CZ284920B6 - Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem - Google Patents
Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284920B6 CZ284920B6 CZ96421A CZ42196A CZ284920B6 CZ 284920 B6 CZ284920 B6 CZ 284920B6 CZ 96421 A CZ96421 A CZ 96421A CZ 42196 A CZ42196 A CZ 42196A CZ 284920 B6 CZ284920 B6 CZ 284920B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- caffeine
- type
- herpes simplex
- hsv
- effect
- Prior art date
Links
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 9
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 24
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 19
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 12
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- -1 valine ester Chemical class 0.000 description 3
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 2
- YLNOAIGSZQPNFI-UHFFFAOYSA-N 9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxy)-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(NC)=NC(=O)C2=C1N(OC(CO)CO)C=N2 YLNOAIGSZQPNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Natural products C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000000357 thermal conductivity detection Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předmětem řešení jsou preparáty pro lokální terapii rekurentního herpesu založené na kombinaci kofeinu se syntetickými inhibitory množení viru herpes simplex. Vychází z laboratorního pozorování, že v přítomnosti kofeinu se inhibiční účinek těchto substancí výrazně zvyšuje. Vzhledem k tomu, že nedávná klinická studie, v níž byla zkoušena lokální terapie pomocí interferonu a kofeinu prokázala, že jejich směs má výraznější léčebný efekt než jejich samostatné podání (Vonka, V, et.al., Acta Virol., 39: 125), lze očekávat podobný příznivý účinek mastí, krémů či roztoků obsahujících kombinaci syntetických inhibitorů a kofeinu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků pro léčbu rekurentního herpesu
Dosavadní stav techniky
Infekce virem herpes simplex typu 1 (HSV-1, orální) a typu 2 (HSV-2, genitální) představují závažný zdravotní problém. I když zpravidla neohrožují život, a i když se nepotvrdilo podezření, že by HSV-2 byl původcem rakoviny děložního čípku, kožní projevy infekce - zvláště ve své rekurující formě - výrazně zhoršují kvalitu života. Při tom problém rekurujícího herpesu narůstá. V důsledku změn životního stylu a zvláště sexuálních zvyklostí dochází v posledních 20 letech k epidemickému šíření genitálního herpesu. Tak např. ve Spojených státech se ročně registruje okolo půl milionu nových případů a ve Velké Británii vzrostl počet hlášených případů mezi lety 1976 a 1991 čtyřnásobně (Kinghom, G. R., 1994 J.Intem. Med. Res., 22 (Suppl 1): 14A). Počet a tíže klinických projevů infekcí HSV narůstají též v souvislosti s přibývajícím počtem imunosuprimovaných osob v důsledku infekcí virem HIV, chemoterapie nádorových onemocnění a transplantačních programů.
Po dlouhou dobu byla terapie kožních leží vyvolaných HSV-1 a HSV-2 téměř výlučně symptomatická. K. zmírnění potíží se používaly různé mastě, krémy či roztoky. V současné době se k léčbě používá ve vzrůstající míře chemotherapeutik, která tlumí replikaci viru, a při tom neinterferují s metabolismem neinfikovaných buněk. Mezi nimi je na prvním místě acyklický derivát guanosinu označovaný jako acyclovir (Darby, G., 1995, Antiviral Chem. Chemother, 5 (Suppl 1 ):3). Je znám pod firemním názvem Zovirax. Nedávno se objevily jeho deriváty, z nichž zejména valin-ester acycloviru označený jako valcyclovir skýtá řadu výhod oproti acycloviru (Darby, G., 1995, Antiviral Chem.Chemother., 5 (Suppl 1) 3). Jiným derivátem získaným připojením hydroxymethylové skupiny v acyclickém postranním řetězci je gancyclovir (Field, A. K., et al., 1983, Proč. Nati. Acad. Sci, USA 80: 4139), který má širší působnost než acyclovir, ale je toxičtější (Faulds, D., Heel, R.C., 1990, Drug Eval., 39: 587). V daleko menším měřítku se užívá k léčbě infekcí HSV a jejich komplikací jiných protivirových substancí jako eduxin (5ethyl-2'-deoxyuridin, EO), adenin-arabinosid (AraA) vidarabin, 9-[3-arabinofuranosyladenin), IDU (5-jodo-2'-deoxyuridin) a kyselina fosfonomravenčí a její deriváty. Vzrůstající pozornosti se v poslední době těší bromovinyl-deoxyuridin (BVDU), (E)-5 (2-bromovinyl)-2'-deoxyuridin) (Jones, A.S., et al., 1979, Tetrahedr. Letts, 4415; de Clerq, E. et al., 1979, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 76::2983), který je však účinný pouze proti HSV-1, ale nikoli HSV-2. Perorální podání acycloviru zahájené v době prodromů výrazně zkracuje a zmírňuje průběh nemoci. Dlouhodobé podávání je s to redukovat výskyt rekurencí na minimum (Douglas, J. M., et al., 1984; New Engl. J. Med. 310: 1551; Strauss, S. E., et al., 1986, Antiviral Res., 6: 151; Baker, D. A., J.Intem.Med. Res., 1994 (Supp 1):24A). Acyclovir ani žádné jiné látky s podobným účinkem nejsou však s to vyléčit latentní virovou infekci. I po dlouhodobém užívání se při přerušení léčby rekurence znovu objeví. Ačkoli zavedení acycloviru znamenalo výrazný pokrok v léčbě rekurentního herpesu, nelze jej pokládat za ideální lék, a to hned z několika důvodů. Za prvé, i když prozatím nejsou známy jeho závažnější vedlejší účinky, při dlouhodobém systémovém užívání látky, která je analogem nukleosidu, je nelze zcela vyloučit. Za druhé, acyclovir je lék drahý a proto těžko přijatelný pro velmi rozsáhlé či dokonce všeobecné použití. Za třetí, se vzrůstajícím užíváním acycloviru přibývá mutant, které jsou k němu resistentní.
- 1 CZ 284920 B6
Zvýšená pozornost je věnována lokální léčbě herpetických leží formou mastí, krémů či roztoků. Lokální léčba antivirovými substancemi má podstatné výhody. K dosažení kritických koncentrací v místech leží je zapotřebí daleko menších množství užívaných látek než při jejich perorálním či parenterálním podání, což podstatně léčbu zlevňuje. Další výhodou je docílení podstatně vyšších lokálních koncentrací těchto látek, než je možné při celkovém podání. Tím se též odstraňují rizika spojená s celkovým podáním. Stav problému nedávno shrnuli Spruance a Freedman (Spruance, A. L., Freeman, D. Y., 1990, Antiviral Res., 4:305). Význam velké části dosud povedených studií snižují malé počty pacientů nebo nezahrnutí kontrolní skupiny s placebem. V žádné z těchto studií se nepodařilo topickou léčbu započatou v době prodromů zabránit vzniku leží, nicméně podání protivirových substancí formou mastí či krémů opakovaně zmírnilo průběh nemoci a urychlilo hojení. Největší pozornost byla věnována acycloviru (Fiddian, A. P. et al., 1983, Br. J. Dermatol., 109: 321; Van Vloten, W. A. et al. 1983, Antimicrob. Chemother. 12 (Suppl.B): 89; Shaw, M. et al., 1985, Br. Med. J., 291:7). Léčebné účinky měla i lokální aplikace edoxudinu (Sacks, S. I. et al., 1989, J.Inf.Dis., 161.: 191). Ani vjednom případě však nebyl účinek zvláště výrazný. K lokální léčbě byl též užit interferon, substance, o níž se ví; že inhibuje replikaci viru herpes simplex in vitro, ale která se neosvědčila při systémovém podání (Eron, L. J. et al., 1986, Antimicrob. Agents Chemother., 30: 608; Ho, M., 1990, J. Investig. Dermatol., Suppl., 95: 158 S). Interferon alfa nebyl účinný ani při lokálním podání ve formě roztoku (Eron, L. J. et al., 1987, Antimicrob. Agents Chemother., 31: 1137). Příznivé účinky lokální aplikace rekombinantního interferonu alfa popsali Lebwohl et al. (1992, Antiviral Res., 17: 235-243), Sacks et al (Sacks, S. L. et al., 1990, J. Inf. Dis., 161: 692) pozorovali statisticky významné, i když ne zvlášť výrazné zlepšení průběhu nemoci po lokální aplikaci methylcelulosového gelu, který obsahoval přirozený interferon alfa v kombinaci s monoxylolem. Daleko lepších výsledků dosáhli Isacson et al., (Isacson, M. et al., 1983, Isr. J.Med.Sci., ]9: 959), Moskowitz a spol., (Moskowitz, M. et al., 1986, Herpes and Papilloma Viruses, Soreno Symp. Publ., 31: 333) a Glezerman a spol. (Glezerman, M. et al, Herpes and Papilloma Viruses, Soreno Symp. Publ., 33: 245) s lokální aplikací přirozeného interferonu beta. Jednotlivé provedené studie je však možné jen obtížně srovnávat nejen vzhledem k tomu, že v nich byly použity různé preparáty, ale i vzhledem k odlišnému režimu léčby a způsobu hodnocení.
Nedávno byl prokázán příznivý účinek lokální léčby interferonem alfa v studii, do které bylo zahrnuto 115 pacientů, trpících dlouhodobě (2-12 let) rekurentním orálním či genitálním herpesem (Vonka, V. et al., 1995, Acta virol., 39: 125). Současně bylo ukázáno, že léčebný účinek byl potencován kofeinem, o němž je známo, že je slabým inhibitorem množení HSV in vitro (Yamazaki, Za Tagaya, I., 1980, J. gen. Virol., 61: 255, Shiraki, K. a Rapp. F., 1988, Intervirology 29: 235). U pacientů bylo zvýšení léčebného účinku interferonu kofeinem patrné při užití obou ukazatelů průběhu nemoci, a to doby hojení (interval mezi prvními příznaky a úplným vyhojením) a doby šíření leží (interval mezi prvními příznaky a objevením se poslední nové leze). K provedení studie vedlo předchozí zjištění, že kofein i v koncentracích menších než 0.3 mg/ml silně zvyšuje inhibiční účinek leukocytámího interferonu na množení HSV v tkáňových kulturách (Vonka, V.et al., 1995, Acta Virol., 39: 125).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou farmaceutické přípravky určené k léčbě leží vyvolaných viry herpes simplex typu 1 a typu 2, spočívající vtom, že obsahují směs kofeinu v koncentraci 0,03 až 10,0 % hmotn. a syntetického inhibitoru replikace virů herpes simplex typu 1 či typu 2 vybraným ze souboru, který zahrnuje deriváty purinů a pyrimidinů, a to v koncentraci 0,0001 až 5,0% hmotn. Farmaceutické přípravky podle tohoto nároku spočívají vtom, že směsi substancí jsou rozmíchány ve farmaceuticky nezávadném masťovém či krémovém základu anebo rozpuštěny ve fosfátovém ůstojném roztoku či jiném farmaceuticky nezávadném rozpouštědle.
-2 CZ 284920 B6
Kofein, a to v koncentracích, které samy o sobě nemají výrazný inhibiční účinek na množení HSV, silně zvyšuje účinek jiných virostatik.
V provedených pokusech bylo použito těchto substancí:
(i) 9 (2-hydroxyethoxymethyl)-guanine, acyclovir, Zovirax, Wellcome (ACV) (ii) (E)-5(2-bromovinyl)2'-deoxyuridin (BVDU), Brivudin-Referenz Substanz, BerlinChemie, SRN (iii) 9-(2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethoxy)methylguanin, gancyclovir, (GCV), Syntex Labs, USA (iv) 9-P-D-arabinofuranosyl-adenin (ara A) (Lee, W. W. et al., 1960, J. Am. Chem. Soc., 82: 2684, North, T. W., Cohen, S., 1979, Pharmac. Ther., 4: 81) (v) 9-(2-fosfonylmethoxyethyl) adenin (PMEA); Holý, A. et al., Antiviral Res., 13: 295, de Clerq, E., 1987, Antiviral Drug Development: A Multidisciplinary Approach, Plenům Press, New York, 1987, p. 97 (vi) 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonyl-methoxypropyl) adenin (HPMPA) Holý A., et al., 1990, Antiviral Res., 13: 295, de Clerq, E., 1987, Antiviral Drug Development: A Multidisciplinary Approach, Plenům Press, New York, 1987, p. 97 (vii) 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonyl-methoxypropyl) cytosin (HPMPC) Holý, A. et al., 1990, Antiviral Res., 13: 295, de Clerq, E., 1987, Antiviral Drug Development: A Multidisciplinary Approach, Plenům Press, New York, 1987, p. 97 (viii) kofein (Sigma) (KF)
V dalším textu jsou všechny substance uvedené pod (i)—(vii) označovány pouze jako inhibitory. Inhibitory od (iii) do (viii) byly laskavě poskytnuty A. Holým (Ustav organické chemie a biochemie AV ČR).
Inhibitory byly naředěny v redestilované vodě v koncentraci 1 mg/ml. KF byl naředěn ve vodě v koncentraci 30 mg/ml. Roztoky byly sterilizovány přes filtr Millipore a uloženy v objemu 1 ml při -20 °C. Těsně před použitím byly roztoky rozmraženy, opticky zkontrolovány, zda se substance beze zbytku rozpustily a posléze příslušně naředěny v kultivačním médiu. V popsaných pokusech bylo použito i buněk REF (rabbit embryo fibroblasts, kontinuální buněčná linie odvozená od králičího embrya, Roubal, J., Vonka, V., 1973, Intervirology 1:73). Tyto buňky jsou vysoce vnímavé k virům HSV-1 a HSV-2. Buňky byly nasazeny do plastických panelů buď Nuclon Delta, či Microwell-Nunc, Dánsko a udržovány v atmosféře s 5 % CO? při 37 °C. Použity byly kmen K.O.S. HSV-1 a kmen 196 HSV-2. Pro přímé testování vlivu KF na virostatický účinek inhibitorů bylo užito kultur narostlých v šestimiskových panelech Nuclon Delta. Testované substance byly přidány do média 24 hodin před infekcí a pak (v stejné koncentraci) bezprostředně po infekci anebo jen po infekci. Virové inokulum obsahovalo 100 TCD50 viru a před přidáním media bylo drženo 30 min. při 37 °C. V předem stanovených intervalech byly odebírány vzorky, které byly ukládány při -70 °C. Současně byl sledován rozvoj cytopatických změn. Titrace vybraných vzorků byly provedeny v destičkách Microwell (96 jamek). Titry virů byly stanoveny dle Kárbera.
Výsledky representativních pokusů, v nichž byl zjišťován vliv ACV a BVDU (v koncentraci 0,5 a 0,12 pg/ml) a kofeinu (0,5 mg/ml) při replikaci HSV-1 jsou v horní části Tabulek č. 1 a č. 2.
-3 CZ 284920 B6
Ukazují, že samotný KF z užité koncentrace vykazoval jen malý či žádný inhibični účinek. Oba inhibitory výrazně potlačily množení viru. Jejich účinek byl podstatně zvýšen v kulturách, které obsahovaly kromě ACV (Tabulka č. 1) či BVDU (Tabulka č. 2) také KF. Jak ukazují spodní části tabulek, inhibiční účinek ACV a BVDU a jeho zvýraznění KF byly dobře patrné i podle cytopatických změn (CPE).
Přes určitou variaci byl základní jev, tedy podstatná potenciace účinku obou inhibitorů kofeinem, reprodukovatelný v opakovaných pokusech. Preinkubace v přítomnosti zkoušených substancí neměla podstatný účinek.
Vzhledem ke shodě mezi produkcí infekčního viru a rozvojem CPE byl zaveden zjednodušený test, který umožnil prověřit rychle a reprodukovatelně širší okruh inhibitorů. Test byl prováděn na destičkách Microwell (96 jamek, v 12 svislých řadách po 8 jamkách) tak, že vždy byly testovány 3 různé koncentrace KF a 10 různých koncentrací inhibitorů. Ke kulturám buněk REF narostlých v jamkách destiček bylo přidáno: do prvních dvou řad médium (kontrola), do třetí a čtvrté řady KF v konečné koncentraci 1 mg/ml, do páté a šesté řady KF do konečné koncentrace 0,5 mg/ml, a do sedmé a osmé řady KF do konečné koncentrace 0,25 mg/ml. Do prvních dvou svislých řad bylo přidáno medium (kontrola), do dalších 10 klesající koncentrace zkoušeného inhibitoru, při čemž nejvyšší užitá koncentrace kolísala mezi 3-100 pg/ml. Poté, bylo do všech jamek, s výjimkou prvního sloupce, přidáno 1OOTCD5o viru. Kultury byly uloženy při 37 °C v prostředí s 5 % CO2 a opakovaně odečítány. V přítomnosti určitých koncentrací inhibitorů došlo k odkladu či úplné zábraně rozvoje CPE. KF jejich rozvoj dále oddaloval či zabránil jejich vzniku v koncentracích základního inhibitoru výrazně nižších než v jeho nepřítomnosti. Postupně byly kromě ACV a BVDU otestovány též další inhibitory: GCV, Ara A, PMEA, HPMPA, HPMPC. Jejich účinek byl vesměs zvýrazněn v přítomnosti KF.
Tabulka č. 3 shrnuje výsledky získané při měření vlivu zkoušených inhibitorů na CPE vyvolávaný HSV-1. Účinky jsou vyjádřené jako koncentrace inhibitoru (v pg/ml), která kompletně inhibovala CPE v nepřítomnosti a přítomnosti KF (0,5 mg/ml a 1,0 mg/ml), a to v den, kdy v přítomnosti stejné koncentrace samotného KF byl CPE úplný. Z tabulky je zřejmé, že účinná koncentrace inhibitoru v přítomnosti KF byla 4 až 128x nižší než v jeho nepřítomnosti. Vliv KF byl výraznější při jeho vyšší koncentraci. Potenciační účinek kofeinu byl stejně patrný i při užití jiných kriterií, např. při měření 50% inhibice CPE, doby objevení prvních cytopatických změn a pod. Jak ukazuje Tabulka č. 4 obdobné výsledky byly získány i s HSV-2, s výjimkou BVDU, o němž je známo, že replikaci kmenů HSV-2 neinhibuje.
Závěr: Popsané výsledky ukazují, že účinek širokého spektra inhibitorů na replikaci HSV-1 i HSV-2 lze potencovat kofeinem. Tato kombinace se stane základem nové generace farmaceutických přípravků ve formě mastí, krémů a roztoků pro lokální léčbu rekurentního herpesu.
Následující příklad přípravy a aplikace preparátu podle vynálezu pouze dokládá, ale nikterak neomezuje jeho využití.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Acyclovir či jeho deriváty, další deriváty purinů a pyrimidinů, či jiné synteticky připravené látky s inhibičním účinkem na viry herpes simplex typu 1 a nebo typu 2 se rozpustí ve fosfátovém ústojném roztoku (PBS) či jiném vhodném rozpouštědle. Oba roztoky jsou sterilizovány filtrací přes membránový filtr, např. filtr obchodního názvu Millipore. Oba roztoky jsou za sterilních
-4CZ 284920 B6 podmínek vmíchány do vhodného masťového či krémového základu (např. Ambiderman, Spofa) či naředěny v PBS či jiném vhodném rozpouštědle tak, aby jejich výsledná koncentrace byla v případě derivátů purinů a pyrimidinů 0,0001 až 5,0% hmotn. a v případě kofeinu 0,03 až 10,0 % hmotn. Výsledná mast, krém či roztok jsou zkoušeny na přítomnost mikrobů. Výsledek musí odpovídat požadavkům ČSL-4 (str. 118, skupina 3) na mikrobiologickou nezávadnost. Mast, krém či roztok, se skladují při 4 °C. Aplikují se co nejdříve po objevení prodromů herpetických leží, a to nejméně 6x denně až do úplného vyhojení. Mast či krém se aplikují nanášením na postiženou oblast kůže a její bezprostřední okolí, roztok se aplikuje formou obkladu.
Příklad 2
Jako příklad 1, ale obsahující kromě kofeinu dva či více inhibitorů.
Tabulka 1
Inhibiční účinek ACV a KF na replikaci viru HSV-I v buňkách REF
| Přidaná substance (v ug/ml | Titr viru (logio/ml) v udaný den po infekci 5 | ||||
| 0 | 7.25 | ||||
| KF | 7.5 | ||||
| ACV (0.5) | 4.25 | ||||
| ACV (0.5) + KF | 1.5 | ||||
| ACV (0.12) | 6.0 | ||||
| ACV (0.12)+ KF | 3.0 | ||||
| CPE | v udaný den po infekci | ||||
| 2 | 5 6 7 | 8 | 9 | ||
| 0 | + | ++ | ++++ | ||
| KF | + | ++ | ++++ | ||
| ACV (0.5) | 0 | 0 | 0 +- + | ++ | +++ |
| ACV (0.5) + KF | 0 | 0 | 0 0 0 | 0 | 0 |
| ACV (0.12) | + | ++ | ++ ++ +++ | +++ | +++ |
| ACV (0.12)+ KF | 0 | 0 | 0 0 0 | 0 | +- |
| Vysvětlivky: | KF 0.5 mg/ml CPE: cytopatický efekt; +: CPE méně než 25 %; ++: CPE 25-50 %; +++; CPE více než 50 %, ale ještě nikoli kompletní; ++++: kompletní CPE |
Tabulka 2
Inhibiční účinek BVDU a KF na replikaci viru HSV-I v buňkách REF
| Přidaná substance (v ug/ml) | Titr viru (log 10/ml) v udaný den po infekci | |||||
| 3 | 4 | 8 | ||||
| 0 | 6.25 | >7.5 | ||||
| KF | 6.0 | 6.75 | ||||
| BVDU (0.5) | 2.75 | 4.75 | ||||
| BVDU (0.5) + KF | <1.5 | <1.5 | 3.0 | |||
| BVDU (0.12) | 2.75 | 4.75 | ||||
| BVDU (0.12) + KF | <1.5 | 2.25 | 4.75 | |||
| CPE v udaný den po infekci | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | 8 | |
| 0 | + | ++ | +++ | ++++ | ||
| KF | +- | + | +++ | +++ | ++++ | |
| BVDU (0.5) | 0 | 0 | + | + | +++ | ++++ |
| BVDU (0.5) + KF | 0 | 0 | 0 | 0 | + | + |
| BVDU (0.12) | +- | + | ++ | ++ | ++++ | |
| BVDU (0.12)+ KF | 0 | 0 | 0 | 0 | + | ++ |
Vysvětlivky: viz Tabulka 1
Tabulka 3
Inhibice replikace viru HSV-I různými inhibitory v nepřítomnosti a přítomnosti KF podle potlačení cytopatického efektu (CPE)
Inhibitor Koncentrace inhibitoru (pg/ml) kompletně potlačující CPE
| bez KF | KF (0.5 mg/ml) | KF (Img/ml) | |
| ACV | 0.42 | 0.1 (4x) | 0.01 (32x) |
| BVDU | 0.8 | 0.05 (16x) | 0.025 (32x) |
| GCV | 0.1 | <0.01 (>8x) | <0.01 (>8x) |
| AraA | > 6.8 | 1.7 (>4x) | 0.8 (>8x) |
| PMEA | >13.4 | 0.2 (>64x) | 0.2 (>64x) |
| HPMPA | 3.3 | 0.2 (16x) | 0.02 (128x) |
| HPMPC | 1.66 | 0.4 (4x) | 0.4 (4x) |
v závorkách - násobný vzestup účinnosti v přítomnosti KF
-6CZ 284920 B6
Tabulka 4
Inhibice replikace viru HSV-2 různými inhibitory v nepřítomnosti a přítomnosti KF podle potlačení cytopatického efektu (CPE)
Inhibitor Koncentrace inhibitoru (pg/ml) kompletně potlačující CPE
| bez KF | KF (0.5me/ml) | KF 1 mg/ml) | |
| 10 ACV | 0.83 | 0.2 (4x) | 0.03 (32x) |
| BVDU | >33.3 | 33.3 (+-) | 33.3 (—) |
| GCV | 0.13 | <0.03 (>4x) | <0.03 (>4x) |
| AraA | >16.6 | 4.2 (>4x) | 0.3 (64x) |
| PMEA | 4.2 | 1.04 (4x) | 0.26 (16x) |
| 15 HPMPA | >8.3 | 1.04 (8x) | 0.03 (>256x) |
| HPMC | 6.7 | 1.7 (4x) | 0.4 (16x) |
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutické přípravky určené k léčbě leží vyvolaných viry herpes simplex typu I a 25 typu 2, vyznačující se tím, že obsahují ve směsi kofein v koncentraci 0,03 až10,0% hmotn. se syntetickým inhibitorem replikace virů herpes simplex typu 1 či typu 2 vybraným ze souboru, který zahrnuje deriváty purinů a pyrimidinů, a to v koncentraci 0,0001 až 5,0 % hmotn.30 2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačené tím, že směsi substancí jsou rozmíchány ve farmaceuticky nezávadném masťovém či krémovém základu anebo rozpuštěny ve fosfátovém tlumivém roztoku či jiném farmaceuticky nezávadném rozpouštědle.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ96421A CZ284920B6 (cs) | 1996-02-14 | 1996-02-14 | Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem |
| DE1997105277 DE19705277C2 (de) | 1996-02-14 | 1997-02-12 | Arzneimittel zur Behandlung von rekurrierenden Herpes-Erkrankungen, enthaltend synthetische antivirale Substanzen und Coffein |
| GB9703085A GB2310139B (en) | 1996-02-14 | 1997-02-14 | Preparations for treatment of recurrent herpetic lesions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ96421A CZ284920B6 (cs) | 1996-02-14 | 1996-02-14 | Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ42196A3 CZ42196A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ284920B6 true CZ284920B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=5461686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96421A CZ284920B6 (cs) | 1996-02-14 | 1996-02-14 | Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ284920B6 (cs) |
| DE (1) | DE19705277C2 (cs) |
| GB (1) | GB2310139B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226058B1 (en) * | 2000-06-14 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing sterile acyclovir cream |
| DE10108851A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
| DE10162593A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Menarini Ricerche Spa | Stabilisierte topische Brivudin-Formulierungen |
| KR20100005063A (ko) * | 2006-09-18 | 2010-01-13 | 패트릭 티. 프렌더게스트 | 바이러스 감염을 치료하기 위한 스타틴 및 카페인을 포함하는 조성물 |
| EP2155209A4 (en) * | 2007-04-26 | 2012-06-13 | Univ Pennsylvania | DNA polymerase inhibitor composition and method |
| US20150080390A1 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-19 | Drexel University | Compositions useful for treating herpes simplex keratitis, and methods using same |
| US10071098B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-09-11 | Drexel University | Compositions useful for treating herpes simplex labialis and/or herpes esophagitis, and methods using same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59500317A (ja) * | 1982-02-12 | 1984-03-01 | シンテツクス （ユー・エス・エイ） インコーポレイテツド | 抗ウイルス性組成物 |
| GB8926595D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Surtech Int Ltd | Pharmaceutical compositions for use in the treatment herpes simplex virus infections |
-
1996
- 1996-02-14 CZ CZ96421A patent/CZ284920B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-12 DE DE1997105277 patent/DE19705277C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 GB GB9703085A patent/GB2310139B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2310139A (en) | 1997-08-20 |
| GB2310139B (en) | 1999-07-28 |
| GB9703085D0 (en) | 1997-04-02 |
| CZ42196A3 (en) | 1997-12-17 |
| DE19705277C2 (de) | 1999-02-18 |
| DE19705277A1 (de) | 1997-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yoosook et al. | Anti-herpes simplex virus activities of crude water extracts of Thai medicinal plants | |
| FELSENSTEIN et al. | Treatment of cytomegalovirus retinitis with 9-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethoxymethyl] guanine | |
| Jacobson et al. | Acyclovir-resistant varicella zoster virus infection after chronic oral acyclovir therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) | |
| STRAUS et al. | Acyclovir for chronic mucocutaneous herpes simplex virus infection in immunosuppressed patients | |
| Colin et al. | Ganciclovir ophthalmic gel (Virgan; 0.15%) in the treatment of herpes simplex keratitis | |
| Park et al. | Acyclovir in oral and ganglionic herpes simplex virus infections | |
| US20180042946A1 (en) | Topical antiviral formulations | |
| Panush | Effects of certain antirheumatic drugs on normal human peripheral blood lymphocytes. Inhibition of mitogen‐and antigen‐stimulated incorporation of tritiated thymidine | |
| CZ20013120A3 (cs) | Antivirový prostředek a jeho pouľití | |
| CZ284920B6 (cs) | Preparáty pro léčbu rekurentního herpesu založené na potenciaci účinků syntetických virostatik kofeinem | |
| Bourinbaiar et al. | The effect of gramicidin, a topical contraceptive and antimicrobial agent with anti-HIV activity, against herpes simplex viruses type 1 and 2 in vitro | |
| Alché et al. | Treatment with meliacine, a plant derived antiviral, prevents the development of herpetic stromal keratitis in mice | |
| JP2724711B2 (ja) | 医薬品生成物 | |
| Lalezari et al. | A preclinical and clinical overview of the nucleotide-based antiviral agent cidofovir (HPMPC) | |
| Herne et al. | Antiviral therapy of acute herpes zoster in older patients | |
| RU2573977C2 (ru) | 4,6-ди(3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро[5.2.5.2]гексадекан-1-ил)-2-метил-5-нитропиримидин тетрахлорид дигидрохлорид гексагидрат для лечения герпетической инфекции, фармацевтическая композиция для местного применения | |
| McGrath et al. | Genital herpes simplex infections in patients with the acquired immunodeficiency syndrome | |
| Maudgal et al. | Efficacy of (S)-HPMPA against thymidine kinase-deficient herpes simplex virus-keratitis. | |
| EP0810865A1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
| Bravo et al. | Evaluation of HPMPC therapy for primary and recurrent genital herpes in mice and guinea pigs | |
| KR101717280B1 (ko) | 게르마늄의 착체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 약물 | |
| Alder et al. | Efficacy of A-73209, a potent orally active agent against VZV and HSV infections | |
| Safrin et al. | Topical treatment of infection with acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex virus with the ribonucleotide reductase inhibitor 348U87 in combination with acyclovir | |
| CA1302887C (en) | Combination of acyclovir or a derivative thereof and bacitracin | |
| Faro | A review of famciclovir in the management of genital herpes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010214 |