KR20100005063A - 바이러스 감염을 치료하기 위한 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물 - Google Patents

바이러스 감염을 치료하기 위한 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 1종 이상의 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계 및 (ii) 상기 조성물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염에 대한 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 1종 이상의 스타틴과 카페인, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 함께 포함하는, 바이러스 감염의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 예로, 바이러스 감염은 A형 인플루엔자이고, 스타틴은 로바스타틴 하이드록시산염이다.

Description

바이러스 감염을 치료하기 위한 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING A STATIN AND CAFFEINE FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTION}
본 발명은 스타틴과 카페인의 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 및 예방 방법, 특히 A형 및 B형 인플루엔자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 횡문근 융해(Rhabdomyolysis)의 치료 및 예방에, 또한 바이러스 감염 후 폐 조직의 손상을 예방하는데 사용된다.
인플루엔자는 세계적으로 가장 광범위하게 퍼져있는 감염증 중 하나이다. 미국에서만도, A형 인플루엔자 바이러스의 감염으로 인한 사망자가 매해 20,000 명 내지 40,000명으로 추산되고 있다. 또한, 인플루엔자 바이러스는 인간 집단을 통한 새로운 바이러스 균주의 급속한 전파로 인해, 전염병 또는 유행병을 야기할 위험이 있다.
인플루엔자 바이러스는 A형, B형 및 C형으로 구분되는 오르소믹소바이러스(orthomyxoviruse)이다. A형 및 B형 바이러스 입자는 8가지의 선형 세그먼트로 분할되는, (-) 가닥의 단일 가닥 RNA 게놈이 포함하고 있다. 2가지의 상이한 인플 루엔자 바이러스가 하나의 숙주에 함께 감염되면, 각각의 모 바이러스로부터 유래된 게놈 세그먼트들이 새롭게 조합된 "재배열(reassortant)" 바이러스 후손이 만들어질 수 있다.
A형 인플루엔자 바이러스는 이의 표면 단백질, 햄어글루티닌(HA 또는 H) 및 뉴라미니다제(NA 또는 N)에 따라 서브타입으로 분류될 수 있다. 14가지의 H 서브타입과 9가지의 N 서브타입이 알려져 있다. 이중 H 서브타입 3종(H1, H2 및 H3)과 N 서브타입 2종(N1 및 N2)만 일반적으로 사람들 사이에서 유행하는 것으로 알려져 있다.
사람에서의 계절성 인플루엔자 유행병은 햄어글루티닌(H) 및 뉴라미니다제(N) 단백질내 항원성 부위의 아미노산의 변화와 관련있는데, 이러한 과정을 "항원 소변이(antigenic drift)"라고 한다. 주요 유행병은, 재배열에 의해, 동물-유래 인플루엔자 바이러스로부터 신규한 햄어글루티닌 및 뉴라미니다제 유전자가, 현재 유행하고 있는 인간 바이러스의 유전자 백그라운드에 도입되는 것과 관련있는데, 이러한 과정을 "항원 대변이(antigenic shift)"라고 한다.
현재, 인간에서 인플루엔자 바이러스 감염을 예방 및 치료하는데 있어 상업적으로 이용가능한 2가지 부류의 약물, M2 이온 채널 차단제와 뉴라미니다제 저해제가 있다.
아만타딘과 리만타딘은, 복제 라이프 사이클의 초기 단계에서 바이러스가 도입되는 동안에 주로 필요한 바이러스 M2 단백질의 이온 채널 활성을 차단하는 작용을 한다. 이들 2가지 치료제는 A형 인플루엔자를 치료하는데에는 매우 효과적이지 만, 중추 신경계, 간 및 신장에 심각한 부작용을 야기한다. 감수성 인플루엔자 균주는 생체내 및 시험관내에서 신속하게 내성을 만들어낸다.
오셀타미비르(Oseltamivir)와 자나미비르(Zanamivir)는 뉴라미니다제의 작용을 차단시켜, 감염된 세포로부터 새롭게 생성되는 바이러스의 방출과 숙주내 전파를 방지한다. 이 2가지 약물들은 임상 연구에서 인플루엔자 바이러스를 효과적으로 저해하지만, 세포 배양과 환자에서는 뉴라미니다제 저해제의 선택압(selective pressure)에서 벗어나는 것으로 관찰되었다.
현행 수많은 항-바이러스 요법들은 바이러스 구성성분을 표적화하기 때문에, 바이러스 탈출 메카니즘을 보완하려는 경향이 있다.
숙주 세포내 항바이러스 반응의 강화 또는 프로바이러스의 활성의 저해에 의해, 바이러스 복제를 방해하도록 숙주를 조작하는 것을 지향하는 치료제는, 보완 방식(compensatory manner)으로 돌연변이시켜, 바이러스 자체에 대한 선택압없이 인플루엔자를 방제(control)할 수 있는 가능성이 크며, 따라서 바람직하다. 특히 바이러스가 내성을 취득할 가능성을 최소화하기 위해 바이러스와 숙주를 동시에 표적화하는 병용 요법의 가능성도 특히 주목을 끈다.
리바비린(RIBAVIRIN)은 퓨린 뉴클레오사이드 유사체를 기본으로 하는 광범위(broad-spectrum) 항바이러스제로서, C형 간염의 표준 치료 요법이다. 리바비린은 바이러스 RNA 게놈에 치명적인 돌연변이를 유발함으로써 다양한 RNA 바이러스에 대해(항바이러스) 활성을 가진 것으로 알려져 있으며, 동물성 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성도 알려져 있다. 리바비린은 다양한 바이러스에 대해 현저한 항바이러스 활성을 보이지만 인플루엔자 감염의 약제로는 승인되지 않았다. 또한, 리바비린의 현저한 독성도 약제로서의 이의 이용을 제한한다.
스타틴은 인간의 혈류내 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 스타틴은 콜레스테롤 생합성에서 반응 속도를 결정하는 효소 단계인 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임A(HMG-CoA) 리덕타제를 저해한다.
현재 이용가능한 스타틴으로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타티, 플루바스타티, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴이 있다. 로바스타틴(미국 특허 4,231,938)과 심바스타틴(미국 특허 4,444,784 및 WO 00/53566)은 락톤 형태로 투여된다. 흡수된 후, 간에서 효소적 가수분해에 의해 락톤 고리가 개환되어, 활성의 하이드록시산이 형성된다.
프라바스타틴(미국 특허 4,346,227)은 소듐염으로서 투여된다. 플루바스타틴(미국 특허 4,739,073)과 세리바스타틴(미국 특허 5,006,530 및 5,177,080)도 소듐염으로 투여되며, 이는 헥사하이드로나프탈렌 고리를 포함하고 있는 이러한 유형의 곰팡이 유래 유도체와는 부분적으로 구조적으로 구별되는 전합성(entirely synthetic) 화합물이다. 아토르바스타틴과, 로수바스타틴 및 피타바스타틴이라고 불리우는 2종의 신규한 "슈퍼스타틴"은 칼슘염으로서 투여된다.
국제특허 WO 00/47196은 C형 감염, HIV, S형 감염, G형 감염 또는 H형 간염을 앓고 있는 포유류에게 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물을 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러나, WO 00/47196에서는 바이러스 감염의 예방 또는 문헌에 열거된 것 이외의 바이러스 감염에 대한 예방 또는 치료에 있어 서의 스타틴의 이용을 생각하지 못하였다.
횡문근 융해는 매우 드물지만, 스타틴을 이용한 치료시 생명을 위협할 수 있는 부작용으로, 스타틴은 골격근 조직의 분해를 초래할 수 있다. 기본적인 결과는 CPK(크레아틴 키나제) 효소 및 그외의 세포 부산물의 혈액 시스템으로의 대량 분비인데, 이는 근육 분해 산물들의 축적으로 인해 급성 신부전을 야기하고, 분비물 중 일부는 신장에 손상을 초래할 수 있다. 횡문근 융해의 가장 일반적인 증상은 중증의 근육 쑤심 및 근육 약화이다. 치료는 정맥내 유액과 필요에 따라서는 투석으로 이루어진다.
본 발명자들은 놀랍게도 1종 이상의 스타틴 또는 1종 이상의 스타틴 전구체, 스타틴의 활성 대사산물 또는 스타틴 유사 화합물과 카페인, 카페인 염, 카페인 유사체 또는 카페인 대사산물을 포함하는, 조합 약제를 확인하였으며, 이 조합 약제는 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 감염 치료에 실질적인 이용성이 있다. 스타틴 화합물과 카페인 화합물의 조합은, 스타틴 화합물만 단독 포함하는 조성물 보다 훨씬 더 항바이러스 효능이 높은 약제를 만든다.
따라서, 조합 약제는, 조합 약제의 성분들이 상승적인 방식으로 작용하기 때문에, 바이러스가 감염된 개체의 치료 및/또는 예방과 같은 치료적 효과를 달성하기 위해, 스타틴의 투여량을 낮출 수 있다는 예기치 못한 이점을 제공한다. 나아가, 스타틴 화합물을 저투여량으로 투여함으로 인한 이점은 횡문근 융해와 같은 스타틴 투여로 인해 발생할 수 있는 부작용의 위험을 감소시키는 이점과 연계된다.
발명의 개요
본 발명의 일 측면은, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 이러한 방법은 하기 단계들을 포함한다.
- 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이들의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
- 카페인, 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
- 상기 조성물들을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계.
일 구현예에서, 스타틴 조성물은 카페인 조성물과 동시에 개체에게 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 스타틴 조성물은 카페인 조성물과 순차적으로 개체에게 투여할 수 있다. 화합물을 순차적으로 투여하는 경우, 일 구현예에서, 스타틴 조성물은 카페인 조성물 보다 먼저 투여된다. 또다른 일 구현예에서, 카페인 조성물은 스타틴 조성물 보다 먼저 투여된다.
일 구현예에서, 스타틴 조성물은 카페인 조성물과 개별적으로 제공된다.
일 구현예에서, 스타틴 조성물과 카페인 조성물은 병용-투여된다. 스타틴 조성물과 카페인 조성물의 병용-투여는, 이들 성분들을 하나의 조성물로서 함께, 또는 동일한 단위 투약(unitary dose)의 일부분으로서 함께 투여할 수 있음을 의미한다. 본원에서, "병용-투여"라는 용어는 또한 동일한 치료 요법 또는 치료 프로그램의 일부분으로서, 스타틴 조성물과 카페인 조성물의 개별 투여를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물들은 개체에게 동일한 시간에 투여되지만, 또한 개별 투약 또는 투약 형태로 분리되어 투여될 수 있다. 조성물이 개별 투여되는 경우, 조성물의 "병용-투여"가 화합물의 투여 시기, 횟수, 투여량 또는 순서에 대해 제한하지는 않는다.
일 구현예에서, 스타틴 조성물과 카페인 조성물은 순차적으로, 동시에 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 제공된다. 또한, 상기 스타틴 조성물과 카페인 조성물은 동일한 형태, 또는 상이한 형태, 예컨대 고형 및 액체로 되어 있을 수 있다.
일 구현예에서, 스타틴 조성물과 카페인 조성물은 조합 약제로, 예컨대 단일 조성물로서 제공된다.
일 구현예에서, 스타틴 조성물에 제공되는 스타틴은 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 스타틴 유사 화합물이다. 용어 "스타틴 화합물" 및 "스타틴 유사 화합물"은 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물의, 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 예컨대 하이드록시산염, 전구체, 프로드럭, 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 망라한다.
일 구현예에서, 스타틴염은 하이드록시산염이다. 일 구현예에서, 상기 하이드록시산염은 치료가 필요한 개체에게 투여되어 대사되는, 스타틴 프로드럭의 대사산물이다.
일 구현예에서, 스타틴 대사산물은 개체에게 투여된 후 화합물이 대사되어 생겨난다.
일 구현예에서, 스타틴 프로드럭은 개체에게 투여된 후 스타틴 화합물로붙 기대되는 효과를 제공한다는 측면에서 활성인 분자 또는 구조 형태로 대사되는 성분이다.
일 구현예에서, 조성물은 1종 이상의 스타틴 화합물, 이의 프로드럭 또는 이의 대사산물과, 카페인, 카페인 유도체, 카페인 유사체 또는 카페인 대사산물을 함께 포함하는 조합 약제이다.
일 구현예에서, 스타틴의 활성 대사산물 형태는, 메바스타틴(mevastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루인도스타틴(f1uindostatin), 벨브스타틴(velbstatin), 플루바스타틴(f1uvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 디하이드로콤팩틴(dihydrocompactin), 콤팩틴(compactin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 베르바스타틴(bervastatin), NK-104, ZD-4522를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 일 구현예에서, 스타틴 화합물 또는 스타틴 유사 화합물은 전술한 스타틴 화합물들 중 임의의 화합물의, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체, 무독성의 약리학적으로 허용가능한 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 프로드럭일 수 있다.
일 구현예에서, 바이러스 감염은 지질층을 가진 바이러스가 개체에 감염됨으로써 발생한다. 일 구현예에서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스, 예컨대 A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자이다.
일 구현예에서, 바이러스 감염이 폐에 침입한 경우, 조성물의 투여는 바이러스 병원체에 대해 발생하는 면역 반응에 의해 야기되는 폐 조직의 손상을 예방한다.
본 발명의 조성물은 임의의 특정 경로로 투여할 수 있지만, 일 구현예에서, 조성물 또는 조성물들은 예컨대 조성물이 개체에게 흡입되도록 분무기를 이용하여 코 경로로 투여할 수 있다. 다른 일 구현예에서, 투여 경로는 위내이다. 적합한 투여 경로의 다른 예는 이하에 기술되어 있다.
본 발명의 제2 측면으로, 본 발명은 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이들의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 조성물은 조합 조제물이거나 약학 조성물이다.
일 구현예에서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자이다.
일 구현예에서, 조성물은 조합 약제이다. 전형적으로, 스타틴 화합물과 카페인 화합물은 동시에 투여된다.
일 구현예에서, 조성물은 스타틴 화합물과 카페인 화합물은 개체에게 순차 투여된다.
본 발명의 다른 측면은, 개체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한, (a) 1종 이상의 스타틴 화합물과 (b) 카페인 또는 이의 염, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조합 조제물의 용도를 제공한다.
용어 "조합 조제물" 또는 "조합 약제" 또는 "조합 조성물"은 본원에서 조합 파트너들, 즉 전술한 (a) 스타틴 조성물 및 (b) 카페인 조성물을 독립적으로, 또는 조합 파트너들 (a) 및 (b)의 양을 서로 달리한 여러가지 고정 조합(fixed combination)을 사용하여 투여, 즉 동시에 또는 다른 시간대에 투여할 수 있음을 의미한다는 점에서 "성분 키트(kit of parts)"를 의미한다. 성분 키트의 성분들은 동시에 투여하거나, 순차적으로, 또는 개별적으로, 예컨대 연령 단계별 다른 시간대에, 성분 키트의 임의 성분에 대한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다.
전형적으로, 투약 형태를 투여하는 시간 간격은, 파트너들의 조합 사용으로 얻는 치료된 질병에 대한 효과가 조합 파트너 (a) 및 (b) 중 어느 하나만 사용하였을 때 수득되는 효과 보다 크도록 선택된다.
조합 조제물로 투여할 조합 파트너 (a) 대 조합 파트너 (b)의 총 함량 비율은 예컨대 치료받을 개체의 요구에 따라 달라질 수 있다.
전형적으로, 스타틴 조성물과 카페인 조성물의 양은, 조성물들의 투여시 상승 효과가 발생되도록 선택되며, 상승 효과는 스타틴 조성물과 카페인 조성물의 조합으로 발생하는 상가적 효과(additive effect) 보다 높은 효과이다. 나아가, 이들 조성물 중 적어도 하나의 유효량을 낮추거나 부작용을 낮추는 이점이 있을 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의, 바이러스 감염 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을, 1종 이상의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 제1 활성 성분으로서 스타틴 조성물과 제2 활성 성분으로서 카페인을, 염수, 완충 염수, 수중의 5% 덱스트로스, 미량 금속을 포함하는 보레이트 완충화된 염수 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 포함할 것이다. 일 구현예에서, 약학 조성물은 1종 이상의 부형제, 보존제, 가용화제, 완충제, 윤활제, 충진제 또는 안정화제를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 스타틴 또는 카페인을 약학적으로 허용가능한 염 형태로 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 이의 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 이의 대사산물을, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체과 혼합하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체는 제조되는 약학 조성물의 의도한 투여 경로에 따라 선택할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 베타-하이드록시사이클로덱스트린 중에 제형화된다.
다른 다양한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 구획(compartment)에 본원에 기술된 1종 이상의 화합물 또는 본원에 기술된 조성물 또는 조합 약제, 또는 본원에 기술된 약제가 포함되어 있는, 하나 이상의 구획을 포함하는 약학적 팩(pharmaceutical pack)에 관한 것이다.
다른 다양한 측면에서, 본 발명은, 바이러스 예컨대 A형 인플루엔자형 또는 S형 인플루엔자의 감염, 바이러스 병원체에 의해 발생한 면역 반응으로 인한 폐 조직 손상 및 횡문근 융해로 이루어진 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 병태를 예방 또는 치료용으로서 소비자가 사용하게 되는 성분 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 전형적으로 1종 이상의 스타틴을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 비히클과 함께, 그리고 카페인을 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함할 수 있다. 일 구현예들에서, 상기 키트는 상기 약학 조성물의 투여 방법을 개체에게 알려주는 설명서를 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 스타틴 화합물과 카페인 화합물은 동일한 약학 조성물로 조합될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 조성물이 바이러스 병원체에 대한 반응으로 개체에서 발생하는 면역 반응으로 인해 야기되는 폐 조직의 손상을 예방 또는 완화하는데도 이용될 수 있다는 것을 추가적으로 확인하였다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의, 바이러스 병원체의 개체 감염으로 발생하는 면역 반응으로 인해 야기되는 폐 또는 폐의 조직 손상을 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은, (a) 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 (b) 카페인 또는 이의 염, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조합 조제물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 병원체가 개체에 감염된 후 면역 반응에 의해 야기되는 개체의 폐 조직 손상을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은, 바이러스 병원체에 대해 개체에서 매개되는 면역 반응으로 인해 야기되는 폐 조직 손상을 예방하기 위한, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는, 조성물을 제공한다.
이론에 구속되지 않으면서, 본 발명자들은, 본원에 기술된 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물이 칼슘 수용체가 참여하는 리포라이시스(lipolysis)에 소정의 역할을 하는 것으로 예측한다. 이러한 카페인 분자는 조성물에서 스타틴의 항바이러스 작용 모드를 상승적으로 강화하는 작용을 한다.
아울러, 놀랍게도 본 발명자들은 스타틴과 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 함께 투여함으로써 스타틴 투여와 통상적으로 관련있는 병태인 횡문근 융해의 발병 위험성이 현저하게 감소된다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명자들은 스타틴 화합물과 카페인의 상승적인 조합이 또한 콜레스테롤 수준을 강하시키기 위한 목적으로, 스타틴을 복용하거나 투여중인 개체의 치료 또는 요법을 개선시키데 이용될 수 있다는 것을 인지하였다. 이처럼, 스타틴 화합물과 카페인의 병용 투여는, 스타틴을 단독으로 매일 고투여량으로 투여하는 것에 비해 스타틴 화합물의 투여량을 낮추어 투여하여 콜레스테롤을 낮추는 효과를 초래하는 놀라운 이점을 가진다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 하기 단계를 포함하는, 개체에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 방법을 제공한다:
- 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
- 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계.
일 구현예에서, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭은, 개체에게서 혈중 콜레스테롤 수치는 낮추는데 상업적으로 이용가능한 약제이거나, 또는 개체에게서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는데 상업적으로 이용가능한 약제의 일부분을 형성한다.
본 발명의 다른 측면은 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추기 위한 약제 제조에 있어 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 개체에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는데 사용하기 위한, 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 개체에서 콜레스테롤 수치를 낮추는데 사용하기 위한 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 프로드럭과 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 개체에서 콜레스테롤 수치를 낮추는데 사용하기 위한 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 프로드럭과 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 단계들을 포함하는 횡문근 융해의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다:
- 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
- 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 더 제공하는 단계,
- 상기 조성물들을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계.
일 예에서, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 그의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭은 혈중 콜레스테롤 수치를 강하하기 위해 상업적으로 이용가능하거나 또는 혈중 콜레스테롤 수치를 강하하기 위해 상업적으로 이용가능한 약제의 일부를 형성한다.
본 발명의 또다른 측면은 횡문근 융해의 치료 및 예방을 위한 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조합 약제의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 횡문근의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 치료 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 횡문근 융해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조합 약제를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 횡문근 융해의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 스타틴 또는 스타틴 프로드럭 조성물과 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 치료 조성물이 추가적인 항바이러스 화합물과 함께 투여되었을 때 유용하다는 것도 확인하였다. 이러한 조성물은 특히 고병원성인 바이러스 감염에 유용할 수 있으며 바이러스 약물 내성 발생을 낮추는데 효과적일 수 있는 조합 요법을 제공할 것이다.
즉, 본 발명의 다른 측면은 하기 단계들을 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다:
- 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 프로드럭 조성물을 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물과 함께 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
- 이를 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계, 및
- 제2 항바이러스 화합물을 치료학적 유효량으로 추가적으로 투여하는 단계.
일 구현예에서, 항바이러스 화합물은 본 발명의 조합 약제 조성물과 함께 투여된다. 그러나, 다른 예로, 항바이러스 화합물은 조성물의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
바람직한 예에서, 항바이러스 화합물은 리바비린(ribavirin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir)(TAMIFLU™) 및 자나미비르(zanamivir)로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물, 및 항바이러스 화합물을 포함하는 치료 조성물의, 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 감염의 치료 또는 예방용 조합 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 항바이러스 화합물은 리바비린(ribavirin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir)(TAMIFLU™) 및 자나미비르(zanamivir)로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 측면은, 개체에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하기 위한, 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 프로드럭 조성물과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물, 및 항바이러스 화합물을, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 조성물은 베타-하이드록시사이클로덱스트린 중에 제형화된다.
일 구현예에서, 항바이러스 화합물은 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 오셀타미비르(TAMIFLU™) 및 자나미비르로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 스타틴 화합물 및 카페인을 포함하는 조성물이 개체에게 투여되었을 때 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 효능이 있다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 관한 것이다.
일 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스, C형 간염, B형 간염, G형 간염, H형 간염 및 호흡기 합포체 바이러스(RSV: Respiratory Syncytical Virus)를 포함하는 군으로부터 선택할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전형적으로, 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스, 예컨대 인간에게 전파될 수 있는 조류 인플루엔자(또는 "조류 독감(bird flu)")이다. 일 구현예에서, A형 인플루엔자 바이러스는 서브타입 H1, H3 또는 H5의 햄어글루티닌 구성을 가진다. 전형적으로 A형 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H3N2 및 H5N1으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 예로, 인플루엔자 바이러스는 B형 인플루엔자 바이러스이다.
일 구현예로, 바이러스 감염은 개체에 1종 이상의 플라비바이러스 또는 토가 바이러스의 감염에 의해 야기될 수 있으며, 그 예로는 캘리포니아 뇌염 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 웨스턴 말 뇌염 바이러스, 이스턴 말 뇌염 바이러스, 콜로라도 진드기열 바이러스, 라크로로세 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 황열 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 머레이 벨리 열 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, GB 바이러스 A, GB 바이러스 B, GB 바이러스 C, 뎅기 바이러스 1, 뎅기 바이러스 2, 뎅기 바이러스 3, 뎅기 바이러스 4, SFV(Semliki Forest virus) 및 신비스 바이러스(Sindbis virus)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 일 구현예에서, 바이러스 감염은 인간 루벨라 바이러스와 같은 루비바이러스(rubivirus), 점막성 질병 바이러스와 같은 페스티바이러스(pestiviruse), 예컨대 소 바이러스 설사 바이러스, 돼지 콜레라 바이러스 및 양 보더병 바이러스(sheep border disease virus), 인간 면역결핍 바이러스와 같은 레트로바이러스, 예컨대 HIV1 또는 HIV2, 유인원 면역결핍 바이러스, 재조합 인간 유인원 면역결핍 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이 또는 뮤라인 백혈병 바이러스, 고양이 또는 뮤라인 사코마 바이러스, 어린이의 로트 바이러스(Rote virus) 감염 및 마르부르크 바이러스(marburg virus)로부터 발생할 수 있다.
일 구현예에서, 바이러스 감염은 피부성 헤르페스 피부 병변과 같은 바이러스성 피부 병변을 발생시킬 수 있으며, 이로써, 본 발명은 헤르페스 심플렉스, 대상 포진 및 전염성 연속종(Molluscum contagiosum)과 같은 바이러스성 병태의 치료로까지 확장된다.
일 구현예에서, 스타틴은 1종 이상의 스타틴 하이드록시산염일 수 있다. 일 구현예에서, 스타틴은 로바스타틴 하이드록시산염, 예컨대 로바스타틴 하이드록시산 소듐염이다. 로바스타틴 하이드록시산 소듐염은 또한 메비놀린산이라고도 알려져 있으며, 분자량은 444.54이고 CAS 번호는 [75225-50-2]이다.
일 구현예에서, 스타틴 화합물이 로바스타틴인 경우, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure 112009060644610-PCT00001
다른 예에서, 로바스타틴 하이드록시산 소듐염은 또한 메비놀린산이라고도 알려져 있으며, 하기 구조식을 가진다:
Figure 112009060644610-PCT00002
본원에서 "스타틴"을 지칭할때, 이 용어는 이러한 스타틴의 유리 염기 형태나 약학적으로 허용가능한 염 형태의 스타틴을 망라하는 것으로 의도된다. 또한, 상기 스타틴은 상기 스타틴 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로까지 확장될 수 있으며, 상기 스타틴 화합물의 바람직한 기능적 활성은 상기한 형태에서 유지된다. 나아가, 스타틴의 "프로드럭"을 지칭하는 경우, 이는 프로드럭의 염 또는 유사체도 망라한다.
본 발명은 본 발명의 화합물들의 프로드럭으로까지 확장된다. 본원에서, "프로드럭"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물이 되는 화합물이다. 용어 "프로드럭"은 프로드럭 에스테르를 포함하는 것으로 더욱 확장될 수 있으며, 상기 프로드럭 에스테르는 예컨대 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 화합물을 만드는, 스타틴 화합물의 화학 유도체이다. 따라서, 이러한 예로, 용어 "프로드럭 에스테르"는 생리 조건하에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 몇가지 기들 중 임의의 기의 첨가에 의해 형성된, 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다.
일 구현예에서, 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴의 약학적으로 활성인 염일 수 있다. 일 구현예에서, 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 세리바스타틴, 플루인도스타틴, 벨브스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104 또는 ZD-4522의 하이드록시산염이다.
일 구현예에서, 스타틴 화합물은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨브스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104 또는 ZD-4522의 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체이다.
일 구현예로, 스타틴은 프라바스타틴 하이드록시산염, 심바스타틴 하이드록시산염 또는 메바스타틴 하이드록시산염이다.
일 구현예에서, 스타틴 화합물이 메바스타틴인 경우, 이는 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure 112009060644610-PCT00003
일 구현예에서, 스타틴 화합물이 프라바스타틴인 경우, 이는 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure 112009060644610-PCT00004
일 구현예에서, 스타틴 화합물이 심바스타틴인 경우, 이는 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure 112009060644610-PCT00005
스타틴과 카페인의 조합은 A형 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스에 의한 감염을 저해하는데 효과적일 뿐만 아니라 바이러스가 비감염 세포로 전파되는 속도를 늦추는데 효과적이다. 스타틴/카페인 조성물이 바이러스의 도입과 감염된 세포로부터의 배출을 방지하는 작용을 하므로, 이는 조성물의 항바이러스 특성을 상승적으로 높이는 역할을 한다.
본원에 제공된 스타틴 화합물에 대한 일 구현예에서, 상기 스타틴은 유리 카르복시산이나 유리 아민기를 포함할 수 있다. 다른 일 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 스타틴은 락톤 모이어티를 포함할 수 있으며, 상기 락톤 모이어티는 유리 카르복시산 형태와 평형을 이루며 존재한다. 이들 락톤은 락톤의 약학적으로 허용가능한 염을 제조함으로써 카르복실레이트로서 유지될 수 있다.
본원에서, 용어 "카페인"은 계통명인 1,3,7-트리메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온으로도 지칭될 수 있다. 또한, 카페인은 1,3,7-트리메틸크산틴, 테인(theine), 마테인(mateine), 구아라닌(guaranine) 및 메틸테오브로민 카페인(methyltheobromine caffeine)이라고도 불리우며, 하기 화학 구조식으로 표시할 수 있다:
Figure 112009060644610-PCT00006
용어 "화합물"은 화합물의 이성질체 형태(예, 입체 이성질체, 기하 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 및 이의 혼합), 화학적 유도체, 모방체, 용매화물 및 염을 망라한다.
본 발명의 화합물/물질들 중 일부는 입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있으며, 예컨대 이는 하나 이상의 비대칭성 및/또는 기하 센터를 가질 수 있으며, 그래서 2가지 이상의 입체 이성질체 형태 및/또는 기하학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 입체 이성질체 및 기하 이성질체들 모두, 및 이의 혼합을 사용하는 것도 포함한다. 청구항에 사용된 용어들은 이러한 형태들을 모두 포함하는 것이나 이들 형태들은 (반드시 동일한 수준일 필요는 없지만) 적합한 기능적 활성을 유지하고 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물/물질의 프로드럭 형태의 사용도 포함한다. 청구항에 사용되는 용어는 이러한 형태도 포함한다. 프로드럭의 예로는 어떤 보호기(들)를 가지면, 일 구현예로 (예로 경구 또는 비경구로) 투여되어 체내에서 대사되어 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 될 수 있지만, 약학적인 활성을 가지진 않을 수 있는 물질을 포함한다.
본원에서, 용어 "대사산물"은 상기 개체에게 투여되는 화합물이 개체에서 대사 또는 소화됨으로써 생성되거나 그로 인해 만들어지는 모든 물질을 의미한다. 약학적 용어에서, 이러한 표현은 특히 간에서 소화 또는 대사된 후 남게 되는 산물을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물은 모방체일 수 있다. 본원에서, 용어 "모방체"는 비제한적으로 본 발명의 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물과 질적으로 동일한 활성이나 효과를 가지는, 펩타이드, 폴리펩타이드, 항체 또는 그외 유기 화합물을 비제한적으로 포함하는, 임의 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서, 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물은 유도체일 수 있다. 용어 "유도체는 본원에서 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물의 화학적 변형을 포함하며, 상기 유도체는 상기 조성물의 바람직한 화학적 활성을 유지하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물은 화학적으로 변형된 화합물일 수 있다. 화합물 또는 물질의 화학적 변형은 물질과 타겟 사이의 수소 결합 상호작용, 전하적 상호작용, 소수성 상호작용, 반 데르 발스 상호작용 또는 쌍극자 상호작용을 강화 또는 약화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 물질은 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 스타틴 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 여기에 존재하는 카르복시산 또는 아민기의 약학적으로 허용가능한 염으로까지 확장되며, 이들은 상기 스타틴 분자가 유리 카르복시산기나 유리 아민기를 포함하는 경우에 존재한다.
본원에서, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 양이온염 이들 2가지로 확장된다. "약학적으로 허용가능한 양이온염"은, 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 또는 포타슘, 뿐만 아니라 알카리토금속염, 예컨대 마그네슘, 암모니아염 등과 같은 양이온염을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등의 염을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 비정질 형태의 스타틴을 개체에게 투여할 수도 있다.
전형적으로, 약학적으로 허용가능한 염은 바람직한 산 또는 염기를 적절하게 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집하거나 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 그 예는 J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)에 언급되어 있다. 적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 만들어지며, 그 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 하이드로겐설페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루코네이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 포르메이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염이 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 물질은 화학 합성 기법으로 제조할 수 있다. 당업자에게는 본 발명의 화합물 및/또는 물질의 합성 동안에 감응성 작용기의 보호 및 탈보호가 필요할 수 있다는 것은 자명한 일일 것이다. 이는, 통상적인 기법, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis" by T W Greene and P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc.(1991), 및 P.J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994)에 기재된 방법으로 달성할 수 있다.
일부 반응들이 수행되는 동안에, 예컨대 염기-감응성 기를 포함하는 광학 센터를 가진 물질과의 반응에 염기가 사용된다면, 특정 조건 하에서 존재하는 임의의 스테레오센터를 에피머화할 수 있다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이 반응 순서, 조건, 시약, 보호/탈보호 방법 등의 선택에 의해 이러한 잠재적인 문제들을 회피할 수 있어야 한다.
본 발명에 사용하기 위한 스타틴 화합물, 카페인 화합물 또는 해당 염은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
이처럼, 본원에서, 용어 "치료학적 유효량"은 바이러스 매개 감염이나 이의 한가지 이상의 증상의 중증도를 낮추거나 및/또는 바이러스 매개 감염이나 이의 한가지 이상의 증상을 개선시키는데 필요한 본 발명의 조성물의 양을 의미한다.
본원에서, 용어 "예방학적 유효량"은 개체에서의 바이러스 병원체로 인한 최초 감염, 복제 또는 감염 재발을 예방하는데 필요한 본 발명의 조성물의 양이다.
본원에서, 용어 "치료"와 "치료하다" 및 "치료하는"과 같은 관련 용어는 개체에서 바이러스 병원체에 의해 매개되는 바이러스 감염의 진행, 중증도 및/또는 지속을 예방 또는 감소시키거나 감염을 예방하는 것을 의미하며, 상기 감소 또는 개선은 본 발명의 조성물의 투여로 인한 것이다. 용어 "치료"는 따라서 개체에게 이로울 수 있는 모든 요법을 의미한다. 치료는 현재 존재하는 병태에 대한 것일 수 있거나 또는 예방(예방적 치료)일 수 있다. 치료는 치료 효과, 완화 효과 또는 예방 효과를 포함할 수 있다. 본원에서 "치료적" 및 "예방적" 치료는, 가장 넓은 의미로 간주된다. 용어 "치료적"은 개체가 완전히 회복될 때까지 치료되는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, "예방적"은 반드시 개체가 궁극적으로 질병 상태가 되지 않는 것을 의미하는 것은 아니다.
따라서, 치료적 및 예방적 치료는 특정 병태의 증상 개선, 특정 병태의 발병 위험성의 예방 또는 감소를 포함한다. 용어 "예방적"은 특정 병태의 중증도 또는 발병을 낮추는 것으로 간주될 수 있다. 또한, "치료적"은 현재 존재하는 병태의 중증도를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물은 1종 이상의 다른 약학적으로 활성인 물질과 같은 1종 이상의 다른 활성 물질과 조합하여 사용할 수 있다.
스타틴 하이드록시산염 또는 카페인의 유도체 또는 대사산물과 같은, 스타틴 화합물 또는 카페인 화합물은, 합성하거나 또는 천연 소스로부터 분리할 수 있다. 메비놀린산(로바스타틴 하이드록시산염)은 홍국의 공지된 구성성분이다. 카페인은 벼 유래 추출물로서 이러한 화합물로 수득할 수 있다. 다른 예로, 화합물은 합성에 의해 합성할 수 있다.
스타틴 또는 이의 전구체, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조합 약제 조성물은 단독 투여할 수 있지만, 바람직하기로는 또한 일반적으로 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 일부로서 투여될 것이며, 상기 부형제, 희석제, 완충 안정화제 또는 담체는 의도한 투여 경로에 따라 선택된다. 이러한 물질들은 무독성이어야 하며, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다.
본 발명의 스타틴/카페인 조합 약제 조성물은 임의의 적합한 경로를 통해 치료가 필요한 개체에게 투여할 수 있다. 정확한 투여량은 투여되는 스타틴 형태의 명확한 특성 등의 다양한 인자에 따라 결정될 것이다.
투여 경로는, 비경구(예컨대 드립 패치(drip patch)에 의한, 피하, 근육내 및 정맥내 포함), 경구, 직장, 코, 위, 국소(볼 및 설하 포함), 주입, 질, 피부내, 복막내, 두개골내, 강내(intrathecal) 및 경막외 투여를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 조성물은 경구 또는 코 흡입을 통해 투여된다. 경구 또는 코 흡입 경로를 통한 투여시, 바람직하기로는 활성 성분은 적합한 약학 제형일 수 있으며, 비제한적으로 흡입기, 분무 장치 또는 코 스프레이 등의 기계적 형태를 이용하여 전달할 수 있다. 또한, 경구 또는 코 흡입 경로를 이용하는 경우, SPAG(소형 미립자 에어로졸 발생기)에 의한 투여를 이용할 수 있다.
정맥내 주사의 경우, 활성 성분은 발열원이 없으며, 적정 pH, 등장성 및 안정성을 가지는, 비경구로 허용가능한 수용액 형태일 것이다. 해당 분야의 당업자는 예컨대 등장성 비히클, 예컨대 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액 및 락테이트화된 링거액을 이용하여 적절한 용액을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 그외 첨가제를 포함시킬 수 있다.
경구 투여용 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴 또는 보강제와 같은 고형 담체를 포함할 수 있다. 액체 약학 조성물은 일반적으로 물, 페트롤륨, 동물성 오일, 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일 등의 액체 담체를 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스, 또는 그외 당 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수도 있다.
또한, 경구 투여 형태는 동물에서의 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 조성물이 동물에 투여하기 위한 동물 사료 및/또는 음용수에 첨가된 것을 포함한다.
또한, 스타틴/카페인 조성물은 혈액 등의 특정 조직에 위치시키는 미세구, 리포좀 또는 그외 미세미립자 전달 시스템 또는 서방형 제형을 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 전술한 및 그외 기법과 프로토콜에 언급된 기법과 프로토콜의 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A.R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (December 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, H.C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌에 기술된 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
바람직하기로는, 스타틴은 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물과 함께, "치료학적 유효량"으로 개체에게 투여되며, 상기 치료학적 유효량은 개체에게 유익한 효과를 나타내는데 충분한 양이다. 특히, 유익한 효과는 바이러스 감염과 관련있는 한가지 이상의 증상의 치료, 일부 치료 또는 개선일 수 있다. 문맥에서, "치료학적 유효량은 개체에서 항바이러스 반응을 유도, 촉진, 자극 또는 증강시키는 양이다.
투여량과 관련하여, 개체에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제량과 투여 속도 및 시간 경로는, 치료중인 병태의 특성 및 중증도에 따라 결정될 것이다. 치료 처방, 예컨대 투여량 결정 등은 일반 개업의나 그외 의사의 책무이며 결정권을 가지며, 전형적으로 치료할 장애, 각 환자의 병태, 전달 부위, 투여 방법 및 실무자에게 공지된 다른 인자를 고려한다. 화합물은 상당한 분자량을 가진 염 형성 모이어티인 라우레이트와 같은 염의 형태로 투여될 때 화합물의 투여량을 조절할 필요가 있을 수 있다. 염이나 수화물과 같은 유리 염기 형태의 그외 형태에 대한 투여량의 계산은 관련있는 종들의 분자량 대비 단순한 비율로 쉽게 달성할 수 있다.
일 구현예에서, 카페인 조성물은 스타틴 화합물 보다 많은 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 카페인 조성물의 유효량은 스타틴 화합물의 유효량 보다 최대 4배 많다. 일 구현예에서, 카페인 조성물의 유효량은 스타틴 화합물의 최대 8배이다. 즉, 일 예로, 본 발명의 약학 조성물은 스타틴 화합물 보다 카페인을 4배 내지 8배 많이 포함한다.
본 발명에서 "개체"는 인간, 영장류 및 가금 동물(예, 양, 되재, 소, 말, 당나귀) 등의 포유류; 실험 테스트 동물, 예 마우스, 토끼, 랫 및 기니아피그; 및 반려 동물, 예컨대 개와 고양이를 포함 및 망라한다. 본 발명에 목적에 있어, 바람직하기로는 상기 포유류는 인간이다. 용어 개체"는 본원에서 용어 "환자"와 상호 호환적으로 사용가능하다.
별도로 언급되지 않은 한, 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 해당 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다.
명세서 전체에서, 문맥상 요구되지 않은 한, 용어 '포함한다('comprise' 또는 'include')' 또는 '포함한다(comprises)', '포함하는(comprising)', '포함한다(includes)' 또는 '포함하는(including)'와 같은 변형어는 명시된 정수, 정수들의 그룹을 포함하는 것으로 이해되며, 그외 정수 또는 정수의 그룹을 제외하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
본원에서, "하나(a, an)" 및 "그것(the)"은 문맥상 명확하게 언급되지 않은 한 단수형과 복수형을 모두 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성 물질" 또는 "약학적으로 활성인 물질"은 단일의 활성 물질 뿐만 아니라 2종 이상의 여러가지 활성 물질의 조합을 포함하며, 담체는 단일의 담체 뿐만 아니라 2종 이상의 담체들의 혼합을 포함한다.
이제, 본 발명은 예시의 목적으로 제공될 뿐 본 발명을 한정하는 것으로 해석될 의도를 가지지 않은 하기 실시예들과, 또한 하기에 간략하게 설명된 도면들을 들어, 설명될 것이다.
도 1은 코튼 랫(cotton rat)에서 H3N2 감염 치료에 있어, 로바스타틴 단독 및 카페인과의 조합에 따른 안전성 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는 로바스타틴을 단독 사용한 치료 효과와 다른 항바이러스성 화합물, 즉 자나미비르(ZANAMIVIR) 및 오셀타미비르(OSELTAMIVIR)를 사용한 치료 효과를 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™(PCR 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H5N1로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 4는 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™ 투여 후, H5N1로 감염된 마우스 중 병리학적 폐 손상을 보이는 마우스의 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 5는 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™(PCR 및 조직병리학적 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H5N1로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 6은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™(PCR 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H3N2로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 7은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™(PCR 분석) 투여 후, 병리학적 폐 손상을 보이는 H3N2로 감염된 마우스의 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 8은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™(PCR 및 조직 병리학적 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H3N2로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 9는 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™(PCR 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H1N1로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 10은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™ 투여 후, 병리학적 폐 손상을 보이는 H1N1로 감염된 마우스의 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 11은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™(PCR 및 조직병리학적 분석) 투여 후, 바이러스 검출에서 H1N1로 감염시킨 마우스들 중 양성 결과를 보이는 퍼센트를 나타낸 것이다.
도 12는 인플루엔자 H3N2 균주로 감염된 이후에 TAMIFLU™와 비교한 로바스타틴 및 카페인의 예방 효과를 나타낸 것이다(대조군 결과도 나타냄 - 약물 무, 또는 바이러스 무).
도 13은 인플루엔자 H1N1 균주로 감염된 이후에 TAMIFLU™와 비교한 로바스타틴 및 카페인의 예방 효과를 나타낸 것이다(대조군 결과도 나타냄 - 약물 무, 또는 바이러스 무).
도 14는 인플루엔자 H3N2 균주로 감염된 이후에 TAMIFLU™와 비교한 로바스타틴 및 카페인의 치료 효과를 나타낸 것이다(대조군 결과도 나타냄 - 약물 무, 또 는 바이러스 무).
도 15는 인플루엔자 H1N1 균주로 감염된 이후에 TAMIFLU™와 비교한 로바스타틴 및 카페인의 치료 효과를 나타낸 것이다(대조군 결과도 나타냄 - 약물 무, 또는 바이러스 무).
실시예 1: 코튼랫 (S. hispidus )에서의 스타틴( PTPM7 )(로바스타틴) 단독 및 카페인( C53 )의 인플루엔자 감염( H3N2 )에 대한 안전성 프로파일
재료 및 방법
1. 0일 - 140마리의 어린 성체 코튼 랫(6-8 주령)을 동물 10마리로 이루어진 14개의 그룹으로 나누었다. 귀, 꼬리, 프리블리드(prebleed)를 기술된 바와 같이 처리하였다.
그룹 동물
A PTPM7 4 ㎍
B PTPM7 16 ㎍
C PTPM7 50 ㎍
D PTPM7 4 ㎍/Wuhan 107
E PTPM7 16 ㎍/Wuhan 107
F PTPM7 50 ㎍/Wuhan 107
G PTPM7 4 ㎍/C53 160 ㎍
H PTPM7 16 ㎍/C53 160 ㎍
I PTPM7 50 ㎍/C53 160 ㎍
J PTPM7 4 ㎍/C53 160 ㎍/Wuhan 107
K PTPM7 16 ㎍/C53 160 ㎍/Wuhan 107
L PTPM7 50 ㎍/C53 160 ㎍/Wuhan 107
M Mock/Wuhan 107
N Mock/무감염
각 그룹을 지정한 조제물 0.1 ml로 코내 처리하였다.
2. 1일 - 모든 그룹에 대한 처리를 반복한다.
3. 2일 - 모든 그룹에 대한 처리를 반복한다.
4. 3일 - 그룹 D, E,F, J, K, L 및 M에 A형 인플루엔자/Wuhan 0.1 ml을 107 TCID50으로 감염시킨다.
5. 4일 - 각 그룹에서 동물 5마리를 안락사시킨다. 그룹 A, B, C, G, H, I 및 N에서 조직병리 검사를 위해 코와 폐 블럭을 적출한다. 바이러스 정량 및 폐의 조직병리 검사를 위해, 그룹 D, E, F, J, K, L 및 M에서 코와 폐 블럭을 적출한다.
6. 7일 - 나머지 동물에 대해 단계 5를 반복한다.
결과
본 실시예의 결과는 도 1에 나타내었다.
실시예 2 - A형 인플루엔자/ Wuhan ( H3N2 )에 대한 코튼 랫(S. hispidus)에서의 스타틴 단독을 이용한 예방학적 치료
재료 및 방법
1. 0일 - 6-8 주령의 70마리의 어린 성체 코튼 랫(S. hispudus)을 각각 10마리로 구성된 7개의 그룹으로 나누었다. 모든 동물들에서 귀 및 꼬리에서 혈액을 채취하고 지정된 조제물을 처리하였다.
그룹 동물 번호
A 무처리/무감염 67639-648
B Mock 처리/Wuhan 107 67649-658
C 스타틴 투여량 50 ㎍/Wuhan 107 67659-668
D 스타틴 투여량 100 ㎍/Wuhan 107 67669-678
E 스타틴 투여량 200 ㎍/Wuhan 107 67679-688
F 자나미비르 0.5 mg/ml/Wuhan 107 67689-698
G 오셀타미비르 1.75 mg/ml/Wuhan 107 67699-708
그룹 C-F에 지정된 조제물 0.1 ml을 코내, 그룹 G에 0.2 ml을 위도관으로 접종하였다.
2. 1일 - 그룹 C-F에 코내, 그룹 G에 위도관으로 접종을 반복한다.
3. 2일 - 그룹 C-F에 코내, 그룹 G에 위도관으로 접종을 반복한다.
4. 그룹 B-G를 A형 인플루엔자/Wuhan 107 TCID50, 0.1 ml로 코내 감염시킨다.
5. 4일 - 각 그룹에서 동물 5마리를 안락사시키고, 폐 블럭을 적출한다. 바이러스 정량, 조직병리 및 사이토카인/케모카인 분석(TNF-알파 및 IFN-감마)으로 3등분한다. 바이러스 정량을 위해, 비갑개를 적출한다.
6. 5일 - 모든 그룹들에서 나머지 동물에 대하 5단계를 반복한다.
결과
본 실시예의 결과는 도 2에 나타내었다.
실시예 3 - BALB /C 마우스에서 H5N1 , H3N2 및 H1N1 바이러스 감염에 대한 스타틴 및 카페인의 조합 평가
재료 및 방법
바이러스
A형 인플루엔자/Duck/Beijing/2000(H5N1)을 감염시킨 SPF 달걀 유래 요막액을, SPAFAS(Specific Pathogen-Free Avian Supply)에 의해 무균 조건하에서 준비하여 -80℃에 보관하였다. 그런 후, 초원심분리로 H5N1 바이러스를 정제한 다음 둘베코의 포스페이트-완충화된 염수 + 칼슘 및 마그네슘(Sigma, St. Louis, MO) + 0.2% 알부민(Sigma)에 현탁하였다. 내독소와 마이코플라스마 오염이 없는 정제한 H5N1 바이러스의 시작 역가는, 트립신의 존재하에 72시간 배양한 Madin-Darby 개 신장 세포에서 50% 엔드포인트 희석을 3회 실시한 바에 따라, 1 x 108/mL 중앙 조직 배양 감염량(medial tissue culture infectious doses)(TCID50)이었다. 바이러스를 접종하기 전에, Ca2+ 및 Mg2+ 이온(Gibco-BRL)이 첨가된 한스 밸런스드 염 용액에 바이러스를 1:2로 희석하였다. 마우스는 약하게 에틸 에테르 흡입으로 마취시킨 후, 마우스 1 마리 당 100 ㎕의 부피로 바이러스 조제물 2 x 107 TCID50을 코내 접종하였다.
마우스는 에테르로 마취하고, 코내 주입에 의해 바이러스 100 ㎕에 노출시켰다. 모든 예방 모델들에서는, 바이러스 감염시키기 4시간 전에 약물을 투여하였다. 치료 모델의 경우, 바이러스 감염 후 24시간과 48시간에 약물을 투여하였다. 모든 그룹들에는 마우스 10마리가 포함된다.
H5N1: 130마리의 암컷 BALB/C 마우스(6-8 주령, 20-22 g)를 13개의 그룹(A 내지 M)으로 무작위로 나누었다.
H3N2 및 H1N1: 120 마리의 암컷 BALB/C 마우스(4-6 주령, 18-20 g)를 12개의 그룹(A 내지 L)으로 무작위로 나누었다.
표 1. H5N1 그룹
그룹 조성 투여
A 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
B 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
C 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
D 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
E 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 예방
F 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 치료
G 항-H5N1 면역글로불린 100 ㎍ 코내, 예방
H 항-H5N1 면역글로불린 100 ㎍ 주사, 치료
I TAMIFLU™ 200 ㎍ 코내, 예방
J TAMIFLU™ 200 ㎍ 코내, 치료
K TAMIFLU™ 200 ㎍ 위내 투여, 치료
L 바이러스 그룹(베이징 107 100 ㎕)
M 정상 대조군
표 2. H3N2 그룹
그룹 조성 투여
A 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
B 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
C 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
D 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
E 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 예방
F 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 치료
G 리바비린 200 ㎍ 코내, 예방
H 리바비린 200 ㎍ 위내 투여, 치료
I TAMIFLU™ 200 ㎍ 코내, 예방
J TAMIFLU™ 200 ㎍ 위내 투여, 치료
K 바이러스 그룹: H3N2 바이러스 100 ㎕
L 정상 대조군: 무감염/무처리
표 3. H1N1 그룹
그룹 조성 투여
A 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
B 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
C 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 예방
D 스타틴 25 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 코내, 치료
E 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 예방
F 스타틴 50 ㎍ + 카페인 200 ㎍ 위내 투여, 치료
G 리바비린 200 ㎍ 코내, 예방
H 리바리빈 200 ㎍ 위내 투여, 치료
I TAMIFLU™ 200 ㎍ 코내, 예방
J TAMIFLU™ 200 ㎍ 위내 투여, 치료
K 바이러스 그룹: H1N1 바이러스 100 ㎕
L 정상 대조군: 무감염/무처리
모든 마우스들에서 정신 건강, 신체 외양 및 사망에 대해 매일 관찰하였다. H3N2 및 H1N1 실험에서 7일과 16일(감염 후 5일 및 14일)에 마우스를 죽였다. H5N1 실험에서는 10일 및 14일(감염 후 9일 및 13일)에 실시하였다. 이들 마우스 들을 해부하여, 조직을 검사하였다. 항바이러스 활성을 평가하기 위한 파라미터에는 실험 기간동안 측정한 정신 건강, 신체적 외양, 사망, 바이러스 하중 및 폐의 병리학적 변화가 포함된다.
H5N1 그룹
마우스를 무작위로 13개의 그룹(그룹 당 10마리)으로 나누었다. 그룹 A, C, E, G 및 I에는 약물을 코내 또는 위내/경구 투여하였다. 그런 후, 4시간 후 마우스에 Influenza A/ Duck / Beijing /2000 (H5N1) 바이러스 100 ㎕을 2x107 TCID50로 감염시켰다. 이들 5개의 그룹은 예방 모델이다. 그룹 B, D, F, H 및 K에는 Influenza A/Duck/Beijing/2000 (H5N1) 바이러스 100 ㎕을 2x107 TCID50로 감염시킨 다음, 감염 후 24시간 및 48시간에 약물을 코내 또는 위장내로 투여하였다. 이들 6개의 그룹은 치료 모델이다. 그룹 L에는 Influenza A/Duck/Beijing/2000 (H5N1) 바이러스 100 ㎕을 2x107 TCID50로 감염시켰지만 약물을 투여하진 않았다. 그룹 M에는 바이러스나 약물 어느 것도 투여하지 않았다. 이 그룹은 정상 대조군이다.
H3N2 그룹
마우스를 무작위로 12개의 그룹(그룹 당 10마리)으로 나누었다. 그룹 A, C, E, G 및 I에는 약물을 코내 또는 위내 투여하였다. 그런 후, 4시간 후 마우스에 Influenza A/Guangzhou/2005 (H3N2) 바이러스 100 ㎕을 2 X 106.5 TCID50로 감염시켰 다. 이들 5개의 그룹은 예방 모델이다. 그룹 B, D, F, H 및 J에는 Influenza A/ Guangzhou /2005 (H3N2) 바이러스 100 ㎕을 2 X 106.5 TCID50로 감염시켰다. 그런 후, 감염 후 24시간에, 그룹 B, D, F, H 및 J에는 약물을 코내 또는 위장내로 투여하였다. 이를 감염 후 48시간에 반복하였다. 이들 6개의 그룹은 치료 모델이다. 그룹 L에는 바이러스나 약물 어느 것도 투여하지 않았다. 그룹 M에는 Influenza A/ Guangzhou/2005 (H3N2) 100 ㎕을 2 X 106.5 TCID50로 감염시켰지만 약물은 투여하진 않았다.
H1N1 그룹
마우스를 무작위로 12개의 그룹(그룹 당 10마리)으로 나누었다. 그룹 A, C, E, G 및 I에는 약물을 코내 또는 위내 투여하였다. 그런 후, 4시간 후 마우스에 Influenza A/Guangzhou/2005 (H1N1) 바이러스 100 ㎕을 2 x 106 TCID50로 감염시켰다. 이들 5개의 그룹은 예방 모델이다. 그룹 B, D, F, H 및 J에는 Influenza A/Guangzhou/2005 (H1N1) 바이러스 100 ㎕을 2 x 106 TCID50로 감염시켰다. 그런 후, 이들 그룹에는 감염 후 24시간 및 48시간에 약물을 코내 또는 위장내로 투여하였다. 이들 6개의 그룹은 치료 모델이다. 그룹 K에는 Influenza A/Guangzhou/2005 (H1N1) 바이러스 100 ㎕을 2 x 106 TCID50로 감염시켰다. 그룹 K는 바이러스 대조군이므로, 어떠한 단계에서도 약물을 투여하진 않았다. 그룹 L에 는 바이러스나 약물 어느 것도 투여하지 않았으며, 이는 정상 대조군이다.
이들 3가지 실험들 모두에서, 실험하는 동안에 매일 3번 증상을 관찰하였다. 죽은 마우스(희생시킨 것과 자연사한 것)들은 모두 해부하여 전반적인 병리학적 변화를 관찰하였고, 폐를 취하여 RT-PCR과 폐 병리 테스트를 실시하였다.
스타틴
사용한 스타틴 화합물은 로바스타틴 하이드록시산염이다.
RT - PCR 분석
순얏센 대학 RT-PCR은 H3N2의 HA 유전자의 보존 부위를 특이적으로 표적하는 사내에서 고안한 프라이머와 2중 표지된 형광 프로브 한쌍을 사용하는 분석이다. 이 테스트는 Guangzhou Huayin Biomed S&T Co., Ltd(중국) 사의 Influenza A/H3 검출 키트에 제공된 프로토콜에 따라 수행하였다. 본 분석은 원스텝 PCR 시스템이다. 간략하게는, 폐 조직으로부터 트리졸 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 이용하고 제조사가 제공하는 프로토콜에 따른 순차 추출에 의해 총 RNA를 추출하였다. 그런 후, 바이러스 RNA를 RT-PCR 분석의 증폭에 사용하였다.
RT-PCR 분석은 라이트 사이클러(ABI Prism 7500, USA)를 이용하여 수행하였다. RT-PCR 반응물에는(총 부피 25 ㎕), 20 ㎕ RT-PCR 반응 믹스, 0.2 ㎕ Taq DNA 중합효소, 0.5 ㎕ 역전사 효소 및 5 ㎕ RNA 주형이 포함된다. 사용한 열 프로파일은, 37℃, 25분에서 시작하여, 94℃에서 2분 -> (94℃에서 15초, 55℃에서 15초 및 72℃에서 20초), 5회 -> (94℃에서 5초 및 55℃에서 35초), 40회로 구성된다.
연장 단계의 종료 시점에 사이클 당 한번씩 FAM(530 nm) 채널에 대응하는 검 출기로 형광 신호를 수득하였다. 데이타 취득과 RT-PCR 분석은 Rotor-Gene analysis software, Version 6.0 (Corbett research supporting programme)으로 수행하였다. 생검의 역치 사이클(Ct)가 30이거나 30 미만인 경우에는 샘플을 양성으로 판단하였고, Ct가 30을 초과하면 샘플을 음성으로 판단하였다.
폐 조직의 조직병리 검사
10일 및 14일(감염 후 9일 및 13일)에, H5N1 실험의 각 그룹들에서 마우스 5마리를 희생시켰다. H3N2 및 H1N1 실험에서는 7일과 16일(바이러스 감염 후 5일 및 14일)에, 각 그룹에서 마우스 5마리를 희생시켰다. 폐 병리검사를 수행하였다. 각 좌 폐엽의 복부 말단으로부터 폐 조각 5 mm를 조직 병리 검사를 위해 취하였다. 폐로부터 수득한 포르말린 고정한, 파라핀-포매한 폐 조직 블럭을, 헤마톡실린 및 에오신으로 통례적으로 염색하여 검사하였다. 2명의 개별 연구자에 의해 변수에 대한 인지 없이, 염증 수준에 대한 등급을 매겼다. 등급은 염증 침윤의 상대적인 정도에 따라 반정량으로 수행하였다. 등급은 다음과 같다: '-' 염증 없음, "+" 세기관지 주변에 밀집한 염증 세포의 경한 수준의 침윤, 사이질 모세관 연장 및 밀집, 및 소량의 폐포에 약한 수준의 삼출, "++" 세기관지 주변에 밀집한 다수의 염증 세포의 침윤 증가, 세기관지강의 삼출, 폐포에 삼출 증가 및 폐의 부분 경질화(consolidation), "+++" 폐 조직에 단핵구 세포의 다량 침윤, 폐 대부분 또는 전체 경질화, 기관지 폐색 및 염증성 삼출 동반.
통계
피셔의 정확 검정을 사용하여 그룹내 H5-특이적인 RNA 양성 비율 차이를 분 석하였다. Chi 스퀘어 검정을 사용하여 그룹들간 H5-특이적인 RNA 양성 비율 차이를 분석하였다. 모든 검정에서, p < 0.05의 알파 레벨을 통계학적 유의성을 나타내는 것으로 하였다.
결과
H5N1 그룹
마우스들 모두 1일에는 정신적으로 정상으로 판단되었다(표 4). 2일에, 모든 그룹들이 정신적으로 정상이었다. 그러나, 그룹 E의 마우스 1마리는 정신 우울증 및 소름 신호를 보였다. 이 마우스는 동일 그룹의 다른 마우스들과 함께 죽었다. 이 동물들은 이동시켜, 해부하고, 검사하였다. 가시적인 병리학적 변화는 관찰되지 않았다. 3일에, 그룹 L에서 명확한 증상이 나타나기 시작하였다. 이 그룹은 바이러스 그룹이며, 동물들 모두 움직임이 둔하였고, 정신적으로 우울 증상을 보였으며, 소름 신호를 보였다. 소름은 또한 그룹 B, D, F, G, I 및 J에서도 관찰되었다. 그룹 A, C, E, H, K 및 M은 정신적으로 정상이었다. 그러나, 그룹 E에서 추가적인 사망이 발견되었다. 죽은 마우스 모두 이동시켜, 해부하여 병리학적 손상을 조사하였다. 그룹 A, C, E, H, K 및 M은 4일 내지 7일 동안에 정신적으로 정상이었다. 그룹 B, D, F, G, I, J 및 L에서는 여전히 소름이 관찰되었고, 또한 그룹 L에서는 정신적 우울증이 관찰되었다. 4일에, 그룹 F에서 또다른 사망이 나타났다. 조사하였으나, 가시적인 병리학적 변화는 명확하지 않았다. 8일에서 9일 동안, 그룹 A, C, E, H, K 및 M은 정신적으로 정상이었고, 그룹 B, D, F, G, I 및 J에서는 소름이 감소되었다. 체모도 정상으로 회복되었다. 정신적인 우울증과 소 름은 그룹 L에서는 계속 관찰되었다. 10일에, 그룹 L을 제외한 모든 그룹들에서 모든 증상이 현저하게 감소되었다. 그룹 L을 제외한 모든 그룹들은 정신적으로 정상인 것으로 판단되었다. 그룹 E 및 F를 제외한 모든 그룹들에서 마우스 5마리를 희생시켰고, 그룹 E 및 F에서는 각각 3마리 및 4마리를 희생시켰다. 조직 검사를 수행하였다. 그룹 L 마우스의 심장은 괴사를 나타내는 회색/백색이었으며, 이 그룹의 폐는 비정상적인 진붉은색이었으며, 염증이 명확하게 관찰되었다. 그룹 F에 속하는 동물 1마리의 심장도 회/백색이었으며, 동일 그룹의 다른 개체의 폐는 비정상인 백색이었다. 그룹 B, C, D, G 및 J에서, 동물의 심장에서는 명백한 괴사가 관찰되었다. 그룹 A, E, H, I, K 및 M에서는 병리학적 손상은 없었다. 이들 조직은 RT-PCR과 폐 병리학적 분석을 위해 적출하였다. 11일 내지 13일에, 그룹 L을 제외한 모든 마우스들에서 회복 증상이 나타났지만, 그룹 L은 우울증 증상과 소름이 관찰되었다. 이 그룹에서의 이러한 증상들은 나모지 동물 모두를 희생시켜 해부한 14일까지 계속되었다. 그룹 L을 제외한 어떤 그룹에서도 가시적인 병리학적 변화의 증거는 없었으며, 그룹 L에서는 폐가 흥분되어 붉은 색이었고, 심장은 회/백색이었는데 이는 세포 사멸을 의미한다.
표 4. 전체 관찰 결과 (H5N1)
관찰 결과 심장과 폐 조직의 상태
일 정신이 정상 둔함 우울 소름 희생(또는 사망) 가시적인 병리학적 변화 없음 가시적인 병리학적 변화*
1 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,M
2 A,B,C,D,F,G,H,I,J,K,L,M E(1 마리) E(1 마리) 그룹 E의 2마리 사망 E
3 A,C,E,H,K,M L L B,D,F,G,I,J,L 그룹 E의 1마리 사망 E
4 A,C,E,H,K,M L B,D,F,G,I,J,L 그룹 F의 1마리 사망 F
5 A,C,E,H,K,M L B,D,F,G,I,J,L
6 A,C,E,H,K,M L B,D,F,G,I,J,L
7 A,C,E,H,K,M L B,D,F,G,I,J,L
8 A,C,E,H,K,M L L
9 A,C,E,H,K,M L L
10 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L L L 그룹 E의 마우스 2마리, 그룹 E의 마우스 4마리, 그외 그룹들에서 5마리를 희생시킴 A,E,H,I,K,M B,C,D,G,J,F,L
11 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L L L
12 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L L L
13 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L L L
14 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L L L A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,M L
* 가시적인 병리학적 손상: 세포 괴사를 의미하는 회/백색 심장과 진한 붉은 색의 달아오른 비정상적인 폐
H5N1에 대한 PCR 분석 결과는 표 5에 나타내었으며, 표 6에 종합하였다.
표 5. PCR 분석(H5N1)
Figure 112009060644610-PCT00007
표 6. PCR 종합 결과(H5N1 그룹)
그룹 검출 결과
양성 음성 총 양성 비율(%)
A 3 7 10 30
B 4 6 10 40
C 4 6 10 40
D 4 6 10 40
E 5 5 10 50
F 4 6 10 40
G 0 10 10 0
H 2 8 10 20
I 5 5 10 50
J 4 6 10 40
K 2 8 10 20
L 10 0 10 100
M 0 10 10 0
로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™를 이용한 처리 후, PCR 분석을 이용한 바이러스(H5N1 그룹) 검출에서 양성을 나타내는 마우스의 비율을 도 3에 나타내었다.
H5N1 그룹에 대한 조직 병리학적 분석 결과는 표 7에 나타내었다. 표 8에는 종합적인 결과를 나타내었다.
표 7. 조직 병리학적 분석(H5N1)
그룹 병리적 변화 정도
Day 10 Day 14
- + ++ +++ - + ++ +++
A 5 1 4 0 0 5 0 0 0
B 5 0 4 1 0 4 1 0 0
C 5 0 3 2 0 4 1 0 0
D 5 0 3 2 0 4 1 0 0
E 5 0 3 2 0 4 1 0 0
F 5 0 4 1 0 3 2 0 0
G 5 1 4 0 0 5 0 0 0
H 5 0 4 1 0 5 0 0 0
I 5 0 3 2 0 3 2 0 0
J 5 0 3 2 0 2 3 0 0
K 5 1 4 0 0 5 0 0 0
L 5 0 0 3 2 0 3 2 0
M 5 5 0 0 0 5 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
표 8. 조직 병리학의 종합 결과(H5N1)
그룹 n 조직 병리학적 변화 정도
- + ++ +++
A 10 6 4 0 0
B 10 4 5 1 0
C 10 4 4 2 0
D 10 4 4 2 0
E 10 4 4 2 0
F 10 3 6 1 0
G 10 6 4 0 0
H 10 5 4 1 0
I 10 3 5 2 0
J 10 2 6 2 0
K 10 6 4 0 0
L 10 0 3 5 2
M 10 10 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
H5N1을 감염시키고 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의, 병리학적 손상을 보이는 동물의 퍼센트를 도 4에 나타내었다.
도 5는 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내) 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의 PCR 및 조직 병리학적 분석 결과를 함께 나타낸 것이다.
이러한 결과의 유의성은 TAMIFLU™와의 비교를 고려했을 때 부각되었다. 스타틴/카페인 조합이 바이러스 저해에 매우 효과적일 뿐만 아니라, 이는 실제 썩 괜찮으며, 일부 경우들에서는 심지어 낮은 투여량에서도 TAMIFLU™ 보다 우수한 것으로 확인되었다.
특히, H5N1에 대한 PCR을 통해, 예방 약물로서 코내 투여하였을 때, 스타틴/카페인 조합은 동일한 방식으로 투여하였을 때의 TAMIFLU™ 보다 효과적인 것으로 나타났다(바이러스는 샘플들 중 30%에서 나타났지만, 대조적으로 TAMIFLU™ 샘플에 서는 50%에서 나타남). 스타틴/카페인 조합은 코내 투여하였을 때 치료제로서, TAMIFLU™(코내 투여 처리) 처럼 효과적인 것으로 나타났으며, 이들 2가지 그룹들에서 바이러스에 대해 양성인 샘플의 비율은 40%였다. 또한, TAMIFLU™의 투여량이 스타틴 조합 보다 더 높았으며(200 ㎍ 대 50 ㎍), 스타틴 조합의 투여량이 증가됨에 따라 그 효과도 증가한다는 것은 매우 주목할만한 일이다.
TAMIFLU™는 위내 투여 치료제로서 우수성은 입증되었다. 그러나, H5N1 연구에 대한 예비 결과를 통해, 스타틴/카페인 조합이 이러한 투여 경로로 예방으로서 사용되었을 때 매우 효과적이라는 것이 입증되었다.
조직 병리학적 결과는, 대부분의 성공한 그룹들은 예방 약물로서 스타틴/카페인 조합을 코내 투여하고 치료 약물로서 TAMIFLU™를 위장내 투여한 그룹임을 표시하였다. 이들 2가지 그룹들은 병리학적 손상이 다른 그룹(무손상 그룹 당 동물 6마리) 보다 적었다. 스타틴/카페인 조합은 코내 투여시 TAMIFLU™ 보다 우수한 것으로 입증되었다. 스타틴/카페인 조합의 치료 효과는 TAMIFLU™ 그룹 보다 우수하였다. TAMIFLU™ 처리한 그룹은 스타틴/카페인 조합 처리한 그룹에 비해 조직 손상을 가진 동물의 비율이 더 높았다(도 3 - 5 및 표 5 - 8).
종합하여, 증상, 전체적인 병리학적 변화 및 RT-PCR에 따르면, 스타틴 조합의 예방적 효과는 치료 효과 보다 우수하다. 스타틴 50 ㎍ 및 카페인 200 ㎍의 효과는 스타틴 25 ㎍ 및 카페인 200 ㎍ 보다 우수하다. 이러한 스타틴/카페인 조합의 예방적 효과는 TAMIFLU™의 치료 효과 보다 우수하다. 그러나, 스타틴/카페인 조합의 치료 효과는 TAMIFLU™ 보다 약하다.
H3N2 그룹
마우스들 모두 1일 및 2일에는 정신적으로 정상으로 판단되었다(표 9). 3일에, K 그룹(바이러스 그룹)에서 뚜렷한 증상의 발병이 나타났다. 마우스는 움직임이 둔하고, 우울하고, 소름이 발생한 것으로 확인되었다. 또한, 소름은 그룹 D와 F에서도 관찰되었다. 나머지 그룹들은 정상이었다(A, B, C, E, G, H, I, J 및 L). 4, 5 및 6일에, 그룹 D 및 F에서 소름 현상은 완화되었다. 그룹 A, B, C, E, H, I, J 및 L은 정신적으로 정상이었다. 그룹 K는 여전히 정신적인 우울증과 소름을 나타내었다. 7일에, 그룹 K에 속하는 동물들은 움직이 느리고, 우울한 상태이며, 소름이 돋은 상태로 유지되는 것으로 확인되었다. 다른 그룹들은 명확한 증상이 없으며 정상으로 기록되었다. 같은 날, 각 그룹들로부터 마우스 5마리를 희생시켜 검사하였다. 그룹 K로부터 선택한 동물 5마리 모두에서 심장은 세포 괴사를 의미하는 회백색이었으며, 폐는 진한 붉은 색상으로 비정상인 것으로 간주되었고, 염증이 확연하게 나타났다. 그룹 A, B, D, F 및 H는 비정상적인 희끄무레한 색상의 폐가 관찰되었다. 그룹 C, E, G, I, J 및 L에서는 가시적인 병리학적 변화는 명확하지 않았다. 8일에서 15일까지, 그룹 K에서는 계속되는 증상들에 변화가 없었지만, 소름은 11일에 완화되었다. 나머지 다른 그룹들은 모두 정신적으로 정상이었고 털 색상과 감촉도 정상이었다. 16일에는, 그룹 K를 제외한 모든 마우스들은 정신적으로 정상인 것으로 관찰되었다. 남아있는 동물 모두를 희생시켜, 해부하였다. 그룹 K에 속하는 마우스들은 모두 심장 색상이 회/백색(세포 괴사)이었으며, 폐는 비정상적인 붉은색이었다. 다른 그룹들에서는, 가시적인 병리학적 변화는 명확하지 않았다. 폐 병리 검사 결과 다음과 같은 결과들이 확인되었다: 정상 대조군 L, 감염 후 5일, 염증이 관찰되지 않음, 바이러스 그룹 K, 5마리 중 2마리에서 중간 수준의 병리적 변화가 관찰되었고, 세기관지를 둘러싼 밀집된 염증 세포의 다량 침윤의 증가, 세기관지 활동에 삼출 및 폐포에 삼출 증가가 관찰됨. 5마리 중 3마리에서 심각한 병리학적 변화가 관찰되었으며, 다량의 단핵구 세포의 침윤이 나타남.
그룹 B, C, D, F, H 및 I에서, 대부분의 동물들에서는 약간의 병리학적 손상과, 사이질 모세관 연장 및 밀집, 및 소수 폐포에 약간의 삼출이 있었다. 몇몇에서는 중간 수준의 병리학적 손상이 관찰되었다. 그룹 A, E, G 및 J에서 약간의 병리학적 손상은 소량의 염증 세포의 침윤만 관찰되는 것으로 기록되었다. 중간 수준 내지는 심각한 병리학적 손상은 관찰되지 않았다.
감염 후 14일제, 폐의 병리학적 변화는 완화되었다. 바이러스 그룹 K에서만, 폐에 약간 내지는 중간 수준의 병리학적 변화가 있는 것으로 기록되었다. 치료를 받은 그룹에서는, 약간의 병리학적 손상만 관찰되었고, 이러한 손상도 소수의 마우스에서만 나타났다.
표 9. 일반적인 관찰 결과(그룹 - H3N2)
관찰 결과 심장과 폐 조직의 상태
일 정신이 정상 둔함 우울 소름 희생(또는 사망) 가시적인 병리학적 변화 없음 가시적인 병리학적 변화*
1 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L
2 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L
3 A,B,C,E,G,H,I,J,L K K K,D,F
4 A,B,C,E,G,H,I,J,L K K
5 A,B,C,E,G,H,I,J,L K K
6 A,B,C,E,G,H,I,J,L K K
7 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K 모든 그룹들에서 동물 5마리를 희생시킴 C,E,G,I,J,L A,B,D,F,H,K
8 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
9 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
10 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
11 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
12 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
13 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
14 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
15 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L K K K
16 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L K그룹을 제외한 모든 그룹 K
* 가시적인 병리학적 손상: 세포 괴사를 의미하는 회/백색 심장과 진한 붉은 색의 달아오른 비정상적인 폐
H3N2에 대한 PCR 분석 결과는 표 10에 나타내었으며, 표 11에 종합하였다.
표 10. PCR 분석(그룹 - H3N2)
Figure 112009060644610-PCT00008
표 11. PCR 종합 결과(그룹 - H3N2)
그룹 검출 결과
양성 음성 총 양성 비율 (%)
A 2 8 10 20
B 3 7 10 30
C 2 8 10 20
D 5 5 10 50
E 0 10 10 0
F 3 7 10 30
G 0 10 10 0
H 5 5 10 50
I 2 8 10 20
J 1 9 10 10
K 5 5 10 50
L 0 10 10 0
로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용한 처리 후, PCR 분석을 이용한 바이러스(H3N2) 검출에서 양성을 나타내는 마우스의 비율을 도 6에 나타내었다.
H3N2 그룹에 대한 조직 병리학적 분석 결과는 표 12에 나타내었다. 표 13에는 종합적인 결과를 나타내었다.
표 12. 조직 병리학적 분석(그룹 - H3N2)
그룹 병리학적 변화 정도
n 10일 14일
- + ++ +++ - + ++ +++
A 5 0 5 0 0 4 1 0 0
B 5 0 4 1 0 2 3 0 0
C 5 0 4 1 0 2 3 0 0
D 5 0 3 2 0 2 3 0 0
E 5 0 5 0 0 4 1 0 0
F 5 0 4 1 0 4 1 0 0
G 5 0 5 0 0 5 0 0 0
H 5 0 3 2 0 2 3 0 0
I 5 0 3 2 0 1 4 0 0
J 5 0 5 0 0 4 1 0 0
K 5 0 0 2 3 0 1 4 0
L 5 5 0 0 0 5 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
표 12. 조직 병리학의 종합 결과(H3N2)
그룹, n 병리학적 변화 정도
+ + ++ +++
A 10 4 6 0 0
B 10 2 7 1 0
C 10 2 7 1 0
D 10 2 6 2 0
E 10 4 6 0 0
F 10 4 5 1 0
G 10 5 5 0 0
H 10 2 6 2 0
I 10 1 7 2 0
J 10 4 6 0 0
K 10 0 1 6 3
L 10 10 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
H3N2를 감염시키고 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의, 병리학적 손상을 보이는 동물의 퍼센트를 도 7에 나타내었다.
도 8은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의 PCR 및 조직 병리학적 분석 결과를 함께 나타낸 것이다.
H5N1에서와 같이, 이러한 결과의 유의성은 TAMIFLU™와의 비교를 고려했을 때 부각되었다.
H3N2 실험에서는 스타틴/카페인 조합에 대한 더욱 성공적인 결과들을 볼 수 있었다. 스타틴/카페인 조합은(예방으로서 위내 투여) TAMIFLU™(예방으로서 위내 투여 및 치료로서 위내 투여) 보다 우수하다. 스타틴/카페인 그룹에서 바이러스 RNA가 존재한 샘플은 0%였다. 동일한 결과는 TAMIFLU™ 및 스타틴/카페인 조합의 예방적 코내 투여에서도 나타났다.
TAMIFLU™은 치료를 위해 위내 투여를 고려하였을 때 스타틴/카페인 조합 보 다 우수한 것으로 입증되었다. 즉, 이는 조합의 투여량은 낮고 TAMIFLU™의 투여량은 높기 때문일 수도 있다. 조직 병리 검사 결과는, 예방으로서 코내 TAMIFLU™을 투여한 경우와 비교하여, 스타틴 및 카페인 코내 투여 예방 그룹에서 병리학적 손상이 적게 관찰되는 것으로 나타났다. 조합 그룹에서는 동물들 중 40%는 손상이 없었지만, TAMIFLU™ 그룹에서는 동물들 중 단지 10%에서만 손상이 없었다(이들 동물의 90%에서는 조직에 병리학적 손상이 있었음). 이 조합은 위내 투여용 치료제로서 TAMIFLU™에 대한 등가의 경쟁자인 것으로 입증되었다. 이들 2가지 그룹들 모두 동물들의 40%에서는 병리학적 손상이 없었다.
이러한 결과는, 스타틴/카페인 조합인 폐에서의 H3N2 바이러스 복제를 저해할 수 있음을 나타낸다. 증상, 전체적인 병리학적 변화 및 RT-PCR에 따르면, 스타틴 조합은 예방적 효과가 우수하며, 또한 일부 치료적 효과도 입증되었다. 리바비린 및 TAMIFLU™과 비교하면, 스타틴/카페인 조합의 위내 투여에 의한 예방적 효과는 훨씬 우수하며, 탁월한 효과를 보인다. RT-PCR 결과에서, 리바비린 및 TAMIFLU™ 처리한 샘플 각각에서 50% 및 10%로 바이러스가 검출되었으며, 스타틴/카페인 조합 처리한 샘플에서의 바이러스 검출은 0%였다.
H1N1 그룹
마우스들 모두 1일 및 2일에는 정신적으로 정상으로 판단되었지만, 그룹 C의 마우스 2마리는 2일에 죽었다(표 14). 죽은 마우스는 해부하였으나, 가시적인 병리학적 변화는 관찰되지 않았다. 3일에, 바이러스 그룹인 K 그룹에서 뚜렷한 증상의 발병이 나타났다. 마우스는 움직임이 둔하고, 우울하고, 소름이 돋기 시작하였 다. 또한, 소름은 그룹 B, C, D, F 및 H에서도 관찰되었지만, 그룹 A, E, G, I, J 및 L은 모두 정신적으로 정상이었다. 4일에서 6일까지, 그룹 B, C, D, F 및 H에서 소름은 완화되었다. 그룹 A, E, G, I, J 및 L은 정신적으로 정상이었다. 그러나, 정신적 우울증과 소름은 그룹 K에서 명확하게 나타났다. 7일에, 정신적 우울증과 소름은 그룹 K에서 나타났으며, 동물의 움직임이 둔하였다. 그외 그룹들 모두는 정신적으로 정상이었으며, 바이러스의 신체적 증상은 없었다. 각 그룹에서 5마리를 희생시켰다(그룹 C는 3마리). 희생시킨 마우스에 대해 병리학적 변화를 조사하였다. 바이러스 그룹 K에서는, 마우스의 심장이 회/백색이었으며, 폐는 비정상적인 백색이었다. 그룹 A 및 C에서, 마우스 2마리의 심장에서 세포 괴사가 명확하게 나타났다. 그룹 D, F 및 G의 경우, 각 그룹에서 1마리는 심장 조직에서의 괴사 신호를 나타내었다. 그룹 B, E, I, J 및 L의 경우, 병리학적 변화의 증거는 없었다. 8일에서 15일까지, 그룹 K에 속하는 동물들은 움직임이 둔하고, 정신적으로 우울하였으며, 소름 증상을 보였다. 9일에, 그룹 K에서 3마리 동물에서만 소름이 감소되었으며, 12일에는 이러한 특정한 증상을 보이는 동물은 없었다. 그외 그룹들 모두 8일간 정신적으로 정상이었다. 관찰 마지막 날에, 모든 그룹들은 정신적으로 정상이었고, 세포 사멸을 의미하는 회/백색 신장과 비정상적인 붉은 폐를 가지고 있는 그룹 K를 제외하고는, 희생시킨 동물들 어디에서도 병리학적 변화는 확인되지 않았다.
표 14. 일반적인 관찰 결과(그룹 - H1N1)
관찰 결과 심장과 폐 조직의 상태
일 정신이 정상 둔함 우울 소름 희생(또는 사망) 가시적인 병리학적 변화 없음 가시적인 병리학적 변화*
1 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L
2 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L C그룹에서 2마리 사망
3 A,E,G,I,J,L K K B,C,D,F,H,K
4 A,E,G,I,J,L K K
5 A,E,G,I,J,L K K
6 A,E,G,I,J,L K K
7 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K 각 그룹에서 5마리, C 그룹은 3마리를 희생시킴 B,E,I,J,L A,C,D,F,G,H,K
8 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K K K
9 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K
10 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
11 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
12 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
13 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
14 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
15 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L
16 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L 남아있는 동물 모두 희생시킴 A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,L K
* 가시적인 병리학적 손상: 세포 괴사를 의미하는 회/백색 심장과 진한 붉은 색의 달아오른 비정상적인 폐
H1N1에 대한 PCR 분석 결과는 표 15에 나타내었다.
표 15. PCR 분석(그룹 - H1N1)
Figure 112009060644610-PCT00009
로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용한 처리 후, PCR 분석을 이용한 바이러스(H1N1) 검출에서 양성을 나타내는 마우스의 비율을 도 9에 나타내었다.
H1N1 그룹에 대한 조직 병리학적 분석 결과는 표 16에 나타내었다. 표 17에는 종합적인 결과를 나타내었다.
표 16. 조직 병리학적 분석(그룹 - H1N1)
그룹 n 병리학적 변화 정도
7일 16일
- + ++ +++ - + ++ +++
A 5 0 4 1 0 3 2 0 0
B 5 0 5 0 0 4 1 0 0
C 5 0 2 3 0 2 3 0 0
D 5 0 2 3 0 2 3 0 0
E 5 0 5 0 0 4 1 0 0
F 5 0 3 2 0 3 2 0 0
G 5 0 5 0 0 4 1 0 0
H 5 0 2 3 0 2 3 0 0
I 5 0 2 3 0 3 2 0 0
J 5 0 5 0 0 5 0 0 0
K 5 0 0 3 2 0 1 4 0
L 5 5 0 0 0 5 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
표 17. 조직 병리학의 종합 결과(그룹 - H1N1)
그룹 n 병리학적 변화 정도
- + ++ +++
A 10 3 6 1 0
B 10 4 6 0 0
C 10 2 5 3 0
D 10 2 5 3 0
E 10 4 6 0 0
F 10 3 5 2 0
G 10 4 6 0 0
H 10 2 5 3 0
I 10 3 4 3 0
J 10 5 5 0 0
K 10 0 1 7 2
L 10 10 0 0 0
'-' 손상 없음, '+' 약한 손상, '++' 중간 수준의 손상, '+++' 심각한 손상
H1N1을 감염시키고 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의, 병리학적 손상을 보이는 동물의 퍼센트를 도 10에 나타내었다.
도 11은 로바스타틴 하이드록시산염과 카페인(코내 또는 위내), 리바비린 또는 TAMIFLU™를 이용하여 처리한 마우스에서의 PCR 및 조직 병리학적 분석 결과를 함께 나타낸 것이다.
H5N1 및 H3N2에서와 같이, 이러한 결과의 유의성은 TAMIFLU™와의 비교를 고려했을 때 부각되었다. 동일한 실험을 H1N1 바이러스를 이용하여 수행하여, 다시금 스타틴/카페인 조합이 이 바이러스에 대한 저해제로서의 유효성을 입증받았다.
PCR 분석에 따라 가장 성공한 결과는, 예방으로서 조합물을 투여한 그룹이었다. 또한, TAMIFLU™과 리바비린은 위내 치료제 및 코내 예방제로서 각각 동일하게 성공적이었다. 조합의 예방적 효과(위내 투여)는 TAMIFLU™(위내 투여)의 치료 효과와 동일하였다. TAMIFLU™(코내 예방)은 스타틴/카페인 조합(코내 투여, 치료 및 위내 투여 예방) 만틈 효과적이진 않다.
조직 병리학적 결과를 통해 H5N1 및 H3N2 실험에서와 유사한 성공 결과가 확인되었다. 조합은 코내 투여되었을 때 예방제로서 TAMIFLU™와 동일게 경쟁한다. 양 그룹에서 병리학적 손상이 있는 동물은 30%였다. 그러나, TAMIFLU™은 위내 투여시에는 치료제로서 더 우수하였다. 이 그룹에서 병리학적 손상이 없는 동물은 50%에 이르렀으나, 조합 그룹에서는 30%에 불과하였다.
이러한 결과들은, 스타틴/카페인 조합이 폐에서의 H1N1 바이러스의 복제를 저해할 수 있음을 의미한다. RT-PCR 결과에 의하면, 조합의 코내 투여에 의한 치료 효과는 코내 투여하였을 때의 TAMIFLU™의 예방 효과 보다 우수한다. 스타틴/카페인 조합을 위내 투여한 경우, 이의 예방 효과는 TAMIFLU™의 위내 치료 효과와 동일하다.
결론
이러한 결과들은 엄청난 잠재력을 보인다. 또한, 본 실험들에 사용한 스타틴의 투 여량은 50 ㎍이었지만, TAMIFLU™의 200 ㎍으로 투여하였다는 점에 주목하여야 한다. 이는, 스타틴의 투여량을 TAMIFLU™의 투여량에 부합되게 증가시킴으로써 치료 효과가 증가된 조합을 만들 수 있을 것이라는 추가적인 연구를 보장한다.
실시예 4 - 세포에서의 예방 효과
재료 및 방법
96웰 조직 배양 플레이트에서 배양한 MDCK 세포의 컨플루언트 단일층(1x105 cells/cm2)에, 배지(0.097, 0.19, 0.39, 0.78, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 ㎍/ml 내지 100 ㎕, 200 ㎍/ml C53 (카페인)의 농도로 테스트 화합물 PTPM7(로바스타틴), 10g/mL 트립신, 1% 저용융 아가로스가 포함된 DMEM)를 적층하였다. 37℃에서 1시간 인큐베이션한 후, 배양 플레이트내 상층액을 제거하고, 세포를 혈청 무첨가 MEM으로 2번 헹구고, Influenza/A/Guangzhou/2005 (H3N2 또는 H1N1) 바이러스를 감염시켰다. 한편, 양성 대조군( TAMIFLU™ 함유성 배지), 바이러스 대조군(테스트 화합물이 함유되지 않은 배지) 및 블랭크 대조군(바이러스 무 흡착)을 포함시켰다. 각 실험은 3배수의 웰로 수행하였다. 37℃, 5% C02에서 2-3일 배양한 후, 세포 단일층을 30분간 4% 포름알데하이드로 고정하였다. 고정된 세포를 1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다. 그런 후, 바이러스 감염시킨 배양물의 CPE를 현미경으로 검경하였다. 플라그의 수를 측정하고, 항바이러스의 저해율을 대조군에 상대적으로 계산하였다.
결과
표 18은 H3N2 감염 후, 다양한 농도 범위, TAMIFLU™ 및 대조군(약물 무처리 또는 바이러스 무처리)에 대한 웰 당 플라그의 수를 나타낸 것이다. 이 결과는 도 12에 그래프로 나타내었다.
표 18. H3N2 - 바이러스 무 흡착
그룹 농도(㎍) 웰 당 플라그 수
PTPM7 + C53 100 0
PTPM7 + C53 50 0
PTPM7 + C53 25 1660
PTPM7 + C53 12.5 3096
PTPM7 + C53 6.25 3252
PTPM7 + C53 3.125 4084
PTPM7 + C53 1.562 4258
PTPM7 + C53 0.78 4753
PTPM7 + C53 0.39 4860
PTPM7 + C53 0.19 5232
PTPM7 + C53 0.097 5572
TAMIFLU 100 1220
약물 무처리 8788
바이러스 무처리 0
표 19는 H1N1 감염 후, 다양한 농도 범위, TAMIFLU™ 및 대조군(약물 무처리 또는 바이러스 무처리)에 대한 웰 당 플라그의 수를 나타낸 것이다. 이 결과는 도 13에 그래프로 나타내었다.
표 19. H1N1 - 바이러스 무 흡착
그룹 농도(㎍) 웰 당 플라그 수
PTPM7 + C53 100 0
PTPM7 + C53 50 0
PTPM7 + C53 25 1428
PTPM7 + C53 12.5 2580
PTPM7 + C53 6.25 3180
PTPM7 + C53 3.125 4100
PTPM7 + C53 1.562 4232
PTPM7 + C53 0.78 4740
PTPM7 + C53 0.39 5260
PTPM7 + C53 0.19 5992
PTPM7 + C53 0.097 6724
TAMIFLU 100 1020
약물 무처리 8128
바이러스 무처리 0
이들 결과는, 50 ㎍/ml 보다 높은 투여량에서, 로바스타틴/카페인 조합이 H3N2 및 H1N1 바이러스 둘다를 예방하는데 TAMIFLU™ 보다 더 효과적임을 나타낸다.
실시예 5 - 세포에서의 치료 효과
재료 및 방법
96웰 조직 배양 플레이트에서 배양한 MDCK 세포의 컨플루언트 단일층(1x105 cells/cm2)에 Influenza/A/Guangzhou/2005 (H3N2 또는 H1N1) 바이러스를 감염시켰다. 바이러스 흡착 1시간 후, 배양 플레이트내 상층액을 제거하고, 세포를 혈청 무첨가 MEM으로 2번 헹구고, 배지(0.097, 0.19, 0.39, 0.78, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 ㎍/ml, 200 ㎍/ml C53(카페인)의 농도로 테스트 화합물 PTPM7(로바스타틴), 10 g/mL 트립신, 1% 저용융 아가로스가 포함된 DMEM)로 적층하였다. 한편, 양성 대조군(배양 플레이트에서 상층액을 제거하고 TAMIFLU™ 함유성 배지로 교체함), 바이러스 대조군(테스트 화합물이 함유되지 않은 배지) 및 블랭크 대조군(바이러스 무 흡착)을 포함시켰다. 각 실험은 3배수의 웰로 수행하였다. 37℃, 5% C02에서 2-3일 배양한 후, 세포 단일층을 30분간 4% 포름알데하이드로 고정하였다. 고정된 세포를 1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다. 그런 후, 바이러스 감염시킨 배양물의 CPE를 현미경으로 검경하였다. 플라그의 수를 측정하고, 항바이러스의 저해율을 대조군에 상대적으로 계산하였다.
결과
표 20은 H3N2 감염 후, 다양한 농도 범위, TAMIFLU™ 및 대조군(약물 무처리 또는 바이러스 무처리)에 대한 웰 당 플라그의 수를 나타낸 것이다. 이 결과는 도 14에 그래프로 나타내었다.
표 20. H3N2 - 바이러스 흡착
그룹 농도(㎍) 웰 당 플라그 수
PTPM7 + C53 100 0
PTPM7 + C53 50 0
PTPM7 + C53 25 2776
PTPM7 + C53 12.5 4100
PTPM7 + C53 6.25 4480
PTPM7 + C53 3.125 4530
PTPM7 + C53 1.562 4640
PTPM7 + C53 0.78 5096
PTPM7 + C53 0.39 5272
PTPM7 + C53 0.19 5840
PTPM7 + C53 0.097 5960
TAMIFLU 100 660
약물 무처리 8068
바이러스 무처리 0
표 21은 H1N1 감염 후, 다양한 농도 범위, TAMIFLU™ 및 대조군(약물 무처리 또는 바이러스 무처리)에 대한 웰 당 플라그의 수를 나타낸 것이다. 이 결과는 도 15에 그래프로 나타내었다.
표 21. H1N1 - 바이러스 흡착
그룹 농도(㎍) 웰 당 플라그 수
PTPM7 + C53 100 0
PTPM7 + C53 50 0
PTPM7 + C53 25 2600
PTPM7 + C53 12.5 4120
PTPM7 + C53 6.25 4220
PTPM7 + C53 3.125 4130
PTPM7 + C53 1.562 4904
PTPM7 + C53 0.78 5768
PTPM7 + C53 0.39 6030
PTPM7 + C53 0.19 6274
PTPM7 + C53 0.097 7916
TAMIFLU™ 100 780
약물 무처리 8572
바이러스 무처리 0
이들 결과는, 50 ㎍/ml 보다 높은 투여량에서, 로바스타틴/카페인 조합이 H3N2 및 H1N1 바이러스 둘다를 예방하는데 TAMIFLU™ 보다 더 효과적임을 나타낸다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 기술된 구현예에 대한 다양한 수정과 변형은 본 발명의 범위내에서 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 구체적인 바람직한 구현예를 들어 설명되어 있지만, 청구되는 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로 지나치게 한정되어서는 안된다. 실제로, 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하는 기술된 방법에 대한 다양한 수정은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (52)

  1. 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
    1종 이상의 스타틴, 스타틴 유사 화합물, 또는 이들의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
    카페인, 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계, 및
    상기 조성물들을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물들은 개체에게 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물들은 개체에게 개별적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물들은 개체에게 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 1종 이상의 스타틴은 스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 간염, B형 간염, G형 간염, H형 간염 및 호흡기 합포체 바이러스(Respiratory Syncytical Virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 A형 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H3N2 및 H5N1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물들 중 적어도 하나는 코내 또는 위장내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 항바이러스 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항바이러스 화합물은 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 오셀타미비르 및 자나미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이들의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의, 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어서의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 스타틴은 스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴 하이드록시산염 인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염, B형 간염, G형 간염, H형 간염 및 호흡기 합포체 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제17항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 A형 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H3N2 및 H5N1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의, 바이러스 병원체가 개체에 감염되어 생기는 면역 반응으로 인해 야기되는 폐 조직의 손상을 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 용도
  26. 바이러스 병원체가 개체에 감염된 후 면역 반응에 의해 야기되는 개체의 폐 조직 손상을 예방하는 방법으로서,
    (a) 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 (b) 카페인 또는 이의 염, 유사체 또는 유도체를 포함하는 조합 조제물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체 또는 유도체를 포함하는, 바이러스 병원체에 대해 개체에서 매개되는 면역 반응으로 인해 야기되는 폐 조직 손상을 예방하기 위한, 조성물.
  28. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭,
    카페인 또는 이의 염, 유사체 또는 유도체, 및
    1종 이상의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는,
    바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 1종 이상의 스타틴은 스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 간염, B형 간염, G형 간염, H형 간염 및 호흡기 합포체 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 A형 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H3N2 및 H5N1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한항에 있어서, 항바이러스 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제13항에 있어서, 항바이러스 화합물은 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 오셀타미비르(TAMIFLU™) 및 자나미비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조합 약제의, 바이러스 감염의 치료에 있어서의 용도.
  38. 제37항에 있어서, 상기 1종 이상의 스타틴은 스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제39항에 있어서, 상기 스타틴 하이드록시산염은 로바스타틴 하이드록시산염인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제37항에 있어서, 상기 스타틴 프로드럭은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 간염, B형 간염, G형 간염, H형 간염 및 호흡기 합포체 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  43. 제42항에 있어서, 상기 A형 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H3N2 및 H5N1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
  45. 개체에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 방법으로서,
    1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
    카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 추가적으로 제공하는 단계, 및
    상기 조성물들을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법..
  46. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물의, 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추기 위한 약제 제조에 있어서의 용도.
  47. 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는, 개체에서 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는데 사용하기 위한 조성물.
  48. 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 개체에서 콜레스테롤 수치를 낮추는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  49. 횡문근 융해의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
    1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 제공하는 단계,
    카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 조성물을 치료학적 유효량으로 추가적으로 제공하는 단계, 및
    상기 조성물들을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 1종 이상의 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭, 및 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는 치료 조성물의, 횡문근 융해의 치료 및 예방용 약제로서의 용도.
  51. 스타틴 또는 스타틴 유사 화합물, 또는 이의 유사체, 대사산물, 유도체, 약학적으로 활성인 염, 전구체 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 포함하는, 횡문근 융해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
  52. 1종 이상의 스타틴 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염 또는 프로드럭과, 카페인 또는 이의 염, 유사체, 유도체 또는 대사산물을 약제학적으로 허용가능 한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 횡문근 융해의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
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