WO2007111024A1 - 含ハロゲンカルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体の製造方法、及びそれらの製造中間体 - Google Patents

含ハロゲンカルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体の製造方法、及びそれらの製造中間体 Download PDF

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Hideki Umetani
Toshiyuki Kohno
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Mitsui Chemicals, Inc.
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the field to which the present invention relates relates to a production method for an ethylenediamine derivative having a halogen-containing power rubamate group and an acyl group, and an intermediate for the production thereof.
  • An ethylenediamine derivative having a halogen-containing rubamate group and an acyl group is known to be useful as a fungicide as shown in Patent Document 1.
  • Patent Document 1 An ethylenediamine derivative having a halogen-containing rubamate group and an acyl group is known to be useful as a fungicide as shown in Patent Document 1.
  • it is very important to efficiently prepare an ethylenediamine derivative having a powerful rubamate group, which is a production intermediate.
  • Non-patent document 2 (Non-patent document 2) and the like.
  • Patent Document 1 WO 2005042474
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedronic Asymmetry, Vol. 11, Vol. 1, 1907 ⁇ 19.10, 2000 (T etrahedron: A symme try, Vol. 1 1, pp. 1 907- 19 1 0, 2000.)
  • Non-Patent Document 2 Synthetic Communications, Vol. 24, No. 1, No. 2
  • Non-Patent Document 1 uses a large amount of reaction by-products and the use of jetillazodicarboxylate hydrazine, which is problematic in terms of safety. In addition, it is difficult to say that it is suitable for industrial processes.
  • Non-Patent Document 2 has an excellent yield and is superior to an industrial production method.
  • an aminonitrile having a halogen-substituted force rubamate group such as a 2,2,2_trifluoroethoxycarbonylaminonitrile derivative, for example.
  • a compound in which a strong rubamate group was converted to a ureido group was obtained.
  • the present invention solves the novel problem of efficiently producing an ethylenediamine derivative having a halogen-containing rubamate group and an acyl group, and provides a method advantageous for industrial production of an ethylenediamine derivative.
  • the inventors of the present invention conducted an acylation after performing a catalytic hydrogenation reaction of an amino nitrile having a halogen-substituted force rubamate group in the presence of an acid. It has been found that this is an effective solution to the above problem. Furthermore, the amino acid amide was converted to a halogen-containing rubamate in the presence of water, and then V By reacting with an oxygen scavenger such as i I smeier reagent, it was found that the raw material aminonitrile was prepared in high yield, and the present invention was completed.
  • an oxygen scavenger such as i I smeier reagent
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group that may be substituted, or a heteroaryl group that may be substituted;
  • R 3 And R 4 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms that may be substituted, an aryl group that may be substituted, Represents an arylalkyl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, or a heteroarylalkyl group that may be substituted, and R 3 and R 4 are bonded to each other to form 3 to 6 carbon atoms.
  • R 3 or R 4 may be bonded to R 2 to form a ring structure having 5 to 6 total atoms (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom).
  • R5 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted aryl group.
  • X represents an alkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted heteroarylalkyl group, and X represents a leaving group.
  • R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 are as defined above.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 and R4 Each independently represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aryl group
  • R 3 or R Either one of 4 and R 2 may be bonded to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), or R 5 may be substituted.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 and R4 Each independently represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aryl group
  • R 3 or R Either one of 4 and R 2 may be bonded to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), or R 5 may be substituted.
  • the production method according to [2] which represents a good aryl group or a heteroaryl group which may be substituted.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 Each independently represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or a substituted group.
  • R 5 represents an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted;
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 and R4 independently represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted, an aryl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted
  • R 3 or Either of R 4 and R 2 may combine to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), [1 0] .
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R4 independently represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted, an aryl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted
  • R 3 or Either of R 4 and R 2 may combine to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), [1 3] .
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R3 and R4 independently represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted, an aryl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted
  • R 3 or Either of R 4 and R 2 may be bonded to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), [16] .
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom.
  • R 1 represents a carbon number of 1 to 3 that is substituted with at least one fluorine atom.
  • R2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms Group, an aryl group that may be substituted, or a heteroaryl group that may be substituted;
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted;
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 Each independently represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aryl group
  • R 3 or R Either of 4 and R 2 may combine to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom), [19] .
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom, or carbon substituted with at least one fluorine atom.
  • R2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group which may be substituted, or an optionally substituted group
  • R3 and R4 each independently represent hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted heteroaryl group.
  • a ring structure having 1 nitrogen atom) may be formed. The compound represented by these.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 Each independently represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aryl group, and R 3 or R
  • the compound according to [21], wherein either one of 4 and R 2 may be bonded to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom).
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom
  • R2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are independently substituted with hydrogen, substituted, cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, aryl group which may be substituted, or heteroaryl group which may be substituted.
  • the compound represented by these is represented by these.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one fluorine atom
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aryl group
  • Either R 3 or R 4 and R 2 may combine to form a ring structure having a total number of atoms of 5 to 6 (4 to 5 carbon atoms and 1 nitrogen atom)
  • [2 3] Compound described in 1.
  • the present invention it is possible to provide a novel production method for an ethylene diamine derivative having a halogen-containing rubamate group and an acyl group, and a novel production intermediate. Furthermore, the catalytic hydrogenation reaction in the present invention is a catalyst recyclable reaction, can reduce industrial waste, can avoid a reagent that is a safety problem, or can be produced in high yield. It has the following advantages. Therefore, the present invention is excellent in environmental compatibility, economy, safety, and productivity, and is useful as an industrial production method.
  • the present invention converts a compound represented by the following general formula (1) into a compound represented by the following general formula (2) by performing a catalytic hydrogenation reaction in the presence of an acid, And a method for producing a compound represented by the general formula (4) by reacting with the compound represented by the general formula (3).
  • R6 represents an alkyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom
  • R2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms Group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, substituted
  • R3 and R4 may combine to form a ring structure having 3 to 6 carbon atoms, or either R3 or R4 and R2 may combine to form a total 5-6 atoms (4-5 carbon atoms, A ring structure having
  • R5 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one halogen atom, or 3 carbon atoms substituted with at least one halogen atom. Represents a cycloalkyl group of ⁇ 6
  • halogen atom in R 1 in the general formula (1) represents fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 1 in the general formula (1) is a linear group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • Isopropyl group isobutyl group, sec-butyl group, 1-methylbutyl group, 2_methylbutyl group, 3_methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1, 2 —Dimethylpropyl group, 1_methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethyl It represents a branched group such as butyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group.
  • These alkyl groups should have at least one halogen atom. When two or more positions are substituted, they may be replaced with the same or two or more kinds of halogens, and there is no particular limitation.
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in R 1 in the general formula (1) represents a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or the like.
  • R 2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or Represents an optionally substituted heteroaryl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 2 in the general formula (1) is a group represented by the general formula (
  • the aryl group that may be substituted in R 2 in the general formula (1), or the substituent in the heteroaryl group that may be substituted is a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • Halogen-substituted alkyl groups such as promodifluoromethyl group and trifluoroethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, alkoxy group such as sec_butoxy group, Halogen-substituted alkoxy groups such as trifluoromethoxy group, diflu
  • a halogen-substituted alkylsulfonyl group such as alkylsulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, difluoromethanesulfonyl group, trifluoroethanesulfonyl group, methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, propylcarbonyl group,
  • An alkylcarbonyl group such as isopropylcarbonyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, a cycloalkylcarbonyl group such as a cyclohexylcarbonyl group, or a benzoyl group
  • Alkylcarbonyloxy group such as reelcarbonyl group, etc., methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, propyl
  • the number of substituents on the aryl group or heteroaryl group is not limited. Further, when the aryl group or heteroaryl group is substituted at two or more positions, it may be composed of the same or two or more kinds of substituents, and is not limited.
  • the aryl group in R 2 in the general formula (1) represents a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, a phenanthryl group, or the like.
  • —Heroaryl group in R 2 in the general formula (1) means pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazolyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, imidazolyl group, indolyl group, quinolyl group, quinoxalyl group, benzine Nitrogen-containing heterocyclic group such as imidazolyl group, ⁇ trahydrofuranyl group, furanyl group, bililyl group, di Oxanyl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl group, oxygen-containing heterocyclic group such as benzofuranyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, benzoxazolyl group, benzoxoxazolyl group, etc. And heterocyclic groups containing more than one kind of hetero atom.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or optionally substituted carbon.
  • a cycloalkyl group of 3 to 6, an aryl group that may be substituted, an aryl group that may be substituted, a heteroaryl group that may be substituted, or a heteroaryl that may be substituted represents a reel alkyl group.
  • R 3 and R 4 may combine to form a ring structure having 3 to 6 carbon atoms, or either R 3 or R 4 and R 2 may combine to form a total number of atoms of 5
  • a ring structure of ⁇ 6 (4 to 5 carbon atoms, 1 nitrogen atom) may be formed.
  • an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and substituted
  • the substituent in the aryl group which may be substituted, the arylalkyl group which may be substituted, the heteroaryl group which may be substituted, or the heteroaryl alkyl group which may be substituted is a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • Cycloalkyl groups such as isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec_butyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, Halogen-substituted alkyl groups such as promodifluoromethyl group and trifluoroethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopoxy group Alkoxy groups such as poxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec_butoxy group, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cycloalkoxy group such as cyclohexyloxy group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, Halogen-substituted alkoxy groups such as trifluoroethoxy group, methoxycarbonyl group, ethoxy
  • Alkylsulfonyl groups such as aryloxycarbonyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, halogen such as trifluoromethanesulfonyl group, difluoromethanesulfonyl group, trifluoroethanesulfonyl group, etc.
  • alkylsulfonyl group methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, propyl group, carbonyl group, alkylcarbonyl group such as isopropylcarbonyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutyl group Cycloalkylcarbonyl group such as bonyl group, cyclopropylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, allylcarbonyl group such as benzoyl group, methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, propyl Cycloalkylcarbonyloxy group such as carbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, etc., cyclopropylcarbonyloxy group, cyclobutylcarbonyloxy group, cyclopentylcarbonyloxy group, cyclohexylcarbonyloxy group, etc.
  • Examples include aryl groups such as xy group, benzoyloxy group, sulfonyloxy group, halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the number of substituents is not limited with respect to an alkyl group, a cycloalkyl group, an arylalkyl group, a heteroaryl alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • substituents for an alkyl group, cycloalkyl group, arylalkyl group, heteroaryl alkyl group, aryl group, or heteroaryl group they may be the same or two or more types of substituents. It can be made and is not limited.
  • R 3 or R 4 force ⁇ Aromatics substituted with halogen to undergo catalytic hydrogenation except that it becomes a trifluoromethyl group, for example, halogenated aryls such as chlorophenyl and bromophenylphenyl Or halogenated hetero groups such as chloropyridine.
  • halogenated aryls such as chlorophenyl and bromophenylphenyl
  • halogenated hetero groups such as chloropyridine.
  • the arylalkyl group in R 3 or R4 in the general formula (1) has the same meaning as the aryl group described in R 2 in the general formula (1), and the alkyl moiety is carbon. It represents the number 1 to 4.
  • —Heroaryl group in R 3 or R4 in general formula (1) is pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazolyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, imidazolyl group, indolyl group, quinolyl group, quinoxalyl Group, nitrogen-containing heterocyclic group such as benzimidazolyl group, tetrahydrofuranyl group, furanyl group, pyranyl group, dioxanyl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl group, benzofuranyl group, etc.
  • Examples thereof include a heterocyclic group containing two or more heteroatoms such as an oxygen heterocyclic group, oxazolyl group, isoxazolyl group, benzoxazolyl group, and benzoisoxazolyl group.
  • heteroaryl alkyl group in R 3 or R4 in the general formula (1) is the same as the heteroaryl group described in R 2 in the general formula (1), and the alkyl moiety is carbon. Represents the number 1 to 4.
  • the compound represented by the general formula (1) can be converted to the compound represented by the general formula (2) by performing a catalytic hydrogenation reaction in the presence of an acid.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined in the general formula (1).
  • the acid to be used is not limited as long as it does not decompose the compound represented by the general formula (1) or (2).
  • an organic acid or an inorganic acid may be used. it can.
  • Examples of the organic acid include formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, and the like, and examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • the amount of the acid used is not limited as long as it is set so that the intended reaction proceeds, but it is usually 1 equivalent or more and 20 equivalents or less.
  • the amount of metals used in the catalytic hydrogenation method is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but from an economic point of view, it is equal to or less than the weight of the general formula (1). Below is preferred.
  • the form of the metal used is one supported by activated carbon, S i 0 2 , AI 2 0 3 , Ba S0 4 , T i 0 2 , Z r 0 2 , MgO, T h0 2 , diatomaceous earth, or the like. Can be used. Although the form is not ask
  • the solvent used in the catalytic hydrogenation method is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • Specific examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, dimethylformamide, dimethylacetamide, Amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxetane, ⁇ trahydrofuran, dioxane, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate System solvents and water. It can be used alone, or two or more can be mixed in any proportion.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but usually 3 to 40 times the weight of the general formula (1) is preferable.
  • the reaction form is not particularly limited, the general formula (1) or the general formula (1) diluted with the above solvent is preferably added dropwise to a solvent containing a metal and an acid in the presence of a hydrogen source. .
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is set so that the compound does not decompose, but it is usually 10 ° C to 150 ° C or the boiling point of the solvent.
  • reaction pressure is not particularly limited, and may be normal pressure or increased pressure.
  • the hydrogen source used for the catalytic hydrogenation is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but an internal hydrogen generation method using cyclohexene, formic acid, formate and the like in addition to hydrogen gas Can be used.
  • the equivalent of cyclohexene, formic acid and formate used in the reaction by the internal hydrogen generation method is not particularly limited as long as the amount of hydrogen to be generated is set to 2 equivalents or more. From an economic viewpoint, it is preferably 2 equivalents or more and 10 equivalents or less.
  • the form of use in the next step is not particularly limited.
  • the reaction solution containing the compound represented by the general formula (2) should be used in the next step without isolation and purification after performing normal post-treatment operations such as solvent distillation and liquid separation.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, formic acid, acetic acid, and methanesulfonic acid can be used in the next step. Is
  • the compound represented by the general formula (2) includes a salt formed with an inorganic acid or an organic acid.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • organic acids include oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, formic acid, acetic acid, and methanesulfonic acid.
  • R 5 represents the number of carbon atoms that may be substituted.
  • Aroalkyl group, optionally substituted aryl, or optionally substituted hetaryl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec_ Alkyl groups such as butyl groups, cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cycloalkyl groups such as cyclohexyl groups, trifluoromethyl groups, difluoromethyl groups, promodifluoromethyl groups, trifluoroethyl groups, etc.
  • Halogen-substituted alkyl group methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group , Sec-butoxy group and other alkoxy groups, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and other cycloalkoxy groups, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group and trifluoroethoxy group Alkoxy group such as substituted alkoxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec_butoxycarbonyl group Cycloalkoxycarbonyl groups such as cyclopropoxycarbonyl group, cyclobutoxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, aryloxycarbony
  • alkylcarbonyloxy group such as propylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, cyclopropylcarbonyloxy group, cyclobutylcarbonyloxy group, cyclopentylcarbonyloxy group, cyclohexylcarbonyloxy group
  • alkylcarbonyloxy groups such as alkyl groups, arylcarbonyl groups such as benzoyloxy groups, and halogen atoms such as chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • the number of substituents on aryl or heteroaryl groups is not limited
  • aryl groups or heteroaryl groups when substituted, they may be composed of the same or two or more kinds of substituents, and are not limited.
  • the aryl moiety is synonymous with the aryl group described for R 2 in the general formula (1), and the alkyl moiety has 1 carbon atom. Represents ⁇ 4.
  • the heteroaryl group in R 5 in the general formula (3) is pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazolyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, imidazolyl group, indolyl group, quinolyl group, quinoxalyl group, benzimidazolyl group Sulfur-containing heterocycles such as nitrogen-containing heterocycle groups, such as ⁇ trahydrocenyl group, chenyl group, thiopyranyl group, and benzocenyl group, ⁇ trahydrofuranyl group, furanyl group, vinyl group, Dioxanyl group, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxiny
  • heteroarylalkyl group at R 5 in general formula (3) the heteroaryl moiety is synonymous with the heteroaryl group of R 5 in general formula (3), and the alkyl moiety is carbon. Represents the number 1 to 4.
  • X represents a leaving group
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkoxy groups such as methoxy group and ethoxy group
  • phenoxy group 4 _Aryloxy group such as nitrophenyl group, acetyloxy group, acyloxy group such as benzoyloxy group, methoxycarbonyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, alkoxycarbonyloxy group such as isobutyloxycarbonyloxy group, phenol Aryl forces such as dilcarbonyloxy group, alkylthio groups such as methylthio group, 2,5-dioxo-lipidinyloxy group, benzotriazolyloxy group and imidazolyl group.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 have the same meanings as those described in the general formula (1), and R 5 represents the general formula (3). It is synonymous with what was described in.
  • the amount of the compound represented by the general formula (3) is not particularly limited as long as it is equal to or more than the compound represented by the general formula (2). More than 3 equivalents are preferable.
  • Bases used include inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, collidine, picoline, 4-dimethylaminopyridine. , Lutidine, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, triptylamin, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] —undese_7_en, 1,4-diazabicyclo [2,2,0]
  • Organic bases such as octane and imidazole are exemplified. It can be used alone, or two or more can be mixed in any proportion.
  • the base can be used in an amount of 1 equivalent or more with respect to the acid.
  • 1 equivalent or more can be used with respect to the acid generated.
  • the upper limit is preferably 10 equivalents or less from the economical viewpoint.
  • the solvent used when the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are reacted is a compound that generates the compound represented by the general formula (4).
  • the solvent include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • Amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl_3,4,5,6--trahydro_2 (1H) —Urea solvents such as pyrrolidinone, ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, ethers such as jetyl ether, dipropyl ether, 1,2-dimethoxetane, ⁇ trahydrofuran, dioxane Solvents, acetonitrile solvents, nitrile solvents such as propionitrile, alcohol solvents such as isopropanol and t_butyl alcohol , And water. It can be used alone, or two or more can be mixed in any ratio.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually 3 to 40 times the weight of the compound represented by the general formula (2).
  • reaction temperature at the time of reacting the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) it is particularly limited if it is set so that the compound does not decompose. Usually, it is not lower than 110 ° C and not higher than 150 ° C or lower than the boiling point of the solvent.
  • the method for obtaining the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited, and a commercially available product can be purchased, or Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-34593 or Utotra Hedon Ascimetry 1 Vol. 2 2 1 9-228 200 1 year (T etrahedron: A symme try, Vol. 1 2, pp. 2, 9-228, 200 1.) and Journal of the American Chemical Society No. 1 24 ⁇ 34 1 00 1 2 ⁇ 1 00 1 4 Page 2002 Published (Journalof American Chemicali> ociety, Vol. 1 24, No. 34, p p. 1 00 1 2- 1 00 14, 2002.), etc., which can be obtained by referring to the Strecker reaction (8)
  • R 1 is synonymous with that described in the general formula (1), and Y represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the compound represented by the general formula (1) By reacting the compound represented by general formula (1) with an oxygen scavenger, the compound represented by the general formula (1) can be prepared.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 in the compound represented by the general formula (5) have the same meanings as those described in the general formula (1).
  • Oxygen scavengers include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosgene, oxy phosphorus chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, mesyl chloride, tosyl chloride, etc.
  • Halogenating agent N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N, N'-diisopropyl carbodiimide, 1_ethyl_3_ (3-dimethyl Tylaminopropyl)
  • calpositimide derivatives such as carpositimide hydrochloride, anhydrides such as anhydrous acetic acid and trifluoroacetic anhydride, and Vi I smeier reagent.
  • V i I sme i e r reagent is a general formula (9) prepared from a formamide derivative such as dimethylformamide and a halogenating agent.
  • R6 and R7 each independently represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Y represents a halogen atom
  • the compound represented by the general formula (9) includes a salt derived from a halogenating agent.
  • Halogen atom in Y in general formula (9) is fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the use form of the oxygen scavenger is not particularly limited, and any of a method of adding the oxygen scavenger to the substrate and a method of adding the oxygen scavenger to the substrate may be used.
  • the form of use when the oxygen scavenger is Vi I sme ier reagent is not particularly limited.
  • a method of adding a compound represented by the general formula (5) after preparing a Vi I smeier reagent in a solvent in advance, or a solvent containing a compound and a formamide derivative represented by the general formula (5) Is carried out by charging a halogenating agent into be able to.
  • the amount of the oxygen scavenger used is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the compound represented by the general formula (5), but is usually 1 equivalent or more and 10 equivalents or less.
  • the oxygen scavenger is Vi I sme ier reagent
  • the amount used is at least 1 equivalent of the halogenating agent relative to the compound represented by the general formula (5)
  • the formamide derivative is at least a catalytic amount
  • the halogenating agent is 1 equivalent or more and 10 equivalents or less
  • the formamide derivative is 0.1 equivalents or more and 10 equivalents or less with respect to the compound represented by the general formula (5).
  • the formamide derivative can also be used as a solvent.
  • the solvent used when converting the compound represented by the general formula (5) to the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent. Specifically, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, dimethylformamide, dimethylacetamide Amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, ether solvents such as jetyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene
  • hydrocarbon solvents such as hexane and heptane
  • dimethylformamide dimethyl
  • Tolyl solvents 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl_3,4,5,6-tetrahydro-1,2 (1 H) —Urethane solvents such as pyrrolidinone, ethyl acetate, butyl acetate And ester solvents such as isopropyl acetate. It can also be used alone, or two or more solvents can be mixed and used in an arbitrary ratio.
  • V i I sme i e r reagent is preferably applicable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited.
  • the weight is preferably 3 to 40 times the weight of the compound represented by
  • reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is 110 ° C. or higher and 150 ° C. or lower or the boiling point of the solvent or lower.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained in high yield. Therefore, it is useful as an industrial production method for the compound represented by the general formula (1).
  • the compound represented by the general formula (6) includes a salt formed with an inorganic acid or an organic acid.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • organic acids include oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, formic acid, acetic acid, and methanesulfonic acid.
  • General formula (6) may be a commercially available product. In this case, it may be a free body or a salt formed.
  • R 1 in the general formula (7) is synonymous with R 1 in the general formula (1), and Y is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compound represented by the general formula (6) and the compound represented by the general formula (7) are reacted in the presence of water. And can be obtained efficiently.
  • the reaction in the presence of water is a feature of the present invention, and this significantly improves the yield of the compound represented by the general formula (5).
  • the amount of the compound represented by the general formula (7) is not particularly limited as long as it is 1 equivalent or more with respect to the compound represented by the general formula (6), but from an economic viewpoint. 1 to 5 equivalents.
  • a base may be used.
  • bases inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, collidine, picoline, 4-dimethylaminopyridine, lutidine, triethylamine, diisopropylamine, dii
  • Organic bases such as propylethylamine, triptylamin, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] —undese-7_en, 1,4-diazabicyclo [2,2,0] octane . It can be used alone, or two or more kinds can be mixed in any ratio.
  • the amount of the base used is 1 equivalent or more with respect to the compound represented by the general formula (6), or 2 equivalents when the compound represented by the general formula (6) is a salt. There are no particular restrictions as long as it is above.
  • the upper limit is preferably 10 equivalents or less from an economic viewpoint.
  • the solvent used when the compound represented by the general formula (6) and the compound represented by the general formula (7) are reacted is water or a solvent containing water. It is also possible to mix two or more kinds of solvents including water in an arbitrary ratio. Mix with water Specific examples of the solvent include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, dimethylformamide and dimethylacetamide.
  • Amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl_3,4,5,6-sultrahydro 1 (1 H) —Urea solvents such as pyrrolidinone, ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, ether solvents such as jetyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxetane, ⁇ trahydrofuran, dioxane And nitrile solvents such as acetonitril and propionitryl.
  • the compound represented by the general formula (7) may be added dropwise after diluting with a solvent.
  • the solvent used in this case is not limited as long as it does not react with the compound represented by the general formula (7).
  • Specific examples of the solvent to be diluted include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, dimethylformamide and dimethylformer.
  • amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl_ 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2- (1 H) -Urea solvents such as pyrrolidinone, ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, ether solvents such as jetyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile And nitrile solvents such as propionitrile.
  • amide solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl_ 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2- (1 H) -Urea solvents such as pyrrolidinone, ester solvents such as ethyl acetate, butyl
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but usually it is preferably 3 to 40 times the weight of the compound represented by the general formula (6).
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is set so that the compound does not decompose, but it is usually from 130 ° C to 150 ° C or the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the general formula (4) that is, an ethylenediamine derivative having a halogen-containing carbamate group and an acyl group can be efficiently produced. Became possible.
  • T H F ⁇ trahydrofuran
  • I PE diisopropyl ether
  • DMF dimethylformamide
  • I PA isopropyl alcohol
  • the compound (I I) was reduced with reference to Non-Patent Document 2.
  • 0.6 g of compound (11) and Raney nickel manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • 0.6 g of saturated ammonia ethanol 3 Om I was adjusted to 0.35 MPa with hydrogen gas and reacted at room temperature. Went.
  • the catalyst was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the precipitate was filtered by adding IPE, the obtained compound was not the free form of the target compound (III), but N_ (aminocarbonyl) -Lvalinonitrile (hereinafter referred to as impurity (I)).
  • impurity (I) hereinafter referred to as impurity (I)
  • Example 9 except that the compound (III) was converted to 1. O g scale and the toluoic acid chloride was changed to 1-methyl-1-trifluoromethyl_1H-pyrazole-1-4-carbonyl chloride. The reaction was performed in the same manner as
  • valine amide hydrochloride was changed to isoleucine amide hydrochloride, and the reaction was performed in the same manner as in Example 1 at 5. Og scale.
  • Valinamide hydrochloride was converted to vinylalaninamide hydrochloride, and the reaction was performed in the same manner as Example 1 at 5. O g scale.
  • Example 9 on a 0.2 g scale was obtained by converting compound (III) to compound (XIII) and toluoic acid chloride to 1_methyl-1,3-trifluoromethyl-1,1H-pyrazole-1,4_carbonyl chloride.
  • the reaction was carried out in the same manner as above.
  • White solid Yield 0.28 g (97% yield)
  • Alaninamide hydrochloride 1 5. O g was added to 250 ml of water containing 25.29 g of sodium bicarbonate and 300 ml of ethyl acetate, and stirred until homogeneous. To this was added dropwise an ethyl acetate solution containing 23.48 g of 2,2,2_trifluoroethoxycarbonyl chloride at room temperature over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 2 hours, liquid separation was performed. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the residue and stirred. The precipitate was later collected by filtration to give the title compound.
  • Proline amide 5 To 65 ml of water containing O g, 7 ml of dioxane containing 8.54 g of 2,2,2_trifluoromethoxycarbonyl chloride was dropped at room temperature. When the pH of the reaction solution reached 8, dropwise addition of an 8% by weight aqueous sodium hydroxide solution was started simultaneously, and the pH of the reaction solution was maintained at 8 ⁇ 0.5. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours, and then ethyl acetate was added for liquid separation. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting solid was the title compound.
  • N_methyl _ L-valine amide 3.0 g, sodium bicarbonate 4.54 g water 6 Oml, 2, 2, 2_ trifluoromethyl ethoxycarbonyl chloride 3.5 1 g
  • Dioxane 6 ml was added dropwise at room temperature over 20 minutes. After stirring for 2 hours, ethyl acetate was added to separate the layers. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting compound was the title compound.
  • N- (benzofuran-2-carbonyl) monoimidazole was prepared by adding 0.33 g of N, N'_carbonyldiimidazole to THF 5mI containing 0.28 g of benzofuran_2_carboxylic acid and stirring for 1 hour. .
  • 0.23 g of imidazole and 0.3 g of compound (III) were added in order, and reacted for 3 hours.
  • Ethyl acetate and water were added for separation, and the organic layer was separated in the order of 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Add IPE to residue and add white The precipitate was collected by filtration. The resulting compound was the title compound.
  • the present invention can provide an advantageous method for industrial production with respect to an ethylenediamine derivative having a halogen-containing rubamate group and an acyl group, and has high industrial utility value.

Abstract

　ハロゲン置換されたカルバマート基を有するアミノニトリルを酸存在下にて接触水素化反応を行った後に、アシル化を行うことにより含ハロゲンカルバマート基とアシル基を有するエチレンジアミン誘導体を得る。更に、アミノ酸アミドを水存在下で含ハロゲンカルバマート化行い、次いでビルスマイヤー試薬のような脱酸素剤と反応させることにより、収率良く原料のアミノニトリルを調製する。

Description

明 細 書
含ハロゲン力ルバマ一ト基とァシル基を有するエチレンジァミン誘 導体の製造方法、 及びそれらの製造中間体
技術分野
[0001] 本発明の属する分野は、 含ハロゲン力ルバマート基とァシル基を有するェ チレンジァミン誘導体に関する製造法、 及びそれらの製造中間体に関するも のである。
背景技術
[0002] 含ハロゲン力ルバマート基とァシル基を有するエチレンジァミン誘導体は 、 特許文献 1に示されるように殺菌剤として有用であることが知られている 。 こうした化合物群を製造する際には、 製造中間体である力ルバマート基を 有するエチレンジァミン誘導体を効率良く調製することが非常に重要である
[0003] 力ルバマート基を有するエチレンジァミン誘導体に関して、 従来の製造技 術を例示すると、 （ I ) 含力ルバマートァミノアルコールを、 フタルイミ ド 、 トリフエニルホスフィン、 及びジェチルァゾジカルボキシラートを用いて フタルイミ ド付加体に変換した後に、 ヒドラジンにて脱保護を行う方法や （ 非特許文献 1 ) 、 （ I I ) 含力ルバマートアミノニトリルを、 アンモニアで 飽和したエタノール溶媒中、 ラネーニッケル存在下で接触水素化を行う方法
(非特許文献 2) 等が挙げられる。
特許文献 1 ： WO 2005042474
非特許文献 1 ：テトラへドロン ァシメ トリー 第 1 1巻 、 1 907~ 1 9 1 0頁、 2000年発行 (T e t r a h e d r o n ： A s ymme t r y， V o l . 1 1， p p. 1 907- 1 9 1 0, 2000. )
非特許文献 2： シンセテイツク コミュニケーションズ 第 24巻 第 1 2号
1 767~ 1 77 2頁 1 994年発行 （S y n t h e t i c C o mm u n I c a t i o n s, V o l . 24， N o. 1 2， p p. 1 / 6 ノ〜 1 7 7 2， 1 9 9 4 . )
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 非特許文献 1に記載の上記 （ I ) の方法は、 複数かつ大量の反応副生物が 産出することや安全性上問題のあるジェチルァゾジカルボキシラートゃヒド ラジンを使用するために、 工業用プロセスに適するとはいい難い。
—方、 非特許文献 2に記載の上記 （ I I ) の方法は、 収率も優れており、 工業的製造方法にも優位なものである。 しかし、 上記 （ I I ) の方法を、 例 えば、 2， 2， 2 _トリフルォロエトキシカルボニルァミノ二トリル誘導体 のような、 ハロゲン置換された力ルバマート基を有するアミノニトリルに応 用すると、 目的とする還元反応は進行せず、 力ルバマート基がウレイ ド基に 変換された化合物が得られてしまうことが本発明者らの検討により明らかと なった。
つまり、 ハロゲン置換された力ルバマート基は、 通常の炭化水素系のカル バマート基に比べて反応性に富むために、 従来技術を応用することは極めて 困難であることが判明した。 この際立った反応性は二トリルの還元反応のみ ならず、 ハロゲン置換された力ルバマート基を有する化合物群を調製する際 には、 共通の問題点となることも明らかとなった。 そのため、 効率のよい製 造法は製造中間体ごとに開発する必要がある。
[0005] 本発明は、 含ハロゲン力ルバマート基とァシル基を有するエチレンジアミ ン誘導体を効率的に製造するという新規な課題を解決するものであり、 ェチ レンジァミン誘導体の工業的生産に有利な方法を提供することを目的とする 課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、 ハロゲン置換された力ルバマート基 を有するアミノニトリルを酸存在下にて接触水素化反応を行った後に、 ァシ ル化を行うことが、 前記課題の有効な解決策であることを見出した。 さらに 、 アミノ酸アミ ドを水存在下で含ハロゲン力ルバマート化を行い、 次いで V i I s m e i e r試薬のような脱酸素剤と反応させることにより、 収率良く 原料のアミノニトリルを調製することを見出し、 本発明を完成するに至った
[0007] 即ち、 本発明は以下のとおりである。
[ 1 ] —般式 （ 1 )
[0008] (化 1 )
Figure imgf000004_0001
[0009] (式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表し、 R 2は水素、 炭素数 1〜 6のアル キル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリール基を表し、 R 3と R 4はそれぞれ 独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されて もよい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置 換されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリールアルキル基を表し、 また、 R 3と R 4とが結合し炭素原子数 3 ~ 6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3 または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物を酸 存在下で接触水素化反応を行うことにより、 一般式 （2 )
[0010] (ィ匕 2 ) R1
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物 (： 変換し、 次いで、 一般式 （3)
[0012] (ィ匕 3)
〇
R
Figure imgf000005_0002
(式中5八
[0013] 、 R5は置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 Xは脱離基を表 す。 ） で表される化合物と反応させることにより、 一般式 （4)
[0014] (化 4)
R1
Figure imgf000005_0003
[0015] (式中、 R 1、 R2、 R3、 R 4および R 5は前記の通り。 ） で表される化 合物を製造する方法。
[2] 上記 [1 ] において、 一般式 （1 ) で表される化合物が、 一般式 （ 5)
[0016] (ィ匕 5)
Figure imgf000006_0001
[0017] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物を 脱酸素剤と反応させることにより得られることを特徴とする、 [1 ] に記載 の製造方法。
[3] 上記 [2] において、 一般式 （5) で表される化合物が、 一般式 （ 6)
[0018] (ィ匕 6)
R3 R4
Figure imgf000006_0002
[0019] (式中、 R2、 R3および R4は前記の通り。 ） で表される化合物と一般式
(7)
[0020] (ィ匕 7)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1は前記の通りであり、 Yはハロゲン原子を表す。 ） で表される 化合物を水存在下で反応させることにより得られることを特徴とする、 [2 ] に記載の製造方法。
[4] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキ ル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしく は置換されてもよいへ亍ロアリール基を表す、 [1 ] に記載の製造方法。
[5] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキ ル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1 ~6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしく は置換されてもよいへテロアリール基を表す、 [2] に記載の製造方法。
[6] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素 数 1 ~6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしく は置換されてもよいへ亍ロアリール基を表す、 [3] に記載の製造方法。
[7] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基である [4] に記載の製造方法。
[8] 式中、 R 1が少 くとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基である [5] に記載の製造方法。
[9] 式中、 FMが少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基である [6] に記載の製造方法。
[1 0] —般式 （1 )
(化 8)
Figure imgf000008_0001
[0023] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は [1 ] ：記載の通り。 ） で表される 化合物を酸存在下で接触水素化反応を行うこと ：より、 一般式 （2)
[0024] (ィ匕 9)
Figure imgf000008_0002
[0025] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は [1 ] に記載の通り。 ） で表される 化合物に変換する製造方法。
[1 1 ] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭 素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアル キル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭 素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換され てもよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方 と R2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環 構造を形成してもよい、 [1 0] に記載の製造方法。
[1 2] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基である [1 1 ] に記載の製造方法。
[1 3] —般式 （5)
[0026] (化 1 0)
Figure imgf000009_0001
[0027] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は [2] に記載の通り。 ） で表される 化合物を脱酸素剤と反応させることにより、 一般式 （1 )
[0028] (化 1 1 )
R1
Figure imgf000009_0002
[0029] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は [2] に記載の通り。 ） で表される 化合物に変換する製造方法。
[1 4] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭 素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアル キル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭 素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換され てもよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方 と R2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環 構造を形成してもよい、 [1 3] に記載の製造方法。
[1 5] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基である [1 4] に記載の製造方法。
[1 6] —般式 （6)
[0030] (化 1 2)
R3 R4
Figure imgf000010_0001
[0031] (式中、 R2、 R 3および R 4は [ に記載の通り。 ） で表される化合物 と一般式 （7)
[0032] (ィ匕 1 3 )
〇
Figure imgf000010_0002
[0033] (式中1、
、 R 1おcよAび Yは [3] に記載の通り。 ） で表される化合物を水存在 下で反応させることにより、 一般式 （5)
[0034] (化 1 4)
Figure imgf000011_0001
[0035] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は [3] に記載の通り。 ） で表される 化合物に変換する製造方法。
[1 7] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭 素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアル キル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭 素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換され てもよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方 と R2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環 構造を形成してもよい、 [1 6] に記載の製造方法。
[1 8] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基である [1 7] に記載の製造方法。
[1 9] —般式 （2)
[0036] (ィ匕 1 5)
Figure imgf000011_0002
[0037] (式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。
[20] 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1 ~6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1 ~6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよい、 [1 9] に記載の化合物。
[21 ] —般式 （ 1 )
(ィ匕 1 6 )
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。
[22] 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキ ル基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1 ~6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよい、 [21 ] に記載の化合物。
[23] —般式 （5)
(ィ匕 1 7 )
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 3と R 4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリールアルキル基を表し、 また、 R 3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。
[ 2 4 ] 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素 数 1〜6のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキ ル基を表し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されて もよぃァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構 造を形成してもよい、 [ 2 3 ] に記載の化合物。
発明の効果
[0042] 本発明によると、 含ハロゲン力ルバマート基とァシル基を有するエチレン ジァミン誘導体に関する新規な製造法、 および新規な製造中間体を提供する ことができる。 さらに、 本発明における接触水素化反応は、 触媒リサイクル 可能な反応であること、 産業上の廃棄物を軽減すること、 安全上問題となる 試剤を回避すること、 または収率良く生産することができる等の利点を有す る。 そのために、 本発明は、 環境適合性、 経済性、 安全性、 及び生産性に優 れたものであり、 工業的製造方法として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0043] 以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は、 下記一般式 （1 ) で表される化合物を酸存在下で接触水素化反 応を行うことにより、 下記一般式 （2 ) で表される化合物に変換し、 次いで 、 一般式 （3) で表される化合物と反応させることにより、 一般式 （4) で 表される化合物を製造する方法に関する。
(化 1 )
Figure imgf000015_0001
[0045] (式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜
6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1〜 6のアル キル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ 独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されて もよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置 換されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R4とが結合し炭素原子数 3~6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3 または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ）
[0046] (ィ匕 2) R3 R4
R1、。人
Figure imgf000015_0002
NH2
R2 (2) [0047] (式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ）
[0048] (化 3)
Figure imgf000016_0001
[0049] (式中、 R5は置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリールアルキル基を表し、 Xは脱離基を表 す。 ）
[0050] (ィ匕 4)
Figure imgf000016_0002
[0051] (式中、 R 1、 R2、 R3、 R 4および R 5は前記の通り。 ）
—般式 （1 ) で表される化合物において、 R 1は少なくとも 1つのハロゲ ン原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1 つのハロゲン原子で置換されている炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表す
[0052] —般式 （1 ) 中の R 1におけるハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等を表す。
[0053] —般式 （1 ) 中の R 1における炭素数 1 ~ 6のアルキル基とは、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等の直鎖状の ものや、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 1—メチルブ チル基、 2 _メチルブチル基、 3 _メチルブチル基、 1 ， 1—ジメチルプロ ピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1 ， 2—ジメチルプロピル基、 1 _ メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メ チルペンチル基、 1 ， 1—ジメチルブチル基、 1 ， 2—ジメチルブチル基、 1 ， 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチル ブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基等の分岐したものを表す。 これらのァ ルキル基に少なくとも 1つのハロゲン原子があればよい。 2箇所以上置換す る場合には、 同一もしくは 2種類以上のハロゲンで置換してもよく、 特に制 限されることはない。
[0054] —般式 （1 ) 中の R 1における炭素数 3〜6のシクロアルキル基とは、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等 を表す。
[0055] —般式 （1 ) で表される化合物において、 R 2は水素、 炭素数 1 ~ 6のァ ルキル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基 、 もしくは置換されてもよいへテロアリール基を表す。
[0056] —般式 （1 ) 中の R 2における炭素数 1 ~ 6のアルキル基とは、 一般式 （
1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0057] —般式 （1 ) 中の R 2における炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基とは、 一 般式 （1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0058] —般式 （1 ) 中の R 2における置換されてもよいァリール基、 もしくは置 換されてもよいへ亍ロアリール基中の置換基とは、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基等 のアルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基等のシクロアルキル基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロ メチル基、 プロモジフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基等のハロゲン 置換アルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c _ブトキシ基等のアルコキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロエトキシ基 等のハロゲン置換アルコキシ基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ二 ル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカ ルポ二ル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c _ブトキシカルボ二ル基等 のアルコキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル基等のァリールォキシ力 ルポ二ル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホ二 ル基、 ブタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、 トリフルォロメタン スルホニル基、 ジフルォロメタンスルホニル基、 トリフルォロェタンスルホ ニル基等のハロゲン置換アルキルスルホニル基、 メチルカルボニル基、 ェチ ルカルボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基等のァ ルキルカルボニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボ二 ル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロペンチルカルボニル基、 シクロ へキシルカルポニル基等のシクロアルキルカルボ二ル基、 ベンゾィル基等の ァリールカルボニル基等、 メチルカルポニルォキシ基、 ェチルカルポニルォ キシ基、 プロピルカルボニルォキシ基、 ィソプロピルカルボ二ルォキシ基等 のアルキルカルボニルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 シク ロブチルカルポニルォキシ基、 シクロペンチルカルポニルォキシ基、 シクロ へキシルカルポニルォキシ基等のシクロアルキルカルポニルォキシ基、 ベン ゾィルォキシ基等のァリールカルボニルォキシ基が例示される。 ァリール基 もしくはヘテロァリール基上の置換基数は限定されることはない。 また、 2 箇所以上ァリール基もしくはヘテロァリール基が置換される場合、 同一もし くは 2種類以上の置換基で構成されてよく、 限定されることはない。
[0059] —般式 （1 ) 中の R 2におけるァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基 、 アントラニル基、 フエナンスリル基等を表す。
[0060] —般式 （1 ) 中の R 2におけるへ亍ロアリール基とは、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピラゾリル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 イミダゾリル基 、 インドリル基、 キノリル基、 キノキサリル基、 ベンズイミダゾリル基等の 含窒素へテロ環基、 亍トラヒドロフラニル基、 フラニル基、 ビラ二ル基、 ジ ォキサニル基、 2， 3—ジヒドロべンゾ [ 1， 4 ] ジォキシニル基、 ベンゾ フラニル基等の含酸素へテロ環基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 ベンゾィソキサゾリル基等の 2種以上のへテ口原子を 含むヘテロ環基が挙げられる。
[0061 ] —般式 （1 ) で表される化合物において、 R 3および R 4はそれぞれ独立 して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3〜6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換さ れてもよぃァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 もし くは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表す。 また、 R 3と R 4 とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3また は R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5 、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。
[0062] —般式 （1 ) 中の R 3および R 4における、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されてもよい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換 されてもよいァリール基、 置換されてもよいァリールアルキル基、 置換され てもよいへテロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリールアル キル基における置換基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c _ブチル基等のアルキル基、 シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等のシ クロアルキル基、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 プロモジフ ルォロメチル基、 トリフルォロェチル基等のハロゲン置換アルキル基、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソ ブトキシ基、 s e c _ブトキシ基等のアルコキシ基、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等の シクロアルコキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 ト リフルォロエトキシ基等のハロゲン置換アルコキシ基、 メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブ トキシカルポニル基等のアルコキシカルボ二ル基、 シクロプロポキシ力ルポ ニル基、 シクロブトキシカルボ二ル基、 シクロペンチルォキシカルボニル基 、 シクロへキシルォキシ力ルポニル基等のシクロアルコキシカルポニル基、 フエノキシカルボニル基等のァリールォキシカルボニル基、 メタンスルホニ ル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 ブタンスルホ二ル基等 のアルキルスルホニル基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 ジフルォロメ タンスルホニル基、 トリフルォロエタンスルホニル基等のハロゲン置換アル キルスルホニル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピル力 ルポ二ル基、 イソプロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基、 シクロ プロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 シクロプロピルカルボ ニル基、 シクロペンチルカルボニル基、 シクロへキシルカルボニル基等のシ クロアルキルカルボニル基、 ベンゾィル基等のァリールカルボニル基、 メチ ルカルポニルォキシ基、 ェチルカルポニルォキシ基、 プロピルカルボニルォ キシ基、 イソプロピルカルボニルォキシ基等のアルキルカルボニルォキシ基 、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 シクロプチルカルポニルォキシ基、 シクロペンチルカルポニルォキシ基、 シクロへキシルカルポ二ルォキシ基等 のシクロアルキルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァリール力 ルポニルォキシ基、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等ハロゲン等が例示される 。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールァ ルキル基、 ァリール基、 もしくはヘテロァリール基に対して、 置換基数は限 定されることはない。 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリールアルキル基 、 ヘテロァリールアルキル基、 ァリール基、 もしくはへ亍ロアリール基に対 して、 置換基が 2箇所以上ある場合、 同一もしくは 2種類以上の置換基で構 成されてよく、 限定されることはない。 ただし、 R 3もしくは R 4力《トリフ ルォ口メチル基になることを除き、 接触水素化を受けるようなハロゲン置換 がされた芳香族類、 例えば、 クロルフエニル、 ブロモフエニルフエニル等の ハロゲン化ァリール基、 もしくはクロルピリジン等のハロゲン化へテロァリ 一ル基も除く。 [0063] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4における炭素数 1 ~ 6のアルキル基と は、 一般式 （1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0064] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4における炭素数 3 ~ 6のシクロアルキ ル基とは、 一般式 （1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0065] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4におけるァリール基とは、 一般式 （1 ) 中の R 2で記載したものと同義である。
[0066] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4におけるァリールアルキル基に関して は、 ァリール部位は一般式 （1 ) 中の R 2で記載したァリール基と同義であ り、 アルキル部位は炭素数 1〜4のものを表す。
[0067] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4におけるへ亍ロアリール基とは、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピラゾリル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ィ ミダゾリル基、 インドリル基、 キノリル基、 キノキサリル基、 ベンズイミダ ゾリル基等の含窒素へテロ環基、 テトラヒドロフラニル基、 フラニル基、 ピ ラニル基、 ジォキサニル基、 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシニ ル基、 ベンゾフラニル基等の含酸素へテロ環基、 ォキサゾリル基、 イソキサ ゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソキサゾリル基等の 2種以上の ヘテロ原子を含むヘテロ環基が挙げられる。
[0068] —般式 （1 ) 中の R 3もしくは R4におけるヘテロァリールアルキル基と は、 ヘテロァリール部位は一般式 （1 ) 中の R 2で記載したヘテロァリール 基と同義であり、 アルキル部位は炭素数 1 ~ 4のものを表す。
[0069] 一般式 （1 ) で表される化合物が不斉点を有する場合には、 光学活性体、 またはラセミ体を使用することができる。
[0070] 一般式 （1 ) で表される化合物を酸存在下で接触水素化反応を行い、 一般 式 （2) で表される化合物に変換することができる。
これにより、 副生成物の生成が抑制され、 一般式 （2) で表される化合物 を高い収率で得ることができる。
[0071] —般式 （2) で表される化合物における、 R 1、 R2、 R 3および R 4は —般式 （1 ) で記載したものと同義である。 [0072] 使用する酸は、 一般式 （1 ) もしくは一般式 （2) で表される化合物を分 解しないものであれば制限はないが、 例えば、 有機酸または無機酸を使用す ることができる。
[0073] 有機酸としては、 蟻酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等を、 無機酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸等を例示することができる。
[0074] 酸の使用量は、 目的とする反応が進行するように設定すれば制限されるこ とはないが、 通常 1当量以上 20当量以下である。
[0075] 接触水素化法に関しては、 パラジウム、 白金、 ロジウム、 ルテニウム等の 金属類で行う方法が例示される。 これらの金属は、 金属酸化物、 金属塩化物 等の形態で用いることもできる。
[0076] 接触水素化法を行う際に使用する金属類の量は、 反応が進行すれば特に限 定されることはないが、 経済的観点から一般式 （1 ) の重量に対して同等以 下が好ましい。
[0077] 使用する金属の形態は、 活性炭、 S i 02、 A I 203、 Ba S04、 T i 02 、 Z r 02、 MgO、 T h02、 ケイソゥ土等で担持したものを使用すること ができる。 その形態は問わないが、 経済的観点から、 再利用可能な担持体を 使用することが好ましい。
[0078] 接触水素化法を行う際に使用する溶媒は、 反応が進行するものであれば特 に限定されることはない。 具体例として、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール等のアルコール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 族系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド 、 ジメチルァセトアミ ド、 1-メチル -2-ピロリ ドン等のアミ ド系溶媒、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 1， 2-ジメ トキシェタン、 亍トラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 水が挙げられる。 単独で使用するこ ともできるし、 2種類以上を任意の割合で混合することも可能である。
[0079] 溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、 通常、 一般式 （1 ) の重量に対して 3〜40倍の重量が好ましい。 [0080] 反応形態は特に限定されることはないが、 一般式 （1 ) もしくは上記溶媒 で希釈した一般式 （1 ) を、 水素源存在下で金属と酸を含む溶媒に滴下する ことが好ましい。
[0081 ] 反応温度に関しては、 化合物が分解しないように設定すれば特に限定され ることはないが、 通常、 一 1 0 °C以上 1 5 0 °C以下もしくは溶媒の沸点以下 である。
[0082] 反応圧力に関しては、 特に限定されることはなく、 常圧でも加圧でもよい
[0083] 接触水素化に使用する水素源は、 反応が進行すれば特に制限されることは ないが、 水素ガスの他に、 シクロへキセン、 蟻酸及び蟻酸塩等を使用した内 部水素発生方法を使用することができる。
[0084] 内部水素発生方法で反応を行う際に使用するシクロへキセン、 蟻酸及び蟻 酸塩当量は、 発生させる水素量が 2当量以上なるように設定すれば特に制限 されることはないが、 経済的観点から 2当量以上 1 0当量以下が好ましい。
[0085] 上記反応にて得られた一般式 （2 ) で表される化合物に関して、 次工程に おける使用形態は特に制限されることはない。 一般式 （2 ) で表される化合 物を含有する反応溶液に対して、 溶媒留去、 分液等の通常の後処理操作を行 つた後に単離精製をせずに次工程に使用することや、 塩酸、 硫酸、 リン酸等 の無機酸や、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 蟻酸、 酢酸、 メタンスルホ ン酸等の有機酸で塩の形態にしたものを次工程に使用することが可能である
[0086] 一般式 （2 ) で表される化合物は、 無機酸や有機酸で形成される塩も含む 。 無機酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸等を、 有機酸としてはシユウ酸、 フ マル酸、 マレイン酸、 蟻酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。
[0087] 一般式 （2 ) で表される化合物と一般式 （3 ) で表される化合物を反応さ せることにより、 一般式 （4 ) で表される化合物に変換することができる。
[0088] 一般式 （3 ) で表される化合物において、 R 5は置換されてもよい炭素数
1〜6のアルキル基、 置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァリールアルキル基、 置換 されてもよいへテロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリール アルキル基を表す。
R 5中、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよい 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよぃァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基、 置換されてもよぃァリール基 、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリール基における置換基は、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c _ブチル基等のアルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基等のシクロアルキル基、 トリフルォロメチル 基、 ジフルォロメチル基、 プロモジフルォロメチル基、 トリフルォロェチル 基等のハロゲン置換アルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基等の アルコキシ基、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォ キシ基、 シクロへキシルォキシ基等のシクロアルコキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロエトキシ基等のハロゲン置 換アルコキシ基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキ シカルボニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボ二ル基、 ィ ソブトキシカルボニル基、 s e c _ブトキシカルボニル基等のアルコキシ力 ルポニル基、 シクロプロポキシカルボ二ル基、 シクロブトキシカルボニル基 、 シクロペンチルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシ力ルポニル基 等のシクロアルコキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル基等のァリール ォキシカルボニル基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 プチ ルチオ基等のアルキルチオ基、 トリフルォロメチルチオ基、 ジフルォロメチ ルチオ基、 トリフルォロェチルチオ基等のハロゲン置換アルキルチオ基、 メ タンスルフィニル基、 エタンスルフィニル基、 プロパンスルフィニル基、 ブ タンスルフィニル基等のアルキルスルフィニル基、 トリフルォロメタンスル フィニル基、 ジフルォロメタンスルフィニル基、 トリフルォロェタンスルフ ィニル基等のハロゲン置換アルキルスルフィニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 ブタンスルホニル基等のアル キルスルホニル基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 ジフルォロメタンス ルホニル基、 トリフルォロエタンスルホニル基等のハロゲン置換アルキルス ルホニル基、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル、 プロピルカルボニル 基、 イソプロピルカルボニル基等のアルキルカルボニル基、 シクロプロピル カルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロペンチルカルボニル基、 シクロへキシルカルボニル基等のシクロアル キルカルボニル基、 ベンゾィル基等のァリールカルボニル基等、 メチルカル ボニルォキシ基、 ェチルカルボニルォキシ基、 プロピルカルボニルォキシ基 、 イソプロピルカルボニルォキシ基等のアルキルカルボニルォキシ基、 シク 口プロピルカルボニルォキシ基、 シクロブチルカルボニルォキシ基、 シクロ ペンチルカルポニルォキシ基、 シクロへキシルカルポニルォキシ基等のシク 口アルキルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァリールカルボ二 ルォキシ基、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子が例示される。 ァリ一ル基もしくはへテロアリール基上の置換基数は限定されることはない
。 また、 2箇所以上ァリール基もしくはヘテロァリール基が置換される場合 、 同一もしくは 2種類以上の置換基で構成されてよく、 限定されることはな い。
[0090] —般式 （3 ) 中の R 5における炭素数 1 ~ 6のアルキル基とは、 一般式 （
1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0091 ] —般式 （3 ) 中の R 5における炭素数 3〜 6のシクロアルキル基とは、 一 般式 （1 ) 中の R 1で記載したものと同義である。
[0092] —般式 （3 ) 中の R 5におけるァリール基とは、 一般式 （1 ) 中の R 2で 記載したものと同義である。
[0093] —般式 （3 ) 中の R 5におけるァリールアルキル基について、 ァリール部 位は一般式 （1 ) 中の R 2で記載したァリール基と同義であり、 アルキル部 位は炭素数 1〜4のものを表す。 [0094] —般式 （3 ) 中の R 5におけるヘテロァリール基とは、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピラゾリル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 イミダゾリル基 、 インドリル基、 キノリル基、 キノキサリル基、 ベンズイミダゾリル基等の 含窒素へテロ環基、 亍トラヒドロチェニル基、 チェニル基、 チォピラニル基 、 ベンゾチェ二ル基等の含硫黄へテロ環、 亍トラヒドロフラニル基、 フラニ ル基、 ビラ二ル基、 ジォキサニル基、 2， 3—ジヒドロべンゾ [ 1， 4 ] ジ ォキシニル基、 ベンゾフラニル基等の含酸素へテロ環基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル 基、 ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル 等の 2種以上のへテロ原子を含むヘテロ環基が挙げられる。
[0095] —般式 （3 ) 中の R 5におけるへ亍ロアリールアルキル基について、 へ亍 ロアリール部位は一般式 （3 ) 中の R 5のへ亍ロアリール基と同義であり、 アルキル部位は炭素数 1 ~ 4のものを表す。
一般式 （3 ) で表される化合物において、 Xは脱離基を表す。
[0096] —般式 （3 ) 中の Xで表される脱離基に関しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 メ トキシ基、 エトキシ基等のアルコキシ基、 フエ ノキシ基、 4 _ニトロフエニル基等のァリールォキシ基、 ァセチルォキシ基 、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 メ トキシカルボニルォキシ基、 ェトキシカルボニルォキシ基、 イソブチルォキシカルボニルォキシ基等のァ ルコキシカルボニルォキシ基、 フエ二ルカルポニルォキシ基等のァリール力 ルポニルォキシ基、 メチルチオ基等のアルキルチオ基、 2， 5 _ジォキソピ 口リジニルォキシ基、 ベンゾトリアゾリルォキシ基ならびにィミダゾリル基 等を例示することができる。
[0097] —般式 （4 ) で表される化合物において、 R 1、 R 2、 R 3、 R 4は一般 式 （1 ) で記載したものと同義であり、 R 5は一般式 （3 ) で記載したもの と同義である。
[0098] 一般式 （3 ) で表される化合物の使用量は、 一般式 （2 ) で表される化合 物と同当量以上あれば特に限定されることがないが、 経済的観点から 1当量 以上 3当量以下が好ましい。
[0099] 一般式 （2 ) で表される化合物が酸と塩を形成している場合や、 一般式 （
2 ) で表される化合物と一般式 （3 ) で表される化合物を反応させる際に酸 が発生する場合には、 塩基を使用することができる。
[0100] 使用する塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基 や、 ピリジン、 コリジン、 ピコリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ルチジ ン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 トリプチルァミン、 1 ， 8—ジァザビシクロ [ 5， 4， 0 ] —ゥンデセ _ 7 _ェン、 1 ， 4—ジァザビシクロ [ 2， 2， 0 ] オクタン、 イミダゾー ル等の有機塩基が例示される。 単独で使用することもできるし、 2種類以上 を任意の割合で混合することも可能である。
[0101 ] 塩基の使用量は、 一般式 （2 ) で表される化合物が酸と塩を形成している 場合には、 その酸に対して 1当量以上を使用することができ、 また、 反応中 に酸が発生する場合には、 発生する酸に対して 1当量以上を使用することが できる。 その上限は、 経済的観点から 1 0当量以下が好ましい。
[0102] 一般式 （2 ) で表される化合物と一般式 （3 ) で表される化合物を反応さ せる際に使用する溶媒は、 一般式 （4 ) で表される化合物が生成するもので あれば特に制限されることはない。 溶媒の具体例として、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 族系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド 、 ジメチルァセトアミ ド、 1 -メチル - 2 -ピロリ ドン等のアミ ド系溶媒、 1 ， 3 -ジメチル- 2 -イミダゾリジノン、 1 ， 3—ジメチル _ 3， 4， 5 , 6—亍 トラヒドロ _ 2 ( 1 H ) —ピロリジノン等のウレァ系溶媒、 酢酸ェチル、 酢 酸プチル、 酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 1 ， 2 -ジメ トキシェタン、 亍トラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリ ル系溶媒、 イソプロパノール、 t _ブチルアルコール等のアルコール系溶媒 、 及び水を挙げることができる。 単独で使用することもできるし、 2種類以 上を任意の割合で混合することも可能である。
[0103] 溶媒の使用量は特に限定されることはないが、 通常、 一般式 （2) で表さ れる化合物に対して 3倍重量以上 40倍重量以下である。
[0104] 一般式 （2) で表される化合物と一般式 （3) で表される化合物を反応さ せる際の反応温度に関しては、 化合物が分解しないように設定すれば特に限 定されることはないが、 通常、 一 1 0°C以上 1 50°C以下もしくは溶媒の沸 点以下である。
[0105] 一般式 （1 ) で表される化合物の入手法は特に制限を設けるものではなく 、 市販品を購入、 或いは、 特開 2002— 34593号公報や、 亍トラへド ロン ァシメ トリー 第 1 2巻 2 1 9〜 228頁 200 1年発行 （ T e t r a h e d r o n ： A s ymme t r y, V o l . 1 2， p p. 2， 9〜 228， 200 1. ) や、 ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ一 第 1 24卷 34号 1 00 1 2~ 1 00 1 4頁 2002 年発行 (J o u r n a l o f Ame r i c a n C h emc a l i> o c i e t y, V o l . 1 24， N o. 34， p p. 1 00 1 2- 1 00 1 4 ， 2002. ) 等に例示されるストレッカー反応を参考にして得られる、 一 般式 (8)
[0106] (ィ匕 1 8)
R3 R4
Figure imgf000028_0001
[0107] (式中、 R 2、 R 3および R 4は、 一般式 （1 ) で記載したものと同義であ る。 ） で表される化合物と、 一般式 （7)
[0108] (化 1 9)
Figure imgf000029_0001
[0109] (式中、 R 1は一般式 （1 ) で記載したものと同義であり、 Yは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物を反応さ せることにより調製した、 一般式 （1 ) で表される化合物を利用してもよい
[0110] その他、 一般式 （5)
(化 1 0)
Figure imgf000029_0002
で表される化合物と脱酸素剤と反応させることにより、 一般式 （1 ) で表さ れる化合物を調製することができる。
[0111] 以下、 一般式 （5) で表される化合物と脱酸素剤との反応を説明する。
—般式 （5) で表される化合物における R 1、 R2、 R 3および R 4は一 般式 （1 ) で記載したものと同義である。
[0112] 脱酸素剤とは、 塩化チォニル、 ォキザリルクロライ ド、 ホスゲン、 ォキシ 塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 臭化チォニル、 三臭化リン、 塩化メシ ル、 塩化トシル等のハロゲン化剤、 N， N'—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N， N'—ジイソプロピルカルポジイミ ド、 1 _ェチル_3_ (3—ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩等のカルポジイミ ド誘導体、 無 水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等の無水物や、 V i I sme i e r試薬等で める。
[0113] V i I sme i e r試薬とは、 ジメチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド誘 導体とハロゲン化剤から調製される一般式 （9)
[0114] (ィ匕 20)
Figure imgf000030_0001
[0115] (式中、 R6と R7はそれぞれ独立して、 炭素数 1 ~ 3のアルキル基を表し
、 Yはハロゲン原子を表す） で表される化合物である。
一般式 （9) で表される化合物はハロゲン化剤由来の塩も含む。
[0116] —般式 （9) 中の R 6および R 7における炭素数 1〜 3のアルキル基とは
、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等を表す。
[0117] —般式 （9) 中の Yにおけるハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等である。
[0118] 脱酸素剤の使用形態は特に制限されるものではなく、 脱酸素剤を基質に加 える方法や、 基質に脱酸素剤を加える方法のいずれでもよい。
[0119] 脱酸素剤が V i I sme i e r試薬である場合の使用形態も、 特に制限さ れるものでない。 予め、 溶媒中で V i I sme i e r試薬を調製した後に一 般式 （5) で表される化合物を加える方法や、 一般式 （5) で表される化合 物とホルムアミ ド誘導体を含む溶媒中にハロゲン化剤を装入する方法で行う ことができる。
[0120] 脱酸素剤の使用量は、 一般式 （5) で表される化合物に対して 1当量以上 あれば特に制限されることはないが、 通常、 1当量以上 1 0当量以下である
[0121] 脱酸素剤が V i I sme i e r試薬である場合の使用量は、 ハロゲン化剤 が一般式 （5) で表される化合物に対して 1当量以上、 ホルムアミ ド誘導体 は触媒量以上あれば特に制限されることはない。 通常、 ハロゲン化剤は 1当 量以上 1 0当量以下であり、 ホルムアミ ド誘導体は一般式 （5) で表される 化合物に対して 0. 1当量以上 1 0当量以下である。 また、 ホルムアミ ド誘 導体は溶媒として使用することも可能である。
[0122] 一般式 （5) で表される化合物から一般式 （1 ) で表される化合物に変換 する際に使用する溶媒は、 非プロトン性溶媒であれば特に限定されることは ない。 具体的には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭 化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 1 -メチル- 2-ピロリ ドン等のアミ ド系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、 1， 2-ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル系溶媒、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒、 1， 3- ジメチル -2-イミダゾリジノン、 1， 3—ジメチル _3， 4， 5， 6—テト ラヒドロ一 2 ( 1 H) —ピロリジノン等のウレァ系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸 プチル、 酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒等である。 単独で使用するこ とも可能であり、 2種類以上の溶媒を任意の割合で混合して使用することも 可能である。
[0123] 本発明に用いられる脱酸素剤の中でも、 V i I sme i e r試薬は好まし く適用できる。
[0124] 溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、 通常、 一般式 （5
) であらわされる化合物の重量に対して 3〜40倍の重量が好ましい。
[0125] 一般式 （5) で表される化合物から一般式 （1 ) で表される化合物に変換 する際の反応温度は、 反応が進行する限りにおいて特に限定されることはな いが、 一 1 0°C以上 1 50°C以下もしくは溶媒の沸点以下である。
このような簡便な反応により、 一般式 （1 ) で表される化合物を高収率で 得ることができる。 そのため、 一般式 （1 ) で表される化合物の工業的な製 造方法として有用である。
[0126] 本発明において、 上記一般式 （5) で表される化合物は、 下記一般式 （6
) で表される化合物と、 下記一般式 （7) で表される化合物を水存在下で反 応させることにより得ることができる。
[0127] (化 1 2)
R3 R4
Figure imgf000032_0001
[0128] (化 1 3)
〇
R1、
Figure imgf000032_0002
以下、 一般式o（5人) で表され 化合物の調製方法について説明する。 —般式 （6) における R 2、 R 3および R 4は、 一般式 （1 ) で記載した ものと同義である。
[0129] 一般式 （6) で表される化合物は、 無機酸や有機酸で形成される塩も含む 。 無機酸としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸等を、 有機酸としてはシユウ酸、 フ マル酸、 マレイン酸、 蟻酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。 [0130] —般式 （6) は市販品を利用することができる。 その際、 フリー体、 もし くは塩を形成したものでよい。
[0131] —般式 （7) における R 1は一般式 （1 ) における R 1 と同義であり、 Y はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子である。
[0132] 一般式 （5) で表される化合物の調製方法としては、 一般式 （6) で表さ れる化合物と、 一般式 （7) で表される化合物とを水存在下で反応させるこ とにより、 効率よく得ることができる。 水存在下で反応させることは本発明 の特色をなしており、 これにより一般式 （5) で表される化合物の収率を著 しく改善する。
[0133] 一般式 （7) で表される化合物の使用量は、 一般式 （6) で表される化合 物に対して 1当量以上あれば特に制限されることはないが、 経済的観点から 1当量以上 5当量以下である。
[0134] 一般式 （6) で表される化合物と一般式 （7) で表される化合物を反応さ せる際に、 塩基を使用してもよい。 塩基として、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム等の無機塩基や、 ピリジン、 コリジン、 ピコリン、 4—ジメチルァ ミノピリジン、 ルチジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5 ， 4， 0] —ゥンデセ一 7_ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2， 2， 0] オクタン等の有機塩基が例示される。 単独で使用することもできるし、 2種 類以上を任意の割合で混合することも可能である。
[0135] 塩基の使用量は、 一般式 （6) で表される化合物に対して 1当量以上、 或 し、は、 一般式 （6) で表される化合物が塩の場合には、 2当量以上あれば特 に制限されることはない。 その上限は、 経済的観点から 1 0当量以下が好ま しい。
[0136] 一般式 （6) で表される化合物と一般式 （7) で表される化合物を反応さ せる際に使用する溶媒は、 水、 もしくは水を含有する溶媒である。 水を含む 2種類以上の溶媒を任意の割合で混合することも可能である。 水と混合する 溶媒の具体例として、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の 炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 1 -メチル - 2 -ピロリ ドン等のアミ ド系溶媒、 1 ， 3 -ジメチル- 2 -イミダゾリジノン、 1 ， 3—ジメチル _ 3， 4， 5 , 6—亍トラヒドロ一 2 ( 1 H ) —ピロリジ ノン等のウレァ系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 酢酸イソプロピル等のェ ステル系溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 1 ， 2 -ジメ ト キシェタン、 亍トラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ァセト 二トリル、 プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒等が挙げられる。
[0137] 一般式 （7 ) で表される化合物は溶媒で希釈して滴下することもできる。
この際に使用する溶媒は、 一般式 （7 ) で表される化合物と反応しない限り において限定されることはない。 希釈する溶媒の具体例として、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳香族系溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 1 -メチル - 2 -ピロリ ドン等のアミ ド系溶媒 、 1 ， 3 -ジメチル - 2 -イミダゾリジノン、 1 ， 3—ジメチル _ 3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2 ( 1 H ) —ピロリジノン等のウレァ系溶媒、 酢酸ェチ ル、 酢酸プチル、 酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、 ジェチルエーテル 、 ジイソプロピルエーテル、 1 ， 2 -ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の 二トリル系溶媒などが挙げられる。
[0138] 溶媒の使用量に関しては特に限定されることはないが、 通常、 一般式 （6 ) であらわされる化合物の重量に対して 3〜4 0倍の重量が好ましい。
[0139] 反応温度に関しては、 化合物が分解しないように設定すれば特に限定され ることはないが、 通常、 一 3 0 °C以上 1 5 0 °C以下もしくは溶媒の沸点以下 である。
[0140] 以上のようにして、 一般式 （4 ) で表される化合物、 即ち含ハロゲンカル バマート基とァシル基を有するエチレンジァミン誘導体を効率的に製造でき ることが可能になった。
実施例
[0141] 以下に実施例により、 本発明を更に詳細に示すが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
[0142] 以下、 亍トラヒドロフランを T H F、 ジイソプロピルエーテルを I P E、 ジメチルホルムアミ ドを DM F、 イソプロピルアルコールを I PAと称する
[実施例 1 ]
N— ( 2 , 2 , 2— f r I f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) -L- v a I i n am i d e (以下、 化合物 （ I ) と称する） の合成
[0143] (ィ匕 21 )
Figure imgf000035_0001
♦ HCI
[0144] バリンァミ ド塩酸塩 25. 0 gに水 325 m I を加えて、 8重量％水酸化 ナトリウム水溶液で反応溶液の p Hを 8にした。 これに、 2， 2， 2_トリ フルォロェトキシカルボニルクロリ ド 31. 94 gを含むジォキサン 35m I と 8重量0 /0水酸化ナトリゥ厶水溶液を、 室温で p H 8 ± 0. 5に維持しな がら同時に滴下した。 滴下終了後、 2時間撹拌した後に、 析出物を濾過し減 圧乾燥した。 得られた白色固体の化合物は表題の化合物であった。
収量 37. 80 g (収率 95 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 84 (3 Η, d， J = 6. 83 H z) ， 0. 86 (3 H, d， J = 6. 83 H z) , 1. 98 ( 1 H, m) , 3. 78 ( 1 H, d d， J = 6. 83， 8. 78 H z) , 4. 64 (2 H, m) , 7. 05 ( 1 H, b r s) , 7. 37 ( 1 H, b r s) , 7. 61 ( 1 H， d， J = 8. 78 H z) .
[0145] [比較例 1 ] 水がない状態での N_ (2， 2， 2-T r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) — L— v a I i n a m ι d eの合成
バリンアミ ド塩酸 3. 0 gを含む T H F 3 Om I溶液にピリジン 5. 25 m I を加えた後に、 2， 2， 2_トリフルォロエトキシカルボニルクロリ ド 3. 83 gを含む T H F 5m I を滴下した。 室温で 3時間撹拌した後に水と 酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、 飽和食塩水で洗浄した後に、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリ ゥムを除去した後に、 I P Eを加えて撹拌した。 得られた白色の析出物は化 合物 （ I ) であり、 収率 47% (収量 2. 25 g) であった。 ピリジンをト リエチルァミンにして、 同様に反応を行った場合も、 収率 30%であった。 これらの反応結果に対して、 水溶媒で行った実施例 1は、 反応収率が著しく 改善されていることが判る。
[0146] [実施例 2]
N— ( 2 , 2 , 2— f r I f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L-v a l i n o n i t r i l e (以下、 化合物 （ I I ) と称する） の合 成
[0147] (ィ匕 22)
Figure imgf000036_0001
トルエン 350m lに化合物 （ I ) 35. O gと DM F 35m l を加えて 室温で撹拌し、 ォキサリルクロリ ド 22. 0 1 gを含むトルエン 35 m I を 注意深く滴下した。 同温で 2時間撹拌した後に、 水 350m I を加えて分液 した。 さらに分離した有機層を水 350m Iで洗浄した後に、 減圧下で溶媒 留去した。 次いで、 蒸留することによって、 0. 3mmH gにおける 1 1 6 - 1 22°Cの留分を分取した。 得られた無色透明油状物質は表題の化合物で あった。
収量 29. 89 g (収率 92 %) 1 H NMR (CDC I 3) δ 1. 1 0 (3 H, d， J = 6. 83 H z) ， 1. 1 2 (3 H， d， J = 6. 83 H z) , 2. 09 ( 1 H, s e p t , J = 6. 83 H z) , 4. 4-4. 6 (3 H， m) ， 5. 3 1 ( 1 H, b r d) .
[0149] [実施例 3]
予め V i I sme i e rを調製する方法での化合物 （ I I ) の合成 DM F 1 m I を含むトルエン 5m Iに、 ォキサリルクロリ ド 433〃 I を 含むトルエン 5m I溶液を室温で滴下した。 30分間撹拌した後に、 化合物 ( I ) 1. 0 gを装入して 3時間反応した。 水で有機層を洗浄した後に、 シ リカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 化合物 （ I I ) が得 られた。
収量 0. 92 g (収率 >99%)
[0150] [実施例 4]
酢酸ェチルを溶媒にした化合物 （ I I ) の合成
化合物 （ I ) を 5. O gスケールにして、 溶媒をトルエンから酢酸ェチル に、 精製方法を蒸留精製からカラムクロマトグラフィ一に変更する以外は、 実施例 2と同様にして合成を行った。 その結果、 化合物 （ I I ) を得ること ができた。
収量 4. 45 g (収率 96 %)
[0151] [実施例 5]
(2 S) -3-M e t h y I -N2- (2, 2， 2- t r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1， 2— d ι am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （ I I I ) と称する） の合成 （ その 1 )
[0152] (ィ匕 23)
Figure imgf000037_0001
[0153] I P A 1 8 Om Iに酢酸 26. 8 g、 5%パラジウムカーボン （水分 49 . 5%、 N. E. C h em社製） 2. 0 g、 蟻酸アンモニゥ厶 1 4. 1 gを 順次加えて十分に撹拌した。 これに化合物 （ I I ) 1 0. O gを含む I PA 1 0m l を室温で滴下した後に、 同温で 2. 5時間撹拌した。 触媒を濾去し た後に減圧下で溶媒留去を行い、 残渣に水、 酢酸ェチルを加えた。 次いで、 水層の P Hが約 1 0になるまで炭酸カリウムを加えて分液した。 分離した有 機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、 4 Nの塩化水素一酢酸 ェチル溶液を加えた。 減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、 これを濾取 することにより表題の化合物を得た。
収量 1 0. 5 g (収率 89 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 83 (3 Η, d， J = 6. 83 H z) ， 0. 85 (3 H, d， J = 6. 83 H z) , 1. 77 ( 1 H, s e p t， J = 6. 83 H z) , 2. 74 ( 1 H, d d， J = 9. 76， 1 3. 1 7 H z) , 2. 93 ( 1 H, d d， J = 3. 42， 1 3. 1 7 H z) , 3. 54 ( 1 H, m) ， 4. 55 ( 1 H, m) ， 4. 73 ( 1 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 9. 27 H z) , 8. 02 (3 H， b r s) .
[0154] [実施例 6]
化合物 （ I I I ) の合成 （その 2)
オートクレープ中、 化合物 （ I I ) 3. 30 g、 酢酸 9. O g、 5%パラ ジゥ厶カーボン （水分 49. 5%、 N. E. C h em社製） 0. 6 gを含む I PA5 Om I を水素ガスにて 2. 1 MP aにした後に、 室温で反応を行つ た。 5時間反応した後に、 触媒を除去して減圧下で濃縮を行った。 この時点 で、 高速液体クロマトグラフィーにて化合物 （ I I I ) のフリー体を定量す ると、 反応収率 95%であった。 残渣に水と酢酸ェチルを加えて、 次いで水 層を 8重量％水酸化ナトリゥム水溶液で p H 1 0. 7にした後に分液した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥して濾過した後に 4 Nの塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 1 Om I を加えた。 減圧下で濃縮すると白色の固体が析出し、 これを 濾取することにより表題の化合物を得た。 収量 3. 60 g (収率 92 %)
[0155] [実施例 7]
化合物 （ I I I ) の合成 （その 3)
I PAをメタノールに、 触媒量を 5倍にして、 実施例 6と同様に反応を行 つた。 化合物 （ I I I ) のフリー体が反応収率 93%で得られた。
[0156] [実施例 8]
化合物 （ I I I ) の合成 （その 4)
メタノールをエタノールにして実施例 7と同様に反応を行った。 化合物 （ I I I ) のフリー体が反応収率 91 %で得られた。
[参考例 1 ]
[0157] (化 24)
Figure imgf000039_0001
非特許文献 2を参照に化合物 （ I I ) の還元を行った。 オートクレープ中 、 化合物 （ 1 1 ) 0. 6 gとラネーニッケル （和光純薬社製） 0. 6 gを含 む飽和アンモニアエタノール 3 Om I を水素ガスにて 0. 35MP aにした 後に室温で反応を行った。 5時間反応した後に、 触媒を濾過し減圧下で溶媒 を留去した。 I P Eを加えて析出物を濾過すると、 得られた化合物は目的と する化合物 （ I I I ) のフリー体ではなく、 N_ (am i n o c a r b o n y l ) -L-v a l i n o n i t r i l e (以下、 不純物 （ I ) と称する。 ) であった。 このように、 従来の方法では目的とする化合物は得ることがで きないことが判った。
不純物 （ I ) の収量 0. 1 6 g (収率 42 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 95 (3 Η, d， J = 6. 83 H z) ， 0. 98 (3 H， d， J = 6. 83 H z) , 1. 94 ( 1 H, m) ， 4. 43 ( 1 H, m) ， 5. 78 (2 H， s) ， 6. 75 ( 1 H, b r s)
[0159] [実施例 9]
(2S) -3-Me t h y l -N1- t o I u o y l -N2- (2, 2， 2 ― t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1 ， 2-d i am i n e (以下、 化合物 （ I V) と称する） の合成 （その 1 )
[0160] (ィ匕 25)
Figure imgf000040_0001
[0161] 炭酸水素ナトリウム 1. 91 gを含む水 25m Iに、 酢酸ェチル 2 Om I と化合物 （ I I I ) 2. O gを加えて撹拌し、 これにトルィル酸クロリ ド 1 . 40 gを滴下した。 室温で 2. 5時間撹拌した後に、 分液した。 有機層に 硫酸ナトリウムを加えて乾燥し濾過した後に、 濾液を減圧下で濃縮した。 さ らに I P E30m l を加えて、 析出物を十分に洗浄した後に濾取した。 得ら れた白色固体は表題の化合物であった。
収量 2. 33 g (収率 89 %)
[0162] [実施例 1 0]
化合物 （ I V) の合成 （その 2)
酢酸ェチル 2 Om I と水 3 Om Iの混合溶液に化合物 （ I I I ) 2. 0 g を加えた後に、 8重量％水酸化ナトリウム溶液で p H 8に調製した。 次いで 、 トルィル酸クロリ ド 1. 4 gを含む酢酸ェチル溶液と 8重量％水酸化ナト リウム溶液を p H 7. 5〜8. 5に維持しながら滴下した。 反応終了後分液 し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを除去した後に減 圧下で溶媒留去して、 次いで〗 P Eを加えて析出物を濾取した。 得られた白 色固体は表題の化合物であった。
収量 2. 1 9 g (収率 84 %) [0163] [実施例 1 1 ]
(2 S) - 3 -M e t h y l _N 1_ ( 1 _me t h y I - 3 - t r i f I u o r ome t h y I — 1 H— p y r a z o I e— 4— c a r b o n y) ― N 2— ( 2 , 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) ― b u t a n e— 1 , 2— d i am i n eの合成
[0164] (化 26)
Figure imgf000041_0001
[0165] 化合物 （ I I I ) を 1. O gスケールにして、 トルオイル酸クロリ ドを 1 —メチル一 3_トリフロォロメチル _ 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル クロリ ドにする以外は、 実施例 9と同様に反応を行った。
白色固体 収率 1. 24 g (92%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 0. 98 (3 H， d， J = 6. 83 H z) ， 1. 00 (3 H， d， J = 6. 83 H z) , 1. 85 ( 1 H, m) ， 3. 53 (2 H, m) ， 3. 66 ( 1 H, m) ， 3. 95 (3 H, s) , 4. 4 2 (2 H, m) , 5. 1 3 ( 1 H, b r d) , 6. 30 ( 1 H, b r s) , 7. 86 ( 1 H, s) .
[0166] [実施例 1 2]
( 2 S) ― 3— M e t h y I — N 1— (2， 4— d i c h I o r o b e n z o y I ) — N2— (2, 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0167] (化 27)
Figure imgf000041_0002
[0168] 化合物 （ I I I ) を 0. 5 gスケールにして、 トルオイル酸クロリ ドを 2 ， 4—ジクロ口ベンゾィル クロリ ドにする以外は、 実施例 9と同様に反応 を行 ， った。
白色固体 収率 0. 64 g (96%)
1 H NMR (CDC I 3) (50. 99 (3 H, d ， J = 6. 83 H z)
， 1. 0 1 (3 H, d， J = 6. 83 H z ) ， 1. 8 8 ( 1 H, m) , 3.
53 ( 1 H, m) , 3. 65 ( 1 H, m) ， 3 . 6 8 ( 1 H， m) , 4 ■ 4
3 (2 H， m) , 5. H 1 6 ( 1 H, d， J = 8 . 7 8 H z) , 6. 50 ( 1
H, b r s) , 7. 30 ( 1 H， d d， J = 1 . 9 5 ， 8. 29 H z) ， フ
■ 4 1 ( 1 H, d， J = 1. 95 H z) , 7. 55 ( 1 H， d， J = 8 ■ 2
3 H z) .
[0169] [実施例 1 3]
r i f I u o r o e t h o X y c a r b o n y I )
- L- I e u c i n a m i d e (以下、 化合物 （V) と称する） の合成 [0170] (ィ匕 28)
Figure imgf000042_0001
♦ HCI
[0171] バリンアミ ド塩酸塩をロイシンアミ ド塩酸塩にして、 5. O gスケールで 実施例 1 と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 7. 0 g (収率 9 1 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 85 (3 H， d， J = 6. 34 H z) ， 0. 87 (3 H， d， J = 6. 83 H z) ， 1. 47 (2 H， m) ， 1. 59 ( 1 H, m) ， 3. 96 ( 1 H, m) ， 4. 69 (2 H， m) ， 6 . 98 ( 1 H, s) ， 7. 36 ( 1 H, s) ， 7. 74 ( 1 H, d， J = 8 . 29 H z) .
[0172] [実施例 1 4] N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- l e u c i n o n i t r i l e (以下、 化合物 （V I ) と称する） の 合成
[0173] (ィ匕 29)
Figure imgf000043_0001
[0174] 化合物 （ I ) を化合物 （V) に、 反応スケールを 5. O gにして、 実施例
2と同様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなくカラムクロマトグラフ ィ一にて精製を行った。
黄色油状物質 収量 4. 4 1 g (95%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 0. 99 (6 H， d， J = 6. 34 H z) ， 1. 7 - 1. 9 (3 H， m) ， 4. 47 ( 1 H, m) ， 4. 53 ( 1 H, m) ， 4. 62 ( 1 H, m) ， 5. 3 1 ( 1 H, b r d) .
[0175] [実施例 1 5]
(2 S) -4-M e t h y l -N2- (2, 2， 2- t r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （V I I ) と称する） の合成
[0176] (ィ匕 30)
Figure imgf000043_0002
[0177] 化合物 （ I I ) を化合物 （V I ) に、 反応スケールを 2. 5 gにして、 実 施例 5と同様に反応を行った。
白色固体 収量 2. 32 g (収率 79%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 86 (3 Η, d， J = 6. 34 H z) , 0. 8 8 (3 H d， J 6. 34 H z) , 1 . 27 ( 1 H， m) ，
1 . 3 6 ( 1 H ， m) 1 . 5 6 ( 1 H， m) , 2. 7 3 ( 1 H d d， J
= 8. 7 8， 1 2. 6 9 H z) ， 2. 8 2 ( 1 H, d d， 3 9， 1
2. 69 H z) ， 3. 7 6 ( 1 H ' m ) ， 4. 57 ( 1 H ， m) 4. 69
( 1 H， m) , 7. 6 7 ( 1 H d , J = 8. 7 8 H z) ， 8. 0 6 (3 H
， b r s) .
[0178] [実施例 1 6]
(2 S) -4 - M e t h y I - N 1― t o I u o y I — N 2 (2 2, 2 - t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) ― p e n t a n e— 1
， 2— d i a m i n eの合成
[0179] (ィ匕 3 1 )
Figure imgf000044_0001
II
[0180] 化合物 （ I I I ) を化合物 （V I I ) に、 反応スケールを 0.寸 5 gにして 、 実施例 9と同様に反応を行った。
白色固体 収量 0. 56 g (収率 8 7%)
1 H NMR (C D C I 3) 50. 94 (3 H, d , J = 6. 34 H z) ， 0. 9 5 (3 H, d， J = 6. 34 H z) , 1 . 3 8 ( 1 H, m) , 1 . 43 ( 1 H, m) ， 1 . 7 0 ( 1 H, m) ， 2. 3 9 (3 H, s) ， 3. 4 9 ( 1 H, m) ， 3. 53 ( 1 H, m) ， 3. 9 2 ( 1 H, m) ， 4. 4 1
(2 H， m) ， 5. 1 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 8 H z) , 6. 7 1 ( 1 H ， b r s) ， 7. 2 2 (2 H， d， J = 7. 8 1 H z) , 7. 65 (2 H， d， J = 7. 8 1 H z) .
[0181] [実施例 1 7]
(2 S) -4 -M e t h y l _N 1 _ ( 1 _m e t h y I - 3 - t r i f I u o r o m e t h y I — 1 H— p y r a z o I e— 4— c a r b o n y) — N 2 ― ( 2 , 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n eの合成
[0182] (ィ匕 32)
Figure imgf000045_0001
[0183] 化合物 （ I I I ) を化合物 （V I I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 1—メ チル一 3—トリフロォロメチル一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボニル ク口 リ ドに、 反応スケールを 0. 3 gにして、 実施例 9と同様に反応を行った。 白色固体 収率 0. 36 g (収率 80%)
1 H NMR (C D C I 3) 50. 93 (3 H, d , J = 6. 34 H z) ， 0. 95 (3 H, d， J = 6. 34 H z) ， 1. 38 (2 H, m) ， 1. 68 ( 1 H, m) ， 3. 45 ( 1 H, m) ， 3. 54 ( 1 H, m) ， 3. 8 9 ( 1 H, m) ， 3. 96 (3 H， s) ， 4. 43 (2 H， m) ， 5. 05 (1 H， d， J = 8. 78 H z) , 6. 34 ( 1 H, b r s) ， 7. 87 ( 1 H， s) .
[0184] [実施例 1 8]
( 2 S) ― 4— M e t h y I — N 1— (2， 4— d i c h I o r o b e n z o y I ) — N2— (2, 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n eの合成
[0185] (化 33)
Figure imgf000045_0002
[0186] 化合物 （ I I I ) を化合物 （V I I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 2， 4 —ジクロ口ベンゾィル クロリ ドに、 反応スケールを 0. 2 gにして実施例 9と同様に反応を行った。 白色固体 収量 0. 29 g (収率 97%)
1 ， H NMR (CDC I 3) δ 0 94 (3 H ' d ， J = 5. 3 7 H z)
， 0. 96 (3 Η, d， J = 6. 3 4 H z ) ， 1 4 2 (2 H， m ) ， 1.
7 1 ( 1 H, m) , 3. 54 (2 H m) ， 3. 9 3 ( 1 H ， m) 4. ■ 4
2 (2 H， m) , 5. 08 ( 1 H, d ， J =8. 3 0 H z) ， 6. 5 7 ( 1
H， b r s) , 7. 30 ( 1 H, d d ， J = 1. 9 5 ， 8. 29 H z ) , , フ
■ 4 1 ( 1 H, d， J = 1. 95 H z ) ， 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 8. ■ 2
9 H z) .
[実施例 1 9]
o r o e t h o X y e a r b o n y I )
- L- i s o l e u c i n am i d e (以下、 化合物 （V I I I ) と称する ) の合成
[0188] (ィ匕 34) 、、
H2N八 ΟΝΗ2
Figure imgf000046_0001
* HCI
[0189] バリンアミ ド塩酸塩をイソロイシンアミ ド塩酸塩にして、 5. O gスケー ルで実施例 1 と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 7. 3 1 g (収率 95%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 82 (6 Η, m) , 1. 1 3 ( 1 H， m) , 1. 4 1 ( 1 Η, m) , 1. 7 1 ( 1 Η, m) , 3. 8 1 ( 1 Η ， t , J = 8. 29 Η ζ) , 4. 64 (2 Η, q , J = 9. 27 Η ζ) , 7 . 05 ( 1 Η, s) ， 7. 39 ( 1 Η, s) ， 7. 65 ( 1 Η, d , J = 8 . 29 Η ζ) .
[0190] [実施例 20]
Ν— (2， 2， 2— T r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) - L- i s o l e u c i n o n i t r i l e (以下、 ィ匕合物 （ I X) と称す る） の合成
[0191] (ィ匕 35)
Figure imgf000047_0001
[0192] 化合物 （ I ) を化合物 （V I I I ) にして、 5. O gスケールで実施例 2 と同様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなく、 カラムクロマトグラフ ィ一にて精製を行った。
無色油状物質 収量 4. 53 g (収率 97%)
1 H NMR (C D C I 3) 50. 98 (3 H, t , J = 7. 32 H z) ， 1. 1 0 (3 H, d， J = 6. 83 H z) , 1. 34 ( 1 H, m) , 1. 59 ( 1 H, m) , 1. 83 ( 1 H, m) , 4. 48 ( 1 H, m) , 4. 5 3 ( 1 H, m) , 4. 59 ( 1 H, m) , 5. 35 ( 1 H, b r d) .
[0193] [実施例 2 1 ]
(2 S, 3 S) - 3 -M e t h y l _N2_ (2， 2， 2 - t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （X) と称する） の合成
[0194] (ィ匕 36)
Figure imgf000047_0002
[0195] 化合物 （ I I ) を化合物 （ I X) にして、 2. 5 gスケールで実施例 5と 同様に反応を行った。
淡桃色固体 収量 2. 56 g (収率 92%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 84 (6 H， m) , 1. 1 1 ( 1 H， m) ， 1. 36 ( 1 H, m) ， 1. 53 ( 1 H, m) ， 2. 75 ( 1 H ， d d， J = 1 0. 25， 1 2. 69 H z) , 2. 92 ( 1 H, d d， J = 2. 93， 1 2. 69 H z) , 3. 60 ( 1 H, m) ， 4. 55 ( 1 H, m ) ， 4. 7 2 ( 1 H, m) , 7. 73 ( 1 H, d， J = 8. 78 H z) , 8 . 1 0 (3 H, b r s) .
[0196] [実施例 22]
(2 S, 3 S) — 3— M e t h y I — N 1 — t o I u o y -N2- (2， 2 , 2 - t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p e n t a n e - 1 , 2 - d i am i n eの合成
[0197] (化 37)
Figure imgf000048_0001
[0198] 化合物 （ I I I ) を化合物 （X) にして、
同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 56 g (収率 87%)
[0199] [実施例 23]
(2 S， 3 S) — 3— M e t h y I — N 1— ( 1 — me t h y I — 3— r I f I u o r ome t h y I — 1 H— p y r a z o I e— 4— c a r b o n y
) — N 2— ( 2 , 2， 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y
) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n eの合成
[0200] (化 38)
Figure imgf000048_0002
[0201] 化合物 （ I I I ) を化合物 （X) に、 トルオイル酸クロリ ドを 1 _メチル -3-トリフロォロメチル _ 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル クロリ ド にして、 0. 3 gスケールで実施例 9と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 45 g (収率 >99%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 0. 94 (3 H， t， J = 7. 32 H z) ， 0. 97 (3 H, d， J = 6. 83 H z) , 1. 1 9 ( 1 H, m) , 1. 5 - 1. 6 (2 H, m) ， 3. 53 (2 H, m) ， 3. 72 ( 1 H, m) ， 3. 95 (3 H, s) ， 4. 43 (2 H, m) , 5. 1 6 ( 1 H, b r d) ， 6. 30 ( 1 H, b r s) , 7. 85 ( 1 H, s) .
[0202] [実施例 24]
(2 S, 3 S) _3—Me t h y l - N1— (2， 4 - d i c h I n z o y I ) -N2- (2, 2， 2 - t r i f l u o r o e t h o
b o n y I ) — p e n t a n e— 1 , 2— d i am i n eの合成
[0203] (化 39 )
Figure imgf000049_0001
[0204] 化合物 （ I I I ) を化合物 （X) に、 トルオイル酸クロリ ドを 2， 4—ジ クロ口ベンゾィル クロリ ドにして、 0. 2 gスケールで実施例 9と同様に して反応を行った。
白色固体 収量 0. 27 g (収率 90%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 0. 95 (3 H， t， J = 7. 32 H z) ， 0. 99 (3 H， d， J = 6. 83 H z) , 1. 22 ( 1 H, m) ， 1. 55 ( 1 H, m) ， 1. 67 ( 1 H, m) ， 3. 52 ( 1 H, m) ， 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 76 ( 1 H, m) ， 4. 42 (2 H， m) ， 5. 21 (1 H， d， J = 8. 78 H z) , 6. 50 ( 1 H, b r s) ， 7. 29 ( 1 H， d d， J = 1. 95， 8. 29 H z) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 1 . 95 H z) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 8. 29 H z) .
[0205] [実施例 25] N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- p h e n y I a I a n i n a m i d e (以下、 ィ匕合物 （X I ) と称す る） の合成
[0206] (化 40)
Figure imgf000050_0001
• HCI
[0207] バリンアミ ド塩酸塩をフヱ二ルァラニンアミ ド塩酸塩にして、 5. O gス ケールで実施例 1 と同様にして反応を行った。
白色固体 6. 67 g 収量 6. 76 g (収率 93%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 75 ( 1 Η, m) ， 2. 99 ( 1 H， m) ， 4. 1 5 ( 1 H, m) ， 4. 57 (2 H， m) ， 7. 09 ( 1 H ， b r s) ， 7. 20 ( 1 H, m) ， 7. 24 ( 1 H, m) ， 7. 27 (3 H， m) ， 7. 5 1 ( 1 H, b r s) ， 7. 85 ( 1 H, d， J = 8. 1 9 H z) .
[0208] [実施例 26]
N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) — L— p h e n y l a l a n i n o n i t r i I e (以下、 ィ匕合物 (X I I ) と称する） の合成
[0209] (化 4 1 )
Figure imgf000050_0002
[0210] 化合物 （ I ) を化合物 （X I ) にして、 5. 0 gスケールで実施例 2と同 様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなく、 カラムクロマトグラフィー にて精製を行った。
白色固体 3. 97 g (収量 85%)
1 H NMR (C D C I 3) 53. 1 3 (2 H, m) ， 4. 49 (2 H, m) , 4. 86 ( 1 H, m) , 5. 29 ( 1 H, b r d) , 7. 28 (2 H ， m) , 7. 37 (3 H， m) .
[0211] [実施例 27 ]
( 2 S) — N 2— ( 2 , 2， 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — 3— p h e n y I — p r o p a n e— 1 , 2— d i am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （X I I I ) と称する） の合成
[0212] (化 42)
Figure imgf000051_0001
[0213] 化合物 （ I I ) を化合物 （X I I ) にして、 2. O gスケールで実施例 5 と同様に反応を行った。
白色固体 収量 2. 04 g (収率 88%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 7 2 ( 1 Η, m) ， 2. 85 (3 H, m) ， 3. 9 1 ( 1 H, m) ， 4. 56 (2 H, m) ， 7. 2 1 (3 H , m) , 7. 30 (2 H, m) ， 7. 80 ( 1 H, d， J = 8. 78 H z) ， 8. 09 (3 H, b r s) .
[0214] [実施例 28]
(2 S) -Ν Ί-Τ ο I u o y l -N2- (2, 2， 2 - t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — 3— p h e n y I — p r o p a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0215] (化 43)
Figure imgf000052_0001
[0216] 化合物 （ I I I ) を化合物 （X I I I ) にして、 0. 3 gスケールで実施 例 9と同様にして反応を行った。
白色固体 0. 35 g (収率 93%)
1 H NMR (CDC I 3) 52. 39 (3 H, s) ， 2. 83 ( 1 H, d d， J = 7. 81， 1 4. 1 5 H z) , 3. 00 ( 1 H, d d， J = 6. 83， 1 4. 1 5 H z) , 3. 53 ( 1 H, m) ， 3. 59 ( 1 H, m) ， 4. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 40 (2 H， m) ， 5. 63 ( 1 H, d， J = 7. 81 H z) , 6. 52 ( 1 H, b r s) ， 7. 24 (5 H， m) ， 7. 33 (2 H， m) ， 7. 62 (2 H， d， J = 7. 81 H z) .
[0217] [実施例 29]
( 2 S) — N 1— ( 1— M e t h y I — 3— t r i f I u o r ome t h y I — 1 H— p y r a z o l e— 4— c a r b o n y) — N2— (2, 2， 2― t r i f I u o r o— e t h o x y c a r b o n y I ) — 3— p h e n y I ― p r o p a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0218] (ィ匕 44)
Figure imgf000052_0002
化合物 （ I I I ) を化合物 （X I I I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 1 _ メチル一 3—トリフロォロメチル一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボニル ク ロリ ドにして、 0. 2 gスケールで実施例 9と同様にして反応を行った。 白色固体 収量 0. 28 g (収率 97%) 1 H NMR (CDC I 3) δ 2. 81 ( 1 H, d d， J = 7. 81， 1 4. 1 5 H z) , 2. 97 ( 1 H, d d， J = 6. 83， 1 4. 1 5 H z) ， 3. 52 (2 H， m) ， 3. 96 (3 H， s) ， 4. 03 ( 1 H, m) ， 4. 41 (2 H, m) , 5. 50 ( 1 H, d， J = 7. 81 H z) , 6. 3 0 ( 1 H, b r s) , 7. 20 (2 H, m) , 7. 24 ( 1 H, m) , 7. 33 (2 H， m) , 7. 88 ( 1 H, s) .
[0220] [実施例 30]
N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- a I a n i n a m i d e (以下、 化合物 （X I V) と称する） の合成
[0221] (ィ匕 45)
Figure imgf000053_0001
ァラニンアミ ド塩酸塩 1 5. O gを、 炭酸水素ナトリウム 25. 29 gを 含む水 250m I と酢酸ェチル 300m Iに加えて、 均一になるまで撹拌し た。 これに、 2， 2， 2_トリフルォロエトキシカルボニルクロリ ド 23. 48 gを含む酢酸ェチル溶液を 30分かけて室温で滴下した。 同温で 2時間 撹拌した後に分液した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過を行った後に 、 減圧下で溶媒留去を行った。 残渣にへキサンを加えて撹拌した。 後に析出 物を濾取し、 表題の化合物を得た。
白色固体 収量 24. 61 g (収率 95%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 21 (3 H， d， J = 7. 32 H z) ， 3. 96 ( 1 H, m) ， 4. 62 (2 H， m) ， 6. 98 ( 1 H, b r s) ， 7. 33 ( 1 H, b r s) ， 7. 76 ( 1 H, d， J = 7. 81 H
[0223] [実施例 31 ]
N- (2， 2， 2 - -L-a l a n i n o n i t r i l e (以下、 化合物 （XV) と称する） の 合成
[0224] (化 46)
Figure imgf000054_0001
[0225] 化合物 （ I ) を化合物 （X I V) にして、 31. O gスケールで実施例 2 と同様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなく、 カラムクロマトグラフ ィ一にて精製を行った。
白色固体 収量 25. 83 g (収率 91 %)
1 H NMR (CDC I 3) 51 - 61 (3 H, d , J = 7. 32 H z) ， 4. 47 ( 1 H, m) ， 4. 53 ( 1 H, m) ， 4. 67 ( 1 H, m) ， 5. 38 ( 1 H, b r d) .
[0226] [実施例 32]
( 2 S) — N 2— ( 2 , 2， 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p r o p a n e— 1 , 2— d i am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （XV I ) と称する） の合成
[0227] (化 47)
3 C 〇
Figure imgf000054_0002
[0228] 化合物 （ I I ) を化合物 （XV) にして、 2. O gスケールで実施例 5と 同様に反応を行った。
白色固体 収量 2. 05 g (収率 85%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 1 2 (3 Η, t， J = 6. 83 H z) ， 2. 81 (2 H, m) ， 3. 79 ( 1 H, m) ， 4. 60 ( 1 H, m ) ， 4. 67 ( 1 H, m) ， 7. 76 ( 1 H, d， J = 8. 29 H z) , 8 . 1 2 (3 H， b r s) . [0229] [実施例 33]
(2 S) _N 1_T o l u o y l _N2_ (2， 2， 2 - t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p r o p a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0230] (化 48)
Figure imgf000055_0001
[0231] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XV I ) にして、 0. 5 gスケールで実施例 9と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 56 g (収率 84%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 1. 26 (3 H， d， J = 6. 83 H z) ， 2. 39 (3 H， s) ， 3. 53 (2 H， m) ， 3. 95 ( 1 H, m) ， 4. 4 1 (2 H, m) , 5. 50 ( 1 H, b r d , J = 7. 32 H z) , 6 . 74 ( 1 H, b r s) , 7. 22 (2 H, d， J = 7. 8 1 H z) , 7. 66 (2 H， d， J = 7. 8 1 H z) .
[0232] [実施例 34]
( 2 S) N 1― ( 1 — M e t h y I — 3— t r i f I u o r ome t h y I ― 1 H— p y r a z o l e— 4— c a r b o n y) — N2— (2, 2， 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — p r o p a n e— 1， 2 ― d i am i n eの合成
[0233] (化 49)
Me
Figure imgf000055_0002
[0234] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XV I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 1—メ チル一 3—トリフロォロメチル一 1 H—ピラゾール一 4 _カルボニル ク口 リ ドにして、 0. 3 gスケールで実施例 9と同様にして反応を行った。
橙色固体 収量 0. 38 g (収率 79%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 1. 24 (3 H， d， J = 6. 83 H z) ， 3. 50 (2 H, m) ， 3. 93 ( 1 H, m) ， 3. 96 (3 H, s) ， 4. 42 (2 H, m) ， 5. 34 ( 1 H, d， J = 7. 32 H z) ， 6. 3 9 ( 1 H, b r s) , 7. 89 ( 1 H, s) .
[0235] [実施例 35]
N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- p r o I i n am i d e (以下、 化合物 （XV— 2) と称する） の合 成
[0236] (化 50)
Figure imgf000056_0001
[0237] プロリンアミ ド 5. O gを含む水 65m lに、 2， 2， 2_トリフルォロ ェトキシカルボニルクロリ ド 8. 54 gを含むジォキサン 7 m I を室温で滴 下した。 反応液の p Hが 8になつた時点で 8重量％水酸化ナトリゥム水溶液 の滴下も同時に開始して、 反応液の p Hを 8±0. 5に維持した。 滴下終了 後、 2時間撹拌した後に、 酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を硫酸ナト リウ厶で乾燥し濾過した後に、 濾液を減圧下で溶媒留去した。 得られた固体 は表題の化合物であった。
白色固体 収量 8. 48 g (収率 81 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 82 (3 H， m) ， 2. 1 6 (1 H， m) ， 3. 38 ( 1 H, m) ， 3. 46 ( 1 H, m) ， 4. 1 3 ( 1 H ， m) ， 4. 6-4. 7 (2 H， m) ， 6. 99 ( 1 H, s) , 7. 41 ( 1 H， s) .
[0238] [実施例 36] N— ( 2 , 2 , 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- p r o l i n o n i t r i l e (以下、 化合物 （X V I _ 2) と称す る） の合成
[0239]
Figure imgf000057_0001
[0240] 化合物 （ I ) を化合物 （XV— 2) にして、 5. O gスケールで実施例 2 と同様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなく、 カラムクロマトグラフ ィ一にて精製を行った。
黄色透明油状物質 収量 4. 1 3 g (収率 89%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 2. 1 -2. 3 (4 Η, m) ， 3. 46 ( 1 H， m) ， 3. 63 ( 1 H, m) ， 4. 49 ( 1 H, m) ， 4. 6 1 (2 H， m) .
[0241] [実施例 37]
( 2 S) — N— ( 2 , 2， 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — 2— (am i n ome t h y I ) — p y r r o I i d i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （XV I I ) と称する） の合成
[0242]
Figure imgf000057_0002
[0243] 化合物 （2) を化合物 （XV I —2) にして、 2. O gスケールで実施例 5と同様に反応を行った。
白色固体 収量 1. 67 g (収率 7 1 %)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 8-2. 0 (4 Η, m) ， 2. 8 6 ( 1 H, m) ， 2. 96 ( 1 H, m) ， 3. 38 (2 H， m) ， 4. 03 ( 1 H， m) ， 4. 69 (2 H， m) ， 8. 1 9 (3 H， b r s) .
[0244] [実施例 38]
( 2 S) — N— ( 2 , 2， 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — 2— (N— t o I u o y I — am i n ome t h y I ) — p y r r o I i d i n eの合成
[0245] (化 53)
0
(D
Figure imgf000058_0001
[0246] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XV I I ) にして、 0. 5 gスケールで実施 例 9と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 50 g (収率 80%)
1 H NMR (C D C I 3 ；) δ 1. 8-2 2 (4 H, m l) 2. 39 I
3 H, s) ， 3 . 4-3. 5 (3 H, m) ， 3 68 ( 1 H m ) ， 4. 1
9 ( 1 H, m) ， 4. 52 (2 H， m ) ， 7 2 3 ( 2 H ' d ' J = 8. 2
9 H z) , 7. 7 2 (2 H , d , J = 8. 2 9 H z) , 1 7 9 ( 1 H, b r s ) .
[0247] [実施例 39]
(2 S) -N - (2， 2 ， 2-T r i f I u o r o e t h o X y c a r b o n y I ) ― 2 {N- ( 1 — m e t h y I - 3 ― t r i f 1 u o r o m e t h y I - 1 H- p y r a z — c a r b o n y) ― a m i n o m e t h y I } - p y r r o I i d i n eの合成
[0248] (ィ匕 54 )
Figure imgf000058_0002
[0249] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XV I I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 1 _ メチル _3_トリフロォロメチル _ 1 H—ピラゾール一 4—カルボニル ク ロリ ドにして、 0. 3 gスケールで実施例 9と同様にして反応を行った。 無色透明オイル 収量 0. 46 g (収率 >0. 99%)
1 H NMR (C D C I 3) 51 - 8-2. 2 (4 H, m) ， 3. 4-3 . 7 (4 H, m) ， 3. 96 (3 H, s) ， 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 4 9 (2 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s) , 7. 80 ( 1 H, s) .
[0250] [実施例 40]
( 2 S) — N— ( 2 , 2， 2— T r i f l u o r o e t h o x y c a r b
0 n y I ) ― 2 { N― ( 2 , 4— d i c h I o r o b e n z o y I ) —am
1 n o m e t h y I } — p y r r o l i d i n eの合成
[0251] (ィ匕 55)
Figure imgf000059_0001
[0252] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XV I I ) に、 トルオイル酸クロリ ドを 2，
4—ジクロ口ベンゾィル クロリ ドにして、 0. 3 gスケールで実施例 9と 同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 37 g (収率 81 %)
1 H NMR (C D C I 3) 51 - 7-2. 2 (4 H, m) ， 3. 4-3 . 8 (4 H, m) , 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 48 (2 H, m) , 7. 2 9 ( 1 Η, d d， J = 1. 95， 8. 30 Η ζ) , 7. 34 ( 1 Η, b r d ) ， 7. 42 ( 1 Η, d， J = 1. 95 H z) , 7. 53 ( 1 H, d， J = 8. 30 H z) .
[0253] [実施例 41 ]
N— Me t h y l — N— (2, 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) - L- v a I i n am i d e (以下、 ィ匕合物 （XV I I I と称する） の合成
[0254] (化 56 )
Figure imgf000060_0001
[0255] N_メチル _ L—バリンアミ ド 3. 0 g、 炭酸水素ナトリウム 4. 54 g を含む水 6 Om lに、 2， 2， 2 _トリフロォ口エトキシカルボニルクロリ ド 3. 5 1 gを含むジォキサン 6 m I を、 室温で 20分間かけて滴下した。 2時間撹拌した後に酢酸ェチルを加えて分液した。 得られた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥、 濾過した後に、 減圧下で溶媒留去した。 得られた化合物は 表題の化合物であった。
無色油状物質 収量 4. 6 1 g (収率 >99%)
1 H NMR (C D C I 3) 50. 89 (3 H, d) ， 0. 99 (3 H, d) ， 2. 28 ( 1 H, m) , 2. 94 (3 H, s， ma j o r ) , 2. 9 5 (3 H, s， m i n o r ) , 4. 09 ( 1 H, d) ， 4. 5 1 (2 H, m ) , 5. 60 ( 1 H, b r s) ， 6. 04 ( 1 H, b r s) .
[0256] [実施例 42]
N— M e t h y l — N— (2, 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y l ) — L— v a l i n o n i t r i I e (以下、 ィ匕合物 ( X I X) と称する） の合成
[0257] (化 57)
Figure imgf000060_0002
化合物 （ I ) を化合物 （XV I I I ) にして、 4. 27 gスケールで実施 例 2と同様にして反応を行った。 その際、 蒸留ではなく、 カラムクロマトグ ラフィ一にて精製を行った。
無色油状物質 収量 3. 36 g (収率 85%) 1 H NMR (C D C I 3) O 0. 94 (3 H， d， J = 6. 34 H z)
， 1. 1 8 (3 H， d， J = 6. 34 H z) , 2. 1 3 ( 1 H, m) ， 3.
0 1 (3 H， s) ， 4. 4-4. 6 (2 H， m) ， 4. 80 ( 1 H, d， J
= 1 0. 73 H z) .
[0259] [実施例 43]
(2 S) - 3 -M e t h y l -N2-me t h y l -N2- (2, 2， 2 - t r i f l u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1，
2— d i am i n e h y d r o c h l o r i d e (以下、 化合物 （XX) と称する） の合成
[0260] (化 58)
Figure imgf000061_0001
[0261] 化合物 （ I I ) を化合物 （X I X) にして、 2. 40 gスケールで実施例
5と同様に反応を行った。
白色固体 収量 2. 49 g (収率 89%)
1 H NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 77 (3 Η, d， J = 6. 34 H z ) ， 0. 93 (3 H, d， J = 6. 34 H z) , 1. 83 ( 1 H, m) , 2 . 76 (3 H, s) ， 3. 00 (2 H, m) ， 3. 77 ( 1 H, m) ， 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 77 ( 1 H, m) , 7. 99 (3 H, b r s) .
[0262] [実施例 44]
(2 S) - 3 -M e t h y I -N2-M e t h y l —N 1— {4 - ( t r i f I u o r ome t h y I ) b e n z o y I } — N 2— (2， 2 , 2— t r i f I u o r o e t h o x y c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0263] (化 59) N
Figure imgf000062_0001
[0264] 化合物 （ I I I ) を化合物 （XX) に、 トルオイル酸クロリ ドを 4_ (ト リフルォロメチル） ベンゾィル クロリ ドにして、 0. 3 gスケールで実施 例 9と同様にして反応を行った。
白色固体 収量 0. 43 g (収率 96%)
1 H NMR (C D C I 3) δ 0. 93 (3 Η, m) ， 1. 07 (3 H, m) ， 1. 95 ( 1 H, m) ， 2. 85 (3 H， s， ma j o r ) , 2. 8 6 (3 H， s， m i n o r ) , 3. 55 ( 1 H, m) ， 3. 78-3. 89 (2 H， m) ， 4. 45 ( 1 H, m) ， 4. 53 ( 1 H, m) ， 6. 1 5 ( 1 H , b r s， J = m i n o r ) , 6. 55 ( 1 H , b r s， ma j o r ) ， 7. 78 (2 H， m) ， 7. 8 1 (2 H， m) .
[0265] [実施例 45]
( 2 S) ― 3— M e t h y I — N 1— { 4― ( t r i f I u o r ome t h y I ) b e n z o y l } — N 2— (b e n z o f u r a n— 2— c a r b o n y I ) — b u t a n e— 1， 2— d i am i n eの合成
[0266] (化 60)
Figure imgf000062_0002
ベンゾフラン _2_カルボン酸 0. 28 g含む T H F 5m Iに、 N， N' _ カルボニルジイミダゾール 0. 33 gを加えて 1時間撹拌し、 N— (ベンゾ フラン一 2—カルボニル） 一イミダゾールを調製した。 これにイミダゾール 0. 23 g、 化合物 （ I I I ) 0. 3 gを順に加えて 3時間反応した。 酢酸 ェチルと水を加えて分液した後に、 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順で分液した。 得られた有機層を硫酸ナトリウム で乾燥、 濾過した後に、 減圧下で溶媒留去した。 残渣に I P Eを加えて白色 の析出物を濾取した。 得られた化合物は表題の化合物であった。
白色固体 収量 0. 35 g (収率 84%)
産業上の利用可能性
本発明は、 含ハロゲン力ルバマート基とァシル基を有するエチレンジアミ ン誘導体に関して、 工業的生産に有利な方法を提供することが可能であり、 産業上の利用価値は高い。

Claims

請求の範囲 [1] —般式 （1 )
(化 1 )
Figure imgf000064_0001
(式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1〜 6のアル キル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ 独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されて もよい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置 換されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R4とが結合し炭素原子数 3~6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3 または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物を酸 存在下で接触水素化反応を行うことにより、 一般式 （2)
(化 2)
Figure imgf000065_0001
(式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物 (： 変換し、 次いで、 一般式 （3)
(化 3)
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
八
(式中、 R5は置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 Xは脱離基を表 す。 ） で表される化合物と反応させることにより、 一般式 （4)
(化 4)
Figure imgf000065_0004
(式中、 R 1、 R2、 R3、 R 4および R 5は前記の通り。 ） で表される化 合物を製造する方法。
[2] 請求項 1において、 一般式 （1 ) で表される化合物が、 一般式 （5)
(化 5)
Figure imgf000066_0001
(式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物を 脱酸素剤と反応させることにより得られることを特徴とする、 請求項 1に記 載の製造方法。
[3] 請求項 2において、 一般式 （5) で表される化合物が、 一般式 （6)
(化 6)
R3 R4
Figure imgf000066_0002
(式中、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物と一般式
(7)
(化 7)
〇
R1、o人 Y (式中、 R 1は前記の通りであり、 Yはハロゲン原子を表す。 ） で表される 化合物を水存在下で反応させることにより得られることを特徴とする、 請求 項 2に記載の製造方法。
[4] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜
6のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキル基を 表し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2と が結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしくは置換 されてもよいへ亍ロアリール基を表す、 請求項 1に記載の製造方法。
[5] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜
6のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基を 表し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2と が結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしくは置換 されてもよいへテロアリ一ル基を表す、 請求項 2に記載の製造方法。
[6] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基を 表し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2と が結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよく、 或いは、 R 5は置換されてもよいァリール基、 もしくは置換 されてもよいへ亍ロアリ一ル基を表す、 請求項 3に記載の製造方法。
[7] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基である請求項 4に記載の製造方法。
[8] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~6 のアルキル基である請求項 5に記載の製造方法。
[9] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基である請求項 6に記載の製造方法。
[10] —般式 （1 )
(化 8)
Figure imgf000068_0001
(式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1〜 6のアル キル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ 独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されて もよい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置 換されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R4とが結合し炭素原子数 3~6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3 または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物を酸 存在下で接触水素化反応を行うことにより、 一般式 （2)
(化 9)
Figure imgf000069_0001
(式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物に 変換する製造方法。
[11] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜
6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキル基を 表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R2と が結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよい、 請求項 1 0に記載の製造方法。
[12] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~6 のアルキル基である請求項 1 1に記載の製造方法。
[13] —般式 （5)
(化 1 0)
Figure imgf000069_0002
(式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアル キル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ 独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~6のアルキル基、 置換されて もよい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置 換されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 もしくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3 または R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4 〜5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物を脱 酸素剤と反応させることにより、 一般式 （1 )
(化 1 1 )
Figure imgf000070_0001
(式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物に 変換する製造方法。
[14] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基を 表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R2と が結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよい、 請求項 1 3に記載の製造方法。
[15] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~6 のアルキル基である請求項 1 4に記載の製造方法。 —般式 （6)
(化 1 2)
R3 R4
Figure imgf000071_0001
(式中、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロア ルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいへテロ ァリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよ い炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されてもよい炭素数 3〜6のシクロアル キル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいァリールアルキル 基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 もしくは置換されてもよいへテロ ァリールアルキル基を表し、 また、 R3と R4とが結合し炭素原子数 3〜6 の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2 とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を 形成してもよい。 ） で表される化合物と一般式 （7)
(化 1 3)
Figure imgf000071_0002
(式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている 炭素数 3~6のシクロアルキル基を表し、 Yはハロゲン原子を表す。 ） で表 される化合物を水存在下で反応させることにより、 一般式 （5)
(化 1 4)
Figure imgf000072_0001
(式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4は前記の通り。 ） で表される化合物に 変換する製造方法。
[17] 式中、 R 1は少なくとも 1つのハロゲン原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基を 表し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよい ァリールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R2と が結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形 成してもよい、 請求項 1 6に記載の製造方法。
[18] 式中、 R 1が少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基である請求項 1 7に記載の製造方法。
[19] —般式 （2)
(化 1 5)
Figure imgf000072_0002
(式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R 2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリール基を表し、 R 3と R 4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R 3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。
[20] 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表 し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6 のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいァ リールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが 結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成 してもよい、 請求項 1 9に記載の化合物。
[21 ] —般式 （1 )
(化 1 6 )
Figure imgf000073_0001
(式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R3と R4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。
[22] 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基を表し、 R2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキル基を表 し、 R3と R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~6 のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいァ リールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが 結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成 してもよい、 請求項 21に記載の化合物。
[23] —般式 （5)
(化 1 7)
Figure imgf000074_0001
(式中、 R 1は、 少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 もしくは少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭 素数 3 ~ 6のシクロアルキル基を表し、 R2は水素、 炭素数 1 ~ 6のアルキ ル基、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 も しくは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 3と R 4はそれぞれ独 立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換されても よい炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換 されてもよいァリールアルキル基、 置換されてもよいへ亍ロアリール基、 も しくは置換されてもよいへ亍ロアリールアルキル基を表し、 また、 R 3と R 4とが結合し炭素原子数 3〜6の環構造を形成してもよく、 或いは、 R 3ま たは R 4のどちらか一方と R 2とが結合し総原子数 5〜 6 (炭素原子数 4〜 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成してもよい。 ） で表される化合物。 式中、 R 1は少なくとも 1つのフッ素原子で置換されている炭素数 1〜6 のアルキル基を表し、 R 2は水素、 もしくは炭素数 1〜 6のアルキル基を表 し、 R 3と R 4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されてもよい炭素数 1〜6 のアルキル基、 置換されてもよいァリール基、 もしくは置換されてもよいァ リールアルキル基を表し、 また、 R 3または R 4のどちらか一方と R 2とが 結合し総原子数 5 ~ 6 (炭素原子数 4 ~ 5、 窒素原子数 1 ) の環構造を形成 してもよい、 請求項 2 3に記載の化合物。
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