WO2007075102A1 - Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales - Google Patents

Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales Download PDF

Info

Publication number
WO2007075102A1
WO2007075102A1 PCT/RU2005/000677 RU2005000677W WO2007075102A1 WO 2007075102 A1 WO2007075102 A1 WO 2007075102A1 RU 2005000677 W RU2005000677 W RU 2005000677W WO 2007075102 A1 WO2007075102 A1 WO 2007075102A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
phenylthiomethyl
pharmaceutically acceptable
drug
compound
Prior art date
Application number
PCT/RU2005/000677
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Irina Anatolievna Leneva
Original Assignee
Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'masterklon'
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'masterklon' filed Critical Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'masterklon'
Priority to JP2008548454A priority Critical patent/JP2009522257A/ja
Priority to EA200800842A priority patent/EA015132B1/ru
Priority to EP05857676A priority patent/EP1970061A4/en
Priority to US12/159,563 priority patent/US20090326037A1/en
Priority to PCT/RU2005/000677 priority patent/WO2007075102A1/ru
Publication of WO2007075102A1 publication Critical patent/WO2007075102A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to the search and development of new drugs for the treatment and prevention of viral infections, mainly influenza viruses.
  • the first generation of such drugs include drugs of the adamantane series: amantadine and remantadine.
  • the antiviral effect of these drugs is due to the fact that these drugs block the ion channels formed by the transmembrane region of the M2 viral protein.
  • the amantadine and remantadine molecules corresponding in size to the diameter of these ion channels, inhibit proton transfer, thereby increasing the pH inside the endosomes.
  • Ribavirin is a purine nucleoside analogue that is quite effective against influenza A and B viruses, but should be used with caution in patients with previous anemia, diabetes, or coronary artery disease. In addition, ribavirin has a teratogenic effect.
  • Second-generation drugs include neuraminidase inhibitors: zanamivir, oseltamivir, and peramivir.
  • Neuraminidase is one of the main enzymes involved in the replication of influenza A and B viruses. When it is inhibited, the release of new viral particles from infected cells and the further spread of the virus in the body are difficult.
  • the disadvantages of these drugs include quite frequent (about 10%) side effects. effects in the form of nausea and vomiting when taking oseltamivir, the occurrence of irritation of the nasopharynx when taking zanamivir. In addition, they are very expensive.
  • neuraminidase inhibitors are currently complicated by the fact that recently, in February 2005, the influenza A virus, H5N1, resistant to oseltamivir, was isolated (Natura, 2005, vol. 437, N ° 20). For him, the possibility of transmission from person to person is confirmed.
  • the closest analogue of the present invention is 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5-oxo-6-bromindole hydrochloride (arbidol), intended for the treatment and prevention of influenza A and B y adults and children (RF Patent N22008004).
  • arbidol 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5-oxo-6-bromindole hydrochloride
  • RF Patent N22008004 RF Patent N22008004
  • the technical result of the present invention is the creation of more effective and less toxic drugs by combining arbidol or its structural analogues with proven antiviral activity, with an antiviral drug having a different mechanism of action. This combination enhances the effectiveness of low doses of drugs, and also by reducing the dose reduces the likelihood of side effects and the emergence of resistant strains of the virus.
  • arbidol or its analogues and at least one drug selected from the following groups of antiviral drugs: ribavirin; inhibitors of viral neuraminidase, preferably zanamivir, oseltamivir or peramivir; blockers of M 2 channels, preferably amantadine or remantadine.
  • arbidol (or its analogues) together with zanamivir, peramivir, oseltamivir, adamantine, remantadine or ribavirin exhibit significantly higher activity, due to which it became possible to reduce their content in the drug when the same or even stronger therapeutic effect is achieved.
  • R 1 is alkyl with the number of carbon atoms from 1 to 5; hydroxyalkyl, chlorine; R 2 is alkyl with the number of carbon atoms from 1 to 5, phenyl, substituted phenyl, where alkyl, hydroxyalkyl, chloro, bromo can be used as a substituent;
  • Rz represents H or Br
  • A is S, SO 2 , SO.
  • the present invention discloses drugs containing, as one of the components, an effective amount of a compound of general formula I, and as another, an effective amount of an antiviral agent with a different mechanism of action belonging to one of the above groups of drugs, namely: adamantane-type preparations, preferably amantadine or remantadine; neuraminidase inhibitors, preferably zanamivir, oseltamivir or peramivir; or remantadine.
  • adamantane-type preparations preferably amantadine or remantadine
  • neuraminidase inhibitors preferably zanamivir, oseltamivir or peramivir
  • remantadine remantadine
  • compositions comprise 1-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carboxy-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-6-bromindolol (arbidol) or l-methyl-2-phenylthio-methyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-5-dimethyl-4-hydroxychloride hydrochloride.
  • oxi-6-bromindole sulfone sulfone
  • pharmaceutically acceptable salts of these compounds in combination with oseltamivir.
  • compositions can be used in the form of various dosage forms, for example, in the form of a solid dosage form, preferably in the form of tablets or capsules, as well as in the form of a solution for injection.
  • pharmaceutical carriers accepted in pharmaceutical chemistry can be used to prepare a means for delivering the active component into the patient.
  • the preparations may additionally contain fillers, binders, targeted additives, and the like. 5 (for example, as indicated in 2 "d ed. Lopd: The Ppharmacutal Pres; 1994).
  • Targeted additives include complexing agents such as EDTA, ascorbic acid and other antioxidants, hydrocarbons such as dextrin, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyalkyl methyl cellulose and stearic acid etc.
  • preparations may include other traditional additives, for example, flavoring, aromatic, etc.
  • Combinations of drugs according to this invention are also suitable for the manufacture of controlled release pharmaceutical preparations in which the release of active ingredients
  • the effective dose of the active ingredient depends on whether the compound is used prophylactically (lower doses) or to treat a viral infection. In addition, the effective dose may also depend on weight, age,
  • % inhibition 100- (OP 49 o experiment; OP 490 cell control) / (OP 49 o virus control in the absence of compound - OP 49 o cell control). Where OP 49 o - optical density at the corresponding wavelength.
  • arbidol added to the cells 2 hours after their infection, has a negligible effect on the reproduction of the virus.
  • both viral neuraminidase inhibitors taken separately, only achieve about 50% inhibition.
  • the combined use of arbidol or its analogues with neuraminidase inhibitors 2 hours after infection can significantly enhance the effect of both drugs.
  • the combination of 3 ⁇ g / ml of arbidol and 3.3 mg of zanamivir (oseltamivir) made it possible to achieve 90% inhibition of the virus, while a 10 times greater amount of zanamivir or oseltamivir without the addition of arbidol suppresses reproduction by only 50%.
  • Example 2 Effect of arbidol (A) and its analogue - l-methyl-2- (p-methyl-fenilcylfometil) -3- kapbetokci-4-dimetilaminometil-5-oxy-6-bromindol (D) in combination with blockers M 2 channels for the reproduction of influenza A virus / Singapore / 1/57 in MDCK cell culture.
  • arbidol with M2-channel blockers can also achieve a higher antiviral effect than when using the same drugs separately, but in this case higher concentrations of arbidol are needed than in Example JMeI.
  • amantadine as can be seen from table No. 2, the greatest synergistic effect was observed at an arbidol concentration starting from 5 ⁇ g / ml and an amantadine concentration of 0.3 -5 ⁇ g / ml. Similar data were obtained with the use of remantadine.
  • mice white mice weighing from 15 to 20 g., Delivered from the nursery of the Virology Center NIIM MO RF (Sergiev Posad).
  • the drugs were administered orally.
  • the effectiveness of the drug was studied using the influenza virus as an example in an MDCK cell culture by standard enzyme-linked immunosorbent assay. The results showed that the effectiveness of the new compound exceeds that for the well-known drug arbidol.
  • l-Methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbetoxy-5-oxi-6-bromindole sulfone can be used in various dosage forms, including using pharmaceutical carriers adopted in pharmaceutical chemistry to prepare a means of delivery of the active component into the patient's body.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
5 Изобретение относится к области медицины, а именно к поиску и разработке новых лекарственных средств для лечения и профилактики вирусных инфекций, преимущественно вирусов гриппа.
В настоящее время известно большое количество противовирусных препаратов. К первому поколению таких препаратов относятся препараты ю адамантанового ряда: амантадин и ремантадин. Противовирусный эффект этих препаратов обусловлен тем, что указанные препараты блокируют ионные каналы, образованные трансмембранной областью вирусного белка M2. Молекулы амантадина и ремантадина, соответствующие по размерам диаметру этих ионных каналов, ингибируют перенос протонов, повышая тем самым рН внутри эндосом.
15 Благодаря этому внутри вириона создаются условия, препятствующие выходу рибонуклеопротеида и транскрипции вирусного генома. Следствием этого процесса является подавление репродукции вируса. Однако препараты адамантанового ряда эффективны только в отношении вирусов гриппа А. Кроме того их применение ограничено наличием серьезных побочных эффектов и
20 быстрым возникновением и распространением резистентным к ним штаммов.
Рибавирин - пуриновый аналог нуклеозидов, достаточно эффективен против вирусов гриппа А и В, но должен использоваться с осторожностью у пациентов с предшествующей анемией, диабетом или заболеванием коронарных артерий. Кроме того, рибавирин обладает тератогенным эффектом.
25 К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир, озельтамивир и перамивир. Нейраминидаза - один из основных ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании затрудняется высвобождение новых вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшее распространение вируса в организме. К зо недостаткам этих лекарств относятся достаточно частые (около 10%) побочные эффекты в виде тошноты и рвоты при приеме озельтамивира, возникновение раздражения носоглотки при приеме занамивира. Кроме того, они весьма дороги. Использование ингибиторов нейраминидазы в настоящее время осложняется еще и тем, что недавно, в феврале 2005г., был выделен вирус гриппа А, H5N1, устойчивый к озельтамивиру (Nаturе, 2005, vol.437, N°20). Для него подтверждена возможность передачи от человека к человеку.
Наиболее близким аналогом данного изобретения является гидрохлорид 1- мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6- броминдола (арбидол), предназначенный для лечения и профилактики гриппа А и B y взрослых и детей (Патент РФ N22008004). Механизм противовирусного действия этого препарата точно не установлен, предполагается, что арбидол препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Но данный препарат эффективен преимущественно на начальных стадиях заболевания. Учитывая изложенное, поиск новых препаратов для лечения вирусных инфекций остается весьма актуальным.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание более эффективных и менее токсичных лекарственных средств за счет комбинации арбидола или его структурных аналогов, обладающих доказанной противовирусной активностью, с противовирусным препаратом, имеющим иной механизм действия. Такая комбинация усиливает эффективность низких доз препаратов, а также за счет снижения дозы позволяет уменьшить вероятность проявления побочных эффектов и возникновения резистентных штаммов вируса.
Указанный результат достигается при совместном использовании арбидола или его аналогов и, по меньшей мере, одного препарата, выбранного из следующих групп противовирусных препаратов: рибавирина; ингибиторов вирусной нейраминидазы, предпочтительно занамивира, озельтамивира или перамивира; блокаторов M2-кaнaлoв, предпочтительно амантадина или ремантадина. В заявленном изобретении арбидол (или его аналоги) совместно с занамивиром, перамивиром, озельтамивиром, адамантином, ремантадином или рибавирином проявляют значительно более высокую активность, благодаря чему стало возможным уменьшить их содержание в препарате при достижении того же или даже более сильного лечебного эффекта.
Активные аналоги арбидола, обладающие противовирусными свойствами, могут быть описаны при помощи формулы I:
Figure imgf000004_0001
где R1 - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5; оксиалкил, хлор; R2 - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, фенил, замещенный фенил, где в качестве заместителя могут использоваться алкил, оксиалкил, хлор, бром;
Rз представляет собой H или Br;
R4 - H, CH2N(CH3), R5 - H5 COOC2H5, n=0-2;
А - S, SO2, SO.
Аналоги арбидола, соответствующие формуле I, в том числе их синтез и физико-химические свойства, описаны в литературе (Химико-фармацевтический журнал, NsI, 1995, c.51-53, Химико-фармацевтический журнал; N° 2; 1995, с. 5-8; Химико-фармацевтический журнал, N°l, 1998, c.565-569). Среди указанных аналогов автором было выявлено наиболее активное соединение - l-мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoлa сульфон, имеющее следующую структурную формулу:
Figure imgf000005_0001
В результате исследований было неожиданно обнаружено, что l-мeтил-2- фенилтиометил- 3 - карбэтокси - 4 - диметиламинометил - 5 - окси - 6 - броминдола сульфон обладает значительно меньшей токсичностью, чем арбидол, в то время как достигаемый противовирусный эффект сравним и даже превосходит таковой у арбидола и других изученных аналогов арбидола. Данное соединение может применяться как самостоятельно для лечения вирусных инфекций, так и в комбинации с препаратами из указанных выше групп, что значительно повышает эффективность воздействия.
В наиболее общем варианте настоящее изобретение раскрывает лекарственные средства, в качестве одного из компонентов содержащие эффективное количество соединения общей формулы I, а в качестве другого - эффективное количество противовирусного средства с другим механизмом действия, принадлежащего к одной из перечисленных выше групп лекарственных средств, а именно: препаратам адамантанового ряда, предпочтительно - амантадин или ремантадин; ингибиторам нейраминидазы, предпочтительно - занамивир, озельтамивир или перамивир; или ремантадин.
Наиболее предпочтительно такие композиции содержат гидрохлорид 1- мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoлa (арбидол) или l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5- oкcи-6-бpoминдoлa сульфон (сульфон) или фармацевтически приемлемые соли этих соединений в комбинации с осельтамивиром.
Указанные выше комбинации могут применяться в виде различных лекарственных форм, например, в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблеток или капсул, а также в виде раствора для инъекций. При этом могут быть использованы фармацевтические носители, принятые в фармацевтической химии для приготовления средства доставки активного компонента в организм пациента. Кроме того, препараты могут дополнительно содержать наполнители, связующие, целевые добавки и т.п. 5 (например, как указано в 2"d еd. Lопdоп: Тhе Рhаrmасеutiсаl Рrеss; 1994). Целевые добавки включают комплексообразующие агенты, такие как ЭДТА, аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, углеводороды, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Помимо ингредиентов, упомянутых выше, препараты могут ю включать и другие традиционные добавки, например, вкусовые, ароматические и т.п.
Комбинации лекарственных препаратов, согласно данному изобретению, также пригодны для получения фармацевтических препаратов с регулируемым высвобождением, в которых высвобождение активных ингредиентов
15 контролируется и регулируется для уменьшения частоты приема лекарственной дозы и улучшения фармакокинетического профиля.
Эффективная доза активного компонента зависит от того, используется ли соединение профилактически (более низкие дозы) или для лечения вирусной инфекции. Кроме того, эффективная доза может зависеть также от веса, возраста,
20 пола больного и наличия сопутствующих заболеваний.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Действие арбидола и его аналогов в комбинации с ингибиторами вирусной 25 нейраминидазы на репродукцию вируса гриппа A/Cингaпyp/1/57 в культуре клеток MDCK.
Изучение противовирусной активности препаратов (во всех примерах) проводилось на культуре клеток MDCK методом иммуноферментного анализа.
Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым препаратом зо определяли по формуле: % ингибирования = 100-(OП49o опыта- OП490 клеточного кoнтpoля)/( OП49o вирусного контроля в отсутствие соединения - OП49o клеточного контроля). Где OП49o - оптическая плотность при соответствующей длине волны. Обозначения изучаемых соединений: А - арбидол, В - l-мeтил-2-(4-мeтил- фeнилcyльфoмeтил)-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл, C - I -мeтил-2-(4-oкcиэтил-фeнилcyльфoмeтил)-3-кapбэтoкcи-4-димeтил- aминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл. Соответствующие данным соединениям (А, В, С) проценты ингибирования приведены в Таблице JNeI через запятую.
Таблица N°l
Figure imgf000007_0001
Из приведенной таблицы видно, что арбидол, добавленный к клеткам через 2 часа после их инфицирования, оказывает незначительное действие на репродукцию вируса. Аналогичным образом, и оба ингибитора вирусной нейраминидазы, взятые по отдельности, позволяют достичь лишь порядка 50% ингибирования. Однако совместное использование арбидола или его аналогов с ингибиторами нейраминидазы через 2 часа после инфицирования позволяет значительно усилить эффект обоих препаратов. Комбинация 3 мкг/мл арбидола и 3,3мг занамивира (озельтамивира) позволила достичь 90% ингибирования вируса, в то время как в 10 раз большее количество занамивира или озельтамивира без добавления арбидола подавляет репродукцию лишь на 50%.
При использовании 10-12 мг занамивира или озельтамира, чтобы достичь 100% подавления репродукции вируса, достаточно всего 1 мкг арбидола.
Пример 2. Действие арбидола (А) и его аналога - l-мeтил-2-(п-мeтил-фeнилcyльфoмeтил)-3- кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoлa (D) в комбинации с блокаторами M2-кaнaлoв на репродукцию вируса гриппа А/Сингапур/ 1/57 в культуре клеток MDCK.
Соответствующие указанным соединениям (A, D) проценты ингибирования приведены в Таблице JNeI через запятую.
Таблица N°2
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Комбинация арбидола с блокаторами M2-кaнaлoв позволяет также достичь более высокого противовирусного эффекта, чем при использовании тех же препаратов по отдельности, но в данном случае нужны более высокие концентрации арбидола, чем в Примере JMeI . В опытах с амантадином, как видно из таблицы N°2, наибольший синергетический эффект наблюдался при концентрации арбидола, начиная с 5 мкг/мл и концентрации амантадина 0,3 -5 мкг/мл. Аналогичные данные были получены и при использовании ремантадина.
Пример 3
Действие арбидола в комбинации с рибавирином на репродукцию вируса гриппа А/Сингапур/ 1/57 в культуре клеток MDCK.
Таблица JYаЗ
Figure imgf000009_0002
Добавление к различным концентрациям арбидола рибавирина также увеличивало его ингибирующий эффект, но степень увеличения оказалась различной при разных концентрациях. Наиболее удачной оказалась комбинация: 10 мкг арбидола + 10 мкг рибавирина. Пример 4
Противовирусное действие арбидола в комбинации с озельтамивиром на репродукцию вируса птичьего гриппа (H5N1) на экспериментальной модели (белые мыши).
Животные: белые мыши массой от 15 до 20 г., поставленные из питомника Вирусологического центра НИИМ МО РФ (г. Сергиев Посад).
Препараты вводили перорально.
Оценка эффективности препаратов проводилась по снижению уровня смертности мышей.
Таблица N°4
Figure imgf000010_0001
Пример 5.
Определение токсичности l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кaρбэтoкcи-5-oкcи-6- броминдола сульфона в сравнении с арбидолом.
Таблица N°5
Figure imgf000010_0002
Введение препаратов проводилось внутрижелудочно, период наблюдения за животными составлял 14 суток. Как видно из таблицы, l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6- броминдола сульфон оказался существенно менее токсичным, чем арбидол. Это подтверждается значениями ЛД5o- Для арбидола этот параметр составил 860±50 мг/кг, а для сульфона - 3600±180мг/кг для мышей, т.е. в 4 раза больше. Тот же параметр для крыс соответственно - 1720 ±70 мг/кг и 5350±250 мг/кг, т.е. в 3 раза больше, чем у арбидола.
Пример 6.
Оценка противовирусной активности l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5- oкcи-6-бpoминдoлa сульфона в сравнении с арбидолом на примере вируса гриппа A/PR/8/34 в культуре клеток MDCK
Таблица JSП≥7
Figure imgf000011_0001
Эффективность препарата изучалась на примере вируса гриппа в культуре клеток MDCK стандартным методом иммуноферментного анализа. Результаты показали, что эффективность нового соединения превышает таковую для известного препарата арбидола.
Пример 7 .
Оценка эффективности l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6- броминдола сульфона в сравнении с арбидолом iп vivо.
Таблица N°8
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Изучение противовирусной активности на мышах, зараженных вирусом гриппа HЗN2, проводилось с использованием трех схем: профилактической - препараты вводились за 24 часа и потом еще за 1 час до инфицирования; лечебно- профилактической - препараты вводились за 24 часа, за 1 час до инфицирования и спустя 8 часов после инфицирования; лечебной - препараты вводились спустя 8. часов после инфицирования, и потом каждые 8 часов на протяжении 14 суток. Результаты показали, что действие сульфона сравнимо с действием арбидола в тех же концентрациях.
l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoлa сульфон может применяться в различных лекарственных формах, в том числе с использованием фармацевтических носителей, принятых в фармацевтической химии для приготовления средства доставки активного компонента в организм пациента.

Claims

Формула изобретения
1. Применение l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoлa 5 сульфона для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций.
2. Применение по п.l, отличающееся тем, что вирус представляет собой вирус гриппа.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-З- ю кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoлa сульфон в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Лекарственное средство для лечения или профилактики вирусных инфекций, отличающееся тем, что содержит соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:
Figure imgf000013_0001
где R1 - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5; оксиалкил, хлор;
R2 - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, фенил, замещенный фенил, где в качестве заместителя могут использоваться алкил, оксиалкил, хлор, 20 бром;
R3 представляет собой H или Br;
R4 - H, CH2N(CH3),
R5 - H5 COOC2H5, n=0-2; 5 A - S, SO2, SO и ингибитор вирусной нейраминидазы в эффективных количествах.
5. Лекарственное средство по п. 4, отличающееся тем, что вирус представляет собой вирус гриппа.
6. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-З-
5 кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или l-мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoлa сульфон или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
7. Лекарственное средство по п. 4, отличающееся тем, что ингибитор вирусной нейраминидазы выбран из группы, содержащей занамивир,
[О озельтамивир и перамивир.
8. Лекарственное средство для лечения или профилактики вирусных инфекций, отличающееся тем, что содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, и блокатор Мг-каналов в эффективных количествах.
.5 9. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что блокатор M2- каналов выбран из группы, содержащей амантадин, ремантадин.
10. Лекарственное средство по п. 8, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-З- кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или 1 -мeтил-2-
!0 фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бρoминдoлa сульфон или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
11. Лекарственное средство для лечения или профилактики вирусных инфекций, отличающееся тем, что содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и рибавирин.
»5
12. Лекарственное средство по п. 11, отличающееся тем, что соединение общей формулы I представляет собой l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-З- кaρбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или 1 -мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бρoминдoлa сульфон или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
ИСПРАВЛЕННЫЙЛИСТ (ПРАВИЛО 91) ISА/RU
13. Лекарственное средство для лечения или профилактики вирусных инфекций, отличающееся тем, что содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и, по меньшей мере, один из препаратов, выбранных из группы, включающей: амантадин, ремантадин, занамивир, озельтамивир, перамивир, рибавирин.
14. Способ лечения или профилактики вирусной инфекции, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества лекарственного средства по любому из пп.1-13.
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91)
ISА/RU
PCT/RU2005/000677 2005-12-28 2005-12-28 Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales WO2007075102A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008548454A JP2009522257A (ja) 2005-12-28 2005-12-28 ウイルス感染症治療用薬剤
EA200800842A EA015132B1 (ru) 2005-12-28 2005-12-28 Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций
EP05857676A EP1970061A4 (en) 2005-12-28 2005-12-28 MEDICINE PRODUCT FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
US12/159,563 US20090326037A1 (en) 2005-12-28 2005-12-28 Medicinal Agent For Treating Viral Infections
PCT/RU2005/000677 WO2007075102A1 (fr) 2005-12-28 2005-12-28 Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2005/000677 WO2007075102A1 (fr) 2005-12-28 2005-12-28 Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007075102A1 true WO2007075102A1 (fr) 2007-07-05

Family

ID=38218262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2005/000677 WO2007075102A1 (fr) 2005-12-28 2005-12-28 Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090326037A1 (ru)
EP (1) EP1970061A4 (ru)
JP (1) JP2009522257A (ru)
EA (1) EA015132B1 (ru)
WO (1) WO2007075102A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2204173A1 (en) * 2007-09-14 2010-07-07 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Masterklon" Antidiabetic pharmaceutical composition
JP2010535820A (ja) * 2007-08-14 2010-11-25 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシーズ ピー・エル・エイ チャイナ （１ｓ，２ｓ，３ｓ，４ｒ）−３−［（１ｓ）−１−アセチルアミノ−２−エチル−ブチル］−４−グアニジノ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル−１−カルボン酸水和物及びその使用
US20120052099A1 (en) * 2009-05-05 2012-03-01 Alexandr Ivanovich Archakov Pharmaceutical composition containing arbidol in the form of phospholipid nanoparticles

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102786462B (zh) * 2011-05-18 2016-08-31 中国医学科学院药物研究所 阿比朵尔盐酸盐晶b型及制法与在药品和保健品中应用
EP2931277A4 (en) * 2012-12-11 2016-07-27 Univ Vanderbilt PROCEDURE AND COMPOSITIONS WITH ACTIVE INHIBITORS AND / OR PHOSPHOLIPASE D INHIBITORS
FR3033701B1 (fr) * 2015-03-19 2021-01-15 Univ Claude Bernard Lyon Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe
WO2018112128A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 The Scripps Research Institute Arbidol analogs with improved influenza hemagglutinin potency
CN113880898B (zh) * 2020-10-30 2023-07-25 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008004C1 (ru) 1986-06-25 1994-02-28 Центр по химии лекарственных средств - ВНИХФИ Средство, обладающее профилактическим и лечебным действием в отношении вируса гриппа типа в
US20040062801A1 (en) * 2001-07-17 2004-04-01 Joaquina Faour Drug delivery device containing neuraminidase inhibitor and an H1 antagonist
RU2262350C2 (ru) * 2003-12-24 2005-10-20 Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Министерства здравоохранения Российской Федерации" Вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, и способ ее получения (варианты), иммуноглобулиновый препарат (варианты) и способ его получения, иммунобиологический препарат, поликомпонентная вакцина

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100361975C (zh) * 2003-01-04 2008-01-16 沈阳药科大学 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008004C1 (ru) 1986-06-25 1994-02-28 Центр по химии лекарственных средств - ВНИХФИ Средство, обладающее профилактическим и лечебным действием в отношении вируса гриппа типа в
US20040062801A1 (en) * 2001-07-17 2004-04-01 Joaquina Faour Drug delivery device containing neuraminidase inhibitor and an H1 antagonist
RU2262350C2 (ru) * 2003-12-24 2005-10-20 Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Министерства здравоохранения Российской Федерации" Вакцина для иммунопрофилактики и иммунотерапии заболеваний человека и животных, вызванных патогенными и условно-патогенными грамотрицательными микроорганизмами кишечной группы и их экзотоксинами, и способ ее получения (варианты), иммуноглобулиновый препарат (варианты) и способ его получения, иммунобиологический препарат, поликомпонентная вакцина

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANISIMOVA O.S. ET AL.: "Issledovanie metabolizma protivorusnogo preparata metodami TSKH, VEZHKH i Mass-spektromii", KHIMIKO-FARMATSEVITCHESKY JURNAL, MOSCOW, MEDITSINA, vol. 29, no. 2, 1995, pages 5 - 8, XP008083128 *
KRYLOVA F.: "Entsiklopediya lekarstv", 2000, MOSCOW, pages: 63,791, - 797 *
PHARM. CHEM. JOURNAL, 1995, pages 5 - 8
PHARM. CHEM. JOURNAL, 1995, pages 51 - 53
PHARM. CHEM. JOURNAL, 1998, pages 565 - 569
PHARM. CHEM. JOURNAL, no. 2, 1995, pages 5 - 8
ZOTOVAET S.A. ET AL.: "SINTEZ I PROTIVOVIRUSNAYA AKTIVNOST SULFIDOV INDOLA I BENZOFURANA", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY JURNAL. MOSCOW, MEDITSINA, vol. 29, no. 1, 1995, pages 51 - 53, XP008083129 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535820A (ja) * 2007-08-14 2010-11-25 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシーズ ピー・エル・エイ チャイナ （１ｓ，２ｓ，３ｓ，４ｒ）−３−［（１ｓ）−１−アセチルアミノ−２−エチル−ブチル］−４−グアニジノ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル−１−カルボン酸水和物及びその使用
US9272992B2 (en) 2007-08-14 2016-03-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A., China (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl]-4-guanidino-2-hydroxy-cyclopentyl-l-carboxylic acid hydrates pharmaceutical uses thereof
US9518008B2 (en) 2007-08-14 2016-12-13 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A., China (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-acetylamino-2-ethyl-butyl]-4-uanidino-2-hydroxyl-cyclopentyl-1-carboxylic acid hydrates pharmaceutical uses thereof
EP2204173A1 (en) * 2007-09-14 2010-07-07 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo "Masterklon" Antidiabetic pharmaceutical composition
JP2010539160A (ja) * 2007-09-14 2010-12-16 ザクリトー・アクチオネルノー・オブシェストヴォ “マスタークローン” 抗糖尿病作用を備える医薬組成物
EP2204173A4 (en) * 2007-09-14 2010-12-29 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo Masterklon PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
US8247407B2 (en) 2007-09-14 2012-08-21 Zakrytoe Artsionernoe Obschestvo “Masterclone” Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
CN101801373B (zh) * 2007-09-14 2013-03-27 马斯捷尔克劳内部股份公司 具有抗糖尿病作用的药物组合物
US20120052099A1 (en) * 2009-05-05 2012-03-01 Alexandr Ivanovich Archakov Pharmaceutical composition containing arbidol in the form of phospholipid nanoparticles

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800842A1 (ru) 2008-08-29
EP1970061A4 (en) 2009-04-08
EP1970061A1 (en) 2008-09-17
JP2009522257A (ja) 2009-06-11
EA015132B1 (ru) 2011-06-30
US20090326037A1 (en) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11207370B2 (en) Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
WO2007075102A1 (fr) Produit medicamenteux destine au traitement d'infections virales
KR0180019B1 (ko) 개량된 화학적 화합물
DK168514B1 (da) Synergistisk produkt indeholdende en kombination af amantadin og selegilin, fremgangsmåde til fremstilling af produktet og anvendelse af amantadin og selegilin til fremstilling af produktet
MX2012007410A (es) Compuestos antivirales novedosos.
WO2011088561A1 (en) Anti-viral compounds and compositions
JP2818299B2 (ja) ウイルス感染の治療におけるジデオキシヌクレオシドアナローグの使用
JP2007099747A (ja) トリインフルエンザ感染の治療
WO2020241759A1 (ja) インフルエンザウイルス感染症またはコロナウイルス感染症の予防および／または治療剤
JP2720169B2 (ja) 抗レトロウイルス活性をもつ糖タンパク処理抑制剤
EP2262365A2 (en) Use of '-thio-2'-deoxynucleosides as anri orthopoxvirus agents
JPH0232093A (ja) 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US9328084B2 (en) Nitrogen-containing biphenyl compounds, pharmaceutical compositions of same, preparation methods and anti-HIV-1 uses thereof
US6653335B2 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
JP4300409B2 (ja) クロロゲン酸エステル誘導体を用いた抗インフルエンザウイルス剤
EP3884938A1 (en) 1,2,4-trioxane compounds and compositions comprising the same for use in the treatment of covid-19
RU2256451C1 (ru) Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии
WO2021223664A1 (en) Methods for treating coronavirus infections
CN111617076B (zh) 一种含有盐酸阿比多尔的复方药物组合物及其用途
RU2255086C1 (ru) 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием
KR20100005063A (ko) 바이러스 감염을 치료하기 위한 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물
JP4601309B2 (ja) 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤
WO2004080453A1 (ja) 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤
JPH0616561A (ja) 抗レトロウイルス剤
WO1993007876A1 (fr) Remede contre les maladies hepatiques

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200800842

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008548454

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005857676

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12159563

Country of ref document: US