , 7.42— 7.48 (4H, m) , 7.76 ( IH, d, J = 8.1Hz), 7.89(1H， s)， 8.01 (IH, d, J = 8.8Hz) . CO Hおよび N
2
H (3H)は観測されな力 た。
2
IR(ATR) cm"1 :3028, 1722, 1655, 1597, 1487, 1423, 1317, 1120, 1068 , 700.
MS(ESl)m/z:485(M + H)+.
HRMS (ESI) Calcd for C H F N O (M + H) + :485.1688. Found:485.
26 24 3 2 4
1673.
Anal. Calcd for C H F N O -1.0HC1-0.5H〇：C, 58.93;H, 4.75; CI
26 23 3 2 4 2
, 6.69;F, 10.75;N, 5.29. Found :C, 58.85;H, 4.65; CI, 6.65;F, 10. 75;N, 5.19.
[0379] [実施例 15] (R)— 3 ァミノ一 4—ォキソ 4— [5— [(1—フエ二ノレ一 5 トリフルォ ロメチノレ 1 H ピラゾーノレ 3—ィル）メトキシインドリン一 1—ィル]酪酸
塩酸塩
[0380] (1)3—メチル _1—フエニル一 5_トリフルォロメチル一1H—ピラゾール
[0381] [化 90]
Figure imgf000092_0001
[0382] フエニルヒドラジン（20mmol)のテトラヒドロフラン溶液（25ml)に、 5, 5, 5 トリフ ルオロー 4— (1—ピロリジニル）一 2 ペンテン一 2, 4 ジオール（4· 50g)をカロえ、 室温で 19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（50ml)に溶解し、濃塩酸 (100 / l)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（50ml)で洗い、水 層をクロ口ホルム（20ml X 2)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮し、
Figure imgf000093_0001
物（2.02g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.36 (3Η, s)， 6.60 (1H, s)， 7.44-7.48 (5H, m) .
3
MS(ESI)m/z:227(M + H)+.
[0383] (2)3 ブロモメチル _1_フエニル一 5_トリフルォロメチル _1H—ピラゾール [0384] [化 91]
Figure imgf000093_0002
[[00338855]] 33——メメチチルル 11——フフエエ二二ルルーー 55——トトリリフフルルォォロロメメチチルル一一 11HH——ピピララゾゾーールル（（667799mmgg))のの 四四塩塩化化炭炭素素溶溶液液（（2255mmll))にに、、 NN ブブロロモモココハハクク酸酸イイミミドド（（664411mmgg))とと過過酸酸化化ベベンンゾゾィィルル ((1199mmgg))ををカカ卩卩ええ、、 2211時時間間加加熱熱還還流流ししたた。。反反応応液液をを室室温温ままでで放放冷冷後後、、不不溶溶物物ををろろ去去しし 、、ろろ液液をを減減圧圧濃濃縮縮ししたた。。得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーーにに付付しし、、標標 記記化化合合物物（（331155mmgg))をを得得たた。。
NNMMRR((CCDDCC11 )) δδ ::44..5522 ((22ΗΗ,, ss))，， 66..8888((11HH,, ss))，， 77..4477--77..5500 ((55HH,, mm)) ..
33
MMSS((EESSII))mm//zz::330055((MM ++ HH))++..
[[00338866]] ((33))11-- tteerrtt --ブブトトキキシシカカルルボボニニルル __ 55 __ [[ (( 11——フフエエニニルル __ 55 --トトリリフフルルォォロロメメチチルル一一 11
Figure imgf000093_0003
[[00338877]] [[化化 9922]]
Figure imgf000093_0004
[0388] 3 ブロモメチル 1—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール（305m g)および 1 （tert ブトキシカルボニル）ー5—ヒドロキシインドリン（141mg)の DM F溶液（2ml)に、炭酸カリウム（276mg)をカ卩え、 60°Cに加温し 22時間攪拌した。反 応液を室温に戻した後、不溶物をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精 製し、標記化合物（128mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 3.07 (2H, t, J = 8.6Hz)， 3.91-4.03 (2H
3
, m), 5. 10(2H, s), 6.81(1H， d, J = 8.3Hz) , 6.84(1H, s) , 6.91(1H， s)
, 7.47-7.51 (5H, m)， 7.84— 7.70(1H, m) .
MS(ESI)m/z:460(M + H)+.
[0389] (4)5— [(1—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキ シ]インドリン 塩酸塩
[0390] [化 93]
Figure imgf000094_0001
[0391] 1— tert ブトキシカルボ二ルー 5 - [ (1—フエ二ルー 5 -トリフルォロメチル一 1H -ピラゾールー 3—ィル）メトキシ]インドリン（ 128mg)を 4N塩酸 /1 , 4 -ジォキサン 溶液（3ml)に溶解し、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、エー テル/へキサン/酢酸ェチルにて再結晶し、標記化合物（89mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.17(2H, t, J = 7.7Hz) , 3.71 (2H, t, J = 7.8Hz)，
6
5.18(2H, s), 7.03(1H， dd, J = 8.8， 2.5Hz) , 7. 17(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.26(1H, s), 7.33(1H， d, J = 8.8Hz) , 7.51— 7.55 (2H, m)， 7.61— 7. 57 (3H, m).
MS(ESI)m/z:360(M + H)+.
[0392] (5) (R)_3_tert_ブトキシカルボニルァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[(1—フエ二 ノレ一 5 _トリフノレオロメチノレ一1H—ピラゾール _3_ィル）メトキシ]インドリン _1—ィ ノレ]酪酸 tert ブチル エステル
[0393] [化 94]
Figure imgf000095_0001
[0394] 5— [(1—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）メトキシ] インドリン 塩酸塩（89mg)、 Boc— D— Asp(OtBu)— ΟΗ(65· lmg)、EDC'HCl (64.7mg), HOBt (45.6mg)の DMF溶液（2ml)に、室温にて TEA(0.157ml) を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（ 85. Omg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)， 1.43 (9H, s)， 2.58(1H, dd, J=15.6, 5.
3
9Hz), 2.83(1H， q, J = 7.7Hz) , 3.20 (2H, t, J = 8.4Hz) , 4.26— 4.47(1
H, m), 4.88-4.98(1H， m)， 5.12(3H, s)， 5.28(1H, d, J = 9. OHz), 6.
78-6.96 (3H, m)， 7.47-7.51 (5H, m) , 8.13(1H， d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:631(M + H)+.
[0395] (6) (R)— 3 ァミノ一 4 ォキソ 4— [ 5— [ ( 1—フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル
1H—ピラゾールー 3—ィル)メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0396] [化 95]
Figure imgf000095_0002
(R)— 3— tert ブトキシカルボニルァミノ一 4—ォキソ 4— [5— [(1—フエニル — 5—トリフルォロメチル 1H—ピラゾール一 3—ィノレ）メトキシインドリン一 1—ィル] 酪酸 tert ブチル エステル（85mg)の 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml) を、室温にて 24時間攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣に エーテルを加え析出した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（74mg)を得 た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.74(1H, dd, J=17.3， 7.7Hz) , 3.06(1H， dd, J =
6
17.4, 4.9Hz)， 3.18(1H, t, J = 8.3Hz) , 3.38(1H， d, J = 6.6Hz)， 4.14 -4.31 (2H, m), 4.46(1H， dd, J = 7.4， 5.1Hz), 5.13 (2H, s)， 6.92(1H , dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.05(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.25(1H, s)， 7.51— 7. 62(5H, m), 8.02(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm_1:2881, 1724, 1651, 1595, 1487, 1429, 1390， 1365, 1290 MS(ESI)m/z:475(M+ + H)+.
HRMS (FAB) Calcd for C H F N 0:475.1593. Found:475.1605.
23 22 3 4
Anal. Calcd for C H F N O-lHCl-0.75H 0:C, 52.68;H, 4.52; CI,
23 21 3 4 2
6.76;F, 10.87;N, 10.68. Found: C, 52.61;H, 4.47; CI, 7.16;F, 10. 68;N, 10.70.
[0398] [実施例 16] (R)—3 ァミノ一 4—ォキソ 4— [5— (2 ニトロ一 4 ビフエ二ルメト キシ)インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0399] (1) (2 二トロビフエ二ルー 4 ィル）メタノール
[0400] [化 96]
Figure imgf000096_0001
2 二トロビフエ二ルー 4一力ルボン酸（350mg)の THF溶液（15ml)に TEA(301 β 1)を加え氷冷した。クロ口炭酸ェチル（165 μ 1)を加えて氷冷下で 2時間攪拌し、析 出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（327mg)をエタノール (4.3ml) に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を 10分かけて滴下し、室温で 50分 間攪拌した。反応混液に 1N塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を IN水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイ フラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（295mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 95(1H, s)， 4. 83(2H, s)， 7. 30-7. 45 (6H, m) , 7. 60
3
-7. 63(1H, m), 7. 87(1H, d, J = 0. 7Hz) .
MS(ESI)m/z:230(M + H)+.
[0402] (2)4 クロロメチル一 2_ニトロビフエニル
[0403] [化 97]
Figure imgf000097_0001
[0404] 2 ニトロ一 4 ビフエニルメタノール（290mg)のジクロロェタン溶液（15ml)に、塩 化チォニル (458 / l)を加えて 50°Cで 3時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混 液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ カラム L)で精製し、標記化合物（299mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :4. 66 (2Η, s), 7. 30— 7. 32 (2H, m) , 7.41— 7. 46 (4H,
3
m), 7. 64(1H, dd, J=l. 7, 7. 8Hz) , 7. 89(1H, d, J=l. 9Hz) .
[0405] (3) 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ (2 ニトロビフエニル一 4_ィルメトキシ） インドリン
[0406] [化 98]
Figure imgf000097_0002
1 tert ブトキシカルボニル 5ーヒドロキシインドリン（ 150mg)の DMF溶液（5 ml)に、 4—クロロメチル一 2 ニトロビフエ二ル（189mg)、炭酸カリウム（132mg)を 加えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフ ラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（287mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s), 3.07 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.98 (2H, s), 5
3
.12(2H, s), 6.77-6.83 (2H, m)， 7.31— 7.46 (7H, m)， 7.65— 7.93(2 H, m).
[0408] (4)5— (2_ニトロビフヱニル— 4_ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩
[0409] [化 99]
Figure imgf000098_0001
[0410] 1— tert ブトキシカルボニル一 5— (2 ニトロ一 4 ビフエニルメトキシ）インドリン
(280mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加えて室温で 1時間攪拌し た。反応混液にジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合 物（209mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.18 (2Η, t, J = 7.8Hz) , 3.71 (2H, t, J = 7.8Hz)，
6
5.30 (2H, s), 7.05(1H, dd, J = 2.6， 8.7Hz) , 7. 18(1H， d, J = 2.6Hz)，
7.33-7.49 (6H, m)， 7.60(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.83(1H, dd, J=l.7, 7
.8Hz), 8.07(1H, d, J=l.7Hz) , 11. 16(1H， s) .
MS(ESI)m/z:347(M + H)+.
[0411] (5) (R)— 3— tert ブトキシカルボニルァミノ一 4— [5— (2 ニトロ一 4 ビフエ二 ノレメトキシ）インドリン一 1_ィル] _4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0412] [化 100]
Figure imgf000098_0002
[0413] 5—（2 二トロー 4ービフエニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（200mg)の DMF溶液 (10ml)に、 Boc— D—Asp(OtBu)—OH(181mg)、 H〇Bt(106mg)、 EDC*HC l(150mg)、 ΤΕΑ(364μ1)を加えて一晩攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加え 、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（309mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)， 1.43 (9H, s)， 2.58(1H, dd, J = 6.1, 15.
3
7Hz), 2.83(1H， dd, J = 7.8， 15.7Hz) , 3.21 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4.30— 4.39 (2H, m), 4.89— 4.95(1H, m) , 5. 14 (2H, s) , 5.27(1H, d, J = 9.3 Hz), 6.79-6.86 (2H, m)， 7.26— 7.47 (6H, m)， 7.66(1H, dd, J=l.3, 8.0Hz), 7.93(1H， d, J=l.3Hz) , 8. 14(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:618(M + H)+.
[0414] (6) (R)_3—ァミノ一 4_[5_(2_ニトロ一 4—ビフエニノレメトキシ）インドリン一 1_ ィル]—4—ォキソ酪酸 塩酸塩
[0415] [化 101]
Figure imgf000099_0001
(R)—3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 4— [5— (2—ニトロビフエ二ル一 4—ィ ルメトキシ）インドリン一 1_ィル] _4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステノレ（300mg )に 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液（10ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混 液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで懸濁した。固体をろ取、乾燥し、標記 化合物（205mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.76— 2.87(1H, m) , 3.04(1H, dd, J = 5.8, 17.5
6
Hz), 3. 18 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4.17—4.45 (3H, m) , 5.25 (2H, s) , 6.92 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz) , 7.06(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.34— 7.49(5H, m ), 7.59(1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, dd, J=l.6, 8.0Hz) , 8.01— 8.05 (2H, m), 8.52 (2H, s) . IR(ATR) cm" :2861, 1724, 1643, 1527, 1484, 1184. MS (ESl)m/z:46 2(M + H)+.
HRMS (FAB) calcd for C H N O (M + H) + :462.1665; Found 462.1
25 24 3 6
662.
Anal. Calcd for C H C1N〇 -0.5H〇：C， 59.23;H, 4.97; CI, 6.99;
25 24 3 6 2
N， 8.29. Found :C, 59.25;H, 5.05; CI, 7.55;N, 8.26.
[0417] [実施例 17](R)_3—ァミノ一 4_[6_[2_(4_ビフヱニル）エトキシ]インドリン一 1
—ィノレ] _4_ォキソ酪酸
[0418] (1)6—ベンジルォキシ一 1_ (tert—ブトキシカルボ二ル）一 1H—インドール
[0419] [化 102]
Figure imgf000100_0001
[0420] 6—ベンジルォキシ— 1H—インドール（1.00g)の THF(50ml)溶液に、 Boc 0(
2
1.45g)と DMAP(50mg)をカ卩え、室温で 3日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用い て精製し、標記化合物（1.43g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.65 (9Η, s)， 5.13(2H, s)， 6.49(1H, dd, J = 3.8, 0.6
3
Hz), 6.95(1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz) , 7.28-7.35(1H, m)， 7.37— 7.42
(3H, m), 7.43-7.49(4H， m) .
MS(ESI)m/z:324(M + H)+.
[0421] (2) 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _6—ヒドロキシインドリン
[0422] [化 103]
Figure imgf000100_0002
—ベンジルォキシ— 1— (tert—ブトキシカルボ二ル）— 1H—インドール（1.43g エタノール（20ml)に溶解し、 5%Pd/Cをカ卩え、攪拌しながら接触水素化を 1日 間行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて精製し、標記化合物（1. 15g)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 2.98 (2H, t, J = 8.8Hz)， 3.97 (2H, t, J =
3
8.3Hz), 5.20-5.71 (1H, m) , 6.43(1H, dd, J = 8.1， 2.2Hz) , 6.96(1
H, d, J = 8.5Hz), 7.55-7.34(1H, m) .
MS(ESI)m/z:236(M + H)+.
[0424] (3)6-[2- (4—ビフエニル） _2—ォキソ]エトキシ _ 1 _ (tert ブトキシカルボ二 ル)インドリン
[0425] [化 104]
Figure imgf000101_0001
[0426] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _6—ヒドロキシインドリン（400mg)、 2—ブロモ一 4，一フエ二ルァセトフヱノン（515mg)、炭酸カリウム（470mg)、 DMF(lOml)を混 合し、 70°Cで 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて精製 し、標記化合物（487mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 3.01 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.98 (2H, t, J =
3
8.7Hz), 5.27 (2H, s) , 6.56 (2H, br s) , 7.02(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.38
-7.43(1H, m), 7.45— 7.51 (2H, m) , 7.61— 7.65(2H, m) , 7.71 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESl)m/z:430(M + H)+.
[0427] (4)6— [2— (4 ビフエ二ル） 2 ヒドロキシ]エトキシ一 1— (tert ブトキシカルボ 二ノレ；)インドリン
[0428] [化 105]
Figure imgf000102_0001
[0429] 6— [ 2—（4 ビフエニル） 2 ォキソエトキシ] 1 (tert ブトキシカルボニル） インドリン（478mg)をエタノール（20ml)に溶解し、 5%Pd/C (500mg)をカロえ、攪 拌下に 1時間 30分接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて 精製し、標記化合物 (402mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, br s) , 2.83(1H, s) , 3.01 (2H, t, J = 8.5Hz)
3
, 3.93-4.20 (4H, m) , 5.15(1H, dt, J = 8.1, 2.9Hz) , 6.52(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.35(1H, tt, J = 7.07, 1.2Hz) , 7.42-7.47 (2H, m)， 7.52 (3H, d, J = 8.3Hz)， 7.63— 7.58 (4H, m) . MS(ESI)m/z:432(M + H)+.
[0430] (5)6-[2- (4_ビフヱニル）エトキシ (tert ブトキシカルボニル）インドリン
[0431] [化 106]
Figure imgf000102_0002
[0432] 6-[2- (4—ビフエニル） _2—ヒドロキシ]エトキシ _1_ (tert ブトキシカルボ二 ノレ)インドリン（402mg)をジクロロメタン（10ml)に溶解し、攪拌下、 0°Cにて TEA(31 3 μΐ)、次いでトリフルォロ酢酸無水物（156 μΐ)をカ卩え、同温で 12時間攪拌した。反 応液を濃縮後、酢酸ェチル（20ml)、 10%PdZC(500mg)をカ卩えて 3日間接触水 素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ 2Uを用いて精製し、標記化合物（19 8mg)を得た。
MS(ESl)m/z:416(M + H)+.
[0433] (6)6— [2— (4 ビフエニル）エトキシ] インドリン 塩酸塩 [0434] [化 107]
Figure imgf000103_0001
[0435] 6— [2—（4ービフエニル）エトキシ ] l—(tert ブトキシカルボニル）インドリン（1 98mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加え、 4時間攪拌した。反応液 を濃縮し、得られた固体を真空中で 1日間乾燥して標記化合物（167mg)を得た。 MS(ESl)m/z:316(M + H)+.
[0436] (7) (R)— 4— [6— [2— (4 ビフエニル）エトキシ]インドリン一 1—ィル]—3— (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 ォキソ酪酸 tert ブチノレ エステノレ
[0437] [化 108]
Figure imgf000103_0002
[0438] 6_ [2— (4 ビフヱニル）エトキシ]インドリン 塩酸塩（216mg)と Boc_D_Asp( OtBu) _011(21311^)を01^?(101111)に溶解し、 EDC'HCl(177mg)、 HOBt (1 26mg)、TEA(428 zl)をカロえて、 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml) で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)後、溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L) を用いて精製し、標記化合物（198mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.37-1.46(18H, m) , 2.56 (1H， dd, J=15.62, 6. 10
3
Hz), 2.82(1H, dd, J=15.87, 8.06Hz) , 3.07— 3.17(4H, m) , 4.15— 4 .42 (4H, m), 4.92(1H, q, J = 7.3Hz) , 5.23(1H, d, J = 9.0Hz) , 6.62(1 H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 7.05(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.32— 7.37 (3H, m) , 7.40-7.46 (2H, m) , 7.51— 7.55 (2H, m) , 7.60— 7.56 (2H, m) , 7.91 (1H, d, J = 2.2Hz). MS(ESl)m/z:587(M + H) .
[0439] (8) (R) 3 ァミノ一 4— [6— [2— (4 ビフエ二ル）エトキシ]—インドリン一 1—ィル]
4 ォキソ酪酸 塩酸塩
[0440] [化 109]
Figure imgf000104_0001
[0441] (R) _ 4 _ [ 6 _ [ 2 _ (4 _ビフエニル）エトキシ]—インドリン— 1_ィル] _ 3 _ (tert —ブトキシカルボニルァミノ）一 4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステノレ（190mg)と 4N塩酸 Zl， 4 _ジォキサン溶液（10ml)を混合し、 1日間攪拌した。反応液を濃縮 後、ジクロロメタンとヘンキサンで粉末化して標記化合物（98mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.71-3.22 (6Η, m) , 3.61—4.32 (4Η, m) , 4.77— 4.9
3
7(1Η, m), 6.40-6.53(1Η, m)， 6.79— 6.93(1Η， m)， 7.15— 7.49 (9Η , m), 7.64-7.77(1Η, m)， 8.45— 8. 11 (4Η, m) .
MS(ESI)m/z:431(M + H)+.
HRMS (ESI) Calcd for C H N O M+ + H:431.19708. Found 431.1
26 27 2 4
9449.
Anal. Calcd for C H N O -HCM.5H〇：C, 63.22;H, 6.12;N, 5.67
26 26 2 4 2
. Found :C, 63.51 ;H, 5.86;N, 5.57.
[0442] [実施例 18] (R) 3 アミノー 4 [4 [2—（4 ビフヱニル）エトキシ] インドリン
1 ィル] 4 ォキソ酪酸
[0443] ( 1 ) 4— [ 2— (4 ビフエニル） 2 ォキソ]エトキシ— 1— (tert -ブトキシカルボ二 ル)インドリン
[0444] [化 110]
Figure imgf000105_0001
[0445] 1— (tert—ブトキシカルボニル）一 4—ヒドロキシインドリン（482mg)、 2—ブロモ一 4，一フエ二ルァセトフヱノン（620mg)、炭酸カリウム（566mg)、 DMF(lOml)を混 合し、 70°Cで 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、有機層を 飽和食塩水洗浄し、乾燥 (無水硫酸ナトリウム)後、溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて精製し 、標記化合物（621mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s), 3.11 (2H, t, J = 8.8Hz) , 4.00 (2H, t, J =
3
8.8Hz), 5.30 (2H, s), 6.42(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.09(1H, t, J = 7.9H z), 7.39-7.44 (1H, m) , 7.45— 7.51 (2H, m) , 7.61— 7.65 (2H, m) , 7
.71 (2H, d, J=8.3Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESl)m/z:430(M + H)+.
[0446] (2)4— [2— (4—ビフエニル）エトキシ]—1— (tert ブトキシカルボニル）インドリン [0447] [化 111]
Figure imgf000105_0002
4— [2— (4—ビフエニル） 2—ォキソ」エトキシ一 1— (tert ブトキシカルボニル) インドリン（621mg)をエタノール（20ml)に溶解し、 5%Pd/C (620mg)をカロえ、攪 拌下に 20時間接触水素化を行った。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて精製 し、標記化合物（41 lmg)を得た。 NMR(CDC1 ) δ :1.55(9H， s)， 2.98 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.12(2H, t, J =
3
6.8Hz), 3.97 (2H, t, J = 8.5Hz) , 4.23 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.49(1H, d, J = 8.8H, m), 7.46-7.40 (2H, m) , 7.60— 7.52 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:416(M + H)+.
[0449] (3)4_[2_(4—ビフエニル）エトキシ]インドリン 塩酸塩
[0450] [化 112]
Figure imgf000106_0001
4— [2— (4—ビフエニル）エトキシ]— 1— (tert—ブトキシカルボニル）インドリン（4 llmg)に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 12時間攪拌した。反応 液を濃縮し、得られた固体を真空中で 1日間乾燥して標記化合物（320mg)を得た。 NMR(DMSO-d ) δ :3.03(2H, t, J = 7.8Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.6Hz) ,
3.68 (2H, t, J = 7.9Hz), 4.30(2H, t, J = 6.7Hz) , 6.94(1H, d, J = 7.8H z), 7.02(1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.37 (2H, m) , 7.39— 7.48 (4H, m)
, 7.68-7.59 (4H, m) .
MS(ESl)m/z:316(M + H)+.
[0452] (4) (R)— 4— [4— [2— (4—ビフエニル）エトキシ]インドリン一 1—ィル]—3— (tert
—ブトキシカルボニルァミノ）一 4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0453] [化 113]
Figure imgf000106_0002
[0454] 4— [2— (4 ビフエ二ル）エトキシ]インドリン 塩酸塩（320mg)と Boc— D— Asp( O-tBu)— OH(316mg)を DMF(lOml)に溶解し、 EDC*HCl(262mg)、 HOBt (184mg)、TEA(380/il)を加えて、 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200 ml)で希釈し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥 (無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去した 。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ L )を用いて精製し、標記化合物（198mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.41(9H， s)， 1.43 (9H, s)， 2.56(1H, dd, J=15.9, 5.
3
9Hz), 2.82(1H, dd, J=15.9， 7.6Hz) , 3.07— 3.15(4H, m) , 4.20— 4. 41 (4H, m), 4.87— 4.97(1H, m)， 5.27-5.34(1H， m)， 6.59(1H, d, J =8.3Hz), 7.14(1H， t, J = 8.2Hz) , 7.31— 7.37 (3H, m) , 7.43 (2H, t, J =7.3Hz), 7.60-7.52 (4H, m) , 7.81(1H， d, J = 8.1Hz).
MS(ESI)m/z:587(M + H)+.
[0455] (5) (R)— 3 ァミノ一 4— [4— [2— (4 ビフエニル）エトキシ]インドリン一 1—ィル]
4 ォキソ酪酸 塩酸塩
[0456] [化 114]
Figure imgf000107_0001
[0457] (R)— 4 [4 [ 2—（4 ビフエニル）エトキシ] インドリン 1 ィル] 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 ォキソ酪酸 tert ブチノレ エステノレ（170mg)と 4N塩酸 /1， 4 ジォキサン溶液（10ml)を混合し、 1日間攪拌した。反応液を濃縮 後、ジクロロメタンとへキサンを加え、得られた個体をろ過、乾燥して標記化合物（18 mg)を得た。
MS(ESI)m/z:431(M + H)+.
[0458] [実施例 19] (R) _ 3—ァミノ _ 4 _ォキソ _4_[5_[2_(4—フエニル一 5 _トリフ ルォロメチルー 2—チェニル）ェチル]インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0459] (1) 1 （tert ブトキシカルボニル）ー5—メトキシカルボ二ルー 1H—インドール [0460] [化 115]
Figure imgf000108_0001
[0461] 5 メトキシカルボニル—1H—インドール（2. 00g)の THF(50ml)溶液に、室温 にて DMAP(140mg)および Boc 0(2. 74g)加えた。室温にて 2時間撹拌後、反応
2
液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（3. 10g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 68 (9Η, s)， 3. 94 (3H, s)， 6. 64(1H, d, J = 3. 8Hz) , 7
3
. 64(1H, d, J=3. 8Hz)， 8. 01 (1H, dd, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 8. 18(1H, d, J =
8. 8Hz), 8. 30(1H， d, J=l. 7Hz) .
MS (ESI) m/z : 276 (M + H) +
[0462] (2) 1_ (tert ブトキシカルボニル） _ 5 メトキシカルボ二ルインドリン
[0463] [化 116]
Figure imgf000108_0002
[0464] 1_ (tert ブトキシカルボ二ル）— 5 メトキシカルボニル—1H—インドール（3. 1 Og)のエタノール（50ml)溶液に、室温にて 5%Pd/C(l. 00g)をカロえた。水素雰囲 気下、室温にて 15時間撹拌後、反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、 標記化合物（1. 64g)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 58 (9Η, s), 3. 12(2H, t, J = 8. 5Hz) , 3. 89 (3H, s), 4
3
. 03 (2H, t, J = 8. 5Hz), 7. 80— 7. 83(1H, m) , 7. 89(1H, d, J=6. 8Hz) . MS (ESI) m/z : 278 (M + H) + [0465] (3) 1— (tert ブトキシカルボニル） 5 - [0466] [化 117]
Figure imgf000109_0001
[0467] 1一（tert ブトキシカルボニル） 5—メトキシカルボニルインドリン（627mg)のジ クロロメタン（10ml)溶液に、 _ 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム（1. ONトノレ ェン溶液） (5. 65ml)を加えた。 _ 78°Cにて 30分間撹拌後、反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（0. 80ml)をカロえ、室温まで昇温し、ジェチルエーテル（60ml)を 加え、 30分環撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え 30分間撹拌後、セライトろ過し た。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 (Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（504mg)を得た。
NMR (CDC1 ) δ : 1. 52 (1H, t, J = 5. 9Hz)
3 ， 1. 56 (9H, s)， 3. 08 (2H, t, J =
8. 8Hz) , 3. 98 (2H, t, J = 8. 8Hz)， 4. 61 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 14 (1H， d , J = 8. 3Hz)， 7. 17 (1H, s)， 7. 23— 8. 00 (1H， br) .
MS (ESI) m/z： 232 (M— OH) +.
[0468] (4) 1— (tert ブトキシカルボニル） 5—ホルミルインドリン
[0469] [化 118]
Figure imgf000109_0002
[0470] 1— (tert—ブトキシカルボニル） 5 ヒドロキシメチルインドリン（390mg)の THF
(10ml)溶液に、室温にて食塩（360mg)および二酸化マンガン（820mg)を加えた 。反応混合液を室温で 15時間撹拌後、二酸化マンガン（820mg)を追加した。 24時 間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（ 318mg)を得た。 NMR(CDC1 ) δ :1.59(9H, s), 3.15(2H, t, J = 8.8Hz) , 4.06 (2H, t, J =
3
8.8Hz), 7.60-8.10(1H, br) , 7.68(1H, s) , 7.69(1H, d, J = 6.8Hz) , 9 .86 (1H, s).
MS (ESI) m/z： 248 (M + H) +
[0471] (5) 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ [(E) _2_ (4—フエニル一 5_トリフルォ ロメチノレ—2—チェ二ノレ）エテュノレ]インドリン
[0472] [化 119]
Figure imgf000110_0001
[0473] 5 （クロロメチル） 3 フエニノレー 2 （トリフルォロメチル）チォフェン（500mg) に、室温にてトリェチルホスファイト（650ml)を加え、 150°Cで 5時間撹拌した。反応 液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、トリェチルホスファイトと（4 フエ ニル一 5 _トリフルォロメチル一 2 _チェ二ノレ）メチルホスホン酸 ジェチル エステル の 3:1の混合物（1.48g)を得た。この混合物（545mg)の THF(3. Oml)溶液を、水 素化ナトリウム（55%) (65. Omg)の THF(3.0ml)懸濁液に 0°Cにて滴下した。 0°C にて 30分撹拌後、 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ホルミルインドリン（310mg )の THF(3.0ml)を加えた。室温で 2時間撹拌後、反応液に水（10ml)、飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液（20ml)、および酢酸ェチル（30ml)を加え分液し、水層を酢酸 ェチル（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（30ml)で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー (Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（545mg) を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.58 (9Η, s), 3.12 (2H, t, J = 8.8Hz) , 4.01 (2H, t, J =
3
8.8Hz), 6.97(1H, d, J=15.9Hz) , 6.99(1H, s) , 7.05(1H, d, J=15.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m) , 7.36— 7.47 (5H, m) , 7.50— 8.03(1H, br) . MS(ESl)m/z:372(M + H-Boc)
[0474] (6)1- (tert -ブトキシカルボニル） 5— [2— (4—フエ二ルー 5 -トリフルォロメチ ノレ 2—チェニル）ェチノレ]インドリン
[0475] [化 120]
Figure imgf000111_0001
[0476] 1— (tert ブトキシカルボニル）—5— [(E)—2— (4 フエニル— 5 トリフルォロ メチル 2 チェニル）ェテニル]インドリン（ 103mg)の酢酸ェチル（3 · Oml)溶液に 、室温にて 5%Pd/C(100mg)を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて 3 時間撹拌後、反応液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（106mg)を得た 。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用いた。
NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 2.94 (2H, t, J = 8.6Hz)， 3.06 (2H, t, J =
3
8.6Hz), 3.10(2H, t, J = 7. 1Hz), 3.97(2H, br t, J = 7.1Hz), 6.75(1H , d, J=l.2Hz), 6.95-7.05 (2H, m) , 7.33— 7.43 (5H, m) , 7.50— 7.9 5(1H, br).
[0477] (7)5-[2- (4—フエニル— 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）ェチル]インドリ ン 塩酸塩
[0478] [化 121]
Figure imgf000111_0002
1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_[2_ (4—フエニル— 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）ェチル]インドリン（106mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（5 . Oml)を室温にて加えた。混合液を室温にて 2時間撹拌後、減圧下濃縮して標記化 合物（ 1 OOmg)を得た。本化合物はさらなる精製はせずに次反応に用レ、た。 NMR(DMSO-d ) δ :3.01 (2H, t, J = 8. 1Hz), 3.14 (2H, t, J = 8. 1Hz),
6
3.18(2H, t, J = 7.4Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.4Hz) , 7.08(1H, s) , 7.18—
7.30 (2H, m), 7.30— 7.51(5H, m) , 10.00— 11.00(1H, br) .
MS(ESI)m/z:374(M + H)+.
[0480] (8) (R)-3-[ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ] _4_ォキソ _4_ [5— [2— (4
—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ二ノレ）ェチノレ]インドリン一 1—ィノレ]酪 酸 tert ブチル エステノレ
[0481] [化 122]
Figure imgf000112_0001
[0482] 5— [ 2— (4 フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル 2 チェニル）ェチル]インドリン 塩酸塩（lOOmg)および Boc— D— Asp(OtBu)—〇Η(70· Omg)の DMF(3.0ml )懸濁液に室温にて EDC'HC1(63.0mg)、 HOBt(44.5mg)、および ΤΕΑ(0· 1 52ml)を加え 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸ェ チル（30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、および水（40ml)を加え分液 し、水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトダラ フィーを用いて精製し、標記化合物（33.7mg)を得た。本化合物はさらなる精製は せずに次反応に用いた。
NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)， 1.43 (9H, s)， 2.58(1H, dd, J=15.6, 5.
3
9Hz), 2.83(1H， dd, J=15.6， 7.3Hz) , 2.97 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.11(2 H, t, J=7.6Hz)， 3.20 (2H, t, J = 8.3Hz)， 4.26— 4.42 (2H, m)， 4.87— 4.98(1H, m), 5.27(1H, d, J = 9.5Hz) , 6.67(1H, s) , 7.01— 7.07 (2H, m)， 7.30-7.42 (5H, m)， 8.12(1H, d, J = 7.8Hz) .
MS (ESI) m/z： 533 (M + H-isobutene X2)+. [0483] (9) (R)— 3 アミノー 4 ォキソ 4— [5— [2— (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチ ノレ 2—チェニル）ェチル]インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0484] [化 123]
Figure imgf000113_0001
[0485] (R) _3_[( 6 _ブトキシカルボニル）ァミノ]_4_ォキソ_4_[5_[2_ (4— フエニル _ 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）ェチル]インドリン一 1—ィル]酪酸 tert ブチル エステル（33· 7mg)に 4N塩酸 1, 4 ジォキサン溶液（5· Oml)を 室温にて加えた。室温にて 15時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を ジェチルエーテル一へキサン系でスラリー化し、これをろ取、乾燥して標記化合物（2 0.5mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.73(1H, dd, J=17.6, 7.8Hz) , 2.97 (2H, t, J = 7
6
.7Hz), 3.05(1H, dd, J=17.6, 5.3Hz) , 3.16 (4H, t, J = 7.9Hz) , 4.13 —4.32 (2H, m), 4.45(1H, t, J = 6.2Hz) , 7.07(1H, s), 7.12(1H, d, J = 7.8Hz), 7.23(1H, s) , 7.36— 7.52(5H, m) , 7.99(1H, d, J = 8.3Hz) . MS (ESI) m/z : 489 (M + H) +
HRMS (FAB) Calcd for C H F N O (M + H) + :489.1460. Found:489
25 22 3 2 3
.1462.
[0486] [実施例 20](R)_3_(N, N—ジメチルァミノ） _4_ォキソ _4_ [5_ (2_トリフル ォロメチル— 4_ビフヱニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸 塩酸塩
[0487] [化 124]
Figure imgf000113_0002
[0488] (R)—3 ァミノ一 4—ォキソ 4— [5— (2 トリフルォロメチノレ一 4 ビフエ二ル）メ トキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩（lOOmg)のメタノール溶液に、室温にて、 37%ホルマリン水溶液（0. 144ml)、酢酸（0.5ml)、および水素化シァノホウ酸ナト リウム（24. lmg)を加え、 14時間攪拌した。反応液に水を加え 30分間攪拌した後、 メタノール/クロ口ホルム混合（10%)溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ 液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、 （R)_ 3- (N， N—ジメチルァミノ） _4_ォキソ _4_[5_(2_トリフルォロメチノレ一 4—ビ フヱニル)メトキシ]インドリン— 1 ィル]酪酸（83mg)を得た。
(R) -3- (N, N—ジメチルァミノ） _4_ォキソ _4_ [5- (2—トリフルォロメチル _4_ビフヱニル）メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸（83mg)に 4N塩酸 Zl， 4—ジ ォキサン溶液（2ml)を室温にてカ卩え， 30分間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得 られた残渣に、エーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（78mg)を得た
NMR(DMSO-d ) δ :2.82 (6Η, s) , 3.09(2Η, d, J = 6.6Hz) , 3.19 (2Η, t
6
, J = 7.4Hz), 4.21 (1Η, dd, J=18.0, 9.7Hz) , 4.42— 4.49(1Η, m) , 4. 60(1Η, t, J = 6.1Hz), 5.23 (2Η, s) , 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.0 7-7.03(1H, m), 7.34— 7.28 (2H, m) , 7.39— 7.46(5H, m) , 7.76(1H , d, J = 7.8Hz), 7.88(1H, d, J=l.2Hz) , 8.03(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm_1:297, 2929, 2669, 2598, 1720, 1645, 1597.
MS(ESl)m/z:513(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·1.25HCM.5H 0:C, 57.48;H, 5.38;
28 27 3 2 4 2
CI, 7.57;F, 9.74 ;N, 4.79. Found: C, 57.32;H, 4.99; CI, 7.85;F, 9. 54 ;N, 4.99.
[0489] [実施例 21] (R) _3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[7_[(4—フエ二ノレ一 5_トリフルォ ロメチル一 2_チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン _4—ィ ル]酪酸 塩酸塩
[0490] (1)4- (tert ブトキシカルボニル） _7—ヒドロキシ _2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン
[0491] [化 125]
Figure imgf000115_0001
[0492] 2, 3 ジヒドロー 7 ヒドロキシ 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン [Eur. J. Med. Ch em. , 1999, 34, 903— 917. ] (151mg)の 1, 4 ジォキサン溶液（2. 5ml)に水（ 2. 5ml)、炭酸水素ナトリウム（252mg)、 Boc〇（327mg)を加え、室温でー晚攪拌
2
した。反応混液に水を加え、希釈した後、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食 塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物 (126mg)を得た。
NMR (CDC1 ) δ : 1. 53 (9H, s) , 3. 80— 3. 82 (2H, m) , 4. 21—4. 23 (2H,
3
m)， 4. 88 (1H, s) , 6. 36— 6. 39 (2H, m)， 7. 58 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 252 (M + H) +.
[0493] (2) 4- tert -ブトキシカルボニル _ 7 - [ (4—フエニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2
—チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン
[0494] [化 126]
Figure imgf000115_0002
2 クロロメチル一 4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルチオフェン（129mg)および 4— tert ブトキシカルボ二ルー 7 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサ ジン（117mg)の DMF (5ml)溶液に、室温にて炭酸カリウム（161mg)を加えた。 60 °Cにて 6時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロ口ホルム（10ml)および水（10ml )をカ卩ぇ分液し、水層をクロ口ホルム（5mlx2)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（226mg)を 得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.53(9H, s), 3.83(2H, t, J = 4.5Hz) , 4.24 (2H, t, J =
3
4.5Hz), 5.17(2H, s)， 6.51 (1H, d, J = 2.9Hz) , 6.55(1H, dd, J = 9.3， 2.9Hz), 7.06(1H， br s) , 7.43— 7.38 (5H, m)， 7.68 (1H, br s) .
[0496] (3)7_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジ ヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 塩酸塩
[0497] [化 127]
Figure imgf000116_0001
4_tert_ブトキシカルボニル— [7— [ (4 フエニル— 5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン（226mg)の 1， 4_ ジォキサン（1. Oml)溶液に、室温にて 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（2ml)をカロ えた。 14時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジェチルエーテル（3 ml)を加え、析出した固体をろ取した後、ジェチルエーテルで洗浄して乾燥し，標記 化合物（156mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.45 (2Η, t, J = 4.64Hz) , 4.29 (2H, t, J=4.64Hz
), 5.35 (2H, s), 6.68-6.64 (2H, m) , 7.05(1H, d, J = 8.79Hz), 7.36 (
1H, s), 7.50-7.41 (5H, m) .
[0499] (4) (R)— 3— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ一 4—ォキソ 4— [7— [(4 フエ 二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル）メトキシ]— 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ]酪酸 tert ブチル エステノレ
[0500] [化 128] i丫
Figure imgf000117_0001
[0501] Boc_D_Asp(OtBu)_OH(106mg)の DMF(2ml)溶液に、室温にて DIEA( 59μ1)、 H〇Bt(64. Img)および EDC'HC1(90.9mg)を加えた。反応混合液を 1 0分間攪拌後、 7— [(4—フエニル— 5 トリフルォロメチル— 2 チェニル)メトキシ] -2, 3 ジヒドロべンゾ [1， 4]ォキサジン 塩酸塩（156111§)、0正八（100 1)の0 MF (lml)溶液を室温にて加えた。 14時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、クロ口 ホルム（10ml)および水（5ml)を加え分液し、水層をクロ口ホルム（5mlx3)で抽出し た。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製 し、標記化合物（73.4mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.46-1.39(20H, m) , 3.70(1H, s) , 4.40—4.22 (3H,
3
m), 5.18(2H, s) , 5.37(1H, d, J = 9.02Hz), 6.60— 6.51 (2H, m) , 7.07
(1H, s), 7.44— 7.38 (6H, m) .
[0502] ( 5) (R)— 3 ァミノ一 4 ォキソ 4— [ 7— [ (4—フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル
_2_チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン _4_ィル]酪酸 塩酸塩
[0503] [化 129]
Figure imgf000117_0002
(R)— 3— (tert -ブトキシカルボニル）アミノー 4—ォキソ 4— [7— [(4—フエ二 ル _5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]— 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4]ォ キサジン _4—ィノレ]酪酸 tert ブチル エステルの 1， 4_ジォキサン（0.5ml)溶 液に、室温にて 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（2. Oml)を加えた。反応混合液を 24時間撹拌後、室温にて 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（2.0ml)をカ卩え、さらに 24時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に DMSO (5ml)を加え、 不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi _RP_5)にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、標記化合物（13.9mg)を得た
NMR(CD〇D) δ :2.37(1H, d, J=13.2Hz) , 2.61 (1H, d, J=13.2Hz) , 4
3
.41-3.66 (5H, br m) , 5.30 (2H, s) , 6.57 (2H, s)， 7.31 (1H, s)， 7.45 -7.35 (6H, m)， 7.81 (6H, br s) .
MS(ESI)m/z:507(M + H)+.
Anal. Calcd for C H O N F S-HC1:C, 53.09;H， 4.08;N, 5. 16;S, 5
[0505] [0506]
Figure imgf000118_0001
(R) _3—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[(4_フエ二ノレ一 5_トリフノレオロメチノレ _2 —チェニル）メトキシ]—インドリン一 1—ィル]酪酸 塩酸塩（lOOmg)を THF (10ml )に溶解し、攪拌下に 37%ホルムアルデヒド水溶液（77 μΐ)をカ卩え、次いでトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム（127mg)をカ卩え、 6時間攪拌を続けた。反応液に水（50 ml)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)を用いて中和し、 20%メタノ ール/クロ口ホルム（2x200ml)にて抽出した。抽出液を乾燥 (無水硫酸ナトリウム） 後、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンとへキサン加え、得られた個体を ろ取、乾燥して標記化合物（99mg)を得た。 NMR(CDC1 ) δ :2.61(6H， s)， 2.75— 2.84 (2H, m) , 3.18(2H， t, J = 8.
3
3Hz), 4. 12-4.24 (2H, m) , 4.29-4.42(1H, m) , 5.19(2H, s) , 6.76— 6.88 (2H, m), 7.05(1H， s)， 7.33— 7.43 (5H, m)， 8.12(1H， dd, J = 25 .9， 17.1Hz).
MS(ESI)m/z:519(M+l)+.
HRMS(ESI) Calcd for C H F N O S M+ + H: 519.15654. Found 5
26 26 3 2 4
19.15394.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.5H〇：C， 59.19;H, 4.59;F, 10.80
26 25 3 2 4 2
;N， 5.31 ;S, 6.08. Found :C, 59.07 ;H, 4.59;F， 10.70;N, 5.22 ;S, 6. 11.
[0508] [実施例 23] 3_ [ (N_ェチル _N—メチル）ァミノ] _4—ォキソ一 4_ [5_ [ (4—フ ヱ二ノレ _ 5—トリフルォロメチル _ 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸 塩酸塩
[0509] (1) 3— [ (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノ]一 4—ォキソ一4— [5 — [ (4—フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィ ノレ]酪酸 tert—ブチル エステノレ
[0510] [化 131]
Figure imgf000119_0001
5— [ (4—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メトキシ」インドリン 塩 酸塩（lOOmg)、ベンジルォキシカルボニル— MeAsp(OtBu) (126mg)、 EDC'H CI (70. Omg), HOBt(49.2mg)の DMF溶 f夜（3ml) ίこ、室温【こて丁 EA(0.169m 1)を加え、室温で 23時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（ 184mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.40 and 1.43 (total 9H, each s, amide isomers) , 2
3
.45— 2.56 (1H, m) , 2.87 and 2.89 (total 3H, each s, amide isomers ), 2.94-3.29 (4H, m)， 3.65— 4.33 (2H, m)， 5.02— 5.53 (4H, m)， 6. 76-6.85 (2H, m)， 7.06(1H, s)， 7.33— 7.43(10H, m)， 8.17— 8.08(1 H, m).
MS(ESI)m/z:695(M + H)+.
[0512] (2)3-[ (N_ェチル _N—メチル）ァミノ] _4_ォキソ _4_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸 tert—ブ チノレ エステノレ
[0513] [化 132]
Figure imgf000120_0001
3— [ (N—ベンジルォキシカルホニル—N—メチル）ァミノ]—4—ォキソ—4— [5— [ (4 -フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル ]酪酸 tert—ブチル エステル（92mg)の酢酸ェチル溶液（5ml)に、 5%Pd/C(2 Omg)をカ卩え、水素雰囲気下、 18時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタ ノール（5ml)および 5%Pd/C(20mg)をカ卩え、さらに 4日間水素気流下にて攪拌し た。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化 合物（26mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.06 (3Η, t, J = 7.6Hz)， 1.42 (9H, s)， 2.25 (3H, s)， 2
3
.34-2.67(3H, m)， 2.89— 3.21 (2H, m)， 3.97(1H, dd, J=10.0, 3.7 Hz), 4.05-4.19(1H， m)， 4.61 (2H, q, J=9. lHz)， 5.19(2H, s)， 6.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 6.84(1H, d, J = 2. OHz) , 7.06(1H, s), 7.34
-7.44 (5H, m), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:589(M + H)+.
[0515] (3) 3_ [ (N_ェチル _N メチル）ァミノ] _4_ォキソ _4_ [5_ [ (4—フエニル一
5 -トリフルォロメチル _ 2 _チェニル)メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]酪酸 塩酸塩 [0516] [化 133]
Figure imgf000121_0001
[0517] 3— [ (N ェチル N メチル）ァミノ]—4 ォキソ 4— [5— [ (4 フエ二ルー 5 —トリフルォロメチル— 2—チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸 tert ブチ ノレ エステノレ（26mg)の 4N塩酸 /1， 4 _ジォキサン溶液（2ml)を、室温にて 2日間 攪拌した。この反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え析出 した固体を、ろ取後、減圧下乾燥し、標記化合物（2.12mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1.09 and 1.91 (total3H, t and s, J = 8.3Hz， ami
6
de isomers) , 2.68— 2.88 (2H, m)， 3.01— 3.27 (5H, m) , 4.15— 4.67(
4H, m), 5.39 (2H, s) , 6.93(1H， dd, J = 8.8， 2.2Hz) , 7.06(1H， d， J=l
.7Hz), 7.36-7.52 (7H, m) , 8.04(1H， d, J = 9.1Hz) .
MS(ESI)m/z:533(M + H)+.
[0518] [実施例 24]3_ (N メチルァミノ） _4_ォキソ _4_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリ フルォロメチル 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸
[0519] (1) 3— [ (N べンジルォキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノ]ー4 ォキソー4 [5
— [ (4—フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィ ル]酪酸
[0520] [化 134]
Figure imgf000122_0001
[0521] 3— [ (N ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノ]—4—ォキソ—4— [5—
[ (4 -フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル ]酪酸 tert ブチル エステル（92mg)の 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（3ml) を、室温で 18時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィ 一にて精製し、標記化合物（67mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.48— 2.65 (IH, m) , 2.84 and 2.86 (total 3H， each
3
s， amide isomers) , 2.95— 3.27 (3H, m) , 3.50— 4.29 (3H, m) , 5.02
-5.55 (6H, m), 6.74— 6.85 (2H, m) , 7.05(1H, s) , 7.28-7.47(10H
, m), 8. 14-8.05(1H, m) .
MS(ESI)m/z:639(M + H)+.
[0522] (2)3- (N メチルァミノ） _4_ォキソ _4_[5_[(4—フエニル一 5_トリフルォロ メチル _2_チェニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸
[0523] [化 135]
Figure imgf000122_0002
3— [ (N ベンジルォキシカルボ二ルー N メチル）ァミノ]—4—ォキソ—4— [5— [ (4 -フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル ]酪酸（52mg)のエタノール溶液（3ml)に、 5%Pd/C (20mg)を加え、水素雰囲気 下、 15時間攪拌した。触媒をろ去し、得られた残渣にエタノール（3ml)および 5%Pd /C(20mg)を加え、さらに 3日間攪拌した。触媒をろ去後、減圧下にて濃縮した。得 られた残渣を室温にて TEA (0.169ml)をカ卩え、室温で 23時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（3.4 5mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.37-2.73 (4Η, m) , 3.26 (2Η, t, J = 8.3Hz) , 3.62—
3
3.74(1H, m), 3.99— 4.23 (2H, m) , 5.22 (2H, s) , 6.82— 6.91 (2H, m)
, 7.07(1H, s), 7.44-7.37 (7H, m) , 8. 16(1H， d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
[0525] [実施例25]1_[5_[(4_フヱニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニル）メトキ シ]インドリン一 1—ィルカルボニル]ァゼチジン一 3 _カルボン酸
[0526] (1) 1_ [5— [(4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリ ン 1ーィルカルボニル]ァゼチジン 3—力ルボン酸 メチル エステル
[0527] [化 136]
Figure imgf000123_0001
[0528] 5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（lOOmg)のジクロロメタン/ピリジン混合溶液（10:1, 2.2ml)に、窒素雰囲気 下、 0°Cにてトリホスゲン（23.7mg)を加え、 14時間攪拌した。この反応液に、ァゼチ ジンー3 力ルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（36.4mg)を加え 7時間攪拌した 後、同量のァゼチジン— 3_カルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（36.4mg)をカロ えさらに 17時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1N塩酸をカ卩ぇ 30分間 攪拌した後に、酢酸ェチルで抽出した。合わせた抽出液を、飽和重曹水、飽和食塩 水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、減 圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage 25S)に付し、標記化合物（103mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :3. 11(2H, t, J = 8. 8Hz) , 3.40— 3. 49(1H, m) , 3. 77(3
3
H, s), 3. 92 (2H, t, J = 8. 6Hz) , 4. 30 (2H, s) , 4. 32 (2H, s) , 5. 18 (2H, s)
, 6. 77-6. 83 (2H, m)， 7. 04— 7. 06(1H， m)， 7. 35— 7. 44 (5H, m)， 7. 6
1(1H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESI)m/z:517(M + H)+.
[0529] (2)1_[5_[(4_フヱニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニル）メトキシ]ィンドリ ン一 1—ィルカルボ二ノレ]ァゼチジン一 3 _カルボン酸
[0530] [化 137]
Figure imgf000124_0001
1 _ [5— [(4 _フエニル一 5 _トリフルォロメチル _ 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1—ィルカルボ二ノレ]ァゼチジン一 3 _カルボン酸 メチル エステノレ（103mg)のメ タノール/ THF混合溶液（1:2， 3ml)に、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（lm 1)を加え、 14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、 1N塩酸水溶 液を加え、 pHを 2とし 10%メタノール/クロ口ホルム溶液にて抽出した。合わせた抽 出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナトリウ ムをろ去後、減圧下にて濃縮し、標記化合物 (8 lmg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :3. 11(2H, t, J = 8. 8Hz) , 3.40— 3. 49(1H, m) , 3. 77(3
3
H, s), 3. 92 (2H, t, J = 8. 6Hz) , 4. 30 (2H, s) , 4. 32 (2H, s) , 5. 18 (2H, s) , 6. 77-6. 83 (2H, m) , 7. 04— 7. 06(1H, m) , 7. 35— 7. 44 (5H, m) , 7. 6 1(1H, d, J = 8. 8Hz).
IR(ATR) cm_1:2960, 2900, 2521, 1732, 1606, 1568, 1491.
MS(ESI)m/z:503(M + H)+.
HRMS (FAB) Calcd for C H F N O S:503. 1252. Found: 503. 1250. [0532] [実施例 26] 1— [5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル）メトキ シ]インドリン一 1—ィル]カルボニルメチル]— 3—ァゼチジンカルボン酸
[0533] (1)1 [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル）メトキシ]インドリ ン一 1—ィノレ]カルボニルメチル] _ 3 _ァゼチジンカルボン酸 メチル エステル
[0534] [化 138]
Figure imgf000125_0001
[0535] [5— [(4—フエニル _5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン]塩 酸塩（lOOmg)をァセトニトリル（5ml)に溶解し、 0。Cにて攪拌下に DIEA(85 μ 1)、 次いでクロルァセチル クロリド（21 μ 1)を加え、攪拌を 1時間続けた。反応液にァゼ チジンカルボン酸 メチル エステノレ 塩酸塩（73mg)と ϋΙΕΑ(169μ1)をカロえ、 50 °Cで 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュ L)を用いて精製し、標記化合物（109mg)を得 た。
NMR(CDC1 ) δ :3.16 (2Η, t, J = 8.5Hz) , 3.36 (2H, s)， 3.39— 3.48 (2H
3
, m), 3.67-3.81 (6H, m) , 4.01 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5. 18 (2H, s) , 6.77 -6.84 (2H, m), 7.05(1H, s), 7.35— 7.43(5H, m) , 8.14(1H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESl)m/z531(M + H)+.
[0536] (2)1— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリ ンー 1ーィノレ]カルボニルメチル] 3—ァゼチジンカルボン酸
[0537] [化 139]
Figure imgf000125_0002
[0538] 1— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン 1ーィノレ]カルボニルメチル ] 3—ァゼチジンカルボン酸 メチル エステル（109 mg)に THF(5ml)と 0.25N水酸化ナトリウム水溶液（1.64ml)をカロえ、 1.5時間攪 拌した。反応液を 1N塩酸水溶液で中和し、水（50ml)で希釈した後、 10%メタノー ル/クロ口ホルム（2x100ml)で抽出した。抽出液を乾燥 (無水硫酸ナトリウム）後、溶 媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンとへキサンを加えて、得られた固形物を、 ろ取後、真空中で 1日間乾燥して標記化合物（106mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :2.93-3.03 (2Η, m) , 3.53— 3.64(1Η, m) , 3.81—4.3
3
1(8Η, m), 5.09 (2Η, s) , 6.67— 6.72 (2Η, m) , 7.01 (1Η, s) , 7.35-7. 41 (5Η, m) , 7.98 (1Η， d， J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:517(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.25H 0:C, 59.93;H, 4.55;F, 10.9
26 23 3 2 4 2
4;N, 5.38;S, 6.15. Found :C, 59.69;H, 4.34;F, 10.76;N, 5.34;S, 6 .14.
[0539] [実施例 27]4— [N- [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル） メトキシ]インドリン 1ーィルカルボニル]ァミノ]酪酸
[0540] (1)4— [N— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ] インドリン 1ーィルカルボニル]ァミノ]酪酸 ェチル エステノレ
[0541] [化 140]
Figure imgf000126_0001
5_[ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ」インドリン 塩 酸塩（62mg)のジクロロメタン溶液（2ml)に、 0°Cにてピリジン（0.50ml)およびトリホ スゲン（14.7mg)をカ卩え、徐々に室温に戻しながら 23時間攪拌した。この反応液に 4-ァミノ酪酸 ェチル エステル（30.3mg)をカ卩え、さらに 23時間攪拌した。反応 液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を 1N塩酸水溶液、飽和 重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。無水硫酸ナト リウムをろ別し、減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 25S)に付し、標記化合物（2mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1. 25 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 88— 1. 95 (2H, m) , 2.42(2
3
H, t, J = 6. 9Hz)， 3. 16 (2H, t, J = 8. 6Hz)， 3. 38 (2H, q, J = 6. 2Hz) , 3. 9
0(2H, t, J = 8. 6Hz)， 4. 13(2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 87— 4. 93(1H, m) , 5.
18(2H, s)， 6. 75-6. 83 (2H, m)， 7. 05(1H, s)， 7. 37— 7. 44 (5H, m)， 7
. 84(1H, d, J = 8. 6Hz).
MS(ESI)m/z:532(M + H)+.
[0543] (2)4-[N-[5-[ (4—フエニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2 -チェニル）メトキシ] インドリン— 1 _カルボニル]ァミノ]酪酸
[0544] [化 141]
Figure imgf000127_0001
[0545] 4 _ [N _ [5 _ [ (4 _フエ二ノレ _ 5 -トリフノレオロメチノレ _ 2 -チェニル）メトキシ」ィ ンドリン一 1—ィルカルボ二ノレ]ァミノ]酪酸 ェチル エステル（12mg)のメタノール/ THF溶液（1:2, 1. 5ml)に、 1N水酸化ナトリウム溶液（0. 5ml)をカ卩え、 3日間攪拌 した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に 1N塩酸水溶液を加え、析出した固体 をろ取し、標記化合物（8mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :1. 63— 1. 73 (2Η, m) , 2. 24 (2Η, t, J = 7. 4Hz) , 3.
6
02-3. 14 (4H, m), 3. 84 (2H, t, J=8. 7Hz) , 5. 26— 5. 37(3H, m) , 6. 55 (1H, t, J = 5. 6Hz), 6. 77(1H, dd, J = 8. 6, 2. 7Hz) , 6. 89(1H, d, J = 2. 7 Hz), 7. 31-7. 51(6H， m)， 7. 72(1H, d, J=8. 8Hz) .
MS(ESl)m/z:505(M + H)+.
[0546] [実施例 28] 2— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル
2—チェニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 [0547] (1)1- (クロロアセチル） 5— [ (4 フエ二ノレ一 5 -トリフノレオロメチノレー 2 -チェ二
[0548] [化 142]
Figure imgf000128_0001
[0549] 5_[ (4—フヱニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（234mg)および ΤΕΑ(167μ1)のジクロロメタン（3.5ml)溶液に、室温にてク 口ロアセチル クロリド (47.6 μΐ)を加えた。反応混合液を室温にて 3時間撹拌後、 反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチル（15ml)および水（10ml)を加え分液し、水層を 酢酸ェチル（10mlx3)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、減圧下乾燥して標記化合物（240mg)を得た。本化合物は単 離精製せず，そのまま次の反応に用いた。
MS(ESl)m/z:452(M + H)+.
[0550] (2) 2— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チ ェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 ェチル エステル
[0551] [化 143]
Figure imgf000128_0002
1— (クロロアセチル）—5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル— 2 チェニル )メトキシ]インドリン（120mg)および塩酸 グリシン メチル エステル（74· 3mg)の ァセトニトリル（2ml)懸濁液に、室温にて DIEA(232/il)をカ卩えて溶解させた。反応 混合液を 70°Cにて 14時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液を減圧下濃縮し、 クロ口ホルム（10ml)および水（10ml)を加え分液し、水層をクロ口ホルム（5mlx3)で 抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（90· 8mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 3.20 (2H, t, J=8.1Hz), 3.54
3
(2H, s)， 3.56 (2H, s)， 4.00 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz)
, 5.20 (2H, s), 6.86-6.80 (2H, m) , 7.06(1H， s) , 7.43-7.39 (5H, m
), 8. 17(1H, d， J = 8.8Hz).
[0553] (3)2-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2—チ ェニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]酢酸
[0554] [化 144]
Figure imgf000129_0001
[0555] 2— [N— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 ェチル エステル（90· 8m g)の 33%メタノール/ THF(1.5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mlを加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液に水（5ml)をカ卩えたのち、弱酸性 (pH 4)になるまで IN塩酸を加えた。さらに 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（10ml) をカ卩えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（5ml)をカ卩えることによりで 懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣に 2%メタノール/水（2ml)を加えて生じた固体をろ取後、水で洗浄し、 減圧下乾燥して標記化合物 (44.7mg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :3.13 (2Η, t, J = 8. 1Hz), 3.25 (2H, s)， 3.70 (2H, s
6
), 4.01 (2H, t, J = 8.1Hz), 5.35 (2H, s) , 6.88(1H， dd, J = 8.8， 2.0Hz) , 6.99(1H， s), 7.36(1H， s) , 7.50— 7.41 (5H, m) , 7.98(1H， d, J = 8.8 Hz).
MS(ESI)m/z:491(M + H)+.
[0556] [実施例 29] 3_ [N_ [2_ォキソ _ 2_ [5_ [ (4—フエニル _ 5_トリフルォロメチル 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0557] (1) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チ ェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[0558] [化 145]
Figure imgf000130_0001
[0559] 5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（165mg)、 ϋΙΕΑ(146μ1)のァセトニトリル（4ml)溶液に、室温にてクロロアセ チノレ クロリド（33.5/il)をカロえた。室温にて 1.5時間撹拌後、 DIEA(73.2 μ 1)、 塩酸 3 ァミノプロピオン酸 ェチル エステル（61.4mg)をカロえて 80°Cにて 20時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 10%メタノール/クロ口ホルム（10ml)混合液 および水（5ml)を加え分液し、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム（5mlx3)で抽 出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣に DMSO (3ml)を加え、不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を高速液体 クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP— 5)にて精製した。集め た溶液を凍結乾燥し、標記化合物（37.4mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.25 (3Η, t, J = 6.8Hz)， 2.87(2H, t, J = 6.1Hz), 3.13
3
(2H, t, J = 7.8Hz)， 3.32 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.95 (2H, s) , 3.98 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz) , 5. 15 (2H, s) , 6.75(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.81(1H, s), 7.05(1H, s) , 7.41— 7.38 (5H, br m) , 8.08(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31 (1H, br s) , 8.54(1H, br s) .
MS(ESl)m/z:533(M + H)+.
[0560] (2) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チ ェニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0561] [化 146]
Figure imgf000131_0001
[0562] 3_[N_[2_ォキソ _2_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ ニル）メトキシ]インドリン— 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（ 37.4mg)の 33%メタノール ZTHF(1.5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水 溶液（0.5ml)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液に水（5ml)を加えたのち、 弱酸性（pH4)になるまで IN塩酸水溶液を加えた。さらに 10%メタノール/クロロホ ルム混合液（7.5ml)をカ卩えて有機物を抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジェチルエーテル（2ml)を 加えて生じた固体をろ取し、これを酢酸ェチルとジェチルエーテルで洗浄した後、減 圧下乾燥して標記化合物（21. Omg)を得た。
NMR(DMSO-d ) δ :2.73 (2Η, t, J = 7.6Hz) , 3.19 (4H, t, J = 7.6Hz) ,
6
4.06 (2H, t, J = 7.6Hz), 4. 13 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92(1H, dd, J = 8 .5, 2.0Hz), 7.05(1H, s) , 7.37(1H, s) , 7.51— 7.40 (5H, m) , 7.98(1 H, d, J = 8.5Hz).
MS (EI) m/z : 505 (M + H) +
HRMS (FAB) Calcd for C H O N F S (M + H) + :505.5378. Found: 5
25 24 4 2 3
05.1409.
[0563] [実施例 30]3_ [N_メチル _N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4_フヱニノレ _5_トリフ ルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸
[0564] (1) 3_ [N—メチル _N_ [2—ォキソ _2_ [5— [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメ チル _2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェ チノレ エステノレ
[0565] [化 147]
Figure imgf000132_0001
[0566] 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル
エステル（94. lmg)の THF (5ml)溶液に室温にて 37%ホルムアルデヒド水溶液（ 32.9 / l)をカロえた。 1時間攪拌した後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（56.2 mg)をカ卩えて室温にて 18時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（10ml)、および飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（5ml)を力卩ぇ分液し、水層をクロ口ホルム（5mlx3)で抽出し た。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去し、標記化合物（89.2mg)を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次 の反応に用いた。
NMR(CDC1 ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 2.39 (3H, s)， 2.51 (2H, t, J =
3
6.6Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6Hz)， 3.14(2H, t, J = 8.5Hz) , 3.30 (2H, s) , 4. 10(3H， q, J = 7. lHz)， 4.14(1H, t, J = 8.5Hz) , 5. 19 (2H, s) , 6.80( 1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz)， 6.83(1H, br s) , 7.05(1H, s) , 7.43-7.37(5 H, m), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz) .
[0567] (2) 3_ [N_メチル _N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメ チル— 2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩 酸塩
[0568] [化 148]
Figure imgf000132_0002
3_ [N メチル _N_ [2 ォキソ _2_ [5— [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチ ルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチ ル エステルの 33%メタノール/ THF (3ml)混合溶液に、 IN水酸化ナトリウム水溶 液（lml)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応液に水（5ml)をカ卩えた後、弱酸性 (pH4)になるまで IN塩酸を加えた。さらに 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（15 ml)を加えて有機物を抽出した。抽出液を合わせてメタノール（10ml)で懸濁液を溶 解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に DMS O (3ml)をカ卩え、不溶物をろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（N〇M URA Develosil Combi_RP_ 5)にて精製した。集めた溶液を濃縮し、得られた 残渣に 4N塩酸 /1 , 4_ジォキサン溶液（2ml)を加えて 10分間攪拌した後、溶媒を 減圧下留去した。 25%ジェチルエーテル/へキサン混合液（3ml)を加え、生じた固 体をろ取し、これを 25%ジェチルエーテル/へキサン混合液で洗浄した後、減圧下 乾燥して標記化合物（36. Omg)を得た。
NMR (DMSO-d ) δ : 2. 84 (2Η, t, J = 7. 3Hz) , 2. 87 (3H, s)， 3. 19 (2H, t
, J = 8. 2Hz) , 3. 33 (2H, br s) , 4. 04 (2H, t, J = 8. 2Hz) , 4. 36 (2H, br s) , 5. 37 (2H, s) , 6. 93 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 05 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 37 (1H, s) , 7. 41 - 7. 51 (5H, m) , 7. 98 (1H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ESI) m/z : 519 (M + H) +
[0570] [実施例 31] 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (2 トリフルォロメチルー 4 ビフヱ二 ノレ)メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0571] (1) 1—クロロアセチル 5— [ (2 トリフルォロメチル一 4 ビフエニル）メトキシ]イン ドリン
[0572] [化 149]
Figure imgf000133_0001
5— [ (2 トリフルォロメチル— 4 ビフエニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（146mg )、 TEA (105 /i l)のジクロロメタン（3ml)溶液に、室温にてクロロアセチル クロリド（ 30. 0 / l)を加えた。反応混合液を室温にて 2時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、 クロ口ホルム（10ml)および水（7ml)を加え分液し、水層をクロ口ホルム（5mlx2)で 抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して 標記化合物（154mg)を得た。本化合物は単離精製せず，そのまま次の反応に用い た。
NMR(CDC1 ) δ :3.23 (2Η, t, J = 8. 1Hz), 4.15(2H, s)， 4.17(2H, t, J =
3
8.1Hz), 5.12(2H, s)， 6.89— 6.83 (2H, m) , 7.42-7.30 (6H, m) , 7.6
1(1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, s)， 8.16(1H, d, J = 9.0Hz) .
MS (ESI) m/z： 446 (M + H) +
[0574] (2)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [5_ [ (2_トリフルォロメチル _4_ビフヱニル） メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ [0575] [化 150]
Figure imgf000134_0001
1—クロロアセチル 5— [(2 トリフルォロメチル一 4 ビフエ二ノレ）メトキシ]インド リン（154mg)、 β—ァラニン tert ブチル エステル（107mg)のァセトニトリル（3 ml)懸濁液に、室温にて DIEA(205/il)をカ卩えて溶解させた。反応混合液 70°Cに て 11時間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液を減圧下濃縮し、クロ口ホルム（10 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml)を力卩ぇ分液し、水層をクロ口ホルム（ 5mlx3)で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（109mg)を得た。
NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s)， 2.47 (2H, t, J = 6.7Hz) , 2.93 (2H, t, J =
3
6.7Hz), 3.20 (2H, t, J = 8.4Hz)， 3.50 (2H, s)， 4.02 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5. 12(2H, s), 6.83(1H， dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 6.86(1H， s) , 7.42-7. 31 (6H, m), 7.62(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.80(1H， s) , 8. 17(1H, d, J = 8.8 Hz). MS (ESl) m/z : 555 (M + H) .
[0577] (3) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (2 トリフルォロメチル一 4—ビフエニル）メトキ シ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0578] [化 151]
Figure imgf000135_0001
3— [N— [2—ォキソ一2— [5— [5— [ (2—トリフルォロメチル一 4—ビフエニル）メト キシ]インドリン一 1 _ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステルに、 室温にてトリフルォロ酢酸（lml)を加えた。反応混合液を 1時間撹拌後、反応液に水 (5ml)をカ卩えた後、中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた。さらに 2 0。/oメタノール/クロ口ホルム混合液（15ml)をカ卩えて有機物を抽出した。抽出液を合 わせ、これにメタノール（10ml)を加えて懸濁液を溶液とし、これを無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に DMSO (3ml)を加え、不溶物を ろ過にて除去した後、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi —RP— 5)にて精製した。集めた溶液を凍結乾燥し、得られた残渣の 33%メタノール /THF (1. 5ml)混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0· 5ml)を加え、室温に て 14時間攪拌した。反応液に水（5ml)を加えた後、弱酸性 (pH4)になるまで IN塩 酸水溶液を加えた。さらに 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（15ml)を加えて有 機物を抽出した。抽出液を合わせ、さらにこれにメタノール（10ml)をカ卩えて懸濁液を 溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 に 20%酢酸ェチル Zへキサン混合液（2ml)を加えて、生じた固体をろ取し、 20% 酢酸ェチル /へキサン混合液で洗浄、減圧下乾燥して標記化合物 (48. 9mg)を得 た。
NMR (DMSO-d ) δ : 2. 37 (2Η, t, J = 6. 7Hz) , 2. 83 (2H, t, J = 6. 7Hz) ,
6
3. 13 (2H, t, J = 8. 0Hz) , 3. 56 (2H, s) , 4. 04 (2H, t, J = 8. 0Hz) , 5. 21 (2 H, s)， 6. 86 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 0Hz)， 6. 99 (1H, br s) , 7. 33— 7. 29 (2 H, m), 7.45-7.41 (5H, m) , 7.76(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.88(1H, s) , 7. 99(1H, d, J = 8.5Hz).
MS (ESl)m/z = 499 (M + H) +.
[0580] [実施例 32] (3R)—ァミノ _4_ [5_ [ (4—シクロへキシル _2_トリフルォロメチル フエニル)メトキシ]インドリン _ 1—ィル] _4_ォキソ酪酸 塩酸塩
(1) (3R) - (tert ブトキシカルボニルァミノ） -4-[5-[ (4—シクロへキシル _2 —トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ォキソ酪酸 tert —ブチノレ エステノレ
[0581] [化 152]
Figure imgf000136_0001
[0582] 5— [(4 シクロへキシル 2 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（0.21g)、 Boc— D— Asp(OtBu)— OH (渡辺化学) (0.14g)、 EDC'HC1( 0.14g), HOBt(0. lOg)の DMF溶 ί夜（5ml)に、室温にて、 ΤΕΑ(0· 35ml)をカロ え 2日時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（0· 37g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.11— 1.48(20H, m) , 1.59— 1.69(2H, m) , 1.71
3
-1.80(1H, m), 1.81-1.93 (5H, m) , 2.47— 2.67(2H, m) , 2.75— 2. 88(1H, m), 3. 10— 3.26 (2H, m), 4.19—4.40 (2H, m) , 4.81—4.99(1 H, m), 5.18 (2H, s) , 5.29(1H, d, J=10.0Hz) , 6.91— 6.64 (2H, m) , 7 .38(1H, d, J = 8. lHz)， 7.45— 7.54(1H， m)， 7.60— 7.73(1H, m), 8.1 1(1H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:647(M + H)+.
[0583] (2) (3R)—ァミノ _4_[5_[(4—シクロへキシル _2_トリフルォロメチルフヱニル） メトキシ]インドリン— 1_ィル] _4_ォキソ酪酸 塩酸塩 [0584] [化 153]
Figure imgf000137_0001
[0585] (3R)— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4— [5— [ (4 シクロへキシノレ一 2 ト リフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン 1 ィル] 4 ォキソ]酪酸 tert— ブチル エステル（0.32g)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を室温にて 加え， 3日間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、ジェチルエーテノレ を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（0.21g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.03— 1.48 (6Η, m) , 1.68— 1.90 (4H, m) , 2
6
.52-2.93 (2H, m)， 2.94— 3.23 (3H, m)， 3.58— 3.78(1H, m) , 4.06 -4.35(1H, m), 5.08— 5.21 (2H, m) , 6.84(1H， dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 6 .98(1H, d, J=2.5Hz), 7.09(1H, s)， 7.51— 7.61 (3H, m)， 7.64(1H, d , J = 7.6Hz)， 7.99(1H, d, J = 8.8Hz) , 8.37 (2H, s) .
IR(ATR) cm_1:2924, 2850, 1724, 1655, 1597, 1489, 1448.
MS(ESI)m/z:491(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -1.25HC1-H 0:C, 56.36;H， 5.87; CI, 8
26 29 3 2 4 2
.00;F， 10.29;N, 5.06. Found: C, 56.52;H, 5.88; CI, 8.17;F, 10.20 ； N， 4.91.
[0586] [実施例 33] (3R)—ァミノ一 4— [5— (4 シクロへキシルメトキシフエニル）インドリン
1 ィル] 4 ォキソ酪酸
(1)5—（4一べンジルォキシフエニル） 1H—インドール
[0587] [化 154]
Figure imgf000138_0001
[0588] 5_ブロモインドール（1.00g)、 4_ベンジルォキシフエニルホウ酸（2.33g)、パラ ジゥム テトラキストリフエニルホスフィン（0· 290g)、 2N炭酸ナトリウム水溶液（12· 8 ml)、トルエン（7ml)およびエタノール（7ml)を混合し、攪拌下、 13時間加熱還流し た。反応混合液を放冷後、酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（1 00ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合 物（1.05g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :5.12(2H, s), 6.58— 6.60(1H, m) , 7.03— 7.08 (
3
2H, m), 7.23(1H, t, J = 2.8Hz) , 7.31— 7.49 (7H, m) , 7.55— 7.59(2
H, m), 8.14(1H， br s) .
MS(ESI)m/z:300(M + H)+.
[0589] (2)5- (4_ベンジルォキシフエ二ル）一 1_ (tert—ブトキシカルボ二ル）一 1H—ィ ンドール
[0590] [化 155]
Figure imgf000138_0002
5— (4—ベンジルォキシフエニル）一 1H—インド一ノレ（1.05g)を THF ( 10ml)に 溶解し、 Boc 0(1.15g)と DMAP(0.040g)を加え、 17時間攪拌した。反応液を
2
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（1.29g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.69 (9H, s), 5.12(2H, s), 6.59(1H, d, J = 3.7Hz
3
), 7.03-7.08 (2H, m) , 7.30— 7.42 (3H, m) , 7.44— 7.53 (3H, m) , 7.
54-7.62(3H, m) , 7.72— 7.70(1H, m) , 8.15(1H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:400(M + H)+.
[0592] (3) 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ (4—ヒドロキシフエニル）インドリン
[0593] [化 156]
Figure imgf000139_0001
Boc
[0594] 5- (4—ベンジルォキシフエニル） _1_ (tert—ブトキシカルボ二ル）一 1H—イン ド―ル（1.29g)を THF (50ml)とエタノール（50ml)の混合溶媒に溶解し、 5%Pd /C(l.29g)を加え、攪拌しながら、常圧で 12時間接触水素化を行った。反応液を 窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（925mg)を得た — NMR(CDC1 ) δ :1.58 (9Η, s), 3.13(2H, t, J=8.7Hz) , 3.96— 4.0
3
6(2H, m), 4.93(1H, s) , 6.85— 6.91 (2H, m) , 7.30— 7.36(2H, m) , 7.
45-7.40 (2H, m).インド環上の 1Hは観測されず。
MS(ESl)m/z:312(M + H)+.
[0595] (4) 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ (4—シクロへキシルメトキシフエニル）イン ドリン
[0596] [化 157]
Figure imgf000139_0002
Boc [0597] 5- (4—ヒドロキシフエ二ル）一 1— (tert—ブトキシカルボ二ル）一 1H—インド一ル (500mg)、シクロへキシルメチル ブロミド（453 μ 1)、 K CO (333mg)および DM
2 3
F (16ml)を混合し、 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸ェチル (200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物 (459mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.93— 1.37 (6Η, m) , 1.53— 1.93(13Η, m) , 3. 13
3
(2Η, t, J = 8.7Hz), 3.27(1Η, d, J = 6.4Hz)， 3.78 (2Η, d, J = 6.1Hz), 3
.95-4.05 (2H, m)， 6.91— 6.95 (2H, m)， 7.34 (2H, d, J = 9.3Hz) , 7.4
3-7.48 (2H, m), 7.86(1H, br s) .
MS (ESI) m/z： 352 (M_tBu) +.
[0598] (5) (3R) - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） _4_ [5— (4—シクロへキシルメトキ シフエ二ノレ）インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステル
[0599] [化 158]
Figure imgf000140_0001
[0600] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ (4—シクロへキシルメトキシフエ二ノレ）インド リン (459mg)に 4N塩酸 /1， 4 _ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 3時間攪拌後、濃 縮した。次いで、 Boc-D-Asp(OBu-t)-OH(326mg), EDC-HCl(324mg) 、 HOBt(228mg)、 TEA(471μl)ぉょびDMF(10ml)を加ぇ、 12時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラム クロマトグラフィ一（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物 (400mg)を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.06(2H, ddd, J = 23.62, 12.15, 2.99Hz), 1.15 -1.38 (4H, m), 1.41— 1.45(18H, m) , 1.66— 1.93 (4H, m) , 2.59(1H , dd, J=15.8, 6. OHz), 2.85(1H, dd, J=15.9, 7.6Hz) , 3.26 (2H, t, J =8.3Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8Hz) , 4.29—4.48 (2H, m) , 4.95(1H, q, J = 7.6Hz), 5.27-5.33(1H, m) , 6.92— 6.96 (2H, m)， 7.36— 7.40(2 H, m), 7.44-7.49 (2H, m)， 8.24— 8. 19(1H， m) .インドリンベンゼン環の 1Hは観測されず。
[0601] (6) (3R)—ァミノ一 4— [5— (4—シクロへキシルメトキシフエニル）インドリン一 1—ィ ノレ]一 4一ォキソ酪酸 塩酸塩
[0602] [化 159]
Figure imgf000141_0001
[0603] (3R) - (tert—ブトキシカルボニルァミノ） _4_ [5— (4—シクロへキシルメトキシフ ェニル）インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステル（400mg) に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（10ml)を加え、 3時間攪拌後、濃縮した。次い で、ジェチルエーテルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して標記化 合物（198mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.98— 1.33 (5Η, m) , 1.62— 1.86 (5H, m) , 2
6
.78(1H, dd, J=17.33, 7.32Hz), 3.07(1H, dd, J=17.46, 5.49Hz), 3 .25 (2H, t, J = 8.18Hz), 3.81(2H, d, J = 6.35Hz), 4.18—4.37(3H, m) , 4.46-4.52(1H, m) , 6.99 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.47(1H, d, J = 8.54 Hz), 7.59-7.54 (3H, m)， 8.11 (1H, d, J = 8.54Hz) . CO Hおよび NH H
2 2
CIは観測されず。
MS(ESI)m/z:423(M + H)+.
Anal. Calcd for C H N O -HCl-0.5H〇：C, 64.16;H, 6.89; CI, 7.5
25 30 2 4 2
8;N， 5.99. Found: C, 63.76;H, 7.00; CI, 7.38;N， 6.07. [0604] [実施例 34] (3R) アミノー 4 [5—（4 ベンジルォキシフヱニル）インドリン 1 ィル] 4 ォキソ酪酸
(1)5- (4—ベンジルォキシフエ二ル）一 1— (tert ブトキシカルボニル）インドリン [0605] [化 160]
Figure imgf000142_0001
[0606] 5- (4—ヒドロキシフエニル） _1_ (tert ブトキシカルボ二ル）一 1H—インド一ル
(406mg)、ベンジノレ ブロミド（310μ1)、 K CO (270mg)および DMF(16ml)を
2 3
混合し、 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸ェチル（200ml)で 抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラ ッシユカラム 2L)で精製し、標記化合物 (446mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.58 (9Η, br s) , 3. 13 (2H, t, J = 8.67Hz), 3.96—
3
4.05 (2H, m), 5.10(2H, s), 6.99— 7.04 (2H, m) , 7.30— 7.50 (9H, m)
, 7.87(0.5H, br s) .インドリンベンゼン環の 1/2Hは観測されず。
MS(ESl)m/z:402(M + H)+.
[0607] (2) (3R) - (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4— [5— (4 シクロへキシルメトキ シフエ二ノレ）インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 tert ブチノレ エステル
[0608] [化 161]
Figure imgf000142_0002
[0609] 5- (4 ベンジルォキシフエニル） _1_ (tert ブトキシカルボニル）インドリン（44 6mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 3時間攪拌後、濃縮した。 次いで、 Boc-D-Asp(OBu-t)—〇H(387mg)、 EDC*HCl(319mg)、 HOBt (225mg)、TEA(464/il)ぉょびDMF(10ml)を加ぇ、 12時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（198mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41— 1.45(18H, m) , 2.59(1H, dd, J=16.1， 6.
3
3Hz), 2.85(1H, dd, J=15.9， 7.6Hz) , 3.26 (2H, t, J = 8.5Hz) , 4.28- 4.45 (2H, m), 4.90— 5.00(1H, m) , 5.08— 5.14(2H, m) , 5.26-5.33 (1H, m), 7.05-7.00 (2H, m)， 7.50— 7.30 (9H, m)， 8.22(1H, d, J = 8 .8Hz) .
MS(ESI)m/z:573(M + H)+.
[0610] (3) (3R)—ァミノ一 4_[5_(4_ベンジルォキシフヱニル）インドリン _1—ィル ]_4 ォキソ酪酸 塩酸塩
[0611] [化 162]
Figure imgf000143_0001
[0612] (3R) - (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4— [5— (4 シクロへキシルメトキシフ ェニル）インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 tert ブチノレ エステル（446mg) に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（10ml)を加え、 3時間攪拌後、濃縮した。得ら れた残渣にジェチルエーテルを加えてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して 標記化合物（198mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.47— 2.54(1H, m) , 2.72— 2.85(1Η, m) , 3
6
.25 (2Η, t, J = 8.3Hz), 4. 17—4.37(1Η, m) , 4.49 (2Η, t, J = 5.9Hz) , 5 .15(2Η, s), 7.09(2Η, d, J = 9.3Hz) , 7.61— 7.31(9Η, m) , 8.11(1Η, d , J = 8.3Hz). CO Ηおよび ΝΗ HC1は観測されず。 MS(ESl)m/z:417(M + H) .
Anal. Calcd for C H N O -HC1:C, 66.29;H, 5.56; CI, 7.83;N, 6.1
25 24 2 4
8. Found :C, 66.96;H, 5.99; CI, 7.82;N, 5.90.
[0613] [実施例 35](3R)—ァミノ _4_[5_[3_(2， 4—ジフルオロフェニル）プロポキシ]
- 1—インドリニル] _ 4 _ォキソ酪酸
(1)3- (2, 4—ジフルオロフェニル）プロパノール
[0614] [化 163]
Figure imgf000144_0001
[0615] 攪拌下、 THF(lOml)に LiAlH (0.430g)をカロえ、 0°Cで 3— (2, 4 ジフルォロ
4
フエニル)プロピオン酸（1. OOg)の THF (5ml)溶液を滴下し、 5時間攪拌した。反応 混合液に水（0.34ml)、4N水酸化ナトリウム水溶液（0.34ml)、次いで水（1.36m 1)を加え、 12時間攪拌した。固形物をろ別し、ろ液を濃縮して、標記化合物（938mg
)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.43(1H， br s) , 1.80— 1.89 (2H, m)， 2.71 (2H,
3
t, J = 7.7Hz), 3.67(2H, t, J = 6.3Hz)， 6.83— 6.74 (2H, m)， 7.19— 7. 12(1H, m).
MS(ESI)m/z:173(M + H)+.
[0616] (2)3— (2, 4 ジフルオロフェニル） 1—メタンスルホニルォキシプロパン
[0617] [化 164]
Figure imgf000144_0002
3- (2, 4—ジフルオロフェニノレ）プロパノール（938mg)のジクロロメタン（10ml)溶 液に、攪拌下、 0°Cで TEA(1.52ml)および MsCUO.633ml)をカロえ、 2時間攪拌 を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山 善フラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（1.19g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :2.01— 2.09 (2H, m) , 2.75 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.0
3
1(3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.3Hz) , 6.76— 6.85(2H, m) , 7.20— 7. 12(1 H, m).
MS(ESI)m/z:273(M + Na)+.
[0619] (3)l_(tert_ブトキシカルボ二ル）一 5_[3_(2， 4—ジフルオロフヱニル）プロボ キシ]インドリン 塩酸塩
[0620] [化 165]
Figure imgf000145_0001
[0621] 3_ (2, 4—ジフルオロフェニル）_1_メタンスルホニルォキシプロパン（1.19g)、 1— (tert—ブトキシカルボニル）一5—ヒドロキシインドリン（1. 12g)、炭酸カリウム（0 .990g)および DMF(20ml)を混合し、 90°Cで 16時間攪拌した。反応混合液を室 温に放冷後、酢酸ェチル（200ml)で抽出釈し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲル カラムクロマトグラフィ一（山善フラッシュカラム 3L)で精製し、エーテル体を得た。次 いで、このエーテル体と 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液（10ml)を混合し、 4時間 攪拌した。反応液を濃縮し、固形物をろ取し、乾燥して標記化合物（1.16g)を得た — NMR(CDC1 ) δ :2.03— 2.11 (2Η, m) , 2.80 (2Η, t, J = 7.6Hz) , 3.2
3
7(2H, t, J = 7.7Hz), 3.99— 3.90 (4H, m) , 6.86— 6.75 (4H, m) , 7.18
-7.10(1H, m), 7.55— 7.50(1H, m) , 11.59 (2H, s) .
MS(ESl)m/z:290(M + H)+.
[0622] (4) (3R) - (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4— [5— [3— (2, 4 ジフルオロフ ェニル）プロポキシ ]— 1—インドリニル]— 4—ォキソ酪酸 tert ブチル エステル [0623] [化 166]
Figure imgf000146_0001
[0624] 1— (tert ブトキシカルボニル）—5— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル）プロポキ シ]インドリン 塩酸塩（300mg)、 Boc— D— Asp(0— tert— Bu)— OH(279mg)、 EDC-HCl(265mg) HOBt(187mg) TEA (642 μ 1)および DMF( 10ml)を混 合し、 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食 塩水（2x100ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた 残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2Uで精製し 、標記化合物（493mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41— 1.46(18H, m) , 2.00— 2.09 (2H, m) , 2.57
3
(1H, dd, J=15.6, 6. 1Hz), 2.75— 2.86 (3H m) , 3.18 (2H, t, J = 8.3H z), 3.92 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.25-4.40 (2H, m) , 4.87— 4.96(1H m) , 5.25-5.30(1H, m) 6.68— 6.83 (4H, m) 7.18— 7. 11(1H m) 8.1 0(1H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:561(M + H)+.
[0625] (5) (3R)—アミノー 4— [5— [3— (2, 4 ジフルオロフェニル）プロポキシ ] 1ーィ ンドリニル] 4 ォキソ酪酸 塩酸塩
[0626] [化 167]
Figure imgf000146_0002
[0627] (3R) - (tert ブトキシカルボニルァミノ） _4_ [5— [3— (2, 4—ジフルオロフェ 二ノレ）プロポキシ インドリニル ]_4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステル（49 3mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 1日間攪拌した。反応液 を濃縮し、生じた固体を乾燥して、標記化合物（266mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.93— 2.03 (2Η, m) , 2.71—4.48(11Η, m) ,
6 6.74-6.79(1H, m) , 6.88— 6.90(1H, m) , 6.99— 7.05(1H, m) , 7.14 -7.21 (1H, m), 7.32— 7.39(1H, m) , 7.98(1H， d, J = 8.8Hz) , 8.52(3 H, br s). NHと CO Hのプロトンピークは観測されず。
2
MS(ESI)m/z:405(M + H)+.
Anal. CalcdforC H F N O ·0.5H〇·1.25HC1:C, 54.95 ;H, 5.33; CI,
21 22 2 2 4 2
9.66;F， 8.28;N, 6. 10. Found: C, 55.16;H, 5.57; CI, 9.26;F, 7.69; N， 5.96.
[0628] [実施例 36 ] ( 3R)—ァミノ一 4 _ [ 5 _ (4 _ベンジルォキシ _ 3 _トリフルォロメチル ベンジルォキシ)インドリン— 1_ィル]一 4一ォキソ酪酸 塩酸塩
(1) (4—ベンジルォキシ _ 3 _トリフルォロメチルフエニル）メタノーノレ（W〇 200304 5925)
[0629] [化 168]
Figure imgf000147_0001
[0630] 4一べンジルォキシ 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（Huang, Weiyuan;Qian, Zhaohui. Huaxue Xuebao (1987) , 45(12), 1175— 9. ) (1 .24g)の THF溶液（40ml)に、水素化ホウ素リチウム（261mg)を加えて加熱還流 下で 10時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 2 回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（977mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1.69(1H， t, J = 5.9Hz)， 4.66 (2H, d, J = 5.9Hz) ,
3
5.20 (2H, s), 7.02(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.30— 7.47 (6H, m)， 7.61 (1H, d, J = 2.0Hz).
MS(ESI)m/z:265(M-OH)+.
[0631] (2)5- (4_ベンジルォキシ一 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） _1_ (tert— ブトキシカノレボニノレ）インドリン [0632] [化 169]
Figure imgf000148_0001
[0633] 1_ (tert—プトキシカルボニル） _5—ヒドロキシインドリン（725mg)の THF溶液（ 20ml)に、（4 ベンジルォキシ一 3 _トリフルォロメチルフエニル）メタノール（870m g)、トリフエニルホスフィン（808mg)、 DEAD(2.2Mトルエン溶液） (1.40ml)をカロ えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（98 lmg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.56 (9Η, s)， 3.0(2H, t, J = 8.7Hz) , 3.96 (2H, s)
3
, 4.95 (2H, s), 5.20 (2H, s) , 6.73— 6.78 (2H, m) , 7.03(1H， d, J = 8.6
Hz), 7.29-7.52 (6H, m)， 7.65— 7.75 (2H, m) .
[0634] (3)4— [5— (4 ベンジルォキシ— 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン
- 1—ィル]— (3R)— [N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]—4—ォキソ酪酸 te rt ブチノレ エステノレ
[0635] [化 170]
Figure imgf000148_0002
5- (4—ベンジルォキシ一 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 1— (tert プ トキシカルボニル）インドリン（970mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（20ml)を加え て室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を DMF (20ml)に溶解し、 （2 R)— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]コハク酸 4— tert ブチノレ エステノレ（67 4mg)、 H〇Bt(394mg)、 EDC'HCl(558mg)、TEA(l.35ml)を加えてー晚攪 拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧 濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム
2L)で精製し、標記化合物（1.22g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s)， 1.43 (9H, s)， 2.57(1H, dd, J = 6.0,
3
15.6Hz), 2.82(1H, dd, J = 7.5, 15.6Hz) , 3.18 (2H, t, J = 8.3Hz)， 4.
26-4.39 (2H, m)， 4.90— 4.97 (3H, m) , 5.20— 5.28 (3H, m) , 6.76—
6.81 (2H, m), 7.03(1H， d, J = 8.3Hz) , 7.30— 7.52 (6H, m) , 7.65(1H
, d, J = 2.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:671(M + H)+.
[0637] (4) (3R)—ァミノ一 4_[5_ (4 _ベンジルォキシ一 3 _トリフルォロメチルベンジル ォキシ)インドリン _ 1 _ィル] -4-ォキソ酪酸 塩酸塩
[0638] [化 171]
Figure imgf000149_0001
[0639] 4-[5- (4—ベンジルォキシ一 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル]― (3R) - [ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ] _4_ォキソ酪酸 tert—ブ チル エステル（lOOmg)に 4N塩酸 Zl， 4_ジォキサン（5. Oml)を加えて室温で 終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山 善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（35mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.24(1H, dd, J = 8.9, 16.3Hz) , 2.58(1H, dd
6
, J = 5.6, 16.3Hz), 3. 13 (2H, t, J = 8.5Hz) , 4.00(1H, s) , 4.09—4.15 (1H, m), 4.24-4.30(1H, m) , 5.05 (2H, s) , 5.29(2H, s) , 6.80— 6.8 3(1H, m), 6.96(1H， s) , 7.31— 7.46 (6H, m) , 7.67-7.71 (2H, m)， 7. 99(1H, d, J = 8.8Hz).
IR(ATR) cm_1:2913, 1594, 1488, 1257, 1120.
MS(ESl)m/z:515(M + H)+. HR-MS (FAB) calcd for C H F N O (M + H) + : 515. 1794 ; found 515
27 26 3 2 5
. 1810.
[0640] [実施例 37] (3R)—ァミノ一 4—ォキソ 4— [5— (4 フエネチルベンジルォキシ） インドリン— 1 _ィル]酪酸 塩酸塩
(1) (4 フヱネチルフヱニル）メタノール（WO9616980)
[0641] [化 172]
Figure imgf000150_0001
[0642] 4—フヱネチル安息香酸（452mg)の THF溶液（10ml)に TEA (419 μ 1)を加え氷 冷し、クロ口炭酸ェチル（229 μ 1)をカ卩えて氷冷下で 15分間攪拌した析出物をろ去し 、ろ液を得た。一方、水素化ホウ素ナトリウム（454mg)をエタノール（6. Oml)に懸濁 し氷冷した。これに、上記の得られたろ液を 10分かけて滴下し、室温で 1時間攪拌し た。反応混液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃 縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム
L)で精製し、標記化合物 (425mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 2. 89 - 3. 02 (4Η, m) , 4. 64 (2Η, s) , 7. 16— 7. 37 (
3
9Η, m) .
MS (ESI) m/z： 195 (M— OH) +·
[0643] (2) 1 _ (tert ブトキシカルボニル） _ 5 _ (4 フエネチルベンジルォキシ）インドリ ン
[0644] [化 173]
Figure imgf000150_0002
[0645] 1— (tert ブトキシカルボニル） 5 ヒドロキシインドリン（200mg)の THF溶液（ 10ml)に、 （4—フエネチルフエニル）メタノール（271mg)、トリフエニルホスフィン（33 4mg)、DEAD(2.2mol/l トルエン溶液）（580 /i 1)を加えて室温でー晚攪拌した 。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイ フラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（300mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.57(9H, s)， 2.91— 3.07 (6H, m) , 3.97 (2H, s)，
3
4.92 (2H, s), 6.74-6.78 (2H, m)， 7.13— 7.41 (9H, m)， 7.76(1H, s)
[0646] (3) (3R)_[N_(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ ]_4_ォキソ _4_[5_(4—フ エネチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィノレ]酪酸 tert—ブチル エステル
[0647] [化 174]
Figure imgf000151_0001
[0648] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ (4—フエネチルベンジルォキシ）インドリン（ 290mg, 0.675mmol)に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン（15ml)を加えて室温で 1時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を DMF (15ml)に溶解し、 （2R)— [ (tert —ブトキシカルボニル）ァミノ]コハク酸 4— tert—ブチル エステル（194mg)、 HO Bt(137mg)、 EDC'HCl(194mg)、 TEA(471/il)をカロえて、室温でー晚攪拌し た。反応液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（365 mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 2.58(1H, dd, J = 6.1,
3
15.7Hz), 2.83(1H， dd, J = 7.5, 15.7Hz) , 2.91— 3.00 (4H, m) , 3.18( 2H, t, J = 8.3Hz)， 4.26-4.40 (2H, m)， 4.93 (3H, s)， 5.29(1H, d, J = 9 .3Hz), 6.76-6.81 (2H, m) , 7. 12— 7.40 (9H, m)， 8.12(1H, d, J = 8.8 Hz). MS (ESI) m/z : 602 (M + 2) ·
[0649] (4) (3R)—ァミノ一 4 ォキソ 4— [5— (4 フエネチルベンジルォキシ）インドー ルー 1 ィル]酪酸 塩酸塩
[0650] [化 175]
Figure imgf000152_0001
[0651] (3R) - [N— (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]—4—ォキソ一4— [5— (4—フエ ネチルベンジルォキシ）インドリン _1_ィル]酪酸 tert—ブチノレ エステル（355m g)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン（10ml)をカ卩えて室温で終夜攪拌した。反応液を 減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム U で精製し、標記化合物（205mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.43— 2.49(1H, m) , 2.78(1H, dd, J=5.4， 1
6
6.7Hz), 2.85-2.95 (4H, m) , 3. 15 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4.12— 4.31(3 H, m), 5.03 (2H, s) , 6.84(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz) , 6.97(1H, d, J = 2. 5Hz), 7. 15-7.30 (8H, m) , 7.41 (1H, d, J = 7.4Hz) , 8.00(1H, d, J = 8 .8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2923, 1650, 1592, 1486, 1371, 1263.
MS(ESl)m/z:445(M + H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C H N O (M + H) + :445.2127;found 445.
27 29 2 4
2127.
[0652] [実施例 38] (3R)—アミノー 4— [5— [[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォ キシ]—2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸
(1)5_インドリノール 塩酸塩
[0653] [化 176]
Figure imgf000153_0001
HCI
[0654] 5—ヒドロキシ一 1—インドリンカノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ（500mg)に 4N 塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（5.3ml)を室温にて加え、室温にて 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、へキサンで 1時間スラリー化した。得られた固体をろ取、乾 燥 (真空ポンプ， 40BC, 1時間）して 1, 4_ジォキサンを含む標記化合物（413mg
)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :3.12(2H, t, J = 7.7Hz) , 3.67 (2H, t, J = 7.7
Hz), 6.75(1H, d, J = 8.5Hz) , 6.82(1H, s) , 7.23(1H, d, J = 8.5Hz) , 9
.87(1H, s), 10.84(1H， br s) .
MS(ESI)m/z:136(M + H)+.
[0655] (2) (3R)_[N_(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ] _4_(5—ヒドロキシ _2, 3_ ジヒドロ一1H—インドール _1_ィル） _4_ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステル [0656] [化 177]
Figure imgf000153_0002
5—インドリノール 塩酸塩（413mg)および Boc— D— Asp(OBu— tert)—〇H( 巿販）（616mg)の DMF(lOml)懸濁液に、室温にて EDC'HCl (490mg)、 HOBt (345mg)、および TEA(1.48ml)を加え 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用 レ、て精製して標題化合物 (406mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.41 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 2.56(1H, dd, J=15.7
3
, 6. 1Hz), 2.81 (1H, dd, J=15.7, 7.4Hz) , 3.11 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4. 20-4.36(2H, m), 4.85— 4.93(1H, m) , 5.04(1H, s) , 5.29(1H, d, J = 9.3Hz), 6.63(1H, d, J = 8.5Hz) , 6.66(1H, s) , 8.04(1H, d, J = 8.5Hz )·
MS(ESI)m/z:407(M + H)+.
[0658] (3)4-[5-[[2, 4 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]_ 2, 3—ジヒドロ一
1H—インドール一 1—ィル ]_ (3R) _[N_ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ] _4
—ォキソ酪酸 tert—ブチノレ エステノレ
[0659] [化 178]
Figure imgf000154_0001
[0660] [2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メタノール（市販）（80. Omg)の THF(3 . Oml)溶液に、（3R)_[N_(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ] _4_(5—ヒドロキ シ一 2, 3—ジヒドロ一1H—インドール _1_ィル） _4_ォキソ酪酸 tert—ブチル エステノレ（121mg)、トリフエニルホスフィン（93· 8mg)、および DEAD (2· 2Μトルェ ン溶液） (0. 163ml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 15時間撹拌後、減 圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物 (47· 5mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 1.43 (9H, s), 2.58 (1H, dd, J=15.
3
8, 6. 1Hz), 2.83(1H, dd, J=15.8, 7.4Hz) , 3.20 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4 .24— 4.42 (2H, m) , 4.86— 4.96(1H, m) , 5.23— 5.33(1H, m) , 5.29 ( 2H, s), 6.78(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz) , 6.81 (1H, s), 7.83(1H, d, J = 8 .0Hz), 7.93(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.94(1H, s) , 8.13(1H, d, J = 8.8Hz)
[0661] (4) (3R)—ァミノ _4_[5_[[2， 4 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]_ 2 , 3—ジヒドロ一1H—インドール _1_ィル] _4_ォキソ酪酸 TFA塩 [0662] [化 179]
Figure imgf000155_0001
[0663] 4 [5—[[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ] 2, 3 ジヒドロー 1 H—インドール一 1—ィル]— (3R)— [N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4— ォキソ酪酸 tert ブチル エステノレ（47· Omg)のジクロロメタン（4. Oml)溶液に、 TFA(1. Oml)を室温にて加えた。反応液を室温にて 4時間撹拌後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をジェチルエーテル—へキサン系で固化させ、生じた固体をろ取し 、乾燥 (真空ポンプ，室温， 1時間）して、標記化合物（23. Omg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :2. 68(1H， dd, J=17. 5, 7. 7Hz) , 3. 01 (IH, d d, J=17. 5, 5. OHz), 3. 16 (2H, t, J = 8. 2Hz) , 4. 12— 4. 28 (2H, m)， 4. 4 4(1H, dd, J = 7. 7, 5. OHz), 5. 31 (2H, s)， 6. 87(1H, dd, J = 8. 8, 2.4Hz) , 7. 01 (IH, s), 7. 96-8. 04 (2H, m) , 8. 09(1H， s) , 8. 14(1H， d, J = 8. 3 Hz). CO Hおよび NHは観測されなかった。
2 2
IR(ATR) cm"1 :2941, 1732, 1653, 1597, 1489, 1346, 1273, 1176, 1119 , 1084, 1043， 721.
MS(ESl)m/z:477(M + H)+.
HR-MS(ESl)Calcd for C H F N O (M + H) + :477. 12490. Found:4
21 19 6 2 4
77. 12219.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·1. 0TFA-0. 75H20:C, 47. 74 ;H, 3. 42;
21 18 6 2 4
F, 28. 31;N, 4. 64. Found :C, 46. 36;H, 3. 57;F, 27. 75;N, 4. 53.
[0664] [実施例 39] (3S) アミノー 4 ォキソ 4 [5— [[4 フエ二ルー 3 （トリフルォロ メチル）フエニル]メトキシ]インドリン 1—ィル]酪酸 塩酸塩
(1) (3S)— [N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4—ォキソ 4— [5— [[4— フエ二ルー 3—（トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ]メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 ter tーブチノレ エステノレ
[0665] [化 180]
Figure imgf000156_0001
[0666] [実施例 32]の（1)工程と同様に、 5—[ (4—フエ二ルー 3 トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（0· 12g)および Boc— L— Asp(〇Bu— tert)—〇 H (渡辺化学）（87mg)を用いて、標記化合物（0.17g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.37— 1.50(18H, m) , 2.52— 2.64(1H, m) , 2.76
3
—2.91 (1H, m), 3.13— 3.25 (2H, m) , 4.28—4.41 (2H, m) , 4.86—4.
97(1H, m), 5. 10(2H, s) , 5.26— 5.42(1H, m) , 6.82(1H, dd, J = 8.8,
2.5Hz), 6.87(1H, s)， 7.29— 7.43 (5H, m) , 7.61(1H， d, J = 8.1Hz), 7
.80(1H, s), 8.14(1H， d, J = 9.3Hz) .
MS(ESI)m/z:641(M + H)+.
[0667] (2) (3S)—ァミノ一 4_ォキソ _4_[5_[(4_フエ二ノレ一 3_トリフノレオロメチノレフェ ニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]酪酸 塩酸塩
[0668] [化 181]
Figure imgf000156_0002
[実施例 32]の（2)工程と同様に、（3S) _[N_ (tert _ブトキシカルボニル） _N —メチルァミノ]— 4—ォキソ一4— [5— [ (4—フエニル一 3—トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]酪酸 tert ブチル エステル（0.17g)を用い て、標記化合物（0. 10g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2. 74(1H, dd, J=17. 6, 7. 6Hz) , 3. 04(1H, dd
6
, J=17. 5, 5. 0Hz), 3. 17(2H, t, J = 8. 2Hz) , 4. 08—4. 31 (2H, m) , 4. 40 -4. 49(1H, m), 5. 23 (2H, s)， 6. 91 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 6Hz)， 7. 05(1H , d, J = 2. 5Hz), 7. 28-7. 33 (2H, m) , 7. 48— 7. 39 (4H, m) , 7. 76(1H, d , J = 8. lHz)， 7. 88(1H, s)， 8. 01 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8.41 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:485(M + H)+.
IR(ATR) cm_1:2883, 1720, 1651, 1597, 1485, 1423.
[0670] [実施例 40] (3R) - (N—メチルァミノ） _4_ォキソ _4_ [5— [ (4—フエニル一 3 -トリフルォロメチルフヱニル)メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]酪酸 塩酸塩
(1) (2R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ]コハク酸 4—メチ ノレ エステノレ
[0671] [化 182]
Figure imgf000157_0001
[0672] 窒素雰囲気下、メタノール（10ml)を _10°Cに冷却し、塩化チォニル（0. 62ml)を 滴下した。この反応液に D_Me_Asp(〇H) ·1水和物（渡辺化学）（1. Og)を加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間攪拌した。反応液を濃縮して（2R) - (N—メチルァ ミノ）コハク酸 4ーメチノレ エステル 塩酸塩を得、引続き次の反応に供した。
— NMR(CD OD) 5 :2. 71 (3Η, s) , 3. 11— 3. 19(2Η, m) , 3. 27— 3. 34 (
3
1Η, m), 3. 76 (3Η, s) .
[0673] (2R)—（Ν—メチルァミノ）コハク酸 4 メチル エステノレ 塩酸塩のジォキサン溶 液（10ml)に、飽和重曹水（10ml)および Boc〇（1. 6g)を加え 14時間攪拌した。
2
反応液を 1N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水 にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラシュ L)を用いて精製し、標記 化合物（0.46g)を得た。
— NMR(CD OD) δ :1.43 (9H, s) , 1.53 (3H, s) , 2.97— 3.10(2H, m)
3
, 3.64 (3H, s), 4.86(1H, s) .
[0674] (2) (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ォキソ _4
— [5— [(4—フエニル一 3 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィ ノレ]酪酸 メチル エステル
[0675] [化 183]
Figure imgf000158_0001
[0676] 5— [(4—フエニル— 3 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（0 . llg), (2R)_[N_(tert_ブトキシカルボ二ル）一 N メチル]ァミノ]コハク酸 4 —メチノレ エステノレ（0.95mg)、 EDC.HCl(80mg), H〇Bt(56mg)の DMF溶液 (5ml)に、室温にて、 TEA(0.19ml)を加え 3日時間攪拌した。反応液を濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて 精製し、標記化合物 (0.13g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.49 (9Η, s)， 2.41— 2.60(1H, m) , 2.73-2.85(
3
3H, m), 3.09-3.27 (3H, m)， 3.48— 3.78 (3H, m)， 3.97— 4.15(2H, m)， 4.20-4.34(1H， m)， 5.11 (2H, s)， 5.14— 5.55(1H, m)， 6.82(1H
, dd, J = 9.6, 2.2Hz), 6.87(1H, s), 7.30— 7.43 (5H, m) , 7.61 (1H, d,
J = 7.1Hz), 7.80(1H, s) , 8.13(1H, d, J = 8.6Hz) .
MS(ESl)m/z:613(M + H)+.
[0677] (3) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4 ォキソ 4
[5— [(4—フエ二ルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン 1ーィ ル]酪酸
[0678] [化 184]
Figure imgf000159_0001
[0679] (3R) - [N— (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ]—4—ォキソ一4— [ 5_[ (4—フエニル一 3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] 酪酸 メチル エステルのメタノール/ THF混合溶液（l/2ml)に、室温にて 1N水 酸化ナトリウム水溶液（lml)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、 1N塩酸を加え pHを 2とした後に、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液（10Zl， ν/ν)にて抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、 (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ]—4—ォキソ —4— [5— [(4—フエ二ルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1— ィル]酪酸を得、引続き次の工程に供した。
— NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 2.49— 2.67(1H, m) , 2.75— 2.88 (
3
3H, m), 3.08-3.34 (2H, m) , 3.94— 4.27 (3H, m) , 5.12(2H, s), 5.1
4-5.57(1H, m), 6.77-6.92 (2H, m) , 7.27-7.47 (6H, m) , 7.66— 7
.56(1H, m), 7.80(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:599(M + H)+.
[0680] (4) ( 3R) - (メチルァミノ） -4-ォキソ _ 4 _ [ 5 _ [ (4—フエ二ノレ _ 3 _トリフルォロメ チルフヱニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸 塩酸塩
[0681] [化 185]
Figure imgf000159_0002
[0682] (3R) - [N— (tert プトキシカルボニル） N—メチルァミノ」 4 ォキソ 4— [ 5— [(4—フエ二ルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル] 酪酸（0.12g)に、室温にて 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（3ml)を加え 6時間攪拌し た。反応液を濃縮し、ジェチルエーテルにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥 して標記化合物（64mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.49 (3Η, s)， 2.80— 3.57 (4H, m) , 4.09(1Η
6
, q, J = 9.0Hz), 4.28(1Η, dd, J=18.1, 8.3Hz) , 4.41 (1H, t, J = 6.3Hz ), 5. 16 (2H, s), 6.83(1H， dd, J = 8.8， 2.2Hz) , 6.96— 6.98(1H, m) , 7 .20-7.25 (2H, m)， 7.38— 7.31 (5H, m)， 7.68(1H, d, J = 8.1Hz), 7.8 0(1H, s)， 7.94(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:499(M + H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C H F N O :499.1845. Found:499. 1813.
27 26 3 2 4
IR(ATR) cm"1 :3031, 2924, 1724, 1649， 1597, 1570.
[0683] [実施例 41 ] ( 3R) _ (メチノレアミノ） _ 4 _ォキソ _ 4 _ [ 5 _ [ (4—フヱ二ノレ _ 5 _トリ フルォロメチル 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 塩酸塩
(1) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4—ォキソ 4
[5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ）メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 メチル エステル
[0684] [化 186]
Figure imgf000160_0001
[実施例 40]の（4)工程と同様に、 5-[(4—フヱニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2 —チェニル)メトキシ]インドリン 塩酸塩 (0.13g)を用いて、標記化合物（0.16g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.48(9H， s)， 2.41— 2.63(1H, m) , 2.75-2.87(
3
3H, m), 3.03-3.26(3H, m) , 3.62— 3.74 (3H, m) , 3.95— 4.34 (2H, m), 5.01-5.24 (2H, m) , 5.38— 5.52(1H, m) , 6.71— 6.91 (2H, m) , 7 .07(1H, s), 7.36-7.45 (5H, m) , 8.21— 8.07(1H, m) . MS(ESl)m/z:619(M + H) .
[0686] (2) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4 ォキソ 4
— [5— [[4—フエ二ノレ一 5— (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ]インドリン
_1_ィル]酪酸
[0687] [化 187]
Figure imgf000161_0001
[0688] [実施例 40]の（3)工程と同様に、（R)— 3— [N—（tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ] 4 ォキソ 4— [5— [ (4 フエニル一 5 -トリフルォロメチル一 2 —チェニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸 メチル エステル（0.16g)を用いて 、標記化合物 (0. 19g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 2.56 (IH, dd, J=15.9, 5.6Hz) , 2.7
3
7and2.81 (total 3H, each s) , 3.06— 3.28 (3H, m) , 3.98—4.30 (2H, m)， 5.20 (3H, s) , 5.45-5.52(1H, m)， 6.81 (IH, d, J = 9.6Hz)， 6.85( IH, s)， 7.06(1H, s)， 7.37— 7.45 (5H, m)， 8.13(1H, d, J = 9.8Hz) . MS(ESI)m/z:605(M + H)+.
[0689] (3) (3R) (メチルァミノ） _4_ォキソ _4_[5_[(4—フヱニル一 5_トリフルォロメ チノレ— 2 _チェニル)メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]酪酸 塩酸塩
[0690] [化 188]
Figure imgf000161_0002
[実施例 40]の（4)工程と同様に、（3R)— [N- (tert ブトキシカルボニル）—N —メチルァミノ]— 4 ォキソ 4— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸を用いて、標記化合物（60mg)を得 †
H-NMR(DMSO-d ) δ :2.57(3H, s) , 2.88(1H, dd, J=17.4, 6. 1Hz)
6
, 3.06(1H, dd, J=17.2, 6.6Hz) , 3. 17(2H, t, J = 7.6Hz) , 4.17(1H, q , J = 8.6Hz)， 4.34(1H, dd, J=18.3, 8.2Hz) , 4.49(1H, t, J = 6. OHz), 5.38 (2H, s), 6.92(1H, dd, J = 8.8， 2.7Hz) , 7.05(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.41-7.51 (5H, m)， 8.02(1H, d, J = 8.8Hz)， 9.26(1H, s) .
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
[0692] [実施例 42](3R)_(N メチルァミノ）一 4_ォキソ _4_[5_[[2, 4_ビス（トリフ ルォロメチル）フヱニル]メトキシ]インドリン— 1—ィル]酪酸
(1)5— [2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシインドリン 塩酸塩
[0693] [化 189]
Figure imgf000162_0001
[0694] 2, 4 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ブロミド（Aldrich) (4.86g)、 1 - (tert —ブトキシカルボニル） 5 ヒドロキシインドリン（3· 8g)の DMF溶液（100ml)に、 室温にて炭酸カリウム（9. Og)を加え 50°Cに加温し 4日間攪拌した。反応液を室温に 戻した後に、不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮して 1一（tert ブトキシカルボ二 ノレ）一 5— [2, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシインドリンを得、引続き次 の工程に付した。
1— (tert ブトキシカルボニル） 5— [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メト キシインドリンを 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（50ml)に溶解し、室温にて 1日間 攪拌した。反応液を濃縮後、ジェチルエーテルをカ卩え、標記化合物（5.6g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :3.10— 3.22 (2Η, m) , 3.60— 3.77 (2H, m) , 5
6
.35 (2H, s), 6.99(1H， d, J = 8.6Hz)， 7.14(1H, s)， 7.33(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02(1H, d, J = 8.3Hz)， 8.10(1H, s) , 8.15(1H, d, J=10. OHz), 10.89(1H， s). [0695] (2)4— [5— [[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィ ノレ]— (3R)— [ (N— tert ブトキシカルボニル一 N メチル）ァミノ]—4—ォキソ酪 酸 メチル エステル
[0696] [化 190]
Figure imgf000163_0001
[0697] 5_ [2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシインドリン 塩酸塩（0.20g) 、 Boc— D— Me— Asp(OMe)—〇H(0.13g)、 EDC-HC1 (0.14g), HOBt(0. lOg)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.44ml)をカロえ 2日時間攪拌した。 反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotag e 25S)を用いて精製し、標記化合物（0. 18g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22— 1.48 (9Η, m) , 2.45— 2.87 (4Η, m) , 2.88
3
-3.25 (3Η, m), 3.58— 3.78 (3Η, m) , 3.98—4.37 (2H, m) , 5.29(2H， s), 5.44-5.55(1H, m) , 6.63— 6.86 (2H, m) , 7.83(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.93 (2H, d, J = 9.8Hz)， 8.12(1H, d, J = 8.6Hz) .
MS(ESl)m/z:605(M + H)+.
[0698] (3)4— [5— [[2, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィ ノレ] - (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N メチルァミノ]—4—ォキソ酪 酸
[0699] [化 191]
Figure imgf000163_0002
[0700] 4 [5—[[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン 1 ィル] — ( 3R)— [ (N— tert -ブトキシカルボニル - N メチル）ァミノ]— 4—ォキソ酪酸 メチル エステルのメタノール/ THF混合溶液（l/2ml)に、室温にて 1N水酸化ナ トリウム水溶液（lml)を加え 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ pHを 2 とした後に、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/v)にて抽出した。合わせ た抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した 後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し，標記化合物（0.16g)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.40— 1.54 (9Η, m) , 2.48— 2.62(1Η, m) , 2.70
3
-2.85 (3Η, m), 3.06— 3.29 (2Η, m) , 3.95-4.33 (2Η, m) , 5.03— 5.
15 and 5.42— 5.51 (total 1H, each m, amide isomers) , 5.29 (2H, s)
, 6.67-7.00 (2H, m)， 7.82(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.85— 8.00 (2H, m)， 8
.12(1H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESl)m/z:591(M + H)+.
[0701] (4)4— [5— [[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン 1ーィ ノレ] - (3R) - (N—メチルァミノ） 4—ォキソ酪酸
[0702] [化 192]
Figure imgf000164_0001
[0703] 4 [5—[[2, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン 1 ィル] - (3R)— [N— (tert ブトキシカルボニル） N メチルァミノ]— 4—ォキソ酪酸（0 .16g)のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA (2ml)を加え 5時間攪拌した 。反応液を濃縮し、得られた残渣に n—へキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾 燥して標記化合物（0. llg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.60 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 2.75— 3.26 (4H, m)
6
, 3.47-3.65(1H, m) , 3.96—4.38 (2H, m) , 4.51 (1H, t, J = 6.1Hz), 5 . 31 (2H, s), 6. 78-6. 92(1H, m) , 7.01 (1H, d, J=13.0Hz) , 8. 19— 7. 92 (4H, m).
IR(ATR) cm_1:3079, 2875, 1641, 1579, 1491, 1435, 1390.
[0704] [実施例 43]4_ [5-[[4- (シクロへキシル） _2_ (トリフルォロメチル）フエニル]メ トキシ]インドリン— 1_ィル]― (3R) - (メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸
(1) (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4— シクロへキシル _ 2 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン _1—ィル ]_4 —ォキソ酪酸 メチル エステル
[0705] [化 193]
Figure imgf000165_0001
[0706] 5_[ (4—シクロへキシル _2_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシインドリン 塩酸 塩（0. 21g), Boc— D— Me— Asp(OMe)— OH(0. 13g)、 EDC'HCKO. 14g) 、 HOBt(0. lOg)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 TEA(0. 35ml)を加え 2日時 間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（176mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 19— 1. 52(13H, m) , 1.67— 1. 96 (6H, m) , 2.42
3
-2. 62(2H, m), 2. 71-2. 87 (3H, m) , 3. 01— 3. 27 (3H, m) , 3. 62— 3.
73 (3H, m), 3. 88— 4. 35(2H, m)， 5. 19(2H, s) , 5. 39— 5. 55(1H, m)， 6
. 74-6. 87 (2H, m) , 7. 38(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 51 (1H, s), 7. 60(1H, d
, J = 7. 8Hz), 8. 10(1H, d, J = 8. 6Hz) .
MS(ESl)m/z:619(M + H)+.
[0707] (2) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— [[4—
(シクロへキシル） 2— (トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル] 4 ォキソ酪酸
[0708] [化 194]
Figure imgf000166_0001
[0709] (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロへキシル _ 2 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ ォキソ酪酸 メチル エステル（176mg)のメタノール ZTHF混合溶液（lZ2ml)に、 室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（lml)を加え 1時間攪拌した。反応液を濃縮し、 1N塩酸をカ卩え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（170mg)を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22— 1.45(15H, m) , 1.59— 1.91 (6H, m) , 2.48
3
—2.63(2H, m), 2.70— 2.81 (3H, m) , 2.95— 3.22 (2H, m) , 3.81—4.
31 (1H, m), 5. 16 (2H, s) , 5.45(1H, d, J = 9.3Hz) , 6.75— 6.79 (2H, m
), 7.00(1H, s), 7.38(1H, d, J = 7.6Hz) , 7.51(1H, d, J = 4.7Hz) , 7.59
(1H, d, J = 8.1Hz), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:605(M + H)+.
[0710] (3) 4— [5— [ (4—シクロへキシル 2 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン一 1—ィル]— (3R)— (メチルァミノ） 4—ォキソ酪酸
[0711] [化 195]
Figure imgf000166_0002
(3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロへキシル _ 2 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ ォキソ酪酸（190mg)のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA (2ml)を加え 2 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水に希釈し、 1N水酸化ナトリウム を用いて pH7に調整した後、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/v)で抽 出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後に、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた 油状物をジォキサンより凍結乾燥して標記化合物（25mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.82— 1.27 (4Η, m) , 1.35— 1.85(6Η, m) , 2
6
.26-2.38 (3Η, m)， 2.81 (2Η, t, J = 6.5Hz) , 3.10(2H, t, J = 8.3Hz) , 3 .35-3.72 (2H, m)， 3.96— 4.07 (4H, m)， 4.94 (2H, s)， 6.78(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz)， 6.89(1H, s)， 7.96(1H, d, J = 8.8Hz)， 8.04(1H, s) . IR(ATR) cm_1:2922, 2850, 1728, 1643， 1620, 1595, 1493.
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -1.25HC1-H 0:C, 56.36;H， 5.87; CI, 8
26 29 3 2 4 2
.00;F， 10.29;N, 5.06. Found: C, 56.52;H, 5.88; CI, 8.17;F, 10.20 ； N， 4.91.
[0713] [実施例 44]4 [5— [(4 シクロへキシルー 3 トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ ]インドリン一 1—ィル]― (3R) - (N—メチルァミノ）ー4 ォキソ酪酸
(1) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]—4— [5— [ (4— シクロへキシル 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル] 4 ォキソ酪酸 メチル エステル
[0714] [化 196]
Figure imgf000167_0001
4—シクロへキシル _3_トリフルォロメチルベンシル クロリド（0.99g)、 1 - (tert —ブトキシカルボニル） _5—ヒドロキシインドリン（0.84g)の DMF溶液（20ml)に、 室温にて炭酸カリウム（1.48g)を加え 60°Cに加温し 4日間攪拌した。反応液を室温 に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮して 1— (tert ブトキシカルボ ニル） 5— [ (4—シクロへキシル 3 -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン（340mg)を得、引続き次の工程に付した。 1一（tert ブトキシカルボニル） 5— [(4ーシクロへキシルー 3—トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]インドリン（340mg)を 4N塩酸/ 1, 4 ジォキサン溶液（20ml) に溶解し、室温にて 14時間攪拌した。反応液を濃縮して 5— [(4 シクロへキシノレ— 3_トリフルォロメチルフヱニル)メトキシ]インドリン 塩酸塩（460mg)を得、引続き次 の工程に付した。
上記の 5 _ [ (4—シクロへキシル _ 3 -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン 塩酸塩（185mg)、 Boc_D_Me_Asp(OMe)_OH(0.24g)、EDC'HCl( 0.17g), HOAt(0. 13g)の DMF溶 f夜（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.39ml)をカロ え 18時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製して標記化合物（227mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.19— 1.54(12H, m) , 1.73— 1.89 (2H, m) , 2.45
3
-3.36 (8H, m), 3.48— 3.81 (6H, m) , 3.92— 4.41 (3H, m) , 4.52— 4. 88(1H, m), 5.01 (2H, s) , 5.08— 5.56(1H, m) , 6.79(1H, d, J = 9.1Hz ), 6.84(1H, s), 7.41-7.59 (2H, m) , 7.65(1H, s) , 8. 11(1H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESl)m/z:619(M + H).
[0716] (2) 4— [5— [ (4—シクロへキシル 3 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン— 1—ィル] - (3R) - (N—メチルァミノ）—4—ォキソ酪酸
[0717] [化 197]
Figure imgf000168_0001
(3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロへキシル _ 3 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ ォキソ酪酸 メチル エステル（0.23g)のメタノール/ THF混合溶液（lmlZ2ml) に、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（lml)をカ卩ぇ 14時間攪拌した。反応液を濃 縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ析出した固体をろ取、減圧下にて乾燥して（3R)— [N— (tert —ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]— 4— [5— [ (4—シクロへキシル—3—ト リフルォロメチルフエニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]— 4—ォキソ酪酸を得、弓 [続 き次の工程に付した。
上記の（3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シクロへキシル _ 3_トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1 _ィル] —4—ォキソ酪酸のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(lml)を加え 4日間 攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え pHを 6 に調整し、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液（10Ζ1， ν/ν)にて抽出した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に両倍を留去して、得られた残渣を薄層クロ マトグラフィ一にて精製し、さらにジォキサンより凍結乾燥して標記化合物（28mg)を 得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 10— 1. 54 (6Η, m) , 1. 68— 1. 93 (5Η, m) , 2. 48
3
—2. 80 (5Η, m) , 2. 82— 2. 99 (1Η, m) , 3. 06— 3. 27 (2Η, m) , 3. 93—4. 37 (2Η, m) , 4. 98 (2Η, s) , 6. 64— 6. 85 (2H, m) , 7. 45 (1H, d, J = 7. 8Hz ) , 7. 51 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 63 (1H, s) , 8. 11 (1H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ESI) m/z : 505 (M + H) ·
[0719] [実施例 45]4— [5— (4 シクロペンチル一 3 トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ] インドリン一 1—ィル]― (3R) - (N—メチルァミノ） 4 ォキソ酪酸
(1) 1 - (tert -ブトキシカルボニル） 5— [ (4—シクロへキシル 3—トリフルォロメ
Figure imgf000169_0001
[0720] [化 198]
Figure imgf000169_0002
[0721] 4 シクロペンチル一 3 トリフルォロメチルベンジル クロリド（0. 72g)， 1— (tert —ブトキシカルボニル） 5 ヒドロキシインドリン（0· 78g)の DMF溶液（15ml)に、 室温にて炭酸カリウム（1. 14g)を加え 80°Cに加温し 1日間攪拌した。反応液を室温 に戻した後に、不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、無色固体として 標記化合物 (0.97g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.17— 1.21 (20Η, m) , 3.06 (2Η, t, J = 8.7Hz) , 3.
3
37(1H, t, J = 8.7Hz), 3.97(1H, s)， 5.00 (2H, s) , 6.74— 6.81 (2H, m) , 7.47(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.54(1H, d, J = 6.5Hz) , 7.64(1H, s) .
[0722] (2)5— [(4—シクロへキシル _3_トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩
[0723] [化 199]
Figure imgf000170_0001
[0724] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ [ (4—シクロへキシル _3_トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]インドリン（0.97g)を 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液（20ml) に溶解し、室温にて 3日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加 えてにて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（0.76g)を得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.48— 1.76 (4Η, m) , 1.75-1.89(2Η, m) , 1
6
.89-2.09 (2Η, m)， 3.10— 3.29 (2Η, m)， 3.32— 3.60 (2H, m) , 3.69( 2Η, t, J = 7.7Hz), 5.17(2Η, s)， 6.98(1Η, dd, J = 8.7, 2.6Hz)， 7.12(1 Η, d, J = 2.5Hz), 7.31(1H， d, J = 8.6Hz) , 7.55-7.75 (3H, m)， 10.64 (1H, s).
[0725] (3) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— [ (4— シクロペンチル 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン 1 ィル] 4 ォキソ酪酸 メチル エステル
[0726] [化 200]
Figure imgf000171_0001
[0727] 5_[ (4—シクロペンチル _3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン 塩 酸塩（0.20g), Boc-D-Me-Asp(OMe)-OH(0.13g)、 EDC'HCKO. 14g ), HOAt(0. lOg)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.87ml)を加え 14時 間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（21 lmg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.32-1.91(15H, m) , 2.01— 2.15(2H, m) , 2.40
3
—2.62(1H, m), 2.66— 2.85 (3H, m) , 3.04— 3.44 (3H, m) , 3.60— 3. 78 (4H, m), 3.98—4.34 (2H, m), 5.02 (2H, s) , 5.08— 5.58 (1H, m) , 6 .78(1H, d, J=9.3Hz), 6.83(1H, s), 7.47(1H, d, J = 8.6Hz) , 7.54(1 H, d, J = 8.3Hz), 7.65(1H, s) , 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI) m/z : 605 (M + H) ·
[0728] (4)4— [5— [(4—シクロペンチルー 3—トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン— 1—ィル] - (3R) - (N—メチルァミノ）—4—ォキソ酪酸
[0729] [化 201]
Figure imgf000171_0002
(3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロペンチル _ 3 _トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ ォキソ酪酸 メチル エステル（0.21g)のメタノール/ THF混合溶液（l/2ml)に、 室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.70ml)を加え 14時間攪拌した。反応液を 濃縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ pHを 2とした後に、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/ 1, v/v)にて抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥して（3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4 一 [ 5—（4一シクロペンチル一 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1 —ィル] _4_ォキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
(3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロペンチル _ 3 _トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _4_ ォキソ酪酸のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(0.5ml)を加え 3時間攪 拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに 1N水酸化ナトリウム水溶液および 1N塩酸 をカロえ pHを 6に調整し、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液（10Zl， v/v)にて抽出 した。抽出液の溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後 に、 n—へキサンをカ卩えて固化させた。生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物（6 7mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.34— 2.05 (9Η, m) , 2.37— 3.42 (8Η, m) , 3.77
3
—4.31 (3Η, m), 4.92 (2Η, s), 5.87(1H, br s) , 6.46— 6.78 (2H, m) , 7 .49-7.29 (2H, m) , 7.57(1H, s), 8.04(1H, s) .
MS(ESl)m/z:491 (M + H) .
IR(ATR) cm"1 :2954, 2871, 1716, 1653, 1616, 1593, 1489, 1377.
Anal. Calcd for C H F N O -0.05HC1-H 0:C, 61.19;H, 6.13;C1, 0
26 29 3 2 4 2
.35;F, 11.17;N, 5.49. Found: C, 60.97;H, 5.93; CI, 0.40 ;F, 11.14 ； N, 5.45.
[0731] [実施例 46] (3R) - (N—メチルァミノ）—4— [5— (3 シァノ—4 シクロへキシル フエニル)メトキシ]— 4—メチルインドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸
(1)1- (tert -ブトキシカルボニル）一 5— (3—シァノ一 4—シクロへキシルフェニル メトキシ)インドリン
[0732] [化 202]
Figure imgf000172_0001
[0733] 3 シァノ—4—シクロへキシルベンジルアルコール（0. 80g)に、室温にて塩化チ ォニル（10ml)をカ卩ぇ 70°Cに加温し 4時間攪拌した。反応液を室温に戻して濃縮し、 得られた残さを DMF (20ml)に溶解し、室温にて 1一（tert ブトキシカルボニル） 5—ヒドロキシインドリン（0. 66g)および炭酸カリウム（1. 2g)を加え 70°Cに加温し 14 時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精 製して標記化合物（0. 91g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 16— 1. 65(15H, m) , 1. 67— 1. 97 (5H, m) , 2. 88
3
-3. 15(3H, m), 3. 90— 4. 07 (2H, m) , 4. 99 (2H, s) , 6. 73(1H, d, J = 9. 6Hz), 6. 78(1H, s) , 7. 37(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 57(1H, d, J = 8. lHz)， 7. 66(1H， s).
(2)5- (3_シァノ _4—シクロへキシルフヱニルメトキシ）インドリン 塩酸塩
[0734] [化 203]
Figure imgf000173_0001
[0735] 1— (tert—ブトキシカルボニル） 5— (3—シァノ 4—シクロへキシルフェニル）メ トキシインドリン（0. 91g)を 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（30ml)に溶解し、室温 にて 13時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体をろ取し、ジェチルエーテル にて洗浄、乾燥して標記化合物（0. 82g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 23— 1. 53 (6Η, m) , 1. 65— 1. 87 (4H, m) , 2
6
. 74-2. 88(1H, m), 2. 97— 3. 17(2H, m) , 3. 60— 3. 32(1H, m) , 3. 61 -3. 73 (2H, m), 5. 12(2H, s), 6. 87— 6. 99(1H, m) , 7. 10(1H, s) , 7. 2 5(1H, s), 7. 45-7. 61(1H, m) , 7. 71 (1H, dd, J = 8. 3, 1. 7Hz) , 7. 82(1 H, d, J=l. 5Hz).
[0736] (3) (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ [5— [ (3— シァノ 4—シクロへキシルフェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 メチル エステル
[0737] [化 204]
Figure imgf000174_0001
[0738] 5_ (3 シァノ _4—シクロへキシルフェニルメトキシ）インドリン 塩酸塩（0.21g) 、 Boc— D— Me— Asp(OMe)—〇H(0.13g) , EDC-HC1 (0.19g), HOAt(0. 14g)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.87ml)を加え 14時間攪拌した。 反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biota ge 25S)を用いて精製し、標記化合物（216mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.10-1.32 (2Η, m) , 1.34— 1.62(12Η, m) , 1.68
3
-1.99 (4Η, m), 2.48— 2.59(1Η, m) , 2.71— 2.88 (3Η, m) , 2.88— 3.
04(1Η, m), 3.03-3.30 (3Η, m), 3.57— 3.77 (4Η, m) , 3.98— 4.31(2
Η, m), 5.01 (2Η, s) , 5.07— 5.57(1Η, m) , 6.76 (1Η, d, J = 8.8Hz) , 6.
82(1Η, s), 7.37(1Η, d, J = 8. 1Hz), 7.56(1Η, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 7.
66(1H, s)， 8.11(1H, d, J = 8.8Hz) .
[0739] (4)4_[5_[(3_シァノ _4—シクロへキシルフヱニル）メトキシ]インドリン _1—ィ ノレ] - (3R) - (N メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸
[0740] [化 205]
Figure imgf000174_0002
(3R) -[N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ ]_4_[5_[(3—シ ァノ一 4 _シクロへキシルフェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル] _ 4 _ォキソ酪酸 メチル エステノレ（0· 22g)のメタノール/ THF混合溶液（l/2ml)に、室温にて IN 水酸化ナトリウム水溶液（0. 76ml)を加え 20時間攪拌した。反応液を濃縮し、 1N塩 酸を加え pHを 2とした後に、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/v)にて 抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。溶媒を留去し、 (3R) _ [N_ (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] - 4— [5— (3—シァノ一4—シクロへキシルフェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]— 4一ォキソ酪酸を得、引続き次の工程に付した。
(3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— (3—シァ ノ _ 4 _シクロへキシルフェニル）メトキシ]インドリン _ 1 _ィル] _ 4 _ォキソ酪酸のジ クロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(0. 5ml)をカ卩ぇ 8時間攪拌した。反応液 を濃縮し得られた残さに、 1N水酸化ナトリウム水溶液および 1N塩酸を加え pHを 6に 調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, vZv)にて抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られた残渣を薄層クロマト グラフィ一にて精製した後に、ジェチルエーテルをカ卩ぇ固化し。生じた固体をろ取し、 乾燥して標記化合物（39mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 17— 1. 57 (6Η, m) , 1. 63— 1.89(5H, m) , 2
6
.49 (3H, s), 2. 60(1H, dd, J=16. 5, 5. 5Hz) , 2. 84(1H, t, J=ll. 6Hz) , 3. 13(2H, t, J = 8. 2Hz), 3. 37(1H, q, J = 6. 9Hz) , 3. 86(1H, t, J = 6. 9H z), 4. 00-4. 38 (2H, m) , 5.08 (2H, s) , 6. 81(1H, d, J = 9. 1Hz), 6. 95( 1H, s), 7. 53(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 70(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7.81(1H, s) , 8. 00(1H, d, J = 8.8Hz).
MS (ESI) m/z : 462 (M + H) .
IR(ATR) cm_1:3032, 2925, 2852, 2224, 1720, 1653, 1595, 1489.
Anal. Calcd for C H N O -1. 75H 0:C, 65. 77;H, 7.05;N, 8. 52. Fo
27 31 3 4 2
und:C, 65. 62;H, 6. 79;N, 8. 22.
[実施例 47]4_ [5_ [ (4—シクロプロピル一 3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ コインドリン _1_ィルコ―（3R) - (N—メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸
(1) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— [ (4— シクロプロピル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]—4— ォキソ酪酸 メチル エステル
[0743] [化 206]
Figure imgf000176_0001
[0744] 5_[ (4—シクロプロピル一 3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン 塩酸 塩（123mg)， Boc-D-Me-Asp (OMe) _〇H (87mg)、 EDC'HCl(96mg)、 HOAt(67mg)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.29ml)をカ卩ぇ 21時間 攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し 、標記化合物（99mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.68-0.81 (2Η, m) , 0.97— 1.11 (2Η, m) , 1.48 (
3
9Η, s), 2.10-2.28(1Η, m) , 2.47— 2.59(1Η, m) , 2.69— 2.87 (3Η, m
), 3.01-3.27 (3Η, m) , 3.51— 3.77 (3Η, m) , 3.94— 4.36(2Η, m) , 5.
01 (2Η, s), 5.04-5.55(1Η, m) , 6.77(1Η, d, J = 8.8Hz) , 6.77(1Η, s)
, 7.04 (1Η, d, J = 7.4Hz), 7.47 (1Η, d, J = 7.8Hz) , 7.66 (1Η, s), 8.11(
1Η, d, J = 9.3Hz).
MS (ESI) m/z： 577 (M + H) ·
[0745] (2)4— [5— [(4—シクロプロピルー3—トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]インドリ ン一 1—ィル] - (3R) - (N—メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸
[0746] [化 207]
Figure imgf000176_0002
[0747] (3R) [N- (tert ブトキシカルボニル） N メチルァミノ]ー4 [5— [ (4ーシ クロプロピノレ 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル]— 4—ォ キソ酪酸 メチル エステル（88mg)のメタノール/ THF混合溶液（0. 3ml/0. 6ml )に、室温にて IN水酸化ナトリウム水溶液（0. 60ml)を加え 3日間攪拌した。反応液 を濃縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ pHを 2とした後に、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液（10 /1 , v/v)にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を留去し、 (3R) - [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N —メチルァミノ]— 4— [5— [ (4—シクロプロピル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メト キシ]インドリン— 1 _ィル] -4-ォキソ酪酸を得、 § I続き次の工程に付した。
上記の（3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シクロプロピル一 3 _トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ]インドリン一 1 _ィル] _4_ォキソ酪酸のジクロロメタン溶液（5ml)に、室温にて TFA (0. 5ml)を加え 8時 間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に、 1N水酸化ナトリウム水溶液および 1N 塩酸を加え pHを 6に調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/v)にて 抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、得られ た残渣を酢酸ェチル /n キサンにて再結晶し、標記化合物（126mg)を得た。 'H-NMR iCD OD) δ : 2. 42 (2Η, t, J = 7. OHz) , 2. 89 (2H, t, J = 7. 0Hz) ,
3
3. 34 (2H, s) , 3. 53 (2H, s) , 4. 07 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 5. 07 (2H, s) , 6. 8 2 (1H, s) , 6. 92 (1H, s) , 6. 95 (1H, d, J= 8. 3Hz) , 7. 02 (2H, d, J = 7. 1Hz ) , 7. 19 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 39 (2H, t, J = 8. OHz) , 7. 61 (1H, d, J = 9. OHz) , 7. 78 (1H, s) , 8. 05 (1H, d, J = 9. OHz) .
MS (ESI) m/z : 463 (M + H) .
[0748] [実施例 48] (3R) - (N—メチルァミノ） _4_ォキソ _4_ [5_ [ (1 _フエニル— 5 -トリフノレオロメチノレ一1H—ピラゾール _ 3 _ィル）メトキシ] _ 2 , 3—ジヒドロ _ 1 H -インドール _ 1 _ィル]酪酸
(1) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4 — [ 5— [ ( 1—フエ二ノレ一 5—トリフノレオロメチノレ一 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキ シ]— 2, 3—ジヒドロ一1H—インドール _ 1 _ィル]酪酸 メチル エステル [0749] [化 208]
Figure imgf000178_0001
[0750] 5— [(1—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 3 ィル）メトキシ] インドリン（ 183mg)の DMF溶液（ 1 Oml)に Boc— D - Me -Asp (OMe)— OH ( 15 9mg)、 EDC*HCl(117mg)、 HOBt(82. 5mg)および DIEA(259 /i 1)を加え、室 温にて週末攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を 酢酸ェチルで抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュ クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（225mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s)， 2. 52-2. 56(1H, m) , 2. 78-2. 81 (
3
3H, m), 3. 09-3. 21 (3H, m)， 3. 66— 3. 70 (3H, m)， 4.03— 4. 15(2H, m)， 4. 24-4. 26(1H, m)， 5. 11— 5. 12(2H, m)， 6.83— 6. 86 (2H, m) , 6 . 91 (1H, s), 7.48-7.49 (5H, m)， 8. 12(1H, d, J = 8. 8Hz) .
MS(ESI)m/z:603(M + H)+.
[0751] (2) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル） _N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4 — [ 5— [ ( 1—フエ二ノレ一 5—トリフノレオロメチノレ一 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキ シ]— 2 , 3—ジヒドロ一 1 H _インドール _ 1 _ィル]酪酸
[0752] [化 209]
Figure imgf000178_0002
[0753] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4—ォキソ 4— [ 5 ( 1—フエ二ノレ 5—トリフノレオロメチノレ 1H—ピラゾールー 3—ィル）メトキシ] —2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]酪酸 メチル エステル（225mg)を 50%メタノール/ THF溶媒（16ml)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（8· Oml) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に 1N塩酸を加え pH6程にし、水を加え 水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム溶媒で抽出後、合わせた抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物（ 152mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s)， 2.56(1H, d, J=16.1Hz), 2.79 (4H
3
, d, J=10.7Hz), 3.12-3.19(2H, m) , 3.98— 4.06(1H, m) , 4.22-4.
23(1H, m), 5. 12(2H, s) , 5.46— 5.47(1H, m) , 6.85— 6.89 (2H, m)， 6
.91 (1H, s), 7.48-7.49 (5H, m)， 8.12(1H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:589(M + H)+.
[0754] (3) (3R) （N—メチルァミノ）ー4 ォキソ 4— [5— [(1—フエ二ルー 5 トリフル ォロメチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドー ルー 1 ィル]酪酸
[0755] [化 210]
Figure imgf000179_0001
(3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4—ォキソ 4— [ 5 [ ( 1—フエ二ノレ 5—トリフノレオロメチノレ 1H—ピラゾールー 3—ィル）メトキシ] — 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—インドール 1—ィル]酪酸（ 152mg)を 10 %TFA/ジク口 ロメタン溶液（10ml)に溶解し、室温にて 4時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を逆 相分取 HPLCで精製し、標記化合物（51mg)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :2.55— 2.59(1H, m)， 2.73 (3H, s)， 2.78-2.82(
3
1H, m), 3.25 (2H, t, J = 8.3Hz) , 4. 13— 4.20(1H, m) , 4.25-4.32(1 H, m), 4.41-4.44(1H, m) , 5.14(2H, s) , 6.87— 6.90(1H, m) , 6.99 -7.01 (1H, m), 7.04(1H, s), 7.48— 7.50 (2H, m) , 7.55— 7.56 (3H, m), 8.10(1H, d, J=8.8Hz) .
IR(ATR) cm_1:1655, 1595, 1489, 1389， 1290, 1228, 1184， 1128, 1086 , 987, 690.
MS(ESI)m/z:489(M + H)+.
HR-MS(ESI)： Calcd for C H F N O (M + H) + :489.17496. Found:4
24 24 3 4 4
89.17519.
Anal. Calcd for C H F N O -0.074CF COOH-1.25H〇：C, 55.84;
24 23 3 4 4 3 2
H, 4.96;F， 11.78;N, 10.79. Found :C, 56. 12;H, 4.66;F， 11.48;N, 10.67.
[0757] [実施例 49]4_[5_[3_ (2, 4—ジフルオロフヱニル）プロポキシ ]_ 1 _インドリニ ノレ] - (3R) - (N メチルァミノ） 4—ォキソ酪酸
(1)4— [5— [3— (2, 4—ジフルオロフェニル）プロポキシ ]— 1—インドリニル]— (3 R)—（N—メチルァミノ）ー4ーォキソ酪酸 メチル エステル
[0758] [化 211]
Figure imgf000180_0001
[0759] 1 （tert ブトキシカルボニル）ー5—[3—（2, 4—ジフルオロフェニル）プロポキ シ]インドリン塩酸塩（269mg)、 Boc-D-Me-Asp (OMe) _〇H (216mg)、 ED C-HCl(237mg)、 HOBt(167mg)、 TEA (575 μ 1)および DMF(lOml)を混合し 、 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、飽和食塩水（2x100m 1)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一（山善フラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（302 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s)， 2.00— 2.09 (2H, m) , 2.54(1Η, dd, J=15.7, 5.5Hz), 2.76— 2.82(5H, m) , 3.05— 3.27(3H, m) , 3.64— 3 .75 (3H, m), 3.92 (2H, t, J = 6. 1Hz), 3.98— 4.31 (2H, m) , 5.15(0.5 H, br s), 5.50(0.5H, dd, J = 8.9, 5.5Hz) , 6.70(1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.73-6.82(3H, m)， 7.18— 7. 10(1H， m)， 8.09(1H, d, J = 8.5H z).
MS(ESI)m/z:533(M + H)+.
[0760] (2)4-[5-[3- (2, 4—ジフルオロフヱニル）プロポキシ ]_ 1 _インドリニル]— (3
R)_(N メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸 塩酸塩
[0761] [化 212]
Figure imgf000181_0001
[0762] 4 [5 -[3- (2, 4 ジフルオロフェニル）プロポキシ ]— 1—インドリニル]— (3R) 一（N—メチルァミノ）ー4 ォキソ酪酸 メチル エステル（302mg)に 0.25N水酸 化ナトリウム水溶液に THF (4· 56ml)および (4· 56ml)を加え、 17時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加えて酸性とし、 20%メタノール/クロ口ホルム（2x200ml)で抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に 4N塩酸 /1 , 4—ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 5時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジェチルェ 一テルを用いてスラリー化した後、析出物をろ取し、乾燥して、標記化合物（150mg) を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.93— 2.02 (2Η, m) , 2.57(3Η, s) , 2.75 (2Η
6
, t, J = 7.4Ηζ)， 2.85-3.98 (6Η, m)， 4.18(1Η, q, J = 8.8Hz) , 4.35(1 Η, q, J = 9.3Hz), 4.47(1Η, t, J = 6.2Hz) , 6.77(1Η, dd, J = 8.8, 2.7Hz ), 6.88-6.91 (IH, m)， 6.98— 7.05(1Η, m)， 7.14— 7.21 (IH, m)， 7. 39-7.32(1H, m)， 8.00(1H, d, J = 8.8Hz) . CO Hと NHHClのプロトンピー
2
クは観測できず。
MS(ESI)m/z:419(M + H)+. Anal. CalcdforC H F N O -0.25H O-l.25HC1:C, 56.40 ;H, 5.54; CI
22 24 2 2 4 2
, 9.46;F, 8.11;N, 5.98. Found :C, 56.04 ;H, 5.48;F, 7.75;N, 5.83
[0763] [実施例50]3_[[2_[5_[[2, 4 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]_ 2 , 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール _ 1 _ィル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
(1)3-[[2- (ベンジルォキシ） _ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブ チノレ エステノレ (Kim, Jin Mi; Roy, Rene. CarbohydrateResearch(1997) , 2 98(3)， 173-179. )
[0764] [化 213]
Figure imgf000182_0001
[0765] 3—ァミノプロピオン酸 tert—ブチル エステル（市販）（3· 00g)のァセトニトリル（ 130ml)溶液に、室温にて 2—ブロモ酢酸 ベンジル エステル（市販）（1· 05ml)を 加え、 80°Cにて 15時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記 化合物（1.74g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.45 (9Η, s), 2.42 (2H, t, J=6.7Hz) , 2.86 (2H, t
3
, J = 6.7Hz), 3.46 (2H, s), 5.17(2H, s) , 7.29— 7.40 (5H, m) . NHは観 測されなかった。
MS (ESI) m/z : 294 (M + H) +
[0766] (2)3-[N-[2- (ベンジルォキシ） _ 2—ォキソェチル] _N_ (tert—ブトキシカ ノレボニノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステノレ
[0767] [化 214]
Figure imgf000182_0002
[0768] 3— [[2— (ベンジルォキシ）—2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチ ノレ エステル（lOOmg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液に、室温にて飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（5. Oml)および Boc 0(90. Og)をカ卩ぇ室温にて 15時間撹拌した。
2
反応液を分液後、水層をクロ口ホルム（20ml)で抽出した。有機層を合わせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（128mg) を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.34(1/2 of 9H, s) , 1.42(1/2 of 9H, s), 1.4
3
3(1/2 of 9H， s), 1.55(1/2 of 9H, s)， 2.50(1/2 of 2H, t, J = 6.7 Hz), 2.55(1/2 of 2H, t, J = 6.7Hz) , 3.49(1/2 of 2H, t, J = 6.7Hz ), 3.54(1/2 of 2H, t, J = 6.7Hz) , 4.00(1/2 of 2H, s) , 4.09(1/2 of 2H, s), 5. 15 (2H, s) , 7.28-7.40 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 394 (M + H) +
[0769] (3) 2— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [3— (tert ブトキシ） 3 ォキソ プロピル]ァミノ]酢酸
[0770] [化 215]
Figure imgf000183_0001
3-[N-[2- (ベンジルォキシ） _ 2—ォキソェチル] _N_ (tert ブトキシカル ボニノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（125mg)のメタノール（5.0m 1)溶液に 5%PdZC(90. Omg)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて 4時間撹拌し た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（96. lmg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.44(18H, s)， 2.52 (2H, br s) , 3.52 (2H, br s) ,
3
3.99 (2H, br s) . C〇〇Hは観測されなかった。
HR-MS(ESI)： Calcd for C H NO (M + H— isobutene (57)— isobutene
6 10 6
(57)) + :192.05081. Found: 192.04972. [0772] (4) 5—（ベンジルォキシ） 1 インドリンカルボン酸 tert ブチル エステル
[0773] [化 216]
Figure imgf000184_0001
[0774] 5—ヒドロキシ一 1_インドリンカノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ（3.60g)のァセ トニトリル（70ml)溶液に、室温にて炭酸カリウム（6.34g)および臭化べンジル（2.7 3ml)を加えた。 90°Cにて 3時間撹拌後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を減圧下 濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40 M)を用いて精製し、標記化合物 (4.50g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s), 3.05 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.96 (2H, b
3
r s), 5.02(2H, s), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.80(1H, s), 7.22(1/2 of 1H, br s), 7.28— 7.44(5H, m) , 7.74(1/2 of 1H, br s) .
MS(ESl)m/z:326(M + H)+.
[0775] (5) 5 （ベンジルォキシ）インドリン 塩酸塩
[0776] [化 217]
Figure imgf000184_0002
5 （ベンジルォキシ） 1 インドリンカルボン酸 tert ブチル エステル（4· 50 g)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（75ml)を室温にて加えた。 30分後（析出が 観察された）、ジェチルエーテル（200ml)を加え、室温にて 15時間撹拌した。析出 した固体をろ取し、乾燥 (真空ポンプ、 40°C、 2時間）して標記化合物（3.31g)を得 た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :3.15 (2Η, t, J = 7.8Hz)， 3.69(2H, t, J=7.8
6
Hz), 5. 12(2H, s), 6.97(1H, dd, J = 8.8， 2.4Hz) , 7. 11(1H， d, J = 2.4 Hz), 7.29-7.45 (6H, m) . NHは観測されなかった。 MS(ESl)m/z:226(M + H) .
[0778] (6) 3— [N— [2— [5—（ベンジルォキシ） 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]—2—ォキソェチル] N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 t ert—ブチノレ エステノレ
[0779] [化 218]
Figure imgf000185_0001
[0780] 5 _ (ベンジルォキシ）インドリン 塩酸塩（2.00g)および 2_[N_ (tert ブトキシ カルボニル） _N_[3_ (tert ブトキシ） _3_ォキソプロピル]ァミノ]酢酸（2.78g )の DMF(50ml)懸濁液に、室温にて EDC'HC1(2.20g)、 H〇Bt(l.55g)、およ び TEA (5.32ml)をカ卩ぇ 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮 物に酢酸ェチル（70ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（70ml)、および水（50ml )をカ卩ぇ分液し、水層を酢酸ェチル（50ml)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（3· 70g)を得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.38— 1.57(18H, m) , 2.54— 2.64 (2H, m) , 3. 12
3
-3.22 (2H, m), 3.54— 3.63(2H, m) , 3.96—4.14(2H, m) , 4.17(2H, s)， 5.03 (2H, s)， 6.75-6.88 (2H, m) , 7.25-7.48 (5H, m) , 8.08— 8. 16(1H, m).
MS(ESI)m/z:511(M + H)+.
[0781] (7)3_[^^_( 6 _ブトキシカルボニル）_^^_[2_(5_ヒドロキシ_2, 3_ジヒド 口 _1H—インドール _1_ィル） _2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブ チノレ エステノレ
[0782] [化 219]
Figure imgf000186_0001
[0783] 3_[Ν_[2_[5_ (ベンジルォキシ）一2， 3—ジヒドロ一 1Η_インドール一 1—ィ ノレ ]_2—ォキソェチル] _N_ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 ter t_ブチル エステル（3.54g)のメタノール（20ml)および THF (20ml)混合溶液に 、 5%Pd/C(l.00g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて 2時間撹拌した。反応 液の不溶物ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（2.57g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.44(9H， s)， 1.53 (9H, s)， 2.58 (2H, t, J = 6.6Hz
3
), 2.85 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.68 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.06(2H, s), 6.50— 6.60 (2H, m) , 7.44(1H, s) , 8.02(1H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESl)m/z:421(M + H)+.
[0784] (8)3-[N-[2-[5-[[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]—2, 3 ージヒドロ 1H—インドールー 1ーィル ] 2—ォキソェチル] N— (tert ブトキシ カルボニル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ
[0785] [化 220]
Figure imgf000186_0002
2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ブロミド（市販）（0· 140ml)および 3— [ N - (tert -ブトキシカルボニル） N— [ 2— ( 5 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロ一 1 H インドールー 1ーィル）ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル ェ ステル（260mg)の DMF(5.0ml)溶液に、炭酸カリウム（11 lmg)を室温にて加え た。反応混合液を 50°Cにて 15時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除い た。ろ液に水（100ml)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（50ml)を加え、酢酸ェ チル（50ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（50ml)で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー (Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（327mg) を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 58(18H, m) , 2. 54-2. 63(2H, m) , 3. 15
3
-3. 23 (2H, m), 3. 54— 3. 62(2H, m) , 3. 98— 4. 12(2H, m) , 4. 18 (2H, s)， 5. 28 (2H, s)， 6. 70— 6. 83 (2H, m) , 7.80— 8.00 (3H, m) , 8. 10— 8. 18(1H, m).
MS(ESI)m/z:669(M + Na)+.
[0787] (9)3-[N-[2-[5-[[2, 4_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]—2 3
—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 T
FA塩
[0788] [化 221]
Figure imgf000187_0001
3-[N-[2-[5-[[2, 4 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]_ 2, 3_ ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル] _N_ (tert—ブトキシカ ルボニノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（84. 8mg)のジクロロメタン (2.0ml)溶液に、 TFA(1.0ml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 2時間 撹拌後、減圧下濃縮し、ジェチルエーテル—へキサン系で固化し、減圧下溶媒を留 去し、乾燥 (真空ポンプ，室温， 1時間）することで、標記化合物（77. lmg)を得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ :2. 72 (2Η, t, J = 7.4Hz) 3. 14— 3. 23 (4H, m)
, 4. 05 (2H, t, J = 8.4Hz), 4. 14 (2H, s) , 5. 31 (2H, s) 6. 88(1H, dd, J = 8. 8, 2. 5Hz), 7.02(1H, d, J=2. 5Hz) , 7. 97(1H, d, J = 8. 8Hz) , 8.01 ( 1H, d, J = 8. 2Hz), 8.09(1H, s), 8. 14(1H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 94 (2H, br s) . CO Hは観測されなかった。 IR(ATR) cm" :3163, 1720, 1674, 1491, 1348, 1279, 1173, 1161, 1113 , 1043, 721.
MS(ESl)m/z:491(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O (M + H) + :491.14055. Found:4
22 21 6 2 4
91.13682.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·1.0TFA:C, 47.69;H， 3.50;F， 28.29;
22 20 6 2 4
N， 4.63. Found :C, 47.42;H, 3.46;F, 27.99;N, 4.50.
[0790] [実施例 51] 3_ [N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [2_ [4—フエ二ルー 5_ (トリフルォロ メチル）—2—チェニル]ェチル] -2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール _ 1 _ィノレ]ェ チル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
(1) 3_ [N_ (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2 ォキソ _ 2_ [5— [2— [4—フ ェニル _ 5 _ (トリフルォロメチル） _ 2 _チェニル]ェチル] -2, 3—ジヒドロ一 1 H _ インドールー 1ーィノレ]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ
[0791] [化 222]
Figure imgf000188_0001
1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ [2— [4 フエ二ノレ一 5_ (トリフルォロメチ ル） _2_チェニル]ェチル]インドリン（115mg)に 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液 (5.0 ml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 3時間撹拌後、減圧下濃縮し 、 5— [2— [4—フエ二ノレ一 5— (トリフルォロメチル） 2 チェ二ノレ]ェチル]インドリ ン 塩酸塩を得た。これを DMF(5.0ml)に溶解し、室温にて 2— [N— (tert ブト キシカルボニル） N— [3— (tert ブトキシ）—3—ォキソプロピル]ァミノ]酢酸（10 Omg), EDC-HC1(70.2mg)、 HOBt(49.5mg)、および ΤΕΑ(0· 170ml)をカロ え 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物に酢酸ェチル (30ml) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、および水（50ml)を加え分液し、水層を酢 酸ェチル（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Bio tage 25M)を用いて精製し、標記化合物（133mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 58(18H, m) , 2. 50— 2. 65(2H, m) , 2. 92
3
-3. 00 (2H, m), 3. 05— 3. 25 (4H, m) , 3. 45— 3. 80 (4H, m) , 3. 95— 4.
32 (4H, m), 6. 75(1H, s) , 7. 33— 7. 43 (5H, m) , 8. 08— 8. 17(1H, m) .
MS(ESI)m/z:659(M + H)+.
[0793] (2)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [2_ [4—フエ二ノレ一 5_ (トリフノレオロメチノレ）一
2 -チェニル]ェチル] -2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール _ 1 _ィル]ェチル]ァミノ
]プロピオン酸 TFA塩
[0794] [化 223]
Figure imgf000189_0001
[0795] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [2— [4—フエ 二ルー 5 - (トリフルォロメチル） 2—チェニル]ェチル]— 2, 3—ジヒドロ 1H—ィ ンドール一 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ（130mg) のジクロロメタン（2· 0ml)溶液に、 TFA (1. 0ml)を室温にて加えた。反応混合液を 室温にて 2時間撹拌後、減圧下濃縮し、 1， 4 ジォキサンに溶解後、凍結乾燥して 標記化合物（120mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2. 70 (2Η, t, J = 7. 7Hz) , 2. 95(2H, t, J = 8. 3
6
Hz), 3. 10-3. 23 (6H, m)， 4. 04 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 4. 14 (2H, s) , 7. 05 (1H, s)， 7. 09-7. 15(1H, m)， 7. 22(1H, s)， 7. 34— 7. 59 (5H, m) , 7. 9 4(1H, d, J = 8. 3Hz), 8. 95 (1H, br s) . CO Hは観測されなかった。
2
MS(ESI)m/z:503(M + H)+. HR-MS(ESl)Calcd for C H F N O S (M + H) + : 503· 16162. Found:
26 26 3 2 3
503. 16004.
[0796] [実施例 52]3— [N— [2— [5— [[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ] -2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 TFA塩
(l)3-[N-[2-[5-[[3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]_ 2， 3 —ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル] _N_ (tert—ブトキシ カルボ二ノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステノレ
[0797] [化 224]
Figure imgf000190_0001
[0798] 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ブロミド（市販）（0· 052ml)および 3— [ N - (tert -ブトキシカルボニル） N— [ 2— ( 5 ヒドロキシ 2, 3 ジヒドロ一 1 H —インドール一 1—ィル） _2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル ェ ステル（lOOmg)の DMF(2. 0ml)溶液に、炭酸カリウム（42. 8mg)を室温にて加え た。反応混合液を 50°Cにて 20時間撹拌後、室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除去 した。ろ液に水（30ml)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（20ml)を加え、酢酸ェ チル（2 X 20ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水（30ml)で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（127 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 62(18H, m) , 2. 53-2. 63(2H, m) , 3. 14
3
-3. 25 (2H, m), 3. 53— 3. 62(2H, m) , 3. 98—4. 22 (4H, m) , 5. 12(2H, s), 6. 73-6. 90 (2H, m) , 7.84(1H, s) , 7.89 (2H, s), 8. 10— 8. 20(1H, m) . [0799] (2)3-[N-[2-[5-[[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]—2, 3 ージヒドロー 1H—インドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 T FA塩
[0800] [化 225]
Figure imgf000191_0001
[0801] 3-[N-[2-[5-[[3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ ]—2, 3— ジヒドロ 1H—インドールー 1ーィル ] 2—ォキソェチル] N— (tert ブトキシカ ルボニル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（126mg)のジクロロメタン（2 . Oml)溶液に、 TFA(1. Oml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 2時間撹 拌後、減圧下濃縮した。ジェチルエーテルを加えて固化させ、減圧下溶媒を留去後 、乾燥 (真空ポンプ，室温， 1時間）して、標記化合物（94. 2mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2. 72 (2Η, t, J = 7. 3Hz)， 3. 14— 3. 23 (4H, m)
6
, 4. 05 (2H, t, J = 8. 3Hz), 4. 14 (2H, s) , 5. 29 (2H, s)， 6. 91 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz), 7. 05(1H, d, J=2. 2Hz) , 7. 97(1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 09 ( 1H, s)， 8. 14(2H, s)， 8. 94 (2H, br s)， 12. 63(1H, br s) . CF CO〇Hを 8
3
. 94のピークに含む。
IR(ATR) cm"1 :3109, 1655, 1550, 1491, 1369, 1288, 1161， 1119, 885, 684.
MS(ESl)m/z:491(M + H)+.
HR-MS(ESl)Calcd for C H F N O (M + H) + :491. 14055. Found:4
22 21 6 2 4
91. 1363.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·1. 0TFA:C, 47. 69 ;H, 3. 50 ;F, 28. 29;
22 20 6 2 4
N, 4. 63. Found :C, 47. 48;H, 3. 41;F, 28. 24 ;N, 4. 39.
[0802] [実施例 53] 3— [N— [2— [5— [[(E)— 3— [2, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエ二 ノレ]— 2—プロぺニル]ォキシ ]—2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—2— ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)2, 4—ヒ、、ス（トリフノレ才ロメチノレ）ベンズ レデヒド（WO2002/096849)
[化 226]
Figure imgf000192_0001
[0804] [2, 4—ビス（トリフルォロメチル）フエニル]メタノール（市販）（2· 04g)の THF(40 ml)溶液に、室温にて NaCl(2.00g)および二酸化マンガン（4.36g)を加えた。反 応液を 2日間撹拌後、不溶物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた濃 縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し 、標記化合物（1.23g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7.99(1H， d, J = 8.2Hz) , 8.05(1H, s) , 8.27(1H,
3
d, J = 8.2Hz), 10.43-10.46 (1H, m) .
[0805] (2) (E)_3_[2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル] _2_プロペン酸 ェチル エステノレ
[0806] [化 227]
Figure imgf000192_0002
2, 4—ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（1.22g)のトルエン（30ml)溶液 に、室温にて 2— (トリフエニルホスホラニリデン）酢酸 ェチル エステル（1.93g)を 加えた。反応液を 15時間加熱還流後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し 、標記化合物（1.25g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.36 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz),
3
6.47(1H, d, J=15.7Hz) , 7.79— 7.86 (2H, m)， 7.96(1H, s)， 8.03(1H , dd, J=15.7, 2.2Hz).
MS(ESl)m/z:313(M + H)+.
[0808] (3) (E)-3-[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル ] 2 プロペン 1ーォー ノレ
[0809] [化 228]
Figure imgf000193_0001
[0810] (E)—3— [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル ]ー2 プロペン酸 ェチル ェ ステノレ（1.25g)の THF(20ml)溶液に、 0°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム（ 0.99Mトルエン溶液）（10· Oml)をカ卩えた。反応混合液を 0°Cにて 1時間撹拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（3. Oml)を加え、室温まで昇温し、ジェチルエーテル (100ml)で希釈し、室温で、 1時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウム を加え、 30分間撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化 合物（1.06g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.60(1H， t, J = 5.9Hz)， 4.38— 4.44 (2H, m), 6.4
3
4(1H, dt, J=15.7, 5.1Hz), 7.02(1H, dd, J=15.7, 2.2Hz) , 7.72-7.
79 (2H, m)， 7.89(1H， s) .
[0811] (4) 3- [N- [2- [5- [[(E) -3- [2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 2
—プロべニル]ォキシ ]_ 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール _1_ィル] _2_ォキソ ェチル] _N_ (tert—ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エス テノレ
[0812] [化 229]
Figure imgf000193_0002
[0813] (E)-3-[2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル ] 2 プロペン 1 オール（ 146mg)の THF(6. Oml)溶液に、 3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2 - (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル） 2—ォキソェチノレ ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（200mg)、トリフエニルホスフィン（15 5mg)、および DEAD (2.2Mトルエン溶液）（0.269ml)を室温にて加えた。反応混 合液を室温にて 3日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（215mg )を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.33— 1.60(18H, m) , 2.54-2.63(2H, m) , 3. 15
3
-3.23 (2H, m), 3.55-3.62(2H, m) , 3.95— 4.25 (4H, m) , 4.73 (2H, s)， 6.40-6.50(1H, m) , 6.71— 6.83(1H, m) , 7. 11(1H， d, J=15.4Hz ), 7.43-7.58(1H, m)， 7.64— 7.80 (2H, m)， 7.89(1H, s)， 8.20— 8.3 2(1H, m).
MS(ESl)m/z:673(M + H)+.
[0814] (5) 3- [N- [2- [5- [[(E) -3- [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル ]—2 プロぺニル]ォキシ ] 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1ーィル ]ー2—ォキソ ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0815] [化 230]
Figure imgf000194_0001
[0816] 3- [N- [2- [5- [[(E) -3- [2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル] _ 2_ プロぺニル]ォキシ ]_2， 3—ジヒドロ一 1H インドール一 1—ィル ]_2—ォキソェ チル] _N_ (tert ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステ ノレ（215mg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液に、 TFA(1. Oml)を室温にて加えた。反 応混合液を室温にて 1.5時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高 速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学 Develosil Combi - RP - 5 ( 1 Ocm) )を 用いて精製後、 目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（116mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ :2.41 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 2.88 (2H, t, J=6.8
6
Hz), 3. 13 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 3.64 (2H, s) , 4.04 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 4. 80 (2H, d, J = 3. 7Hz), 6. 72— 6. 85 (2H, m) , 6. 94(1H, s) , 7.03(1H, d, J=15.4Hz), 7. 94-8. 14 (4H, m) . COOHおよび NHは観測されなかった。 IR(ATR) cm_1:1643, 1493, 1346, 1282, 1269, 1171, 1115.
MS(ESI)m/z:517(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O (M + H) + : 517. 15620. Found: 5
24 23 6 2 4
17. 15459.
Anal. Calcd for C H F N O -1. OH〇：C, 53. 94 ;H, 4. 53;F， 21. 33;
24 22 6 2 4 2
N， 5. 24. Found :C, 53. 72;H, 4. 09;F, 21. 92;N, 5. 10.
[0817] [実施例54]3_[^^_[2_[5_[3_[2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル]プロ ポキシ ]—2， 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—2 ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸
( 1 ) 3— [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]— 1—プロパノーノレ
[0818] [化 231]
Figure imgf000195_0001
[0819] (E)-3-[2, 4_ビス（トリフルォロメチル）フエニル」 _2_プロペン一 1_オール（6 20mg)のメタノール（15ml)溶液に、室温にて 5%PdZC (300mg)を加え、水素雰 囲気下、室温にて 2時間撹拌した。反応混合液の不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃 縮することにより、標記化合物（61 lmg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38(1H， t, J = 5. 1Hz), 1. 86— 1. 96 (2H, m) , 2. 9
3
6(2H, t, J = 7. 9Hz), 3. 70— 3. 78 (2H, m) , 7. 52(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 74(1H, d, J = 8. 3Hz), 7.88(1H, s) .
[0820] (2) 3- [N- [2- [5- [3- [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]プロポキシ] — 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—インドール 1—ィル]— 2—ォキソェチル] -N - (tert- ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ [0821] [化 232]
Figure imgf000196_0001
[0822] 3— [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル] 1 プロパノール（148mg)の ΤΗ F(6. Oml)溶液に、 3_[N_(tert_ブトキシカルボ二ル）一 N_[2_(5—ヒドロキ シ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル）一2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert—ブチル エステル（200mg)、トリフエニルホスフィン（155mg)、およ び DEAD (2.2Mトルエン溶液）（0.269ml)を室温にて加えた。反応混合液を室温 にて 3日間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュク 口マトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（208mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1.45— 1.60(18H, m) , 1.87— 1.95 (2H, m) , 2. 10
3
(2H, br s), 2.54-2.63(2H, m) , 2.96 (2H, t, J = 8.2Hz) , 3.04 (2H, t
, J = 7.7Hz), 3.13-3.23 (2H, m) , 3.55-3.62(2H, m) , 3.95-4.20 (
2H, m), 7.65-7.78 (2H, m) , 7.43— 8. 15 (4H, m) .
MS(ESl)m/z:675(M + H)+.
[0823] (3) 3- [N- [2- [5- [3- [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]プロポキシ]
—2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 1ーィル ]ー2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸
[0824] [化 233]
Figure imgf000196_0002
[0825] 3-[N-[2-[5-[3-[2, 4 _ビス（トリフルォロメチル）フヱニル]プロポキシ]— 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]— N— (tert—ブト キシカルボ二ノレ）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（208mg)のジクロロメ タン（5. Oml)溶液に、 TFA(1. Oml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 1. 5時間撹拌後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ カラム：野村化学 Develosil Combi— RP— 5 (10cm) )を用いて精製後、 目的分画 を凍結乾燥し、標記化合物（71. Omg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.99— 2.08 (2Η, m) , 2.38 (2Η, t, J = 6.7Hz)
, 2.85 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.59 (2H, s), 2.96— 3.07 (4H, m) , 6.72(1H, dd, J = 8.8， 2.5Hz) , 6.83(1H， d, J = 2.5Hz), 7.79(1H, t, J = 8. OHz), 7.95(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96(1H， s), 8.01 (1H, d, J = 8. OHz). COOHおよび NHは観測されな かった。
IR(ATR) cm_1:1645, 1493, 1348, 1279, 1113.
MS(ESI)m/z:519(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O (M + H) + : 519.17185. Found: 5
24 25 6 2 4
19.17069.
Anal. Calcd for C H F N O -0.5H〇：C, 54.65;H, 4.78;F, 21.61;
24 24 6 2 4 2
N, 5.31. Found :C, 54.31;H, 4.47;F, 22. 12;N, 5.17.
[0826] [実施例 55] 3— [N— [2— [5— [[4 （シクロへキシル） 3 （トリフルォロメチル） フエニル]メトキシ]インドリン— 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩 酸塩
(1)4— (シクロへキシル）一3— (トリフノレオロメチル）安息香酸（WO2006/131336 )
[0827] [化 234]
Figure imgf000197_0001
窒素雰囲気下、 4- (トリフルォロメタンスルフォニルォキシ）ー3—（トリフルォロメチ ル）安息香酸 メチル エステル（3.0g)および 0.5Mシクロへキシル臭化亜鉛（51 ml)の THF溶液（100ml)に、室温にて Pd(tert— Bu P) (0.44g)をカロえ、攪拌下 に 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌 した後に、セライトにて不溶物をろ過した。得られたろ液を酢酸ェチルにて抽出した。 合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧 下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（Biotage 40M)を用いて精製し、分離困難な不純物を含む 4_ (シクロへキシノレ )_3_ (トリフルォロメチル）安息香酸 メチル エステルを得た。 MS(ESI)m/z:3 09(M + Na)+.
上記の混合物のメタノール/ THF混合溶液（10mlZ20ml)に、室温にて 1N水酸 化ナトリウム水溶液（10ml)をカ卩え、 20時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残 渣をエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に 10%塩酸をカロえ、 析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥して標記化合物 [1.4g(2 工程)]を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.24— 1.41 (3Η, m) , 1.48— 1.86 (7H, m) , 2
6
.86(1H, t, J=ll.5Hz), 3.30(1H, s) , 7.77(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11— 8.17(2H, m).
MS(ESl)m/z:273(M + H)+.
[0829] (2)4- (シクロへキシル） 3 （トリフルォロメチル）ベンジルアルコール
[0830] [化 235]
Figure imgf000198_0001
4- (シクロへキシル） _3_ (トリフルォロメチル）安息香酸（1.2g)の THF溶液（20 ml)に、室温にて 10Mボランジメチルスルフイド錯体（1.3ml)を加え、 17時間攪拌 した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸ェチルにて抽出した 。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（1.2g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.21— 1.51 (7Η, m) , 1.73— 1.90 (4Η, m) , 2.83
3
—2.99(1Η, m), 4.71 (2Η, s), 7.45(1Η, d, J = 7.4Hz) , 7.50(1H, d, J
=8.1Hz), 7.60(1H, s) .
[0832] (3)4- (シクロへキシル） _3_ (トリフルォロメチル）ベンジルクロリド
[0833] [化 236]
Figure imgf000199_0001
[0834] 4— (シクロへキシル）—3— (トリフルォロメチル）ベンジルアルコール（1. lg)の 1, 2—ジクロロェタン溶液（50ml)に、室温にて塩化チォニル（10ml)を加え 1時間攪拌 した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（1. lg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26— 1.49 (6Η, m) , 1.78— 1.92 (5Η, m) , 4.58 (
3
2Η, s)， 7.45(1Η, d, J = 8.3Hz)， 7.52(1H, d, J = 8.1Hz), 7.61(1H， s)
[0835] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [[4_ (シクロへキシル） -3- (トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[0836] [化 237]
Figure imgf000199_0002
4- (シクロへキシル） _3_ (トリフルォロメチル）ベンジルクロリド（99mg)および 3 — [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N— [ [ 2— ( 5—ヒドロキシインドリン一 1—ィル )_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステノレ（0.10g)の DM F溶液（5ml)に、室温にて、炭酸カリウム（99mg)を加え、 50°Cにて 14時間攪拌した 。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し 、標記化合物 (0. 17g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22— 1.52(23H, m) , 1.71— 19.7(5Η, m) , 2.54
3
—2.66 (2Η, m), 2.87— 3.01 (1Η, m) , 3. 17— 3.21 (2H, m) , 3.57— 3.
61 (2H, m), 3.97— 4.22 (4H, m)， 5.00 (2H, s) , 6.77(1H, d, J = 9.8Hz
), 6.82(1H, d， J = 9.3Hz)， 7.47(1H, d, J = 7.4Hz)， 7.54(1H, d, J = 8.
1Hz), 7.66(1H， s), 8.13(1H， t, J = 9.8Hz) .
MS(ESI)m/z:661(M + H)+.
[0838] (5)3-[N- [2-[5-[[4- (シクロへキシル） _3_ (トリフルォロメチル）フヱニル] メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[0839] [化 238]
Figure imgf000200_0001
3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2— [5— [[4_ (シクロへキシル） _3 - (トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル] _ 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（0.16g， 0.24mmol)に 4N塩酸 Zl , 4_ジォキサン溶液（5ml)を室温にて加え， 23時間攪拌した後、減圧下にて濃縮 した。得られた残渣に、ジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合 物（93mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.25-1.85(10H, m) , 2.69— 2.87 (3H, m) ,
6
3.18 (4H, q, J = 7.4Hz)， 4.05 (2H, t, J = 8.3Hz)， 4.13(2H, s) , 5.11(2 H, s), 6.87(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz) , 7.01 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.58— 7 .71 (3H, m), 7.95(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2925, 2854, 1720, 1655, 1556, 1491, 1419, 1375.
MS (ESI) m/z : 505 (M + H) ·
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-l.25H 0:C, 57.55;H, 6.17;C1, 6
27 31 3 2 4 2
.29;F, 10.11;N, 4.79. Found: C, 57.44 ;H, 5.94; CI, 6.66;F, 10.07 ； N, 5. 18.
[0841] [実施例 56] 3— [N— [2— [5— [ (1 （シクロへキシルメチル） 3 （トリフルォロメ チル） 1 H ピラゾーノレ 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸
(1) 1—(シクロへキシルメチル） _ 3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_ カルボン酸 メチル エステル
[0842] [化 239]
Figure imgf000201_0001
[0843] 3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_カルボン酸 メチル エステル（L ancaster) (1. Og)の DMF溶液（20ml)に、室温にてシクロヒキシルメチル ブロミド (1. Oml)をカロえ、 0°Cに冷却した。反応液に、 60%水素化ナトリウム（0. 42g, 9. 6 mmol)をカ卩え、徐々に室温に戻しながら 15時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢 酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（0. 25g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 76— 1. 05 (5Η, m) , 1. 14— 1. 45 (4Η, m) , 1. 52
3
- 1. 80 (4Η, m) , 1. 81— 1. 99 (1Η, m) , 3. 97 (2Η, d, J = 7. 4Hz) , 7. 92 (1 H, s) .
MS (ESl) m/z : 291 (M + H) +.
[0844] (2) 1— (シクロへキシルメチル） 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4— 力ノレボン酸
[0845] [化 240]
Figure imgf000201_0002
[0846] 1—(シクロへキシルメチル） _ 3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_力 ルボン酸 メチル エステルのメタノール/ THF溶液（2ml/4ml)に、室温にて IN 水酸化ナトリウム水溶液（2ml)をカ卩ぇ 21時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残 渣に 1N塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥し、 標記化合物（0.16g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.85— 1.01 (2Η, m) , 1.07— 1.25 (2Η, m) , 1
6
.42-1.52 (2Η, m)， 1.54—1.71 (4Η, m)， 1.89— 1.74(1H, m) , 4.04 (
2H, d, J = 7.1Hz), 8.45(1H, s) .
MS(ESI)m/z:277(M + H)+.
[0847] (3) 1—(シクロへキシルメチル） _4—ヒドロキシメチル一 3_ (トリフルォロメチル） _ 1
H—ピラゾーノレ
[0848] [化 241]
Figure imgf000202_0001
[0849] 1 （シクロへキシルメチル） 3 （トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4一力 ルボン酸（0. 16g)の THF溶液（3ml)に、室温にて 10Mボランジメチルスルフイド錯 体 (0.61ml)を加え、 19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、しばらく攪拌 した後に、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合 物（0.16g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89— 1.02 (2Η, m) , 1.09— 1.32 (3Η, m) , 1.55
3
-1.94 (6Η, m), 2.06— 2.21 (1Η, m) , 3.93 (2H, d, J = 6.6Hz) , 4.66(2 H, s)， 7.43(1H, s).
MS(ESI)m/z:263(M + H)+.
[0850] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [ (1 _ (シクロへキシルメ チル） _3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_ィルメトキシ）インドリン _1 —ィル ]_2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル [0851] [化 242]
Figure imgf000203_0001
[0852] [実施例 55]の工程（3)および (4)と同様に、 1 （シクロへキシルメチル） 4ーヒド ロキシメチルー 3—（トリフルォロメチル） 1H ピラゾール（0.16g)を用いて、標記 化合物（0.37g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.87— 1.34 (8Η, m) , 1.40— 1.91 (23Η, m) , 2.50
3
-2.69(2Η, m), 3.12— 3.27 (2Η, m) , 3.50— 3.68 (2Η, m) , 3.88— 4.
24 (4Η, m), 5.00 (2Η, s) , 6.67— 6.87 (2H, m) , 7.41— 7.51 (1H, m)， 8
.00-8. 19(1H， m).
MS(ESI)m/z:665(M + H)+.
[0853] (5)3-[N-[2-[5-[(l- (シクロへキシルメチル） _ 3_ (トリフルォロメチル）一 1
H -ピラゾーノレ一 4—ィルメトキシ]インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸
[0854] [化 243]
Figure imgf000203_0002
[実施例 55]の工程（5)と同様に、 3_ [N_ (tert_ブトキシカルボニル） _N_ [2 -[5- (1— (シクロへキシルメチル） 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾール 4 ィルメトキシ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 te rtーブチノレ エステル（0.37g)を用いて、標記化合物（53mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.82— 1.22 (4Η, m) , 1.36— 1.84 (6H, m) , 2
6
.34 (3H, t, J = 6.6Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.5Hz) , 3. 10(2H, t, J = 8.3Hz) , 3.52(2H, s), 4.08-3.95 (4H, m) , 4.94 (2H, s) , 6.78(1H, dd, J=8. 7, 2.6Hz), 6.89(1H, s), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) , 8.04(1H, s) .
MS(ESl)m/z:509(M + H)+.
HR-MS (AqTOF) Calcd for C H F N〇 （M + H) + : 509.2376. Found
25 32 3 4 4
:509.2350.
IR(ATR) cm_1:2922, 2850, 1728, 1643， 1620, 1595, 1493， 1403.
Anal. Calcd for C H F N O -1.25H〇：C, 56.54 ;H, 6.36;F， 10.73
25 31 3 4 4 2
； N， 10.55. Found: C, 56.42;H, 6.13;F, 10.40;N, 10.40.
[0856] [実施例 57] 3_ [N_ [2_ [5_ [[4_ (シクロペンチル）— 2—フルォロベンジル]ォ キシ]インドリン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)2—フルオロー 4—ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（Husain, Mazhar et al. , Journal of Biological Chemistry (1980) , 255(9), 4189— 97. )
[0857] [化 244]
Figure imgf000204_0001
2—フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸（Matrix) (5.0g)のメタノール溶液（50ml) に、硫酸（lml)をカ卩え、攪拌下に 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に、 濃縮した。得られた残渣に水を加えジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、標記化合 物（3.2g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :3.77 (3Η, s)， 6.62(1H, dd, J=13.1, 2.3Hz)
6.69(1H， dd, J = 8.8， 2.5Hz) , 7.75(1H, t, J = 8.8Hz) , 10.79(1H, s)
MS(ESI)m/z: 171 (M + H) .
[0859] (2) 4_ (トリフルォロメタンスルフォニルォキシ）_2_フルォロ安息香酸 メチル ェ ステル
[0860] [化 245]
Figure imgf000205_0001
[0861] 2 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチル エステノレ（3· 2g)およびピリジン（1 Oml)のジクロロメタン溶液（50ml)に、室温にて、トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (4.6ml)をカ卩え、 18時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に 1N—塩酸を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を、順次飽和重曹水、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（ 5.6g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.96 (3Η, s)， 7.14(1H, dd, J = 9.6, 2.5Hz) , 7.18
3
(1H, dd, J = 8.3, 3.4Hz)， 8.08(1H, t, J = 8.3Hz) .
[0862] (3)4- (シクロペンチノレ）一 2 フノレオ口安息香酸（WO2006/047195)
[0863] [化 246]
Figure imgf000205_0002
[0864] [実施例 55]の工程（1)と同様に、 4 （トリフルォロメタンスルフォニルォキシ） 2 —(フルォロメチル)安息香酸 メチル エステル（1.5g)を用いて、標記化合物（0. 76g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.43— 1.84 (6Η, m) , 1.94— 2.09 (2H, m) , 2
6
.91-3.08(1H, m), 7.15(1H, dd, J = 5.9, 1.5Hz) , 7.17(1H, s), 7.76
(1H, t, J = 8.1Hz).
MS(ESl)m/z:209(M + H)+.
[0865] (4)4- (シクロペンチル） 2 フルォロベンジルアルコール
[0866] [化 247]
Figure imgf000206_0001
[0867] [実施例 55]の工程（2)と同様に、 4- (シクロペンチル）—2 フルォロ安息香酸 (0 . 76g)を用いて、標記化合物（0. 71g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 51— 1. 85 (7Η, m) , 1. 99— 2. 14(2Η, m) , 2. 89
3
-3. 05(1Η, m), 4. 72 (2Η, d, J = 6. 4Hz) , 6. 94(1Η， dd, J=ll. 6， 1. 6Η ζ), 7. 02(1Η, dd, J = 7. 8， 1. 7Hz) , 7. 30(1Η， t, J = 7. 8Hz) .
[0868] (5)4- (シクロペンチル） _2_フルォ口べンジルクロリド
[0869] [化 248]
Figure imgf000206_0002
[0870] 4- (シクロペンチル） _2_フルォ口べンジルアルコール（0. 71g)に、室温にて塩 化チォニル（10ml)を加え、 60°Cに加温して 15時間攪拌した。反応液を濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて 精製し、標記化合物 (0. 56g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 2. 17(8H, m) , 2. 82— 3. 08(1H, m) , 4. 62(
3
2H, s), 6. 95(1H, d, J=12. 3Hz) , 7. 01 (1H, dd, J = 7. 8, 1. 5Hz) , 7. 30 (1H, t, J = 8. 0Hz).
[0871] (6)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [[4 （シクロペンチル）
2—フルォロベンジル]ォキシ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[0872] [化 249]
Figure imgf000206_0003
[0873] 4—(シクロペンチル） 2 （トリフルォロメチル）ベンジル クロリド（0. 10g)および 3- [N- (tert-ブトキシカルボニル） N— [ 2— ( 5 ヒドロキシインドリン一 1—ィル )—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ（0.21mg)の D MF溶液（5ml)に、室温にて炭酸カリウム（0.21g)をカ卩え、 60°Cにて 18時間攪拌し た。反応液を室温に戻した後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化 合物（0.25g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.06— 1.89(23H, m) , 1.95-2.14(2H, m) , 2.51
3
-2.65(2H, m), 2.89— 3.25 (3H, m) , 3.51— 3.64 (2H, m) , 3.92— 4.
29 (4H, m), 5.06 (2H, s) , 6.74— 7.05 (5H, m) , 7.36(1H， t, J = 6.8Hz)
, 8. 12(1H, t, J = 9.6Hz).
MS(ESI)m/z:597(M + H)+.
[0874] (7) 3— [[2— [5— [[4 （シクロペンチル） 2 フルォロベンジル]ォキシ]インドリ ン— 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0875] [化 250]
Figure imgf000207_0001
3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2— [5— [[4_ (シクロペンチル）― 2 -フルォロベンジル]ォキシ]インドリン _ 1 _ィル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ] プ ロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（0.25g)のジクロロメタン溶液（10ml)に、 TFA (2.0ml)をカ卩え、 13時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を 1N塩酸、 1N 水酸化ナトリウム水溶液を用いて pHを 7に調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶 液にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を逆層クロマトグラフィー (Gilson, NOM URA Develosil Combi— RP5)にて精製した後に、 1, 4—ジォキサンより凍結乾 燥して標記化合物（0.75mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.45— 2.06 (8Η, m) , 2. 17— 2.44 (2H, m) , 2 .74-3. 18 (6H, m), 3.62(1H, s), 4.03 (2H, t, J = 8.2Hz) , 5.02 (2H, s ), 6.82(1H, dd, J = 9. 1, 3.4Hz) , 6.94(1H, s) , 7.02— 7.15(2H, m) , 7 .31-7.48(1H, m), 7.86— 8.03(1H, m) .
MS(ESI)m/z:441(M + H)+.
[0877] [実施例 58] 3_ [N_ [2_ [5_ [[4_ (シクロペンチル） _3_ (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ]インドリン— 1 _ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 (1)4- (シクロペンチル） _3_ (トリフルォロメチノレ）ベンジルアルコール
[0878] [化 251]
Figure imgf000208_0001
[0879] [実施例 55]の工程（1)および（2)と同様に、 4_ (トリフルォロメタンスルフォニルォ キシ） _3_ (トリフルォロメチル)安息香酸 メチル エステル（1.8g)を用いて、標記 化合物（0.29g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.45— 1.92 (6Η, m) , 1.99— 2.17(2Η, m) , 3.32
3
-3.40(1Η, m), 4.71 (2Η, d, J = 5.9Hz) , 7.41— 7.70 (3Η, m) .
[0880] (2)3-[Ν- (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [[4 （シクロペンチル）
3—（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ]インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[0881] [化 252]
Figure imgf000208_0002
[実施例 55]の工程（3)および (4)と同様に、 4- (シクロペンチル） 3—（トリフル ォロメチル）ベンジルアルコール（0· 29g)を用いて、標記化合物（0· 47g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.34-1.91(23H, m) , 1.98— 2.16 (3H, m) , 2.53 —2.70 (2H, m), 3.09— 3.25 (2H, m) , 3.30— 3.48(1H, m) , 3.51— 3. 64 (2H, m), 3.90—4.26 (4H, m), 5.02 (2H, s) , 6.70— 6.87 (2H, m) , 7 .48(1H, d, J=8.8Hz), 7.54(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.65(1H, s) , 8.06— 8 .23(1H, m).
[0883] (3)3-[N-[2-[5-[[4- (シクロペンチル） _3_ (トリフルォロメチル）ベンジル] ォキシ]インドリン _ 1 _ィル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0884] [化 253]
Figure imgf000209_0001
[0885] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2— [5— [[4_ (シクロペンチル）一 3- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ]インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（0.47g)のジクロロメタン溶液（20ml) に、 TFA(1.0ml)をカ卩え、室温で 3日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣 に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液にて抽出し た。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイ フラシュ L)を用いて精製した後に、ジェチルエーテルにて固化させて標記化合物（0 • 31g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.51— 1.74 (4Η, m) , 1.77-2.02 (4H, m) , 2
6
.31-2.43 (2H, m), 2.75— 2.92(2H, m) , 3.03— 3.21 (2H, m) , 3.49 -3.64 (2H, m), 3.95—4.09 (2H, m) , 5. 10(2H, s) , 6.82(1H, d, J = 8. 3Hz), 6.95(1H, s) , 7.57— 7.71 (4H, m) , 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) . IR(ATR) cm"1 :2951, 2870, 1658, 1595, 1491, 1415, 1377.
[0886] [実施例 59]3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [[4 フエノキシ 3 （トリフルォロメチ ノレ）ベンジル]ォキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)4 （フエノキシ）ー3—（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド [0887] [化 254]
Figure imgf000210_0001
[0888] 4一フルォロ一 3_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（アルドリッチ）（0.96g, 5 . Ommol)およびフヱノール（0.47g)の DMF溶液（15ml)に、室温にて炭酸力リウ ム（2. lg)を加え、 70°Cに加温にして 7時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、 氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（0. 13g)を 得た。
'H-NMRiCDCl ) δ :6.96(1H, d, J = 8.1Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1Hz),
3
7.29(1H, d, J = 7.4Hz), 7.41— 7.48 (2H, m) , 7.94(1H, dd, J = 8.6, 2
.0Hz), 8.21 (1H, s), 9.96 (1H, s) .
MS(ESl)m/z:267(M + H)+.
[0889] (2)4- (フエノキシ）ー3—（トリフルォロメチル）ベンジルアルコール
[0890] [化 255]
Figure imgf000210_0002
4- (フエノキシ） _3_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（0. 13g)のメタノール 溶液（1. Oml)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（18mg)を加え、 2日間攪拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（88 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.74(1H, t, J = 5.5Hz) , 4.71 (2H, d, J = 5.1Hz), 6.92(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02— 7.04 (2H, m) , 7.21— 7.08(1H, m) , 7.
30-7.54 (3H, m), 7.68(1H, d, J=l.7Hz) .
[0892] (3) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[4 フエノ キシ一 3 _ (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ァミノ
]プロピオン酸 tert ブチル エステル
[0893] [化 256]
Figure imgf000211_0001
[0894] [4 フエノキシ 3— (トリフルォロメチル）フエニル]メタノール（88· Omg)の THF( 4. Oml)溶液に、 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシ— 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル） 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン 酸 tert ブチル エステル（152mg)、トリフエニルホスフィン（103mg)、および DE AD(2.2Mトルエン溶液） (0.178ml)を室温にて加えた。反応混合液を室温にて 1 8時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ 一を用いて精製し、標記化合物（136mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :8.10— 8.17(1H, m) , 7.68— 7.76(1H, m) , 7.43
3
-7.53(1H, m), 7.33— 7.41 (2H, m) , 7. 13— 7.20(1H, m) , 7.00— 7.
08 (2H, m), 6.90— 6.96(1H, m)， 6.74— 6.85 (2H, m)， 5.00 (2H, s)， 3
.99-4.82 (4H, m)， 3.54— 3.62 (2H, m)， 3.14— 3.23 (2H, m) , 2.54
-2.63(2H, m), 1.37— 1.58(18H, m) .
MS(ESI)m/z:671(M + H)+.
[0895] (4)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [[4—フエノキシ _3_ (トリフルォロメチル）ベン ジル]ォキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0896] [化 257]
Figure imgf000212_0001
[0897] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[4 フエノキ シ— 3— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ] プロピオン酸 tert ブチル エステル（135mg)のジクロロメタン溶液（10ml)に TF A(lml)を加え、 6時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加 え、クロ口ホルム/メタノール（3:1, vZv)混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトダラ フィ一にて精製し、標記化合物（16mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.77 (2Η, s)， 0.82— 0.95(1H, m) , 1.05 (3H, d, J
3
=6.6Hz), 1.27 (2H, s)， 2.19— 2.22(1H, m) , 2.37-2.71 (4H, m) , 3 .09-3.30 (2H, m)， 3.57— 4.27 (2H, m)， 5.02 (2H, s)， 6.75— 6.89(2 H, m), 7.05(1H, s) , 7.41— 7.53(1H, m)， 7.66(1H， s) .
MS(ESI)m/z:515(M + H)+.
[0898] [実施例 60] 3— [N— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジル ォキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩 イソプロぺニルボロン酸の合成法（参考文献： US2007/3539および US2006/4 72845)
(1)4 イソプロぺニルー 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[0899] [化 258]
Figure imgf000212_0002
[0900] 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.58g)のトルエン溶液（14ml)に、イソプロぺニルボロン酸（US2007/3 539および US2006/472845) (770mg)、炭酸セシウム（4.40g)、水（7. Oml)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (520mg)を加えて加熱還流下で終夜 攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、水を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出 した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物 をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ 山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（1.05g)を淡黄色油状物とし て得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.09 (3Η, s)， 3.95 (3H, s)， 4.92(1H, s)， 5.27(1
3
H, t, J=l.5Hz), 7.34(1H, d, J = 7.8Hz)， 8.14(1H, dd, J=l.2, 7.8Hz
), 8.32(1H, d， J=l.2Hz).
MS(ESI)m/z:245(M + H)+.
[0901] (2)4—イソプロピル一 3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[0902] [化 259]
Figure imgf000213_0001
[0903] 4_イソプロピル一 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.05g)の 酢酸工チル溶液（20ml)に 5%PdZC (含水）（300mg)をカ卩えて、水素雰囲気下、 室温で 1時間半攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（1.02g) を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.29 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 3.37— 3.44(1H, m) , 3.
3
94 (3H, s), 7.56(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.16(1H, dd, J=l.5, 8.3Hz) , 8.
28(1H, d, J=l.5Hz).
MS(ESl)m/z:247(M + H)+.
[0904] (3) (4—イソプロピル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[0905] [化 260]
Figure imgf000214_0001
[0906] 4—イソプロピル— 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（1. OOg)の T HF溶液（30ml)に水素化ホウ素リチウム（177mg)をカ卩えて、加熱還流下で終夜攪 拌した。反応混合液を室温まで放冷後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した 。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ 過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（840mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 26 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 72 (1H, s) , 3. 32— 3. 3
3
8 (1H, m) , 4. 71 (2H, s) , 7. 46— 7. 52 (2H, m) , 7. 60 (1H, s) .
MS (ESl) m/z : 201 (M-OH) +.
[0907] (4) 4—クロロメチル一 1—イソプロピル一 2—トリフルォロメチルベンゼン
[0908] [化 261]
Figure imgf000214_0002
[0909] (4—イソプチル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（830mg)の 1， 2—ジ クロロェタン溶液（20ml)に、塩化チォニル（1. 38ml)、 DMF (パスツールピペットで 2滴）をカ卩えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、減圧濃縮した 。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で 精製し、標記化合物（810mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 26 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 3. 32— 3. 39 (1H, m) , 4.
3
59 (2H, s)， 7. 46 - 7. 61 (3H, m) .
[0910] (5) 3_ [N_tert_ブトキシカルボニル— N_ [2_ [5_ (4—イソプロピル— 3_トリ フルォロメチルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ [0911] [化 262]
Figure imgf000215_0001
[0912] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ）一 2 ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（231mg)の D MF溶液（10ml)に、 4_クロロメチル一 1_イソプロピル一 2_トリフルォロメチルベン ゼン（118mg)、炭酸カリウム（104mg)をカ卩えて 70°Cで一晩攪拌した。反応混合液 を室温まで放冷後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和 食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精 製し、標記化合物（338mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.27 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.40— 1.50(18H, m) , 2
3
.55-2.63 (2H, m)， 3.16— 3.22 (2H, m)， 3.33— 3.39(1H, m) , 3.56 -3.61 (2H, m), 3.99—4.18 (4H, m) , 5.01(2H, s) , 6.76— 6.84 (2H, m), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.65(1H, s), 8. 10-8.15(1H, m).
MS(ESl)m/z:621(M + H)+.
[0913] (6) 3— [N— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ィ ンドリン— 1—ィル ]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[0914] [化 263]
Figure imgf000215_0002
3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_ (4 イソプロピル— 3_トリ フルォロメチルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert ブチノレ エステル（310mg)ジクロロメタン溶液（8. Oml)に氷冷下、 TFA(2. Oml)を加えて室温で 4時間攪拌後、 TFA(1. Oml)を追加し、さらに室温 で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルを加え、懸濁洗 浄し、標記化合物（271mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 24 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 73 (2H, t, J = 7.4
Hz), 3. 16-3. 27 (5H, m)， 4.04— 4. 14 (4H, m)， 5. 13(2H, s)， 6. 88(1 H, dd, J = 2. 7, 8. 8Hz)， 7.02(1H, d, J = 2. 7Hz) , 7.66— 7. 71 (3H, m) , 7. 97(1H, d, J = 8.8Hz).
IR(ATR) cm_1:2962, 1641, 1182, 1133， 1116.
MS(ESI)m/z:465(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :465. 20012;found 46
24 28 3 2 4
5. 20006.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H:C, 53. 98;H, 4. 88;F, 19. 70
24 27 3 2 4 3 2
； N, 4. 84. Found :C, 53. 98;H, 4. 96;F, 19.44 ;N, 4.63.
[0916] [実施例 61] 3— [N— [2— [5— [4一（1ーメチルー 1ーシクロプロピル） 3 （トリフ ルォロメチル）ベンジルォキシ]— 2, 3—ジヒドロ 1H—インドール一 1—ィル] - 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1) [4 イソプロぺニルー 3—（トリフルォロメチノレ）フエニル]メタノール
[0917] [化 264]
Figure imgf000216_0001
4 イソプロぺニルー 3 （トリフルォロメチル）安息香酸 メチル エステル（878mg )の THF(20ml)溶液に、 0°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム（0· 99Mトルェ ン溶液）（9. 10ml)を加えた。反応混合液を 0°Cにて 1時間撹拌後、飽和塩ィ匕アンモ ニゥム水溶液（3.0ml)を力 Qえ、室温まで昇温し、ジェチルエーテル（100ml)で希釈 し、室温で 1時間撹拌した。反応混合液に無水硫酸マグネシウムをカ卩え、 30分間撹 拌後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製して標記化合物（7 38mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 65(1H, d, J = 0. 5Hz) , 7. 49(1H， dd, J = 8. 3， 0.
3
5Hz), 7. 25(1H, d, J = 8. 3Hz)， 5. 22(1H, t, J=l. 5Hz) , 4. 88(1H， s) , 4 . 75 (2H, d, J=5. 9Hz)， 2. 07 (3H, s)， 1. 73(1H, t, J = 5. 9Hz) .
[0919] (2)tert_ブチル [[4_イソプロぺニル _3_ (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ] ジフエニルシラン
[0920] [化 265]
Figure imgf000217_0001
[0921] [4 イソプロぺニルー 3 （トリフルォロメチル）フエニル]メタノール（735mg)のジ クロロメタン（10ml)溶液に、室温にて TEA (0· 711ml)、 DMAP (42. Omg)、およ び tert ブチルジフヱニルシリル クロリド（1. 06ml)を加えた。反応混合液を室温に て 2日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製して標記化合物（1· 47g)を得た — NMR(CDC1 ) δ :7. 65— 7. 70 (4Η, m) , 7. 58(1Η, s) , 7. 35— 7. 47 (
3
7Η, m), 7. 20(1Η, d, J = 7. 8Hz)， 5. 21 (1Η, t, J=l. 6Hz) , 4. 88(1H， s)
, 4. 78 (2H, s), 2. 07 (3H, s) , 1. 10(9H， s) .
[0922] (3) tert ブチル [ [4_ (1—メチル一 1—シクロプロピノレ） _3_ (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ]ジフエニルシラン（Tetrahedron Lett. 1998， 39， 8621)
[0923] [化 266]
Figure imgf000218_0001
[0924] ジェチル亜鉛（1. 0Mへキサン溶液） (2. 23ml)にジクロロメタン（4· Oml)を加え た後、 0°Cにて TFA(172 il)のジクロロメタン (4. Oml)溶液をゆっくり滴下した。反 応混合液を 20分間撹拌後、ジョードメタン（180 / l)のジクロロメタン（2. Oml)溶液 を滴下した。反応混合液を 20分間撹拌後、 tert ブチル [(4 イソプロぺニルー 3 （トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]ジフエエルシラン（490mg)のジクロロメタン（ 4. Oml)溶液をカ卩えた。反応混合液を室温まで昇温し、 15時間撹拌後、ジクロロメタ ン（15ml)および飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（20ml)を力卩ぇ分液し、水層を酢酸ェ チル（20ml)で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Biotage
25M)を用いて精製して標記化合物 (445mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 64— 7. 70 (4Η, m) , 7. 54(1Η, s) , 7. 50(1Η, d, J
3
=8. 1Hz), 7. 34-7. 46 (7Η, m) , 4. 75 (2H, s) , 1. 35 (3H, s) , 1. 10(9H， s)0. 87-0. 93 (2H, m) , 0. 74— 0. 78 (2H, m) .
[0925] (4) [4一（1ーメチルー 1ーシクロプロピル）ー3 （トリフルォロメチル）フエニル]メタノ 一ノレ（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8621)
[0926] [化 267]
Figure imgf000218_0002
[0927] tert ブチル [ [4— (1ーメチルー 1ーシクロプロピル） 3—（トリフルォロメチル）ベ ンジル]ォキシ]ジフエニルシラン（442mg)のピリジン（4· 0ml)溶液に、 0°Cにてフッ 化水素-ピリジン混合物（0. 500ml)を加えた後、室温にて 16時間撹拌した。反応 液を撹拌された氷水（30ml)にあけ、酢酸ェチル（2x20ml)で抽出した。抽出液を合 わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（Biotage 25M)を用いて精製して標記化合物（175mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 60(1H， d, J=l. 5Hz) , 7. 55(1H, d, J = 7. 9Hz) ,
3
7. 46 (1H, d, J = 7. 9Hz)， 4. 71 (2H, s)， 1. 69(1H, br s)， 1. 35 (3H, s)， 0 . 88-0. 93 (2H, m)， 0. 75— 0. 80 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:213(M-OH)+.
[0928] (5)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_[4_ (1—メチル一 1—シ クロプロピル）一 3_ (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]インドリン一 1_ィル] _2_ ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[0929] [化 268]
Figure imgf000219_0001
[0930] [4— (1—メチルー 1—シクロプロピル） 3 (トリフルォロメチル）フエニル]メタノー ノレ（172mg)の THF(8. Oml)溶液に、 3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル） 2 ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（323mg)、 トリフエニルホスフィン（235m g)、および DEAD (2. 2Mトルエン溶液） (0.407ml)を室温にて加えた。反応混合 液を室温にて 17時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッ シュクロマトグラフィー (Biotage 25M)を用いて精製して標記化合物（488mg)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :7. 35— 8. 16 (4Η, m) , 6. 73— 6. 85 (2Η, m) , 5. 01(
3
2Η, s)， 3. 97-4. 30 (6Η, m)， 3. 58— 3. 68 (2H, m) , 3. 13— 3. 23 (2Η, m ), 2. 63-2. 73 (2Η, m)， 1. 20— 1. 60(15H, m)， 0. 88— 0. 94 (2H, m)， 0 . 75-0. 81 (2H, m).
MS(ESI)m/z:605(M + H)+. [0931] (6)3-「N— [2-[5-[4- (1ーメチルー 1ーシクロプロピル） 3 （トリフルォロメ チル）ベンジルォキシ]— 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル ]—2—ォキソ ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0932] [化 269]
Figure imgf000220_0001
3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_[4_ (1_メチル_1_シク 口プロピル）— 3_ (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]インドリン— 1_ィル] _2_ ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（0.49g)の THF/メタノール 混合溶液 (4ml/2ml)に、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（2ml)をカ卩ぇ 2日間 攪拌した。反応液を濃縮し、 1N塩酸をカ卩え、クロ口ホルム/メタノール（10/1, v/v )混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を留去した後に、 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N
[2— [5— [4 （1ーメチルー 1ーシクロプロピル） 3 （トリフルォロメチル）ベン ジルォキシ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸の粗生成 物を得、引続き次の反応に用いた。
上記の 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [4— (1—メチル一 1 ーシクロプロピル） 3—（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]インドリン 1 ィル] _ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸のジクロロメタン溶液（10ml)に TFA(lml) を加え 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロ口 ホルム/メタノール（10:1, vZv)混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物（0.48g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :0.66— 1.01(4H， m)， 1.33— 1.34(3H， m)， 2.41
3
(2H, t, J = 7.1Ηζ)， 2.88 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.17(1H, d, J = 8.0Hz)， 3 .34 (2H, d, J = 0.7Hz), 3.53(1H, s)， 4.07 (2H, t, J = 8.2Hz) , 5.07 (2H , s)， 6.84-6.67(1H, m)， 6.90(1H, s)， 7.49— 7.70 (3H, m)， 8.04(1 H, d, J = 9.0Hz).
IR(ATR) cm_1:2925, 2854, 1720, 1655, 1556, 1491, 1419, 1375.
MS(ESl)m/z:477(M + H)+.
[0934] [実施例 62]3_[^^_[2_[5_[[1_ィソプロピル_3_ (トリフルォロメチル） _ 1H —ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル] - 2 -ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)1—イソプロピノレ _3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチノレ エステノレ
[0935] [化 270]
Figure imgf000221_0001
[0936] 3_ (トリフルォロメチル）ピラゾール _4_カルボン酸 ェチル エステル（W093/ 25535 ;620mg)の DMF溶 f夜（15ml)に水素ィ匕ナトリウム (190mg)をカロえ、 80。Cで 1. 1時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、イソプロピル ョージド (440 Π) を加え、 80°C下 1日攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え 75%酢酸ェ チル/へキサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（620mg)を得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 35(3H， t, J = 7. 2Hz)， 1. 53 (3H, s)， 1. 55 (3H, s
3
), 4. 31(2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 50— 4.60(1H, m) , 8.01 (1H, s) .
MS(ESl)m/z:251(M + H)+.
[0937] (2) [1—イソプロピノレー 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4—ィル]メタノ 一ノレ
[0938] [化 271]
Figure imgf000222_0001
[0939] 1_イソプロピノレ _3_ (トリフルォロメチル） _1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチル エステル（620mg)の THF溶液（16ml)に水素ィ匕リチウムァノレミニゥム（112 mg)をカ卩え、攪拌下に 40分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後，水（11 0μ1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（110 μΐ)および水（330 μΐ)を順次カ卩え、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（508mg) を得た。
'H-NMRiCDCl ) δ :1. 51 (3Η, s), 1. 52 (3H, s), 4.47— 4. 57(1H, m) ,
3
4. 67(2H, s), 7. 52(1H, s) .
MS(ESl)m/z:209(M + H)+.
[0940] (3) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1—イソプ 口ピル 3 (トリフルォロメチル） 1 H ピラゾール一 4 ィル]メトキシ]— 2 , 3 ジ ヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ ェ ステル
[0941] [化 272]
Figure imgf000222_0002
[1—イソプロピル一 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4—ィル]メタノー ル（200mg)のジクロロメタン溶液（10ml)に塩化チォニル（210 /il)を加え、 50°Cで 終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残渣を DMF (20ml)に溶 解し、炭酸カリウム（398mg)および 3 [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—[2 —ォキソ一 2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル）ェチル ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（606mg)をカロえ、室温にて 1日攪拌 した。反応混合液を酢酸ェチルおよび水で希釈後、水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー で精製して標記化合物（463mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.40 (3Η, s)， 1.41 (3H, s)， 1.43 (6H, s)， 1.49(6
3
H, s)， 1.52 (6H, d, J = 6.8Hz)， 2.57-2.61 (2H, m) , 3.19 (2H, q, J = 8 .7Hz), 3.58 (2H, m)， 4.01—4.07 (2H, m)， 4.18(2H, s)， 4.52(1H, m ), 4.98 (2H, s), 6.76-6.80 (2H, m) , 7.55(1H, m)， 8.13(1H, m) . MS(ESI)m/z:611(M + H)+.
[0943] (4)3_[N_[2_[5_[[1_イソプロピル一 3_ (トリフルォロメチル） _ 1H_ピラゾ 一ノレ一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—2—ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0944] [化 273]
Figure imgf000223_0001
3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ォキソ_2_[5_[[1_ィソプロ ピノレ一 3— (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2, 3—ジヒ ドロ一1H—インドール _1_ィル]ェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エス テル (448mg)を 20%TFA/ジクロロメタン混合溶液（16ml)に溶解し、室温にて 5 時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標 記化合物（lOlmg)を得た。
— NMR(CD OD) δ :1.49 (3Η, s) , 1.51 (3Η, s) , 2.64— 2.67 (4Η, m)
3
, 3.24 (2Η, t, J = 7.8Hz), 4.06—4.11 (4H, m) , 4.53—4.60(1H, m) , 4 .98 (2H, s), 6.81(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.91 (1H, s) , 7.89(1H, s) , 8.04 (1H, d, J = 8.8Hz).
IR(ATR) cm_1:1641, 1493, 1363, 1325, 1286, 1267, 1172, 1153, 1122 , 1068, 1012, 845, 798.
MS(ESl)m/z:455(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N〇 -0. 1CF COOH-H 0:C, 52. 62;H, 5. 65
21 25 3 4 4 3 2
； F, 12. 96;N, 11. 58. Found :C, 52. 56;H, 5.45;F, 12. 62;N, 11. 15.
[0946] [実施例 63] 3_ [N_ [2_ォキソ_2_[5_[[1_シクロへキシル_3_ (トリフルォ ロメチル）一1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドー ノレ一 1 _ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)1—シクロへキシル _3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_カルボン 酸 ェチノレ エステノレ
[0947] [化 274]
Figure imgf000224_0001
[0948] 3—（トリフルォロメチル）ピラゾールー 4一力ルボン酸 ェチル エステル（620mg) の DMF溶液（15ml)に水素化ナトリウム（195mg)をカ卩え、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応混合液を室温まで放冷後、シクロへキシノレ ブロミド（548 μ 1)を加え、 80°Cで 1 日間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え 75%酢酸ェチル /へキサ ン溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィ 一で精製して標記化合物（150mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 28 (2Η, m) , 1. 35 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1.4
3
2— 1.47(2H, m), 1.64— 1. 77 (2H, m) , 1. 90— 1. 94 (2H, m) , 2. 17— 2
. 21 (2H, m), 4. 16(1H， m)， 4. 31 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 8.00 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:291(M + H)+.
[0949] (2) [1—シクロへキシル _3_ (トリフルォロメチル） _1H—ピラゾール _4_ィル]メ タノ一ノレ
[0950] [化 275] oH
Figure imgf000225_0001
[0951] 1—シクロへキシノレ一 3_ (トリフルォロメチル） _1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチル エステル（150mg)の THF溶液（5. Oml)に水素化リチウムアルミニウム（2 7.2mg)を加え、攪拌下に 35分間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、 水（110 μ 1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（110 μ 1)および水 (330 μ 1)を順次カロえ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（1 27mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20— 1.30 (2Η, m) , 1.40— 1.43 (2Η, m) , 1.65
3
-1.71 (2Η, m), 1.89— 1.92 (2Η, m) , 2. 15— 2.17(2H, m) , 4.10—4.
16(1H, m), 4.67 (2H, s) , 7.51(1H, s) .
MS(ESl)m/z:249(M + H)+.
[0952] (3)5— [[1—シクロへキシル 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4—ィ ノレ]メトキシ]インドリン 1一力ルボン酸 tert ブチノレ エステル
[0953] [化 276]
Figure imgf000225_0002
[0954] [1—シクロへキシル _3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_ィル]メタノ ール（125mg)のジクロロメタン溶液（10ml)に塩化チォニル（110 μΐ)を加え、 50°C で終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣を DMF(20 ml)に溶解し、炭酸カリウム（209mg)および 5 ヒドロキシインドリン— 1 カルボン酸 tert ブチル エステル（318mg)をカ卩え、 70°Cで 1日間攪拌した。反応混合液を 酢酸ェチルおよび水で希釈後、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（177mg)を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 28 (2Η, m) , 1. 39— 1.43 (2Η, m) , 1. 58 (
3
9Η, s)， 1. 65-1. 75 (2Η, m)， 1.89— 1. 92 (2H, m) , 2. 16— 2. 17(2H, m ), 3. 06 (2H, t, J = 8. 7Hz), 3. 97 (2H, br s) , 4. 12— 4. 15(1H, m)， 4. 97 (2H, s)， 6. 75-6. 77 (2H, m)， 7. 26(1H, s)， 7. 54(1H, s) .
MS(ESI)m/z:466(M + H)+.
[0955] (4)5_[[1—シクロへキシル _3_ (トリフルォロメチル） _ 1H—ピラゾール一 4—ィ ノレ]メトキシ]インドリン
[0956] [化 277]
Figure imgf000226_0001
[0957] 5_[[1—シクロへキシル _3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_ィル] メトキシ]インドリン一 1—カルボン酸 tert—ブチノレ エステル（165mg)を 4N塩酸/ ジォキサン溶液 (4. Oml)に溶解し、室温で 2.4時間攪拌した。反応混合液の溶媒 を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をクロ口ホルムで抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および 濃縮して標記化合物の粗生成物（50mg)を得た。
MS(ESI)m/z:366(M + H)+.
[0958] (5)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2—ォキソ _2_ [5— [[1—シクロ へキシル 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2, 3 ージヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[0959] [化 278]
Figure imgf000227_0001
[0960] 5 _ [ [ 1 _シクロへキシル _ 3 _ (トリフルォロメチル） _ 1 H—ピラゾール _ 4 _ィル] メトキシ]インドリンの粗生成物（45mg)の DMF溶液（2· Oml)に 3— [N— (tert ブ トキシカルボニル） N— [ 2—ォキソ 2— ( 5—ヒドロキシ 2 , 3—ジヒドロ一 1 H— インドールー 1 ィル）ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（45mg )、 EDC.HCl(28mg)、 HOBt(20mg)および DIEA(63/il)を加え、室温にて終 夜攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで 精製して標記化合物（60mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.25-1.28 (2Η, m) , 1.40— 1.42(12Η, m) , 1.49
3
(6Η, s)， 1.66-1.72 (4Η, m)， 1.88— 1.91 (2H, m) , 2.14— 2.17(2Η, m)， 2.59 (2Η, m) , 3.17— 3.19(2Η, m) , 3.56— 3.58 (2Η, m) , 3.98— 4
.06 (2Η, m), 4.09— 4.17(3Η, m) , 4.98 (2Η, s) , 6.75-6.79 (2Η, m) ,
7.54(1Η, d, J = 8.3Ηζ)， 8.11— 8. 13(1Η， m) .
MS(ESI)m/z:651(M + H)+.
[0961] (6)3-[Ν- [2_ォキソ _2_ [5_ [[1—シクロへキシル _3_ (トリフノレオロメチノレ）
— 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィ ノレ]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0962] [化 279]
Figure imgf000227_0002
[0963] 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一N— [2—ォキソ一2— [5— [[1—シクロへ キシル 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2, 3 ジ ヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ ェ ステル（60mg)を 20%TFA/ジクロロメタン混合溶液（2· Oml)に溶解し、室温にて 6時間攪拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標 記化合物（22mg)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :1.30— 1.33 (2Η, m)， 1.46— 1.48 (2H, m)， 1.73
3
-1.82 (2H, m), 1.90— 1.93 (2H, m) , 2.09— 2.12(2H, m) , 2.56— 2. 57 (2H, m), 4.08— 4.10(2H, m)， 4.16—4.20 (2H, m)， 4.98 (3H, m) , 6.80-6.81(1H， m)， 6.90(1H, s)， 7.88(1H, s) , 8.04(1H, d, J = 8.8H z). (4H分 CD ODピークと重なり確認できなかった。）
3
MS(ESI)m/z:495(M + H)+.
[0964] [実施例 64] 3_ [N_ [2_ォキソ_2_[5_[[1_シクロぺンチル_3_ (トリフルォ ロメチル） 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドー ノレ 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)1—シクロペンチルー 3— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4—カルボン 酸 ェチノレ エステノレ
[0965] [化 280]
Figure imgf000228_0001
3— (トリフルォロメチル）ピラゾールー 4—カルボン酸 ェチル エステル（620mg) の DMF溶液（15ml)に水素化ナトリウム（190mg)を加え、 80°Cで 1.5時間攪拌し た。反応混合液を室温まで放冷後、シクロペンチル ョージド（480 μΐ)をカロえ、 80°C で 21時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、水を加え 75%酢酸ェチル /へ キサン混合溶液で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物の粗生成物（857mg)を得た。 MS(ESl)m/z:277(M + H) .
[0967] (2) [1—シクロペンチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4 ィル]メ タノ一ノレ
[0968] [化 281]
Figure imgf000229_0001
[0969] 1—シクロペンチノレ一 3_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_カルボン酸 ェチル エステルの粗生成物（850mg)の THF溶液（20ml)に水素化リチウムアル ミニゥム（140mg)をカ卩え、攪拌下に 1時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放 冷後、水（110 μ 1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（110 μ 1)および水（330 μ 1)を順次 加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物（709mg )を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.85— 0.88(1H, m) , 1.66— 1.72 (2H, m) , 1.81
3
-1.90 (2H, m), 1.99 (2H, m)， 2.13— 2. 19 (2H, m)， 4.65— 4.66 (3H, m), 7.50 (1H, s).
MS(ESl)m/z:235(M + H)+.
[0970] (3) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1—シクロ ペンチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4 ィル]メトキシ]— 2, 3 ージヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[0971] [化 282]
Figure imgf000229_0002
[0972] [1ーシクロペンチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H—ピラゾールー 4 ィル]メタ ノール（200mg)のジクロロメタン溶液（10ml)に塩化チォニル（312/il)を加え、 50 °Cで終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、溶媒を濃縮した。残渣を DMF( 20ml)に溶解し、炭酸カリウム（590mg)および 3— [N— (tert ブトキシカルボニル )_N_[2_ォキソ _2_(5—ヒドロキシ _2， 3—ジヒドロ一1H—インドーノレ _1—ィ ノレ）ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（395mg)を加え、室温に て週末攪拌した。反応混合液を酢酸ェチルおよび水で希釈後、水層を酢酸ェチル で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精 製して標記化合物（407mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41— 1.43(12H, m) , 1.50 (6H, s) , 1.70— 1.76
3
(2H, m), 1.85-1.90 (2H, m)， 1.97— 2.03 (2H, m)， 2.14— 2.20 (2H, m)， 2.55-2.63 (2H, m)， 3.18— 3.20 (2H, m)， 3.57— 3.59 (2H, m) , 3 .99-4.06(2H, m), 4.09(1H, s), 4.18(1H, s) , 4.62—4.69(1H, m) , 8.14(1H, m).
MS(ESl)m/z:637(M + H)+.
[0973] (4)3-[N- [2 ォキソ 2— [5— [[1—シクロペンチルー 3 （トリフルォロメチル）
— 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィ ノレ]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[0974] [化 283]
Figure imgf000230_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1—シクロべ ンチル 3— (トリフルォロメチル） 1 H ピラゾールー 4—ィル]メトキシ]— 2 , 3—ジ ヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ ェ ステル（407mg)を 10%TFA/ジクロロメタン溶液（15ml)に溶解し、室温にて 1日 間攪拌した。さらに反応混合液に TFA(5. Oml)を加え、室温にて 1.5時間攪拌した 。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標記化合物（133 mg)を得た。
— NMR(CD OD) δ :1.72— 1.75 (2Η, m) , 1.87— 1.90 (2Η, m) , 1.99
3
-2.01 (2Η, m), 2.16— 2.18(2Η, m) , 2.66— 2.68 (2Η, m) , 3.23— 3. 26 (2Η, m), 4.08— 4.12(4Η, m)， 4.73— 4.77(1H, m)， 4.98 (2H, s)， 6 .81-6.83(1H， m)， 6.91 (1H, s)， 7.87(1H, s)， 8.04— 8.06(1H， m) . ( 2H分 CD〇Dピークと重なり確認できなかった。）
3
IR(ATR) cm_1:1643, 1493， 1363, 1286, 1269, 1167, 1122, 1070, 1018 , 845, 800.
MS(ESI)m/z:481(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -0. 1CF COOH-H 0:C, 54.65;H, 5.75
23 27 3 4 4 3 2
； F， 12.30;N， 10.99. Found :C, 54.54;H, 5.45;F, 12.39;N, 10.97.
[0976] [実施例 65] 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [[1 フエ二ルー 5 （トリフルォロメチ ノレ）一 1H—ピラゾール一 3—ィル]メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1 フエ二 ノレ一 5 (トリフノレオロメチノレ） 1H—ピラゾールー 3—ィル]メトキシ] 2 , 3 ジヒド ロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステ ノレ
[0977] [化 284]
Figure imgf000231_0001
3- (ブロモメチル）一 1—フエ二ルー 5— (トリフルォロメチル） 1H—ピラゾール（2 OOmg)を DMF (20ml)に溶解し、炭酸カリウム（668mg)および 3— [N— (tert ブ トキシカルボニル） N— [ 2 ォキソ 2—（ 5 ヒドロキシ 2 , 3 ジヒドロー 1 H— インドールー 1 ィル）ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（373m g)をカ卩え、室温にて週末攪拌した。さらに反応混合液を 70°Cに昇温し、 1日攪拌した 。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸ェチルおよび水で希釈後、水層を酢酸ェチル で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精 製して標記化合物（184mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41 (6Η, s)， 1.43 (6H, s)， 1.50 (6H, s)， 2.56-2
3
.63(2H, m), 3.17— 3.20 (2H, m) , 3.58— 3.60 (2H, m) , 4.03— 4.15(
2H, m), 4. 18 (2H, s) , 5. 12(2H, s) , 6.82— 6.84 (2H, m) , 6.91(1H， s)
, 7.49 (5H, s), 8.12-8.15(1H, m) .
MS(ESI)m/z:645(M + H)+.
[0979] (2)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [[1—フエニル一 5_ (トリフルォロメチル） _ 1H
—ピラゾール一 3 ィル]メトキシ]— 2， 3 ジヒドロ一 1H インドール一 1—ィル]ェ チル]ァミノ]プロピオン酸
[0980] [化 285]
Figure imgf000232_0001
[0981] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1—フエニル — 5 (トリフノレオロメチノレ） 1H—ピラゾールー 3—ィル]メトキシ] 2 , 3 ジヒドロ —1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル (170mg)を 20%TFA/ジクロロメタン溶液（10ml)に溶解し、室温にて 2· 5時間攪 拌した。反応混合液の溶媒を濃縮後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標記化合 物（98mg)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :2.57 (2Η, t, J = 6.1Hz), 3.23— 3.26 (4H, m)， 4.
3
07-4.09 (4H, m)， 5.13(2H, s)， 6.87— 6.89(1H， m) , 6.97— 6.99(1 H, m), 7.03-7.05(1H, m)， 7.50— 7.55 (5H, m)， 8.05(1H, d, J = 8.8 Hz). IR(ATR) cm" :1653, 1597, 1489, 1348, 1290, 1265, 1232, 1184, 1126 , 1107, 1082, 1039, 987, 812.
MS(ESl)m/z:489(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -0. 1CF COOH-H 0:C, 56. 13;H, 4.89
24 23 3 4 4 3 2
； F, 12.11;N， 10.82. Found :C, 56.08;H, 4.72;F, 12.02;N, 10.85.
[0982] [実施例 66] 3_ [N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [[1—フエニル _5_ (トリフルォロメチ ノレ） - 1H—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1 —ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1) [1—フエ二ノレ一 5_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_ィル]メタノー ノレ
[0983] [化 286]
Figure imgf000233_0001
[0984] 1_フエ二ノレ一 5_ (トリフルォロメチル）一1H—ピラゾール _4_カルボン酸（GB2 149402, 500mg)の THF溶夜（16ml)に水素ィ匕リチウムァノレミニクム (89mg)をカロ え、攪拌下に 2.3時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷後、水（110μ1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（110 μ 1)および水（330 μ 1)を順次加え、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を濃縮して標記化合物（399m g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.84— 1.86(1H, m) , 4.78 (2H, d, J = 4.6Hz) , 7.
3
44-7.48 (5H, m)， 7.77(1H, s) .
MS(ESI)m/z:243(M + H)+.
[0985] (2) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— [[1—フエ二 ノレ一 5 (トリフノレオロメチノレ） 1H—ピラゾールー 4—ィル]メトキシ] 2 , 3 ジヒド ロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステ ノレ [0986] [化 287]
Figure imgf000234_0001
[0987] [1_フエ二ノレ一 5_ (トリフルォロメチル） _1H—ピラゾール _4_ィル]メタノール（ 150mg)のジクロロメタン溶液（5. Oml)に塩化チォニル（226 μ 1)および DMF (触 媒量)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応混合液を室温まで放冷後、濃縮した。残 渣を DMF(5. Oml)に溶解し、炭酸カリウム（514mg)および 3_ [N_ (tert—ブトキ シカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1— ィル）—2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（286mg)を 加え、 70°Cで終夜攪拌した。反応混合液を室温まで放冷し、酢酸ェチルおよび水で 希釈後、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物（272mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.41 (6Η, s), 1.45 (6H, d, J = 8.5Hz) , 1.50 (6H, s
3
), 2.56-2.63 (2H, m) , 3.18— 3.20(2H, m) , 3.58— 3.59(2H, m) , 4.
05-4.14 (4H, m), 5.08 (2H, s), 6.79— 6.84(2H, m) , 7.48— 7.49(5
H, m), 7.81(1H， s) , 8. 14— 8.16(1H, m) .
MS(ESI)m/z:645(M + H)+.
[0988] (3)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ [[1—フエニル一 5_ (トリフルォロメチル） _ 1H
—ピラゾール一 4—ィル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]ェ チル]ァミノ]プロピオン酸
[0989] [化 288]
Figure imgf000234_0002
[0990] 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一N— [2—ォキソ一2— [5— [[1—フエニル — 5 (トリフノレオロメチノレ） 1H—ピラゾールー 4—ィル]メトキシ] 2 , 3 ジヒドロ —1H—インドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル (170mg)を 20%TFA/ジクロロメタン溶液（10ml)に溶解し、室温にて 2· 5時間攪 拌した。反応混合液の溶媒を留去後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標記化合 物（78mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.35-2.36 (2Η, m) , 2.82-2.84 (2Η, m) , 3
6
.13-3. 15 (4Η, m)， 4.04 (2Η, t, J = 8.5Hz) , 5.09 (2H, s) , 6.84— 6.8 6(1H, m), 6.98(1H， s) , 7.50— 7.51 (2H, m) , 7.57-7.58 (3H, m)， 7. 99-8.01(2H、 m).
IR(ATR) cm_1:1643, 1595, 1493, 1363, 1313, 1267, 1223, 1184, 1111 , 1063， 1022, 974, 847, 798, 764, 692, 606.
MS(ESI)m/z:489(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -0.08CF COOH-0.5H〇：C, 57.28 ;H,
24 23 3 4 4 3 2
4.79;F, 12.15;N, 11.06. Found: C, 57.37;H, 4.67;F, 11.94 ;N, 11. 01.
[0991] [実施例 67] 3— [5— [3—（2, 4 ジフルオロフヱニル） 2 メチルプロポキシ] 1 インドリニルカルボニルァミノ]プロピオン酸
(1)3— (2, 4 ジフルオロフェニル） 2—メチルプロピオン酸 ェチル エステノレ [0992] [化 289]
Figure imgf000235_0001
[0993] 3—（2, 4 ジフルオロフェニル）プロピオン酸 ェチル エステル（EP401166;2.
38g)の THF(20ml)溶液を— 78°Cに冷却し、攪拌下に 1· OMLiHMDSの THF溶 液（13.3ml)を滴下した。反応混合液を同温で 1時間攪拌後、ョードメタン（1.11ml )をカ卩えた。反応混合液を徐々に室温に戻しながら 20時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモ ニゥム水溶液をカ卩えて、酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (山善ハイフラッシュカラム L)で精製して標記化合物 (414mg)を得た。 — NMR(CDC1 ) δ :1.17(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.19(3H, t, J = 7.1Hz),
3
2.68-2.78 (2H, m) , 2.90— 2.99(1H, m) , 4.08 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.
74-6.81 (2H, m)， 7.16— 7.09(1H, m) .
MS(ESI)m/z:229(M + H)+.
[0994] (2)3- (2, 4—ジフルオロフヱニル） _2_メチルプロパノール
[0995] [化 290]
Figure imgf000236_0001
[0996] 3_ (2, 4—ジフルオロフェニル）_2_メチルプロピオン酸 ェチル エステル（44 lmg)の DCM(lOml)溶液に、攪拌下 0。Cで、 0.99M— DIBAHのトルエン溶液（2 .90ml)を滴下した。 4時間攪拌後、 1N塩酸（50ml)を加え、クロ口ホルム（2x100m 1)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製して 標記化合物（250mg)を得た。
[0997] (3)1— (tert ブトキシカルボ二ル）一 5— [3— (2, 4 ジフルオロフェニル） 2— メチルプロポキシ]インドリン
[0998] [化 291]
Figure imgf000236_0002
3- (2, 4—ジフルオロフェニル） _2_メチルプロパノール（250mg)、 1- (tert- ブトキシカルボニル）一5—ヒドロキシインドリン（318mg)およびトリフエニルホスフィン (531111§)を1¾?(101111)に溶解し、攪拌下に DIAD (416 μ 1)を滴下した。反応混 合液を 17時間攪拌後、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製して標記化合物（105mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.00 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 1.55 (9H, br s)， 2.15— 2. 27(1H, m), 2. 56(1H, dd, J=13. 7, 7. 8Hz) , 2. 84(1H, dd, J=13. 9, 6. 6Hz), 3. 04 (2H, t, J = 8. 8Hz) , 3. 70— 3. 77 (2H, m) , 3. 96 (2H, br s ), 6. 64-6. 81 (4H, m) , 7. 07— 7. 15(1H, m) , 7. 80— 7. 27(1H, m) . MS(ESI)m/z:186(M + H)+.
[1000] (4)5-[3- (2, 4—ジフルオロフヱニル） _2_メチルプロポキシ]インドリン 塩酸塩
[1001] [化 292]
Figure imgf000237_0001
[1002] 1— (tert ブトキシカルボ二ル）一 5— [3— (2, 4 ジフルオロフェニル） 2—メ チルプロポキシ]インドリン（105mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml/4 Ommol)をカ卩え、 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジェチルエーテルで固化させた 後、固体をろ取、乾燥して標記化合物（58mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 03 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 25(1H, td, J=13. 1, 6
3
. 4Hz), 2. 59(1H, dd, J=13. 3, 7. 7Hz) , 2. 83(1H, dd, J=13. 7, 6. 6Hz
), 3. 27 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3. 77 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 3. 96 (2H, t, J = 7. 4
Hz), 6. 75-6. 85 (4H, m) , 7. 06— 7. 14(1H, m) , 7. 52(1H, d, J = 9. 3H z), 11. 60 (2H, br s) .
MS(ESI)m/z:304(M + H)+.
[1003] (5)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [3_ (2, 4—ジフルォロ フエニル）― 2 _メチルプロポキシ]― 1—インドリニル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[1004] [化 293]
Figure imgf000237_0002
[1005] 5— [3— (2, 4 ジフルオロフ工ニル）ー2 メチルプロポキシ]インドリン 塩酸塩（ 55mg)、 N- (tert ブトキシカルボニル） N— (tert ブトキシカルボニルェチル )ァミノ酢酸（49mg)、 EDC · HCl (47mg)、 HOBt (33mg)および TEA (113 /i 1)を DMF(5ml)中、 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100ml)で希釈し、飽和食 塩水（2x50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し て標記化合物（68mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.01 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.37— 1.51(18H, m) , 2
3
.15-2.28(1H, m)， 2.52-2.65 (3H, m)， 2.84(1H, dd, J=13.4, 6.6
Hz), 3. 18 (2H, q, J = 8.5Hz) , 3.59 (2H, q, J = 6.7Hz) , 3.72— 3.77(2H
, m), 3.96-4.19 (4H, m)， 6.81— 6.64 (4H, m)， 7.16— 7.07(1H, m)，
8.10(1H, t, J = 9.8Hz).
MS(ESI)m/z:589(M + H)+.
[1006] (6)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [3—（2, 4 ジフルォロ フエニル） 2—メチルプロポキシ] 1 インドリニル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 塩酸塩
[1007] [化 294]
Figure imgf000238_0001
[1008] N— (tert ブトキシカルボニル） 3— [5— [3— (2, 4 ジフルオロフェニル）一 2— メチルプロポキシ]― 1—インドリニルカルボニルァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（66mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（10ml/40mmol)を加え、 1 日間攪拌した。反応液を濃縮し、ジェチルエーテルで固化した後、固体をろ取し、減 圧下に乾燥して標記化合物（ 15mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.94 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 2. 10— 2.21 (1H, m)
6
, 2.48-2.57 (2H, m) , 2.73— 2.85 (3H, m) , 3.13— 3.30 (3H, m) , 3.7 9(2H, d, J = 5.9Hz), 4.06 (2H, t, J = 8.2Hz) , 4.13(2H, s), 6.76(1H, d d, J = 8.7, 2.1Hz), 6.87— 6.90(1H, m) , 7.02(1H, td, J = 8.5, 2.5Hz) , 7. 14-7.21 (1H, m), 7.36— 7.29(1H, m) , 7.95(1H, d, J = 8.8Hz) . CO Hと NHHC1のプロトンピークは観測されず。
2
MS(ESl)m/z:433(M + H)+.
[1009] [実施例 68]3_[2_[5_ (3—メチル _4_トリフルォロメチルベンジルォキシ）_ 2
, 3 -ジヒドロインドール一 1—ィル] -2-ォキソェチルァミノ]プロピオン酸
(1)4—ョード _3_メチル安息香酸 メチル エステノレ
[1010] [化 295]
Figure imgf000239_0001
[1011] 4_ョード _3_メチル安息香酸（3.00g)にメタノール（120ml)を加え、氷冷撹拌下 、塩化チォニル (4.18ml)を滴下した。滴下後、反応温度を 60°Cまで昇温し、終夜 加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（3. 16g)を得た
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.48 (3Η, s)， 3.91 (3H, s)， 7.50(1H, dd, J = 8.1,
3
2.2Hz), 7.88-7.90 (2H, m) .
MS (ESI) ;m/z:277(M + H)+.
[1012] (2)3—メチル _4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1013] [化 296]
Figure imgf000239_0002
4_ョード _3_メチル安息香酸 メチル エステノレ（3. 16g)、 2， 2—ジフルオロー 2_ (フルォロスルホニル）酢酸メチル（14.5ml)、ヨウ化銅（I) (2.18g)に DMF(11 Oml)を加え、 90°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加 え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム で乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して標記化合物（2.66g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.68(1H, d, J = 8. 1Hz
3
), 7.93(1H， d, J = 8. lHz)， 7.96(1H, s) .
[1015] (3) (3—メチル 4 トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1016] [化 297]
Figure imgf000240_0001
[1017] 3—メチル 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 20g)を THF(1 Oml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0.060g)をカ卩えた。反応混合液を、攪拌下 で 3時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合液に 1N塩酸を加え、酢酸ェ チルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し 、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して標記化合物（0.16g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.72(1H, t, J = 5.9Hz)， 2.48— 2.50 (3H, m) , 4.7
3
3(2H, d, J = 5.6Hz), 7.26— 7.26(1H, m) , 7.29(1H, s) , 7.59(1H, d, J =7.8Hz).
[1018] (4)3_[N_[2_[5_(3_メチル _4_トリフルォロメチルベンジルォキシ）_2, 3
—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1019] [化 298]
Figure imgf000240_0002
(3—メチル 4 トリフルォロメチルフエ二ノレ）メタノール（0. 16g)の 1, 2 ジクロロ ェタン溶液（8ml)に塩化チォニル（0.30ml)、 DMF (trace)を加え、 60°Cで 1時間 加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の 0.070gを取り、炭 酸カリウム（0.12g)、 3_[N_tert_ブトキシカルボニル _N_[2_ (5—ヒドロキシ -2, 3—ジヒドロインドール— 1—ィル）_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ter t ブチル エステル（0.12g)、 DMF(3ml)を加えて懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌し た。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製して無色油状物（0.16g, 0.27mmol)を得た。これに、 4N塩酸 /1, 4ージォ キサン溶液（3ml)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLC で精製して標記化合物 (0.041g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :2.43— 2.48 (3Η, m)， 2.53— 2.56 (2H, m)， 3.21
3
-3.23 (2H, m), 3.64— 3.77 (2H, m) , 4.04— 4.13(4H, m) , 5.11 (2H, s)， 6.81-6.84(1H, m) , 6.94(1H， s) , 7.40— 7.43 (2H, m) , 7.62(1H , d, J = 8.1Hz), 8.01-8.06(1H, m) .
MS (ESI) ;m/z:437(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O ·0.25H〇：C, 59.93;H， 5.37;N, 6.35;
22 23 3 2 4 2
F， 12.93. Found :C, 60.03;H， 5.20;N, 6.33;F, 12.63.
IR(ATR) cm"1 :493, 1362, 1115, 1045, 843, 607.
[1021] [実施例 69] 3— [2— [5—（3 イソブチルー 4 トリフルォロメチルベンジルォキシ）
—2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル ]ー2 ォキソェチルァミノ]プロピオン酸
(1)3—ヒドロキシー4 ョード安息香酸 メチル エステノレ
[1022] [化 299]
Figure imgf000241_0001
[1023] 3 ヒドロキシー4 ョード安息香酸（5· 00g)にメタノール（100ml)を加え、氷冷撹 拌下、塩化チォニル（6.91ml)を滴下した。滴下後、反応温度を 60°Cまで昇温し、 終夜攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮して標記化合物（5.27g)を得た
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.91 (3Η, s)， 7.33(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.62
3
(1H, d, J = 2.0Hz), 7.75(1H, d, J = 8.3Hz) .
MS (ESI) ;m/z:279(M + H)+.
[1024] (2) 3_ベンジルォキシ _4_ョード安息香酸 メチル エステル [1025] [化 300]
Figure imgf000242_0001
[1026] 3 ヒドロキシー4 ョード安息香酸 メチル エステル（5.27g)、ベンジル ブロミ ド（2· 70ml)および炭酸カリウム（7.85g)をァセトニトリル（200ml)中、攪拌下に 1. 5時間加熱還流した。反応温度を室温まで戻し、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（7.77g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.91 (3Η, s)， 5.21 (2H, s)， 7.34— 7.43 (4H, m)，
3
7.52-7.54 (3H, m)， 7.88(1H, d, J = 8. 1Hz) .
MS (ESI)； m/z:369(M + H)+.
[1027] (3) 3_ベンジルォキシ _4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1028] [化 301]
Figure imgf000242_0002
[1029] 3_ベンジルォキシ一 4_ョード安息香酸 メチル エステノレ（6.97g)、 2， 2—ジフ ルオロー 2_ (フルォロスルホニル）酢酸メチル（23.9ml)、ヨウ化銅（I) (3.61g)に DMF (190ml)をカ卩え、 90°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩 水をカ卩ぇ酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ トリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して標記化合物（5.88g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.95(3H, s), 5.25 (2H, s), 7.34— 7.35(1H, m) ,
3
7.38-7.42 (2H, m) , 7.46 (2H, d, J = 7. 1Hz), 7.66— 7.69(2H, m) , 7. 73(1H, s).
[1030] (4) 3 ヒドロキシー4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル [1031] [化 302]
Figure imgf000243_0001
[1032] 3_ベンジルォキシ一 4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（5. 88g) 、 5%Pd/C触媒 (wet) (1. 20g)にメタノール（200ml)を加え、水素雰囲気下室温 で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して標記化合物（3. 94g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 95 (3Η, s)， 6. 03 (1H, s)， 7. 60 (1H, d, J = 8. 0Hz
3
) , 7. 66 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 69 (1H, s) .
[1033] (5) 3 _トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1034] [化 303]
Figure imgf000243_0002
[1035] 3—ヒドロキシ一 4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（3. 00g)、TEA
(2. 85ml)、 DMAP (0. 170g)にジクロロメタンを加え、氷冷撹拌下、トリフルォロメ タンスルホン酸無水物（2. 68ml)を滴下した。反応混合液を室温まで昇温し、 1時間 攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。抽出液を合わ せ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 (4. 71g)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ : 4. 00 (3Η, s)， 7. 86 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 15— 8. 1
3
7 (2H, m) .
[1036] (6) 3 イソブチルー 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1037] [化 304]
Figure imgf000244_0001
[1038] 3—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 40g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (0. 13g)、 2—メ チルプロピルホウ酸（0. 35g)、炭酸セシウム（1. 9g)に水（2· 5ml)およびトルエン（ 5ml)を加え、窒素気流下、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水 を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 24g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 94 (6H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 97- 2. 04 (1H, m) , 2.
3
70 (2H, d, J = 6. 9Hz)， 3. 95 (3H, s)， 7. 69— 7. 70 (1H, m) , 7. 93— 7. 94
(1H, m) , 7. 98 (1H， s) .
[1039] (7) (3_イソブチル _4_トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1040] [化 305]
Figure imgf000244_0002
3 _イソブチル _ 4 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0. 24g)を TH F (lOml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0. 060g)をカ卩え、攪拌下に 3時間加熱 還流した。反応混合液を室温まで冷却し、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し た。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、 ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0 . 16g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 93 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 72 (1H, t, J = 5. 9Hz) ,
3
1. 92- 2. 02 (1H, m)， 2. 66 (2H, d, J = 7. 4Hz)， 4. 74 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 28 - 7. 31 (2H, m)， 7. 61 (1H, d, J = 8. 1Hz) . [1042] (8)3-[N- [2— [5—（3 イソブチルー 4 トリフルォロメチルベンジルォキシ） 2
, 3 ジヒドロインドールー 1 ィル] 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1043] [化 306]
Figure imgf000245_0001
[1044] (3—イソブチル 4 トリフルォロメチルフエニル）メタノール（0. 16g)の 1, 2 ジク ロロエタン溶液（7ml)に塩化チォニル（0· 26ml)、 DMF (trace)を加え、 60°Cで 1 時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の 0.09gを取り、 炭酸カリウム（0· 12g)、 3—[N—tert ブトキシカルボニルーN—[2—（5 ヒドロキ シ一 2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル）_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 t ert—ブチノレ エステル（0.12g)、 DMF(3ml)を加えて懸濁させ、 80。Cで終夜攪拌 した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して油状物（0.18g)を得た。得られた油状物に 4N塩酸の 1, 4_ジォキサン 溶液（3ml)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製 して標記化合物（0.040g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :0.90 (6H， d, J = 6.6Hz)， 1.91— 1.98(1H， m)， 2
3
.66-2.70 (4H, m)， 3.21 (2H, t, J = 8.3Hz)， 3.33— 3.35 (2H, m)， 4.0 6(2H, t, J = 8.3Hz)， 4.12(2H, s)， 5.13(2H, s) , 6.83(1H， d, J = 8.9Hz ), 6.93(1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.45(1H, s) , 7.64(1H, d, J = 8.1Hz), 8.02(1H, d, J = 8.9Hz) .
MS (ESI)； m/z:479(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -1.75H〇：C, 58.87;H, 6.42;N, 5.49.
25 29 3 2 4 2
Found :C, 58.62;H, 6.00;N, 5.26.
IR(ATR) cm"1 :2960, 1651, 1597, 1491, 1309, 1113.
[1045] [実施例 70] 3— [N— [2— [5—（3 シクロプロピルー4 トリフルォロメチルベンジ ノレォキシ） 2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
(1) 3—シクロプロピル— 4—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1046] [化 307]
Figure imgf000246_0001
[1047] 3 _トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0. 40g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (0. 13g)、シクロ プロピルホウ酸（0· 29g)および炭酸セシウム（1. 9g)に水（2· 5ml)、トルエン（5ml) を加え、窒素気流下、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水をカロ え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸 ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物（0. 27g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 84-0. 86 (2Η, m) , 1. 06— 1. 11 (2Η, m) , 2. 21
3
- 2. 25 (1Η, m) , 3. 93 (3Η， s)， 7. 67— 7. 69 (2Η, m) , 7. 89 (1Η， t, J = 4. 4Hz) .
[1048] (2) (3 シクロプロピル一 4 トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1049] [化 308]
Figure imgf000246_0002
[1050] 3 シクロプロピルー4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 27g)を THF (lOml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0· 070g)を力 Qえ、 60°Cで 3時間攪拌 した。反応混合液を室温まで冷却し、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ 液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 22g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.78— 0.82 (2H, m) , 1.01— 1.05 (2H, m) , 1.70 (
3
1H, t, J = 5.8Hz), 2.21— 2.22(1H, m) , 4.71 (2H, d, J = 5.8Hz) , 7.04 (1H, s)， 7.23(1H, d, J = 8.0Hz)， 7.60(1H, d, J = 8.0Hz) .
[1051] (3)3-[N- [2-[5- (3—シクロプロピル一 4_トリフルォロメチルベンジルォキシ) -2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1052] [化 309]
Figure imgf000247_0001
(3—シクロプロピル一 4—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（0· 22g)の 1, 2- ジクロロェタン溶液（10ml)に塩化チォニル（0· 37ml)、 DMF (trace)を加え、 60°C で 1時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣の 0.080gを 取り、炭酸カリウム（0· 12g)、 3—[N— tert—ブトキシカルボニルーN—[2—（5—ヒ ドロキシ一2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル） _2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert—ブチル エステル（0.12g)および DMF(3ml)を加えて懸濁させ、 80 °Cで終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して油状物（0.16g)を得た。得られた油状物に 4N塩酸 /1, 4 —ジォキサン溶液（3ml)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製して標記化合物（0.038g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :0.66— 0.70 (2Η, m)， 0.92— 0.97 (2H, m)， 2.06
3
-2.09(1H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.4Hz)， 3.12(2H, t, J = 8. lHz)， 3.54 -3.66 (2H, m), 3.96— 4.00 (4H, m) , 4.99 (2H, s) , 6.72(1H, dd, J = 8 .8, 2.5Hz), 6.82(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.06(1H, s) , 7.26(1H, d, J = 8. 0Hz), 7.52(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.93(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI)； m/z:463(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -1.5H〇：C, 58.89;H, 5.77;N, 5.72. F ound:C, 58.92;H, 5.40;N, 6.06.
IR(ATR) cm_1:1652, 1489, 1311, 1107, 1039, 827.
[1054] [実施例 71] 3— [N— [2— [5—（3 イソプロピルー4 トリフルォロメチルベンジル ォキシ） _2， 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸
(1)3 イソプロぺニル _4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1055] [化 310]
Figure imgf000248_0001
[1056] 3 _トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0.40g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (0.13g)、イソプ 口ぺニルホウ酸（0· 43ml)および炭酸セシウム（1.9g)に水（2.5ml)、トルエン（5m 1)を加え、窒素気流下、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を 加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫 酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物（0.28g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.09 (3Η, s), 3.95 (3H, s), 4.91 (1H, s), 5.27— 5
3
.2(1H, m), 7.72(1H, d, J = 8.2Hz) , 7.92(1H, s) , 8.01(1H, d, J = 8.2 Hz).
[1057] (2) 3 イロプロピルー4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1058] [化 311]
Figure imgf000248_0002
[1059] 3 _イソプロぺニル _4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（0.28g) 5%Pd/C触媒（wet) (0. 060g)にメタノール（10ml)をカロえ、水素雰囲気下室温で 終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物 (0. 28g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 30 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 3. 35— 3. 42(1H, m) , 3.
3
95 (3H, s)， 7. 67(1H, d, J = 8. lHz)， 7. 91 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 14(1H , s).
[1060] (3) (3_イソプロピル一 4_トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1061] [化 312]
Figure imgf000249_0001
[1062] (3—イロプロピル一 4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（0. 28g)を THF (10ml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0. 070g)を加え、 3時間加熱還流し た。反応混合液を室温まで冷却し、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽 出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液 を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 (0. 19 g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 27— 1. 28 (6Η, m) , 1. 74(1Η, t, J = 5. 9Hz) , 3. 3
3
5-3. 38(1Η, m), 4. 76 (2Η, d, J = 5. 9Hz) , 7. 23— 7. 26(1Η, m) , 7. 46 (
1Η, s), 7. 59(1Η, d, J = 8. 1Hz) .
[1063] (4) 3— [Ν— [2— [5— (3—イソプロピル— 4—トリフルォロメチルベンジルォキシ）
-2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1064] [化 313]
Figure imgf000249_0002
(3—イソプロピル一 4_トリフルォロメチルフエニル）メタノール（0. 19g)の 1, 2—ジ クロロェタン溶液（10ml)に塩化チォニル（0. 32ml, 4. 4mmol)、 DMF(trace)を 加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、反応液を濃縮し た。残渣の 0· 07gを取り、炭酸カリウム（0.12g)、 3— [N— tert ブトキシカルボ二 ノレ一 N— [2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロインドール一 1—ィル） 2—ォキソェ チル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（0.12g)、 DMF(3ml)を加えて 懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物（0. 19g， 0.31mmol, quant. )を 得た。得られた油状物に 4N塩酸 Zl， 4—ジォキサン溶液（3ml)をカ卩え、室温で 3時 間攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製して標記化合物 (0.050g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 2.64— 2.66 (2H, m) , 3.
3
12-3.19(4H, m)， 3.36— 3.37(1H, m) , 3.75-3.78 (2H, m) , 3.96(2 H, t, J = 8.2Hz), 5.03 (2H, s)， 6.77— 6.79 (2H, m)， 7.29— 7.30(1H， m), 7.49(1H, s) , 7.58(1H, d, J = 8.2Hz) , 8.07(1H, d, J = 8.2Hz) . MS (ESI)； m/z:465(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -1.5H〇：C, 58.65;H, 6.15;N, 5.70. F
24 27 3 2 4 2
ound:C, 58.41;H, 5.79;N, 5.43.
IR(ATR) cm"1 :2962, 1643, 1491, 1309, 1109, 829.
[1066] [実施例 72] 3— [N— [2— [5—（3 シクロブチルー 4 トリフルォロメチルベンジル ォキシ） 2, 3—ジヒドロインドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸
(1)3—シクロブチルー 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1067] [化 314]
Figure imgf000250_0001
3—トリフルォロメタンスルホニルォキシー 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 60g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (0.20g)、シクロ ブチルホウ酸（0· 51g)および炭酸セシウム（2· 8g)に水（2· 5ml),トルエン（5ml) を加え、窒素気流下、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水をカロ え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して標記化合物を不純物との混合物 (0. 23g)として得た。
[1069] (2) (3—シクロブチル一 4_トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1070] [化 315]
Figure imgf000251_0001
[1071] 不純物との混合物である上記の（3 シクロブチルー 4 トリフルォロメチル安息香 酸 メチル エステル（0· 23g)を THF(lOml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0· 0 60g)をカ卩え、攪拌下に 3時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、さらに 0 °Cに冷却後、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0.040g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 75— 1. 77(1H, m) , 1.85— 1. 89(1H, m) , 1. 99
3
—2.09(1H, m), 2. 18— 2. 26 (2H, m) , 2. 34— 2. 36 (2H, m) , 3. 89— 3. 91 (1H, m), 4. 78 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 27(1H, d, J = 5.6Hz) , 7. 58— 7 . 62(2H, m).
[1072] (3)3-[N- [2-[5- (3—シクロブチル一 4_トリフルォロメチルベンジルォキシ）
-2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1073] [化 316]
Figure imgf000251_0002
[1074] (3 シクロブチル一 4 トリフルォロメチルフエニル）メタノール（0· 040g)の 1, 2— ジクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0.070ml)、 DMF (触媒量）を加え、 60 °Cで 1時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸力 リウム（0.070g)、 3— [N— tert ブトキシカルボニル一 N— [2— (5—ヒドロキシ一
2, 3—ジヒドロインドール— 1—ィル）_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert —ブチル エステル（0.080g)、 DMF(2ml)を加えて懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌し た。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製して油状物（0.060g)を得た。得られた油状物に 10%TFA—ジクロロメタン溶 液（3ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物の（0.044g )を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :1. 86— 1. 90(1H， m)， 2.01— 2. 10(1H， m)， 2. 17
3
-2. 27 (2H, m), 2. 32-2. 34 (2H, m) , 2. 83 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 23—
3. 28 (2H, m), 3. 38(2H, t, J = 6. 7Hz) , 3. 89— 3. 91 (1H, m) , 4.08 (2H
, t, J = 8. 3Hz), 4. 15(2H, s) , 5. 17(2H, s) , 6. 86(1H, dd, J = 8. 7, 2. 6H z), 6. 97(1H, d, J = 2.6Hz) , 7.40(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 61 (1H, d, J = 8 . 1Hz), 7. 72(1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8. 7Hz) .
MS (ESI)； m/z:477(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H, 0. 25H 0:C, 54. 50;H, 4.83
25 27 3 2 4 3 2 2
； N, 4. 71;F, 19. 16. Found :C, 54. 52;H, 4. 75;N, 4.65;F, 19.47. IR(ATR) cm_1:1725, 1655, 1496, 1423, 1182, 1119.
[1075] [実施例 73] 3— [N— [2— [5—（3 シクロペンチルー 4 トリフルォロメチルベンジ ノレォキシ） _2， 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
(1)3—シクロペンテン一 1_ィル一 4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステ ノレ
[1076] [化 317]
Figure imgf000253_0001
[1077] 3—トリフルォロメタンスルホニルォキシー 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 40g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (0.13g)、シクロ ペンテン 1ーィルホウ酸（0.14g)および炭酸セシウム（1.9g)に水（2· 5ml)、トル ェン（5ml)を加え、窒素気流下、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を 加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物（0.23g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.00— 2.07 (2Η, m) , 2.51— 2.55 (2Η, m) , 2.66
3
-2.68 (2Η, m), 3.94 (3Η, s)， 5.75— 5.78(1H, m) , 7.72(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.95(1H, s), 7.98(1H， d, J = 8.1Hz).
[1078] (2) (3—シクロペンチル _4_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1079] [化 318]
Figure imgf000253_0002
[1080] 3—シクロペンテン一 1—ィル一 4—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（ 0.23g)、 5%Pd/C触媒 (wet) (0.040g)にメタノール（10ml)を加え、水素雰囲 気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（0.20g) を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.60— 1.78 (4Η, m) , 1.89— 1.90 (2Η, m) , 2.09
3
-2.12(2Η, m), 3.37— 3.40(1Η, m) , 3.95 (3Η, s) , 7.66(1Η， d, J = 8.
1Hz), 7.89(1Η， d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, s) .
[1081] (3) (3—シクロペンチル _4_トリフルォロメチルフエ二ノレ）メタノール [1082] [化 319]
Figure imgf000254_0001
[1083] (3 シクロペンチルー 4 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（0· 20g) を THF(lOml)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（0· 050g)をカ卩え、 3時間加熱還流 した。反応混合液を 0°Cまで冷却し、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽 出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液 を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 (0.10 g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.60— 1.64 (2Η, m) , 1.67— 1.78 (3Η, m) , 1.80
3
-1.91 (2Η, m), 2.06— 2.11 (2Η, m) , 3.33— 3.41 (1H, m) , 4.74 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.24(1H, d, J = 8.1Hz), 7.46(1H， s) , 7.58(1H, d, J = 8 .1Hz).
[1084] (4)3-[N- [2-[5- (3—シクロペンチル _4_トリフルォロメチルベンジルォキシ
)_2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 [1085] [化 320]
Figure imgf000254_0002
(3 シクロペンチルー 4—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（0. 10g)の 1, 2 ージクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0.15ml)、 DMF(trace)を加え、 60 °Cで 1時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸力 リウム（0.17g)、 3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル）ー2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（0.17g)、 DMF(4ml)を加えて懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌し た。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣
精製して油状物（0.23g)を得た。得られた油状物に 10%TFA—ジクロロメタン溶液 (3ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を濃縮して標記化合物 (0.19g)を得 た。
1H-NMR(CD OD) δ :1.62— 1.64 (2Η, m)， 1.73— 1.74 (2H, m)， 1.86
3
-1.89 (2H, m), 2.04— 2.07 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6.7Hz) , 3.24(2 H, t, J = 8.3Hz)， 3.38-3.39 (3H, m)， 4.07 (2H, t, J = 8.3Hz)， 4.15(2 H, s)， 5.14(2H, s)， 6.84(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz)， 6.95(1H, d, J = 2. 6Hz), 7.37(1H, d, J = 8. lHz)， 7.60 (2H, d, J = 8. lHz)， 8.04(1H, d, J =8.8Hz).
MS (ESI)； m/z:491(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H， 0.25H 0:C, 55.22;H, 5.05
26 29 3 2 4 3 2 2
； N, 4.60;F, 18.72. Found :C, 55.32;H, 5.05;N, 4.53;F, 18.88. IR(ATR) cm"1 :1728, 1657, 1495, 1182, 1115, 1036.
[1087] [実施例 74] 3— [N— [2— [5—（3 シクロブチルー 4 トリフルォロメチルベンジル ォキシ） 2, 3 ジヒドロ一 1—ィル]—2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 (1)3, 3, 3 トリフルオロー 2 ヒドロキシ一 1—フエニルプロパン一 1—オン（Nes, W. R. and Burger, Alfred. Journal of the American Chemical society (1950), 72, 5409-13)
[1088] [化 321]
Figure imgf000255_0001
[1089] フエニルダリオキサール一水和物（5· 0g)、トリフルォロメチルトリメチルシラン（llg )に 1, 2 ジメトキシェタン（375ml)を加え、氷冷撹拌下、フッ化セシウム（0· 57g) を加え、 1時間攪拌した。反応温度を室温まで昇温し、 5時間攪拌した。反応液を濃 縮し、 THF(20ml)、 6N塩酸（40ml)を加え、室温で 3時間攪拌後、ジェチルエーテ ルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、 不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して標記化合物（1.4g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :4.25(1H, d, J = 8.3Hz) , 5.40— 5.44(1H, m) , 7.
3
55 (2H, t, J = 7.8Hz)， 7.70— 7.72(1H, m)， 7.99 (2H, d, J = 7.6Hz) .
[1090] (2)酢酸 1_ベンゾィノレ _2, 2, 2_トリフルォロェチル エステル
[1091] [化 322]
Figure imgf000256_0001
[1092] 3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 1—フエニルプロパン一 1—オン（0· 65g) 、無水酢酸（0.60ml), TEA (1.3ml)にジクロロメタン（30ml)を加え、室温で終夜 攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標 記化合物（0.71g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.24 (3Η, s)， 6.29(1H, q, J = 6.9Hz) , 7.52 (2H, 1
3
, J = 7.6Hz)， 7.66(1H, t, J=7.6Hz)， 7.97 (2H, d, J = 7.6Hz) .
[1093] (3)2—メチル _4—フエニル一 5_トリフルォロメチルォキサゾール
[1094] [化 323]
Figure imgf000256_0002
[1095] 酢酸 1_ベンゾィノレ一 2, 2， 2_トリフノレオロェチノレ エステル（0.71g)、酢酸ァ ンモニゥム（0.67g)に酢酸（5ml)をカ卩え、 5時間加熱還流した。反応温度を室温ま でもどし、飽和重曹水をカ卩えた。酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出液を合わせ、飽和食 塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0.25g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.57(3H, s), 7.41— 7.47 (3H, m) , 7.66— 7.67(
3
2H, m). [1096] (4) 2 ブロモメチルー 4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルォキサゾール
[1097] [化 324]
Figure imgf000257_0001
[1098] 2—メチルー 4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルォキサゾール（0· 25g)、過酸化 ベンゾィル（0· 030g)、 N—ブロモコハク酸イミド（0· 20g)に四塩化炭素（10ml)を 加え、終夜加熱還流した。さらに、 N ブロモコハク酸イミド（0. 40g)を加え、終夜加 熱還流した。さらに、 N ブロモコハク酸イミド（0· 40g)をカ卩え、 3日間加熱還流した 。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物と不純物の混合物（0. 14g)を得た。
[1099] (5) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルォキサゾ 一ルー 2 ィル）メトキシ] 2, 3 ジヒドロ 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1100] [化 325]
Figure imgf000257_0002
[1101] 上記の 2 ブロモメチルー 4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルォキサゾ一ルと不 純物の混合物（0· 090g)に、炭酸カリウム（0. 12g)、 3—[N tert ブトキシカル ボニル N— [2— (5 ヒドロキシ一 2, 3 ジヒドロインドール一 1—ィル） 2 ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（0. 12g)、 DMF (3ml)を加 えて懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシ 精製して油状物（0. 070g)を得た。得られた油状物に 10%TFA—ジクロロメタン溶 液（3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（0. 0 62g)を得た。 H-NMR(CD OD) δ :2.79— 2.81 (2H, m) , 3.24— 3.28 (2H, m) , 3.36
3
-3.38 (2H, m), 4.09(2H, t, J = 8.3Hz) , 4.14(2H, s), 5.28 (2H, s), 6 .93(1H, d, J=9.1Hz), 7.05(1H, s), 7.48— 7.49 (3H, m) , 7.67— 7.6 8(2H, m), 8.08(1H， d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI)； m/z:490(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H:C, 51.75;H, 3.84;N, 6.96.
24 22 3 3 5 3 2
Found :C, 51.60;H， 3.91 ;N, 6.74.
IR(ATR) cm_1:1660, 1491, 1188, 1126, 977, 798.
[1102] [実施例 75] 3_ [N_ [2-[5- (4—シクロプロピル— 5 _トリフルォロメチルチオフ ェン一 2 _ィルメトキシ）一2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸
(1)4—シクロプロピルチオフェン _2_カルバルデヒド
[1103] [化 326]
Figure imgf000258_0001
[1104] 4—ブロモ一2—チォフェンカルバルデヒド（2. Og)、テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（0) (1.2g)、シクロプロピルホウ酸（2.7g)および炭酸セシウム（17g) に水（25ml)。トルエン（50ml)を加え、窒素気流下、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反 応液を室温まで冷却し、水をカ卩え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わ せ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（1.4g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :0.66— 0.68 (2Η, m) , 0.97— 0.99 (2Η, m) , 1.94 (
3
1Η, tt, J = 8.4， 3.9Hz), 7.31— 7.31 (1H, m) , 7.50(1H, d, J=l.5Hz) , 9.85(1H, dd, J=l.2, 0.5Hz) .
[1105] (2)4—シクロプロピル一 5—ョードチォフェン一 2—カルバルデヒド
[1106] [化 327]
Figure imgf000259_0001
[1107] 4—シクロプロピルチオフェン一 2—カルバルデヒド（0· 50g)、 Ν—ョードこはく酸ィ ミド（0. 81g)に酢酸（3ml)およびクロ口ホルム（3ml)を加え、室温で 4日間攪拌した 。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物 ( 0. 78g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 62-0. 70 (2Η, m) , 0. 99— 1. 09 (2Η, m) , 1. 86 (
3
1Η, tt, J = 8. 5, 4. 0Hz) , 7. 26 (1H, d, J = 0. 5Hz) , 9. 71 (1H, d, J = 0. 5H z) .
[1108] (3) 4—シクロプロピルー5—トリフルォロメチルチオフェンー2—カルバルデヒド
[1109] [化 328]
Figure imgf000259_0002
[1110] 4—シクロプロピル _ 5—ョードチォフェン _ 2_カルバルデヒド（0. 73g)、 2, 2 - ジフルオロー 2_ (フルォロスルホニル）酢酸メチル（3. 3ml)、ヨウ化銅（I) (0. 50g) に DMF (30ml)をカ卩え、 90°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩 水をカ卩ぇ酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ トリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して標記化合物（0. 57g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 77-0. 80 (2Η, m) , 1. 10— 1. 15 (2Η, m) , 2. 11
3
- 2. 13 (1Η, m) , 7. 26— 7. 26 (1Η, m) , 9. 87 (1Η, s) .
[1111] (4) (4ーシクロプロピルー5—トリフルォロメチルチオフェンー2—ィル）メタノール
[1112] [化 329]
Figure imgf000260_0001
[1113] 4—シクロプロピル一 5 _トリフルォロメチルチオフェン _ 2_カルバルデヒド（0. 57 g)のメタノール溶液（25ml)に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 12g)を加え、室温で 1時 間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わ せ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 56g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 70— 0. 72 (2Η, m) , 1. 00— 1. 05 (2Η, m) , 1. 84 (
3
1Η, t, J = 6. 0Hz) , 2. 09- 2. 09 (1H， m)， 4. 75— 4. 76 (2H, m) , 6. 49 (1 H, s) .
[1114] (5) 3— [N— [2— [5— (4 シクロプロピル一 5 トリフルォロメチルチオフェン一 2— ィルメトキシ） 2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸
[1115] [化 330]
Figure imgf000260_0002
(4—シクロプロピル _ 5 -トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _ィル）メタノーノレ（0. 0 80g)の 1， 2—ジクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0. 13ml)、 DMF (触媒量 )を加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残 渣の 0. 06gに、炭酸カリウム（0. 10g)、 3— [N— tert—ブトキシカルボニル一 N— [ 2- (5—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル）_ 2—ォキソェチル]ァミノ ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（0. 10g)、 DMF (3ml)を加えて懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して油状物（0. 14g)を得た。得られた油状物に 10%TFA —ジクロロメタン溶液（3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製して標記化合物（0.050g)を得た。
— NMR(CD OD) δ :0. 74— 0. 76 (2Η, m) , 1.02— 1. 05 (2Η, m) , 2.05
3
-2.08(1Η, m), 2. 57 (2Η, t, J = 6. 5Hz) , 3. 20— 3. 22 (2H, m) , 4.06—
4.08 (4H, m), 4. 57— 4. 59 (2H, m) , 5. 17(2H, s) , 6. 73(1H, s) , 6.81 -6. 82(1H, m), 6. 92(1H, s)， 8.03(1H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ESI) ;m/z:469(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.05CF CO H, 0. 5H〇：C, 54. 93;H,
22 23 3 2 4 3 2 2
5.02;N, 5. 80;F, 12. 38;S, 6. 64. Found: C, 54. 80;H, 4. 79;N, 5. 80; F, 12.43;S, 6. 53.
IR(ATR) cm"1 :1643, 1491， 1288, 1109， 1016, 845.
[1117] [実施例 76]3_[N_[2_ォキソ _2_[5_ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル チアゾールー 2 ィルメトキシ）—2, 3 ジヒドロインドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ] プロピオン酸
(1)5 ョードー 4 フエ二ルチアゾールー 2 力ルボン酸 ェチル エステル
[1118] [化 331]
Figure imgf000261_0001
[1119] 4_フエ二ルチアゾール _2_カルボン酸 ェチル エステル（0. 50g)、 N ョード コハク酸イミド（0. 53g, 2.4mmmol)に酢酸（3ml)およびクロ口ホルム（3ml)を加え 、 50°Cで 6時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して標記化合物（0. 60g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.44 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 4.49 (2H, q, J = 7. 1Hz),
3
7.42-7.48 (3H, m)， 7. 86— 7. 87 (2H, m) .
MS (ESI)； m/z:360(M + H)+.
[1120] (2)4—フエニル— 5_トリフルォロメチルチアゾール _2_カルボン酸 ェチル エス [1121] [化 332]
Figure imgf000262_0001
[1122] 5 ョード 4 フエ二ルチアゾール 2 カルボン酸 ェチル エステノレ（0· 60g) 、 2, 2 ジフルオロー 2 （フルォロスルホニル）酢酸メチル（2. 1ml, 17mmol)およ びヨウィ匕同（I) (0. 32g, 1. 67mmol)に DMF (15ml)をカロ免、 90°Cで 4時間カロ熱 拌した。反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出 液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 44g)を 得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 45— 1. 47 (3Η, m) , 4. 52 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 7.
3
46 - 7. 47 (3H, m)， 7. 69— 7. 71 (2H, m) .
MS (ESI) ;m/z : 302 (M + H) +.
[1123] (3) (4—フヱニル一 5_トリフルォロメチルチアゾール _ 2_ィル）メタノール
[1124] [化 333]
Figure imgf000262_0002
4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルチアゾールー 2 力ルボン酸 ェチル エステ ル（0. 44g)のメタノール溶液（15ml)に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 16g)を加え、 室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出 液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 32g) を得た。 MS (ESI)； m/z:260(M + H) .
[1126] (4) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルチアゾー ルー 2 ィルメトキシ）—2, 3 ジヒドロインドールー 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオ ン酸
[1127] [化 334]
Figure imgf000263_0001
[1128] (4—フエニル一 5—トリフルォロメチルチアゾール一2—ィル）メタノール（0.12g) の 1， 2—ジクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0.17ml, 2.3mmol)、DMF( 触媒量）をカ卩え、室温で 9時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロ マトグラフィ一で精製して油状物を得た。
上記油状物に炭酸カリウム（0. 12g)、 3_[N_tert_ブトキシカルボニル— N_[ 2- (5—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル）_2—ォキソェチル]ァミノ ]プロピオン酸 tert_ブチル エステル（0.12g)および DMF(3ml)を加え懸濁さ せ、室温で 36時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して油状物（0.13g)を得た。この油状物に 10%TFA—ジクロロメタン溶 液（3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製して 標記化合物の（0.032g)を得た。
— NMR(CD OD) δ :2.57 (2Η, t, J = 6.5Hz) , 3.26— 3.27 (4H, m) , 4.
3
09-4.10 (4H, m), 5.45 (2H, s), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.05(1H, s) , 7.48 (3H, t, J = 3.2Hz), 7.65(2H, d, J = 3.2Hz) , 8. 10(1H, d, J = 8.9 Hz).
MS (ESI)； m/z:506(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.1CF CO H, 1.5H〇：C, 53.44 ;H, 4
24 22 3 3 4 3 2 2
.65;N, 7.73;F, 11.53;S, 5.90. Found: C, 53.38;H, 4.41;N， 7.39;F , 11.89;S, 5.81. IR (ATR) cm" : 1666, 1489, 1344, 1132, 1016, 704.
[1129] [実施例 77] 3— [N— [2— [5—（4 イソブチルー 5 トリフルォロメチルチオフェン —2—ィルメトキシ） 2, 3—ジヒドロインドール一 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ ]プロピオン酸
(1) 4-イソブチルチオフェン一 2—カルバルデヒド
[1130] [化 335]
Figure imgf000264_0001
[1131] 4—ブロモ一2—チォフェンカルバルデヒド（2. 0g)、テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（0) (1. 2g)、 2_メチルプロピルホウ酸（3. 2g)および炭酸セシウム（17 g)に水（25ml)、トルエン（50ml)をカ卩え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した 。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。抽出液を 合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（1. 4g)を得た。
[1132] (2) 5—ョード _4_イソブチルチオフェン一 2 -カルバルデヒド
[1133] [化 336]
Figure imgf000264_0002
[1134] 4 イソブチルチオフェン 2—カルバルデヒド（0· 50g)、 N ョードコハク酸イミド
(0. 74g)に酢酸（3ml)およびクロ口ホルム（3ml)を加え、 50°Cで 9時間攪拌した。 反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0 . 68g2工程）を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 96 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 90— 1. 97 (1H, m) , 2.
3
48 (2H, d, J = 7. lHz)， 7. 32 (1H, s)， 9. 76 (1H, d, J = 0. 5Hz) . [1135] (3) 4 イソブチルー 5 トリフルォロメチルチオフェン 2 カルバルデヒド
[1136] [化 337]
Figure imgf000265_0001
[1137] 5_ョード _4_イソブチルチオフェン _ 2_カルバルデヒド（0. 68g)、 2, 2—ジフ ルォロ _ 2_ (フルォロスルホニル）酢酸 メチル エステル（3. 3ml)およびヨウ化銅（ I) (0. 44g)に DMF (20ml)を加え、 80°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を室温ま で戻し、飽和食塩水をカ卩ぇ酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩 水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 38g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 95 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 92— 1. 99 (1H, m) , 2.
3
63 (2H, d, J = 7. 4Hz)， 7. 58— 7. 58 (1H, m) , 9. 92 (1H, s) .
[1138] (4) 4_イソブチル _ 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2_メタノール
[1139] [化 338]
Figure imgf000265_0002
[1140] 4_イソブチル _ 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2_カルバルデヒド（0. 38g)の メタノール溶液（15ml)に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 070g)をカ卩え、室温で 1時間 攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0. 36g)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 92 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 84— 1. 94 (2H, m) , 2.
3
54- 2. 56 (2H, m) , 4. 80 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 6. 82 (1H, s) .
[1141] (5) 3— [N— [2— [5— (4—イソブチル 5 トリフルォロメチルチオフェン一 2—ィ ルメトキシ） 2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
[1142] [化 339]
Figure imgf000266_0001
[1143] 4_イソブチル _5_トリフルォロメチルチオフェン _2_メタノール（0.060g)の 1, 2—ジクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0.090ml)、 DMF (触媒量）を加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣に、炭酸カリ ゥム（0. 10g)、 3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— (5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロインドール— 1—ィル）_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert— ブチル エステル（0.10g)、 DMF(3ml)を加え懸濁させ、 80°Cで終夜攪拌した。反 応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して油状物（0.13g)を得た。この油状物に 10%TFA—ジクロロメタン溶液（3ml)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し逆相分取 HPLCで精製して標記化合 物（0.049g)を得た。
— NMR(CD OD) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.91— 1.96(1H, m) , 2
3
.56-2.61 (4H, m), 3.21— 3.28 (4H, m) , 4.06— 4.10 (4H, m) , 5.23 ( 2H, s), 6.84(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.94(1H, s), 7.05(1H, s), 8.04(1H, d, J = 8.8Hz).
MS (ESI)； m/z:485(M + H)+.
Anal. Calcd for
C H F N〇 S-0.1CF CO H, 0.75H 0:C, 54.70;H, 5.66;N， 5.50;F
23 27 3 2 4 3 2 2
, 12.31;S, 6.29. Found: C, 54.71;H, 5.44 ;N, 5.32;F, 12.29;S, 6.1 7.
IR(ATR) cm_1:2960, 1643， 1491, 1302, 1111, 1016.
[1144] [実施例 78] 3_ [N_ [2_ [5_ (4—シクロへキシル _ 5 _トリフルォロメチルチオフ ェン一 2—ィルメトキシ） 2, 3 ジヒドロインドール一 1—ィル]—2 ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸
(1)4- (1-シクロへキセニル）チォフェン一 2 -カルバルデヒド
[1145] [化 340]
Figure imgf000267_0001
[1146] 4—ブロモ 2—チォフェンカルバルデヒド（0· 50g)、テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（0) (0· 30g)、 1—シクロへキセン一 1—ィルホウ酸 ピナコール エステ ル（1. lg)、炭酸セシウム（4. 3g)に水（15ml)およびトルエン（30ml)を加え、窒素 気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水をカ卩え、ジェチ ルエーテルで 3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで 乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して標記化合物の混合物（0. 56g)を得た。
[1147] (2) 4—シクロへキシルチオフェンー2—カルバルデヒド
[1148] [化 341]
Figure imgf000267_0002
[1149] 4— (1—シクロへキセニル）チォフェン一 2 カルバルデヒド（0· 56g)、 5%Pd/C
(0. 10g)にメタノール（30ml)をカ卩え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらに、 窒素置換後に 5%Pd/C(0. 10g)を足し、再び水素雰囲気下室温で 3日間攪拌し た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、標記化合物 (0. 29g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 22— 1. 43 (5Η, m) , 1. 72— 1. 85 (3Η, m) , 1. 99
3
-2. 03 (2Η, m), 2. 61— 2. 64(1Η, m) , 7. 39(1Η， s) , 7. 66(1Η， d, J=l. 4Hz), 9. 88(1Η， d， J=l.4Hz) . [1150] (3)4 シクロへキシル 5 ョードチォフェン
[1151] [化 342]
Figure imgf000268_0001
[1152] 4—シクロへキシルチオフェン一 2—カルバルデヒド（0. 29g)、 N—ョードコハク酸 イミド（0. 37g)に酢酸（5ml)およびクロ口ホルム（5ml)を加え、 50°Cで 6時間攪拌し た。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化 合物（0. 37g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 24— 1. 45(5H, m) , 1. 77-1. 79(1H, m) , 1. 85
3
-1. 88 (4H, m), 2. 56— 2. 59(1H, m) , 7. 37(1H, s) , 9. 76(1H, s) .
[1153] (4) 4ーシクロへキシルー 5 トリフルォロメチルチオフェン 2 カルバルデヒド [1154] [化 343]
Figure imgf000268_0002
[1155] 4—シクロへキシル 5 ョード一チォフェン一 2 カルバルデヒド（0· 37g)、 2, 2 ージフルオロー 2 （フルォロスルホニル）酢酸メチル（1. 5ml)、ヨウ化銅（I) (0. 22 g)に DMF (10ml)をカ卩え、 80°Cで加熱攪拌した。 4時間後、反応液を室温まで戻し 、飽和食塩水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（0. 28g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 47 (5Η, m) , 1. 76— 1. 91 (5Η, m) , 2. 86
3
-2. 93(1Η, m), 7. 70(1Η, q, J=l. 5Hz) , 9. 92(1Η, s) .
[1156] (5) 4—シクロへキシル _ 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2_メタノール
[1157] [化 344]
Figure imgf000269_0001
[1158] 4—シクロへキシル _ 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2 _カルバルデヒド（0. 28 g)のメタノール溶液（10ml)に、水素化ホウ素ナトリウム（0. 050g)を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合 わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後ろ液を 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（0. 27 g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 33— 1. 42 (4Η, m) , 1. 73— 1. 85 (6Η, m) , 2. 82
3
—2. 88 (1Η, m) , 4. 80 (2Η, dt, J = 6. 1 , 0. 9Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 0. 7Hz)
[1159] (6) 3— [N— [2— [5— (4 シクロへキシル 5 トリフルォロメチルチオフェン一 2 ィルメトキシ） 2, 3 ジヒドロインドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸
[1160] [化 345]
Figure imgf000269_0002
4—シクロへキシル _ 5_トリフルォロメチルチオフェン _ 2—メタノール（0. 060g) の 1， 2—ジクロロェタン溶液（5ml)に塩化チォニル（0. 090ml)、 DMF (trace)を 加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残渣に、炭 酸カリウム（0. 10g)、 3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— (5—ヒドロキ シ一 2, 3 ジヒドロインドール一 1—ィル） 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 t ert ブチノレ エステル（0. 10g)、 DMF (3ml)を加え懸濁させた。 80°Cで終夜攪拌 した後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製することで、油状物（0· 16g)を得た。 10%TFA—ジクロロメタン溶液（3ml )を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、逆相分取 HPLCで精製して、標記 化合物（0.059g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :1.28— 1.52(5H, m)， 1.77— 1.83 (5H, m)， 2.61
3
(2H, t, J = 6.5Hz), 2.83-2.86(1H， m)， 3.22-3.26 (4H, m) , 4.07— 4.12(4H, m), 5.22 (2H, s)， 6.84(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.94(1H， s) , 7.1 7(1H, s)， 8.05(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI) ;m/z:511(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.1CF CO H-H 0:C, 56.05;H, 5.81
25 29 3 2 4 3 2 2
； N， 5.19;F, 11.61;S, 5.94. Found :C, 56.14;H, 5.81;N, 4.97;F, 11 .43;S, 5.94.
IR(ATR) cm"1 :2929, 1658, 1491, 1113， 1014, 841.
[1162] [実施例 79] 3— [N— [2— [5—（2 クロ口ビフヱ二ルー 4 ィルメトキシ）インドリン
1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1)3—クロロー 4 トリフルォロメチルスルホニルォキシ安息香酸 メチル エステル
[1163] [化 346]
Figure imgf000270_0001
[1164] 3 クロロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（560mg)のジクロロメタン溶 液（20ml)に、 TEA (837 /il)をカロえ氷冷し、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（5 55 / l)をカ卩えて室温で 5時間攪拌した。反応混液に飽和重曹水を加えた後、クロ口 ホルムで 3回抽出し、有機層を 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（808mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.95(3H, s), 7.44(1H, d, J = 8.7Hz) , 8.03(1H,
3
dd, J = 2.1, 8.7Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1Hz).
MS(ESl)m/z:319(M + H)+. [1165] (2)2—クロロビフエ二ルー 4—カルボン酸 メチル エステル
[1166] [化 347]
Figure imgf000271_0001
[1167] 3 クロロー 4 トリフルォロメチルスルホニルォキシ安息香酸 メチル エステル（8 OOmg)のトルエン溶液（15ml)に、フエニルボロン酸（367mg)、炭酸カリウム（1.04 g)、水（4· 0ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (145mg)を加えて 加熱還流下で 3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和重曹水を加えた後 、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム 2Uで精製し、標記化合物（552mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.95 (3Η, s)， 7.41— 7.46 (6H, m) , 7.97(1Η, dd,
3
J=l.7, 8.1Hz), 8.15(1H, d, J=l.7Hz) .
MS(ESI)m/z:247(M + H)+.
[1168] (3) 2_クロロビフエニル一 4_カルボン酸
[1169] [化 348]
Figure imgf000271_0002
[1170] 2_クロロビフエニル一 4_カルボン酸 メチル エステル（540mg)の THF溶液（1 Oml)に、メタノーノレ（5. Oml)と 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶夜（5.08ml, 5.08mmol) を加えて室温で終夜攪拌した。反応混液に 1N塩酸を加えた後、有機溶媒のみを減 圧留去した。析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物 (490mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :7.43— 7.56 (6Η, m) , 8.03— 7.94 (2H, m) .
6
MS(ESl)m/z:233(M + H)+.
[1171] (4)2 クロロビフエ二ルー 4—メタノール [1172] [化 349]
Figure imgf000272_0001
[1173] 2 クロロビフエ二ルー 4 カルボン酸（470mg)の THF溶液（20ml)に TEA (423
β 1)を加え氷冷した。クロ口炭酸ェチル（231 μ 1)を加えて氷冷下で 1時間攪拌し、析 出物をろ過して除き、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（459mg)をエタノール（6 . 0ml)に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を 20分かけて滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応混液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた 抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ 山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物 (436mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 75-1. 81 (1Η, m) , 4. 73 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7.
3
30-7. 50 (8H, m).
MS(ESI)m/z:219(M + H)+.
[1174] (5) 2 クロ口一 4 クロロメチルビフエニル
[1175] [化 350]
Figure imgf000272_0002
[1176] 2 クロロビフエニル一 4—メタノール（430mg)の 1， 2 ジクロロエタン溶液（20ml )に、塩ィ匕チォニル（713 μ 1)を加えて 50°Cで 2時間攪拌した。室温まで放冷後、反 応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラ ッシユカラム L)で精製し、標記化合物（394mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :4. 59 (2Η, s), 7. 52— 7. 25 (8H, m) ·
3
[1177] (6) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (2 クロロビフエニル一 4
ィルメトキシ）インドリンー1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ーブチノレ エステノレ [1178] [化 351]
Figure imgf000273_0001
[1179] 3— [N— (tert プトキシカルボ二ル）一 [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1—ィル） —2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（210mg)の DM F溶液（5· Oml)に、 2 クロ口一 4 クロロメチルビフエニル（142mg)、炭酸カリウム ( 104mg)をカ卩えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を 加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（318mg) を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.41— 1.50(18H, m) , 2.56-2.63(2H, m) , 3. 17
3
-3.23 (2H, m), 3.56— 3.62(2H, m) , 4.00— 4.18 (4H, m) , 5.04 (2H, s)， 6.78-6.85 (2H, m)， 7.26-7.55 (8H, m)， 8. 11— 8.16(1H， m) .
MS(ESI)m/z:621(M + H)+.
[1180] (2) 3— [N— [2— [5— (2 クロロビフエニル一 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル
] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1181] [化 352]
Figure imgf000273_0002
3— [N— (tert プトキシカルボニル） N— [2— [5— (2 クロロビフエニル一 4 ィルメトキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert— ブチル エステル（311mg)に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン（5.0ml)を加えて室温 で一晩攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取後、ァセト 二トリルで懸濁洗浄し、標記化合物（210mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ :2.75— 2.81 (2H, m) , 3. 17— 3.22 (4H, m) , 4
.05-4. 14 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.89— 7.04 (2H, m) , 7.40— 7.50(7 H, m), 7.63(1H， s) , 7.98(1H， d, J = 8.6Hz) .
IR(ATR) cm_1:2736, 1708, 1670, 1496， 1444, 1270, 1238.
MS(ESI)m/z:465(M + H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C H C1N O (M + H) + :465.1581; found 465
26 26 2 4
.1562.
Anal. Calcd for C H C1N〇 -HC1:C, 62.28;H, 5.23; CI, 14.14;N, 5
26 25 2 4
.59. Found :C, 62.07;H, 5.16;C1, 14.03;N， 5.48.
[1183] [実施例 80] 3_ [N_ [2-[5- (4_イソブチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォ キシ）インドリン— 1—ィル] _ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1)4—イソブチル _ 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1184] [化 353]
Figure imgf000274_0001
[1185] 4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.93g)のトルエン溶液（30ml)に、イソブチルボロン酸（1.68g)、炭酸セ シゥム（8.93g)、水（15ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (633mg )をカ卩えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ 液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標 記化合物（1.35g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.93 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.93— 2.03(1H, m) , 2.
3
71 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.93(3H, s), 7.40(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11(1H , dd, J=l.6, 8. 1Hz), 8.30(1H, d, J=l.6Hz) .
MS(ESl)m/z:261(M + H)+. [1186] (2) (4—イソプチルー 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノーノレ
[1187] [化 354]
Figure imgf000275_0001
[1188] 4—イソプチル一 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.34g)の TH F溶液（40ml)に水素化ホウ素リチウム（336mg)を加えて、加熱還流下で 7時間攪 拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わ せた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過 し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシ ユカラム 2L)で精製し、標記化合物（1.13g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.93 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.74— 1.78(1H, m) , 1.
3
92-1.98(1H, m), 2.65(2H, d, J = 7.1Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.6Hz) , 7 .31 (1H, d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.63(1H, s) .
MS(ESl)m/z:215(M-OH)+.
[1189] (3)4—クロロメチル一 1_イソブチル _2_トリフルォロメチルベンゼン
[1190] [化 355]
Figure imgf000275_0002
[1191] (4—イソプチルー 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（1. 12g)の 1, 2—ジク ロロエタン溶液（50ml)に、塩化チォニル（1.75ml)をカ卩えて 50°Cで 2時間半攪拌し た。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（1.06g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :0.93 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.90— 2.00(1H, m) , 2.
3
65(2H, d, J = 7. lHz)， 4.59(2H, s)， 7.31 (1H, d, J = 7.8Hz) , 7.48(1H , dd, J=l.7, 7.8Hz)， 7.63(1H, d, J=l.7Hz) .
[1192] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4—イソブチル _ 3 _トリ フルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[化 356]
Figure imgf000276_0001
[1194] 3— [N— (tert プトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1—ィ ノレ）一 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（841mg)の D MF溶液（20ml)に、 4 クロロメチル一 1—イソブチル 2 トリフルォロメチルベン ゼン（501mg)、炭酸カリウム（359mg)を加えて 60°Cでー晚攪拌した。室温まで放 冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、 標記化合物（1. 29g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 93 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 40— 1. 50 (18H, m) , 1
3
. 92- 1. 99 (1H， m)， 2. 55— 2. 67 (4H, m)， 3. 16— 3. 22 (2H, m) , 3. 56 - 3. 61 (2H, m) , 3. 99— 4. 18 (4H, m) , 5. 01 (2H, s) , 6. 76— 6. 83 (2H, m)， 7. 32 (1H, d, J= 7. 6Hz)， 7. 51 (1H, d, J = 7. 6Hz)， 7. 67 (1H, s)， 8. 10- 8. 15 (1H, m) .
MS (ESI) m/z : 636 (M + 2) +·
[1195] (5) 3— [N— [2— [5—（4 イソブチルー 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）イン ドリンー 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1196] [化 357]
Figure imgf000276_0002
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—イソブチノレ一 3 トリフ ルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert ブチル エステル（1.26g)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（20ml)を 加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルを加え 、固化させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をァセトニトリルで再結晶し、標 記化合物（808mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.89 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.90— 1.96(1H, m)
, 2.63 (2H, d, J = 7.4Hz)， 2.77 (2H, s) , 3. 16— 3.21 (4H, m)， 4.05— 4 .13(4H, m), 5.14 (2H, s)， 6.88(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz)， 7.02(1H, d , J = 2.0Hz)， 7.49(1H, d, J = 8.1Hz), 7.65-7.74 (2H, m) , 7.97(1H, d, J = 8.8Hz).
IR(ATR) cm"1 :3332, 2958, 1722, 1646， 1492, 1319, 1272, 1108.
MS(ESl)m/z:479(M + H)+.
HR-MS(ESl)calcd for C H F N〇 (M + H) + :479.21577;found 47
25 30 3 2 4
9.21856.
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.5H 0:C, 57.31 ;H, 5.96; CI, 6.
25 29 3 2 4 2
77;F, 10.88;N, 5.35. Found: C, 57.23;H, 5.93; CI, 6.85;F, 10.94; N, 5.24.
[1198] [実施例 81] 3— [N— [2— [5—（4ーシクロプロピル 3 トリフルォロメチルベンジ ノレォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩 (1)4—シクロプロピル一 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1199] [化 358]
Figure imgf000277_0001
4 トリフルォロメタンスルホニルォキシー 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.06g)のトルエン溶液（15ml)に、シクロプロピルボロン酸（773mg)、炭 酸セシウム（4· 89g)、水（7.5ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (3 47mg)をカ卩えて加熱還流下で 3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重 曹水をカ卩え、ジェチルエーテルで 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（714 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.83— 0.87 (2Η, m) , 1.11— 1.16 (2Η, m) , 2.23
3
-2.30(1Η, m), 3.93 (3Η, s)， 7.05(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.07(1H, dd, J
=1.2, 8.3Hz)， 8.28(1H, d, J=l.2Hz) .
MS(ESI)m/z:245(M + H)+.
[1201] (2) (4—シクロプロピル一 3_トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1202] [化 359]
Figure imgf000278_0001
[1203] 4ーシクロプロピルー3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（705mg) の THF溶液（20ml)に水素化ホウ素リチウム（189mg)を加えて、加熱還流下で 2時 間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し 、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフ ラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（61 lmg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.74— 0.78 (2Η, m) , 1.01— 1.06 (2Η, m) , 1.73 (
3
1Η, t, J = 5.9Hz)， 2.16-2.24(1H, m)， 4.70 (2H, d, J = 5.9Hz) , 7.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.41— 7.43(1H, m) , 7.61— 7.62(1H, m) .
MS (ESI) m/z： 199 (M_〇H) +.
[1204] (3)4—クロロメチル _1—シクロプロピル一 2_トリフルォロメチルベンゼン
[1205] [化 360]
Figure imgf000279_0001
[1206] (4—シクロプロピル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（600mg)の 1, 2 —ジクロロェタン溶液（20ml)に、塩化チォニル（1.01ml)を加えて 50°Cで 1時間攪 拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（630mg)を得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.75— 0.79 (2Η, m) , 1.03— 1.08 (2Η, m) , 2. 17
3
—2.23(1Η, m), 4.58 (2Η, s), 7.02(1Η, d, J = 8.1Hz), 7.45(1H, dd, J
=1.7, 8.1Hz), 7.62(1H, d, J=l.7Hz) .
[1207] (4) 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）— N— [2— [5— (4—シクロプロピル— 3
-トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ
]プロピオン酸 tert—ブチル エステル
[1208] [化 361]
Figure imgf000279_0002
[1209] 3-[N- (tert—プトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ）一 2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（252mg)の D MF溶液（10ml)に、 4_クロロメチル _1—シクロプロピル一 2_トリフルォロメチルべ ンゼン（125mg)、炭酸カリウム（104mg)を加えて 60°Cでー晚攪拌した。室温まで 放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られ た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2Uで精製し 、標記化合物（317mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.75— 0.79 (2Η, m) , 1.02— 1.06 (2Η, m) , 1.40
3
-1.50(18Η, m), 2.17— 2.24(1Η, m) , 2.55— 2.63(2Η, m) , 3. 15— 3 . 22 (2H, m), 3. 56— 3. 61 (2H, m) , 3. 99—4. 18 (4H, m) , 5. 00(2H, s) ,
6. 74-6. 82 (2H, m) , 7. 04(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 47(1H, d, J = 8. 1Hz)
, 7. 66(1H, s), 8. 10-8. 14(1H, m) .
MS(ESI)m/z:619(M + H)+.
[1210] (5)3-[N- [2-[5- (4—シクロプロピル一 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ) インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1211] [化 362]
Figure imgf000280_0001
[1212] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_ (4—シクロプロピル _3—ト リフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン _ 1—ィル]― 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（309mg)のジクロロメタン溶液（8. Oml)に氷冷 下、 TFA(2. 0ml)を加えて室温で 1時間半攪拌後、 TFA(1. 0ml)を追加し、さらに 室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄 し、標記化合物（284mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0. 78— 0. 82 (2Η, m) , 1. 02— 1. 07 (2Η, m) , 2
6
. 08-2. 15(1Η, m)， 2. 73 (2Η, t, J = 7.4Hz)， 3. 16— 3. 22 (4H, m)， 4. 0 3-4. 14 (4H, m), 5. 12(2H, s)， 6. 87(1H, dd, J = 2. 7, 8. 8Hz)， 7. 00(1 H, d, J = 2. 7Hz), 7. 18(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 61(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 7 2(1H, d, J=l. 5Hz), 7. 96(1H, d, J = 8. 7Hz) .
IR(ATR) cm"1 :1648, 1492, 1317, 1255, 1180, 1130, 1112.
MS(ESl)m/z:463(M + H)+.
HR-MS(ESl)calcd for C H F N〇 (M + H) + :463. 18447; found 46
24 26 3 2 4
3. 18301.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H-0. 5H〇：C, 53. 34;H, 4. 65;
24 25 3 2 4 3 2 2
F, 19.47;N, 4. 78. Found :C, 53. 76;H, 4. 57;F, 19. 14;N, 4. 82. [1213] [実施例 82] 3— [N— [2— [5—（4 イソブチルー 3—メトキシベンジルォキシ）イン ドリンー 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1) 3—メトキシー4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 ェチル エステ ノレ（WO95/34540)
[1214] [化 363]
Figure imgf000281_0001
[1215] 4—ヒドロキシ _ 3 メトキシ安息香酸 ェチル エステル（981mg)のジクロロメタン 溶液（50ml)に、 TEA (1. 05ml)、 DMAP (61mg)を加え氷冷後、トリフルォロメタ ンスルホン酸無水物（1. 01ml)をカ卩えて、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水をカ卩え、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（1. 67g)を 得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 41 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 3. 98 (3H, s) , 4. 40 (2H, q
3
, J = 7. 2Hz) , 7. 28 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 68— 7. 72 (2H, m) .
MS (ESl) m/z : 329 (M + H) +.
[1216] (2) 4 イソブチルー 3—メトキシ安息香酸 ェチル エステル
[1217] [化 364]
Figure imgf000281_0002
3—メトキシ一 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 ェチル エステノレ（ 656mg)のトルエン溶液（10ml)に、イソブチルボロン酸（612mg)、炭酸セシウム（3 . 26g)、水（5. Oml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (231mg)をカロ え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチル で 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶 物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（378mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.39 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
1.87-1.98(1H， m)， 2.52 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3.86 (3H, s)， 4.37 (2H, q, J = 7.1Hz), 7. 13(1H， d, J = 7.8Hz) , 7.50(1H， d, J=l.5Hz) , 7.58 (
1H, dd, J=l.5, 7.8Hz).
MS(ESI)m/z:237(M + H)+.
[1219] (3) (4_イソブチル _ 3 メトキシフヱニル）メタノール
[1220] [化 365]
Figure imgf000282_0001
[1221] 4 イソブチルー 3—メトキシ安息香酸 ェチル エステル（370mg)の THF溶液（2 Oml)に水素化リチウムアルミニウム（71. lmg)を加え、加熱還流下で 1時間攪拌し た。室温まで放冷後、氷冷し、反応液に水（71μ1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（71 / 1)、水（213 / 1)の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮し、 標記化合物（320mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.89(6H, d, J = 6.6Hz) , 1.61(1H, t, J = 5.9Hz) ,
3
1.84-1.95(1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3.82 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.84-6.88 (2H, m) , 7.06(1H， d, J = 7.6Hz) .
MS (ESI) m/z： 177 (M_〇H) +.
[1222] (4)4 クロロメチル一 1_イソブチル _2 メトキシベンゼン
[1223] [化 366]
Figure imgf000282_0002
[1224] (4 イソブチル _3 メトキシフエニル）メタノール（310mg)の 1, 2—ジクロ口エタ ン溶液（15ml)に、塩化チォニル（579 /il)を加えて 50°Cで 30分間攪拌した。室温 まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（307mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.88 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.84— 1.94(1H, m) , 2.
3
47 (2H, d, J = 7. lHz)， 3.82(3H, s)， 4.57 (2H, s)， 6.86— 6.89 (2H, m) , 7.05(1H, d， J = 7.6Hz).
[1225] (5)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4 イソブチル _ 3 メト キシベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル]― 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1226] [化 367]
N
Figure imgf000283_0001
[1227] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ）一 2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（210mg)の D MF溶液（5. Oml)に、 4_クロロメチル一 1_イソブチル _2 メトキシベンゼン（117 mg)、炭酸カリウム（89.8mg)を加えて 60°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反 応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（177mg )を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.89 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.40— 1.50(18H, m) , 1
3
.87-1.94(1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7. 1Hz), 2.55— 2.63(2H, m) , 3.1 5-3.21(2H， m), 3.59 (2H, q, J = 6.7Hz) , 3.81(3H， s) , 3.98—4.18( 4H, m), 4.98 (2H, s) , 6.77-6.91 (4H, m) , 7.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8 .09-8. 14(1H, m).
MS(ESl)m/z:597(M + H)+.
[1228] (6)3-[N- [2— [5—（4 イソブチルー 3—メトキシベンジルォキシ）インドリン 1 ィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1229] [化 368]
Figure imgf000284_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—イソブチノレ一 3—メトキ シベンジルォキシ）インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 te rtーブチノレ エステル（240mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（10ml)を加えて室 温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄し た後、 ODS フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム M)で精 製し、標記化合物 (46mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.84 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.81— 1.88(1H, m)
, 2.42 (2H, d, J = 7.1Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3. 14 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.76-3.77 (5H, m) , 4.04 (2H, t, J = 8.3Hz) , 5.01 (2H, s) , 6.82 -7.08 (5H, m), 7.97(1H, d, J = 8.8Hz) , (2Hは DMSOと重なっている。）. MS(ESI)m/z:441(M + H)+.
[1231] [実施例 83]3_[2_[5_[4_ (1, 1_ジフルオロー 2 _メチルプロピル）ベンジル ォキシ]インドリン— 1—ィル] _ 2—ォキソェチルァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1) [4- (1, 1—ジフルオロー 2_メチルプロピル）フエニル]メタノール
原料はメルク社特許 (WO05/8848)に従レ、合成した。
[1232] [化 369]
Figure imgf000284_0002
4 （1, 1ージフルオロー 2—メチルプロピル）安息香酸 ェチル エステル（590m g)の THF溶液（25ml)に水素化ホウ素リチウム（159mg)をカ卩え、加熱還流下、 2時 間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し 、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフ ラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（159mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.99 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 2.27-2.37(1H, m) , 4.
3
74 (2H, s)， 7.40-7.44 (4H, m) .
[1234] (2)1 クロロメチル _4_ (1, 1—ジフルオロー 2 _メチルプロピル）ベンゼン
[1235] [化 370]
Figure imgf000285_0001
[1236] [4- (1, 1—ジフルオロー 2_メチルプロピル）フエニル]メタノール（400mg)の 1， 2 ジクロロェタン溶液（10ml)に、塩化チォニル（725/il)を加えて 50°Cで 1時間攪 拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物 (413mg)を得た — NMR(CDC1 ) δ :0.99(6H, d, J = 6.9Hz) , 2.24— 2.38(1H, m) , 4.
3
61 (2H, s), 7.43 (4H, s) .
[1237] (3)3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— [5— [4— (1, 1—ジフルォロ
2—メチルプロピル）ベンジルォキシ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァ ミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ
[1238] [化 371]
Figure imgf000285_0002
[1239] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ）一 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ（116mg)の D MF溶液（5· 0ml)に、 1—クロロメチル一 4— (1, 1—ジフルオロー 2—メチルプロピ ノレ）ベンゼン（54· 7mg)、炭酸カリウム（51· 8mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。 室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（169mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :0.99 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.40— 1.49(18H, m) , 2
3
.25-2.39(1H， m)， 2.55— 2.63 (2H, m)， 3.15— 3.21 (2H, m) , 3.56
-3.61 (2H, m), 3.99— 4.18 (4H, m) , 5.05 (2H, s) , 6.76— 6.83 (2H, m)， 7.43-7.47 (4H, m)， 8.10— 8.15(1H, m) .
MS(ESI)m/z:603(M + H)+.
[1240] (4) 3- [N- [2- [5- [4- (1, 1—ジフルオロー 2 _メチルプロピル）ベンジルォキ シ]インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1241] [化 372]
Figure imgf000286_0001
[1242] 3_[N_ (tert—ブトキシカルボ二ル）一 N_[2_[5_[4_ (1, 1—ジフルォロ一 2 _メチルプロピル）ベンジルォキシ]インドリン一 1—ィル] _ 2—ォキソェチル]ァミノ ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（150mg)の酢酸ェチル溶液（0.50ml)に 4 N塩酸 Z酢酸ェチル（2.5ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 後、残渣をァセトニトリルで再結晶し、標記化合物（102mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.93 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 2.39— 2.48(1H, m)
6
, 2.76 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.16— 3.21 (4H, m) , 4.04— 4.13 (4H, m)， 5 .14(2H, s), 6.88(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz) , 7.01(1H, d, J = 2.5Hz) , 7 .48-7.56 (4H, m) , 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2935, 2601, 1702, 1646, 1371, 987, 819.
MS(ESl)m/z:447(M + H)+.
HR-MS(ESl)calcd for C H F N〇 (M + H) + :447.20954;found 44
24 29 2 2 4
7.21197. Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.25H 0:C, 59.14;H, 6.10; CI, 7
24 28 2 2 4 2
.27;F, 7.79;N, 5.75. Found: C, 59.02;H, 5.96; CI, 7.24 ;F, 7.65;N , 5.68.
[1243] [実施例 84]3_[N_[2_[5_ (4_プロピル _3_トリフルォロメチルベンジルォキ シ）インドリン— 1—ィル]― 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
(1)4—プロピル _3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1244] [化 373]
Figure imgf000287_0001
[1245] 4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.06g)のトノレェン溶液（15ml)に、プロピルボロン酸（527mg)、炭酸セ シゥム（4.89g)、水（7.5ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (347 mg)を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水 を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（ 628mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.63— 1.72 (2H, m) , 2.7
3
9-2.83(2H, m), 3.94 (3H, s), 7.42(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11(1H, dd,
J=l.6, 8.1Hz), 8.29(1H, d, J=l.6Hz) .
MS(ESl)m/z:247(M + H)+.
[1246] (2) (4—プロピル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1247] [化 374]
Figure imgf000287_0002
[1248] 4 プロピル 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（610mg)の THF 溶液（20ml)に水素化リチウムアルミニウム（112mg)をカ卩えて、加熱還流下で 30分 間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水（115/il)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1 15 μ 1)、水（345 μ 1)の順で加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、 減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュ カラム L)で精製し、標記化合物（429mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.99 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.60— 1.75 (3H, m) , 2.7
3
2-2.76 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 5.9Hz) , 7.32(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.
46 (1H, d, J = 7.8Hz)， 7.61 (1H, s) .
MS(ESI)m/z:201(M-OH)+.
[1249] (3)4 クロロメチル一 1_プロピル一 2_トリフルォロメチルベンゼン
[1250] [化 375]
Figure imgf000288_0001
[1251] (4 プロピル一 3 トリフルォロメチルフエニル）メタノール（420mg)の 1, 2 ジク ロロエタン溶液（15ml)に、塩化チォニル（698 μΐ)を加えて 50°Cで 2時間半攪拌し た。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物 (458mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.00 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.60— 1.69(2H, m) , 2.7
3
3-2.77 (2H, m), 4.59 (2H, s)， 7.33(1H, d, J = 8.1Hz), 7.48(1H， dd,
J=l.5, 8.1Hz), 7.62(1H, d, J=l.5Hz) .
[1252] (4)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4 _プロピル一 3 _トリフ ルォロメチルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert ブチル エステノレ
[1253] [化 376]
Figure imgf000288_0002
[1254] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1 ィ ノレ） 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（231mg)の D MF溶液（5· Oml)に、 4 クロロメチル一 1—プロピル一 2 トリフルォロメチルベンゼ ン（118mg)、炭酸カリウム（173mg)をカ卩えて 70°Cでー晚攪拌した。室温まで放冷 後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム 2Uで精製し、標記化合物（271mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.00 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.40— 1.50(18H， m) , 1.
3
62-1.68 (2H, m)， 2.56-2.63(2H, m)， 2.73-2.77 (2H, m)， 3. 16— 3.22 (2H, m), 3.56— 3.61 (2H, m) , 3.99— 4.18 (4H, m) , 5.01 (2H, s) , 6.75-6.83 (2H, m)， 7.34(1H, d, J = 8.1Hz), 7.51 (1H, d, J = 8. 1Hz ), 7.67(1H, s), 8.10-8.15(1H, m) .
MS(ESI)m/z:621(M + H)+.
[1255] (5)3-[N- [2— [5—（4 プロピルー3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）インド リン— 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1256] [化 377]
Figure imgf000289_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4 プロピノレ一 3 トリフノレ ォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert ブチル エステル（260mg)のジクロロメタン溶液（8. Oml)に氷冷下、 T FA(2. Oml)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチ ルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（201mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.4Hz)， 1.55— 1.65(2H, m)
6
, 2.67-2.73 (4H, m)， 3.15— 3.20 (4H, m)， 4.04— 4.09 (4H, m)， 5.1 3(2H, s)， 6.88(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz)， 7.01 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.5 1(1H, d, J = 8.1Hz), 7.65 7.73 (2H, m) , 7.97(1H, d, J = 8.8Hz) , 10 .06 (1H, s).
IR(ATR) cm_1:2964, 1724, 1648, 1492, 1182, 1135, 1112.
MS(ESl)m/z:465(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :465.20012;found 46
24 28 3 2 4
5.19736.
[1258] [実施例 85] 3_ [N_ [2_ [5_ (4 _イソブチル _ 3 _トリフルォロメトキシベンジル ォキシ）インドリン _ 1—ィル] _ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩 (1)4—ァミノ一 3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル
[1259] [化 378]
Figure imgf000290_0001
[1260] 4—ァミノ一 3_トリフルォロメトキシ安息香酸 (WO2002/070494, 220mg)のメ タノール溶液（10ml)に、塩化チォニル（76 μΐ)をカ卩え、加熱還流下で 2時間攪拌し た後、塩ィ匕チォニル（76 μΐ)追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後 、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出 し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物 をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（224mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.87(3H, s), 4.30 (2H, s), 6.77(1H, d, J = 8.6Hz
3
), 7.78-7.84 (2H, m) .
MS(ESl)m/z:236(M + H)+.
[1261] (2)4—ブロモー 3—トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステノレ
[1262] [化 379]
Figure imgf000290_0002
[1263] 4 ァミノ一 3 トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（224mg)のァセト 二トリル溶液（10ml)に、臭化銅（II) (255mg)、亜硝酸 tert ブチル（169μ1)を加 え、 70°Cで 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮して、標記化合物（200mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.94(3H， s)， 7.73(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.84(1H，
3
dd, J=l.7, 8.3Hz), 7.95-7.96(1H, m) .
MS(ESI)m/z:299(M + H)+.
[1264] (3)4 イソブチル _3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル
[1265] [化 380]
Figure imgf000291_0001
[1266] 4 ブロモ 3 トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（370mg)のトルェ ン溶液（12ml)に、イソブチルボロン酸（378mg)、炭酸セシウム（2· 02g)、水（10m 1)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (143mg)をカ卩え、加熱還流下で終 夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出 し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物 をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイ フラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（268mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.92 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.89— 1.99(1H, m) , 2.
3
59 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3.92(3H, s)， 7.30(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.87— 7. 89 (2H, m).
MS(ESI)m/z:277(M + H)+.
[1267] (4) (4 イソブチルー 3 トリフルォロメトキシフエニル）メタノール
[1268] [化 381]
Figure imgf000292_0001
[1269] 4 イソブチルー 3 トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（250mg)の T HF溶液（10ml)に、水素化ホウ素リチウム（59. Img)を加え、加熱還流下、 1時間 半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフ ラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（169mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.73(1H, t, J = 5.9Hz) ,
3
1.85-1.96(1H， m)， 2.53 (2H, d, J = 7.4Hz)， 4.68 (2H, d, J = 5.9Hz)
, 7.20-7.23 (3H, m) .
MS(ESI)m/z:231(M-OH)+.
[1270] (5)4—クロロメチル一 1_イソブチル _2_トリフルォロメトキシベンゼン
[1271] [化 382]
Figure imgf000292_0002
[1272] (4—イソブチル一3—トリフルォロメトキシフエニル）メタノール（160mg)の 1, 2—ジ クロロェタン溶液（10ml)に、塩化チォニル（234 μ 1)、 DMF (パスツールピペットで 1 滴）を加え、 50°Cで 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得ら れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し 、標記化合物（137mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.86— 1.96(1H, m) , 2.
3
53 (2H, d, J = 7. 1Hz), 4.56 (2H, s), 7.20— 7.24(3H, m) .
[1273] (6) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5—（4 イソブチルー 3 トリ フルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[1274] [化 383]
Figure imgf000293_0001
[1275] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1 ィ ノレ）一 2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（210mg)の D MF溶液（10ml)に、 4_クロロメチル一 1_イソブチル _2_トリフルォロメトキシベン ゼン（133mg)、炭酸カリウム（82.9mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。室温まで放 冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（216mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.40— 1.50(18H, m) , 1
.86-1.97(1H, m)， 2.49— 2.63 (4H, m)， 3.15— 3.22 (2H, m) , 3.56
-3.61 (2H, m), 3.99— 4.18 (4H, m) , 4.99 (2H, s) , 6.75-6.83 (2H, m)， 7.21-7.28 (3H, m)， 8.10— 8.14(1H， m) .
MS(ESl)m/z:651(M + H)+.
[1276] (7) 3— [N— [2— [5—（4 イソブチルー 3 トリフルォロメトキシベンジルォキシ）ィ ンドリン— 1—ィル ]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1277] [化 384]
Figure imgf000293_0002
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—イソブチノレ一 3 トリフ ルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert—ブチノレ エステル（200mg)のジクロロメタン溶液（2.25ml)に氷冷 下、 TFA(0. 75ml)を加えて室温で 7時間攪拌後、一度減圧濃縮した後、残渣に、 ジクロロメタン（2. 25ml)を加え、氷冷下、 TFA(0. 75ml)を加えて、室温でさらに 4 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄し、標記 化合物（162mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.87 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 82— 1. 92(1H, m)
, 2. 73 (2H, t, J = 7.4Hz), 3. 16— 3. 22 (4H, m) , 4. 04— 4. 14 (4H, m)， 5 . 11 (2H, s), 6. 87(1H, dd, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 7.01(1H， d, J = 2. 7Hz) , 7 . 39 (3H, s), 7. 96(1H， d, J = 8.8Hz)， （2Hは DMSOのピークと重なっている ため特定できず）.
IR(ATR) cm_1:2960, 1637, 1496, 1253, 1197, 1170, 1137.
MS(ESI)m/z:495(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :495. 21068;found 49
25 30 3 2 5
5. 21148.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H:C, 53. 29;H, 4. 97;F, 18. 73
25 29 3 2 5 3 2
； N, 4. 60.
Found :C, 53. 31;H, 4. 89;F, 18. 94 ;N, 4. 59.
[1279] [実施例 86] 3— [N— [2— [5—（4ーシクロプロピル 3 トリフルォロメトキシベンジ ノレォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチルァミノ]プロピオン酸
(1)4—シクロプロピル一 3—トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル
[1280] [化 385]
Figure imgf000294_0001
4ーブロモー 3 トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（370mg)のトルェ ン溶液（12ml)に、シクロプロピルボロン酸（213mg)、炭酸セシウム（2· 02g)、水（6 .0ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (143mg)を加え、加熱還流 下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山 善ハイフラッシュカラム L)に付し、標記化合物と不純物の混合物（312mg)を得た。
[1282] (2) (4—シクロプロピル一 3 _トリフルォロメトキシフエ二ル）メタノール
[1283] [化 386]
Figure imgf000295_0001
[1284] 不純物混じりの 4—シクロプロピル _ 3 _トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エス テル（300mg)の THF溶液（15ml)に、水素化ホウ素リチウム（75. 3mg)を加え、加 熱還流下、 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチ ルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山 善ハイフラッシュカラム 2L)で再精製し、標記化合物（71mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 0. 67-0. 71 (2Η, m) , 0. 98— 1. 03 (2Η, m) , 1. 69 (
3
1Η, t, J = 5. 9Hz) , 2. 10- 2. 17 (1Η, m) , 4. 67 (2Η, d, J = 5. 9Hz) , 6. 90
(1Η, d, J = 7. 8Hz) , 7. 18— 7. 22 (2Η, m) .
MS (ESl) m/z : 215 (M-OH) +.
[1285] (3) 4—クロロメチル一 1—シクロプロピル一 2—トリフルォロメトキシベンゼン
[1286] [化 387]
Figure imgf000295_0002
(4—シクロプロピル一 3 -トリフルォロメトキシフエニル）メタノーノレ（70. Omg)の 1， 2—ジクロロェタン溶液（10ml)に、塩ィ匕チォニノレ（109 μ 1)、 DMF (パスツールピぺ ットで 1滴）を加え、 50°Cで 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮 し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、標記化合物（58mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.68— 0.72 (2Η, m) , 1.00— 1.05 (2Η, m) , 2. 10
3
-2.17(1Η, m), 4.54 (2Η, s)， 6.89(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.21— 7.23(2 H, m).
[1288] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4—シクロプロピル _3 -トリフルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル] _ 2—ォキソェチル]アミ ノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[1289] [化 388]
Figure imgf000296_0001
[1290] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ） _2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（84. Img)の DMF溶液（5.0ml)に、 4—クロロメチル一 1—シクロプロピル一 2—トリフルォロメトキ シベンゼン（53.3mg)、炭酸カリウム（33.2mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。室 温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製後、高速液体クロマトグラフィー（NOMUR A Develosil Combi_RP_5)で精製し、標記化合物（73mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.68— 0.72 (2Η, m) , 0.99— 1.04 (2Η, m) , 1.40
3
-1.49(18Η, m), 2.10— 2.17(1Η, m) , 2.55— 2.63(2Η, m) , 3. 15— 3 .21 (2Η, m), 3.56— 3.61 (2Η, m) , 3.98—4.17(4Η, m) , 4.98(2Η, s) , 6.74-6.81(2Η, m) , 6.91 (1Η, d, J = 7.8Hz) , 7.22— 7.26 (2Η, m) , 8. 09-8.14(1Η, m).
MS(ESl)m/z:635(M + H)+.
[1291] (5) 3— [Ν— [2— [5— (4—シクロプロピル一 3—トリフルォロメトキシベンジルォキシ )インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 [1292] [化 389]
Figure imgf000297_0001
[1293] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4 シクロプロピル— 3 ト リフルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸 tert ブチル エステル（70· Omg)のジクロロメタン溶液（1. 5ml)に 氷冷下、 TFA(0. 50ml)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残 渣を高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi_RP_ 5)で精製 し、標記化合物（35mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ : 0. 70— 0. 74 (2Η, m) , 0. 98— 1. 03 (2Η, m) , 2
6
. 03- 2. 09 (1Η， m)， 2. 40 (2Η, t, J = 6. 7Hz) , 2. 87 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3 . 12 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 3. 62 (2H, s) , 4. 04 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 5. 07 (2H , s)， 6. 81 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 8Hz)， 6. 94 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 05 (1H , d, J = 7. 8Hz) , 7. 34- 7. 37 (2H, m) , 7. 97 (1H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ESI) m/z : 479 (M + H) +.
[1294] [実施例 87] 3— [N— [2— [5—（4ーシクロブチルー 3 トリフルォロメチルベンジル ォキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩 (1) 4ーシクロブチルー 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1295] [化 390]
Figure imgf000297_0002
4 トリフルォロメタンスルホニルォキシー 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1. 41g)のトルエン溶液（20ml)に、シクロブチルボロン酸（1. 20g)、炭酸 セシウム（6. 52g)、水（10ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (462 mg)を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水 を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（331m g)を得た。
MS(ESI)m/z:258 M+.
[1297] (2) (4—シクロブチル一 3_トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1298] [化 391]
Figure imgf000298_0001
[1299] 4—シクロプチル— 3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステルと不純物の混 合物（320mg)の THF溶液（20ml)に水素化ホウ素リチウム（81. Omg)を加えて、 加熱還流下で 2時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸を加え、酢酸 ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。不溶物をろ過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（176mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 72-1. 90 (2Η, m) , 1. 96— 2.08(1Η, m) , 2. 13
3
—2. 24 (2Η, m), 2. 31— 2. 38 (2Η, m) , 3. 84— 3. 93(1Η, m) , 4. 72(2Η, d, J = 5. 1Hz), 7. 52-7. 60 (3Η, m) .
MS(ESl)m/z:213(M-OH)+.
[1300] (3)4—クロロメチル _1—シクロブチル一 2_トリフルォロメチルベンゼン
[1301] [化 392]
Figure imgf000298_0002
[1302] (4—シクロブチル一 3—トリフルォロメチルフエニル）メタノール（170mg)l, 2—の ジクロロェタン溶液（20ml)に、塩化チォニル（268 μ 1)と DMF (パスツールピペット で 1滴）をカ卩えて 50°Cで 1時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精 製し、標記化合物（160mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.82— 1.90(1H, m) , 1.97-2.09(1H, m) , 2. 14
3
-2.24 (2H, m), 2.31— 2.39 (2H, m) , 3.84— 3.92(1H, m) , 4.59 (2H, s)， 7.54-7.60 (3H, m) .
[1303] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4—シクロブチル— 3_ トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸 tert—ブチル エステル
[1304] [化 393]
Figure imgf000299_0001
[1305] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_[2_ (5—ヒドロキシインドリン _ 1—ィ ノレ）一 2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（210mg)の D MF溶液（10ml)に、 4 _クロロメチノレ一 1—シクロブチル一 2 _トリフルォロメチルべ ンゼン（149mg)、炭酸カリウム（104mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。室温まで 放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（330mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.40— 1.49(18H, m) , 1.81— 1.90(1H, m) , 1.96
3
—2.08(1H, m), 2.14— 2.24 (2H, m) , 2.31— 2.38 (2H, m) , 2.55— 2. 63(2H, m), 3. 15— 3.22 (2H, m), 3.56— 3.61(2H, m) , 3.84— 4. 18(5 H, m), 5.02 (2H, s) , 6.75— 6.83 (2H, m) , 7.58 (2H, s) , 7.64(1H, s) , 8.10-8.14(1H, m).
MS(ESl)m/z:633(M + H)+.
[1306] (5) 3— [N— [2— [5—（4ーシクロブチルー 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ） インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1307] [化 394]
Figure imgf000300_0001
[1308] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—シクロブチル— 3 トリ フルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert ブチノレ エステル（316mg)のジクロロメタン溶液（4· Oml)に氷冷 下、 TFA(1. Oml)を加えて室温で 9時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジ ェチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（259mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.79— 2.05 (2Η, m) , 2. 15— 2.31 (4H, m) , 2
6
.72 (2H, t, J = 7.4Hz), 3. 19 (4H, q, J = 7.4Hz) , 3.75— 3.83(1H, m) , 4.03-4.13 (4H, m) , 5.15(2H, s) , 6.88(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz) , 7.0 1(1H, d, J = 2.7Hz), 7.71— 7.76 (3H, m) , 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) . IR(ATR) cm_1:2944, 1722, 1664, 1490， 1187, 1133.
MS(ESI)m/z:477(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :477.20012;found 47
25 28 3 2 4
7.19913.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H:C, 54.92;H, 4.78;F, 19.30
25 27 3 2 4 3 2
； N， 4.74. Found :C, 54.96;H, 4.68;F, 19.52;N, 4.72.
[1309] [実施例 88] 3_ [N_ [2_ォキソ _ 2_ [5_ [ (3_シァノ _4—シクロへキシルーフ ェニル)メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)3—シァノ 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチル エステル [1310] [化 395]
Figure imgf000301_0001
[1311] 3_シァノ _4—ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（870mg)のジクロロメタン（1 Oml)溶液に、ピリジン（860 μ ΐ)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（1. 13ml )を 0°Cにて徐々に加えた。室温にて 16時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて 取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（15ml)および酢酸ェチル（20 ml)を加え分液した。水層を酢酸ェチル（3x10ml)で抽出後、合わせた抽出液を 3 %硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶 媒を濃縮して標記化合物（1. 34g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 3. 99 (3H, s) , 7. 59 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 (1H,
3
dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
MS (ESl) m/z : 310 (M + H) +.
[1312] (2) 3 シァノー 4ーシクロへキシル安息香酸 メチル エステノレ
[1313] [化 396]
Figure imgf000301_0002
[1314] 窒素雰囲気下、 3 シァノー 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチ ノレ エステル（928mg)の THF (5. Oml)溶液に、室温にてビス（トリ tert ブチルホ スフイン）パラジウム（153mg)および 0· 5Μシクロへキシルメチル臭化亜鉛/ THF 溶液（6. 60ml)をカ卩えた。 2時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)をカ卩えた。室温にて 30分間攪拌したのち、析出し た固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロ口ホルム（3x10ml)で抽出し、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（ 566mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22— 1.34(1H, m) , 1.40— 1.55 (4H, m) , 1.58 (
3
1H, d, J = 8.8Hz), 1.81(1H, d, J=12.9Hz) , 1.90(3H, t, J = 9.8Hz) , 3
.00-3.06(1H， m)， 3.93 (3H, s)， 7.46 (1H, d, J = 8.3Hz)， 8.17(1H, d d, J = 8.3, 1.5Hz), 8.27(1H, d, J=l.5Hz) .
MS(ESI)m/z:244(M + H)+.
[1315] (3) 3_シァノ _4—シクロへキシル安息香酸
[1316] [化 397]
Figure imgf000302_0001
[1317] 3—シァノー 4ーシクロへキシル安息香酸 メチル エステル（566mg)の THF(6.
0ml)溶液に、メタノール（3· 0ml)および IN水酸化ナトリウム水溶液（3· 00ml)を室 温にてカ卩えた。室温にて 3日間攪拌したのち、反応液に水（5.0ml)を加え、 1N塩酸 にて pHを 3としてクロ口ホルム（10ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（3x7. 5ml)で抽出後、抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を 濃縮して標記化合物 (483mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.23— 1.31 (IH, m) , 1.33— 1.56 (4H, m) , 1
6
.73(1H, d, J=12.5Hz), 1.82 (4H, t, J=ll.7Hz) , 2.86— 2.94(1H， m)
, 7.65(1H, d, J = 8.3Hz)， 8.15(1H, dd, J = 8.3， 1.7Hz) , 8.20(1H, d,
J=l.7Hz), 13.36(1H， s) .
MS(ESI)m/z:459(2M + H)+.
[1318] (4) 3_シァノ _4—シクロへキシルベンジルアルコール
[1319] [化 398]
Figure imgf000302_0002
[1320] 3 シァノー 4ーシクロへキシル安息香酸（483mg)の THF (5. Oml)溶液に、 TE A (440 /i l)およびクロ口酢酸 ェチル エステル（242 /i l)を 0°Cにて徐々に加えた。 室温にて 1時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（520mg)のエタノール（5. 0ml)懸濁液に 、 0°Cにて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。 0°Cにて 1時間攪拌したのち、 1 N塩酸を徐々にカロえ、 pHを 4とした。反応液に酢酸ェチル（10ml)を加えて分液し、 水層を酢酸ェチル（3x5. 0ml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（249mg)を得た
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 21— 1. 32 (1H, m) , 1. 38— 1. 51 (4H, m) , 1. 74
3
- 1. 92 (6H, m) , 2. 94— 3. 00 (1H, m) , 4. 70 (2H, d, J = 4. 9Hz) , 7. 36 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 53 (1H, dd, J = 8. 0, 1. 5Hz) , 7. 61 (1H, d, J= l . 5Hz ) ·
[1321] (5) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (3 シァノ 4 シクロ へキシルフェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1322] [化 399]
Figure imgf000303_0001
3_シァノ _4—シクロへキシルベンジルアルコール（249mg)の THF (5. 0ml)溶 液に、トリフエニルホスフィン（364mg)、 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N — [2— (5 ヒドロキシインドリン— 1—ィル）—2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（486mg)および DEAD (225 /i l)を室温にて加えた。室 温にて 18時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（683mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 51(23H, m) , 1. 76— 1. 93 (5H, m) , 2. 55
3
—2. 63(2H, m), 2. 94— 3.02(1H, m) , 3. 16— 3. 24 (2H, m) , 3. 55— 3.
62(2H, m), 3. 99—4.08 (2H, m), 4. 18(2H, s) , 4. 99(2H, s) , 6. 72— 6
. 83 (2H, m), 7. 33— 7.40(1H, m) , 7. 57(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 66(1H， br s), 8. 11(1H， d， J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:618(M + H)+.
[1324] (6)3-[N- [2-[5-[ (3_シァノ _4—シクロへキシルフェニル）メトキシ]インドリ ン— 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1325] [化 400]
Figure imgf000304_0001
3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N— [2-[5-[ (3—シァノ一4—シクロへ キシル一フエニル）メトキシ]インドリン一 1 _ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert—ブチル エステル（683mg)のジクロロメタン（12. Oml)溶液に、 TFA(3 . Oml)を室温にて加えた。室温にて 30分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られ た残渣にジメチルスルホキシド（6. Oml)を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロ マトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP5)にて精製し、 目的の分画を 濃縮して凍結乾燥して標記化合物（357mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 19— 1. 54(5H, m) , 1. 69— 1.86 (5Η, m) , 2
6
.41 (2Η, t, J = 6. 7Hz), 2. 80— 2.88(1H, m) , 2. 89 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 3 . 12(2H, t, J = 8.4Hz), 3. 65(2H, s) , 4. 03(2H, t, J = 8.4Hz) , 5.07 (2H , s), 6. 82(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 6. 95(1H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 53(1H , d, J = 8. 1Hz), 7. 70(1H, dd, J = 8. 3, 1. 5Hz) , 7.81(1H, d, J=l. 5Hz) , 7. 96(1H， d， J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:462(M + H)+.
Anal. Calcd for C H N O -1. 5H O, 0. 25CF CO H:C, 63. 88 ;H, 6. 68;N, 8.13. Found: C, 63.91;H, 8.09;N, 6.70.
[1327] [実施例 89] 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (3 クロロー 4ーシクロへキシノレーフ ェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)3 クロ口一 4_トリフルォロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（EP59 4022)
[1328] [化 401]
Figure imgf000305_0001
[1329] 3 クロ口一ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（3.44g)のジクロロメタン（50ml )溶液に、ピリジン（1.94ml)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（3.41ml) を 0°Cにて徐々に加えた。室温にて 16時間攪拌したのち、析出した固体をろ過にて 取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（30ml)およびクロ口ホルム（50 ml)を加え分液した。水層を酢酸ェチル（3x30ml)で抽出後、合わせた抽出液を 3 %硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶 媒を濃縮して標記化合物 (5.02g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.95 (3Η, s)， 7.44(1H, d, J = 8.5Hz) , 8.03(1H，
3
dd, J = 8.5, 2.0Hz), 8.21(1H, J = 2.0Hz) .
MS(ESI)m/z:319(M + H)+.
[1330] (2)3 クロ口 _4—シクロへキシル安息香酸 メチル エステノレ（DE2341301) [1331] [化 402]
Figure imgf000305_0002
[1332] 窒素雰囲気下、 3 クロロー 4 トリフルォロメタンスルホキシ安息香酸 メチル ェ ステノレ（1.12g)の N， N ジメチルァセトアミド（10ml)溶液に、室温にてヨウ化銅（I) (66.7mg)、 [1, 1' ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウムジクロリド ジ クロロメタン錯体（143mg)および 0· 5Μシクロへキシル臭化亜鉛/ THF溶液（8.4 Oml)を加えた。 2時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液（15ml)をカ卩えた。室温にて 30分間攪拌したのち、析出した固体をろ 過にて取り除いた。ろ液から水層をクロ口ホルム（3x10ml)で抽出し、飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（474 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.25-1.33(1H, m) , 1.34— 1.52 (4H, m) , 1.75
3
-1.92 (5H, m), 3.02— 3.08(1H, m) , 3.90 (3H, s) , 7.33(1H， d, J = 8.
3Hz), 7.87(1H, dd, J = 8. 1， 1.7Hz) , 8.01 (1H, d, J=l.7Hz) .
MS(ESI)m/z:253(M + H)+.
[1333] (3) 3_クロ口一 4—シクロへキシル安息香酸
[1334] [化 403]
Figure imgf000306_0001
3_クロ口 _4—シクロへキシル安息香酸 メチル エステル（474mg)の THF(5.0 ml)溶液に、メタノール（2.5ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（2.50ml)を室 温にてカ卩えた。室温にて 15時間攪拌したのち、反応液に水（10ml)を加え、 1N塩酸 にて pHを 3としてクロ口ホルム（15ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（3x10 ml)で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 して標記化合物（213mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.23— 1.31 (1Η, m) , 1.33— 1.56 (4H, m) , 1
.73(1H, d, J=12.5Hz), 1.82 (4H, t, J=ll.7Hz) , 2.86— 2.92(1H, m) , 7.65(1H, d, J = 8.3Hz), 8.15(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz) , 8.20(1H, d, J=l.7Hz), 13.36(1H, s) .
MS(ESl)m/z:477(2M + H)+.
(4)3—クロロー4ーシクロへキシルべンジルァルコール（0£2341301) [1337] [化 404]
Figure imgf000307_0001
[1338] 3_クロ口 _4—シクロへキシル安息香酸（213mg)の THF(5. Oml)溶液に、 TEA
(186 μΐ)およびクロ口酢酸 ェチル エステル（102 μΐ)を 0。Cにて徐々に加えた。 室温にて 1時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（263mg)のエタノール（5.0ml)懸濁液に 、 0°Cにて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。 0°Cにて 1時間攪拌したのち、 1 N塩酸を徐々にカロえ、 pHを 4とした。反応液に水（5ml)および酢酸ェチル（10ml)を 加えて分液し、水層を酢酸ェチル（3x5.0ml)で抽出した。合わせた抽出液を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（148mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20— 1.51 (5Η, m) , 1.65(1Η, t, J = 6. ΟΗζ) , 1.7
3
7(1Η, d, J=12.7Hz), 1.82— 1.90 (4Η, m) , 2.96— 3.04(1Η, m) , 4.63
(2Η, d, J = 5.9Hz), 7.21(1Η, dd, J = 8.1, 1.7Hz) , 7.25(1Η, d, J = 8.1
Hz), 7.36(1Η, d, J=l.7Hz) .
[1339] (5)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [ (3 クロ口 _4—シクロ へキシル一フエニル）メトキシ]インドリン _ 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert ブチル エステノレ
[1340] [化 405]
Figure imgf000307_0002
[1341] 3 クロ口一 4 シクロへキシルベンジルアルコール（148mg)の THF(3.0ml)溶 液に、トリフエニルホスフィン（225mg)、 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N — [2— (5 ヒドロキシインドリン— 1—ィル）—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（305mg)および DEAD (139 /il)を室温にて加えた。室 温にて 4時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（264mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 60(23H, m) , 1. 74— 1. 91 (5H, m) , 2. 55
3
-2. 63(2H, m), 2. 96— 3. 04(1H, m) , 3. 15— 3. 22 (2H, m) , 3. 56— 3.
62(2H, m), 3. 98— 4. 07 (2H, m)， 4. 09— 4. 18 (2H, m)， 4. 95 (2H, s)， 6
. 74-6. 83 (2H, m)， 7. 26 (2H, s)， 7. 41 (1H, s)， 8. 15— 8. 09(1H， m) .
[1342] (6)3-[N- [2-[5-[ (3_クロ口 _4—シクロへキシル一フエニル）メトキシ]インド リン _ 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1343] [化 406]
Figure imgf000308_0001
[1344] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (3 クロ口一 4 シクロへ キシル一フエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert ブチル エステル（264mg)のジクロロメタン（1. 6ml)溶液に、 TFA(0 . 45ml)を室温にて加えた。室温にて 16時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得 られた残渣にジメチルスルホキシド（3. 0ml)をカ卩え、不溶物を除去した後、高速液 体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP5)にて精製し、 目的の 分画を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（120mg)を得た。
MS(ESl)m/z:471(M + H)+.
Anal. Calcd for C H C1N〇 ·0. 5H〇， 0. 1CF CO H:C, 64. 04 ;H, 6.
26 31 2 4 2 3 2
58; CI, 7. 21;F, 1. 16;N, 5. 70. Found: C, 64. 40;H, 6. 54; CI, 6. 97;F, 0. 78;N, 5. 73.
[1345] [実施例 90] 3_ [N_ [2_ [5_ [ (4—シクロへキシル _3_フルオロフヱニル）メトキ シ]インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)3 フルオロー 4—ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル [1346] [化 407]
Figure imgf000309_0001
[1347] 3—フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸（1. 17g)のメタノール（10ml)溶液に、チォ ニルクロリド（602 /i l)を室温にて徐々に加えた。 2時間加熱還流したのち、反応液を 減圧下濃縮し、得られた残渣に水（10ml)およびクロ口ホルム（10ml)を加えて分液 し、水層をクロ口ホルム（2x10ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（1. 19g)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 3. 90 (3Η, s) , 5. 85 (1H, s) , 7. 04 (1H, t, J = 8. 3Hz
3
) , 7. 79 - 7. 75 (2H, m) .
[1348] (2) 3 _フルオロー 4 _トリフルォロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（W〇
2003076397)
[1349] [化 408]
Figure imgf000309_0002
[1350] 3—フルオロー 4—ヒドロキシ安息香酸 メチル エステノレ（1. 19g)のジクロロメタン
(10ml)溶液に、ピリジン（735 μ ΐ)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（1. 24 ml)を 0°Cにて徐々に加えた。室温にて 1時間攪拌したのち、析出した固体をろ過に て取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（20ml)およびクロ口ホルム（ 30ml)を力卩ぇ分液した。水層を酢酸ェチル（3x20ml)で抽出後、合わせた抽出液を 3%硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 溶媒を濃縮して標記化合物（1. 81g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 95 (3Η, s)， 7. 43 (1H, dd, J = 9. 0, 7. 1Ηζ)， 7. 94
3
- 7. 91 (1H, m) , 7. 94 (1H， dd, J = 9. 8， 2. 0Hz) .
[1351] (3) 4—シクロへキシル _ 3_フルォロ安息香酸 メチル エステノレ [1352] [化 409]
Figure imgf000310_0001
[1353] 窒素雰囲気下、 3 _フルオロー 4_トリフルォロメタンスルホキシ安息香酸 メチル エステル（708mg)の N, N—ジメチルァセトアミド（10ml)溶液に、室温にてヨウ化銅 (I) (44. 6mg)、 [1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体（95. 7mg)および 0· 5Mシクロへキシル臭化亜鉛/ THF溶液（ 5. 62ml)をカ卩えた。 6時間半加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液（15ml)をカ卩えた。室温にて 30分間攪拌したのち、析出した固 体をろ過にて取り除いた。ろ液から水層をクロ口ホルム（3x10ml)で抽出し、合わせ た抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し 、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotag e 40S)を用いて精製し、標記化合物と不純物の混合物（306mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 237 (M + H) +.
[1354] (4) 4 -シクロへキシルー 3 -フルォロ安息香酸
[1355] [化 410]
Figure imgf000310_0002
4—シクロへキシル _ 3_フルォロ安息香酸 メチル エステル（306mg)の THF (4 . 0ml)溶液に、メタノール（2. 0ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（2. 00ml)を 室温にてカ卩えた。室温にて 1時間攪拌したのち、反応液に水（5ml)を加え、 1N塩酸 にて pHを 3としてクロ口ホルム（10ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（3x10 ml)で抽出後、合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて 精製し、標記化合物（36. 6mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.21— 1.34(1H, m) , 1.39— 1.51 (4H, m) , 1.78 (
3
1H, d, J=12.7Hz), 1.82— 1.91 (4H, m) , 2.88— 2.96(1H, br m) , 7.3 3(1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz) , 7.72(1H, dd, J=10.7, 1.5Hz) , 7.84(1H, dd, J = 7.6， 1.5Hz).
[1357] (5) 4—シクロへキシル _3_フルォ口べンジルアルコール
[1358] [化 411]
Figure imgf000311_0001
[1359] 4—シクロへキシル _3_フルォロ安息香酸（36.6mg)の THF(2. Oml)溶液に、 ΤΕΑ(34.4μ1)およびクロ口酢酸 ェチル エステル（18.9μ1)を 0°Cにて徐々に カロえた。室温にて 1時間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。別のコルべ ン中、水素化ホウ素ナトリウム（40.6mg)のエタノール（3.0ml)懸濁液に、 0°Cにて 安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。 0°Cにて 2時間攪拌したのち、 1N塩酸を徐 々にカロえ、 pHを 4とした。反応液に水（3ml)および酢酸ェチル（5.0ml)を加えて分 液し、水層を酢酸ェチル（3x5.0ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（23· 8mg )を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20— 1.49(5H, m) , 1.74— 1.90 (5H, m) , 2.80
3
—2.88(1H, m), 4.62(2H, s), 7.01 (1H, d, J=ll.0Hz) , 7.05(1H, d, J
=7.8Hz), 7.20(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz) .
[1360] (6) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (4ーシクロへキシルー 3
-フルオロフェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert ブチル エステノレ
[1361] [化 412]
Figure imgf000312_0001
[1362] 4 シクロへキシル 3 フルォ口べンジルアルコール（23. 8mg)の THF(2. Oml )溶液に、トリフエニルホスフィン（39· 0mg)、 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） —N— [2— (5—ヒドロキシインドリン一 1—ィル） 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert ブチル エステル（52. 911^)ぉょび0£八0(24. 1 1)を室温にて加ぇ た。室温にて 4時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、 目的の分画を濃縮した。得ら れた残渣を薄層クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（40. 8mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 22-1. 50(23H, m) , 1. 70— 1. 87 (5H, m) , 2. 55
3
-2. 63(2H, m), 2.81— 2. 88(1H, m) , 3. 14— 3. 21 (2H, m) , 3. 55— 3.
62(2H, m), 3. 97— 4.06 (2H, m)， 4.08— 4. 19 (2H, m)， 4. 96 (2H, s)， 6
. 73-6. 83 (2H, m)， 7.07(1H, d, J=ll. 0Hz)， 7. 11(1H, d, J = 7. 8Hz)
, 7. 22(1H, t, J = 7. 7Hz), 8. 10(1H， d, J = 8. 8Hz) .
[1363] (7) 3— [N— [2— [5— [ (4ーシクロへキシルー 3 フルオロフェニル）メトキシ]インド リン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1364] [化 413]
Figure imgf000312_0002
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (4 シクロへキシル—3— フルオロフェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert ブチル エステノレ（40· 8mg)のジクロロメタン（1.0ml)溶液に、 TFA( 1.0ml)を室温にて加えた。室温にて 1時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣にジメチルスルホキシド（2.0ml)をカ卩え、不溶物を除去した後、高速液体 クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP5)にて精製し、 目的の分 画を濃縮して凍結乾燥して標記化合物（17.7mg)を得た。
MS(ESl)m/z:455(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H FN O (M + H) + :455.2346. Found:455
26 32 2 4
.2333.
[1366] [実施例 91]3_[N_[2_[5_[[4—シクロへキシル _3_ (N， N—ジメチルァミノ) フエニル]メトキシ]インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 (1)3—ニトロ _4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチル エステノレ
[1367] [化 414]
Figure imgf000313_0001
[1368] 3—二トロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチル エステル（2.96g)のジクロロメタン（5 Oml)溶液に、ピリジン（1.46ml)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（2· 78 ml)を 0°Cにて徐々に加えた。室温にて 16時間攪拌したのち、析出した固体をろ過 にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（50ml)および酢酸ェチル (70ml)を加え分液した。水層を酢酸ェチル（3x30ml)で抽出後、有機層を合わせ て 3%硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下溶媒を濃縮して標記化合物 (4.64g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4.01 (3Η, s)， 7.57(1H, d, J = 8.8Hz) , 8.40(1H，
3
dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.80(1H， d, J = 2.2Hz) .
[1369] (2)4—シクロへキシル _3_ニトロ安息香酸 メチル エステノレ（WO9961406) [1370] [化 415]
Figure imgf000313_0002
[1371] 窒素雰囲気下、 3 二トロー 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチ ノレ エステノレ（1. 65g)の THF(30ml)溶液に、室温にてビス（トリ tert ブチルホス フィン）パラジウム（128mg)および 0· 5Μシクロへキシルメチル臭化亜鉛/ THF溶 液（13. Oml)をカ卩えた。 4時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（30ml)をカ卩えた。室温にて 30分間攪拌したのち、析出した 固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロ口ホルム（3x25ml)で抽出し、合わせた抽出 液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を 減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40 M)を用いて精製し、標記化合物（733mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 23— 1. 33(1H, m) , 1. 36— 1. 51 (4H, m) , 1. 76
3
-1. 94 (5H, m), 2. 99— 3. 07(1H, m) , 3. 95 (3H, s) , 7. 54(1H, d, J = 8.
3Hz), 8. 16(1H， dd, J = 8. 3， 1. 7Hz) , 8. 33(1H， d, J=l. 7Hz) .
[1372] (3) 3 アミノー 4ーシクロへキシル安息香酸 メチル エステル（Urgess, Laurence
E. Synthetic Communications (1997), 27(12), 2181— 2191. ) [1373] [化 416]
Figure imgf000314_0001
[1374] 4—シクロへキシル _3_ニトロ安息香酸 メチル エステル（307g)のメタノール（2 0ml)溶液に、 5%Pd/C(10mg)をカ卩えた。水素雰囲気下、室温にて 17時間攪拌 した後、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（270 mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 24— 1. 48(5H, m) , 1. 76— 1. 93 (5H, m) , 2. 49 (
3
1H, br s), 3. 87(3H, s) , 7. 17(1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 36(1H, d, J=l. 5
Hz), 7. 44(1H, dd, J = 8. 0, 1. 5Hz) .
[1375] (4) 4ーシクロへキシルー 3— (N, N ジメチルァミノ）安息香酸 メチル エステノレ [1376] [化 417]
Figure imgf000315_0001
[1377] 3 アミノー 4ーシクロへキシル安息香酸 メチル エステル（270mg)のメタノール（ 12ml)溶液に、 37%ホルムアルデヒド水溶液（548 μ 1)および酢酸（600 μ 1)を室温 にて加えた。室温にて 3時間攪拌したのち、水素化シァノホウ素ナトリウム (437mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌したのち、反応液に水（15ml)を加え、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液にて pHを 9とした。反応液にクロ口ホルム（15ml)を加え、水層をクロ 口ホルム（3x10ml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（276mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 24— 1. 51 (5Η, m) , 1. 73— 1. 88 (5Η, m) , 2. 69(
3
6Η, s), 3. 12-3. 20(1Η, m) , 3.89(3Η, s), 7. 28(1Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 7.
70(1Η, dd, J = 8.0, 1. 7Hz) , 7. 76(1Η, d, J=l. 7Hz) .
MS(ESI)m/z:262(M + H)+.
[1378] (5)4—シクロへキシル _3_ (Ν, Ν—ジメチルァミノ）ベンジルアルコール
[1379] [化 418]
Figure imgf000315_0002
[1380] 水素化リチウムアルミニウム（131mg)の THF(5. Oml)懸濁液に 4ーシクロへキシ ノレ 3—（N, N ジメチルァミノ）安息香酸 メチル エステル（276mg)の THF(2. Oml)溶液を 0°Cにて滴下した。室温で 2時間半攪拌したのち、ジェチルエーテル（5 . Oml)および酢酸ェチルを水素が発生しなくなるまで徐々に加えたのち、飽和硫酸 ナトリウム水溶液を沈殿物がコルベンの底に堆積するまで徐々に加えた。室温にて 1 5時間攪拌したのち、沈殿物をセライトを用いてろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精 製し、標記化合物（174mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1. 22— 1. 50 (5H, m) , 1. 73— 1. 87 (5H, m) , 2. 68 (
3
6H, s), 3.06-3. 14(1H, m) , 4.64 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 7.04(1H, dd, J =7. 8, 1. 7Hz), 7. 11(1H, d, J=l. 7Hz) , 7. 22(1H, d, J = 7. 8Hz) .
[1381] (6) 4—シクロへキシル _3_ (N, N—ジメチルァミノ）ベンジルクロリド 塩酸塩
[1382] [化 419]
Figure imgf000316_0001
[1383] 4—シクロへキシル _3_ (N, N—ジメチルァミノ）ベンジルアルコール（174mg)の ジクロロメタン（5.0ml)溶液に、塩化チォニル（109 μΐ)を室温にて加えた。 1時間 半加熱還流したのち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物（202 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 21— 1. 35(1H, m) , 1.43— 1. 53 (2H, m) , 1. 67
3
-1. 89 (7H, m), 3. 27 (6H, s)， 3.60(1H, br s) , 4.60 (2H, s) , 7. 52-7 .44 (3H, m).
[1384] (7) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [[4 シクロへキシル 3 - (N, N ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル ]—2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[1385] [化 420]
Figure imgf000316_0002
4—シクロへキシル _3_ (N, N—ジメチルァミノ）ベンジルクロリド 塩酸塩（202m g)の DMF(7. 5ml)溶液に、炭酸カリウム（531mg)および 3_ [N_tert_ブトキシ カルボニル— 2 _ォキソ _ 2 _ (5—ヒドロキシインドリン— 1 _ィル）ェチルァミノ]プロ ピオン酸 tert—ブチノレ エステル（294mg)を室温にて加えた。 75°Cにて 18時間 攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（10ml)およ びクロ口ホルム（15ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（2x10ml)で抽出後、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化 合物（345mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 25-1. 51 (23Η, m) , 1. 73— 1. 87 (5Η, m) , 2. 55
3
-2. 64 (2Η, m), 2.68 (6Η, s)， 3.07— 3. 22 (3H, m) , 3. 56— 3. 62(2H, m)， 3. 98-4. 06 (2H, m)， 4.08— 4. 18 (2H, m)， 4. 94 (2H, br s) , 6. 77 -6. 86 (2H, m), 7.09(1H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 14(1H, d, J=l. 7Hz) , 7. 2 3(1H, d, J = 7. 8Hz), 8. 15— 8.09(1H, m) .
MS(ESI)m/z:636(M + H)+.
[1387] (8)3_[^^_[2_[5_[[4_シクロへキシル_3_( N—ジメチルァミノ）フエニル ]メトキシ]インドリン一 1 _ィル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1388] [化 421]
Figure imgf000317_0001
3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）— N— [2— [5— [[4—シクロへキシル—3— (N, N—ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（345mg)のジクロロメタン（1. 6ml)溶 液に、 TFA(0.40ml)を室温にて加えた。室温にて 17時間攪拌後、反応液を減圧 下濃縮し、得られた残渣にジメチルスルホキシド (4.0ml)をカ卩え、不溶物を除去した 後、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi_RP5)にて精製 し、 目的の分画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（ 116mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 16— 1. 39 (5Η, m) , 1. 55-1. 75 (5Η, m) , 2
6
. 33 (2Η, t, J = 6. 7Hz), 2. 53 (6H, s) , 2. 81 (2H, t, J = 6. 7Hz) , 2. 95— 3 .03(1H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.4Hz)， 3. 56 (2H, s)， 3. 97 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.90(2H, s), 6.75(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz) , 6.87(1H, s) , 7.01( 1H, d, J = 8.1Hz), 7.10(1H, s), 7.15(1H, d, J = 8.1Hz), 7.90(1H, d, J =8.8Hz).
MS(ESI)m/z:480(M + H)+.
Anal. Calcd for C H N O -1. OH O, 0.25CF CO H:C, 65.06 ;H, 7.
28 37 3 4 2 3 2
52;N, 7.99. Found: C, 64.93;H, 7.47;N, 7.91.
[1390] [実施例 92] 3_ [N_ [2_ [5_ [ (3_シァノ _4_イソプロピルフエニル）メトキシ]ィ ンドリン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)3 シァノ _4_イソプロぺニル安息香酸 メチル エステル
[1391] [化 422]
Figure imgf000318_0001
[1392] 窒素雰囲気下、 3 シァノー 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチ ノレ エステル（375mg)のトルエン溶液に、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (210mg)、水（2.5ml)、炭酸セシウム（2· 92g)およびイソプロぺニルホウ酸 ピナ コール エステノレ（456 /il)を室温にてカロえた。 90°Cにて 12時間攪拌したのち、反応 液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（10ml)および酢酸ェチル（10ml)を加えて分液した。水層を酢酸ェチル（3x7.5 ml)で抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（164mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.21 (3Η, t, J = 0.7Hz) , 3.95 (3H, s)， 5.34(1H, d
3
, J=l.0Hz)， 5.46(1H, d, J=l.0Hz) , 7.46(1H， d, J = 8.1Hz), 8. 18(1
H, ddd, J = 8.1， 2.0, 0.7Hz) , 8.33(1H, br s) .
MS(ESI)m/z:202(M + H)+.
[1393] (2) 3 シァノー 4 イソプロピル安息香酸 メチル エステノレ
[1394] [化 423]
Figure imgf000319_0001
[1395] 3 シァノー 4 イソプロぺニル安息香酸 メチル エステル（164mg)のメタノール
(5. Oml)溶液に、 5%Pd/C(5mg)をカ卩えた。水素雰囲気下、室温にて 4時間半攪 拌したのち、反応液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（ 126mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.34 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 3.44(1H, dq, J = 6.8, 6.
3
8Hz), 3.94 (3H, s) , 7.49(1H, d, J = 8.3Hz) , 8. 19(1H, dd, J = 8.3, 1.
7Hz), 8.28(1H, d, J=l.7Hz) .
MS(ESl)m/z:204(M + H)+.
[1396] (3) 3 _シァノ _4—イソプロピル安息香酸
[1397] [化 424]
Figure imgf000319_0002
3 シァノ 4—イソプロピル安息香酸 メチル エステル（126mg)の THF(2.0m 1)溶液に、メタノール（1. Oml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.00ml)を室温 にて加えた。 3日間攪拌した後、反応液に水（5. Oml)を加え、 1N塩酸にて pHを 3と してクロ口ホルム（10ml)を加えて分液した。さらに、水層をクロ口ホルム（2x5ml)で 抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮して 標記化合物（110mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.36 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 3.43— 3.51 (IH, m)
, 7.54(1H, d, J = 8.3Hz)， 8.26 (IH, dd, J = 8.3， 1.5Hz) , 8.36(1H, d J=l.5Hz).
MS(ESI)m/z:379(2M + H)+.
[1399] (4) 3 _シァノ _4_イソプロピルべンジルアルコール [1400] [化 425]
Figure imgf000320_0001
[1401] 3_シァノ _4_イソプロピル安息香酸（l lOmg)の THF (3. Oml)溶液に、 TEA( 122 /i l)およびクロ口酢酸 ェチル エステル（66· 8 /i l)を 0°Cにて徐々に加えた。 室温にて 30分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（144mg)のエタノール（2. Oml)懸濁液に 、 0°Cにて上記の得られたろ液を徐々に加えた。室温にて 2時間攪拌したのち、 1N 塩酸を徐々に加え、 pHを 4とした。反応液に水（5ml)および酢酸ェチル（10ml)を 加えて分液し、さらに、水層を酢酸ェチル（3x5. Oml)で抽出した。合わせた有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物（84. 9mg)を 得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 30 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 33— 3. 40 (1H, m) , 4.
3
69 (2H, s)， 7. 38 (1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 53 (1H, dd, J = 8. 3, 2. OHz)， 7. 60 (1H, d, J = 2. OHz) .
[1402] (5) 3_シァノ _4_イソプロピルべンジルクロリド
[1403] [化 426]
Figure imgf000320_0002
[1404] 3 シァノ 4—イソプロピルべンジルアルコール（84· 9mg)のジクロロメタン（2· 0 ml)溶液に、塩化チォニル（70. 7 /i 1)を室温にて加えた。 3時間加熱還流したのち、 反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（84· 5mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 31 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 35— 3. 41 (1H, m) , 4. 56 (2H, s), 7.40(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.57(1H, dd, J = 8.3, 2. 1Hz), 7.
63(1H, d, J = 2. 1Hz).
MS(ESl)m/z:193(M)+.
[1405] (6)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [ (3 シァノ _4_イソプ 口ピルフエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]― 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン 酸 tert ブチル エステノレ
[1406] [化 427]
Figure imgf000321_0001
[1407] 3 シァノー 4 イソプロピルべンジルクロリド（84· 5mg)の DMF(2. Oml)溶液に 、炭酸カリウム（211mg)および 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2—（5 ーヒドロキシインドリン 1 ィル） 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブ チル エステル（184mg)を室温にてカ卩えた。 60°Cにて 4時間半攪拌後、反応液を室 温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（5ml)およびクロ口ホルム（10ml )をカ卩えて分液した。さらに、水層をクロ口ホルム（2x10ml)で抽出後、合わせた有機 層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記 化合物（202mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.32 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.40— 1.59(18H, m) , 2
3
.55-2.63 (2H, m)， 3.15— 3.23 (2H, m)， 3.36— 3.42(1H, m) , 3.55 -3.61 (2H, m), 3.99— 4.19(4H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.73— 6.84 (2H, m), 7.40(1H, d, J=8.0Hz) , 7.58(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) , 7.67(1H, d, J=l.5Hz), 8. 12(1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:578(M + H)+.
[1408] (7) 3— [N— [2— [5— [ (3 シァノ 4—イソプロピルフエニル）メトキシ]インドリン
1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 [1409] [化 428]
Figure imgf000322_0001
[1410] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (3 シァノ 4—イソプロ ピルフエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（202mg)のジクロロメタン（2· 4ml)溶液に、 TFA(0. 60 ml)を室温にてカ卩えた。室温にて 3時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残 渣にジメチルスルホキシド（6. Oml)を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマト グラフィー（NOMURA Develosil Combi_RP5)にて精製し、 目的の分画を濃 縮し、凍結乾燥して標記化合物（109mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 26 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 2. 35 (2H, t, J = 6. 6
6
Hz), 2. 81 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 11 (2H, t, J = 8. OHz), 3. 19— 3. 27(1H , m), 3. 53 (2H, s) , 4. 03 (2H, t, J = 8. OHz), 5. 07 (2H, s)， 6. 81 (1H, dd , J = 8. 8， 2. 4Hz), 6. 94(1H， d, J = 2.4Hz)， 7. 56 (1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 71 (1H, dd, J = 8. 3, 2. OHz), 7. 81 (1H, d, J = 2. OHz), 7. 97(1H, d, J = 8 . 8Hz) .
MS(ESl)m/z:421(M)+.
Anal. Calcd for C H N O ·0. 25H O, 0. 25CF CO H:C, 64. 74;H, 6
24 27 3 4 2 3 2
. 15;N, 9. 25. Found: C, 64. 42;H, 6. 15;N, 9. 24.
[1411] [実施例 93] 3— [N— [2— [5— [ (4ーシクロへキシルー 2 フルオローフエニル）メト キシ]インドリン 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)2 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸 メチル エステル (W09734885)
[1412] [化 429]
Figure imgf000322_0002
[1413] 2 フルオロー 4ーヒドロキシ安息香酸（5· 70g)のメタノール（60ml)溶液に、室温 にて徐々にチォニルクロリド（2. 87ml)をカロえた。 3時間過熱還流したのち、室温ま で放冷し、反応液を減圧下濃縮して標記化合物（3. 89g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 77 (3Η, s)， 6. 63 (1H, dd, J= 13. 1 , 2. 3Hz)， 6. 6
3
9 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 3Hz)， 7. 74 (1H, t, J = 8. 8Hz)， 10. 82 (1H, br s) .
[1414] (2) 2 _フルオロー 4 _トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メチル エステ ノレ
[1415] [化 430]
Figure imgf000323_0001
[1416] 2 フルオロー 4 ヒドロキシ安息香酸 メチル エステノレ（3· 89g)のジクロロメタン
(70ml)溶液に、ピリジン（2. 31ml)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水物（4. 2 3ml)を 0°Cにて徐々に加えた。室温にて 16時間攪拌したのち、析出した固体をろ過 にて取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水（50ml)およびクロ口ホルム (70ml)を加え分液した。さらに、水層を酢酸ェチル（3x30ml)で抽出後、合わせた 有機層を 3%硫酸銅水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物 (4. 75g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 96 (3Η, s)， 7. 14 (1H, dd, J= 10. 0, 2. 2Hz) , 7. 1
3
8 (1H, ddd, J = 8. 5, 2. 2, 1. 0Hz)， 8. 08 (1H, t, J = 8. 5Hz) .
[1417] (3) 4—シクロへキシル _ 2_フルォロ安息香酸 メチル エステノレ
[1418] [化 431]
Figure imgf000323_0002
窒素雰囲気下、 2—フルオロー 4 トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸 メ チル エステル（1. 21g)の N, N ジメチルァセトアミド（20ml)溶液に、室温にてョ ゥ化銅（I) (76· lmg)、 [1 , 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウムジ クロリド ジクロロメタン錯体（163mg)および 0· 5Μシクロへキシル臭化亜鉛/ THF 溶液（9.6ml)をカ卩えた。 2時間加熱還流したのち室温まで放冷し、反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液（40ml)をカ卩えた。室温にて 30分間攪拌したのち、析出した 固体をろ過にて取り除いた。ろ液をクロ口ホルム（3x30ml)で抽出し、合わせた有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液 を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40 M)を用いて精製し、標記化合物（713mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.19— 1.45 (5Η, m) , 1.73— 1.91 (5Η, m) , 2.54 (
3
1Η, br s), 3.91 (3H, s) , 6.97(1H, d, J=12.2Hz) , 7.04(1H, dd, J = 7.
8, 1.7Hz), 7.85(1H, t, J = 7.8Hz) .
MS(ESI)m/z:237(M + H)+.
[1420] (4) 4 -シクロへキシルー 2 -フルォロ安息香酸
[1421] [化 432]
Figure imgf000324_0001
[1422] 4—シクロへキシル _2_フルォロ安息香酸 メチル エステル（713mg)の THF(8 .0ml)溶液に、メタノール（4.0ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（4.00ml)を 室温にてカ卩えた。室温にて 15時間攪拌した後、反応液に水（20ml)をカ卩え、 1N塩 酸にて pHを 3としてクロ口ホルム（40ml)を加えて分液した。さらに、水層をクロ口ホル ム（3x20ml)で抽出後、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶 媒を留去して標記化合物（603mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.21— 1.46 (5Η, m) , 1.74— 1.92 (5Η, m) , 2.52
3
-2.60(1Η, m), 7.01 (1Η, dd, J=ll.7, 1.6Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 8.2
, 1.6Hz)， 7.94(1H, t, J = 8.2Hz) .
MS(ESl)m/z:223(M + H)+.
[1423] (5)4-シクロへキシル— 2 -フルォロベンジルアルコール
[1424] [化 433]
Figure imgf000325_0001
[1425] 4—シクロへキシル _2_フルォロ安息香酸（603mg)の THF(8. Oml)溶液に、 T ΕΑ(567μ1)およびクロ口酢酸 ェチル エステル（311 μΐ)を 0。Cにて徐々に加えた 。室温にて 30分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過にて取り除いた。
別のコルベン中、水素化ホウ素ナトリウム（670mg)のエタノール（10ml)懸濁液に 、 0°Cにて安息香酸誘導体のろ液を徐々に加えた。 0°Cにて 1時間半攪拌したのち、 1N塩酸を徐々に加え、 pHを 4とした。反応液に水（20ml)および酢酸ェチル（30ml )をカ卩えて分液し、水層を酢酸ェチル（3x20ml)で抽出した。合わせた有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合 物（478mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 18— 1. 30(1H, m) , 1. 31— 1. 45 (4H, m) , 1. 68
3
-1. 75(1H, m), 1. 75— 1. 89 (4H, m) , 2. 45— 2. 53(1H, m) , 4. 71 (2H, d, J = 6. 1Hz), 6. 90(1H, dd, J = ll. 7, 1. 5Hz) , 6. 98(1H, dd, J = 7. 8, 1 . 5Hz), 7. 30(1H, t, J = 7. 9Hz) .
[1426] (6) 4—シクロへキシルー 2—フルォロベンジルクロリド
[1427] [化 434]
Figure imgf000325_0002
4—シクロへキシル _2_フルォロベンジルアルコール（478mg)のジクロロメタン（1 0ml)溶液に、塩化チォニル（335 μΐ)を室温にてカ卩えた。 1時間半加熱還流したの ち、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮して標記化合物 (461mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 19— 1. 42 (5Η, m) , 1. 75(1Η, d, J=12. 5Hz) , 1
3
. 82-1. 89(4Η， m)， 2. 50(1Η, br s) , 4. 61 (2Η, s)， 6. 92(1Η, dd, J=ll . 2, 2. 0Hz), 6. 98(1Η, dd, J = 7. 8, 2. ΟΗζ)， 7. 30(1Η, t, J = 7. 8Hz) . [1429] (7) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [ (4ーシクロへキシルー 2 -フルオローフエ二ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル] 2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロ ピオン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1430] [化 435]
Figure imgf000326_0001
[1431] 4—シクロへキシル _ 2_フルォ口べンジルクロリド（113mg)の DMF (3. Oml)溶 液に、炭酸カリウム（242mg)および 3_ [N_ (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2 - (5—ヒドロキシインドリン一 1 _ィル） _ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert —プチル エステル（210mg)を室温にてカ卩えた。 60°Cにて 4時間半攪拌後、反応 液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水（5ml)および酢酸ェチル (10ml)を加えて分液した。さらに、水層を酢酸ェチル（2x10ml)で抽出後、合わせ た有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（2 65mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 23— 1. 58 (23H, m) , 1. 70— 1. 89 (5H, m) , 2. 45
3
—2. 63 (3H, m) , 3. 14— 3. 22 (2H, m) , 3. 56— 3. 61 (2H, m) , 3. 97—4.
18 (4H, m) , 5. 04 (2H, s) , 6. 76— 6. 85 (2H, m) , 6. 88— 7. 02 (2H, m) , 7
. 37 (1H, dd, J = 7. 3, 7. 3Hz) , 8. 11 (1H, dd, J = 8. 8, 8. 8Hz) .
[1432] (8) 3— [N— [2— [5— [ (4ーシクロへキシルー 2 フルオローフエニル）メトキシ]ィ ンドリン 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1433] [化 436]
Figure imgf000326_0002
[1434] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル）—N— [2— [5— [ (4 シクロへキシル—2— フルオローフエニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 tert ブチル エステル（265mg)のジクロロメタン（2· 4ml)溶液に、 TFA( 0.60ml)を室温にて加えた。室温にて 3時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣にジメチルスルホキシド（3.0ml)をカ卩え、不溶物を除去した後、高速液体 クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP5)にて精製し、 目的の分 画を濃縮して析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（94.2mg)を 得た。
MS(ESI)m/z:455(M + H)+.
Anal. Calcd for C H FN〇 ·0.25H〇， ： C, 68.03;H, 6.92;F, 4.14;
26 31 2 4 2
N， 6.10. Found :C, 68.15;H, 6.84;F, 4.21;N, 6.06.
[1435] [実施例94]3_[^^_[2_[5_ (4 _ェチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ
)インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1) 3— [N (ベンジルォキシカルボニルメチル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エス テノレ
[1436] [化 437]
^^。 + 。ノ . ^^。^^^^ノ
HCI 0 0
[1437] ブロモ酢酸 ベンジル エステル（10· 7ml)のァセトニトリル溶液（650ml)に、 — ァラニン ェチル エステノレ 塩酸塩（25.0g)、 DIEA(55.3ml)を加えて 80。Cで終 夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重層水を加え、酢 酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 4Uで精製し、標記化合物（16.9g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 2.50 (2H, t, J = 6.6Hz)，
3
2.91 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.47 (2H, s) , 4. 15 (2H, q, J = 7.2Hz) , 5.17(2 H, s)， 7.32-7.37(5H, m) .
MS(ESl)m/z:266(M + H)+.
[1438] (2) 3— [N— (ベンジルォキシカルボニルメチル） N— (tert ブトキシカルボ
)ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[1439] [化 438]
Figure imgf000328_0001
[1440] 3_[N—(ベンジルォキシカルボニルメチル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステ ノレ（16.9g)のジクロロメタン溶 f夜（200ml)に、 Boc 0(16.7g)、飽禾口重層水（200
2
ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液をクロ口ホルムで 3回抽出し、合わせた抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液 を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシ ユカラム 5L)で精製し、標記化合物（23.4g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.22— 1.28 (3Η, m) , 1.34— 1.47 (9Η, m) , 2.58
3
—2.65(2Η, m), 3.51— 3.59 (2Η, m) , 4.01—4.15(4Η, m) , 5.15(2Η, s)， 7.33-7.36 (5Η, m) .
MS(ESl)m/z:366(M + H)+.
[1441] (3) 3— [Ν— (tert ブトキシカルボニル） N— (カルボキシメチル）ァミノ]プロピオ ン酸 ェチノレ エステノレ
[1442] [化 439]
Figure imgf000328_0002
[1443] 3-[N- (ベンジルォキシカルボニルメチル） _N_ (tert ブトキシカルボ二ノレ）ァ ミノ]プロピオン酸 ェチル エステノレ（23.3g)のエタノール溶液（300ml)に、 5%P dZC (含水） (5.00g)を加えて、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応液を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、標記化合物（16.8g)を得た。 — NMR(CDC1 ) δ :1.26 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.42— 1.48 (9H, m) , 2.5
3
9-2.64(2H, m), 3.52— 3.58 (2H, m) , 4.02—4.16 (4H, m) .
MS(ESl)m/z:276(M + H)+.
[1444] (4)3-[N-[2- (5 _ベンジルォキシインドリン— 1 _ィル） _ 2—ォキソェチル]—
N_(tert_ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[1445] [化 440]
Figure imgf000329_0001
[1446] 5 _ベンジルォキシインドリン 塩酸塩（1.54g)の DMF溶液（30ml)に、 3_[N_
(tert ブトキシカルボニル） _N_ (カルボキシメチル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（2.14g)、 DIEA(3.00ml)、 HOBt(l.03g)、 EDC'HC1(1.47g)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し 、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（2.70g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.21-1.28 (3Η, m) , 1.40— 1.49 (9Η, m) , 2.64
3
—2.71 (2Η, m), 3.15— 3.21 (2Η, m) , 3.60— 3.63(2H, m) , 3.98—4.
18(6H, m), 5.02— 5.03 (2H, m), 6.76— 6.83 (2H, m) , 7.30— 7.43(5
H, m), 8.09-8.13(1H, m) .
MS(ESl)m/z:483(M + H)+.
[1447] (5)3— [N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1— ィル） 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[1448] [化 441]
Figure imgf000329_0002
[1449] 3-[N-[2- (5 べンジルォキシインドリン 1 ィル） 2—ォキソェチル] N — (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（2· 70g)のェ タノール溶液（60ml)に、 5%Pd/C (含水）（1.00g)を加え、水素雰囲気下、室温 で 4時間攪拌した。反応液をろ過、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、さらに、減圧濃縮後、 得られた残渣を n—へキサンで懸濁洗浄し、標記化合物（2. Olg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.23— 1.28 (3Η, m) , 1.40— 1.53 (9Η, m) , 2.65
3
-3.12(4Η, m), 3.60— 3.92 (4Η, m) , 4.08— 4.15(4Η, m) , 6.55— 6.
69(2Η, m), 7. 19— 7.26(1Η, m)， 7.86— 8.05(1Η, m) .
MS(ESI)m/z:393(M + H)+.
[1450] (6)3 トリフルォロメチル _4—ビュル安息香酸 メチル エステノレ
[1451] [化 442]
Figure imgf000330_0001
[1452] 4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.06g)のトルエン溶液（9.0ml)に、 4， 4, 5, 5 テトラメチル一 2 ビニ ル一 [1, 3, 2]ジォキサボロラン（601mg)、炭酸セシウム（2.93g)、水（4.5ml)、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (347mg)を加えて加熱還流下で終夜 攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し 、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（596mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.95 (3Η, s), 5.55(1H, d, J=ll.0Hz) , 5.86(1H
3
, d, J=17.4Hz), 7.08-7.16(1H, m) , 7.74(1H, d, J = 8.3Hz) , 8. 15— 8.18(1H, m), 8.31— 8.31 (1H, m) .
MS(ESl)m/z:231(M + H)+. [1453] (7)4 ェチルー 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1454] [化 443]
Figure imgf000331_0001
[1455] 3_トリフルォロメチル _4—ビュル安息香酸 メチル エステル（230mg)の酢酸ェ チル溶液（10ml)に 5Q/。PdZC (含水）（lOOmg)をカ卩えて、水素雰囲気下、室温で 1 時間攪拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（23 9mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 88 (2H, q, J = 7. 5Hz) ,
3
3. 94 (3H, s), 7.44(1H， d, J = 8. lHz)， 8. 13(1H, d, J = 8. lHz)， 8. 29(1 H, s).
MS(ESl)m/z:233(M + H)+.
[1456] (8) (4 ェチル 3 トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1457] [化 444]
Figure imgf000331_0002
[1458] 4ーェチルー 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（232mg)の THF 溶液（10ml)に水素化ホウ素リチウム（65. 3mg)をカ卩えて、加熱還流下で 1時間半 攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合 わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ 過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（200mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 25 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 75(1H, s)， 2. 82 (2H, q
3
, J = 7. 5Hz), 4. 71 (2H, s)， 7. 34(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.47(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 61(1H， s). [1459] (9)4 クロロメチノレ ェチルー 2—トリフルォロメチルベンゼン
[1460] [化 445]
Figure imgf000332_0001
[1461] (4 ェチル 3 トリフルォロメチルフエニル）メタノール（190mg)の 1, 2 ジクロ ロェタン溶液（10ml)に、塩化チォニル（338 μ 1)、 DMF (パスツールピペットで 1滴） を加えて 50°Cで終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標 記化合物（184mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 25 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 82 (2H, q, J = 7. 5Hz) ,
3
4. 59 (2H, s), 7. 35(1H, d, J = 7. 8Hz)， 7. 50(1H, d, J=7. 8Hz)， 7. 62(1 H, s).
[1462] (10)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4 ェチル _3_トリフ ルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 ェチル エステノレ
[1463] [化 446]
Figure imgf000332_0002
[1464] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1 ィ ノレ）ー2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（173mg)の DMF溶 液（5. Oml)に、 4—クロロメチノレ一 1—ェチル 2 -トリフルォロメチルベンゼン（89· lmg)、炭酸カリウム（71. 9mg)を加えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反 応液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（222mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 21— 1. 28 (6Η, m) , 1.40— 1. 49 (9Η, m) , 2. 65 —2. 72 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.4Hz) , 3. 16— 3. 22 (2H, m) , 3. 60—
3. 64 (2H, m), 3. 99—4. 19(6H, m) , 5. 02(2H, s) , 6. 75— 6. 83 (2H, m)
, 7. 36(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 52(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 66(1H, s), 8. 10
-8. 14(1H, m).
MS(ESI)m/z:579(M + H)+.
[1465] (11)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4 ェチル _3_トリフ ルォロメチルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
[1466] [化 447]
Figure imgf000333_0001
[1467] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—[2—[5—（4ーェチルー 3 トリフル ォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 ェチル エステル（210mg)の THF溶液（5· 0ml)に、メタノール（1. lml)、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1.09ml)をカ卩えて室温で 1時間攪拌した。反応液に 1N 塩酸をカ卩ぇ中和した後、クロ口ホルムで 3回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（195mg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 26 (3Η, t, J = 7. 6Hz)， 1. 39— 1.48 (9H, m) , 2. 5
3
5-2. 68 (2H, m), 2.80— 2. 85 (2H, m) , 3. 20— 3. 24 (2H, m) , 3. 65— 3 . 71 (2H, m), 4.01—4. 20 (4H, m) , 5. 03 (2H, s) , 6. 79— 6. 84 (2H, m) , 7. 36(1H, d, J = 7.8Hz)， 7. 52(1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 66(1H, s)， 8. 13(1 H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESI)m/z:551(M + H)+.
[1468] (12)3-[N-[2-[5- (4 _ェチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インド リン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩 [1469] [化 448]
Figure imgf000334_0001
[1470] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_ (4—ェチル _3_トリフル ォロメチルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル] - 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオ ン酸（185mg)のジクロロメタン溶液（1.5ml)に、 4N塩酸 Zl， 4—ジォキサン（4.5 ml)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテ ルで懸濁洗浄し、標記化合物（160mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz) , 2.74-2.79 (4H, m)
6
, 3. 16-3.21 (4H, m)， 4.05— 4.13(4H， m)， 5.14(2H, s)， 6.88(1H, d d, J = 2.7, 8.8Hz)， 7.01 (1H, d, J = 2.7Hz) , 7.52(1H, d, J = 7.8Hz) , 7 .66-7.73 (2H, m) , 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2798, 1716, 1646, 1492, 1132, 1112.
MS(ESl)m/z:451(M + H)+.
HR-MS(ESl)calcd for C H F N〇 (M + H) + :451.18447; found 45
23 26 3 2 4
1.18267.
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.25H 0:C, 56.21 ;H, 5.44; CI, 7
23 25 3 2 4 2
.21;F, 11.60;N, 5.70. Found: C, 56.05;H, 5.38; CI, 7.05;F, 11.59 ； N, 5.58.
[1471] [実施例95]3—[N—[2—[5—（3, 4—ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）イン ドリン— 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
(1)4—ニトロ _3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1472] [化 449]
Figure imgf000334_0002
[1473] 4一二トロー 3—トリフルォロメトキシ安息香酸（1. 00g)のメタノール溶液（50ml)に 、濃硫酸 (2. 0ml)を加え、加熱還流下、 2時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応 液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合 わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ 過し、減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッ シュカラム 2Uで精製し、標記化合物（1. 14g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4. 02 (3Η, s)， 7. 92(1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 38(1H，
3
dd, J=l. 5, 8. 3Hz), 8.49(1H， d, J=l. 5Hz) .
[1474] (2) 4—ァミノ _3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1475] [化 450]
Figure imgf000335_0001
[1476] 4—ニトロ一 3—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（1. 06g)のメタノー ノレ溶液（40ml)に、 1N塩酸（4· 25ml)と 5%Pd/C (500mg)を加え、水素雰囲気 下、室温で 5時間半攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮後、得られた残渣に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（9 48mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3. 88 (3Η, s), 4. 59 (2H, s), 6. 73(1H, d, J = 8. 6Hz
3
), 7. 96(1H， d, J = 8. 6Hz), 8. 15(1H, s) .
MS(ESI)m/z:220(M + H)+.
[1477] (3)4_ブロモ _3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1478] [化 451]
Figure imgf000335_0002
[1479] 4 アミノー 3 トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（850mg)のァセトニ トリル溶液（40ml)に、臭化銅（II) (1. 04g)、亜硝酸 tert ブチル（690 μ 1)を加え、 加熱還流下、 30分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2Uで精製し、標記化合物（1. 09g)を 得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 96 (3Η, s)， 7. 81 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 04 (1H，
3
dd, J = 2. 0， 8. 3Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 2. 0Hz) .
[1480] (4) 3, 4_ビストリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1481] [化 452]
Figure imgf000336_0001
[1482] 4_プロモ _ 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（1. 07g)の DMF 溶液（20ml)に、ヨウィ匕銅 (I) (720mg)、フルォロスルホニルジフルォロ酢酸 メチル エステル (4. 78ml)をカ卩えて 90°Cで終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセ ライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣に飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)に付し、標記化合物と原料の混合物（632mg) を得た。
[1483] (5) (3, 4 ビストリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1484] [化 453]
Figure imgf000336_0002
[1485] 不純物混じりの 3, 4—ビストリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（620mg) の THF溶液（20ml)に水素化ホウ素リチウム（149mg)を加えて、加熱還流下で 10 時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し 、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム 2L)に付し、標記化合物と不純物（4位ブロモ体）の混合物（53 5mg)を得た。
MS (ESI) m/z： 227 (M_〇H) +.
[1486] (6) (3, 4_ビストリフルォロメチルフヱニル）メタノール
[1487] [化 454]
Figure imgf000337_0001
[1488] (4 _ブロモ _ 3 _トリフルォロメチル）メタノーノレと（3, 4—ビストリフルォロメチルフエ ニル）メタノールの混合物（520mg)のトルエン溶液（6. 0ml)に、 4_ピリジンボロン 酸（376mg)、炭酸セシウム（1. 99g)、水（3. 0ml)、テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム（0) (236mg)を加えて加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反 応液に飽和重層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で 精製し、標記化合物（320mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 95 (1H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 85 (2H, d, J = 5. 6Hz) ,
3
7. 67- 7. 69 (1H， m)， 7. 84— 7. 86 (2H， m) .
MS (ESI) m/z： 227 (M— OH) +·
[1489] (7) 1 , 2—ビストリフルォロメチル一 4—クロロメチルベンゼン
[1490] [化 455]
Figure imgf000338_0001
[1491] (3, 4—ビストリフルォロメチルフエニル）メタノール（310mg)の 1， 2—ジクロロエタ ン溶液（20ml)に、塩化チォニル（460 μ 1)、 DMF (パスツールピペットで 1滴）を加 えて 50°Cで 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮した。得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標 記化合物（206mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :4. 65 (2Η, s), 7. 71— 7. 75(1H, m) , 7. 85— 7. 92(
3
2H, m).
[1492] (8)5— (3, 4—ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—カルボン酸 t ert—ブチノレ エステノレ
[1493] [化 456]
Figure imgf000338_0002
[1494] 5—ヒドロキシインドリン一 1—カルボン酸 tert—ブチル エステル（215mg)の D MF溶液（5· 0ml)に、 1, 2—ビストリフルォロメチル一 4—クロロメチルベンゼン（200 mg)、炭酸カリウム（158mg)を加えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応 液をろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイ フラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（299mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 55 (9Η, s), 3. 07 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 3. 97 (2H, s
3
), 5. 12(2H, s), 6. 74-6. 80 (2H, m) , 7. 72-7. 91 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:462(M + H)+.
[1495] (9)3-[N-[2-[5- (3, 4_ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン _ 1 —ィル ] _2—ォキソェチル] _N_ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸 ェチノレ エステノレ
[1496] [化 457]
Figure imgf000339_0001
[1497] 5_ (3, 4_ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1_カルボン酸 ter t_ブチル エステル（138mg)に 4N塩酸 Zl, 4_ジォキサン（5. Oml)を加えて、 室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を DMF( 10ml)に溶解 し、 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N— (カルボキシメチル）ァミノ]プロピオ ン酸 ェチル エステル（107mg)、 DIEA(153 xl)、 H〇Bt(52.7mg)、 EDC'H CI (74.8mg)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸ェ チルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物と不純物の混合 物（201mg)を得た。
MS(ESl)m/z:619(M + H)+.
[1498] (10)3-[N-[2-[5- (3, 4 ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン
1—ィル]— 2—ォキソェチル] N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン 酸
[1499] [化 458]
Figure imgf000339_0002
[1500] 上記の不純物と 3_ [N_ [2— [5— (3， 4 _ビストリフルォロメチルベンジルォキシ) インドリン— 1_ィル] _ 2 _ォキソェチル] -N-tert-ブトキシカルボニルァミノ]プ ロピオン酸 ェチル エステルの混合物（201mg)の THF溶液（5ml)に、メタノール（ 0.90ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（0.900ml)を加えて室温で 1時間半攪拌し た。反応液に 1N塩酸をカ卩ぇ中和した後、クロ口ホルムで 3回抽出し、合わせた抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた 残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（135mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.39— 1.49 (9Η, m) , 2.56-2.67(2Η, m) , 3.24 (
3
2Η, t, J = 8.2Hz), 3.70-3.73 (2Η, m)， 4.03— 4.17(4H, m) , 5.15(2
H， s)， 6.79-6.85 (2H, m)， 7.73-7.77(1H, m)， 7.86-7.91 (2H, m)
, 8. 16(1H， d， J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:591(M + H)+.
[1501] (ll)3-[2-[5- (3, 4 _ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン _ 1—ィ ノレ ]_2—ォキソェチルァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1502] [化 459]
Figure imgf000340_0001
3— [N— [2— [5— (3, 4—ビストリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1― ィル]— 2—ォキソェチル] -N- (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオン酸（ 1 25mg)のジクロロメタン溶液（4· 5ml)に、 TFA(0.50ml)を加えて室温で 30分間 攪拌後、 TFA(0.50ml)を追加し、室温で 30分間攪拌した。反応液を一度、減圧濃 縮し、残渣にジクロロメタン（3.0ml)と TFA(1.5ml)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合 物（119mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.72 (2Η, t, J = 7.4Hz) , 3.17— 3.22 (4H, m)
6
, 4.04-4.14 (4H, m) , 5.31(2H, s) , 6.91(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz) , 7. 05(1H, d, J = 2.7Hz), 7.96— 7.99 (2H, m) , 8.09— 8.11 (2H, m) .
IR(ATR) cm_1:1727, 1660, 1494, 1313, 1168, 1126. MS(ESl)m/z:491(M + H) .
HR-MS(ESl)calcd for C H F N〇 (M + H) + :491.14055; found 49
22 21 6 2 4
1.13962.
Anal. Calcd for C H F N O -CF CO H:C, 47.69;H, 3.50;F, 28.29
22 20 6 2 4 3 2
； N, 4.63. Found :C, 47.54;H, 3.34;F, 28.54;N, 4.57.
[1504] [実施例 96]3_[N_[2_[5_ (4—シクロへキセン _ 1—ィル _3_トリフルォロメ チルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル]― 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1)4—シクロへキセン一 1_ィル一 3_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステ ノレ
[1505] [化 460]
Figure imgf000341_0001
[1506] 4_トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ（1.41g)のトルエン溶液（12ml)に、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ一 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2]ジォキサボロラン（1.00g)、炭酸セシウム（3.91g) 、水（6. Oml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (462mg)をカロえてカロ 熱還流下で 3時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸 ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、さらに、不純物が混入した 分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック B)で再精製し、合わ せて標記化合物（1.12g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.56— 2.21 (8Η, m) , 3.94 (3Η, s) , 5.60(1Η, s),
3
7.26-7.31(1Η, m) , 8.10— 8.30(2Η, m) .
MS(ESI)m/z:285(M + H)+.
[1507] (2) (4—シクロへキセン _1_ィル一 3_トリフルォロメチルフエニル）メタノール [1508] [化 461]
Figure imgf000342_0001
[1509] 4—シクロへキセン _ 1 _ィル— 3 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（ 284mg)の THF溶液（10ml)に水素化ホウ素リチウム（65. 3mg)を加えて、加熱還 流下で 5時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチル で 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（235mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 64— 1. 78 (5Η, m) , 2. 12- 2. 22 (4Η, m) , 4. 73 (
3
2Η, d, J = 5. 6Hz) , 5. 57 (1H, s) , 7. 21 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 46 (1H, d, J
= 7. 8Hz) , 7. 62 (1H, s) .
MS (ESI) m/z： 239 (M— OH) +.
[1510] (3) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5—（4ーシクロへキセン一 1 ィル 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェ チル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[1511] [化 462]
Figure imgf000342_0002
[1512] 3— [N— (tert プトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1 ィ ノレ）— 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（173mg)の THF溶 液（10ml)に、 （4—シクロへキセン一 1—ィル一 3 トリフルォロメチルフエニル）メタノ ール（225mg)、トリフエニルホスフィン（276mg)、 DEAD (2. 2mol/l トルエン溶 液）（479 / l)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ウルトラパック B)で精製し、さらに、不純物 が混入した分画はフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L) で再精製し、標記化合物 (437mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 21-1. 28 (3Η, m) , 1.40— 1.49 (9Η, m) , 1. 64
3
-1. 78 (4Η, m), 2. 13— 2. 21 (4Η, m) , 2. 65-2. 72 (2H, m) , 3. 16— 3.
22 (2H, m), 3. 60— 3.64 (2H, m)， 3. 99— 4. 19 (6H, m)， 5.03 (2H, s)， 5
. 58(1H, s), 6. 76-6.84 (2H, m)， 7. 22(1H, d, J = 7. 6Hz)， 7. 51 (1H, d
, J = 7. 6Hz)， 7.67(1H, s)， 8. 10— 8. 14(1H, m) .
MS(ESI)m/z:631(M + H)+.
[1513] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4—シクロへキセン一 1
-ィル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1 _ィル]—2—ォキソェ チル]ァミノ]プロピオン酸
[1514] [化 463]
Figure imgf000343_0001
3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N— [2— [5— (4—シクロへキセン一 1— ィノレ一 3 -トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル] - 2—ォキソェチ ル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（430mg)の THF溶液（10ml)に、メタノ ール（2.05ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（2. 05ml)をカ卩えて室温で 1時間攪拌 した。反応液に 1N塩酸をカ卩ぇ中和した後、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化 合物（395mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 39— 1.49 (9Η, m) , 1.64— 1. 78 (4Η, m) , 2. 12
3
-2. 23 (4Η, m), 2. 55— 2. 68 (2Η, m) , 3. 23 (2H, t, J = 8. 2Hz) , 3.67— 3. 72 (3H, m), 4.06—4. 16 (4H, m) , 5. 04 (2H, s) , 5. 58(1H, s) , 6.80 -6. 85 (2H, m), 7. 23(1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 51(1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 6 7(1H, s), 8. 14(1H, d, J = 8. 8Hz) . MS(ESl)m/z:603(M + H) .
[1516] (5) 3— [N— [2— [5—（4ーシクロへキセン一 1ーィルー 3 トリフルォロメチルベン ジルォキシ)インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩 [1517] [化 464]
Figure imgf000344_0001
[1518] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—シクロへキセン一 1— イノレー 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸（200mg)のジクロロメタン溶液（2.5ml)に、 4N塩酸 /1, 4 —ジォキサン（7.5ml)をカ卩えて室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残 渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄し、乾燥して標記化合物（156mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.59— 1.74 (4Η, m) , 2. 11— 2.18 (4Η, m) , 2
6
.77 (2Η, t, J = 7.5Hz), 3. 16— 3.21 (4H, m)， 4.05— 4. 13(4H， m)， 5.1 5(2H, s)， 5.54(1H, s)， 6.89(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz)， 7.02(1H, d, J =
2.5Hz), 7.34(1H, d, J = 8.1Hz), 7.66(1H， d, J = 8.1Hz), 7.75(1H, d , J=l.2Hz), 7.97(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm_1:2927, 1718, 1656, 1490, 1317, 1116.
MS(ESI)m/z:503(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :503.21577;found 50
27 30 3 2 4
3.21333.
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.5H 0:C, 59.18;H, 5.70; CI, 6.
27 29 3 2 4 2
47;F, 10.40 ;N, 5.11. Found: C, 59.23;H, 5.68; CI, 6.59;F, 10.32; N, 5.05.
[1519] [実施例 97] 3— [N— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメトキシベンジル ォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩 (1)4 イソプロぺニルー 3—トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステノレ [1520] [化 465]
Figure imgf000345_0001
[1521] 4_ブロモ _3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（897mg)のトルェ ン溶液（15ml)に、 2_イソプロぺニル _4， 4, 5, 5—テトラメチル 3， 2]ジォキ サボロラン（677 μΐ)、炭酸セシウム（4.89g)、水（7.5ml)、テトラキストリフエニルホ スフインパラジウム（0) (347mg)を加え、加熱還流下で終夜攪拌後、 2_イソプロべ 二ノレ一 4， 4， 5, 5—テトラメチル 3, 2]ジォキサボロラン（677μ1)とテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム（0) (347mg)を追加し、加熱還流下で 4時間半攪拌 した。室温まで放冷後、反応液をろ過し、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（765mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.11(3H, t, J = 0.7Hz) , 3.94 (3H, s), 5.13(1H, d
3
, J = 0.7Hz), 5.30(1H, t, J=l.2Hz) , 7.30— 7.39(1H, m) , 7.90— 7.9 3(2H, m).
MS(ESl)m/z:261(M + H)+.
[1522] (2)4—イソプロピル一 3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル
[1523] [化 466]
Figure imgf000345_0002
4_イソプロぺニル _ 3 _トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステノレ（755mg) の酢酸ェチル溶液（15ml)に、 5%PdZC(300mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物（679mg)を得た H-NMR(CDC1 ) δ :1.25 (6H, d, J = 6.6Hz) , 3.31— 3.41 (1H, m) , 3.
3
92 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.85— 7.94(2H, m) .
MS(ESl)m/z:263(M + H)+.
[1525] (3) (4_イソプロピル一 3_トリフルォロメトキシフエニル）メタノール
[1526] [化 467]
Figure imgf000346_0001
[1527] 4_イソプロピル一 3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（670mg)の THF溶液（30ml)に、水素化ホウ素リチウム（167mg)をカ卩え、加熱還流下、 3時間 半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（561mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.23(6H, d, J = 6.9Hz) , 1.71 (1H, t, J = 5.0Hz) ,
3
3.28-3.34(1H, m) , 4.68 (2H, d, J = 5.6Hz) , 7.22— 7.34 (3H, m) .
MS(ESl)m/z:217(M-OH)+.
[1528] (4) 4 クロロメチルー 1 イソプロピル 2 トリフルォロメトキシベンゼン
[1529] [化 468]
Figure imgf000346_0002
(4 イソプロピル _ 3 -トリフルォロメトキシフエ二ル）メタノーノレ（550mg)の 1， 2 _ ジクロロェタン溶液（25ml)に、塩化チォニル（852 μ 1)、 DMF (パスツールピペット で 2滴）を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得 られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製 し、標記化合物（580mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.93(6H, d, J = 7.1Hz), 2.96— 3.06(1H, m) , 4.
3
26 (2H, s), 6.93-7.04 (3H, m) .
[1531] (5) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—イソプロピノレ一 3 ト リフルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸 ェチル エステル
[1532] [化 469]
Figure imgf000347_0001
[1533] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— (5 ヒドロキシインドリン一 1 ィ ノレ）ー2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（196mg)の DMF溶 液（5.0ml)に、 4—クロロメチル一 1—イソプロピル一 2 トリフルォロメトキシベンゼ ン（152mg)、炭酸カリウム（104mg)を加えて 70°Cでー晚攪拌した。室温まで放冷 後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得ら れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し 、標記化合物（310mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.22-1.27 (9Η, m) , 1.40— 1.49 (9Η, m) , 2.64
3
-2.71 (2Η, m), 3.16— 3.35 (3Η, m) , 3.60— 3.63(2H, m) , 3.98— 4.
18(6H， m)， 4.98 (2H, s)， 6.75-6.83 (2H, m)， 7.26-7.35 (3H, m)， 8
.09-8. 13(1H， m).
[1534] (6)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (4 イソプロピノレ一 3—ト リフルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン _1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ] プロピオン酸
[1535] [化 470]
Figure imgf000348_0001
[1536] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_ (4 イソプロピル— 3_トリ フルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン _ 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 ェチル エステル（300mg)の THF溶液（10ml)に、メタノール（1. 5ml )、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1.48ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。反応液に 1N塩酸をカ卩ぇ中和した後、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、 標記化合物（286mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 23 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 1. 39— 1.49 (9H, m) , 2.
3
55-2. 68 (2H, m) , 3. 20— 3. 37 (3H, m) , 3.69— 3. 72 (2H, m) , 4. 01—
4. 16 (4H, m), 5.00 (2H, s), 6. 78— 6. 84 (2H, m) , 7. 26— 7. 36 (3H, m)
, 8. 13(1H， d， J = 8.8Hz).
MS(ESl)m/z:581(M + H)+.
[1537] (7)3— [N— [2— [5— (4—イソプロピル一 3 トリフルォロメトキシベンジルォキシ） インドリン— 1_ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1538] [化 471]
Figure imgf000348_0002
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (4—イソプロピル— 3 トリ フルォロメトキシベンジルォキシ）インドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プ ロピオン酸（280mg)に、 4N塩酸 Zl， 4_ジォキサン（10ml)を加えて室温で 1時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジェチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合 物（224mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.20(6H, d, J = 6.9Hz) , 2.77 (2H, t, J = 7.4
6
Hz), 3. 16-3.25(5H, m) , 4.05— 4. 13 (4H, m) , 5.10(2H, s), 6.88(1
H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=l.5Hz) , 7.37— 7.52(3H, m)， 7.96 ( 1H, d, J = 8.8Hz).
IR(ATR) cm_1:2967, 1720, 1660, 1490, 1255, 1211, 1151.
MS(ESI)m/z:481(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :481.19503 ;found 48
24 28 3 2 5
I.19366.
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.5H 0:C, 54.81 ;H, 5.56; CI, 6.
24 27 3 2 5 2
74 ;F, 10.84 ;N, 5.33. Found: C, 54.96;H, 5.47; CI, 6.74 ;F, 10.91; N， 5.19.
[1540] [実施例 98] 3— [N— [2— [5— [[4 （シクロへキシル） 2 （トリフルォロメチル） フエニル]メトキシ]インドリン— 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩 酸塩
(1)4 （トリフルォロメタンスルフォニルォキシ） 2—（トリフルォロメチル）安息香酸 メチル エステル
[1541] [化 472]
Figure imgf000349_0001
[1542] 4—ヒドロキシ一 2_ (トリフルォロメチル）安息香酸（アポロ） (5.00g)のメタノール 溶液（50ml)に、室温にて濃硫酸（lml)をカ卩えた後、 80°Cにて攪拌した。反応液を 室温に戻した後、濃縮し得られた残渣を酢酸ェチル /水にて希釈し、酢酸ェチルで 抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト リウムにて乾燥した。溶媒を留去し、 4—ヒドロキシ _2_ (トリフルォロメチル)安息香 酸 メチル エステルを得，引続き次の反応に供した。 上記の 4ーヒドロキシー2 （トリフルォロメチル）安息香酸 メチル エステルのジク ロロメタン溶液（100ml)に、室温にて、ピリジン（4ml)およびトリフルォロメタンスルホ ン酸無水物（4. 46ml)を加え 14時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢 酸ェチル /水にて希釈し、酢酸ェチルで抽出した。合わせた抽出液を 1N塩酸、飽 和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を 用いて精製し、標記化合物（5. 21g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 97 (3H, s)， 7. 56 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 65
3
(1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 94 (1H， d, J = 8. 6Hz) .
[1543] (2) 4- (シクロへキシル） _ 2_ (トリフルォロメチル）安息香酸
[1544] [化 473]
Figure imgf000350_0001
[1545] 窒素雰囲気下、 4- (トリフルォロメタンスルフォニルォキシ） 2—（トリフルォロメチ ノレ）安息香酸 メチルエステル（2. 00g)および 0. 5Mシクロへキシル臭化亜鉛（45. 4ml)の THF溶液（80ml)に、室温にて Pd (tert— Bu P) (0. 29g)をカロえ、脱気後
3 2
、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌 した後に、セライトにてろ過した。得られたろ液を酢酸ェチルにて抽出した。合わせた 抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biot age 40S)を用いて精製し、 4_ (シクロへキシル） _ 3 _ (トリフルォロメチル）安息香 酸 メチル エステルと分離困難な不純物の混合物を得た。
上記の混合物のメタノール/ THF混合溶液（10/20ml)に、室温にて 1N水酸化 ナトリウム水溶液（10ml)をカ卩え、 14時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣 をジェチルエーテルにて抽出し、水層部分を分離した。得られた水層に 10%塩酸を 加え、析出した固体をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（1. 19g)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ :1.11— 1.52 (6H, m) , 1.68— 1.90 (5H, m) , 2
.66(1H, t, J=10.9Hz), 7.60(2H, t, J = 7.8Hz) , 7.72(1H, d, J = 7.8H z).
MS(ESI)m/z:273(M + H)+.
[1546] (3)4- (シクロへキシル） _2_ (トリフルォロメチル）ベンジルアルコール
[1547] [化 474]
Figure imgf000351_0001
[1548] 4—(シクロへキシル）_2_ (トリフルォロメチル）安息香酸（1.39g)の THF溶液（5 0ml)に、室温にて 10Mボランジメチルスルフイド錯体（1.76ml)をカロえ、 18時間攪 拌した。この反応液を 90°Cに加温し 4時間攪拌した。室温に戻した後に、 10Mボラン ジメチルスルフイド錯体（3.62ml)を加えさらに 90°Cにて 15時間攪拌した。反応液 を室温に戻した後に、飽和重曹水を加え、しばらく攪拌した後に、酢酸ェチルにて抽 出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（1· 28g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.96— 0.10 (4Η, m) , 1.20— 1.51 (4Η, m) , 1.66
3
-1.87 (2Η, m), 2.56(1Η, s), 4.84 (2Η, d, J = 6.6Hz) , 7.41 (1H, d, J =8.1Hz), 7.48 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.8Hz) .メインピークよりアサイン。 MS(ESl)m/z:259.
[1549] (4)4- (シクロへキシル） 2 （トリフルォロメチル）ベンジルクロリド
[1550] [化 475]
Figure imgf000351_0002
4- (シクロへキシル） _2_ (トリフルォロメチル）ベンジルアルコール（1.28g)に塩 化チォニル（10ml)を加え、 80°Cに加温し 3時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し
、分離困難の不純物と標記化合物の混合物（1.34g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.88-0.94 (4Η, m) , 1.16— 1.48 (4Η, m) , 1.93
3
-1.75 (2Η, m), 2.55-2.57(1Η, m) , 4.72 (2Η, s) , 7.40(1Η， d, J = 7. 8Hz), 7.48(1Η， s) , 7.53(1Η, d, J = 7.3Hz) .
[1552] (5) 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_ [[(4_ (シクロへキシル） _2_ (トリフノレ ォロメチル）フエニル）メトキシ]インドリン
[1553] [化 476]
Figure imgf000352_0001
[1554] 4—(シクロへキシル）_2_ (トリフルォロメチル）ベンジルクロリド（1.34g)および 1 — (tert—ブトキシカルボニル）インドリン（1.48g)の DMF溶液（30ml)に、室温に て、炭酸カリウム（2.68g)を加え、 50°Cにて 7時間攪拌した。反応液を室温に戻した 後に、不溶物をろ別した。得られたろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（1.49g)を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.79— 1.00 (4Η, m) , 1.22— 1.55(11Η, m) , 1.66
3
-1.87 (4Η, m), 2.55— 2.57(1Η, m) , 3.05 (2Η, t, J = 8.7Hz) , 3.96(2 Η, s), 5.17(2Η, s), 6.76— 6.78 (2Η, m) , 7.38(1Η, d, J = 7.8Hz) , 7.5 1-7.54(1Η, m), 7.62(1Η, d, J = 8.1Hz), 7.71 (1Η, dd, J = 5.8, 3.3H z).
MS(ESl)m/z:476(M + H)+.
[1555] (6)5-[[4- (シクロへキシル）ー2—（トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリ ン 塩酸塩
[1556] [化 477]
Figure imgf000353_0001
[1557] 1— (tert ブトキシカルボニル） 5— [[4— (シクロへキシル） 2— (トリフルォロ メチル）フエニル]メトキシ]インドリンを 4N塩酸/ジォキサン溶液（20ml)に溶解し、 1 4時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテルをカ卩え、析出し た固体をろ取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物（1.2g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.06— 1.47 (4Η, m) , 1.61— 1.87(6H, m) , 2
6
.55-2.73(1H, m)， 3.16 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.57— 3.83 (2H, m)， 5.1 7(2H, s)， 6.96(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz)， 7.12(1H, d, J = 2.5Hz) , 7.3 4(1H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (2H, t, J = 7.0Hz)， 7.65(1H, d, J = 7.8Hz) , 10.89(1H， s).
MS(ESI)m/z:376(M + H)+.
[1558] (7)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5— [[4_ (シクロへキシル）
-2- (トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン一 1—ィル ]_ 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[1559] [化 478]
Figure imgf000353_0002
5-[[4- (シクロへキシル） 2— (トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン 塩酸塩（0· 21g) , [N— (tert ブトキシカルボニル） N— (tert ブトキシカルボ ニルェチル）ァミノ]酢酸（0.15g), EDC-HCKO. 14g), HOBt(0. lOg)の DMF 溶液（5ml)に、室温にて、 TEA(0.35ml)を加え 20時間攪拌した。反応液を濃縮し 得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用い て精製し、標記化合物（220mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0. 82— 0. 98 (2H, m) , 1. 16— 1. 53(20H, m) , 1. 66
3
—2. 08 (5H, m), 2.45— 2. 65(3H, m) , 3. 05— 3. 27 (2H, m) , 3. 58 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 92-4. 25 (4H, m) , 4. 82— 5. 02(1H, m) , 5. 17(2H, s) , 6. 63-6. 91 (2H, m)， 7. 39(1H， d, J = 7. 8Hz)， 7. 53(1H, t, J = 6. 1Hz ), 7. 58-7. 67(1H, m)， 8. 22-8. 03(1H， m) .
[1561] (8)3-[N- [2-[5-[[4- (シクロへキシル） _2_ (トリフルォロメチル）フヱニル] メトキシ]インドリン _ 1 _ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1562] [化 479]
Figure imgf000354_0001
[1563] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2— [5— [[4_ (シクロへキシル） _2 （トリフルォロメチル）フエニル]メトキシ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（0· 22g)に 4N塩酸 /1, 4ージォキサ ン溶液（10ml)を室温にて加え， 23時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。得られ た残渣に、ジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（ 0. 16g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 16— 1. 52 (3Η, m) , 1. 55— 1. 89(6H, m) , 2
6
. 42— 2. 79 (4H, m) , 3. 23— 3. 13 (4H, m) , 4. 05 (2H, t, J=8. 3Hz) , 4. 1 4(2H, s), 5. 13(2H, s) , 6. 85(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 6. 98(1H, s) , 7 . 57(1H, d, J=7. 8Hz), 7. 59(1H, s) , 7. 64(1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 96(1 H, d, J = 8. 8Hz).
IR(ATR) cm_1:2927, 2852, 2723, 2598, 2465, 2418, 2258, 2166, 2024 , 1709, 1649.
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
HR-MS (AqTOF) Calcd for C H F N O :505. 2314. Found: 505. 229
27 32 3 2 4
0. Anal. Calcd for C H F N O -HC1:C, 59.94 ;H, 5.96; CI, 6.55;F, 10
27 31 3 2 4
.54;N, 5. 18. Found: C, 59.56;H, 5.92; CI, 6.90;F, 10.39;N, 4.97.
90;F, 10.39;N, 4.97.
[1564] [実施例 99]3_[2_ォキソ _2_[5_ (2_トリフルォロメトキシビフヱニル _4—ィ ノレメトキシ）インドリン— 1—ィル]ェチルァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
(1)2—トリフルォロメトキシビフエニル一 4_カルボン酸 メチル エステノレ
[1565] [化 480]
Figure imgf000355_0001
[1566] 4_ブロモ _3_トリフルォロメトキシ安息香酸 メチル エステル（195mg)のトルェ ン溶液（4.0ml)に、フヱニルボロン酸（119mg)、炭酸セシウム（637mg)、水（2.0 ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (75mg)を加え、加熱還流下で 2 時間半攪拌後、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (75.4mg)を追加し、 加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液をセライトを用いてろ過し、ろ 液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得ら れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し 、標記化合物（177mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.96(3H, s), 7.41— 7.53 (6H, m) , 8.01— 8.04 (
3
2H, m).
MS(ESI)m/z:297(M + H)+.
[1567] (2)2—トリフルォロメトキシビフエニル一 4—メタノール
[1568] [化 481]
Figure imgf000355_0002
[1569] 2 トリフルォロメトキシビフエニル一 4 カルボン酸 メチル エステノレ（172mg)の THF溶液（20ml)に、水素化ホウ素リチウム（37. 9mg)を加え、加熱還流下、ー晚 攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合 わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ 過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（148mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 81(1H， t, J = 5. 6Hz)， 4. 77 (2H, d, J = 5. 6Hz) ,
3
7. 35-7.47 (8H, m) .
MS(ESI)m/z:251(M-OH)+.
[1570] (3)4 クロロメチル一 2_トリフルォロメトキシビフエニル
[1571] [化 482]
Figure imgf000356_0001
[1572] 2 トリフルォロメトキシビフエニル一 4 メタノールの 1, 2 ジクロロエタン溶液（5.
Oml)に、塩化チォニル（189/il)、 DMF (パスツールピペットで 1滴）を加え、 50°C で 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（1 47mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :4. 63 (2Η, s), 7. 38— 7. 46 (8H, m) ·
3
[1573] (4) 1— (tert ブトキシカルボニル） 5— (2 トリフルォロメトキシビフエ二ルー 4—
Figure imgf000356_0002
[1575] 一（tert ブトキシカルボニル） 5 'mg)の DMF溶液（ 5. Oml)に、 4—クロロメチル一 2 トリフルォロメトキシビフエニル（115mg)、炭酸力 リウム（87.7mg)を加えて 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合 物（192mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 3.07 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.97 (2H, s
3
), 5.07 (2H, s), 6.78-6.83 (2H, m) , 7.35-7.47 (8H, m)， 7.76(1H, s).
[1576] (5)5— (2_トリフルォロメトキシビフヱニル一 4_ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩 [1577] [化 484]
Figure imgf000357_0001
[1578] 1— (tert—ブトキシカルボニル） 5— (2 トリフルォロメトキシビフエニル一 4—ィ ルメトキシ）インドリン（ 185mg)に 4N塩酸/ 1, 4 ジォキサン（ 10ml)を加え 1時間 半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（173mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :3.18(2H, t, J = 7.7Hz) , 3.72 (3H, t, J=7.7
6
Hz), 5.26 (2H, s), 7.04(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz) , 7. 18(1H, d, J = 2.5
Hz), 7.36-7.57(9H, m) .
MS(ESl)m/z:386(M + H)+.
[1579] (6) 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— (2 トリフルォロメトキシビフエニル一 4—ィルメ トキシ）インドリン— 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル [1580] [化 485]
Figure imgf000358_0001
[1581] 5— (4—フエノキシメチルベンジルォキシ）インドリン 塩酸塩（155mg)のジクロロメ タン溶液（10ml)に DIEA(187 μ 1)、クロロアセチルクロリド（44 μ 1)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで 2回抽出し、合わせた 抽出液を飽和塩化アンモニゥム水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をァセトニトリル（20ml )に溶解し、 DIEA(624/il)、 β—ァラニン tert—ブチノレ エステノレ 塩酸塩（200 mg)を加え、 70°Cで一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られ た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Uで精製し、 標記化合物（128mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.46(9H， s)， 2.47 (2H, t, J = 6.7Hz) , 2.93 (2H, t
3
, J = 6.7Hz), 3.20 (2H, t, J = 8.3Hz)， 3.50 (2H, s)， 4.02 (2H, t, J = 8.3
Hz), 5.08 (2H, s), 6.81— 6.85 (2H, m) , 7.38— 7.48 (8H, m)， 8.17(1
H, d, J = 8.6Hz).
MS(ESI)m/z:571(M + H)+.
[1582] (7)3-[N- [2—ォキソ一2— [5— (2—トリフルォロメトキシビフエニル一 4—ィルメ トキシ)インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1583] [化 486]
Figure imgf000358_0002
3-[N- [2—ォキソ _2_ [5— (2—トリフルォロメトキシビフエニル一 4_ィルメトキ シ）インドリン— 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル（120 mg)に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン（10ml)をカ卩えて終夜攪拌した。反応液を減圧 濃縮後、得られた残渣をァセトニトリルで再結晶し、標記化合物（69mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.74— 2.78 (2Η, m) , 3. 17— 3.22 (4H, m) , 4
.05-4. 14 (4H, m)， 5.20 (2H, s)， 6.91 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz) , 7.04 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.41— 7.56 (8H, m) , 7.98(1H， d, J = 8.7Hz) . IR(ATR) cm_1:2715, 1643， 1490, 1249, 1211, 1145.
MS(ESI)m/z:515(M + H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C H F N O (M + H) + :515.1794. found 51
27 26 3 2 5
5.1832.
Anal. Calcd for C H F N O -HCl-0.5H 0:C, 57.91 ;H, 4.86; CI, 6.
27 25 3 2 5 2
33;F， 10.18;N， 5.00. Found: C, 58.16;H, 4.69; CI, 6.51;F, 10.34; N， 5.02.
[1585] [実施例 100] 3— [N— [2— [5—（5 シァノー 1 フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3 ィルメトキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸 塩
(1)5-ヒドロキシメチルー 2 -フエニル一 2H -ピラゾール一 3—カルボ二トリノレ
[1586] [化 487]
Figure imgf000359_0001
原料 fま文献（Heterocycles, Vol.27, No. 12, 2857-2862, 1988. ) (こ従レヽ 合成した。
5—シァノ一1—フエニル一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸 ェチル エステル（ 1.00g)の THF溶液（40ml)に、水素化ホウ素リチウム（271mg)を加え、加熱還流 下、 40分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（713mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :2.09 (1H, t, J =6.0Hz), 4.80 (2H, d, J = 6. OHz) ,
3
7.03(1H, s), 7.44-7.55 (3H, m) 7.67-7.70 (2H, m) .
MS(ESl)m/z:200(M + H)+.
[1588] (2)1— (tert—ブトキシカルボニル） _5- (5_シァノ _1_フエ二ノレ一 1H_ピラゾ
[1589] [化 488]
Figure imgf000360_0001
[1590] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5—ヒドロキシインドリン（235mg)の THF溶液（ 5. Oml)に、 5—ヒドロキシメチル一 2—フエニル一 2H—ピラゾール一 3—カルボ二トリ ノレ（299mg)、トリフエニルホスフィン（393mg)、 DEAD(2.2Mトルエン溶液） (682 μΐ)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（284 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.57-1.58 (9Η, m) , 3.06 (2Η, t, J = 8.7Hz) , 3.9
3
7(2H, s), 5.14(2H, s) , 6.78— 6.82(2H, m) , 7.10(1H, s), 7.45— 7.5 6(3H, m), 7.69-7.76 (3H, m) .
MS(ESl)m/z:417(M + H)+.
[1591] (3)5- (5 シァノ 1—フエニル一 1H ピラゾール一 3—ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩
[1592] [化 489]
Figure imgf000360_0002
[1593] 1 - (tert—ブトキシカルボニル）一5— (5—シァノ一 1—フエ二ノレ一 1H—ピラゾー ルー 3—ィルメトキシ）インドリン（275mg)に 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン（5· Oml)を 加え 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（239mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :3.18 (2Η, t, J = 7.7Hz) , 3.71 (2H, t, J=7.7
6
Hz), 5.23 (2H, s), 7.04(1H, dd, J=2.5, 8.7Hz) , 7. 18(1H， d, J = 2.5 Hz), 7.36(1H， d, J = 8.7Hz) , 7.55— 7.66 (4H, m)， 7.73— 7.76 (2H, m).
MS(ESI)m/z:317(M + H)+.
[1594] (4)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (5—シァノ _ 1—フエ二 ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル] ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[1595] [化 490]
Figure imgf000361_0001
[1596] 5- (5 シァノ 1—フエニル一 1H ピラゾール一 3—ィルメトキシ）インドリン（22 5mg)の DMF溶液（10ml)に 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N (カルボ キシメチル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ（203mg)、 DIEA(542 1 )、 HOBt(103mg)、 EDC'HCl(148mg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標 記化合物（344mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.40— 1.49(18H, m) , 2.55— 2.62(2H, m) , 3. 16
3
-3.22 (2H, m), 3.56— 3.61 (2H, m) , 3.99— 4.17(4H, m) , 5.14 (2H, s)， 6.79-6.84 (2H, m) , 7.09(1H， s) , 7.45— 7.55 (3H, m) , 7.70 (2H , d, J = 7.6Hz), 8.11-8.15(1H, m) .
MS(ESI)m/z:602(M + H)+. [1597] (5)3-[N-[2-[5- (5—シァノー 1 フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3- キシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1598] [化 491]
OH
Figure imgf000362_0001
[1599] 3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_[2_[5_ (5—シァノ _ 1 _フエニル — 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]アミ ノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（330mg)に 4N塩酸 Zl， 4_ジォキサン（ 10ml)を加えて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をァセトニトリル で懸濁洗浄し、標記化合物（203mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.76— 2.80 (2Η, m) , 3. 17— 3.21 (4Η, m) , 4
6
.06-4. 14 (4Η, m)， 5.17(2Η, s)， 6.92(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz)， 7.05 (1H, s)， 7.55-7.75 (6H, m)， 7.98(1H, d, J = 8.6Hz) .
IR(ATR) cm"1 :2566, 2235, 1725, 1664, 1488, 1373.
MS(ESl)m/z:446(M + H)+.
HR-MS(FAB)calcd for C H N O (M + H) + :446.1828. found 446.
24 24 5 4
1830.
Anal. Calcd for C H N O -1.0HC1:C, 59.81 ;H, 5.02; CI, 7.36;N,
24 23 5 4
14.53. Found: C, 59.63;H, 4.94; CI, 7.26;N, 14.54.
[1600] [実施例 101] 3— [N— [2 ォキソ 2— [5—（3 トリフルォロメチルビフエ二ルー 4 ィルメトキシ）インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩 (1)4一二トロー 2—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ
[1601] [化 492]
Figure imgf000362_0002
[1602] 4—ニトロ一 2—トリフルォロメチル安息香酸（1.00g)のメタノール溶液（40ml)に、 塩化チォニル（599 μ 1)を加え、加熱還流下で終夜攪拌した後、塩化チォニル（898 / l)を追加し、加熱還流下で 5時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮 し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減 圧濃縮し、標記化合物（824mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4.00 (3Η, s)， 7.98(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.47(1H,
3
dd, J = 2.2, 8.3Hz), 8.61(1H， d, J = 2.2Hz) .
MS (ESI) m/z：分子イオンピークは確認できなかった.
[1603] (2)4—ァミノ一 2_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステノレ (WO2006/076
706)
[1604] [化 493]
Figure imgf000363_0001
[1605] 4—ニトロ一 2—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（820mg)のメタノー ル溶液（30ml)に、 5%Pd/C (含水）（400mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 6時 間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（730mg)を得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.87(3H, s) , 4.18(2H, s), 6.76(1H, dd, J = 2.3,
3
8.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3Hz) , 7.76 (1H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESl)m/z:220(M + H)+.
[1606] (3)4_ブロモ _2_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1607] [化 494]
Figure imgf000363_0002
[1608] 4—アミノー 2—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（328mg)のァセトニ トリル溶液（15ml)に、臭化銅（II) (402mg)、亜硝酸 tert—ブチル（267/il)を加え 、加熱還流下で 1時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（359mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :3.94 (3Η, m)， 7.68— 7.77 (2H, m)， 7.90(1H, d,
3
J=l.5Hz).
MS(ESI)m/z:283(M + H)+.
[1609] (4)3—トリフルォロメチルビフエニル一 4_カルボン酸 メチル エステノレ
[1610] [化 495]
Figure imgf000364_0001
[1611] 4ーブロモー 2—トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（350mg)のトルェ ン溶液（8. Oml)に、フエニルボロン酸（302mg)、炭酸セシウム（2· Olg)、水（4· 0 ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (143mg)を加え、加熱還流下で 一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得 られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製 し、標記化合物（331mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.96 (3Η, s)， 7.41— 7.63(5H, m) , 7.80— 7.96 (
3
3H, m).
MS (ESI) m/z：分子イオンピークは確認できなかった.
[1612] (5)3—トリフルォロメチルビフエニル一 4_メタノール
[1613] [化 496]
Figure imgf000365_0001
[1614] 2 トリフルォロメトキシビフエニル一 4 カルボン酸 メチル エステル（325mg)の THF溶液（20ml)に、水素化ホウ素リチウム（75. 8mg)を加え、加熱還流下、ー晚 攪拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合 わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ 過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハ ィフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（282mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 90 (1H， s)， 4. 93 (2H, s)， 7. 37— 7. 49 (3H, m)，
3
7. 58- 7. 61 (2H, m)， 7. 79 (2H, m) , 7. 86 (1H， s) .
MS (ESI) m/z： 235 (M— OH) +.
[1615] (6) 5- (3 トリフルォロメチルビフエ二ルー 4 ィルメトキシ）インドリン 1 カルボ ン酸 tert ブチノレ エステノレ
[1616] [化 497]
Figure imgf000365_0002
[1617] 5—ヒドロキシインドリン一 1 _カルボン酸 tert ブチル エステル（385mg)の TH F溶液（10ml)に、 3 トリフルォロメチルビフエ二ルー 4—メタノール（275mg)、トリフ ェニルホスフィン（429mg)、 DEAD (2. 2Mトルエン溶液）（743 μ 1)を加えて室温で 終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（413mg)を得た。
— NMR (CDC1 ) δ : 1. 55 (9Η, s) , 3. 07 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 3. 97 (2H, s
3
) , 5. 07 (2H, s) , 6. 78 -6. 83 (2H, m) , 7. 35— 7. 47 (8H, m) , 7. 76 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 469 M+. [1618] (7)5- (3—トリフルォロメチルビフエ二ルー 4 ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩
[1619] [化 498]
Figure imgf000366_0001
[1620] 5- (3—トリフルォロメチルビフエニル一 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—カルボン 酸 tert ブチル エステル（400mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（10ml)を加 え 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジェチルエーテルで懸濁 洗浄し、標記化合物（376mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :3.19(2H, t, J = 7.8Hz) , 3.72 (2H, t, J=7.8
Hz), 5.30 (2H, s), 7.02(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz) , 7. 17(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.36-7.54 (4H, m) , 7.75— 7.86 (3H, m) , 8.01— 8.04 (2H, m) . MS(ESl)m/z:370(M + H)+.
[1621] (8) 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一 N— [2—ォキソ一2— [5— (3 _トリフノレ ォロメチルビフエニル _ 4 _ィルメトキシ）インドリン一 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオ ン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1622]
Figure imgf000366_0002
[1623] 5- (3—トリフルォロメチルビフエニル一 4_ィルメトキシ）インドリン 塩酸塩（353m g)の DMF溶液（10ml)に 3 _[ (N_ tert—ブトキシカルボニル） _N_ (カルボキシ メチル）ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル（317mg)、 DIEA(740Ail)、 HOBt(141mg)、 EDC'HCl(200mg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽 和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製した後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で再精製し、標記 化合物（420mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.40— 1.50(18H, m) , 2.55-2.63(2H, m) , 3. 16
3
-3.23 (2H, m), 3.56— 3.61 (2H, m) , 3.99— 4.18 (4H, m) , 5.27 (2H, s)， 6.78-6.84 (2H, m) , 7.38— 7.52 (3H, m) , 7.59-7.61 (2H, m)， 7 .75-7.81 (2H, m)， 7.90(1H, s)， 8.11— 8. 16(1H， m) .
MS(ESI)m/z:655(M + H)+.
[1624] (9) 3— [N— [2—ォキソ一2— [5— (3—トリフルォロメチルビフエニル一 4—ィルメト キシ)インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1625] [化 500]
Figure imgf000367_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— (3 トリフノレオ ロメチルビフエニル 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィノレ]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸 tert ブチル エステル（410mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（10ml)を加 え、室温で終夜攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、 乾燥し、標記化合物（314mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.78 (2Η, t, J = 7.5Hz) , 3.20 (4H, t, J=7.6
6
Hz), 4.06-4.15 (4H, m) , 5.25 (2H, s) , 6.90(1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz) , 7.03(1H, d, J = 2.7Hz), 7.43— 7.54 (3H, m) , 7.75— 7.86 (3H, m) , 7 .99-8.02(3H, m).
IR(ATR) cm_1:2632, 1702, 1654, 1494， 1164, 1112, 1043.
MS(ESI)m/z:499(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :499.18447. found 49
27 26 3 2 4
9.18050. Anal. Calcd for C H F N O -1.0HC1:C, 60.02;H, 4.90; CI, 6.63;F
27 25 3 2 4
, 10.65;N, 5.24. Found :C, 60.39;H, 4.92; CI, 6.70;F, 10.66;N, 4. 94.
[1627] [実施例 102]3_[N_[2_ォキソ _2_[5_ (4_イソブチル _ 2_トリフルォロメチ ルベンジルォキシ）インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩 (1)4—イソブチル _ 2 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル
[1628] [化 501]
Figure imgf000368_0001
[1629] 4_ブロモ _2_トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（377mg)のトルェ ン溶液（8.0ml)に、イソブチルボロン酸（407mg)、炭酸セシウム（2.17g)、水（4. 0ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (154mg)を加え、加熱還流下 で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（325mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.85— 1.96(1H, m) , 2.
3
57 (2H, d, J = 7. 1Hz), 3.93(3H, s), 7.37(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.51(1H
, s), 7.72(1H, d, J = 7.8Hz) .
[1630] (2) (4—イソブチルー 2—トリフルォロメチルフエニル）メタノール
[1631] [化 502]
Figure imgf000368_0002
4 _イソブチル _ 2 _トリフルォロメチル安息香酸 メチル エステル（320mg)の T HF溶液（20ml)に、水素化ホウ素リチウム（80.3mg)を加え、加熱還流下、ー晚攪 拌した。室温まで放冷後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出し、合わ せた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過 し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイ フラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（254mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.80— 1.93 (2H, m) , 2.
3
52 (2H, d, J = 7. lHz)， 4.84 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.33— 7.36 (2H, m) , 7
.59(1H, d, J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:215(M-OH)+.
[1633] (3)5- (4_イソブチル _2_トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1_力 ノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1634] [化 503]
Figure imgf000369_0001
[1635] 5—ヒドロキシインドリン一 1_カルボン酸 tert—ブチル エステル（372mg)の TH F溶液（10ml)に、 （4—イソブチル _2_トリフルォロメチルビフエニル）メタノール（2 45mg)、トリフエニルホスフィン（415mg)、 DEAD(2.2Mトルエン溶液） (719^1) をカ卩えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（298mg) を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.55 (9H, s) , 1.83— 1.9
3
3(1H, m), 2.52(2H, d, J = 7.4Hz) , 3.06 (2H, t, J = 8.6Hz) , 3.96(2H, s), 5.18(2H, s), 6.75-6.80 (2H, m) , 7.32(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.45 (
1H, s)， 7.61-7.75 (2H, m) .
MS(ESl)m/z:449 M+.
[1636] (4)5— (4_イソブチル _2_トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 塩酸塩 [1637] [化 504] Boc
[1638] 5- (4_イソブチル _2_トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1_カル ボン酸 tert ブチル エステル（290mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン（10ml)を 加え 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をジェチルエーテルで懸 濁洗浄し、標記化合物（246mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.87 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.82— 1.92(1H, m)
6
, 2.56 (2H, d, J = 7.1Hz), 3.18(2H, t, J = 7.7Hz) , 3.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.20 (2H, s), 6.99(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz) , 7. 13(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.36(1H， d, J = 8.7Hz) , 7.52(1H, d, J=7.8Hz)， 7.58(1H, s)， 7 .66(1H, d, J=8.1Hz).
MS(ESl)m/z:350(M + H)+.
[1639] (5) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [5— (4—イソブ チルー 2—トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プ ロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[1640] [化 505]
Figure imgf000370_0001
Y
5- (4 _イソブチル _ 2 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 塩酸塩（2 40mg)の DMF溶液（10ml)に 3_ [N_ (tert ブトキシカルボニル） _N_ (カルボ キシメチル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ（226mg)、 DIEA(529 1 )、 HOBt(101mg)、 EDC'HCl(143mg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製した後 、フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で再精製し、標 記化合物（375mg)を得た。
— NMR(CDC1 3 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.40— 1.49(18H, m) , 1
.83-1.93(1H， m)， 2.52-2.63 (4H, m)， 3.16— 3.22 (2H, m) , 3.56
-3.61 (2H, m), 3.99— 4.17(4H, m) , 5. 19 (2H, s) , 6.76— 6.82 (2H, m)， 7.32-7.62(3H, m)， 8.09— 8.14(1H, m) .
MS(ESI)m/z:635(M + H)+.
[1642] (6)3-[N- [2_ォキソ _2_ [5_ (4_イソブチル _ 2_トリフルォロメチルベンジ ノレォキシ）インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[1643] [化 506]
。η Υ^ 0 ΗΝ^
Figure imgf000371_0001
。,ΟΗ
[1644] 3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2 ォキソ _ 2_ [5_ (4 イソブチ ノレ一 2—トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロ ピオン酸 tert—ブチノレ エステル（375mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン（10ml) を加えて終夜攪拌した。反応液にジェチルエーテルをカ卩え、析出した固体をろ取、 乾燥し、標記化合物（267mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d 6 ) δ :0.87 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.84— 1.91 (1H, m)
, 2.56 (2H, d, J = 7.4Hz)， 2.79 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3. 17— 3.22 (4H, m ), 4.06-4.15 (4H, m)， 5.16 (2H, s) , 6.86(1H， dd, J = 2.3， 8.7Hz) , 7 .00(1H, d, J=2.3Hz)， 7.50— 7.67(3H, m)， 7.98(1H, d, J = 8.6Hz) . IR(ATR) cm"1 :2867, 1706, 1646, 1494, 1118.
MS(ESl)m/z:479(M + H)+.
HR-MS(ESl)calcd for C 25 H 30 F 3 N 2〇 4 (M + H) + :479.21577. found 47
9.21404.
[1645] [実施例 103] 3— [N— [2— [5—（1 イソブチルー 3 トリフルォロメチルー 1H ピ ラゾール 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸 TFA塩
(1)1—イソブチル 3—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 4—カルボン酸 ェ チノレ エステノレ
[化 507]
Figure imgf000372_0001
[1647] 3 トリフルォロメチル一 1H ピラゾールー 4 カルボン酸 ェチル エステル（62 4mg)の DMF溶液（15ml)に、 55%水素化ナトリウム（196mg)を加え、 80°Cで 1時 間攪拌後、ヨウ化イソブチル（518μ1)をカ卩えて、同温度で終夜攪拌した。室温まで 放冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物 (604mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.94(6H， d, J = 6.6Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
2.20-2.30(1H， m)， 3.95 (2H, d, J = 7. 1Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1Hz)
, 7.94(1H， s).
MS(ESI)m/z:265(M + H)+.
[1648] (2)1—イソブチル 3 トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 4—メタノール
[1649] [化 508]
Figure imgf000372_0002
1_ィソブチル_3_トリフルォロメチル_111_ピラゾール_4_カルボン酸 ェチ ル エステノレ（600mg)の THF溶液（15ml)に水素化リチウムアルミニウム（103mg) を加えて、加熱還流下で 20分間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷し、反応液に水（1 05/il)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（105 μΐ)、水（315 μΐ)の順で加え、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、標記化合物（523mg)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.92 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.73(1H, t, J = 5.9Hz) ,
3
2.17-2.27(1H, m)， 3.92 (2H, d, J = 7. 1Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9Hz)
, 7.45(1H, s).
MS(ESI)m/z:223(M + H)+.
[1651] (3)5- (1_イソブチル _3_トリフルォロメチル _1H—ピラゾール _4_ィルメトキ シ）インドリン _1_力ノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1652] [化 509]
Figure imgf000373_0001
[1653] 5 ヒドロキシインドリン一 1—カルボン酸 tert ブチル エステル（778mg)の TH F溶液（20ml)に、 1—イソブチル 3—トリフルォロメチル一 1H ピラゾールー 4—メ タノ一ノレ（490mg)、トリフエニルホスフィン（868mg)、 DEAD(2.2Mトルエン溶液） (1.50ml)をカ卩え、室温でー晚攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸ェチル で 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（564mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :0.92 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.55 (9H, s) , 2.16— 2.2
3
7(1H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.6Hz) , 3.91— 3.97 (4H, m) , 4.99 (2H, s) ,
6.73-6.77 (2H, m)， 7.46 (1H, s)， 7.75(1H, s) .
MS(ESI)m/z:440(M + H)+.
[1654] (4)5- (1_イソブチル _3_トリフルォロメチル _1H—ピラゾール _4_ィルメトキ シ)インドリン
[1655] [化 510]
Figure imgf000374_0001
[1656] 5- (1_イソブチル _3_トリフルォロメチル _1H—ピラゾール _4_ィルメトキシ） インドリン一 1—力ノレボン酸 tert ブチノレ エステノレ（555mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン（15ml)をカ卩えて、室温で 1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら れた残渣に飽和重層水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮 後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L) で精製し、標記化合物（359mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 2.16— 2.26 (1H, m) , 3.
3
00 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.3Hz) , 3.91(2H, d, J = 7.4Hz) , 4.95 (2H, s), 6.56-6.65(2H, m) , 6.79— 6.80(1H, m) , 7.46 (1H, s ).
MS(ESI)m/z:339 M+.
[1657] (5)3-[N- (tert ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ (1 _イソブチル _ 3 _トリ フルォロメチル _ 1 H—ピラゾール _ 4 _ィルメトキシ）インドリン一 1_ィル] _ 2—ォ キソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル
[1658] [化 511]
Figure imgf000374_0002
5 （ 1 イソブチル 3—トリフルォロメチル 1 H ピラゾールー 4 ィルメトキシ) インドリン（170mg)の DMF溶液（10ml)に、 3_[N_ (tert ブトキシカルボニル） —N— (カルボキシメチル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（182mg)、 ϋΙΕΑ(255μ1), HOBt(81. Img)、 EDC'HCl(115mg)を加え、室温で終夜攪 拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧 濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム
L)で精製し、標記化合物（278mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.91 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.40— 1.50(18H, m) , 2
3
.18-2.25(1H, m)， 2.55— 2.63 (2H, m)， 3.15— 3.22 (2H, m) , 3.56
-3.61 (2H, m), 3.91—4.18(6H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.74— 6.80 (2H, m)， 7.46-7.48(1H， m)， 8.10— 8.15(1H, m) .
MS(ESI)m/z:625(M + H)+.
[1660] (6)3-[N- [2-[5- (1 _イソブチル _ 3_トリフルォロメチル一 1H—ピラゾーノレ
-4-ィルメトキシ）インドリン _ 1 _ィル] _ 2 _ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 T
FA塩
[1661] [化 512]
Figure imgf000375_0001
[1662] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— (1—イソブチノレ一 3 トリフ ノレオロメチル 1H—ピラゾールー 4—ィルメトキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（270mg)のジクロロメタン溶 液（10ml)に、 TFA(5. Oml)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し 、標記化合物（151mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.84 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 2.05-2.16(1H, m)
6
, 2.73 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.16— 3.23 (4H, m) , 3.99— 4.15 (6H, m)， 4 .98 (2H, s), 6.85(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz) , 6.97(1H, d, J = 2.5Hz) , 7 .96(1H, d, J = 8.8Hz)， 8.09(1H, s)， 8.98(1H, s) .
MS(ESI)m/z:469(M + H)+.
[1663] [実施例 104] 2_ [N_ [3_ォキソ _ 3_ [5_ [ (4—フエニル 5_トリフルォロメチル 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]プロピル]ァミノ]酢酸
( 1 ) 1 [ 3— (N— tert -ブトキシカルボニルァミノ）プロピオニル]— 5— [ (4—フエ二 ノレ 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ）メトキシ]インドリン
[1664] [化 513]
Figure imgf000376_0001
[1665] 3_ (N_tert_ブトキシカルボニルァミノ）プロピオン酸（114mg)の DMF(5. Oml )溶液に、室温にて ϋΙΕΑ(316μ1)、 H〇Bt(105mg)および EDC'HCl(149mg) をカロえた。 10分間攪拌後、 5— [(4 フエニル— 5 トリフルォロメチル— 2 チェ二 ノレ)メトキシ]インドリン 塩酸塩（247mg)を室温にて加えた。 14時間撹拌後、反応液 を減圧下濃縮し、酢酸ェチル（10. Oml)および水（7.5ml)を加え分液し、酢酸ェチ ノレ（3x5. Oml)で抽出した。合わせた有機層を減圧下に溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化 合物（324mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.43 (9Η, s), 2.61 (2H, t, J=5.4Hz) , 3.18(2H, t
3
, J = 8.4Hz), 3.51 (2H, dt, J = 5.4, 5.4Hz) , 4.03 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5 .20 (2H, s), 6.82(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz) , 6.84(1H, br s), 7.06(1H , s), 7.42— 7.39 (5H, m) , 8.15(1H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESl)m/z:547(M + H)+.
[1666] (2)1— (3—ァミノプロピオニル） _5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_ チェニル)メトキシ]インドリン 塩酸塩
[1667] [化 514]
Figure imgf000376_0002
[1668] 1-[3- (N_tert_ブトキシカルボニルァミノ）プロピオ二ル]— 5_[(4—フエニル — 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン（324mg)のジォキサン（ 0.5ml)溶液に、 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（2.0ml)を室温にて加えた。 13 時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（5.0 ml)を加え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（203mg)を得た
MS(ESI)m/z:447(M + H)+.
[1669] (3)2-[N- [3 ォキソ _3_ [5_ [ (4—フエニル 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]プロピル]ァミノ]酢酸 ェチル エステノレ
[1670] [化 515]
Figure imgf000377_0001
[1671] 1_ (3—ァミノプロピオニル） _5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル _2—チ ェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（203mg)のァセトニトリル（3.5ml)懸濁液に、室 温にてブロモ酢酸（68.4 1)ぉょび01£八（293/11)をカ0ぇた。 80°Cにて 7時間攪 拌後、反応液を減圧下濃縮し、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（5.0ml)およ び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5.0ml)を加え分液し、 20%メタノール/クロロホ ルム混合液（3x5.0ml)で抽出した。抽出液を合わせて減圧下溶媒を濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、 標記化合物（129mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s), 2.63(2H, t, J=6.3Hz) , 3.00 (2H, t
3
, J = 6.3Hz), 3.18(2H, t, J=8.4Hz) , 3.35 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5. 19 (2H, s), 6.80(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz) , 6.83(1H, br s) , 7. 06(1H, s)， 7.38-7.43 (5H, m)， 8.17(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:561(M + H)+.
[1672] (4)2-[N- [3_ォキソ _3_ [5_ [ (4—フエニル 5_トリフルォロメチル _2_チェ ニル)メトキシ]インドリン— 1_ィル]プロピル]ァミノ]酢酸 [1673] [化 516]
Figure imgf000378_0001
[1674] 2— [N— [3 ォキソ 3— [5— [ (4 フエニル 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリン— 1—ィル]プロピル]ァミノ]酢酸 ェチル エステル（129mg) の 1, 4 ジォキサン（1. Oml)溶液に、 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（2· 0ml)を 室温にて加えた。 13時間攪拌したのち反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢 酸ェチル（5.0ml)をカ卩え、析出した固体をろ取し、減圧下に乾燥して標記化合物（ 78.9mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.86— 2.92 (2Η, br m)， 3.16 (2H, t, J = 8.3
6
Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3.92 (2H, s) , 4.06 (2H, t, J = 8.3Hz)， 5. 35 (2H, s)， 6.87(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz) , 7.01 (1H, d, J = 2.2Hz) , 7. 36(1H, s)， 7.50-7.41 (5H, m)， 7.99(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-l.0HC1:C, 55.50;H, 4.47; CI, 6.55;
25 23 3 2 4
F， 10.54;N, 5.18;S， 5.93. Found :C, 55.53;H, 4.23; CI, 6.35;F, 10 .31;N, 5.22;S, 5.98.
[1675] [実施例 105] 3_ [N_ [2_ォキソ _2_ [7_ [[4—フヱニル _5_ (トリフルォロメチ ノレ）一 2_チェニル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一4H—1, 4_ベンズォキサジン _4 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
(1)2 ァミノ一 5 (ベンジルォキシ）フエノーノレ
参考文献： Eur. J. Med. Chem.37(2002)461-468
[1676] [化 517]
Figure imgf000378_0002
[1677] 6 （ベンジルォキシ） 1, 3 ベンズォキサゾールー 2 (3H)—オン（市販）（5· 0 Og)のメタノール（70ml)溶液に、室温にて水酸化ナトリウム（12· 4g)水溶液（70ml )を加え、 24時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に 6N塩酸（60ml)を加え 、酸性にし、ろ過をした。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした 後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥 (真空ライン，室温， 10時間）した。得られ た固体を酢酸ェチル—へキサン系で再沈殿し、標記化合物（3.00g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :4.10(2H, br s) , 4.90 (2H, s) , 6.24(1H, dd,
6
J = 8.4, 2.8Hz)， 6.36(1H, d, J = 2.8Hz)， 6.48(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.3 7-7.41 (5H, m), 9.00(1H, br s) .
MS(ESI)m/z:216(M + H)+.
[1678] (2)4— (ベンジルォキシ） _2—ヒドロキシフエ二ルカルバミン酸 tert—ブチノレ エス テノレ
参考文献: Tetrahedron 56(2000)605— 614
[1679] [化 518]
Figure imgf000379_0001
[1680] 2—ァミノ一 5_ (ベンジルォキシ）フエノール（3.00g)の THF(30ml)溶液に、室 温にて Boc〇（3.64g)を加え室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得
2
られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて 精製し、標記化合物（2.68g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 5.03 (2H, s), 6.45(1H, br s) , 6.50
3
(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz) , 6.65(1H, d, J = 2.8Hz) , 6.83(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.45 (5H, m) , 8.43(1H, br s) .
MS(ESl)m/z:316(M + H)+.
[1681] (3)7- (ベンジルォキシ） 2, 3 ジヒドロ一 4H— 1, 4 ベンゾォキサジン一 4 力 ノレボン酸 tert ブチノレ エステノレ
参考文献： Tetrahedron 56(2000)605-614 [1682] [化 519]
Figure imgf000380_0001
[1683] 4 （ベンジルォキシ） 2 ヒドロキシフエ二ルカルバミン酸 tert ブチル エステ ノレ（1.50g)のアセトン（100ml)溶液に、室温にてジブロモェタン（3· 28ml)および 炭酸カリウム（13.2g)をカ卩ぇ室温にて 16時間加熱還流した。反応液を室温まで放 冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（B iotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（1· 26g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 3.83 (2H, t, J = 4.4Hz)， 4.24 (2H, t
3
, J = 4.4Hz)， 5.02 (2H, s)， 6.51 (1H, d, J = 2.9Hz) , 6.55(1H, dd, J = 9
.0, 2.9Hz)， 7.29-7.45 (5H, m)， 7.64(1H, br s) .
MS(ESI)m/z:342(M + H)+.
[1684] (4) 7—ヒドロキシ _2, 3—ジヒドロ _4H_1， 4_ベンゾォキサジン一 4_力ノレボン 酸 tert ブチル エステノレ
[1685] [化 520]
Figure imgf000380_0002
[1686] 7— (ベンジルォキシ） 2, 3 ジヒドロ一 4H— 1, 4 ベンゾォキサジン一 4 カル ボン酸 tert ブチル エステノレ（1.25g)のメタノール（10ml)および THF (10ml) 混合溶液に 5%Pd/C(500mg)をカ卩えた後、水素雰囲気下、室温にて 2時間撹拌 した。反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（856mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s)， 3.82 (2H, t, J = 4.5Hz) , 4.22 (2H, t
3
, J = 4.5Hz), 4.65(1H, s)， 6.35— 6.40 (2H, m) , 7.59(1H, br s) .
MS(ESI)m/z:252(M + H)+.
[1687] (5)7_[[4_フエニル一 5_ (トリフルォロメチル）_2_チェニル]メトキシ]— 2， 3_ ベンゾォキサジンー4一力ルボン酸 tert ブチル エステル
[1688]
Figure imgf000381_0001
[1689] 5- (クロロメチル） _3_フエ二ノレ一 2_ (トリフルォロメチル）チォフェン（198mg) および 7—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロ一 4H—1, 4_ベンゾォキサジン _4_カノレボ ン酸 tert—ブチル エステル（180mg)の DMF(4. Oml)溶液に、炭酸カリウム（14 8mg)を室温にて加えた。 50°Cにて 16時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿 物をろ過で除き、ろ液に水（40ml)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（40ml)をカロ え、酢酸ェチル（2x30ml)で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（30ml)で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化 合物（313mg)を得た
— NMR(CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 3.83 (2H, t, J=4.4Hz) , 4.24 (2H, t
3
, J = 4.4Hz), 5.17(2H, s) , 6.51 (1H, d, J = 2.8Hz) , 6.54 (1H, dd, J = 9 .0, 2.8Hz), 7.06(1H, s) , 7.37— 7.45 (5H, m) , 7.69(1H, br s) .
MS(ESl)m/z:514(M + Na)+.
[1690] (6)7_[[4_フエニル一 5_ (トリフルォロメチル） _2_チェニル]メトキシ]— 3， 4- ジヒドロ _2H_1， 4_ベンゾォキサジン 塩酸塩
[1691]
Figure imgf000381_0002
[1692] 7— [[4—フエ二ノレ一 5— (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ]— 2, 3 ジ ヒドロー 4H—1, 4—べンゾォキサジンー4一力ルボン酸 tert ブチル エステル（3 lOmg)に 4N塩酸ジォキサン溶液（5. Oml)を室温にて加え、室温にて 2時間撹拌後 、反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をへキサンスラリー化後、生じた固体を ろ取、乾燥 (真空ポンプ， 40°C, 2h)して標記化合物（268mg)を得た
1H-NMR(CDC1 ) δ :3.62— 3.70 (2Η, m) , 4.44— 4.56 (2Η, m) , 5. 19(
3
2Η, s)， 6.59(1Η, d, J = 2.7Hz) , 6.66(1Η, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 7.08 ( 1Η, s)， 7.38-7.45 (5Η, m)， 7.52(1Η, d, J = 8.8Hz) . ΜΗは観測されな力 つた。
MS(ESI)m/z:391 M+.
[1693] (7)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2—ォキソ _2_ [7— [[4—フエ二 ノレ一 5_ (トリフルォロメチル） _2_チェニル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ _4H_1， 4 —ベンゾォキサジン一 4—ィノレ]ェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステ ノレ
[1694] [化 523]
Figure imgf000382_0001
[1695] 7— [[4—フエ二ノレ一 5— (トリフルォロメチル）一2—チェニル]メトキシ]— 3， 4—ジ ヒドロ一 2H_1， 4_ベンゾォキサジン 塩酸塩（140mg)を DMF(5. Oml)に溶解し 、室温にて 2_[N_ (tert—ブトキシカルボニル） _N_[3_ (tert—ブトキシ） _3_ ォキソプロピル]ァミノ]酢酸（110mg)、 EDC.HC1(81.5mg)、 HOBt (57· 9mg) 、および DIEA(0.171ml)をカ卩ぇ 12日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られ た濃縮物に酢酸ェチル（30ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml)、および水 (40ml)を加え分液し、水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。抽出液を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（180mg )を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.30-1.60(18H, m) , 2.49— 2.61 (2H, m) , 3.48 -3.60 (2H, m), 3.89(2H, br s) , 4.21—4.32 (4H, m) , 5.18(1/2 of 2H, s), 5.19(1/2 of 2H, s) , 6.50— 6.60 (2H, m) , 7.08(1H, s) , 7.1 0(1/2 of 1H, br s) , 7.37— 7.46 (5H, m) , 7.50 (1/2 of 1H, br s) . MS(ESI)m/z:677(M + H)+.
[1696] (8)3-[N- [2_ォキソ _2_ [7_ [[4—フエニル一 5_ (トリフルォロメチル） _ 2_ チェニル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一4H—1, 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル]ェ チル]ァミノ]プロピオン酸 TFA塩
[1697] [化 524]
Figure imgf000383_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2 ォキソ 2— [7— [[4—フエニル —5— (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 4H— 1, 4- ベンゾォキサジンー4 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（ 47. Omg)のジクロロメタン（4.0ml)溶液に、 TFA(1.0ml)を室温にて加えた。室 温にて 4時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。ジェチルエーテル一へキサン系で 固化し、生じた固体をろ取、乾燥 (真空ポンプ，室温， 1時間）して、標記化合物（153 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.70 (2Η, br s) , 3. 17(2H, br s)， 3.76(2/3
6
of 2H, br s)， 3.89(1/3 of 2H, br s)， 4.27 (4H, br s)， 5.37 (2H, s ), 6.60-6.70 (2H, m)， 7.29(1/3 of 1H， br s) , 7.29(1H, s) , 7.40 -7.50 (5H, m), 8.02(2/3 of 1H, br s) . C〇OHと NHは観測されなかつ た。
IR(ATR) cm"1 :3157, 2978, 1726, 1680, 1508, 1381, 1288, 1174, 1119 , 1014, 791, 766, 721, 696.
MS(ESl)m/z:521(M + H)+.
HR-MS(ESl)Calcd for C H F N O S(M + H) + :521.13580. Found: 521.13115.
Anal. Calcd for C H F N O S-l.0TFA:C, 51.11 ;H, 3.81 ;F, 17.96
25 23 3 2 5
； N, 4.41;S, 5.05. Found :C, 50.83;H, 3.73;F, 18.06;N, 4.30;S, 4. 90.
[1699] [実施例 106] 3_ [N_ [2_ [5_ (4—シクロへキシル _ 3_トリフルォロメチルベン ジルォキシ）インドリン _ 1—ィル ]_ 2—ォキソェチル]— N—メチルァミノ]プロピオン 酸
[1700] [化 525]
Figure imgf000384_0001
3— [N— [2— [5— (4—シクロへキシル—3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）ィ ンドリン— 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸（0· 20g)、 37%ホルマ リン溶液（94 μΐ),酢酸（0· 10ml)のメタノール溶液（2ml)に、シァノ水素化ホウ素 ナトリウム（75mg)を室温にてカ卩ぇ 3.5時間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水を 加え pHを 8に調整した後に、クロ口ホルム Zメタノール混合溶液（10Zl， ν/ν)にて 抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。溶媒を留去後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製後、ジェチルェ 一テル/へキサンを加え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（114mg) を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.23— 1.89(12H, m) , 2.22-2.87(10H, m)
6
, 3.03-3.16(1H, m)， 4.02— 4.26(1H, m)， 5.02— 5.21 (2H, m)， 6.7 4-7.04 (2H, m), 7.57-7.74 (3H, m) , 7.81— 8.00(1H, m) .
IR(ATR) cm"1 :2925, 2854, 1637, 1589, 1489, 1408, 1379.
MS(ESl)m/z:519(M + H)+.
HR-MS (AqTOF) Calcd for C H F N〇 :519.2471. Found: 519.240
28 34 3 2 4
9. [1702] [実施例 107] 3— [N— [2— [5—（4ーシクロへキシルー 3 トリフルォロメチルベン ジルォキシ）インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル] N ェチルァミノ]プロピオ ン酸
[1703] [化 526]
Figure imgf000385_0001
[1704] 3— [N— [2— [5— (4 シクロへキシル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ィ ンドリン一 1—ィル]—2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸（0· 20g)、ホルムァノレデ ヒド（67/il),酢酸（0· 10ml)のメタノール溶液（2ml)に、シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム（75mg, 1.2mmol)を室温にてカ卩ぇ 3日間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水 をカロえ pHを 8に調整した後に、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10Zl， νΖν)に て抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。溶媒を留去後、得られた残渣を逆層クロマトグラフィー（GILSON, NOMUR A DEVELOSIL COMBI— RP5)にて精製後、ジェチルエーテル/へキサンを 加え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（2 lmg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :0.90— 1.06 (3Η, m) , 1. 14— 1.59(6Η, m) , 1
6
.61-1.86 (4Η, m)， 2.36 (2Η, t, J = 7.1Hz), 2.58— 2.70 (2H, m)， 2.7 4-2.86 (3H, m), 3.01— 3.14(2H, m) , 3.41 (2H, s) , 4.12(2H, t, J = 8 .3Hz), 5.09 (2H, s) , 6.80(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 6.93(1H, s), 7.6 1-7.69(3H, m), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) , 8.14(1H, s) .
MS(ESl)m/z:533(M + H)+.
HR-MS (AqTOF) Calcd for C H F N〇 （M + H) + : 533.2627. Found
29 36 3 2 4
:533.2699.
[1705] [実施例 108] 3— [N— [2— [5—（4ーシクロペンチルー 3 トリフルォロメチルベン ジルォキシ）インドリン一 1—ィル] 2—ォキソェチル] N メチル]ァミノ]プロピオ ン酸 [1706] [化 527]
Figure imgf000386_0001
[1707] 3-[N-[2-[5- (4—シクロペンチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ） インドリン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸（0.15g)、 37%ホル マリン溶液（0.12ml),酢酸（0.50ml)のメタノール溶液（5ml)に、シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム（80mg)を室温にてカ卩ぇ 1日間攪拌した。この反応液に、飽和重曹水 をカロえ pHを 8に調整した後に、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10Zl， νΖν)に て抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。溶媒を留去後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製後、ジェチルェ 一テル/へキサンを加え析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（17mg)を 得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.77-0.88 (4Η, m) , 1. 11— 1.35 (4H, m) , 1
6
.54-1.72 (2H, m), 1.74—1.91(2H, m) , 1.92— 2.04(1H, m) , 2.29 ( 3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.0Hz) , 2.74 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.08(2H, t, J =8.2Hz), 4.05-4.18(2H, m) , 5. 11(2H, s) , 6.80(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.93(1H, s), 7.54-7.74 (2H, m) , 7.96(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:505(M + H)+.
[1708] [実施例 109] 3— [N— [2— [5— [ (3 シァノー 4ーシクロへキシルフヱニル）メトキ シ]インドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル] N—メチルァミノ]プロピオン酸
[1709] [化 528]
Figure imgf000386_0002
[1710] 3— [N— [2— [5— [ (3 シァノ 4 シクロへキシル一フエニル）メトキシ]インドリ ン一 1—ィル]—2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸（94· 6mg)のメタノール（2· 0 ml)溶液に、 37%ホルムアルデヒド水溶液（48.5/il)および酢酸（100 μ 1)を室温 にて加えた。室温にて 1時間攪拌したのち、水素化シァノホウ素ナトリウム（38.6mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌したのち、反応液に水（3.0ml)を加え、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にて pHを 7とした。反応液に 20%メタノール Zクロ口ホルム混合 液（5.0ml)を加え、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x3. Oml)で抽 出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を 減圧下濃縮して標記化合物（39.9mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.21— 1.54 (5Η, m) , 1.69— 1.85(5Η, m) , 2
6
.29 (3Η, s), 2.38 (2Η, t, J = 6.8Hz) , 2.74 (2Η, t, J = 6.8Hz) , 2.80— 2 .88(1Η, m), 3.08 (2Η, t, J = 8.5Hz) , 3.32(2Η, s)， 4.10(2Η, t, J = 8.5 Hz), 5.06 (2Η, s), 6.80(1H, s) , 6.93(1H, s) , 7.53(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.70(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz) , 7.80(1H, s) , 7.96(1H, d, J = 8.5Hz)
MS(ESl)m/z:476(M + H)+.
Anal. Calcd for C H N O -1.5H 0:C, 66.91 ;H, 7.22;N, 8.36. Fou
28 33 3 4 2
nd:C, 67.09;H, 7.02;N, 8.15.
[1711] [実施例 110] 3— [N— [2— [5—（4 イソブチルー 3 トリフルォロメチルベンジル ォキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル] - N—メチルァミノ]プロピオン酸
(1) 3— [N (ベンジルォキシカルボニルメチル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エス テノレ
[1712] [化 529]
Figure imgf000387_0001
HCI β—ァラニン ェチル エステル 塩酸塩（5.0g)および DIEA(4.5ml, 26mmol )のァセトニトリル溶液（150ml)に、室温にてブロモ酢酸 ベンジノレ エステル（2. 1 ml, 13mmol)を加え 80°Cに加温して 14時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し 、標記化合物（2.3g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ)， 2.50 (2H, t, J = 6.6Hz)，
3
2.91 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.47 (2H, s) , 4. 10— 4.17(2H, m) , 5.17(2H, s)， 7.31-7.39 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:266(M + H)+.
[1714] (2)3— (N—カルボキシメチル _N—メチルァミノ）プロピオン酸 ェチル エステノレ [1715] [化 530]
。へ
Figure imgf000388_0001
[1716] 3— [Ν— (ベンジルォキシカルボニルメチル）ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステ ノレ（2.4g)、 37% ホルマリン水溶液（2ml)および 10%水酸化 Pd/C(l.2g)のェ タノール懸濁液（50ml)を、水素雰囲気下、室温にて 1日間攪拌した。触媒をろ別後 、得られたろ液を濃縮し、標記化合物（1.5g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.19— 1.33 (3Η, m) , 2.53 (3Η, s) , 2.54-2.70 (
3
2Η, m), 2.74-3.07 (2Η, m)， 3.29 (2H, s) , 4.17(2H, q, J = 7.2Hz) .
MS(ESI)m/z:190(M + H)+.
[1717] (3)5- (4_イソブチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1_力 ノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1718] [化 531]
Figure imgf000388_0002
5—ヒドロキシインドリン一 1—カルボン酸 tert—ブチル エステル（118mg)の D MF溶液（5.0ml)に、 4_クロロメチル一 1_イソブチル _2_トリフルォロメチルベン ゼン（150mg)、炭酸カリウム（104mg)をカ卩え、 70°Cでー晚攪拌した。室温まで放冷 後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（212mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.93 (6Η, d, J = 6.6Hz) , 1.55 (9H, s) , 1.91— 2.0
3
1(1H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.4Hz) , 3.06 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.97 (2H, s)， 5.01 (2H, s)， 6.75-6.80 (2H, m) , 7.32(1H, d, J = 8.1Hz), 7.51(
1H, d, J = 7.8Hz), 7.68— 7.76 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:450(M + H)+.
[1720] (4)3-[N- [2-[5- (4_イソブチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）イン ドリン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]— N メチルァミノ]プロピオン酸 ェチル ェ ステル
[1721] [化 532]
Figure imgf000389_0001
[1722] 5—（4 イソブチルー 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン 1 カル ボン酸 tert ブチル エステル（200mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン（10ml)を 加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を DMF( 10ml )に溶解し、 3 _(N—カルボキシメチル _N メチルァミノ）プロピオン酸 ェチル ェ ステノレ（92.6mg), DIEA(2271 l), HOBt(78.2mg, 0.578mmol) , EDC-H CKlllmg, 0.578mmol)をカロえ、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を 加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を NH—シリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、さ らにフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で再精製して、 標記化合物（62mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.93(6H, d, J = 6.6Hz) , 1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 1. 91-2.01 (1H, m), 2. 39 (3H, s) , 2. 51 (2H, t, J = 7.0Hz) , 2. 66(2H, d, J = 7. 1Hz), 2. 88 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3. 15 (2H, t, J = 8. 3Hz) , 3. 30(2 H, s), 4.07-4. 17(4H, m) , 5.02 (2H, s), 6. 78— 6. 83 (2H, m) , 7. 32( 1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 51(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 67(1H, s) , 8. 15(1H, d, J =8. 8Hz).
MS(ESI)m/z:521(M + H)+.
[1723] (5)3-[N- [2-[5- (4_イソブチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）イン ドリン _ 1 _ィル]—2—ォキソェチル] -N-メチノレアミノ]プロピオン酸
[1724] [化 533]
Figure imgf000390_0001
[1725] 3-[N-[2-[5- (4—イソブチル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インド リン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]— N—メチルァミノ]プロピオン酸 ェチル エス テノレ（60. Omg)の THF溶液（3. Oml)に、メタノーノレ（0. 35ml), IN水酸化ナトリウ ム水溶液（0. 350ml)をカ卩えて室温で 1時間半攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、 中和し、水で希釈後、 17%メタノール/クロ口ホルム溶液で 5回抽出し、あわせた抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られ た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、 標記化合物（53mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :0.89 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 89— 2.05 (3H, m)
6
, 2. 19(3H, s), 2. 57-2. 63 (4H, m) , 3. 07— 3. 18 (4H, m) , 4. 18(2H, t , J = 8. 5Hz), 5. 11 (2H, s) , 6. 80(1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 94 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7. 8Hz), 7.66(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 73(1H, s) , 7. 97(1H, d , J = 8. 8Hz).
MS(ESl)m/z:493(M + H)+.
[1726] [実施例 111]3—[N—[2—[5—（4ーィソプロピルー3—トリフルォロメチルベンジ ルォキシ）インドリン一 1—ィル]— 2—ォキソェチル] - N—メチルァミノ]プロピオン 酸
(1)5- (4-イソプロピル 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン一 1—力 ノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[化 534]
Figure imgf000391_0001
[1728] 5—ヒドロキシインドリン一 1_カルボン酸 tert ブチル エステル（118mg)の D MF溶液（5. Oml)に、 4_クロロメチル一 1_イソプロピル一 2_トリフルォロメチルべ ンゼン（142mg)、炭酸カリウム（104mg)を加え、 70°Cでー晚攪拌した。室温まで放 冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（189mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.27 (6Η, d, J = 6.9Hz) , 1.55 (9H, s) , 3.06 (2H, t
3
, J = 8.7Hz), 3.32-3.39(1H, m) , 3.97 (2H, s) , 5.00 (2H, s), 6.75— 6
.81 (2H, m), 7.35— 7.76 (3H, m) .
MS(ESl)m/z:436(M + H)+.
[1729] (2) 3— [N— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ィ ンドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル] N—メチルァミノ]プロピオン酸 ェチル エステノレ
[1730] [化 535]
Figure imgf000391_0002
5- (4—イソプロピル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン _1_カル ボン酸 tert ブチル エステル（180mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン（10ml)を 加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を DMF( 10ml )に溶解し、 3—（N カルボキシメチルー N—メチルァミノ）プロピオン酸 ェチル ェ ステノレ（86. 0mg)、 DIEA(211/il)、 H〇Bt(72. 7mg)、 EDC.HCl(103mg)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し 、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣を NH—シリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、さらに、フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で再精製して、標記化合物（9 lmg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 21— 1. 28 (9Η, m) , 2. 39 (3Η, s) , 2. 51 (2Η, t, J
3
=7. OHz), 2.88 (2H, t, J = 7. OHz), 3. 15(2H, t, J = 8. 3Hz)， 3. 30— 3. 3
9(3H, m), 4. 04-4. 17 (4H, m)， 5.02 (2H, s) , 6. 78— 6.83 (2H, m)， 7.
48-7. 65 (3H, m)， 8. 15(1H, d, J = 8. 6Hz) .
MS(ESl)m/z:507(M + H)+.
[1732] (3) 3— [N— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ィ ンドリン 1 ィル] 2—ォキソェチル] N—メチルァミノ]プロピオン酸
[1733] [化 536]
Figure imgf000392_0001
[1734] 3— [N— [2— [5— (4—イソプロピル一 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）イン ドリンー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]—N—メチルァミノ]プロピオン酸 ェチル ェ ステノレ（90. Omg)の THF溶液（5· Oml)に、メタノール（0. 53ml), IN水酸化ナトリ ゥム水溶液（0. 530ml)をカ卩えて室温で 1時間半攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え 、中和し、水で希釈後、 17%メタノール Zクロ口ホルム溶液で 8回抽出し、あわせた抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、得られ た残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム Uで精製し、 標記化合物（77mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ :1.24 (6H, d, J = 6.6Hz) , 2. 11— 2.21 (5H, m)
, 2.60-2.64 (2H, m) , 3.07— 3.26(5H, m) , 4.16 (2H, t, J = 8.3Hz) , 5 .10(2H, s), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.93(1H, s) , 7.65— 7.70 (3H, m ), 7.97(1H, d， J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:479(M + H)+.
[1735] [実施例 112] 2—ヒドロキシ一 3_ [N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4—フヱニル一 5_ トリフルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロ ピオン酸
(1)3—ァミノ _2—ヒドロキシプロピオン酸 メチル エステノレ 塩酸塩
[1736] [化 537]
Figure imgf000393_0001
(DL)—3—アミノー 2—ヒドロキシプロピオン酸（1.05g)のメタノール（60ml)溶液 に、塩化チォニル（1.31ml)を室温にて徐々に加えた。 3時間加熱還流したのち、 反応液を減圧下濃縮して標記化合物（1.50g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.88 (1Η, br s) , 3.06 (1H, br s), 3.66 (3H, s), 4.30-4.36(1H, m) , 8.19(1H, br s) , 8.25(2H, br s) .
[1738] (2) 2—ヒドロキシ一 3_ [N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4—フエ二ノレ一 5_トリフルォ ロメチル— 2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 メチル エステノレ
[1739] [化 538]
Figure imgf000393_0002
[1740] 1— (2—クロロアセチル）一5— [(4—フヱニル一 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル）メトキシ]インドリン（346mg)のァセトニトリル（20ml)懸濁液に、室温にて（3 - ァミノ一 2 ヒドロキシプロピオン酸 メチル エステノレ 塩酸塩（298mg)および DIE A (801 / l)をカ卩えた。 85°Cにて 1時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（15ml)を加えた後、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x10 ml)で抽出した。あわせた抽出液の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（199mg) を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 06 (1H， br s) , 3. 07 (2H, ddd, J = 22. 9, 12. 7, 4
3
. 8Hz) , 3. 20 (2H, t, J = 8. 3Hz)， 3. 55 (2H, d, J = 4. 8Hz) , 3. 79 (3H, s) , 3. 99 (2H, t, J = 8. 3Hz) , 4. 30 (1H， dd, J = 5. 7, 4. 0Hz) , 5. 20 (2H, s) , 6 . 82 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 7Hz) , 6. 84 (1H, br s)， 7. 06 (1H, s)， 7. 39— 7. 43 (5H, m) , 8. 16 (1H， d, J = 8. 5Hz) .
MS (ESI) m/z : 535 (M + H) +.
[1741] (3) 2 ヒドロキシ一 3— [N— [2—ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォ ロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1742] [化 539]
Figure imgf000394_0001
2 ヒドロキシ一 3— [N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4—フエニル一 5 トリフルォロメ チルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 メチ ル エステル（199mg)の THF (2. 0ml)溶液に、メタノーノレ（1. 0ml)および 1N水酸 化ナトリウム水溶液（1. 0ml)を室温にてカ卩えた。室温にて 4時間半攪拌したのち、反 応液に水（2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール/クロ口ホルム混 合液（5ml)をカ卩えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（ 2x5ml)で抽出後、あわせた抽出液の溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にジ ェチルエーテルをカ卩えて析出した固体をろ過し、標記化合物（125mg%)を得た。 1H-NMR (DMSO-d ) δ : 2. 90 (2Η, t, J = 6. 6Hz)， 3. 15 (2H, t, J = 8. 4 Hz), 3.81 (2H, s), 3.92(1H, t, J = 6.6Hz) , 4.03 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5. 35 (2H, s), 6.89(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz) , 7.00(1H, d, J = 2.4Hz) , 7. 36(1H, br s) , 7.41-7.51 (5H, m) , 7.99(1H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:521(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.5H 0:C, 56.71 ;H, 4.57;F, 10.76
25 23 3 2 5 2
； N， 5.29;S, 6.06. Found :C, 56.87;H, 4.42;F, 10.90;N, 5.38;S, 6. 11.
[1744] [実施例 113]3_[N_ェチル _N_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル— 5_トリ フルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオ ン酸
( 1 ) 1— [ 2— (N—ェチルァミノ）ァセチル]— 5— [ (4—フエ二ノレ一 5—トリフノレオロメ チル一 2 _チェニル）メトキシ]インドリン
[1745] [化 540]
Figure imgf000395_0001
[1746] 1— (2—クロロアセチル）一5— [(4—フエ二ルー 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル）メトキシ]インドリン（181mg)のァセトニトリル（5.0ml)溶液に、 DIEA(348 zl )および 2Nェチルァミン ZTHF溶液（0.5ml)を室温にて加えた。 90°Cにて 2時間 攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（2.0ml)をカ卩え、 10%メタ ノール/クロ口ホルム混合液（4x3.0ml)で抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（45. 4mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.17(3H, t, J = 7. 1Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.1Hz),
3
3.20 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.49 (2H, s) , 4.02 (2H, t, J = 8.3Hz) , 5.20(2 H, s), 6.82(1H, d, J = 9.0Hz) , 6.85(1H, br s) , 7.06(1H, s) , 7.38— 7 . 43 (5H, m), 8. 17(1H, d, J = 9. OHz).
MS(ESl)m/z:461(M + H)+.
[1747] (2) 3— [N ェチル N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォロメ チル _2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェ チノレ エステノレ
[1748] [化 541]
Figure imgf000396_0001
[1749] 1— [2— (N ェチルァミノ）ァセチル] 5— [ (4—フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメチ ノレ一 2 チェニル）メトキシ]インドリン（45· 4mg)の THF(0. 3ml)溶液に、 1—ブチ ノレ _3—メチルイミダゾリゥム六フッ化リン（2. Oml)およびアクリル酸 ェチル エステ ル（26. 7μ\)を室温にて加えた。 60°Cにて 4日間攪拌したのち、反応液を減圧下に 濃縮し、 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（5. Oml)、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（2. Oml)および水（5. Oml)を力卩ぇ分液し、さらに、水層を 10%メタノール Zク ロロホルム混合液（3x3. Oml)で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標 記化合物（46. 3mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 07 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ)， 1. 21 (3H, t, J = 7. 2Hz) ,
3
2. 49 (2H, t, J = 7. OHz), 2. 71 (2H, q, J = 7. lHz)， 2. 98 (2H, t, J = 7. 1H z), 3. 15 (2H, t, J = 8. 3Hz), 3. 39 (2H, s) , 4. 08 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 1 6(2H, t, J = 8. 3Hz), 5. 19(2H, s) , 6. 80(1H, dd, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 6. 84 (1H, br s), 7. 06(1H, s) , 7.42— 7. 37 (5H, m) , 8. 16(1H, d, J = 8. 8Hz )·
MS(ESl)m/z:561(M + H)+.
[1750] (3) 3— [N ェチル N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォロメ チルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 [1751] [化 542]
Figure imgf000397_0001
[1752] 3— [N ェチル N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチ ノレ一 2_チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチ ノレ エステノレ（46.3mg)の THF(1. Oml)溶液に、メタノール（0.5ml)および 1N水 酸化ナトリウム水溶液（0.5ml)を室温にてカ卩えた。室温にて 1時間半攪拌した後、反 応液に水（2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール/クロ口ホルム混 合液（5ml)をカ卩えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（ 2x5ml)で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し た。得られた残渣にジメチルスルホキシド（2ml)をカ卩え、不溶物を除去した後、高速 液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi_RP5)にて精製し、 目的 の分画を濃縮して標記化合物（30.5mg)を得た。
MS(ESl)m/z:533(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-l.5H 0:C, 57.95;H, 5.40;F, 10. 18
27 27 3 2 4 2
； N, 5.01;S, 5.73. Found :C, 57.86;H, 5. 19;F, 9.95;N, 4.95;S, 5.6 9.
[1753] [実施例 114] 3— [N—メチルー N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリ フルォロメチル 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 (1) 3— [N—メチル N— [2—ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォロメ チルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 ェチル ェ ステル
[1754] [化 543]
Figure imgf000397_0002
[1755] 1— (2 クロロアセチル）一5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン（226mg)のァセトニトリル（10ml)溶液に、 DIEA(279/il) および N—メチルグリシン ェチル エステル 塩酸塩（115mg)を室温にて加えた。 80°Cにて 1時間攪拌したのち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（5.0ml) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3.0ml)および 10%メタノール Zクロ口ホルム混合 液（10ml)を加え分液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3x 5. Oml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ 過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（218mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 27 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 2. 57 (2H, s)， 2. 96 (2H, s
3
), 3. 18 (2H, t, J = 8. 3Hz), 3. 54 (3H, d, J=10. 7Hz) , 4. 16 (2H, t, J = 8. 3Hz), 4. 17(2H, q, J = 7. lHz)， 5. 20 (2H, s) , 6. 81(1H， dd, J = 8. 5, 2. 4Hz), 6. 84(1H, br s), 7.06(1H, s) , 7.43— 7. 39(5H, m) , 8. 17(1H, d , J = 8. 5Hz).
MS(ESl)m/z:533(M + H)+.
[1756] (2) 3— [N—メチル N— [2—ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォロメ チルー 2—チェニル)メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸
[1757] [化 544]
Figure imgf000398_0001
3— [N—メチルー N— [2 ォキソー2— [5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチ ルー 2—チェニル）メトキシ]インドリンー1 ィル]ェチル]ァミノ]酢酸 ェチル エス テル（218mg)の THF(1.0ml)溶液に、メタノール（0. 5ml)および 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液（0. 5ml)を室温にて加えた。室温にて 15時間攪拌したのち、反応液に 水（2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（ 5ml)を加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（2x5m 1)で抽出後、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて 精製し、標記化合物（141mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.27 (2Η, br s) , 2.90— 3.15 (2H, m)， 3.32(
6
3H, br s), 3.40— 3.51 (3H, br m)， 4.07 (2H, br s) , 5.33 (2H, s)， 6. 86(1H, br s) , 6.98(1H， s)， 7.33(1H, s)， 7.38— 7.48 (5H, m) , 8.03 ( 1H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
[1759] [実施例 115]3_ [N—イソプロピル— N_ [2_ォキソ _2_ [5_ [ (4—フヱニル _5 —トリフルォロメチル _ 2 _チェニル）メトキシ]インドリン— 1_ィル]ェチル]ァミノ]プ ロピオン酸
(1)2- (N—イソプロピルァミノ）ァセチル _5_[ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチ ノレ 2—チェ二ノレ）メトキシ]インドリン
[1760] [化 545]
Figure imgf000399_0001
1— (2 クロロアセチル） 5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン（262mg)のァセトニトリル（5· 0ml)溶液に、 DIEA(606/il )およびイソプロピルアミン（148 μ 1)を室温にて加えた。 85°Cにて 2時間攪拌したの ち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（2.0ml)、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（1.5ml)および 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3.0ml)を加え、分液 した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x3.0ml)で抽出した後 、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標 記化合物（173mg， 63%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.11 (6Η, d, J = 6.1Hz), 2.85(1H, dq, J = 6.1， 6. 1Hz), 3.20 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.49 (2H, s) , 4.03 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5 .20 (2H, s), 6.82(1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz) , 6.84(1H, br s), 7.06(1H , s), 7.43-7.38 (5H, m) , 8.17(1H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:475(M + H)+.
[1762] (2) 3_ [N—イソプロピノレ一 N_ [2—ォキソ _2_ [5_ [ (4—フエ二ノレ一 5 _トリフノレ ォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸 ェチノレ エステノレ
[1763] [化 546]
Figure imgf000400_0001
[1764] 1-[2- (N—イソプロピルァミノ）ァセチル]— 5— [(4—フエニル— 5—トリフルォロ メチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン（173mg)の THF(0.5ml)溶液に、 1—ブ チル— 3—メチルイミダゾリゥム六フッ化リン（0.75ml)およびアクリル酸 ェチル ェ ステル（0.750ml)を室温にて加えた。 60°Cにて 4日間攪拌したのち、反応液を減圧 下濃縮し、 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（5. Oml)、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（2. Oml)および水（5. Oml)を加え分液し、水層を 10%メタノール/クロロホ ルム混合液（3x3. Oml)で抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記 化合物（160mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.05(6H, d, J = 6.6Hz) , 1.19(3H, t, J = 7.2Hz) ,
3
2.46 (2H, t, J = 7. OHz), 2.89(2H, t, J = 7. OHz) , 3.05(1H, dq, J = 6.6 , 6.6Hz), 3.15(2H, t, J = 8.4Hz) , 3.38 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2H z), 4.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 5.20 (2H, s) , 6.81(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz ), 6.85(1H, d, J = 2.2Hz), 7.06(1H, s) , 7.43-7.38 (5H, m)， 8.17(1 H, d, J = 8.8Hz).
[1765] (3) 3_ [N—イソプロピノレ一 N_ [2—ォキソ _2_ [5_ [ (4—フエ二ノレ一 5 _トリフノレ ォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 菌
[1766] [化 547]
Figure imgf000401_0001
[1767] 3_ [N—イソプロピノレ一 N_ [2 ォキソ _2_ [5— [ (4 フエ二ノレ一 5_トリフルォ ロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（160mg)の THF(2. Oml)溶液に、メタノール（1.0ml)および 1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.0ml)を室温にてカ卩えた。室温にて 15時間攪拌したのち 、反応液に水（2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール/クロ口ホル ム混合液（5ml)を加えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混 合液（2x5ml)で抽出後、あわせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25 S)を用いて精製し、標記化合物（130mg)を得た。
MS(ESI)m/z:547(M + H)+.
[1768] [実施例 116]1_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル _5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ピぺリジン _4_カルボン酸 (1)1_[2_ォキソ_2_[5_[(4_フェニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニ ノレ）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ピぺリジン _4_カルボン酸 ェチル エス テノレ
[1769] [化 548]
Figure imgf000401_0002
[1770]
Figure imgf000401_0003
-5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ
5mg)のァセトニトリノレ（3· 0ml)溶夜に、 DIEA(235/il )および 4ーピペリジンカルボン酸 ェチル エステル（lOOmg)を室温にて加えた。 8 0°Cにて 1時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（5. Oml) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3. Oml)および 10%メタノール/クロ口ホルム混合 液（10ml)を加えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3 x5. Oml)で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物 をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（145mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 25 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 76— 1. 88 (2H, m) , 1.8
3
9-1. 97 (2H, m), 2. 24-2. 37 (3H, m) , 2. 97 (2H, d, J=10. 7Hz) , 3. 17 (2H, t, J = 8. 3Hz)， 3. 26 (2H, s)， 4. 14(2H, q, J=7. 2Hz) , 4. 20 (2H, t, J = 8.4Hz), 5. 20 (2H, s) , 6.81 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 2Hz) , 6.85(1H, br s)， 7.06(1H, s)， 7. 39-7.43 (5H, m) , 8. 17(1H, d, J = 8. 5Hz) .
MS(ESl)m/z:573(M + H)+.
[1771] (2)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ピぺリジンー4一力ルボン酸
[1772] [化 549]
Figure imgf000402_0001
[1773] 1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル） メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ピぺリジン 4一力ルボン酸 ェチル エステ ノレ（145mg)の THF(2.0ml)溶液に、メタノール（1.0ml)および 1N水酸化ナトリウ ム水溶液（1. 0ml)を室温にて加えた。室温にて 15時間攪拌したのち、反応液に水（ 2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（5ml )を加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（2x5ml)で 抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、 目 的の分画を減圧下に濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（1. Oml)および へキサン（2.0ml)をカ卩え、析出した固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（64.5mg
)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.53 (2Η, dtd, J=ll.0, 11.0， 3.4Hz) , 1.75
6
(2H, dd, J=13.4, 2.7Hz) , 2.03— 2.16 (3H, m) , 2.81 (2H, d, J=ll.0 Hz), 3. 10(2H, t, J = 8.4Hz), 3.18 (2H, s) , 4.16 (2H, t, J = 8.4Hz)， 5. 34 (2H, s)， 6.84(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz) , 6.97(1H, d, J = 2.2Hz) , 7. 35(1H, s)， 7.50-7.41 (5H, m)， 7.98(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:545(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-l.75H O, 0.1HC1:C, 58.01 ;H, 5.32
28 27 3 2 4 2
； CI, 0.61;F， 9.83;N， 4.83;S， 5.53. Found :C, 57.93;H, 5. 16;C1, 0. 83;F, 9.66;N, 4.80;S, 5.30.
[1774] [実施例 117] 3— [N シクロプロピル N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエニル — 5—トリフルォロメチル一 2—チェニル）メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ァミノ ]プロピオン酸
(1)1— [2— (N シクロプロピルァミノ）ァセチル]— 5— [(4—フエ二ルー 5 トリフ ノレオロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン
[1775] [化 550]
Figure imgf000403_0001
1_ (2 クロロアセチル）_5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ ニル）メトキシ]インドリン（262mg)のァセトニトリル（5.0ml)溶液に、 ϋΙΕΑ(606μ1 )およびシクロプロピルアミン（148 a 1)を室温にてカ卩えた。 85°Cにて 2時間攪拌した のち、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（2.0ml)、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（1.5ml)および 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3.0ml)を加えて分 液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3x3.0ml)で抽出し、 合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過後、ろ液を減圧 下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M) を用いて精製し、標記化合物（121mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.38— 0.48 (4Η, m) , 2.26-2.32(1Η, m) , 3.20 (
3
2Η, t, J = 8.4Ηζ)， 3.55 (2Η, s)， 4.04 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5.20 (2H, s) , 6.82(1H, dd, J = 8.5， 2.0Hz)， 6.85(1H, br s)， 7.06(1H, s)， 7.43— 7 .39 (5H, m), 8.18(1H， d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:473(M + H)+.
[1777] (2) 3_ [N—シクロプロピノレ一 N_ [2—ォキソ _ 2_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフ ルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸 ェチノレ エステノレ
[1778] [化 551]
Figure imgf000404_0001
[1779] 1-[2- (N—シクロプロピルァミノ）ァセチル]— 5_[(4—フヱニル— 5_トリフル ォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン（121mg)の THF(0.5ml)溶液に、 1 —ブチル _ 3—メチルイミダゾリゥム六フッ化リン（0.75ml)およびアクリル酸 ェチル エステル（0.750ml)を室温にて加えた。 60°Cにて 4日間攪拌したのち、反応液を 減圧下に濃縮し、 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（5.0ml)、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（2.0ml)および水（5.0ml)を力卩ぇ分液し、さらに、水層を 10%メタノ ール/クロ口ホルム混合液（3x3.0ml)で抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて 精製し、標記化合物（84.8mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.40— 0.52 (4Η, m) , 1.22 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.1
3
9-2.25(1H, br m) , 2.56 (2H, t, J = 7.1Hz), 3. 14 (2H, t, J = 8.0Hz) , 3.18(2H, t, J = 7.3Hz), 3.52 (2H, s) , 4.09 (4H, q, J = 7.1Hz), 5.19(2 H, s), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz) , 6.84(1H, br s) , 7.06(1H, s), 7 .43-7.37(5H, m) , 8.17(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESl)m/z:573(M + H)+.
[1780] (3) 3_ [N—シクロプロピノレ一 N_ [2 ォキソ _ 2_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフ ルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸
[1781] [化 552]
Figure imgf000405_0001
[1782] 3— [N シクロプロピノレー N— [2 ォキソ 2— [5— [ (4 フエ二ノレ一 5 トリフノレ ォロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸 ェチル エステル（84· 8mg)の THF(1.4ml)溶液に、メタノール（0.7ml)およ び 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml)を室温にて加えた。室温にて 15時間攪拌し た後、反応液に水（2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした。 20%メタノール Zクロ口 ホルム混合液（5ml)を加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム 混合液（2x5ml)で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用 いて精製し、標記化合物（58.8mg)を得た。
MS(ESI)m/z:545(M + H)+.
[1783] [実施例 118]1_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル _5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピペリジン一（3S)—カルボン酸 (1) 1_ (tert ブトキシカルボニル）ピペリジン一（3S)—カルボン酸 メチル エステ ノレ
[1784] [化 553]
Figure imgf000405_0002
[1785] 1一（tert ブトキシカルボ二ルビペリジン）一（3S)—力ルボン酸（2.75g)の DMF (20ml)溶液に、炭酸カリウム（2· 49g)およびヨウ化メチル（1. 12ml)を室温にて加 えた。室温にて 3時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（ 15.0ml)および酢酸ェチル（20ml)を加え分液した。さらに、水層を酢酸ェチル（3x 10.0ml)で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ 過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（2.88g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s)， 1.56— 1.74 (3H, m) , 2.00— 2.08 (
3
IH, m), 2.45(1H, tdd, J=10.2, 3.9, 3.9Hz)， 2.81 (IH, ddd, J=ll.5 , 3.2, 13.7Hz), 2.88— 3.10(1H， br m)， 3.69(3H, s)， 3.91 (IH, d, J = 13.7Hz), 4.29-4.00(1H, br m) .
[1786] (2) (3S)—ピペリジンカルボン酸 メチル エステル
[1787] [化 554]
Figure imgf000406_0001
[1788] 1_ (tert ブトキシカルボニル）ピペリジン一（3S)—カルボン酸 メチル エステル
(2.88g)に、 4N塩酸 /1， 4_ジォキサン溶液（5.0ml)を室温にて加えた。反応混 合液を 16時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（15.0ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて pHを 9とした。次いで， 10%メタノール/クロロホ ルム混合液（3x15.0ml)で抽出した後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥し、減圧下に濃縮して標記化合物（577mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.40— 1.52(1H, m) , 1.63— 1.72 (2H, m) , 1.95
3
-2.02(1H, m), 2.46(1H， tt, J = 9.8， 3.9Hz) , 2.64(1H， ddd, J = 9.8, 12.4, 3.2Hz), 2.82(1H, dd, J=12.4, 9.3Hz) , 2.93(1H, dt, J=12.4 , 3.9Hz), 3.16(1H, dd, J=12.4, 3.2Hz) , 3.68 (3H, s) .
[1789] (3)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリンー1 ィル]ェチル]ピぺリジン一（3S)—力ルボン酸 メチル エステノレ
[1790] [化 555]
Figure imgf000407_0001
[1791] 1— (2 クロロアセチル）一5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン（360mg)のァセトニトリル（3· Oml)溶液に、 DIEA(347/il )および（3S)—ピペリジンカルボン酸 メチル エステル（143mg)を室温にて加えた 。 80°Cにて 30分間攪拌したのち、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（5. 0ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3.0ml)および 10%メタノール/クロ口ホル ム混合液（10ml)を加え分液した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合 液（3x5.0ml)で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下 に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を 用いて精製し、標記化合物（322mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.47— 1.69(2H, m) , 1.70— 1.78(1H, m) , 1.89
3
-1.97(1H, br m) , 2.25(1H, td, J = 9.8， 2.4Hz) , 2.44(1H， t, J = 9.8 Hz), 2.65(1H, ddd, J = 9.8, 13.7, 3.9Hz) , 2.79-2.86(1H, m) , 3.03 -3.08(1H, m), 3.17(2H, t, J = 8.3Hz)， 3.25 (2H, s)， 3.64 (3H, s)， 4 .18(2H, dt, J = 3.9， 8.3Hz) , 5.20 (2H, s) , 6.82(1H, d, J = 8.8Hz) , 6. 85(1H, br s) , 7.06(1H， s)， 7.43— 7.39 (5H, m) , 8.18(1H， d, J = 8.8 Hz).
MS(ESl)m/z:559(M + H)+.
[1792] (4)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリンー1 ィル]ェチル]ピぺリジン一（3S)—力ルボン酸
[1793] [化 556]
Figure imgf000408_0001
[1794] l-[2-ォキソ _ 2 _ [ 5 _ [ (4—フエ二ノレ _ 5 _トリフルォロメチル—2—チェニル） メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ピペリジン一（3S)—カルボン酸 メチル エス テル（322mg)の THF(2. Oml)溶液に、メタノール（1.0ml)および 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液（1. 0ml)を室温にて加えた。反応液を室温にて 15時間攪拌した後、水（ 2ml)を加え、 1N塩酸にて pHを 4とした後、 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（5 ml)を加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（2x5ml )で抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、 標記化合物（195mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 26— 1.47 (2Η, br m) , 1. 60(1H, br s), 1.
6
75(1H, br s) , 2. 15(1H, br s) , 2. 32 (2H, br s), 2. 65(1H, br s), 2. 8 8(1H, br s), 3.08 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 3. 21 (2H, br s) , 4. 14 (2H, t, J = 7. 8Hz), 5. 33 (2H, s) , 6.84(1H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 96(1H, s) , 7. 34(1H , s), 7.49-7.40 (5H, m) , 7. 98(1H, d, J = 8. 5Hz) .
MS(ESI)m/z:545(M + H)+.
[1795] [実施例 119]1_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル一 5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピペリジン一（3R)—カルボン酸
(1) 1_ (tert—ブトキシカルボニル）ピペリジン一（3R)—カルボン酸 メチル エステ ノレ
[1796] [化 557]
Figure imgf000408_0002
[1797] 1— (tert—ブトキシカルボニル）ピぺリジン一（3R)—カルボン酸（2· 75g)の DMF (20ml)溶液に、炭酸カリウム（2· 49g)およびヨウ化メチル（1. 12ml)を室温にて加 えた。反応液を室温にて 3時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に水（ 15. Oml)および酢酸ェチル（20ml)を加えて分液した。さらに、水層を酢酸ェチル（ 3x10. Oml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物 をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Biotage40M)を用いて精製し、標記化合物（2. 28g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.46 (9Η, s)， 1. 56— 1. 75 (3H, m) , 2. 00— 2. 07(
3
1Η, m), 2. 45(1Η, tdd, J=10. 5, 3. 9, 3. 9Hz)， 2. 78— 2. 85(1Η, m) , 2 . 98(1Η, br s)， 3. 69(3Η, s)， 3. 91 (1H, d, J=13. 2Hz) , 4. 11(1H, br s ).
[1798] (2) (3R)—ピペリジンカルボン酸 メチル エステル
[1799] [化 558]
Figure imgf000409_0001
[1800] 1一（tert—ブトキシカルボニル）ピぺリジン一（3R)—力ルボン酸 メチル エステル
(2. 28g)に、 4N塩酸 /1, 4—ジォキサン溶液（5· Oml)を室温にて加えた。反応液 を 16時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（15. Oml)を加え、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液にて pHを 9とし、 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3x 15. Oml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して標記化合物（384mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.46— 1. 53(1H, m) , 1. 62— 1. 72 (2H, m) , 1. 96
3
-2. 03(1H, br m) , 2. 48(1H, tt, J = 9. 3, 3. 9Hz)， 2. 65(1H, ddd, J=l 0. 7, 12. 7, 3. 2Hz), 2. 82(1H, dd, J=12.4, 9. 3Hz) , 2. 95(1H, dt, J = 12. 7, 3. 7Hz), 3. 18(1H, dd, J=12. 4， 3. 2Hz) , 3. 68 (3H, s) .
[1801] (3)1_[2_ォキソ_2_[5_[(4_フヱニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニ ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ピぺリジン一（3R)—カルボン酸 メチル エステノレ [1802] [化 559]
Figure imgf000410_0001
[1803] 1— (2 クロロアセチル）一5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ ニル）メトキシ]インドリン（360mg)のァセトニトリル（3· Oml)溶液に、 DIEA(347/il )および（3R)—ピペリジンカルボン酸 メチル エステル（143mg)を室温にて加えた 。反応液を 80°Cにて 30分間攪拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水（5. Oml )、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3. Oml)および 10%メタノール Zクロ口ホルム混 合液（10ml)をカ卩えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液 (3x5. Oml)で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶 物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（323mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.50— 1.68 (2Η, m) , 1.74(1Η, dt, J=13.4, 3.9
3
Hz), 1.88-1.96(1H， m)， 2.25(1H, dt, J = 2.0， 10. OHz), 2.44(1H， t , J=10. OHz), 2.62-2.69(1H, m) , 2.80— 2.86(1H, m) , 3.03— 3.08 (1H, m), 3. 17(2H, t, J = 8.4Hz) , 3.25(2H, s) , 3.64 (3H, s), 4.18 (2H , dt, J = 3.4, 8.4Hz), 5.20 (2H, s) , 6.81(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz) , 6.8 5(1H, br s), 7.06(1H, s), 7.39— 7.43 (5H, m) , 8.18(1H, d, J = 8.5H z).
MS(ESl)m/z:559(M + H)+.
[1804] (4)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ピぺリジン一（3R)—カルボン酸
[1805] [化 560]
Figure imgf000411_0001
l-[2-ォキソ _ 2 _ [ 5 _ [ (4—フエ二ノレ _ 5 _トリフルォロメチル—2—チェニル） メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピペリジン一（3R)—カルボン酸 メチル エス テル（323mg)の THF(2. Oml)溶液に、メタノール（1.0ml)および 1N水酸化ナトリ ゥム溶液（1. 0ml)を室温にて加え、室温にて 15時間攪拌した。反応液に水（2ml) をカロえ、 1N塩酸にて pHを 4とした後、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（5ml)を 加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（2x5ml)で抽 出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記 化合物（155mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1. 25— 1.48 (2Η, br m) , 1. 60(1H, br s), 1.
75(1H, br s) , 2. 10— 2. 38 (3H, br m) , 2. 65(1H, br s), 2.88(1H, br s), 3.09 (2H, t, J=7. 3Hz), 3. 22 (2H, br s) , 4. 14 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 5
. 33 (2H, s), 6. 84(1H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 96(1H, s) , 7. 34(1H, s) , 7.49
-7. 39 (5H, m), 7. 98(1H, d, J = 8. 5Hz) .
MS(ESI)m/z:545(M + H)+.
[1807] [実施例 120]1_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル一 5_トリフルォロメチル _2
—チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピロリジン _3_カルボン酸
(1)3—ピロリジンカルボン酸 ェチル エステノレ 塩酸塩
[1808] [化 561]
Figure imgf000411_0002
[1809] 一（tert—ブトキシカルボニル）ー3—ピロリジンカルボン酸 ェチル エステル（1 .61g)のエタノール（20ml)に、塩化チォニル（1.09ml)を室温にて徐々に加えた。 反応液を 2時間加熱還流した後、減圧下に濃縮して標記化合物（1.30g)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.19(3H, t, J = 7.2Hz) , 1.95— 2.05 (2H, m)
, 2. 15 (2H, dtt, J=14.2, 7. 1， 7.1Hz), 3. 19— 3.29 (2H, m)， 3.38— 3
.31 (1H, m), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz) .
[1810] (2)1_[2_ォキソ_2_[5_[(4_フヱニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニ ノレ）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ピロリジン _3_カルボン酸 ェチル エス テノレ
[1811] [化 562]
Figure imgf000412_0001
1_ (2—クロロアセチル）_5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェ ニル）メトキシ]インドリン（350mg)のァセトニトリル（8.0ml)溶液に、 DIEA(539 zl )および 3—ピロリジンカルボン酸 ェチル エステノレ 塩酸塩（209mg)を室温にて 加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（5.0 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（3.0ml)および 10%メタノール/クロ口ホルム 混合液（10ml)を加え分液した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合液 (3x5.0ml)で抽出し、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物を ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（313mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.25(3H, t, J = 7.2Hz) , 2.13(2H, dt, J = 8.5, 7.
3
1Hz), 2.66(1H, dt, J = 7.6, 7.6Hz) , 2.79(1H, dd, J = 5.9, 8.3Hz) , 2. 90(1H, dt, J = 8.5, 7.1Hz), 3.04— 3.14 (2H, m)， 3.17(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.40 (2H, d， J=l.7Hz) , 4.14 (4H, q, J=7.2Hz) , 5.20 (2H, s)， 6 .81 (1H, d, J = 8.8Hz)， 6.84(1H, s)， 7.06(1H, s)， 7.44-7.39 (5H, m ), 8. 17(1H, d， J = 8.8Hz). MS(ESl)m/z:559(M + H) .
[1813] (3)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ピロリジン一 3 -カルボン酸
[1814] [化 563]
Figure imgf000413_0001
[1815] 1— [2 ォキソ 2— [5— [(4—フエ二ノレ 5 トリフルォロメチル 2 チェニル） メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸 ェチル エステル (313mg)の THF(3. Oml)溶液に、メタノール（1.5ml)および 1N水酸化ナトリウム 水溶液（1.5ml)を室温にて加え、室温にて 15時間攪拌した。、反応液に水（5.0m 1)をカロえ、 1N塩酸にて pHを 4とした後、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（10ml )を加えて分液した。さらに、水層を 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x5ml)で 抽出後、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら れた残渣にジェチルエーテル（5. Oml)をカ卩え、析出した固体をろ取し、乾燥して， 標記化合物（183mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.94 (2Η, br s) , 2.66 (2H, br s)， 3.09(1H,
6
br s), 3.26-3.58 (6H, br m)， 4.08 (2H, br s) , 5.32 (2H, s) , 6.86(1 H, d, J = 8.5Hz), 6.96(1H， br s) , 7.34(1H， s) , 7.43— 7.45 (5H, m) , 7.97(1H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:531(M + H)+.
[1816] [実施例 121]1_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル— 5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピロリジン一（3R)—カルボン酸
(1) (3R)—ピロリジンカルボン酸 メチル エステノレ 塩酸塩
[1817] [化 564]
Figure imgf000413_0002
[1818] 1— (tert—ブトキシカルボニル）ピロリジン一（3R)—カルボン酸（1.00g)のメタノ ール（10ml)溶液に、塩化チォニル（712 /il)を室温にて徐々に加え、 2時間加熱還 流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮して標記化合物（617mg)を得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.96— 2.04(1H, m) , 2. 11— 2.19(1H, m) , 3
6
.12-3.20 (4H, m)， 3.23— 3.36 (4H, m)， 9.37(1H, br s) .
[1819] (2)1_[2_ォキソ_2_[5_[(4_フヱニル_5_トリフルォロメチル_2_チェニ ノレ）メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピロリジン一（3R)—カルボン酸 2—ォキ ソ一 2— [5— [ (4—フエニル一 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インド リン _1—ィノレ]ェチル エステノレ
[1820] [化 565]
Figure imgf000414_0001
[1821] 1— (2—クロロアセチル）一5— [(4—フエ二ルー 5—トリフルォロメチル一 2—チェ ニル)メトキシ]インドリン（407mg)のァセトニトリル（5ml)懸濁液に、室温にて 3— (R )—ピロリジンカルボン酸 メチル エステル 塩酸塩（164mg)および DIEA(784 1 )を加え、 85°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下に濃縮し、 10 %メタノール/クロ口ホルム混合液（10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml)を加え分液した。さらに、 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x10ml)で抽出 し、あわせた抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（Biotage 40S)を用いて精製し、標記化合物（244mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.17— 2.33 (2Η, m) , 2.72(1Η, dt, J = 8.0, 7.6Η
3
ζ), 2.90-3.00 (2Η, m)， 3.14— 3.32 (6H, m)， 3.42 (2H, s)， 4.04 (2H , t, J = 8.3Hz)， 4.15(2H, t, J = 8.4Hz)， 4.76 (2H, s) , 5. 19(4H， s) , 6. 78-6.86 (4H, m)， 7.06 (2H, br s) , 7.39— 7.43(10H, m) , 8. 10(1H， d, J = 8.8Hz), 8. 18(1H， d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:946(M + H)+. [1822] (3)1— [2 ォキソ 2— [5— [(4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェ二 ノレ）メトキシ]インドリン一 1—ィル]ェチル]ピロリジン一（3R)—カルボン酸
[1823] [化 566]
Figure imgf000415_0001
[1824] 1-[2-ォキソ _ 2 _ [ 5 _ [ (4—フエ二ノレ _ 5 _トリフルォロメチル—2—チェニル） メトキシ]インドリン一 1_ィル]ェチル]ピロリジン一（3R)—カルボン酸 2—ォキソ一 2_ [5— [(4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチノレ エステル（244mg)の THF(2. Oml)溶液に、メタノール（1.0m 1)および IN水酸化ナトリウム水溶液（1.00ml)を室温にて加え、室温にて 7時間攪 拌した。次いで、反応液に水（2ml)およびジェチルエーテル（5ml)を加え、室温に て 30分間攪拌した。反応液を分液し、得られた水層を 1N塩酸にて pHを 4とした後、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x5ml)で抽出した。あわせた抽出液を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、得られた残渣にジメチルスルホキシド (3ml)を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフィー（NOMURA Dev elosil Combi— RP5)にて精製し、 目的の分画を凍結乾燥して、標記化合物（67. 5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.89 (2Η, dt, J = 7.1, 7.1Hz), 2.58 (2H, dt, J
6
=7.9, 7.9Hz)， 2.69(1H, dd, J = 8.0, 6.3Hz)， 2.80(1H, t, J = 8.5Hz) , 2.86(1H， dt, J = 7.1, 7. lHz)， 3.04 (2H, t, J = 8. OHz), 3.31 (2H, s)， 4.05 (2H, t, J = 8.5Hz), 5.28 (2H, s) , 6.79(1H, dd, J = 8.8， 2. OHz), 6 .91 (1H, s), 7.30(1H， s) , 7.44— 7.35 (5H, m)， 7.92(1H, d, J = 8.8Hz ).
MS(ESI)m/z:531(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-l. OH 0:C, 59.12;H, 4.96;F, 10.39
27 25 3 2 4 2
； N， 5.11;S， 5.85. Found :C, 58.96;H, 4.71;F, 10.20;N, 4.98;S, 5. 70.
[1825] [実施例 122]1—[2—[5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキ シ）インドリン一 1—ィル]—2—ォキソェチル]ピぺリジン一（3R)—カルボン酸 (1) (3R)—エトキシカルボ二ルビペリジン一 1_酢酸 ベンジル エステノレ
[1826] [化 567]
Figure imgf000416_0001
[1827] ブロモ酢酸 ベンジル エステル（2.38ml)のァセトニトリル（30ml)溶液に、 DIEA
(3.92ml)および 3— (R)—ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステノレ（2· 36g)を室 温にてカ卩え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下に濃 縮した。得られた残渣に水（20ml)および 10。/oメタノール/クロ口ホルム混合液（30 ml)を加えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム混合液（2x15m 1)で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮し て標記化合物 (4.18g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.24 (3Η, dt, J=l.0, 7.1Ηζ)， 1.35— 1.47(1H,
3
m)， 1.58-1.77 (2H, m)， 1.97(1H, dd, J=12.4, 3.2Hz) , 2.20(1H, dt , J = 3.2, 11.0Hz), 2.36(1H， t, J=ll.0Hz) , 2.59-2.67(1H, m) , 2.8 5(1H, d, J=ll.0Hz)， 3.09(1H, dd, J=ll.0, 2.9Hz)， 3.29 (2H, s)， 4 .12(2H, q, J=7.2Hz) , 5.16 (2H, s) , 7.32— 7.36(5H, m) .
[1828] (2) (3R) エトキシカルボ二ルビペリジン 1 酢酸
[1829] [化 568]
Figure imgf000416_0002
[1830] (3R)—エトキシカルボニルピペリジン— 1_酢酸 ベンジル エステル（4.18g)を メタノール（70ml)に溶解し、 5%PdZC(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 5 時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮して標記 化合物（2.69g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.50— 1.60(1H, m) , 1.8
3
9(1H, dt, J=14.6, 3.4Hz) , 2.01— 2.10(1H, m) , 2.11— 2.20(1H, m) , 2.69(1H， dt, J = 2.2, 11.7Hz) , 2.85(1H, t, J=ll.6Hz)， 3.06— 3. 1 4(1H, m), 3.54 (2H, s) , 3.58— 3.65(1H, m) , 3.74(1H, d, J=12.4Hz ), 4. 15 (2H, q， J = 7.1Hz) .
[1831] (3)l-[2- (5 _ベンジルォキシインドリン _1_ィル） _ 2—ォキソェチル]ピぺリジ ン一（3R)—カルボン酸 ェチル エステノレ
[1832] [化 569]
Figure imgf000417_0001
[1833] (3R) エトキシカルボ二ルビペリジン 1 酢酸（646mg)の DMF (10ml)溶液に 、 DIEA(1.57ml)、 H〇Bt(527mg)および EDC.HCl(748mg)を室温にて加え、 10分間攪拌した後、 5 べンジルォキシインドリン 塩酸塩（785mg)を室温にて加 えた。反応液を室温にて 3時間撹拌後、減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（30ml) およびクロ口ホルム（30ml)を加えて分液した。さらに、水層をクロ口ホルム（3x20ml) で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精製して 標記化合物（980mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.8Hz)， 1.60— 1.77 (3H, m) , 1.8
3
7-2.02(1H, m), 2.15-2.47 (2H, m) , 2.59-2.67(1H, m) , 2.79-2 .87(1H, m), 3.01— 3.10(1H, m) , 3. 14 (2H, t, J = 8.5Hz) , 3.25 (2H, s)， 4.11 (2H, q, J = 7.8Hz) , 4.16(1H， dt, J = 9.0, 7. lHz)， 5.04 (2H, s ), 6.79-6.84 (2H, m) , 7.44— 7.29(6H, m) , 8.14(1H, d, J = 8.8Hz) . MS(ESl)m/z:423(M + H)+.
[1834] (4)1 [2—（5 ヒドロキシインドリン 1 ィル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン一（ 3R)—カルボン酸 ェチル エステノレ [1835] [化 570]
Figure imgf000418_0001
[1836] 1 [2—（5 べンジルォキシインドリン 1 ィル）ー2 ォキソェチル]ピぺリジン 一（3R)—力ルボン酸 ェチル エステル（980mg)のメタノール（30ml)溶液に、 5% Pd/C(15mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて 5時間攪拌した。反応液をセライト を用いてろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製して、標記化合物 (469mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 21 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.45— 1. 68 (2H, m) , 1.6
3
9-1. 77(1H, m), 1.87— 1. 94(1H, m) , 2. 24(1H, dt, J = 3. 2, 10. 5Hz) , 2.43(1H, t, J=10. 3Hz), 2.60— 2. 66(1H, m) , 2. 79-2.85(1H, m)， 3.03(1H, dd, J=ll. 2, 2. 7Hz) , 3.09 (2H, t, J = 8. 3Hz) , 3. 24 (2H, d, J =2. 7Hz), 4. 11 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 14 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 6. 72— 6. 68 (2H, m), 8. 07(1H, d, J = 8. 5Hz) .
[1837] (5)l-[2-[5- (4_イソプロピル一 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリ ン一 1—ィル ]_2—ォキソェチル]ピペリジン一（3R)—カルボン酸 ェチル エステ ノレ
[1838] [化 571]
Figure imgf000418_0002
4—イソプロピル一 3— (トリフルォロメチル）ベンジルクロリド（166mg)の DMF (5. 0ml)溶液に、炭酸カリウム（290mg)および 1— [2— (5 ヒドロキシインドリン— 1― ィル） 2 ォキソェチル]ピぺリジン一（3R)—カルボン酸 ェチル エステノレ（233 mg)を室温にて加えた。 60°Cにて 4時間攪拌後、反応液を室温まで放冷し、減圧下 に濃縮した。得られた残渣に水（15ml)および 10%メタノール/クロ口ホルム混合液 (30ml)を加えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（2x 15ml)で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて精 製し、標記化合物（324mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.26 (6H, d, J = 6.6Hz) ,
3
1.46-1.57(1H, m)， 1.60— 1.67(1H, m)， 1.72— 1.76(1H, m) , 1.89 -1.93(1H, m), 2.21-2.29(1H, m) , 2.45(1H, t, J=10.7Hz) , 2.60 -2.66(1H, m), 2.78-2.86(1H, m) , 3.03(1H， d, J = 8.8Hz) , 3.15(2 H, t, J = 8.4Hz), 3.25 (2H, d, J = 3.9Hz)， 3.36(1H, dq, J = 6.6, 6.6Hz ), 4. 10(2H, t, J = 7.1Hz), 4.17(2H, q, J = 7.3Hz) , 5.02 (2H, s) , 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz)， 6.83(1H, br s) , 7.48(1H， d, J = 8.0Hz) , 7. 56(1H, d, J = 8.0Hz), 7.65(1H, s)， 8.15(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:533(M + H)+.
[1840] (6)1— [2— [5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリ ン一 1—ィル]—2—ォキソェチル]ピぺリジン一（3R)—カルボン酸
[1841] [化 572]
Figure imgf000419_0001
[1842] 1_[2_[5_(4_イソプロピル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ）インドリン _1—ィル ]_2—ォキソェチル]ピペリジン一（3R)—カルボン酸 ェチル エステノレ (324mg)の THF(3.0ml)溶液に、メタノール（1.5ml)および 1N水酸化ナトリウム 水溶液（1.50ml)を室温にて加えた。反応液を室温にて 2時間攪拌した後、水（5ml )をカロえ、 1N塩酸にて pHを 4とし、 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（30ml)を 加えて分液した。さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（2x15ml)で 抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。 得られた残渣にジメチルスルホキシド（4.0ml)をカ卩え、不溶物を除去した後、高速 液体クロマトグラフィー（NOMURA Develosil Combi— RP5)にて精製し、 目的 の分画を凍結乾燥して標記化合物（149mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.23 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.31— 1.52(2H, m)
6
, 1.58-1.66(1H, m), 1.72— 1.80(1H, m) , 2.21 (1H, t, J = 9.8Hz) , 2 .29-2.37(1H, m)， 2.40— 2.46(1H， m)， 2.63— 2.70(1H, m) , 2.89( 1H, d, J = 8.5Hz), 3.08 (2H, t, J = 8.4Hz)， 3.18— 3.22(1H, m) , 3.24 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.30 (2H, br s) , 4. 14 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5.10(2H , s)， 6.80(1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz)， 6.93(1H, br s) , 7.70— 7.64 (3H, m)， 7.95(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O ·0.75H〇：C, 62.60;H， 6.32;F, 11.00
27 31 3 2 4 2
； N， 5.41. Found :C, 62.66;H, 6. 18;F, 10.81;N, 5.38.
[1843] [実施例 123] 3_ [N_ [ (IS)—メチノレ _2_ォキソ _2_ [5_ [ (4_フエ二ノレ一 5 —トリフルォロメチル— 2—チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プ ロピオン酸
(1) 1 [ (2S)— [N— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオニル ]ー5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェニル）メトキシ]インドリン
[1844] [化 573]
Figure imgf000420_0001
N- (tert—ブトキシカルボニル）一D—ァラニン（189mg)の DMF(5.0ml)溶液 に、室温にて DIEA(523 zl)、 H〇Bt(176mg)および EDC'HCl(249mg)を加え た。反応液を 10分間攪拌後、 5— [(4—フエニル— 5—トリフルォロメチル— 2—チェ ニル)メトキシ]インドリン 塩酸塩 (412mg)をカ卩え、 14時間撹拌した。反応液を減圧 下に濃縮し、酢酸ェチル（10· 0ml)および水（7· 5ml)を加え分液し、酢酸ェチル（ 3x5.0ml)で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（559mg) を得た。
H-NMR(CDC1 ) δ :1.40 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.44 (9H, s) , 3.17— 3.2
3
5(2H, br m), 4.04— 4. 14(1H, m) , 4.30(1H, dt, J = 8.0, 9.8Hz) , 4.5 8(1H, dq, J = 7.3, 7. lHz)， 5.20 (2H, s)， 5.44(1H, d, J = 8. OHz)， 6.8 2(1H, d, J = 8.8Hz), 6.85(1H, s)， 7.06(1H, s)， 7.43— 7.38 (5H, m)， 8.15(1H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:547(M + H)+.
[1846] (2)1-[(2S) -ァミノプロピオニル] _ 5 _ [ (4—フエニル _ 5 -トリフルォロメチル一 2 _チェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩
[1847] [化 574]
Figure imgf000421_0001
[1848] 1— [(2S)—N—(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピオ二ル]— 5— [(4 フ ェニル 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン（324mg)のジォキ サン（0.5ml)溶液に、 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（1. Oml)を室温にて加え、 13時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（5. Oml)を加え、析出した固体をろ取し、乾燥して標記化合物（284mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.43(3H， d, J = 6.8Hz) , 3. 18 (2H, t, J = 8.3
6
Hz), 4.08-4.27 (3H, m)， 5.37 (2H, s) , 6.92(1H, dd, J = 8.8， 2.4Hz)
, 7.04(1H， d, J = 2.4Hz)， 7.37(1H, s) , 7.41— 7.51 (5H, m)， 8.01 (1H
, d, J = 8.8Hz), 8.45-8.29 (2H, br m) .
MS(ESI)m/z:447(M + H)+.
[1849] (3)3-[N- [ (IS)—メチノレ一 2_ォキソ _ 2_ [5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォ ロメチル— 2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1850] [化 575]
Figure imgf000422_0001
[1851] 1-[(2S) -ァミノプロピオニル] _ 5 _ [ (4 _フエニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2 —チェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（236mg)の THF(1. Oml)溶液に、 1—ブ チル _3—メチルイミダゾリゥム六フッ化リン（2. 0ml)およびアクリル酸 tert—ブチ ノレ エステル（116 μΐ)を室温にて加え、 60°Cにて 24時間攪拌し、次いで、アタリノレ 酸 tert ブチル エステノレ（600 μ 1)を加え、 60°Cにて 2日間攪拌した。反応液を 減圧下に濃縮し、クロ口ホルム（10. Oml)および水（7. 5ml)を加え分液し、さらに水 層をクロ口ホルム（3x5. Oml)で抽出し、あわせた抽出液を減圧下に濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標 記化合物（220mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 31 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 1.44 (9H, s) , 2.41 (2H, t
3
, J = 7. 6Hz), 2. 70(1H, dt, J=ll. 7, 7. 3Hz) , 2. 87(1H, dt, J=ll. 7, 7. 3Hz) , 3. 21 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 3. 53 (1H, q, J = 6. 8Hz) , 4. 06 (1H, dt, J =7. 3, 9. 8Hz), 4. 22(1H, dt, J = 8. 5, 9. 8Hz) , 5. 21 (2H, s) , 6. 82(1H , dd, J = 8. 8, 2. 4Hz), 6. 85(1H, br s) , 7. 06(1H, s) , 7.43— 7. 38 (5H, m), 8. 22(1H, d, J=8. 8Hz) .
[1852] (4) 3— [N— [ (IS)—メチノレ一 2 ォキソ 2— [5— [ (4—フエニル一 5 トリフルォ ロメチル— 2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1853] [化 576]
Figure imgf000422_0002
[1854] 3-[N-[(lS)—メチルー 2—ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロ メチル— 2—チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 te rtーブチノレ エステル（220mg)の 1, 4 ジォキサン（0.3ml)溶液に、 4N塩酸 /1 , 4 ジォキサン溶液（1.5ml)を室温にて加え、 13時間攪拌した。反応液を減圧下 に濃縮し、得られた残渣に水（3.0ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて p Hを 7とした後、 20%メタノール/クロ口ホルム混合液（4x3. Oml)で抽出した。合わ せた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精 製し、標記化合物（61.8mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.17(3H, d, J = 5.6Hz) , 2.26 (2H, t, J = 6.8
6
Hz), 2.56-2.73 (2H, m)， 3.13(2H, t, J = 7.8Hz) , 3.59(1H, d, J = 5. 4Hz), 4.06(1H， dt, J = 8.5, 8.0Hz) , 4.25(1H, dt, J = 8.5, 8.5Hz) , 5. 34 (2H, s)， 6.86(1H, d, J = 8.3Hz)， 6.98(1H, s)， 7.35(1H, s)， 7.40— 7.49 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESl)m/z:519(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-l.75H 0:C, 56.77;H, 5.22;F, 10.3
26 25 3 2 4 2
6;N, 5.09;S, 5.83. Found :C, 56.76;H, 5.07;F, 10. 16;N, 5.09;S, 5 .66.
[1855] [実施例 124]3—[N—[1, 1—ジメチノレー 2 ォキソ 2— [5— [(4—フエニノレー 5 —トリフルォロメチル— 2—チェニル）メトキシ]インドリン— 1—ィル]ェチル]ァミノ]プ ロピオン酸
(1) 1— [2— [N— (tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2—メチルプロピオ二ル]— 5 -[(4-フエ二ノレ _ 5 -トリフノレオロメチノレ _ 2 -チェニル）メトキシ]インドリン
[1856] [化 577]
Figure imgf000423_0001
[1857] N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 2, 2 ジメチルグリシン（203mg)の DMF(5. Oml)溶液に、室温にて ϋΙΕΑ (523 μ 1)、 HOBt (176mg)および EDC'HC1 (249 mg)を加えた。 10分間攪拌後、 5—[ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チ ェニル)メトキシ]インドリン 塩酸塩 (412mg)を室温にて加えた。 14時間撹拌後、反 応液を減圧下濃縮し、クロ口ホルム（10. Oml)および水（7. 5ml)を加え分液し、さら に、クロ口ホルム（3x5. Oml)で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製して、標 記化合物（56 lmg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 28— 1. 45 (9Η, br m)， 1. 58 (3H, br s)， 1. 65 (3
3
H, s)， 3. 09 (2H, t, J = 8. OHz) , 4. 21 (2H, t, J = 8. OHz) , 5. 20 (2H, s) , 6 . 82 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 2Hz) , 6. 85 (1H, br s)， 7. 06 (1H, s)， 7. 39— 7. 43 (5H, m) , 8. 02 (1H, s) , 8. 27-8. 19 (1H, br m) .
MS (ESI) m/z : 560 (M) + .
[1858] (2) 1— (2 アミノー 2—メチルプロピオ二ル）一 5— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロ
Figure imgf000424_0001
[1859] [化 578]
Figure imgf000424_0002
[1860] 1 [2—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー2—メチループ口ピオニル ]ー5— [ (4 -フエ二ルー 5 -トリフルォロメチル一 2 -チェニル）メトキシ]インドリン（56 lmg)の 1 , 4 ジォキサン（0· 5ml)溶液に、 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（1. 5ml)を室 温にてカ卩え， 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水（2. Oml ) 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3. Oml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて分液し，さらに、水層を 10%メタノール/クロ口ホルム混合液（3x3. Oml) で抽出した。あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過後、ろ 液を減圧下濃縮して標記化合物（318mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 49 (6H， s)， 3. 11 (2H, t, J = 8. 1Ηζ)， 4. 48 (2H, t , J = 8. 1Hz), 5.20 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 9.0, 2.2Hz) , 6.85(1H, br s), 7.06(1H, s), 7.38-7.43 (5H, m) , 8.18(1H, d, J = 9. OHz) .
MS(ESl)m/z:461(M + H)+.
[1861] (3)3_[N_[1, 1—ジメチノレ一 2_ォキソ _2_[5_[(4_フエ二ノレ一 5_トリフノレ ォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン 酸 tert ブチル エステノレ
[1862] [化 579]
Figure imgf000425_0001
[1863] 1— (2 ァミノ一 2 メチルプロピオニル） 5— [ (4—フエ二ノレ一 5 -トリフルォロメ チル— 2 チェニル）メトキシ]インドリン（318mg)の THF(1. Oml)溶液に、 1—ブチ ルー 3—メチルイミダゾリゥム六フッ化リン（2· Oml)およびアクリル酸 tert ブチノレ エステノレ（1.50ml)を室温にて加えた。反応液を 60°Cにて 24時間攪拌した後、ァク リル酸 tert ブチノレ エステル（3· Oml)をカ卩え、 60°Cにて 4日間攪拌した。反応液 を減圧下に濃縮し、クロ口ホルム（10· Oml)および水（7· 5ml)を力卩ぇ分液し、さらに 水層をクロ口ホルム（3x5. Oml)で抽出した。あわせた抽出液を減圧下に濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製して 、標記化合物（40.6mg)を得た。
MS(ESI)m/z:589(M + H)+.
[1864] (4)3-[1, 1—ジメチル一 2_ォキソ _2_[5_[(4_フエニル一 5_トリフルォロメ チル— 2_チェニル）メトキシ]インドリン _1_ィル]ェチルァミノ]プロピオン酸
[1865] [化 580]
Figure imgf000425_0002
[1866] 3— [N— [1, 1—ジメチル一 2—ォキソ 2— [5— [(4 フエニル一 5 トリフルォ ロメチルー 2—チェニル）メトキシ]インドリン 1 ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（40· 6mg)の 1, 4 ジォキサン（0.5ml)溶液に、 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（1.0ml)を室温にて加え、 1時間攪拌した。反応液を減圧 下に濃縮し、得られた残渣に水（2.0ml)、 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（3. Oml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pHを 7とした。混合液を 20%メ タノール/クロ口ホルム混合液（3x3. Oml)で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（1 9.9mg)を得た。
MS(ESI)m/z:533(M + H)+.
[1867] [実施例 125]2_フルオロー 3_[N_[2_ォキソ _2_[5_[(4—フヱニル一 5—ト リフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 1H インドール一 1— ィル]ェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)3—(ジベンジルァミノ）ー2 フルォロプロパン酸 ェチル エステノレ
cf. ) Tetrahedron Lett. , 2003, 44, 2375
[1868] [化 581]
Figure imgf000426_0001
亜鉛（1. 10g)に THF(lOml)および塩化トリメチルシラン（1.06ml)を室温にてカロ えた。 10分間室温にて撹拌後、室温にて 2—ブロモ—2—フルォロ酢酸 ェチル ェ ステノレ（1.00g)を加えた。 10分間室温にて撹拌後、 1H-1, 2, 3 ベンズトリアゾ ール一 1_ィル一 N， N—ジベンジルメタナミン（Tetrahedron Lett. , 2003, 44, 2375) (2.74g)の THF(15ml)溶液を室温にてカ卩えた。室温にて 18時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)をカ卩え、セライトを用いてろ過し、酢酸ェチル (50ml)を加えた後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（1· 15g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 21 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 2. 92— 3. 12(2H, m) , 3. 5
3
5(2H, d, J=13. 6Hz)， 3.83(2H, d, J=13. 6Hz) , 4.07— 4. 29 (2H, m) ,
4. 96-5. 13(1H， m)， 7. 21— 7. 36(10H， m) .
MS(ESI)m/z:316(M + H)+.
[1870] (2) 3—ァミノ _2_フルォロプロパン酸 ェチル エステル トリフルォロ酢酸塩
[1871] [化 582]
Figure imgf000427_0001
[1872] 3—(ジベンジルァミノ）ー2—フルォロプロパン酸 ェチル エステル（1. 15g)のェ タノ一ノレ（4. Oml)溶液に室温にて、水酸化パラジウム（120mg)を加え、水素置換を した後、トリフルォロ酢酸（0. 337ml)を加え 18時間撹拌した。反応液をろ過後、減 圧濃縮し、標記化合物（850mg)を得た。
— NMR(DMSO— d6) δ :1. 24 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 3. 25— 3.48 (2H, m)
, 4. 21 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5. 30— 5.47(1H, m) , 8. 26 (3H, br s) . TFA を 8. 26のピークに含む。
MS(ESI)m/z:135 M+.
[1873] (3) 2_フルオロー 3_ [N_ [2—ォキソ _2_ [5— [ (4—フエ二ノレ一 5_トリフルォロ メチル _2_チェニル）メトキシ]— 2, 3—ジヒドロ一1H—インドール _1_ィル]ェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル
[1874] [化 583]
Figure imgf000427_0002
[1875] 3—アミノー 2—フルォロプロパン酸 ェチル エステル トリフルォロ酢酸塩（125m g)のァセトニトリノレ（3. Oml)溶液に、室温にて 2 ブロモ 1— [5— [[4 フエニル -5- (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 1H—インド ール一 1—ィル] 1—エタノン（lOOmg)および DIEA(0. 175ml)をカ卩え、 80°Cに て 15時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（6 0. 6mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 32(3H, t, J = 7. 1Hz), 3. 12— 3. 32 (4H, m) , 3. 5
3
6(2H, s)， 4. 01 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 4. 28 (2H, q, J = 7. lHz)， 4. 96— 5. 1 2(1H, m), 5. 20 (2H, s) , 6. 82(1H, dd, J = 8. 6， 2. 6Hz) , 6. 85(1H, s) , 7 . 06(1H, s), 7. 37-7.44 (5H, m)， 8. 16(1H, d, J = 8. 6Hz) . は観測さ れなかった。
MS(ESI)m/z:551(M + H)+.
[1876] (4) 2 フルオロー 3— [N— [2—ォキソー2—[5—[ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロ メチルー 2—チェニル）メトキシ]— 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸
[1877] [化 584]
Figure imgf000428_0001
2 フルオロー 3— [N— [2—ォキソ 2— [5— [(4 フエ二ルー 5 トリフルォロメ チルー 2 チェニル）メトキシ]— 2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]ェチル ]ァミノ]プロピオン酸 ェチル エステル（60. Omg)の THF(2. 0ml)溶液に、室温 にてメタノール（1. 0ml)、水（0. 50ml)、および 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 545 ml)を加えた。室温にて 3時間撹拌後、反応液に 1N塩酸（0. 545ml)および水（10 ml)を加え、減圧下有機溶媒を留去した。生じた固体をろ取し、乾燥して、標記化合 物（53. Omg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :3. 00— 3. 20 (4Η, m) , 3. 65 (2Η, s) , 4. 02 (2Η , t, J = 8.4Hz), 4. 90-5. 07(1H, m) , 5. 35 (2H, s), 6. 87(1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz), 6. 99(1H, s), 7. 36(1H, s), 7.40— 7. 51(5H, m) , 7. 99(1H , d, J = 8. 8Hz). CO Hおよび NHは観測されなかった。
2
IR(ATR) cm_1:3055, 1674, 1491, 1371, 1290, 1265, 1242, 1115, 1093 , 1014, 808， 762, 698.
MS(ESI)m/z:523(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O S(M + H) + :523. 15654. Found:
25 23 4 2 4
523. 15758.
Anal. Calcd for C H F N O S:C, 57.47;H, 4. 24 ;F, 14. 54;N, 5. 36
25 22 4 2 4
； S， 6. 14. Found :C, 57.63;H， 4. 37;F, 14.06;N, 4. 98;S， 5. 95.
[1879] [実施例 126] 3_ [N_ [2_ [4_メチル _5_ [[4—フヱニル _5_ (トリフルォロメ チル）一 2—チェニル]メトキシ] - 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル] - 2 ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
(1)5—メトキシ一 4—メチル 1H—インドール一 1—カルボン酸 tert ブチル ェ ステル
[1880] [化 585]
Figure imgf000429_0001
[1881] 5—メトキシ一 4—メチル 1H—インドール一 1—カルボン酸（市販）（6. 99g)の T HF (50ml)溶液に、室温にて DMAP(265mg)および Boc 0(9. 95g)カロえた。反
2
応液を室温にて 17時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（11· 3g
)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.66(9H， s)， 2. 38 (3H, s)， 3. 87 (3H, s)， 6. 55(1
3
H, d, J = 3. 5Hz), 6. 92(1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 56(1H, br d, J = 3. 5Hz) , 7. 90 (1H, br d, J = 8. 5Hz) .
MS (ESI) m/z : 262 (M + H) + [1882] (2)5—メトキシ一 4—メチル 1—インドリンカルボン酸 tert ブチノレ エステル [1883] [化 586]
Figure imgf000430_0001
[1884] 5—メトキシー 4ーメチルー 1H—インドールー 1一力ルボン酸 tert ブチル エス テノレ（12.7g)の THF(50ml)溶液に、室温にてエタノール（200ml)および 5%Pd /C(6.35g)を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて 15時間撹拌後、ろ 過し、ろ液を減圧下濃縮し、水（300ml)でスラリー化後、ろ取、乾燥 (真空ポンプ， 5 0°C, 4h)して標記化合物（12.4g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 2.10(3H, s)， 2.98 (2H, t, J = 8.5Hz
3
), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, br s)， 6.64(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.22(1/2 of 1H, br s), 7.61(1/2 of 1H, br s) .
MS(ESI)m/z:264(M + H)+.
[1885] (3) 5—ヒドロキシ一 4_メチル _1_インドリンカルボン酸 tert—ブチル エステル（
Padwa, Albert, et al. , J.〇rg。 Chem.， （1999), 64(10)， 3595-3607. ) [1886] [化 587]
Figure imgf000430_0002
5—メトキシ一 4 _メチル _1_インドリンカルボン酸 tert—ブチル エステル（1.0 0g)のジクロロメタン（35ml)溶液に、一 78°Cにて、三臭化ホウ素（1Mジクロロメタン 溶液）（8.30ml)をカ卩えた。反応混合液を徐々に室温まで昇温し、 17時間撹拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml)、水（50ml)、およびジクロロメタ ン（100ml)を加え、 10分間撹拌後、 Boc〇（870mg)を加えた。反応液を室温にて
2
1時間撹拌後、分液し、水層をジクロロメタン（100ml)で抽出した。合わせた抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製した。得られた固体 をへキサンでスラリー化後、ろ取、乾燥して標記化合物（580mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.56 (9Η, s)， 2.12(3H, s)， 2.98 (2H, t, J = 8.7Hz
3
), 3.97 (2H, br s)， 4.50(1H, s)， 6.58(1H， d, J = 8.5Hz) , 7.14(1/2 of 1H, br s), 7.55(1/2 of 1H, br s) .
MS(ESI)m/z:250(M + H)+.
[1888] (4)4 メチル _5_[[4—フエニル一 5_ (トリフルォロメチル）_ 2_チェニル]メトキ シ] _1_インドリンカノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[1889] [化 588]
Figure imgf000431_0001
[1890] 5 （クロロメチル） 3 フエニノレー 2 （トリフルォロメチル）チォフェン（333mg) および 5—ヒドロキシー4ーメチルー 1 インドリンカルボン酸 tert ブチル エステ ノレ（300mg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液に、炭酸カリウム（250mg)を室温にて加 えた。 50°Cにて 16時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除き、ろ 液に水（40ml)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（40ml)をカロえ、酢酸ェチル（2x 30ml)で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（30ml)で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製して標記化合物（547mg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 2.16 (3H, s)， 3.00 (2H, t, J = 8.5Hz
3
), 3.98 (2H, br s)， 5.19(2H, s)， 6.73(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.04(1H, s) , 7.24(1/2 of 1H, br s) , 7.35-7.45 (5H, m) , 7.63(1/2 of 1H, b r s) .
MS(ESl)m/z:512(M + Na)+.
[1891] (5)4—メチルー 5— [[4 フエ二ルー 5 （トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキ シ] 1 インドリン 塩酸塩
[1892] [化 589]
Figure imgf000432_0001
[1893] 4ーメチルー 5— [[4 フエ二ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2 チェニル]メトキシ ]— 1—インドリンカルボン酸 tert—ブチル エステル（547mg)に室温にて、 4N塩 酸ジォキサン溶液 (市販） (5. Oml)を加え 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、 へキサンをカ卩えてスラリー化し、生じた固体をろ取、乾燥して標記化合物 (433mg)を 得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :2.16 (3Η, s) , 3.13 (2Η, t, J = 7.7Hz) , 3.70 ( 2H, t, J = 7.7Hz), 5.44 (2H, s)， 7.09(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.23(1H, d, J =8.8Hz), 7.38(1H， s)， 7.40— 7.52 (5H, m) , 11.00 (2H, br s) . HC1を 11.00のピークに含む。
MS(ESI)m/z:390(M + H)+.
[1894] (6) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [4—メチル 5— [[4 フエ二 ノレ一 5— (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ]— 2, 3 ジヒドロ一 1H—イン ドールー1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロパン酸 tert ブチノレ エステル
[1895] [化 590]
Figure imgf000432_0002
[1896] 4—メチノレ一 5— [[4—フエ二ノレ一 5— (トリフルォロメチル）一2—チェ二，
インドリン 塩酸塩（130mg)および 2_[N_ (tert—ブトキシカルボニル）― N_ [3_ (tert—ブトキシ） _3_ォキソプロピル]ァミノ]酢酸（11 lmg)のジクロ口メタ ン（3.0ml)懸濁液に、室温にて EDC'HC1(87.7mg)、 HOBt(61.8mg)、およ び TEA(0. 213ml)をカ卩ぇ 18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた濃縮 物に酢酸ェチル（20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40ml)、および水（40ml )をカ卩ぇ分液し、水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製して標記化合物（178mg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 35— 1. 62(18H, m) , 2. 17(2/3 of 3H, s)， 2. 1
3
9(1/3 of 3H， s), 2. 54-2. 63(2H, m) , 3. 08— 3. 18 (2H, m)， 3. 54—
3. 62(2H, m), 4.00— 4. 20 (4H, m) , 5. 20(2/3 of 2H, s)， 5. 21(1/3 of 2H, s), 6. 70-6. 78 (1H, m)， 7.05(1H, s) , 7. 36— 7.46 (5H, m)，
7. 95-8.05(1H, m) .
MS(ESI)m/z:675(M + H)+.
[1897] (7) 3— [N— [2— [4—メチルー 5— [[4 フエ二ルー 5 （トリフルォロメチル） 2— チェニル]メトキシ] 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1 ィル] 2—ォキソェチ ノレ]ァミノ]プロピオン酸
[1898] [化 591]
Figure imgf000433_0001
3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [4—メチル—5— [[4 フエニル -5- (トリフルォロメチル）_2_チェニル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一1H—インド ール _1—ィル ]_2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロパン酸 tert—ブチノレ エステノレ（1 76mg)に室温にて、 4N塩酸ジォキサン溶液（市販） (5.0ml)をカ卩ぇ 16時間撹拌し た。反応液を減圧下濃縮後、残渣にジェチルエーテルを加えてスラリー化し、ろ取し た固体を逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学 Develosil Combi-R P_ 5 (10cm))を用いて精製し、 目的フラクションを凍結乾燥して標記化合物（60. 5 mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d6) δ :2.11 (3H, s) , 2.37 (2H, t, J = 6.7Hz) , 2.84 ( 2H, t, J = 6.7Hz) , 3.07 (2H, t, J = 8.1Hz) , 3.59 (2H, s) , 4.05 (2H, t, J =8.1Hz), 5.35 (2H, s) , 6.91 (1H, d, J = 8.7Hz) , 7.35(1H, s) , 7.40— 7.50 (5H, m), 7.86(1H， d, J = 8.7Hz) . CO Hおよび NHは観測されなかつ
2
た。
IR(ATR) cm_1:2951, 1641, 1597, 1377, 1288, 1257, 1173, 1117, 1099 , 1014, 766, 698.
MS(ESI)m/z:519(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O S(M + H) + :519.15654. Found:
26 26 3 2 4
519.15631.
Anal. Calcd for C H F N O S-l. OH 0:C, 58.20;H, 5.07;F, 10.62
26 25 3 2 4 2
； N， 5.22;S, 5.98. Found :C, 58.07;H, 4.82;F, 10.48;N, 5.13;S, 5. 92.
[1900] [実施例 127] (R) -3-[N- (tert ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]ー4 -ォキソ 4— [ 5— [ (4—フエ二ノレ 5 トリフノレオロメチノレ 2 チェニル）メトキシ] インドリン 1 ィル]酪酸
(1) (R)— 3— [N (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4—ォキソ一 4 [5— [(4—フエ二ルー 5 トリフルォロメチルー 2 チェ二ノレ）メトキシ]インドリン 1 ィル]酪酸 メチル エステル
[1901] [化 592]
Figure imgf000434_0001
[1902] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _2 —チェニル）メトキシ]インドリン 塩酸塩（0.13mg), Boc-D-Me-Asp(OMe) _OH(78mg)、 EDC.HCl(86mg)、 H〇At(61mg)の DMF溶液（5ml)に、室温 にて、 DIEA (0. 26ml)をカ卩ぇ 18時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製して標記化 合物（80mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 48 (9H， s)， 2. 18 (3H, s)， 2. 48— 2. 60 (1H， m)，
3
2. 70- 2. 85 (3H, m)， 3. 00— 3. 26 (3H, m)， 3. 57— 3. 75 (3H, m) , 3. 96
-4. 35 (2H, m) , 5. 10— 5. 19 and 5. 45 - 5. 58 (total 1H, each m, am ide isomers) , 5. 21 (2H, s)， 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 06 (1H， s) , 7. 4
5- 7. 33 (5H, m) , 8. 00 (1H, d, J = 8. 6Hz) .
MS (ESI) m/z : 633 (M + H) .
[1903] (2) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル） _N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4
_ [5— [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル _ 2_チェニル）メトキシ]インドリン一
1 _ィル]酪酸
[1904] [化 593]
Figure imgf000435_0001
[1905] (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4_ [ 5_ [ (4—フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニル）メトキシ]インドリン一 1 _ ィル]酪酸 メチル エステル（80mg)のメタノール/ THF混合溶液（lml/2ml)に 、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 26ml)をカ卩ぇ 14時間攪拌した。反応液を 濃縮し、 1N塩酸（0. 13ml)を加え、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/ V)にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を留去して (R)—3—[ (N— tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル） ァミノ]— 4—ォキソ 4— [ (4—フエニル 5—トリフルォロメチル 2—チェニル）メト キシ]インドリン— 1—ィル]酪酸 メチル エステルを得、引続き次の工程に付した。 上記の（R)— 3— [ (N— tert ブトキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノ]—4—ォキ ソ一 4— [ (4 フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]インドリン一 1 ィル]酪酸 メチル エステルのジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(0. 5ml)を加え 2日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さに 1N水酸化ナトリウム水 溶液を加え pHを 7に調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10/1, v/v)にて 抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、さら にジォキサンより凍結乾燥し、標記化合物（48mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.17(3H, s)， 2.43— 2.67(5H, m) , 3.03— 3.23(
3
2H, m), 3.75-3.92(1H, m)， 4.01—4.30 (2H, m)， 5.20 (2H, s)， 6.7 4(1H, s)， 7.05(1H, s)， 7.32— 7.44 (5H, m)， 8.01 (1H, s) .
IR(ATR) cm_1:2929, 2848, 1647, 1593, 1473, 1377, 1317, 1288.
MS (ESI) m/z : 519 (M + H) .
HR-MS (AqTOF) Calcd for C H F N O S:519.1567. Found: 519.1
26 26 3 2 4
574.
[1906] [実施例 128] (3R)—4— [5— [ (4 シクロへキシル 3 トリフルォロメチルフエ二 ノレ)メトキシ]— 4—メチル]インドリン一 1—ィル]—3— (N—メチルァミノ）一 4—ォキソ 酪酸
(1) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]—4— [5— (4— シクロへキシル 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ 4 メチル] 4 メチル インドリン一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 メチル エステノレ
[1907] [化 594]
Figure imgf000436_0001
5— [(4—シクロへキシル 3—トリフルォロメチルフエニル）メトキシ」一 4—メチルイ ンドリン 塩酸塩（187mg, 0.44mmol)、 Boc— D— Me— Asp(OMe)— OH(0. llg)、 EDC'HCKO.13g)、 H〇At(90mg)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DI EA(0.38ml)をカ卩ぇ 14時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（211 mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.11-1.54(12H, m) , 1.67— 1.93 (3H, m) , 2. 16
3
(3H, s), 2.42-2.61(1H, m) , 2.70— 3.25 (9H, m) , 3.59— 3.75 (5H, m)， 3.94-4.36 (2H, m)， 5.03 (2H, s)， 5.11— 5.57(1H, m)， 6.72(1H , d, J = 8.8Hz), 7.46(1H, d, J = 8.1Hz), 7.55(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.67 (1H, s)， 7.98(1H, d, J = 8.3Hz) .
[1909] (2) (3R) _4_[5_[(4—シクロへキシル _3_トリフルォロメチルフエニル）メトキシ ]— 4—メチルインドリン一 1—ィル]— 3— (N—メチノレアミノ）一 4—ォキソ酪酸
[1910] [化 595]
Figure imgf000437_0001
Figure imgf000437_0002
(3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シ クロへキシル _ 3 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] _4_メチルインドリン一 1_ ィル] 4 ォキソ酪酸 メチル エステル（0.21g)のメタノール/ THF混合溶液（1 ml/2ml)に、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.0ml)をカ卩ぇ 14時間攪拌した 。反応液を濃縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ pHを 2とした後に、クロ口ホルム/メタノール混合 溶液（10/1, v/v)にて抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して (R)—3— [(N— tert ブトキシカルボニル — N—メチル）ァミノ]— 4—ォキソ 4— [5— (4—シクロへキシル 3—トリフルォロメ チルフエニル)メトキシー4 メチル ]ー4 メチルインドリン 1 ィル]酪酸を得、引 続き次の工程に付した。 (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]—4— [5— [ (4—シク 口へキシル 3 -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]— 4—メチルインドリン一 1—ィ ノレ]— 4—ォキソ酪酸のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(lml)を加え 5 時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、 1N水酸化ナトリウム水溶液および 1 N塩酸を加え pHを 6に調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10Zl， vZv)に て抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した後 に、 n—へキサンにて固化させ、生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合物 (48mg) を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 23— 1. 88(11H, m) , 2. 09 (3H, s) , 2.43— 2
6
. 57 (6H, m), 2. 71-2. 88(1H, m) , 3. 00— 3. 13(2H, m) , 3. 78— 3. 87( 1H, m), 4. 31-4. 01 (2H, m)， 5. 11 (2H, s) , 6. 83(1H， d, J = 8. 8Hz)， 7 . 63(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 68(1H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 71 (1H, s)， 7. 88(1 H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESl)m/z:519(M + H)+.
IR(ATR) cm"1 :2925, 2854, 1647, 1593, 1477, 1375, 1315, 1255.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·0· 05HC1-2H 0:C, 60. 24 ;H, 6. 70; CI,
28 33 3 2 4 2
0. 64;F, 10. 21;N, 5. 02. Found: C, 60. 42;H, 6.40; CI, 0. 65;F, 10. 0 6;N, 4. 83.
[1912] [実施例 129]4— [5— [(4 シクロペンチルー 3 トリフルォロメチルフヱニル）メトキ シ]—4—メチルインドリン一 1—ィル]— (3R)— (N—メチルァミノ） 4 ォキソ酪酸 (1) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ]—4— [5— [ (4— シクロペンチル _ 3 _トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] _4_メチルインドリン _1 —ィル ]—4—ォキソ酪酸 メチル エステノレ
[1913] [化 596]
Figure imgf000438_0001
[1914] 5— [(4 シクロペンチルー 3 トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]— 4—メチルイ ンドリン 塩酸塩（0· 26g), Boc— D— Me— Asp(OMe)— ΟΗ(0· 17g), EDC-H C1(0.18g), HOAt(0.13g)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.56ml) をカロえ 14時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（174mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ :1.43— 2.01 (14H, m) , 2.04— 2.33 (5Η, m) , 2.41
3
-2.59(1Η, m), 2.69— 2.84 (3Η, m) , 2.96— 3.22 (3Η, m) , 3.30— 3. 43(1Η, m), 3.48— 3.84 (4Η, m)， 3.91—4.36 (2H, m)， 5.02 (2H, s)， 5 .08-5.57(1H, m)， 6.72(1H, d, J = 8.6Hz)， 7.47(1H, d, J = 8.1Hz), 7.55(1H, d, J = 8.6Hz), 7.66(1H, s)， 7.98(1H, d, J = 8.6Hz) .
[1915] (2)4— [5_[ (4—シクロペンチル _3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ] _4_ メチルインドリン一 1—ィル]― (3R) - (N メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸
[1916] [化 597]
Figure imgf000439_0001
(3R) - [N— (tert ブトキシカルポニル）—N メチルァミノ]—4— [5— [ (4—シ クロペンチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]— 4 メチルインドリン 1 ィル] _4_ォキソ酪酸 メチル エステル（0.17g)のメタノール/ THF混合溶液（1 /2ml)に、室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.0ml)をカ卩ぇ 14時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 1N塩酸を加え析出した固体をろ取、乾燥して（3R) _[N_ (tert —ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] -4-[5-[ (4—シクロペンチル— 3—ト リフルォロメチルフエニル）メトキシ] _4_メチルインドリン一 1—ィル] _4—ォキソ酪 酸を得、引続き次の工程に付した。
上記の（3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ] _4_ [5— [ (4—シクロペンチル _3_トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ] _4_メチルインドリ ン 1ーィル ]ー4 ォキソ酪酸のジクロロメタン溶液（10ml)に、室温にて TFA(0.5 ml)を加え 7時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残さに、 1N水酸化ナトリウム水 溶液および 1N塩酸を加え pHを 6に調整し、クロ口ホルム/メタノール混合溶液（10 /1, v/v)にて抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー にて精製した後、 n—へキサンにて固化し、生じた固体をろ取し、乾燥して標記化合 物（66mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.49— 1.70 (5Η, m) , 1.73-2.06 (5Η, m) , 2
6
.09 (3Η, s), 2.42-2.63 (5Η, m)， 3.01— 3. 13 (2H, m)， 3.17— 3.31(1 H, m), 3.79-3.88(1H， m)， 4.06— 4.35 (2H, m)， 5.11 (2H, s)， 6.83( 1H, d, J = 8.8Hz), 7.58-7.74 (3H, m) , 7.87(1H, d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI) m/z :505(M + H).
IR(ATR) cm"1 :2954, 2871, 1651, 1593, 1475, 1431, 1375.
Anal. Calcd for C H F N O -2H 0:C, 59, 99;H， 6.53;F， 10.54;N,
27 31 3 2 4 2
5.18. Found: C, 60.32;H, 6.22; ;F, 10.28;N, 4.97.
[1918] [実施例 130] 3— [N— [2— [5— [4 （シクロペンチル） 3 （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ]ー4 メチルインドリン 1ーィル ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
(1) 1— (tert ブトキシカルボニル）—5— [4— (シクロペンチル）—3— (トリフルォロ メチル）ベンジルォキシ]ー4 メチルインドリン
[1919] [化 598]
Figure imgf000440_0001
4—(シクロペンチル） 3 （トリフルォロメチル）ベンジル クロリド（0.50g), 1—（ tert ブトキシカルボニル） 4 メチル 5 ヒドロキシインドリン（0· 47g)の DMF 溶液（20ml)に、室温にて炭酸カリウム（0.78g)を加え、 70°Cに加温し 14時間攪拌 した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し、得られたろ液を濃縮した。得ら れた固形物を酢酸ェチル /へキサンにて再結晶して標記化合物（0.61g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.43— 1.93(15H, m) , 2.02— 2.21 (5H, m) , 2.95
3
-3.09 (2H, m), 3.31— 3.44(1H, m) , 3.87—4.08 (2H, m) , 5.01(2H, s), 6.70(1H, d, J = 8.3Hz), 7.19— 7.33(1H, m) , 7.39— 7.61 (2H, m) , 7.66(1H， s).
[1921] (2)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [5_ [4— (シクロペンチル）一 3 - (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ] _ 4 _メチルインドリン _ 1 _ィル] _ 2—ォ キソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル
[1922] [化 599]
Figure imgf000441_0001
[1923] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _5_[4_ (シクロペンチル） _3_ (トリフルォロメ チル）ベンジルォキシ] _4_メチルインドリン（0.61g)を、室温にて 4N塩酸 /1, 4 —ジォキサン溶液（20ml)に溶解し 15時間攪拌した。反応液を濃縮して 5_ [ (4—シ クロペンチル _ 3 _トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ] _4_メチルインドリン 塩酸 塩 (0.53g)を得、引続き次の工程に供した。
MS(ESI)m/z:376(M + H)+.
上記の 5— [ (4ーシクロペンチルー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ）メトキシ]ー4 メチルインドリン 塩酸塩（0· 26g)、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ二ル）一 N— (3 —カルボキシメチル）ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステノレ（0.19g)、 EDC. HC1(0.18g), HOAt(0.13g)の DMF溶液（5ml)に、室温にて、 DIEA(0.56ml )をカ卩ぇ 18時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（Biotage 25S)を用いて精製し、標記化合物（0· 20g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.87-1.91 (22Η, m) , 1.98— 2.28 (6Η, m) , 2.47
3
-2.66 (3Η, m), 2.98— 3.16 (2Η, m) , 3.33— 3.42(1H, m) , 3.52— 3. 66 (2H, m), 3.88—4.24 (4H, m), 5.01 (2H, s) , 6.63— 6.78 (1H, m) , 7 .43-7.59(1H, m)， 7.67(1H, s)， 8.05— 7.91 (2H, m) . MS(ESl)m/z:661(M + H) .
[1924] (3)3— [N— [2— [5— (4 シクロペンチルー 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ
)— 4—メチルインドリン— 1—ィル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸
[1925] [化 600]
Figure imgf000442_0001
[1926] 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [5— [4— (シクロペンチル）— 3 （トリフルォロメチノレ）ベンジルォキシ] 4 メチルインドリン 1 ィル] 2—ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル（0· 20g)のジクロロメタン溶 液（10ml)に、室温にて TFA(0.5ml)をカ卩え、 20時間攪拌した。この反応液にさら に TFA(0.5ml)を加え、 4時間攪拌した。反応液を濃縮後、 1N水酸化ナトリウム水 溶液を用いて pHを 7に調整した後に、クロ口ホルム/メタノール（10/1, v/v)混合 溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をろ取、へキサンで洗浄後、乾燥して標 記化合物（0.20g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.50— 1.73 (4Η, m) , 1.73-2.00 (4Η, m) , 2
6
.11 (3Η, s), 2.67(2Η, t, J = 7. OHz), 3.04— 3.18 (4H, m) , 3.17— 3.4 0(2H, m), 4.00-4.11 (4H, m)， 5.13(2H, s) , 6.88(1H， d, J = 8.8Hz) , 7.61-7.73 (3H, m)， 7.82(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm"1 :3055, 2925, 2852, 2224, 1732, 1631, 1604.
MS(ESI)m/z:505(M + H)+.
[1927] [実施例 131]4—[5—（4ーシクロプロピルー3 トリフルォロメチルベンジルォキシ) —4—メチノレ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル] (3R) (メチルァミノ )ー4 ォキソ酪酸
(1)5—（4ーシクロプロピルー3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチルー 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—カルボン酸 tert ブチル エステノレ [1928] [化 601]
Figure imgf000443_0001
[1929] 5 ヒドロキシ一 4—メチル 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—カルボン酸 t ert—ブチノレ エステル（0. 69mmol)、炭酸カリウム（0. 29g)、 4_クロロメチル _ 1 —シクロプロピル一 2_トリフルォロメチルベンゼン（0. 16g)、ジクロロメタン（7ml)を 加え懸濁させた。反応混合液を 80°Cで終夜攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（0 . 21g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 0. 75— 0. 79 (2Η, m) , 1. 03— 1. 05 (2Η, m) , 1. 54 (
3
9Η, s)， 2. 14 (3Η, s)， 2. 18— 2. 21 (1H, m)， 2. 99 (2H, t, J = 8. 5Hz) , 3. 96 - 3. 99 (2H, m)， 5. 00 (2H, s)， 6. 68 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 04 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 53 - 7. 66 (1H, m)， 7. 68 (1H, s)
[1930] (2) 5—(シクロプロピルー3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチルー 2, 3 ージヒドロー 1H—インドール 塩酸塩
[1931] [化 602]
Figure imgf000443_0002
[1932] 5—（4ーシクロプロピルー3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチルー 2, 3—ジヒドロー 1H—インドール _ 1 _カルボン酸 tert—ブチル エステル（0. 21g) に 4N塩酸 /1 , 4—ジォキサン（5ml)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を濃縮 することで標記化合物の塩酸塩 (0. 20g)を得た。
[1933] (3) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ [5— (4— シクロプロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチノレー 2, 3 ジヒド 口一 1H—インドール一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸 メチル エステノレ
[1934] [化 603]
Figure imgf000444_0001
[1935] 5—(シクロプロピル一 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチル _2， 3_ ジヒドロ— 1H—インドール 塩酸塩（0.20g)、H〇At(0. 10g)、 EDC'HC O.15 g)、 DIEA(0.44ml)、 (2R) - [N— (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ ]コハク酸 4_メチル エステノレ（0. 13g)にジクロロメタン（5mL)を加え、終夜攪拌 した。反応液を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた抽 出液を、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（0.23g)を得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.75— 0.80 (2Η, m) , 1.02— 1.07 (2Η, m) , 1.47(
3
9Η, s), 2.16-2.23 (4Η, m) , 2.52— 2.56(1Η, m) , 2.76— 2.79 (3Η, m
), 3.07-3.18 (3Η, m) , 3.66— 3.73 (4Η, m) , 4.11—4.20(2Η, m) , 5.
03 (2Η, s), 6.71 (1Η, d, J = 8.6Hz) , 7.05(1Η, d, J = 8.1Hz), 7.47-7.
48(1Η, m), 7.68(1Η, s) , 7.97(1Η, d, J = 8.8Hz) .
MS (ESI)； m/z:591(M + H)+.
[1936] (4) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル） _N—メチルァミノ] _4_ [5— (4— シクロプロピル一 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4—メチノレ一2, 3_ジヒド 口一 1H—インドーノレ一 1—ィノレ] _4_ォキソ酪酸
[1937] [化 604]
Figure imgf000445_0001
[1938] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— (4 シク 口プロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチノレー 2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 1ーィル ]ー4 ォキソ酪酸 メチル エステル（0.23g)、水酸化リ チウム（0· 030g)に THF(3ml)および水（3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応 液を濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルム メタノール混合溶液 (メタノール/クロ口 ホルム =10%)で 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して標記化合物（0.20g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :0.72— 0.80 (2Η, m) , 0.97— 1.07 (2Η, m) , 1.33
3
-1.47 (9Η, m), 2.04— 2.23 (4Η, m) , 2.55-2.58(1H, m) , 2.73— 2.
78 (3H, m), 3.02— 3.21 (3H, m)， 3.99— 4.24 (2H, m)， 4.98— 5.01(2
H, m), 5.46-5.47(1H, m)， 6.70— 6.73(1H, m)， 7.04— 7.05(1H， m
), 7.48(1H, d, J = 8.3Hz)， 7.68(1H, s) , 7.97(1H, d, J = 8.6Hz) .
MS (ESI) ;m/z:577(M + H)+.
[1939] (5)4— [5—（4ーシクロプロピルー3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチ ノレ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル] (3R) (メチルァミノ） 4—ォ キソ酪酸
[1940] [化 605]
Figure imgf000445_0002
[1941] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— (4 シク 口プロピル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチノレー 2, 3 ジヒドロー 1H—インドール一 1—ィル]—4—ォキソ酪酸（0.20g)に 10%TFA/ジクロロメタン 溶液（3ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮することで、標記化合物（0 .14g)を得た。
1H-NMR(CD OD) δ :0.78— 0.79 (2Η, m)， 1.03— 1.05 (2H, m)， 2.17
3
(4H, s)， 2.75 (3H, s)， 2.85— 2.92(1H, m)， 3.09— 3.22(3H, m) , 4.2 0-4.33 (2H, m), 4.57(1H, dd, J = 8.0, 4.6Hz) , 5.09 (2H, s)， 6.83(1 H, d, J = 8.9Hz), 7.13(1H， d, J = 7.9Hz) , 7.56(1H, d, J = 7.9Hz)， 7.7 0(1H, s)， 7.95(1H, d, J = 8.9Hz) .
MS (ESI) ;m/z:477(M + H)+.
Anal. Calcd for
C H F N〇 -CF CO H, 0.25H 0:C, 54.50;H, 4.83;N, 4.71;F, 19.
25 27 3 2 4 3 2 2
16. Found :C, 54.44 ;H, 4.70;N, 4.66;F, 19.48.
IR(ATR) cm"1 :1655, 1479, 1182, 1120, 823, 717.
[1942] [実施例 132] (3R) - (N—メチルァミノ） 4 ォキソ 4— [5— [ (1—フエ二ノレ一 5 -トリフノレオロメチノレ 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキシ]— 4—メチル 2 , 3—ジ ヒドロ 1H—インドールー 1 ィル]酪酸
(1)4—メチル 5 [ ( 1—フエ二ノレ 5—トリフノレオロメチノレ 1 H ピラゾールー 3 —ィル）メトキシ]インドリン一 1—カルボン酸 tert ブチノレ エステル
[1943] [化 606]
Figure imgf000446_0001
3—ブロモメチル 1—フエ二ルー 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール（100m g)の DMF溶液（60ml)に炭酸カリウム（181mg)および 5—ヒドロキシー4ーメチルイ ンドリン一 1—力ノレボン酸 tert ブチノレ エステノレ（90mg)をカロえ、 70°Cで 3日間攪 拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水で希釈した。水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、標記化合物（81mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.26 (9Η, s)， 2.16 (3H, s)， 3.00 (2H, t, J = 8.5Hz
3
), 3.96-3.98 (2H, m)， 5.11 (2H, s) , 6.78(1H, d, J = 8.5Hz) , 6.90(1 H, s)， 7.46-7.57 (6H, m) .
(2)4—メチル一5— [(1—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール一 3
Figure imgf000447_0001
[1946] [化 607]
Figure imgf000447_0002
[1947] 4—メチル一5— [(1—フエニル一 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール一 3— ィノレ）メトキシ]インドリン一 1_カルボン酸 tert—ブチノレ エステル（79mg)を 4N塩 酸/ジォキサン溶液 (4. Oml)に溶解し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をクロ口ホルムで抽出した。合わせた抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を濃縮し、 標記化合物の粗生成物（64mg)を得た。
MS(ESl)m/z:374(M + H)+.
[1948] (3) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4 ォキソ 4 — [ 5 [ ( 1—フエ二ノレ 5—トリフノレオロメチノレ 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキ シ ]ー4ーメチルー 2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 1 ィル]酪酸 メチル エステ ノレ
[1949] [化 608]
Figure imgf000448_0001
[1950] 5— [ (1—フエ二ルー 5 トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）メトキシ]
4ーメチルーインドリンの粗生成物（62mg)の DMF溶液（5· Oml)に N— (tert— ブトキシカルボニル） N—メチルー D ァスパラギン酸 4 メチル エステル（52m g)、 EDC .HCl (38mg)、 HOBt (27mg)および DIEA (85 /i l)を加え、室温にて終 夜攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出後、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し 、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標 記化合物の粗生成物（51mg)を得た。
[1951] (4) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4 — [ 5— [ ( 1—フエ二ノレ一 5—トリフノレオロメチノレ一 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキ シ] _4_メチル一2, 3—ジヒドロ一1H—インドール _ 1 _ィル]酪酸
[1952] [化 609]
Figure imgf000448_0002
(3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ォキソ _4_ [ 5- [ (1 -フエ二ノレ _ 5 _トリフノレオロメチノレ一1H—ピラゾール _ 3 _ィル）メトキシ] _4—メチノレ一2, 3—ジヒドロ一1H—インドール _ 1 _ィル]酪酸 メチル エステル の粗生成物（51mg)を 50。/οメタノール/ THF溶媒（4. Oml)に溶解し、 1N水酸化 ナトリウム水溶液（2. Oml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に 1N塩酸を加 えて約 pH6に調整し、水を加え水層を 10%メタノール Zクロ口ホルム溶媒で抽出後、 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液 を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記 化合物（42mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.48 (9Η, s), 2.18(3H, s), 2.60— 2.62(1H, m) ,
3
2.78-2.81 (3H, m)， 3.14— 3. 16 (3H, m)， 4.08— 4.19(2H, m) , 5.03
-5.50(1H, m), 5.14 (2H, s)， 6.82(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.89(1H， s) , 7
.49 (5H, s), 7.99(1H， d, J = 8.8Hz) .
[1954] (5) (3R) _(N—メチルァミノ） _4_ォキソ _4_[5_[(1—フエニル一 5_トリフル ォロメチノレ— 1H—ピラゾール一 3—ィル）メトキシ]— 4—メチル一 2 , 3—ジヒドロ一 1
H_インドール— 1—ィル]酪酸
[1955] [化 610]
Figure imgf000449_0001
[1956] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4—ォキソ 4— [ 5 [ ( 1—フエ二ノレ 5—トリフノレオロメチノレ 1H—ピラゾールー 3—ィル）メトキシ] —4—メチノレ一 2, 3 ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]酪酸（41mg)を 10%T FAZジクロロメタン溶液（5. Oml)に溶解し、室温にて 1時間攪拌した。反応混合液 の溶媒を留去後、残渣を逆相分取 HPLCで精製して標記化合物（28mg)を得た。 1H-NMR(CD OD) δ :2.17(3H, s) , 2.55(1Η, dd, J=16.9， 10.2Hz) , 2
3
.72 (3Η, s), 2.78(1Η, dd, J=16.9， 3.6Hz) , 3. 19 (2Η, t, J = 8.9Hz) , 4 .18(1Η, q, J = 8.9Ηζ)， 4.30(1Η, q, J = 8.9Hz)， 4.41 (1Η, dd, J=10.2 , 3.6Hz)， 5.15(2H, s)， 6.91 (1H, d, J = 8.9Hz)， 7.04(1H, s)， 7.49— 7.51 (2H, m), 7.55-7.56 (3H, m) , 7.97(1H, d, J = 8.9Hz) .
IR(ATR) cm"1 :1649, 1597, 1473, 1392, 1261, 1225, 1182, 1124, 1099 , 1084, 823, 690.
MS(ESl)m/z:503(M + H)+.
HR-MS(ESI)： Calcd for C H F N O (M + H) + :503. 19061. Found: 503. 18967.
Anal. Calcd for C H F N〇 ·Η 0:C, 57. 69;H, 5. 23;F, 10. 95;N, 1
25 25 3 4 4 2
0. 76. Found: C, 57. 81;H, 5. 10;F, 10. 74 ;N, 10. 50.
[1957] [実施例 133]4_[5_ (4—シクロブチル一 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチルインドリン一 1_ィル]― (3R) - (N メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸 T FA塩
(1)5- (4—シクロブチル一 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチルイン ドリン _1_カルボン酸 tert ブチル エステノレ
[1958] [化 611]
Figure imgf000450_0001
[1959] 5—ヒドロキシ一 4_メチルインドリン一 1_カルボン酸 tert ブチル エステノレ（12 5mg)のジクロロメタン溶液（5. 0ml)に、 4 クロロメチル一 1—シクロブチル一 2 ト リフルォロメチルベンゼン（162mg)、炭酸カリウム（104mg)を加えて 70°Cでー晚攪 拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善 ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（195mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 55 (9Η, s)， 1. 82-2. 39 (9H, m) , 2. 99 (2Η, t, J
3
=8. 5Hz), 3.85-3. 98 (3H, m) , 5. 02 (2H, s) , 6.69(1H， d, J = 8. 5Hz)
, 7. 58-7.66 (4H, m) .
[1960] (2) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— (4— シクロプチルー 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4 メチルインドリン 1ーィ ノレ ]ー4 ォキソ酪酸 メチル エステル
[1961] [化 612]
Figure imgf000451_0001
[1962] 5—（4ーシクロブチルー 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4 メチルインドリ ン一 1—力ノレボン酸 tert ブチル エステノレ（190mg)に 4N塩酸 /1, 4ージォキ サン（10ml)を加えて、室温で 3時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残 渣をジクロロメタン（10ml)に溶解し、（R)— 2— [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]コハク酸 4—メチル エステル（136mg)、 ϋΙΕΑ(350μ1)、 HOB t(83. 5mg)、 EDC'HCl(118mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重 層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（235 mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.43— 1. 52 (9Η, m) , 1.83— 2. 39 (9Η, m) , 2. 51
3
-2. 57(1Η, m), 2. 77— 3. 18(6Η, m) , 3. 66— 4. 27 (6Η, m) , 5.04 (2Η, s)， 5. 16-5. 52(1Η, m) , 6. 72(1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2Η, s) , 7.66 (
1Η, s)， 7. 97(1Η, d, J = 8. 8Hz) .
[1963] (3) (3R) - [Ν- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ [5— (4— シクロブチル一 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチルインドリン一 1—ィ ノレ] 4 ォキソ酪酸
[1964] [化 613]
Figure imgf000451_0002
[1965] (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）一N—メチルァミノ] _4_ [5— (4—シク 口ブチル 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 4 メチルインドリン 1 ィル] 4 ォキソ酪酸 メチル エステル（230mg)の THF溶液（5· Oml)に、メタノーノレ（ 1. 14ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（1. 14ml)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得 られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製 し、標記化合物（206mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.47 (9Η, s)， 1. 82-2. 38 (9H, m) , 2. 55-2. 60 (
3
1Η, m), 2. 77-2. 80 (3H, m)， 3. 06— 3. 24 (3H, m)， 3. 85— 4. 23 (3H, m)， 5. 04-5. 07 (2H, m)， 5. 45— 5. 48(1H， m)， 6. 72(1H, d, J = 8. 8Hz
)， 7. 58-7. 66 (3H, m)， 7. 97(1H, d， J = 8. 8Hz) .
[1966] (4)4-[5- (4—シクロブチル一 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ）—4—メチ ルインドリン— 1—ィル]一（3R) - (N メチルァミノ） 4 ォキソ酪酸 TFA塩
[1967] [化 614]
Figure imgf000452_0001
(3R) - [N— (tert ブトキシカルポニル）—N—メチルァミノ]—4— [5— (4—シク 口ブチル 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ） 4 メチルインドリン 1 ィル] 4 ォキソ酪酸（200mg)のジクロロメタン溶液（5· 0ml)に、 TFA(5. 0ml)を加え 、室温で 1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルとジイソ プロピルエーテルの混液を加え、生じた析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（147 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 80— 1. 87(1H, m) , 1. 94— 2. 31 (8H, m) , 2
6
. 49 (3H, s), 2. 63(1H， dd, J = 7. 3， 17. 1Hz), 2. 89(1H， dd, J = 5. 6， 17 . 1Hz), 3. 11 (2H, t, J = 8. 2Hz) , 3. 75-3. 83(1H, m) , 4. 13— 4. 35 (3H , m), 5. 16(2H, s) , 6.88(1H, d, J = 9.0Hz) , 7.75(3H, t, J = 7.9Hz) , 7 .88(1H, d, J=9.0Hz).
IR(ATR) cm_1:2944, 1652, 1475, 1315, 1255, 1197, 1162, 1116, 1056 MS(ESI)m/z:491(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :491.21577;found 49
26 30 3 2 4
1.21224.
[1969] [実施例 134]4_[5_ (4_イソプロピル _ 3 _トリフルォロメトキシベンジルォキシ） _4_メチルインドリン一 1_ィル]― (3R) - (N—メチルァミノ） _4_ォキソ酪酸 T FA塩
(1)5- (4—イソプロピル一 3—トリフルォロメトキシベンジルォキシ）一4—メチルイン ドリン _1_カルボン酸 tert—ブチル エステノレ
[1970] [化 615]
Figure imgf000453_0001
[1971] 5—ヒドロキシ一 4_メチルインドリン一 1_カルボン酸 tert—ブチル エステノレ（12 5mg)のジクロロメタン溶液（5.0ml)に、 4—クロロメチル一 1—イソプロピル一 2—トリ フルォロメトキシベンゼン（ 152mg)、炭酸力リウム（ 104mg)を加えて 70°Cで終夜攪 拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精 製して標記化合物（196mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.24 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.55 (9H, s) , 2.15(3H, s
3
), 3.00(2H, t, J = 8.5Hz), 3.27— 3.37(1H, m) , 3.98(2H, s) , 4.99(2 H, s), 6.70(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.30— 7.61 (4H, m) .
[1972] (2) (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— (4—ィ ソプロピノレ 3—トリフルォロメトキシベンジルォキシ） 4 メチルインドリン 1ーィ ノレ ]ー4 ォキソ酪酸 メチル エステル
[1973] [化 616]
Figure imgf000454_0001
[1974] 5—（4 イソプロピル 3 トリフルォロメトキシベンジルォキシ）ー4 メチルインド リン一 1—カルボン酸 tert ブチノレ エステル（190mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキ サン（10ml)を加えて、室温で 3時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残 渣をジクロロメタン（10ml)に溶解し、 (2R)— [N— (tert ブトキシカルボニル） N —メチルァミノ]コハク酸 4—メチル エステル（135mg)、 DIEA(347 xl)、 H〇Bt( 82.7mg)、 EDC'HCl(117mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層 水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製して標記化 合物（248mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.24 (6Η, d, J = 7.1Hz), 1.43— 1.53 (9H, m) , 2.
3
17(3H, s)， 2.51-2.57(1H, m)， 2.77— 3.35 (7H, m) , 3.66— 3.74(3 H, m), 4.03-4.31 (2H, m)， 5.01 (2H, s)， 5.14— 5.52(1H, m)， 6.72( 1H, d, J = 8.8Hz), 7.29-7.35 (3H, m) , 7.97(1H, d, J = 8.8Hz) .
[1975] (3) (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル） _N—メチルァミノ] _4_ [5— (4—ィ ソプロピノレ _ 3 _トリフルォロメトキシベンジルォキシ） _ 4 _メチルインドリン一 1—ィ ノレ]一 4一ォキソ酪酸
[1976] [化 617]
Figure imgf000455_0001
[1977] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N メチルァミノ]—4— [5— (4 イソ プロピル 3—トリフルォロメトキシベンジルォキシ）ー4 メチルインドリン 1ーィノレ] 4 ォキソ酪酸 メチル エステル（240mg)の THF溶液（5· Oml)に、メタノーノレ（ 1.18ml), IN水酸化ナトリウム水溶液（1. 18ml)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した 。反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で 精製し、標記化合物（209mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.24 (6Η, d, J = 7.1Hz), 1.47 (9H, s) , 2.17(3H, s
3
), 2.55-2.60(1H, m)， 2.77-2.80 (3H, m)， 3.06— 3.35 (4H, m)， 3.
99-4.27 (2H, m)， 5.01 (2H, s)， 5.45— 5.49(1H， m) , 6.72(1H, d, J =
8.8Hz), 7.30-7.35 (3H, m) , 7.98(1H， d, J = 8.8Hz) .
[1978] (4)4— [5— (4—イソプロピル一 3 トリフルォロメトキシベンジルォキシ） 4—メチ ルインドリン— 1—ィル]一（3R) - (N メチルァミノ） 4 ォキソ酪酸 TFA塩
[1979] [化 618]
Figure imgf000455_0002
[1980] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— (4—イソ プロピル 3—トリフルォロメトキシベンジルォキシ）ー4 メチルインドリン 1ーィノレ] 4 ォキソ酪酸（200mg)のジクロロメタン溶液（5· Oml)に、 TFA(5.0ml)を加え 、室温で 1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジェチルエーテルとジイソ プロピルエーテルの混液を加え、生じた析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（97m g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.19 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 2. 11 (3H, s) , 2.50(
6
3H, s)， 2.66(1H, dd, J = 7.1, 17.1Hz), 2.92(1H, dd, J = 5.6, 17.3Hz ), 3. 10(2H, t, J = 8.2Hz), 3.17— 3.24(1H, m) , 4. 11—4.18(1H， m)，
4.27-4.35 (2H, m)， 5.10(2H, s)， 6.87(1H, d, J = 8.8Hz)， 7.37— 7. 51 (3H, m)， 7.87(1H, d, J = 8.8Hz) .
IR(ATR) cm_1:2967, 1654, 1477, 1245, 1201, 1151, 1087.
MS(ESI)m/z:495(M + H)+.
HR-MS(ESI)calcd for C H F N O (M + H) + :495.21068;found 49
25 30 3 2 5
5.20701.
[1981] [実施例 135]4— [5— [[4 シクロへキシル 3— (N, N ジメチルァミノ）フエニル ]メトキシ]—4—メチルインドリン一 1—ィル]― (3R) - (N—メチルァミノ） 4—ォキ ソ酪酸
(1)1- (tert -ブトキシカルボニル） 5— [ [4—シクロへキシル 3— (N, N ジメ チルァミノ）フエニル]メトキシ]— 4—メチルインドリン
[1982] [化 619]
Figure imgf000456_0001
[1983] 4—シクロへキシル一3— (N, N—ジメチルァミノ）ベンジル クロリド 塩酸塩（518 mg)のジクロロメタン（20ml)溶液に、炭酸カリウム（1.24g)および 1 _ (tert—ブトキ シカルボニル） _5—ヒドロキシ一 4_メチルインドリン（448mg)を室温にて加えた。 反応液を 60°Cにて 6時間攪拌後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣 に水（20ml)およびクロ口ホルム（30ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（2x2 Oml)で抽出後、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S)を用いて 精製し、標記化合物（397mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.24— 1.48 (5Η, m) , 1.55 (9Η, s) , 1.74— 1.86 (
3
5Η, m), 2. 16 (3Η, s) , 2.68 (6H, s) , 2.99 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.07— 3. 15(1H, m), 3.97 (2H, br s)， 4.96 (2H, s) , 6.74(1H， d, J = 8.5Hz) , 7. 11 (1H, dd, J = 7.8, 1.7Hz) , 7.17(1H, br s) , 7.23(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.61 (1H, br s) .
[1984] (2)5_[[4_シクロへキシル_3_( N—ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ] _4_ メチルインドリン 塩酸塩
[1985] [化 620]
Figure imgf000457_0001
[1986] 1— (tert ブトキシカルボニル） 5— [[4 シクロへキシル 3— (N, N ジメチ ルァミノ）フエニル]メトキシ]— 4—メチルインドリン（397mg)の 1, 4 ジォキサン（2· 0ml)溶液に、 1N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（2· 0ml)を室温にて加えた。反応 液を 3時間攪拌したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（2.0 ml)を加えて、析出した固体をろ取して標記化合物（401mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.21— 1.54(5H, m) , 1.67— 1.79 (5Η, m) , 2
6
.49 (3Η, br s), 3.00— 3.25 (7H, m) , 3.13(3H, t, J = 7.8Hz) , 3.70(2 H, t, J=7.8Hz), 5.13(2H, s) , 7.05(1H, d, J = 8.8Hz) , 7.22(1H, d, J =8.3Hz), 7.48 (2H, br s) , 7.78(1H, br s) .
MS(ESI)m/z:365(M + H)+.
[1987] (3)4_[5_[[4_シクロへキシル_3_( N—ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ] —4—メチルインドリン一 1—ィル]—4—ォキソ一（3R)— [N— (tert ブトキシカル ボニル）— N メチルァミノ]酪酸 メチル エステル [1988] [化 621]
Figure imgf000458_0001
[1989] (2R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ]コハク酸 4 メチノレ エステル（112mg)のジクロロメタン（3. Oml)溶液に、 DIEA(372 x 1)、 H〇Bt(75 . Omg)および EDC'HCl(106mg)を室温にて加えて 10分間攪拌後、 5— [[4 シ クロへキシル 3— (N, N ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ]— 4—メチルインドリン 塩酸塩（200mg)を室温にて加えた。反応液を室温にて 3時間撹拌後、減圧下濃 縮し、水（5ml)およびクロ口ホルム（10ml)を加えて分液した。水層をクロ口ホルム（2 xlOml)で抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用 いて精製し、標記化合物（243mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.27— 1.50(17H, m) , 1.83— 1.87 (5H, m) , 2. 18
3
(3H, s), 2.68 (6H, s), 2.77— 2.81(3H, m) , 3.04— 3.22(3H, m) , 3.6
5-3.74 (4H, m), 4.01—4.32 (2H, m) , 4.98 (2H, s) , 6.76(1H, d, J = 8
.8Hz), 7.11(1H， d, J = 7.8Hz) , 7. 17(1H, s) , 7.23(1H, d, J = 7.8Hz)
, 7.98(1H， d， J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:608(M + H)+.
[1990] (4) (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ [5— [[4_ シクロへキシル _3_ (N， N—ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ] _4_メチルインドリ ン一 1—ィル] _4_ォキソ酪酸
[1991] [化 622]
Figure imgf000459_0001
[1992] (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ [5— [[4—シ クロへキシル _3_ (N， N—ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ] _4_メチルインドリン _1_ィル] _4_ォキソ酪酸 メチル エステル（243mg)の THF(2. Oml)溶液に、 メタノール（1.0ml)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.00ml)を室温にて加えた 。室温にて 3日間攪拌したのち、反応液に水（5ml)をカ卩え、 1N塩酸にて pHを 4とし た。 20%メタノール Zクロ口ホルム混合液（10ml)を加えて分液した。 20%メタノーノレ /クロ口ホルム混合液（2x10ml)で抽出後、合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して標記化合物（248mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1.27— 1.49(17H, m) , 1.74— 1.87 (5H, m) ,
6
2.17(3H, s), 2.55-2.94 (8H, m) , 3.04— 3.25 (4H, m) , 3.98— 4.27(
2H, m), 4.99 (2H, s) , 6.76 (1H, d, J = 8.5Hz) , 7.14— 7.25 (3H, m) , 7
.98(1H, d, J=8.5Hz).
MS(ESl)m/z:594(M + H)+.
[1993] (5)4— [5— [[4 シクロへキシル 3— (N, N ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ]
—4—メチルインドリン一 1—ィル]― (3R) - (N—メチルァミノ） 4 ォキソ酪酸 [1994] [化 623]
Figure imgf000459_0002
[1995] (3R) - [N— (tert ブトキシカルボニル） N—メチルァミノ]—4— [5— [[4 シ クロへキシル 3— (N, N ジメチルァミノ）フエニル]メトキシ]— 4—メチルインドリン — 1—ィル] 4 ォキソ酪酸（247mg)のジクロロメタン（2· 4ml)溶液に、 TFA(0. 60ml)を室温にてカ卩え、 3時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に ジメチルスルホキシド（5. 0ml)を加え、不溶物を除去した後、高速液体クロマトグラフ ィー（NOMURA Develosil Combi—RP5)にて精製し、 目的の分画を濃縮して 凍結乾燥して標記化合物（91. 4mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :1. 17— 1. 39 (5Η, m) , 1. 56— 1. 75 (5Η, m) , 2
6
. 03 (3Η, s), 2. 23 (3Η, s) , 2. 24(1H, dd, J=16. 2, 7. 9Hz) , 2. 51-2. 5 7(1H, m), 2. 54 (6H, s) , 3. 01 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 3. 23(1H, br s) , 3. 8 0(1H, t, J = 7. 1Hz), 4. 07(1H, dt, J = 9. 8， 8. 5Hz) , 4. 23(1H, dt, J = 8. 1, 10. 0Hz)， 4. 92 (2H, s)， 6. 78(1H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 02(1H, d, J = 7. 8Hz), 7. 13(1H， s), 7. 15(1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 81(1H， d, J = 8. 8Hz) . MS(ESI)m/z:494(M + H)+.
Anal. Calcd for C H N O -1. 75H 0:C, 66. 32;H, 8. 16;N， 8. 00. Fo
29 39 3 4 2
und:C, 66. 28;H, 7. 88;N, 7. 86.
[1996] [実施例 136] (3S)—（N—メチルァミノ） 4 [7—メチルー 5— [(4 フエ二ルー 5 —トリフルォロメチル一 2—チェニル）メトキシ]— 1—インドリニル]— 4—ォキソ酪酸 塩酸塩
(1)1— (tert ブトキシカルボニル）—7—メチル—1H—インドール
[1997] [化 624]
Figure imgf000460_0001
7 メチノレ一 インドーノレ（1. 00g)を Tt!F(10ml) こ溶角军し、 Boc 0(2. 50g)
2
と DMAP(90. Omg)をカ卩え、 20時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 4Uを用いて 精製し、標記化合物（1. 76g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 63 (9Η, s)， 2. 64 (3H, s)， 6. 53(1H, d, J = 3. 7Hz
3
), 7. 17-7. 08 (2H, m)， 7. 38 (1H, d, J = 7. 3Hz)， 7. 51 (1H, d, J = 3. 7H z). [1999] (2)1- (tert- -ブトキシカルボニル）ー7—メチルーインドリン
[2000] [化 625]
Figure imgf000461_0001
[2001] 1_ (tert—ブトキシカルボニル） _7_メチル一1H—インドール（2.50g)をェタノ ール（100ml)に溶解し、 5%Pd/C(2.00g)を加え、攪拌下、常圧で 1日間接触水 素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた 残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 3U を用いて精製し、標記化合物（1.71g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s)， 2.30 (3H, s)， 2.96 (2H, t, J = 7.7Hz
3
), 4.06 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.04— 6.93 (3H, m) .
MS(ESl)m/z:256(M + Na)+.
[2002] (3)7- [2003] [化 626]
Figure imgf000461_0002
[2004] - (tert—ブトキシカルボニル） _7_メチルインドリン（1.71g)に 4N塩酸.
キサン溶液（10ml)を加え、 18時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩え、ジクロロメタン（2x100ml)で抽出した。合わせた抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物（1.00g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.13(3H， s)， 3.05 (2H, t, J = 8.1Ηζ)， 3.54— 3.5
3
9(3H, m), 6.65(1H, t, J = 7.3Hz) , 6.86(1H， d, J = 7.3Hz) , 6.98(1H， d, J = 7.6Hz).
MS(ESl)m/z:134(M + H)+.
[2005] (4)5—ヒドロキシ一 7—メチル 1H—インド一ル（W09523141)
[2006] [化 627]
Figure imgf000462_0001
[2007] 7 メチルインドリン（500mg)のアセトン（25ml)溶液に、攪拌下、 0. 1Mリン酸緩 衝液（ρΗ7· 0) (100ml)、次いで (KSO ) NO (2.22g)を加えた。反応液を 1時間
3 2
攪拌後、酢酸ェチル（500ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（2x200ml)で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で精製し、標記化合物（276 mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.36(3H, d, J = 0.5Hz) , 6.20(1H, t, J = 2.3
6
Hz), 6.41-6.39(1H, m) , 6.65(1H, d, J=l.7Hz) , 7.17(1H, t, J = 2.
7Hz), 8.44(1H, s) , 10.68(1H, s) .
MS(ESI)m/z:148(M + H)+.
[2008] (5)5 ベンジルォキシ一 7_メチル _1H—インドール（Buchheit, K. _H.ら Bio organic & Medicinal Chemistry Letters (1995) , 5(21), 2495— 500) [2009] [化 628]
Figure imgf000462_0002
5 ヒドロキシ一 7—メチル 1H—インドール（640mg)、ベンジルプロミド（776/il )、炭酸カリウム（902mg)および DMF(lOml)を混合し、室温で 18時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、飽和食塩水（2x100ml)で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 3L)で精製し、標記化合物（763mg)を得た
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.46(3H， s)， 5.09 (2H, s)， 6.48(1H, dd, J = 3.2,
3
2. OHz), 6.77-6.79(1H, m) , 7.01— 7.06(1H, m) , 7.18(1H， t, J = 2. 9Hz), 7.28-7.49 (5H, m)， 7.96 (1H, br s) . MS(ESl)m/z:238(M + H) .
[2011] (6)5—ベンジルォキシ一 1— (tert ブトキシカルボ二ル）一 7—メチル 1H—イン ドール
[2012] [化 629]
Figure imgf000463_0001
[2013] 5—ベンジルォキシ 7 メチル 1 H インドーノレ（ 763mg)を THF (10ml)に溶 解し、攪拌下に Boc 0(1.05g)と DMAP(39.3mg)を加え、 14時間攪拌した。反
2
応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッ シュカラム 2L)で精製し、標記化合物（1.08g)を得た。
^H— NMR(CDC1 ) δ :1.62(9H, s), 2.61 (3Η, s), 5.09 (2H, s), 6.43(1
3
H, d, J = 4.2Hz), 6.82(1H, d, J = 2.4Hz) , 6.91 (1H, d, J = 2.7Hz) , 7.5
0-7.28(6H， m).
MS(ESI)m/z:338(M + H)+.
[2014] (7)1— (tert ブトキシカルボニル） _5—ヒドロキシ一 7_メチルインドリン
[2015] [化 630]
Figure imgf000463_0002
5—ベンジルォキシ一 1— (tert ブトキシカルボニル） 7—メチル 1H—インド ール（1.18g)をエタノール（20ml)に溶解し、 5%Pd/C(lg)を加え、攪拌下、常 圧で 20時間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を 濃縮した。得られた残渣は、
Figure imgf000463_0003
ラム 2L)で精製し、標記化合物（613mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.52(9H, s)， 2.23 (3H, s)， 2.89 (2H, t, J = 7.8Hz ), 4.04 (2H, t, J = 7.8Hz), 5.08(1H, s) , 6.44(1H, d, J = 2.0Hz) , 6.52 (1H, d, J = 2.0Hz).
MS(ESl)m/z:272(M + Na)+.
[2017] (8)1— (tert ブトキシカルボニル） _5_ [ (4—フエニル一 5_トリルフルォロメチル
-2-チェニル）メトキシ] - 7 _メチルインドリン
[2018] [化 631]
Figure imgf000464_0001
[2019] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _5—ヒドロキシ一 7_メチルインドリン（613mg)、 4 フエニル— 5 トリフルォロメチル— 2 チェニルメチル クロリド（1.02g)、炭酸 カリウム（510mg)および DMF(lOml)を混合し、 85°Cで 20時間攪拌した。室温に 放冷後、反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッ シュカラム 2L)で精製し、標記化合物（1· 07g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.52(9H, s), 2.29 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.6Hz
3
), 4.06 (2H, t, J = 8.1Hz), 5.17(2H, s) , 6.62— 6.65(1H, m) , 6.69— 6 .71 (1H, m), 7.06-7.04(1H, m) , 7.35— 7.44 (5H, m) .
[2020] (9)7—メチル 5— [(4 フエ二ルー 5 トリルフルォロメチル一 2 ェチェル）メトキ シ]インドリン
[2021] [化 632]
Figure imgf000464_0002
[2022] 1一（tert ブトキシカルボニル）ー5— [ (4 フエ二ルー 5 トリルフルォロメチルー 2 ェチニル)メトキシ]— 7 メチルインドリン（1.07g)に 4N塩酸/ジォキサン溶液 (10ml)を加え、 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（50ml)を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物（800mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :2.14(3H， s)， 3.04 (2H, t, J = 8.4Hz)， 3.57 (3H, t
3
, J = 8.8Hz), 5.13(2H, s)， 6.55— 6.57(1H, m) , 6.69— 6.72(1H, m) ,
7.02-7.05(1H, m)， 7.35— 7.44 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:390(M + H)+.
[2023] (10) (3R) - [N- (tert ブトキシカルボニル） _N メチルァミノ] _4_ [7 メチ ノレ一 5— [(4—フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ]— 1—イン ドリニル] _4_ォキソ酪酸 メチル エステル
[2024] [化 633]
Figure imgf000465_0001
7 メチル 5— [ (4 フエ二ノレ 5 トリルフルォロメチル 2 チェニル）メトキシ ]インドリン（166mg)、 Boc-D-Me-Asp(OMe)— OH(lllmg)、 EDC.HC1( 123mg)、 HOBt(86mg)、TEA(59/il)ぉょびDMF(10ml)を加ぇ、 19時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)を用いて精製し て標記化合物（98mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.45— 1.54 (9Η, m) , 2.21 (3Η, s) , 2.54(1Η, dd,
3
J=15.5, 5.7Hz), 2.80— 2.94 (4Η, m)， 3.08— 3.24 (2H, m)， 3.64— 3 .71 (3H, m), 3.83— 4.00(1H, m) , 4.20— 4.35(1H, m) , 5.18 (2H, s) , 5.42-5.69(1H， m)， 6.66(1H, s)， 6.73(1H, s) , 7.07— 7.04(1H， m) , 7.44-7.37 (5H, m) .
MS(ESl)m/z:655(M + Na)+.
[2026] (11) (3R) （N—メチルァミノ） 4— [7—メチルー 5— [(4 フエ二ルー 5 トリフ ルォロメチル _ 2 _チェニル）メトキシ] - 1—インドリニル] _ 4 _ォキソ酪酸 塩酸塩 [2027] [化 634]
Figure imgf000466_0001
[2028] (3R) - [N- (tert—ブトキシカルボニル）—N—メチルァミノ] _4_ [7—メチル— 5 _ [ (4 _フエ二ノレ _ 5 -トリフノレオロメチノレ _ 2 -チェニル）メトキシ]― 1—インドリニ ノレ] _4_ォキソ酪酸 メチル エステル（90mg)の THF(5ml)溶液に、 0.25N水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩え、 18時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えて中和し、 20 %メタノール/クロ口ホルム（2x100ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去した。次に、残渣に 4N塩酸 /1, 4 _ジォキサン溶液（10ml)を 加え、 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体をろ取、乾燥して標記化合物 (20mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.04(1.5Η, s), 2.24(1.5H, s) , 2.40— 2.43
6
(2H, m), 2.80-3.09(5H, m) , 3.53(1H, t, J = 8.3Hz) , 3.90—4.01(1 H, m), 4.21-4.30(0.5H, m) , 4.54—4.60(0.5H, m) , 5.28 (2H, s) ,
6.66-6.68(0.5H, m) , 6.73— 6.76(0.5H, m) , 6.80— 6.85(1H, m) ,
7.28-7.30(1H, m) , 7.43— 7.33(5H, m) . NH CIと CO Hのプロトンピーク
2 2
は観測されず。
MS(ESl)m/z:519(M + H)+.
[2029] [実施例 137]3— [N— [2— [4ーメトキシー 5— [[4 フエ二ルー 5 （トリフルォロメ チル）一 2—チェニル]メトキシ] - 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル] - 2 -ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 (1) 2, 3 ビス（ベンジルォキシ）ベンズアルデヒド
[2030] [化 635]
Figure imgf000467_0001
[2031] 2, 3 ジヒドロキシベンズアルデヒド（市販）（10· Og)のァセトニトリル（200ml)溶 液に、室温にて炭酸カリウム（40. Og)および臭化べンジル（25. 8ml)を加え、 90°C にて 4時間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧 下濃縮後、得られた濃縮物をジクロロメタンへキサン系で固化した。生じた固体をろ 取し、乾燥して、標記化合物（20. 9g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 5. 19 (2Η, s)， 5. 20 (2H, s)， 7. 11 (1H, t, J = 7. 9Hz
3
) , 7. 25 - 7. 50 (12H, m) , 10. 26 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 319 (M + H) +.
[2032] (2) 2, 3_ビス（ベンジルォキシ） _6 _ニトロべンズアルデヒドおよび 2, 3_ビス（ベ ンジルォキシ） _ 5 _ニトロべンズアルデヒド
[2033] [化 636]
Figure imgf000467_0002
2, 3 _ビス（ベンジルォキシ）ベンズアルテヒド（20. 9g)の氷酢酸（400ml)溶液に 、氷冷下、発煙硝酸（95ml)をカ卩えた。反応液を室温にて 4時間撹拌後、氷（lkg)に あけ、生じた沈殿物をろ取後、乾燥 (減圧ライン， 50°C， 15時間）し、固体を得た。こ れをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 65ix2)を用いて精製し 、 2, 3 ヒ、'ス（ベンジノレ才キシ） 6 二トロべンズ了ノレデヒド（6. 93g)を得、 2, 3— ビス（ベンジルォキシ） 5—ニトロべンズアルデヒド（11 · 3g)を得た。
6—二トロ体： H-NMR(CDC1 ) δ :5.08 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.13(1H, d, J = 9.2Hz
3
), 7.29-7.35 (5H, m)， 7.38— 7.46 (5H, m)， 7.93(1H, d, J = 9.2Hz)， 10.21(1H, s).
MS(ESI)m/z:364(M + H)+.
5_ニトロ体：
1H-NMR(CDC1 ) δ :5.28 (2H, s)， 5.35 (2H, s)， 7.25— 7.53(10H， m)
3
, 8.08(1H， d, J = 2.7Hz), 8.28(1H, d, J = 2.7Hz) , 10.19(1H, s) .
MS(ESI)m/z:386(M + Na)+.
[2035] (3)酢酸 6_ (ベンジルォキシ） _2_ホルミル _3_ニトロフエニル エステノレ
[2036] [化 637]
Figure imgf000468_0001
[2037] 2, 3_ビス（ベンジルォキシ） _6_ニトロべンズアルデヒド（6.90g)にベンゼン（3 40ml)およびジェチルエーテル（54ml)を加え、 75°Cに加熱し溶液とした。そこに臭 化マグネシウム—ジェチルエーテル錯体（5.40g)を少しずつ加えた。 75°Cにて 15 時間撹拌後、反応液を室温まで放冷し、攪拌下に 2N塩酸（200ml)および氷（200g )に注ぎいれた。ジェチルエーテル（200ml)を加え、分液後、水層をジェチルエー テル（200ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M )を用いて精製し、 3- (ベンジルォキシ） 2 ヒドロキシ一 6 ニトロべンズアルデヒ ド（5· 90g)を得た。このアルデヒドを無水酢酸（35ml)に溶解し、室温にて酢酸ナトリ ゥム（350mg)をカ卩え、 60°Cにて 1時間撹拌した。室温まで放冷後、氷（400g)に注 ぎ、 20時間撹拌した。生じた固体をろ取後、水で洗浄し、乾燥 (真空ライン， 50°C, 2 日間）して標記化合物（5.20g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.29 (3Η, s), 5.24 (2H, s), 7.13(1H, d, J = 9.3Hz
3
), 7.33-7.45 (5H, m) , 8.11(1H, d, J = 9.3Hz) , 10.23(1H, s) . MS(ESl)m/z:316(M + H) .
[2038] (4)3- (ベンジルォキシ）ー2—ヒドロキシー6 二トロべンズアルデヒドおよび 6— ( ベンジルォキシ） 2 (ジメトキシメチル）一 3 ニトロフエノール
[2039] [化 638]
Figure imgf000469_0001
[2040] 酢酸 6— (ベンジルォキシ） 2 ホルミル一 3 ニトロフエニル エステノレ（2.6 lg )の THF(30ml)溶液に、室温にてメタノール（15ml)、および 1N水酸化ナトリウム水 溶液（25. Oml)をカ卩えた。室温にて 1時間撹拌後、反応液に 1N塩酸（25. Oml)お よび酢酸ェチル（100ml)をカロえ、分液し、水層を酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下有機溶媒を留去した。得ら れた濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用レヽ て精製し、 3- (ベンジルォキシ） _2—ヒドロキシ一 6_ニトロべンズアルデヒド（680 mg)を得た。また、高極性物質として、 6- (ペンジノレオキシ） _2_ (ジメトキシメチル )_3_ニトロフエノール（1.49g)を得た。
アルデヒド：
1H-NMR(CDC1 ) δ :5.28 (2Η, s)， 7.06(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.33— 7.4
3
6(5H, m), 7.67(1H, d， J = 8.9Hz)， 10.49(1H， d, J = 2.4Hz)， 12.57(1 H, s).
MS(ESI)m/z:272(M-H)+.
ァセターノレ：
^H— NMR(CDC1 ) δ :3.51 (6H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.13(1H, s), 6.88(1
3
H, d, J = 8.8Hz), 7.30-7.48 (6H, m) , 9.21 (1H, s) .
MS (ESI) m/z： 288 (M—〇Me (31) ) +·
[2041] (5)3- (ベンジルォキシ）ー2—ヒドロキシー6 二トロべンズアルデヒド
[2042] [化 639]
Figure imgf000470_0001
[2043] 6- (ベンジルォキシ） 2— (ジメトキシメチル） 3 ニトロフエノール（1.49g)の 2 プロパノール（10ml)溶液に、室温にて濃塩酸（0.60ml)を加えた。 80°Cにて 1 時間撹拌後、室温まで放冷し、生じた固体を水でろ取し、乾燥 (真空ポンプ， 40°C, 1時間）して標記化合物（1.24g)を得た。
[2044] (6)3- (ベンジルォキシ） _2 メトキシ _6_ニトロべンズアルデヒド
[2045] [化 640]
Figure imgf000470_0002
[2046] 3— (ベンジルォキシ） 2 ヒドロキシ一 6 ニトロべンズアルデヒド（1.93g)のジク ロロメタン（30ml)溶液に、室温にて炭酸カリウム（2.93g)およびヨウ化メチル（0.66 Oml)を加えた。室温にて 4日間撹拌後、反応液に水（400ml)を加え、生じた固体を ろ取、乾燥して標記化合物（1.99g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :3.93 (3Η, s), 5.25 (2H, s), 7.09(1H, d, J = 9. OHz
3
), 7.33-7.50 (5H, m)， 7.91 (1H, d, J = 9. OHz), 10.37(1H, s) .
MS(ESI)m/z:288(M + H)+.
[2047] (7)1— (ベンジルォキシ） _2 メトキシ _4_ニトロ一 3_[(E) _2_ニトロェテュル
]ベンゼン
[2048] [化 641]
Figure imgf000470_0003
[2049] 3- (ベンジルォキシ） 2—メトキシ一 6 ニトロべンズアルデヒド（1. 99g)、フッ化 カリウム（173mg)およびクラウンエーテル（55· Omg)の N メチルモルホリン（35ml )溶液に、 10°Cにてニトロメタン（1 · 88ml)を加えた。反応液を 5°Cにて 2日間撹拌後 、水（200ml)にあけ、クロ口ホルム（2x200ml)で抽出した。抽出液を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、 1— [3— (ベンジルォキシ） _ 2—メトキシ _6 _ニトロフエニル] _ 2_ニトロ _ 1 _エタノーノレ（2. 08g)を得た。こ れを無水酢酸（18ml)に溶解し、酢酸ナトリウム（400mg)を室温にてカ卩え、 60°Cに て 1時間撹拌した。反応混合液を室温まで放冷し、氷水（200g)に注ぎ入れた。生成 した固体をろ取後、乾燥 (真空ポンプ， 40°C, 2h)して標記化合物（1. 88g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ : 3. 89 (3Η, s)， 5. 25 (2H, s)， 7. 09 (1H, d, J = 9. 2Hz
3
) , 7. 36 - 7. 45 (5H, m)， 7. 71 (1H, d, J= 13. 6Hz)， 7. 92 (1H, d, J = 9. 2
Hz) , 8. 22 (1H, d, J= 13. 6Hz) .
[2050] (8) 5- (ベンジルォキシ） 4—メトキシ一 1H—インドール（EP343574)
[2051] [化 642]
Figure imgf000471_0001
1— (ベンジルォキシ）一2—メトキシ一 4—ニトロ一 3— [ (E)—2—ニトロェテュル] ベンゼン（1. 88g)のトルエン（60ml)溶液にシリカゲル（14· Og)、還元鉄（5· 40g) 、および氷酢酸（30ml)をカ卩え、 90°Cで 10分間撹拌した。反応混合液を室温まで放 冷後、酢酸ェチルを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホ ルム（100ml)、水（30ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)を加え、 混合物をろ過した後、ろ液を分液した。水層をクロ口ホルム（50ml)で抽出し、有機層 を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた濃縮物を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製して標 記化合物（1. 25g)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :4.08(3H, s), 5.13(2H, s), 6.64— 6.68(1H, m) ,
3
6.93(1H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8Hz) , 7.15(1H, t, J=2.8H z), 7.25-7.52 (5H, m)， 8.06 (1H, br s) .
MS(ESI)m/z:254(M + H)+.
[2053] (9)5— (ベンジルォキシ） _4 メトキシ一 1H—インドール _1_カルボン酸 tert— ブチノレ エステノレ
[2054] [化 643]
Figure imgf000472_0001
[2055] 5— (ベンジルォキシ） 4—メトキシ一 1H—インドール（1.24g)の THF (10ml)溶 液に、室温にて DMAP(30. Omg)および Boc 0(1.12g)力 Qえた。室温にて 15時
2
間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（1.71g)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.65 (9Η, s), 4.02 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.67(1
3
H, d, J = 3.7Hz), 7.00(1H, d, J = 8.9Hz) , 7.28— 7.50 (5H, m) , 7.51 (
1H, d, J = 3.7Hz), 7.75(1H, br d, J = 8.9Hz) .
MS(ESI)m/z:354(M + H)+.
[2056] (10) 5—ヒドロキシ _4 メトキシ一 1H—インドリンカルボン酸 tert—ブチノレ エス テノレ
[2057] [化 644]
Figure imgf000472_0002
5- (ベンジルォキシ） _4—メトキシ一 1H—インドール _1_カルボン酸 tert—ブ チル エステル（1.70g)のエタノール（40ml)溶液に、室温にて 5%Pd/C(l.30g )をカ卩えた。水素雰囲気下、室温にて 2日間撹拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、 少量のへキサンでスラリー化後、生じた固体をろ取、乾燥して標記化合物（986mg) を得た。
H-NMR(CDC1 ) δ :1.56(9H， s)， 3.15(2H, t, J=8.7Hz) , 3.87 (3H, s
3
), 3.99 (2H, br t, J = 7.7Hz) , 5.32(1H, s) , 6.75(1H, d, J = 8.5Hz) , 7
.09(1/2 of 1H, br s) , 7.48(1/2 of 1H, br s) .
MS(ESI)m/z:266(M + H)+.
[2059] (11)4 メトキシ _5_[[4_フエニル一 5_ (トリフルォロメチル） _2_チェニル]メト キシ] _1_インドリンカノレボン酸 tert—ブチノレ エステノレ
[2060] [化 645]
Figure imgf000473_0001
[2061] 5 （クロロメチル） 3 フエニノレー 2—（トリフルォロメチル）チォフェン（333mg) および 5—ヒドロキシー4ーメトキシー 1H—インドリンカルボン酸 tert ブチノレ エス テル（318mg)のジクロロメタン（5. Oml)溶液に、炭酸カリウム（250mg)を室温にて カロえた。 50°Cにて 16時間撹拌後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ過で除き、 ろ液に水（40ml)および飽和塩化アンモニゥム水溶液（40ml)を力 Pえ、酢酸ェチル（ 2x30ml)で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（30ml)で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー（Biotage 40M)を用いて精製し、標記化合物（552mg)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 3.09 (2H, t, J = 8.5Hz) , 3.91 (3H, s
3
), 3.99 (2H, br s)， 5.21 (2H, s)， 6.81 (1H， d, J = 8.8Hz)， 7.05(1H, d , J=l.0Hz)， 7.06(1/2 of 1H， br s)， 7.35— 7.45 (5H, m)， 7.48(1/ 2 of 1H， br s).
MS(ESI)m/z:506(M + H)+.
[2062] ( 12) 4 メトキシ一 5 - [ [4—フエニル _ 5 - (トリフルォロメチル） _ 2 _チェニル]メト キシ]インドリン 塩酸塩 [2063] [化 646]
Figure imgf000474_0001
[2064] 4 メトキシ一 5 -[[4-フエニル _ 5 - (トリフルォロメチル）—2—チェニル]メトキ シ]— 1—インドリンカノレボン酸 tert ブチノレ エステノレ（550mg)に室温にて、 4N 塩酸 /1, 4_ジォキサン溶液（5. Oml)を加え 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃 縮後、へキサンを用いてスラリー化し、生じた固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（ 449mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :3.19 (2Η, t, J = 7.8Hz) , 3.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43 (2H, s) , 7.05(1H, d, J = 8.5Hz) , 7. 16(1H， d， J = 8.5Hz), 7.38(1H， d, J=l.5Hz) , 7.40— 7.51 (5H, m)， 10.87(1H, br s) .
MS(ESl)m/z:406(M + H)+.
[2065] (13) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [4—メトキシ一 5— [[4 フ ェニル 5 - (トリフルォロメチル） 2 チェニル]メトキシ] 2, 3 ジヒドロ 1H— インドールー 1ーィル ]ー2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エス テノレ
[2066] [化 647]
Figure imgf000474_0002
4—メトキシ一 5— [[4—フエ二ルー 5— (トリフルォロメチル） 2—チェニル]メトキ シ]インドリン 塩酸塩（135mg)および 2— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [ 3 - (tert -ブトキシ） 3—ォキソプロピル]ァミノ]酢酸（ 11 lmg)のジクロロメタン ( 3. Oml)懸濁液に室温にて EDC'HC1(87. 7mg)、 HOBt (61· 8mg)、および TE A(0. 213ml, 1. 53mmol)を加え 18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得ら れた濃縮物に酢酸ェチル（20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml)、および 水（40ml)を力卩ぇ分液し、水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。合わせた抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage 25M)を用いて精製し、標記化合物（1 83mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 61(18H, m) , 2. 54-2. 63(2H, m) , 3. 18
3
-3. 26 (2H, m), 3. 54-3. 62(2H, m) , 3. 91(2/3 of 3H, s)， 3. 93(1/
3 of 3H， s), 4. 00-4. 20 (4H, m)， 5. 22(2/3 of 2H, s)， 5. 23(1/3 of 2H, s)， 6. 79-6.86(1H， m)， 7.06(1H, s)， 7. 35— 7.45 (5H, m)， 7
. 84-7. 90(1H， m).
MS(ESl)m/z:691(M + H)+.
[2068] (14) 3— [N— [2— [4—メトキシ 5— [[4 フエ二ルー 5 （トリフルォロメチル）ー2
—チェニル]メトキシ]— 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル]—2—ォキソェ チル]ァミノ]プロピオン酸
[2069] [化 648]
Figure imgf000475_0001
[2070] 3— [N— (tert—ブトキシカルボニル）一N— [2— [4—メトキシ一 5— [[4—フエ二 ノレ一 5_ (トリフルォロメチル） _2_チェニル]メトキシ]— 2， 3—ジヒドロ一1H—イン ドール一 1—ィル ]_2—ォキソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチル エステル (180mg)に室温にて、 4N塩酸 /1， 4—ジォキサン溶液（5. 0ml)を加え 16時間撹 拌した。反応液を減圧下濃縮後、ジェチルエーテルでスラリー化し、ろ取した固体を 逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学 Develosil Combi— RP— 5, 10 cm)を用いて精製し、 目的分画を凍結乾燥し、標記化合物（22. 3mg)を得た。 H-NMR(DMSO-d6) δ :2.37 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3. 13 (2H, t, J = 8.3Hz) , 3.57 (2H, s) , 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, t, J =8.3Hz), 5.36 (2H, s), 7.00(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.37(1H, s) , 7.40— 7.52 (5H, m), 7.74(1H, d, J = 8.7Hz) . CO Hおよび NHは観測されなかつ
2
た。
MS(ESI)m/z:535(M + H)+.
HR-MS(ESI)Calcd for C H F N O S(M + H) + :535.15145. Found:
26 26 3 2 5
535.14835.
[2071] [実施例 138]3_ [N_ [2_ [4_フルォ口一 5_ [ (4—フヱニル一 5_トリフルォロメ チル— 2_チェニル）メトキシ] _1_インドリニル]— 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピ オン酸
(1)4—ベンジルォキシ一 3_フルオロー 1_ニトロベンゼン
[2072] [化 649]
Figure imgf000476_0001
[2073] 2_フルオロー 4_ニトロフエノール（5.00g)、ベンジル ブロミド（3.97ml)、炭酸 カリウム（6.60g)および DMF(50ml)を混合し、 80°Cで 20時間攪拌した。反応混 合液を室温に放冷後、水（200ml)をカ卩え、析出物をろ取し、乾燥して標記化合物（7 .75g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :5.25 (2Η, s)， 7.10— 7.04(1H, m) , 7.46— 7.34 (
3
5H, m), 8.04-7.97 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:248(M + H)+.
[2074] (2) 3 _ベンジルォキシ— 2 _フルォロ― 6—ニトロフエ二ルァセトニトリルおよび 5 - ベンジルォキシ一 4—フルオロー 2—ニトロフエ二ルァセトニトリノレ（WO200004721 2)
[2075] [化 650]
Figure imgf000477_0001
[2076] 4 ベンジルォキシ一 3 フルオロー 1—ニトロベンゼン（3· 00g)、 4 クロロフエノ キシァセトニトリノレ（2. 28g)を DMF(50ml)に溶解し、攪拌下、 10°Cで tert ブト キシカリウム（3. 00g)の DMF(lOml)溶液を加え、同温で 30分間攪拌を続けた。反 応液に氷冷した 1N塩酸（100ml)をカ卩え、酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液 を飽和食塩水（2x100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2L)で 精製し、 3—ベンジルォキシ— 2 -フルォロ 6 ニトロフエ二ルァセトニトリル（高極 性分画， 1. 83g)および 5 ベンジルォキシ— 4 フルオロー 2 ニトロフエ二ルァセ トニトリル (低極成分画， 1. 09g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :4. 16 (2Η, d, J = 2. OHz), 5. 27 (2H, s) , 7. 10(1H， t
3
, J = 8. 8Hz)， 7.45-7. 35 (5H, m) , 8. 07(1H, dd, J = 9.4， 1. 8Hz) .
[2077] (3) 5 _ベンジルォキシ一 4 _フルオロー 1H—インドール
[2078] [化 651]
Figure imgf000477_0002
3—ベンジルォキシ— 2 -フルォロ― 6 ニトロフエ二ルァセトニトリル（500mg)を 9 5%エタノール（10ml)および THF (2ml)の混合溶媒に溶解し、 PtO (50mg)を加
2
え、攪拌下に 10気圧で接触水素化を 15時間行った。窒素置換後、触媒をろ別し、ろ 液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシ ユカラム 2L)で精製し、標記化合物（150mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :5.15 (2Η, s), 6.60— 6.63(1H, m) , 6.94(1H, dd,
3
J = 8.5, 7.6Hz), 7.02(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.15— 7.17(1H, m) , 7.28—
7.50 (5H, m), 8.10(1H， br s) .
MS(ESI)m/z:242(M + H)+.
[2080] (4)5 ベンジルォキシ一 1_ (tert ブトキシカルボニル） _4_フルオロー 1H—ィ ンドール
[2081] [化 652]
Figure imgf000478_0001
[2082] 5—ベンジルォキシ 4—フルォロ 1H—インドール（ 244mg)をジクロロメタン（ 1 Oml)に溶解し、 Boc 0(331mg)と DMAP(12.4mg)をカロえ、 20時間攪拌した。反
2
応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッ シュカラム 2L)で精製し、標記化合物（226mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.65 (9Η, s), 5.18(2H, s), 6.64(1H, d, J = 3.7Hz
3
), 7.01 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.29-7.40 (3H, m) , 7.48— 7.44 (2H, m)，
7.53(1H, d, J = 3.4Hz)， 7.77(1H, d, J = 7.8Hz) .
[2083] (5) 1_ (tert ブトキシカルボニル） _4—フノレオ口 _5—ヒドロキシインドリン
[2084] [化 653]
Figure imgf000478_0002
[2085] 5—ベンジルォキシ一 1— (tert ブトキシカルボニル） 4—フルオロー 1H—イン ドール（225mg)をエタノール（200ml)に溶解し、 5%Pd/Cを加え、攪拌下常圧で 15時間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2 L)で精製し、標記化合物（168mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s)， 3.10(2H, t, J = 8.7Hz) , 3.96— 4.0
3
6(2H, m), 4.72(1H, d, J = 3.4Hz)， 6.79(1H, t, J = 8.8Hz) , 7.49(1H， brs) .
MS(ESI)m/z:254(M + H)+.
[2086] (6)1— (tert ブトキシカルボニル） _4_フルォロ一 5_ [ (4 フエ二ノレ一 5_トリフ ルォロメチル _ 2 -チェニル）メトキシ]インドリン
[2087] [化 654]
Figure imgf000479_0001
[2088] 1_ (tert ブトキシカルボニル） _4_フルオロー 5—ヒドロキシインドリン（74mg)、 4_フエニル一 5_トリフルォロメチル一 2_チェニルメチル クロリド（97mg)、炭酸力 リウム（61mg)および DMF(5ml)を混合し、 80°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温 に放冷後、酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（2x100ml)で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（143mg) を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s), 3.11 (2H, t, J=8.5Hz) , 4.01 (2H, t
3
, J = 8. 1Hz), 5.22 (2H, s), 6.85(1H, t, J = 8.5Hz) , 7.07— 7.04(1H, m ), 7.63-7.33 (6H, m) .
MS (ESI) m/z： 394 (M - 99) +·
[2089] (7) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [4 フルォロ一 5— [ (4 フエ 二ルー 5—トリフルォロメチルー 2—チェニル）メトキシ] 1 インドリニル] 2—ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチノレ エステル
[2090] [化 655]
Figure imgf000480_0001
[2091] 1— (tert ブトキシカルボニル） 4 フルォロ一 5— [ (4 フエ二ノレ一 5 トリフノレ ォロメチノレ 2 チェニル）メトキシ]インドリン（ 143mg)に 4N塩酸/ 1, 4 ジォキサ ン溶液（10ml)を加え、 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、 2_[N_(tert_ブトキシ カルボニル） _N_ (tert ブトキシカルボニルェチル）ァミノ]酢酸（88mg)、 EDC. HC1 (83mg)、 HOBt (59mg)、 TEA (202 μ 1)および DMF (10ml)を加えて 14時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（2x1 00ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化 合物（196mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.38— 1.50(18H, m) , 2.49— 2.64 (2H, m) , 3.21
3
-3.30 (2H, m), 3.46— 3.65(2H, m) , 3.70— 3.77 (2H, m) , 3.99— 4.
30 (2H, m), 5.24 (2H, s) , 6.87(1H, dd, J=18.1, 9.5Hz) , 7.07(1H, s)
, 7.39-7.43 (5H, m) , 7.93— 7.86(1H, m) .
MS(ESl)m/z:679(M + H)+.
[2092] (8) 3 [N— [2— [4 フルォロ一 5— [ (4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2— チェニル)メトキシ] 1 インドリニル] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩 酸塩
[2093] [化 656]
Figure imgf000480_0002
3— [N— (tert -ブトキシカルボニル） N— [ 2— [4 フルォロ 5— [ (4 フエ二 ルー 5 トリフルォロメチル一 2 チェニル）メトキシ] 1—インドリニル] 2 ォキソ ェチル]ァミノ]プロピオン酸 tert ブチル エステル（196mg)に 4N塩酸 /1, 4— ジォキサン溶液（10ml)をカ卩え、 1日間攪拌した。反応液を濃縮し、逆相 HPLC精製 装置で精製し、目的分画を凍結乾燥して標記化合物（ 119mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.35 (2Η, t, J = 6.6Hz)， 2.82(2H, t, J = 6.7
Hz), 3. 14-3.25 (2H, m)， 3.56 (2H, s) , 4.11 (2H, t, J = 8.4Hz) , 5.42 (2H, s)， 7.15(1H, t, J = 8.7Hz) , 7.39(1H, s) , 7.42-7.52(5H, m)， 7 .80 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.31 (1H, br s) . CO Hのプロトンは観測されず。
2
MS(ESI)m/z:523(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.75H 0:C, 56.02;H, 4.42;F, 14. 1
25 22 4 2 4 2
8;N, 5.23;S, 5.98. Found :C, 55.96;H, 4. 15;F, 13.84;N, 5.11;S, 5 .88.
[2095] [実施例 139] 3— [N— [2— [6 フルオロー 5— [ (4—フエ二ルー 5 トリフルォロメ チル 2—チェニル）メトキシ ] 1 インドリ ] 2—ォキソェチル]ァミノ]プロピオン 酸 塩酸塩
(1)5 ベンジルォキシ— 6 フルオロー 1H—インドール（EP505322)
[2096] [化 657]
Figure imgf000481_0001
5 ベンジルォキシ— 4 フルォロ 2 ニトロフエ二ルァセトニトリル（1.83g)を 9 5%エタノール（30ml)に溶解し、 PtO (500mg)を加え、攪拌下に 10気圧で 15時
2
間接触水素化を行った。反応混合液を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2U で精製し、標記化合物（140mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :5.15 (2Η, s), 6.43— 6.45(1H, m) , 7.11— 7.17( 2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.3Hz) , 7.28— 7.41 (3H, m) , 7.46— 7.51(2
H, m), 8.04 (1H, br s) .
MS(ESl)m/z:242(M + H)+.
[2098] (2)5 ベンジルォキシ一 1_ (tert ブトキシカルボニル） _6_フルォロ _1H—ィ ンドール
[2099] [化 658]
Figure imgf000482_0001
[2100] 5 ベンジルォキシ一 6 フルオロー 1H—インドール（140mg)をジクロロメタン（1 Oml)に溶解し、 Boc 0(189mg)と DMAP(7.09mg)をカロえ、 20時間攪拌した。反
2
応液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッ シュカラム 2L)で精製し、標記化合物（226mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.66 (9Η, s), 5.15(2H, s), 6.44(1H, d, J = 3.7Hz
3
), 7. 10(1H, d, J = 8.0Hz), 7.28— 7.40 (3H, m) , 7.44— 7.48 (2H, m) ,
7.52(1H, m), 7.96— 7.86(1H, m) .
MS(ESl)m/z:342(M + H)+.
[2101] (3)1— (tert ブトキシカルボニル） _6—フノレオ口 _5—ヒドロキシインドリン
[2102] [化 659]
Figure imgf000482_0002
5—ベンジルォキシ一 1— (tert ブトキシカルボニル） 6—フルオロー 1H—イン ドール（185mg)をエタノール（15ml)に溶解し、 5%Pd/C (185mg)を加え、攪拌 下常圧で 15時間接触水素化を行った。窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した
。得られた残渣は、
Figure imgf000482_0003
2L )で精製し、標記化合物（137mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s), 3.01 (2H, t, J=8.3Hz) , 3.89— 4.0
3
1(2H, m), 4.79-4.83(1H, m) , 6.78(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.71— 7.57( 1H, m).
MS(ESI)m/z:254(M + H)+.
[2104] (4)1— (tert—ブトキシカルボニル）一6—フルォロ一 5— [ (4—フエ二ノレ一 5—トリフ ルォロメチル _ 2 -チェニル）メトキシ]インドリン
[2105] [化 660]
Figure imgf000483_0001
[2106] 1— (tert ブトキシカルボニル） 6 フルオロー 5 ヒドロキシインドリン（114mg) 、 4 フエニル一 5 トリフルォロメチル一 2 チェニルメチル クロリド（149mg)、炭 酸カリウム（93mg)および DMF(lOml)を混合し、 80°Cで 5時間攪拌した。反応液を 室温に放冷後、酢酸ェチル（200ml)で希釈し、飽和食塩水（2x100ml)で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化合物（228mg)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ :1.55 (9Η, s)， 3.03 (2H, t, J = 8.7Hz) , 3.93— 4.0
3
3(2H, m), 5.21 (2H, s) , 6.85(1H, d, J = 8.1Hz), 7.05(1H, s) , 7.43— 7.36 (6H, m).
MS(ESI)m/z:494(M + H)+.
[2107] (5)3-[N- (tert—ブトキシカルボニル） _N_ [2_ [6—フルォロ一 5_ [ (4—フエ ニル _ 5 -トリフルォロメチル _ 2 -チェニル）メトキシ] - 1—インドリニル]― 2—ォキ ソェチノレ]ァミノ]プロピオン酸 tert—ブチノレ エステル
[2108] [化 661]
Figure imgf000484_0001
[2109] 1— (tert—ブトキシカルボニル）一6—フルォロ一 5— [ (4—フエ二ノレ一 5—トリフノレ ォロメチル _2_チェニル）メトキシ]インドリン（228mg)に 4N塩酸 /1， 4—ジォキサ ン溶液（10ml)を加え、 3時間攪拌した。反応液を濃縮し、 2_[N_(tert_ブトキシ カルボニル） _N_ (tert—ブトキシカルボニルェチル）ァミノ]酢酸（140mg)、 EDC •HCl(133mg)、 H〇Bt(94mg)、 ΤΕΑ(234μ1)および DMF(lOml)を混合し、 1 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x 100ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム L)で精製し、標記化 合物（280mg)を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 38— 1. 51(18H, m) , 2. 54— 2. 63(2H, m) , 3. 12
3
-3. 21 (2H, m), 3. 54— 3. 79 (4H, m) , 4. 00—4. 19(2H, m) , 5. 23(2H, s), 6.88(1H, t, J=8.4Hz), 7.05(1H, s), 7. 38— 7.43 (5H, m) , 8. 10— 8.01 (1H, m).
MS(ESl)m/z:679(M + H)+.
[2110] (6) 3— [N— (tert ブトキシカルボニル） N— [2— [6 フルォロ一 5— [ (4 フエ 二ルー 5—トリフルォロメチルー 2—チェニル）メトキシ] 1 インドリニル] 2—ォキ ソェチル]ァミノ]プロピオン酸 塩酸塩
[2111] [化 662]
Figure imgf000484_0002
3 _ [ 1 _ (tert -ブトキシカノレボニノレ） -6-フノレオ口 _ 5 _ [ (4 _フエ二ノレ _ 5—ト リフルォロメチル— 2 _チェニル）メトキシ] _ 1 _インドリニルカルボニルメチルァミノ] プロピオン酸 tert ブチル エステル（280mg)に 4N塩酸 /1, 4 ジォキサン溶 液（10ml)を加え、 1日間攪拌した。反応液を濃縮し、クロ口ホルム/へキサンを加え て固化させ、固形物をろ取、乾燥して標記化合物（155mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ :2.77 (2Η, t, J = 7.4Hz)， 3.16— 3.25 (4H, m)
6
, 4. 11 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.16 (2H, s) , 5.45 (2H, s)， 7.36(1H, d, J = 8 .5Hz), 7.41-7.38(1H, m) , 7.52-7.42 (5H, m)， 7.88(1H， d, J=12. 2Hz). CO〇Hと NH CIのプロトンは観測されず。
2
MS(ESI)m/z:523(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O S-0.75H 0-HCl:C, 52.45;H, 4.31;F,
25 22 4 2 4 2
13.27;N, 4.89;S, 5.60. Found: C, 52.40;H, 4.27;F, 12.90;N, 4.89 ;S, 5.38.
[2113] [実施例 140]4_[5_ (4—シクロへキシル _ 3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） —4—メチル 1—インドリニル]— (3S) - (N メチルァミノ） 4—ォキソ酪酸 塩 酸塩
(1) (3S)一（N— tert ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）ー4一 [5—（4ーシク 口へキシルー 3—トリフルォロメチルベンジルォキシ）ー4ーメチルー 1 インドリニル] 4 ォキソ酪酸 tert ブチル エステノレ
[2114] [化 663]
Figure imgf000485_0001
[2115] 5- (4—シクロへキシル _3_トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチル _1 —インドリン 塩酸塩（250mg)、 Boc_Me_Asp(〇tBu) _〇H (153mg)、 EDC' HCl(169mg)、 H〇Bt(119mg)、 ΤΕΑ(409μ1)および DMF(lOml)を混合し、 2 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水（2x 100ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム 2Uを用 いて精製し、標記化合物（310mg)を得た。
[2116] (2)4— [5— (4 シクロへキシル 3 トリフルォロメチルベンジルォキシ） 4—メチ ノレ 1 インドリニル]一（3S)—（N—メチルァミノ）ー4 ォキソ酪酸 塩酸塩
[2117] [化 664]
Figure imgf000486_0001
[2118] (3S) - (N_tert_ブトキシカルボニル一N—メチルァミノ） _4_ [5— (4—シクロ へキシル _ 3 _トリフルォロメチルベンジルォキシ） _4_メチル_1_ィンドリニル]― 4_ォキソ酪酸 tert—ブチル エステル（310mg)に 4N塩酸 /1, 4_ジォキサン 溶液（10ml)を加え、 1日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた固体を乾燥し、標 記化合物（255mg)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.12— 1.78(10H, m) , 2.05 (3Η, s) , 2.49(3
6
Η, s), 2.70-3.08 (5Η, m) , 4.07— 4.16(1Η, m) , 4.26—4.35(1Η, m) , 4.40(1Η, t, J = 6.2Hz), 5.07 (2Η, s) , 6.82(1Η, d, J = 8.8Hz) , 7.66 -7.55 (3Η, m), 7.81 (1Η, d, J = 8.8Hz) . ΝΗ C1と CO Ηのプロトンピークは
2 2
観測されず。
MS(ESl)m/z:519(M + H)+.
Anal. Calcd for C H F N O -0.5H〇*HC1:C, 59.62;H, 6.25; CI, 6.
28 33 3 2 4 2
29;F, 10.10;N, 4.97. Found: C, 59.29;H, 6.37; CI, 6.45;F, 1.10;N , 4.92.
[2119] 〔試験方法〕
1.被験物質の in vitro評価：
(1)HA-Gqi5 DNAのクローニング
HA_Gqi5発現 CH〇細胞（Molecular Devices社より購入）より、 DNeasy Tis sue Kit (QIAGEN)を用いて genomic DNAを抽出した。抽出液を錡型として、 K OD plus DNA polymerase (TOYOBO)を用いて PCRを行った。 目的とする P CR産物を精製および blunting kination処理（BKL Kit:タカラバイオ）し pUC 11 8/HincII— BAP (タカラバイオ）と ligationを行った。 Ligation mixを大腸菌 DH 5α (ΤΟΥΟΒΟ)に導入し、 PCR法によって陽性クローンを選択した後、 HA— Gq
DNAを組込んだプラスミドを得た。
[2120] (2)HA_Gqi5発現プラスミドの構築
pUC 118に組込まれた HA_ Gqi5遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発 現プラスミド pcDNA3. lHygro( + ) (Invitrogen)と ligationを行った。次に、大腸 菌 DH5 aに導入して陽性クローンを選択した後に、 HA_Gqi5発現プラスミドを得 た。
[2121] (3)HA— Gqi5発現 CH〇細胞の作成
CHO— K1細胞に Fugene6(ロッシュ.ダイァグノスティックス社)試薬を用いて（2) で得た HA_Gqi5発現プラスミドを導入して、 hygromycinを用いて細胞の選抜を行 つた。細胞は 2回のクローニングを行レ、、抗 HA抗体を用いたウェスタンブロッテイン グ法によつて HA— Gq 発現 CHO細胞を選択した。
[2122] (4)ヒト S1P1(EDG—1)のクローニング
ヒト S1P1(EDG— 1)の cDNAクローン（open biosystems, cDNA collection #4071217)を铸型にして、ヒト S1P1(EDG— 1)DNAを PCRで得た。この PCR 産物を pUCl 18に組込んだ後、 site— directed mutagenesis kit(STRATAG ENE)により目的配歹 IJ(The Journal of Biological Chemistry Vol. 265, N o. 16, 9308— 9313, 1990)の DNAを組込んだプラスミドを得た。
[2123] (5)ヒト S1P1 (EDG— 1)発現プラスミドの構築
PUC118に組込まれたヒト S1P1(EDG_1)遺伝子（The Journal of Biologic al Chemistry Vol. 265, No. 16, 9308— 9313， 1990)を制限酵素で切り出し 精製した後に、発現プラスミド pcDNA3. 1/mycHis A (Invitrogen)と ligationを 行った。次に、大腸菌 DH5 aに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒト S1P1 (E DG_ 1)発現プラスミドを得た。
[2124] (6)ヒト S1P1 (EDG_ 1)発現 CHO細胞の作成
(3)で得た HA_Gqi5発現 CHO細胞に Fugene6 (ロッシュ 'ダイァグノスティックス 社)試薬を用いて S 1 P 1 (EDG 1 )発現プラスミドを導入して、 G418を用レ、て細胞 の選抜を行った。細胞は 2回のクローニングを行レ、、 S1P刺激によって細胞内カルシ ゥムが上昇する細胞を選択した。
[2125] (7)細胞内カルシウムフラックスアツセィ
(6)で得た、ヒト S1P1 (EDG- 1)を導入した Gqi5蛋白発現 CHO細胞を黒色底面 透明 96穴プレートに 2. 5 X 104cell/wellで播種してー晚培養し、血清不含培地で 1回洗浄した後に、 2. 5mM probenicid, 0. 25%脂肪酸不含 BSAを含むアツセィ 用緩衝液（カルシウムアツセィキット、 Molecular Devices) 100 μ Lを加えて 37。C および 5%COで 1時間反応させた。最終試験濃度の 5倍の濃度を生じるように、試
2
験化合物を希釈した液 25 μ Lを添加して細胞内カルシウム濃度変化を FLEXstatio n II (Molecular Devices)で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピ ーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、 SlPl (EDG- l) 受容体に対するァゴニスト活性として、 EC50値を算出した。
[2126] 2.被験物質の in vivo評価 (化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少試験 )：
S1P受容体ァゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少するこ とが報告されている [SCIENCE, 296, 346— 349 (2002) ]。本評価法を用いて、 被検化合物の評価を実施した。被験物質は表 1に従って MC (メチルセルロース)溶 液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重 20gあたり 0. 2mlを経口投与した。
[2127] [表 1]
Figure imgf000488_0001
経口投与 4時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤として EDTAを用いて後大静脈 より採血（0. 5ml)した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検查装置 ADVIA120 (バイエルメディカル)で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール (溶媒投与)群 に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比 T/C (%)で効果を判定した。 T/C (%)の計算式：
T/C (%) = (被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数) / (溶媒投与群の平均末梢 血リンパ球数） X I 00
[2129] 〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表 2に示す。
[2130] [表 2]
Figure imgf000489_0001
[2131] 3.被験物質の in vivo評価 (化合物投与後のラット末梢血中リンパ球数減少試験）：
S1P受容体ァゴニスト投与後の末梢血中のリンパ球数の減少をラット（雌性 Lewis) において評価した。被験物質は表 3に従って 0. 5%MC (メチルセルロース）溶液に 懸濁あるいは溶解した後に、ラット体重 200gあたり lmlを経口投与した。
[2132] [表 3]
Figure imgf000489_0002
[2133] 抗凝固剤として EDTAを用い、経口投与 4時間後、エーテル麻酔下で頸静脈より 採血（0. 5ml)した。末梢血中のリンパ球数ならびに細胞分画は総合血液学検査装 置 ADVIA120 (バイエルメデイカノレ）で決定した。被検薬の末梢血中リンパ球数の減 少作用は、各採血時点におけるコントロール (溶媒投与)群に対する被検薬投与群 の平均末梢血リンパ球数の比 T/C (%)で示した。
[2134] T/C (%)の計算式：
T/C (%) = (被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数) / (溶媒投与群の平均末梢 血リンパ球数） X I 00
[2135] 〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表 4に示す。経口投 与 4時間後と同様に、経口投与 24時間後における末梢血中リンパ球数減少作用も 良好であった。
[2136] [表 4]
Figure imgf000490_0001
本発明化合物は、 S1P1受容体に対するァゴニスト活性を有し、かつ、経口投与で 末梢血中リンパ球数を減少させ、有効性を示した。

Claims

請求の範囲 一般式 (I) [式中、 Aは、単結合、 O 、または一 CH—を示し、 2 R1は水素原子または C Cアルキル基を示し、 1 6 Vは、次の（1)〜（3)より選ばれるいずれか 1つの基：
(1)— G1— (ここで、 G1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜5の直鎖状アルキレ ン基を示す。）、
(2) -G2-N (R2) -G3- (ここで、 G2は単結合、または、置換基を有していてもよい 炭素数:!〜 3の直鎖状アルキレン基を示し、 G3は置換基を有していてもよい炭素数 1 〜4の直鎖状アルキレン基を示し、 R2は水素原子、 C -Cアルキル基または 3〜8員
1 6
のシクロアルキル基を示す。）、
(3)下記の基
[化 2]
Figure imgf000491_0002
(ここで、 G4は単結合、または、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2の直鎖状アル キレン基を示し、 mおよび nはそれぞれ独立して 1、 2または 3を示す。）を示し、
Z1および Z2は、それぞれ独立して水素原子または C -Cアルキル基を示し、
1 6
z3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 c -cアルキル基、ハロゲノ c -cアル
1 6 1 6 キル基、アルコキシ基、またはハロゲノ c -cアルコキシ基を示し、 Qは、単結合、 〇—、 CH―、— CH— CH―、— CH— CH— CH―、— C
2 2 2 2 2 2
H CH— CH— CH CH— CH— CH— CH— CH CH 〇一、
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CH— CH— O CH -O-CH CH— CH— O— CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2
-CH -CH 一 O—、 -CH -CH -CH 一 O— CH —、 一 CH— CH _〇_C
2 2 2 2 2 2 2 2
H -CH―、 -CH -CH -CH -CH _〇_、 _CH = CH—または一 CH = C
2 2 2 2 2 2
H-CH _0_ (ここで、これらの基は 1〜2個の C -Cアルキル基またはハロゲン
2 1 6
原子を置換基として有していてもよい。）を示し、
Yは、下記の基
[化 3]
Figure imgf000492_0001
(ここで、 Ar1および Ar2は、それぞれ独立してベンゼン環または 5〜6員の芳香族複 素環を示し、 、】2、 、 J4および J5は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水 酸基、ニトロ基、シァノ基、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基、 C—C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ c -Cアルキル基、 c—Cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基
1 6 1 6 1 6
、アミノ基、モノ c -c ァノレキノレアミノ基、ジ c -c ァノレキノレアミノ基、力ノレボキシ基
1 6 1 6
、 C Cアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノ C Cアルキルカルバモ
1 6 1 6
イノレ基、ジ C -Cアルキル力ルバモイル基、スルファモイル基、モノ C -Cアルキル
1 6 1 6 スルファモイル基、ジ C Cアルキルスルファモイル基、置換基を有していてもよい
1 6
フエニル基、置換基を有していてもよいべンジル基、置換基を有していてもよいフエネ チル基、置換基を有していてもよいスチリル基、置換基を有していてもよいフエノキシ 基、置換基を有していてもよいべンジルォキシ基、置換基を有していてもよいフエノキ シメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有して レ、てもよい 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロ アルキルメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルォキシ基、置 換基を有してレ、てもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、置換基を有してレ、てもよ い 5〜6員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよい 4〜6員の飽和複素環基、 または、置換基を有していてもよい 5〜6員のへテロアリールォキシ基を示す。）を示 す。 ]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] 一般式 (I)中の Aが単結合である、請求項 1に記載の化合物、その塩、またはそれ らの溶媒和物。
[3] 一般式 (I)中の Aが _0_である、請求項 1に記載の化合物、その塩、またはそれら の溶媒和物。
[4] 一般式 (I)中の Yが、下記の基
[化 4]
Figure imgf000493_0001
(ここで、 J1 J2および J3は、請求項 1と同じものを示す。）であり、 Ar1が、ベンゼン環、 フラン環、チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリダジン 環である、請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶 媒和物。
[5] J2および J3が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 c -cアルキル基、ハロゲノ c -cアルキル基、 c—Cアルコキシ c -cアルキ
1 6 1 6 1 6 1 6 ル基、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ基、ジ C— Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基、置換基を有していてもよいフエニル基、置換基を有していてもよいフエネチル基、 置換基を有してレ、てもよレ、フエノキシ基、置換基を有してレ、てもよレ、ベンジルォキシ 基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基、置換基を有していてもよ レ、 3〜8員のシクロアルケニル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキ ノレメチル基、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキルメトキシ基、または、 置換基を有していてもよい 5〜6員の芳香族複素環基である、請求項 4に記載の化合 物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[6] 一般式 (I)中の Yが、下記の基
[化 5]
Figure imgf000494_0001
(ここで、 J4および J5は、請求項 1と同じものを示す。）であり、 Ar2が、ォキサゾール環、 チアゾール環、またはトリァゾール環である、請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[7] J4および J5が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 C
-Cアルキル基、ハロゲノ c - cアルキル基、 c—Cアルコキシ c - cアルキル
6 1 6 1 6 1 6 基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ c - cアルコキシ基、置換基を有していてもよい
1 6 1 6
フエニル基、または、置換基を有していてもよい 3〜8員のシクロアルキル基である、 請求項 6に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] 一般式 (I)中の Vが、 G1— (ここで、 G1は請求項 1と同じものを示す。）である、請 求項 1〜7のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] G1が、ハロゲン原子、水酸基、 C— Cアルキル基、アミノ基、モノ C— Cアルキル
1 6 1 6 アミノ基およびジ C Cアルキルアミノ基からなる群より選ばれる 1〜2個の基を置換
1 6
基として有していてもよい—CH -CH一である、請求項 8に記載の化合物、その塩
2 2
、またはそれらの溶媒和物。
[10] G1が、モノ C -Cアルキルアミノ基を置換基として有する _CH -CH—である、
1 6 2 2 請求項 9に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] 一般式（I)中の Vが、— G2— N (R2)— G3— (ここで、 G2、 G3および R2は、請求項 1 と同じものを示す。）である、請求項 1〜7のいずれ力 4項に記載の化合物、その塩、 またはそれらの溶媒和物。
[12] G2が、ハロゲン原子、水酸基、 C _Cアルキル基およびォキソ基からなる群より選
1 6
ばれる 1〜2個の基を置換基として有していてもよい一CH—であり、 G3が、ハロゲン
2
原子、水酸基、 C -Cアルキル基およびォキソ基からなる群より選ばれる 1〜2個の
1 6
基を置換基として有していてもよい _CH -CH—であり、 R2が水素原子または C
2 2 1 Cアルキル基である、請求項 11に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和
6
物。
[13] 一般式 (I)中の Vが、下記の基
[化 6]
Figure imgf000495_0001
(ここで、
Figure imgf000495_0002
mおよび nは、請求項 1と同じものを示す。）である、請求項:!〜 7のいず れか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] G4が— CH—であり、 mが 1であり、 nが 1、 2または 3である、請求項 13に記載の化
2
合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] 一般式（I)中の Qが、 _ CH - 0 - (ここで、この基は:!〜 2個の C _ Cアルキル基
2 1 6 またはハロゲン原子を置換基として有していてもよレ、。）である、請求項:!〜 14のいず れか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[16] 一般式（I)中の Z1および Z2が、ともに水素原子である、請求項 1〜： 15のいずれか 1 項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] 一般式 (I)中の Z3が水素原子である、請求項 1〜： 16のいずれ力、 1項に記載の化合 物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[18] 一般式 (I)中の Z3力 Sメチル基である、請求項 1〜： 16のいずれ力 1項に記載の化合 物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[19] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分として含有する医薬。
[20] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分として含有する S 1P受容体ァゴニスト。
[21] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分として含有する S 1P1受容体ァゴニスト。
[22] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分として含有する免疫抑制剤。
[23] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分として含有する、移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、および/ま たはアレルギー性疾患の治療剤および/または予防剤。
[24] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロ イド薬から選択される 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医薬。
[25] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の医薬製造のための使用。
[26] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の S1P受容体ァゴニスト製造のための使用。
[27] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の S1P1受容体ァゴニスト製造のための使用。
[28] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の免疫抑制剤製造のための使用。
[29] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の、移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、および/またはアレルギー性疾患の 治療剤および/または予防剤製造のための使用。
[30] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロ イド薬から選択される 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医薬製造のための使 用。
[31] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の有効量を投与することを特徴とする S1P受容体が関与する疾患の予防および/ま たは治療方法。
[32] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の有効量を投与することを特徴とする S1P1受容体が関与する疾患の予防および/ または治療方法。
[33] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の有効量を投与することを特徴とする免疫抑制方法。
[34] 請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の有効量を投与することを特徴とする、移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 および/またはアレルギー性疾患の治療および/または予防方法。
請求項:!〜 18のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロ イド薬から選択される 1種または 2種以上とを組み合わせて投与することを特徴とする 、移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、および Zまたはアレルギー性疾患の治 療および/または予防方法。
PCT/JP2007/059624 2006-05-09 2007-05-09 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 WO2007129745A1 (ja)

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US12/299,483 US20090324581A1 (en) 2006-05-09 2007-05-09 Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
JP2008514519A JPWO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-05-09 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
EP07743059A EP2017263A4 (en) 2006-05-09 2007-05-09 LOWER CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OF HETEROARYLAMIDE
TW096118650A TW200846322A (en) 2007-05-09 2007-05-25 Heteroaryl amido lower carboxylic acid derivative

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PCT/JP2007/059624 WO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-05-09 ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体

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JP (1) JPWO2007129745A1 (ja)
WO (1) WO2007129745A1 (ja)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2014021281A1 (ja) 2012-07-30 2014-02-06 大正製薬株式会社 部分的に飽和された含窒素複素環化合物
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
WO2017131149A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
WO2018118734A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2019161010A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN111807954B (zh) * 2019-04-10 2024-04-05 广东东阳光药业股份有限公司 一种辛波莫德中间体的制备方法
JP7464920B2 (ja) 2018-12-06 2024-04-10 シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104105687B (zh) * 2012-02-03 2018-01-02 诺华股份有限公司 制备n‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯的方法
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5193999A (ja) 1975-02-14 1976-08-18 Ehokishijushikokazai
WO1991019708A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New thiophene derivatives
WO1994008943A1 (en) 1992-10-21 1994-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1996016980A1 (en) 1994-11-29 1996-06-06 Novartis Ag Morpholinoethylamide derivatives
WO1997011069A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as bradykinin antagonists
WO1999040088A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6362188B1 (en) 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002096849A1 (de) 2001-05-25 2002-12-05 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung von aromatischen aldehyden und ketonen durch katalytische oxidation alkylaromatischer verbindungen
WO2003045925A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Sterix Limited 1,2,4-triazole derivatives containing a sulphamate group as aromatase inhibitors
WO2004026837A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses
EP1428514A1 (fr) 2002-12-13 2004-06-16 L'oreal Composition tinctoriale comprenant une paraphénylènediamine pyrrolidinique cationique, une paraphénylènediamine tertiaire et un coupleur benzomorpholinique, procédés et utilisations
WO2004058149A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005020882A2 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JP2006508965A (ja) * 2002-11-06 2006-03-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化学物質
WO2006064757A1 (ja) * 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1687699A (en) * 1997-12-25 1999-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives
US7825109B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5193999A (ja) 1975-02-14 1976-08-18 Ehokishijushikokazai
WO1991019708A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New thiophene derivatives
WO1994008943A1 (en) 1992-10-21 1994-04-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1996016980A1 (en) 1994-11-29 1996-06-06 Novartis Ag Morpholinoethylamide derivatives
WO1997011069A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as bradykinin antagonists
WO1999040088A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6362188B1 (en) 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
WO2002096849A1 (de) 2001-05-25 2002-12-05 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung von aromatischen aldehyden und ketonen durch katalytische oxidation alkylaromatischer verbindungen
WO2003045925A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Sterix Limited 1,2,4-triazole derivatives containing a sulphamate group as aromatase inhibitors
WO2004026837A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses
JP2006508965A (ja) * 2002-11-06 2006-03-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化学物質
EP1428514A1 (fr) 2002-12-13 2004-06-16 L'oreal Composition tinctoriale comprenant une paraphénylènediamine pyrrolidinique cationique, une paraphénylènediamine tertiaire et un coupleur benzomorpholinique, procédés et utilisations
WO2004058149A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005020882A2 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
WO2006064757A1 (ja) * 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途

Non-Patent Citations (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, MARUZEN CO., LTD
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, MARUZEN CO., LTD.
"Jikken Kagaku Koza", vol. 26, THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, MARUZEN CO., LTD.
"Jikken Kagaku Koza, 4th Edition, Vol. 22, Organic Synthesis IV", 1991, MARUZEN CO., LTD.
ANA, B. B. ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 46, 2005, pages 7769 - 7771
ATKINS, R. L. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 43, no. 10, 1978, pages 1975 - 1980
BAILEY, P. S. ET AL., ORG. SYNTH., vol. 5, 1973, pages 489
BERMUDEZ, J. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 33, 1990, pages 1932 - 1935
BODANSZKY, M.; KLAUSNER, Y. S.; ONDETTI, A.: "Peptide Synthesis", 1976, A WILEY-INTERSCIENCE PUBLICATION
BUON L. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 56, 2000, pages 605 - 614
CAPUANO, L. ET AL., LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 12, 1985, pages 2305 - 2312
CASALNUOVO, A. L. ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 112, 1990, pages 4324 - 4330
CHRISTIAN, G. H. ET AL., ORG. LETT., vol. 5, 2003, pages 1899 - 1902
EUR. J. MED. CHEM., vol. 34, 1999, pages 903 - 917
EUR. J: MED. CHEM., vol. 34, 1999, pages 903 - 917
FLETCHER, S. R. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 2, 1992, pages 627 - 630
GATTUSO, M. ET AL.: "Atti della Societa Peloritana di Science Fische", MATEMATICHE NATURALI, vol. 14, no. 4, 1968, pages 371 - 380
GAUNT, M. J. ET AL., CHEM. COMMUN., vol. 18, 2001, pages 1844 - 1845
GRONOWITZ, S. ET AL., HETEROCYLCES, vol. 15, no. 2, 1981, pages 947 - 959
GUPTA, A. K. ET AL., SYNLETT, vol. 12, 2004, pages 2227 - 2229
HAYASHI, K. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 32, 1989, pages 289 - 297
HEGEDUS, L. S. ET AL., COMP. ORG. SYN., vol. 4, 1991, pages 552 - 559
IAKOVOU, K. ET AL., EUR. J. MED. CHEM., vol. 34, 1999, pages 903 - 917
IGARASHI, S. ET AL., CHEM. PHARM. BULL., vol. 48, 2000, pages 1689 - 1697
ILAS, J. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 61, 2005, pages 7325 - 7348
JIANG, X. -H. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 61, 2005, pages 1281 - 1288
JOSEPH, G. C. ET AL., J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 27, 1990, pages 2093 - 2095
JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, vol. 13, no. 4, 2002, pages 1073 - 1083
K. C. NICOLAOU ET AL., ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 44, 2005, pages 4442 - 4489
KAMIYA, S. ET AL., CHEM. PHARM. BULL., vol. 49, no. 5, 2001, pages 563 - 571
KAMIYA, S., CHEM. PHARM. BULL., vol. 49, 2001, pages 563 - 571
KIM, JIN MI; ROY, RENE, CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 298, no. 3, 1997, pages 173 - 179
KUBO, Y. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 50, 1985, pages 5485 - 5487
LEBOUVIER, N. ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 47, 2006, pages 6479 - 6483
LHERBET, C. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 13, 2003, pages 997 - 1000
LISELOTTE ET AL., SYNLETT, 2001, pages 1893 - 1896
LYGA, J. W. ET AL., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 4, 1990, pages 9191 - 921
MICHAEL, E. F. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 22, 1979, pages 63 - 69
MICHAEL, H. ET AL., J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY
MOLEELE, S. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 62, 2006, pages 2831 - 2844
MURATA, M. ET AL., SYNLETT, 2006, pages 1867 - 1870
NAM, J. ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 44, 2003, pages 7727 - 7730
ORGANIC SYNTHESIS I: HYDROCARBON-HALOGEN COMPOUND, pages 427
ORGANIC SYNTHESIS I: HYDROCARBON-HALOGEN COMPOUND, pages 438 - 446
ORGANIC SYNTHESIS VIII: ASYMMETRIC SYNTHESIS·REDUCTION·SUGAR·LABELED COMPOUND, pages 185
PADWA, A. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 47, 1982, pages 786 - 791
PANKAJ, D. REGE ET AL., ORG. LETT., vol. 8, 2006, pages 3117 - 3120
PETTIT, G.: "Synthetic Peptide", 1976, ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLICATION COMPANY
PIERRE, M. ET AL., TETRAHEDRON LETTERS, vol. 26, no. 33, 1985, pages 3947 - 3950
PRASAD, G. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 56, 1991, pages 7188 - 7190
RAFFERTY, M. F. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 25, 1982, pages 1204 - 1208
RAJASHEKHAR, B. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 50, 1985, pages 5480 - 5484
SCHLOSSER, M. ET AL., EUR. J. ORG. CHEM., 2002, pages 2913 - 2920
SCIENCE, vol. 296, 2002, pages 346 - 349
See also references of EP2017263A4 *
SHRIDHAR, D. R. ET AL., INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 22B, no. 12, 1983, pages 1187 - 1190
SHULTES, C. M. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, 2004, pages 4347 - 4351
STARK, L. M. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 3227 - 3230
SUN, W. S. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 5619 - 5627
SUZUKI, S. ET AL., CAN. J. CHEM., vol. 72, 1994, pages 357 - 361
T. W. GREEN; P. G. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.
TENSMEYER, L. G. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 31, 1966, pages 1878 - 1883
THOMPSON, L. S. A. ET AL., SYNTHESIS, vol. 2, 1994, pages 107 - 108
TROXLER, F. ET AL., HELV. CHIM. ACTA., vol. 51, 1968, pages 1203 - 1213
VALLAT J.N. ET AL.: "Derives indolinques apparentes aux cardenolides", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, no. 5, 1981, pages 409 - 414, XP003012989 *
VICENTINI, C. B. ET AL., HETEROCYCLES, vol. 53, no. 6, 2000, pages 1285 - 1292
WANG, W. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 58, 2002, pages 3101 - 3110
WRIGHT, S. W. ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 59, 1994, pages 6095 - 6097
ZHAO, H. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 12, 2002, pages 3105 - 3109

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9522133B2 (en) 2008-07-23 2016-12-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9126932B2 (en) 2008-07-23 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9108969B2 (en) 2008-08-27 2015-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9447041B2 (en) 2010-01-27 2016-09-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11674163B2 (en) 2010-01-27 2023-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9175320B2 (en) 2010-01-27 2015-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11149292B2 (en) 2010-01-27 2021-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
WO2014021281A1 (ja) 2012-07-30 2014-02-06 大正製薬株式会社 部分的に飽和された含窒素複素環化合物
US11896578B2 (en) 2015-01-06 2024-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11091435B2 (en) 2015-06-22 2021-08-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3, 4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10676435B2 (en) 2015-06-22 2020-06-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound 1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10730830B2 (en) 2016-01-29 2020-08-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative
JP7279758B2 (ja) 2016-01-29 2023-05-23 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
JPWO2017131149A1 (ja) * 2016-01-29 2018-11-22 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
JP2022000450A (ja) * 2016-01-29 2022-01-04 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
WO2017131149A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロナフタレン誘導体
WO2018118734A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2019161010A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of trpc6
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP7464920B2 (ja) 2018-12-06 2024-04-10 シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用
CN111807954B (zh) * 2019-04-10 2024-04-05 广东东阳光药业股份有限公司 一种辛波莫德中间体的制备方法

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