CN101147734A

CN101147734A - 用于治疗感染的组合物及方法

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Publication number: CN101147734A
Application number: CNA2007100009152A
Authority: CN
Inventors: 帕特里克·T·普伦德加斯特
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-09-18
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2008-03-26
Also published as: GB0618309D0

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包括至少一种他汀类药物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药；以及选自下列化合物构成的组的第二化合物：咖啡因或其盐、衍生物、变体、类似物或代谢物，5’－羟基雷公藤甲素(5’－羟基雷公藤内酯)或其衍生物、或前药，胆红素，血管紧张素II抑制剂，螺旋内酯甾酮或其衍生物，CCR2趋化因子受体抑制剂，和霍乱毒素B亚单位(CTb)以及药用赋形剂、载体或稀释剂。他汀类药物优选为他汀类药物羟酸盐。与某些第二治疗化合物如咖啡因联合药物的他汀类药物前药(羟酸盐)的活性代谢物，将赋予对病毒攻击(viralchallenge)、尤其是对流感病毒攻击的感染抗性。

Description

用于治疗感染的组合物及方法

发明领域

本发明涉及治疗学。具体地但不排他地，本发明涉及治疗学中的用于病毒感染的预防和治疗。

背景技术

A型流感病毒

流感是世界范围内最广泛传播的传染病之一。仅在美国，估计每年有20000至40000例死亡可归因于A型流感病毒的感染。另外，还存在这样的可能性，即由于病毒通过人群的快速传播，使得流感病毒可引起时疫或大疫。

流感病毒是正粘病毒，并且分成三种类型：A型、B型以及C型。A型和B型流感病毒颗粒包含反义基因组、分成8个线性片断的单链RNA。单宿主同时感染两种不同的流感病毒可以导致产生“重配(reassortant)”子代病毒，其具有基因组片断的新组合，衍生自每个亲代病毒(在Baigent and McCauley，2003中对此有评述)。

A型流感病毒根据它们的表面蛋白、血凝素(HA或H)以及神经氨酸酶(NA或N)可以分成各亚型。存在14种已知的H亚型和9种已知的N亚型。已经报道仅有三种H亚型(H1、H2和H3)和两种N亚型(N1和N2)，通常在人类中传播。在称作“抗原性漂移”的过程中，人类中的季节性流感流行病与在血凝素和神经氨酸酶蛋白的抗原部位的氨基酸变化有关。大流行病与下述有关：通过重配，将来自动物源的流感病毒的新的血凝素和神经氨酸酶基因引入目前传播人类病毒的遗传背景-称作“抗原性转移”中。

目前，有两类商业上可获得的药物用于预防和治疗人类的流感病毒感染：M2离子通道阻断剂和神经氨酸酶抑制剂。

金刚胺(氨基三环癸烷，Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)是通过阻断在病毒进入复制生命周期的早期主要需要的病毒M2蛋白质的离子通道活性来起作用。在治疗A型流感时，两种疗法都是高度有效的，但对于中枢神经系统、肝以及肾会引起显著的副作用。在体外和体内，敏感的流感菌株会快速产生耐药性。

奥司米韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir)阻断神经氨酸酶的作用，以防止来自感染细胞新形成的病毒释放以及在宿主内传播。在临床研究中，两种药物都有效地抑制流感病毒，然而在细胞培养基中以及在患者体内，已经观察到了逃避神经氨酸酶抑制剂的选择性压力。

许多目前的抗病毒疗法都直接针对靶病毒成分，因而倾向于代偿性病毒逃避机制(compensatory viral escape mechanism)。

希望有这样的疗法，这些疗法的目的在于通过增强抗病毒反应(antiviral response)或通过抑制在宿主细胞内的前病毒活性来操纵宿主以干扰病毒复制，从而具有更大的潜力来控制流感而无需对病毒本身施加以代偿方式突变的选择性压力。同样特别引人关注的是，对于靶向病毒和宿主同时联合治疗的可能性，使得病毒获得耐药性的机会减到最低程度。

利巴韦林(病毒唑，ribavirin)是一种基于嘌呤核苷类似物的广谱抗病毒药剂，并且是丙型肝炎的标准治疗处方药(regimen)。已知利巴韦林通过诱导病毒RNA基因组的致死诱变而具有抗各种RNA病毒的活性，并已知显示出对动物冠状病毒的抗病毒活性。并且已知利巴韦林相对于动物冠状病毒显示出抗病毒活性。虽然利巴韦林对于许多病毒都具有显著的抗病毒活性，但它未被承认为用于流感感染的药剂。此外，与利巴韦林有关的相当大的毒性限制了其作为药剂的应用。

他汀类药物(抑制素，statin)是已知对人体血液中的LDL-胆固醇水平具有降低的效应的化合物。他汀类药物抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，其为在胆固醇生物合成中的速率决定步骤。

目前可获得的他汀类药物包括洛伐他汀类药物、辛伐他汀类药物、普伐他汀类药物、氟伐他汀类药物(fluvastatin)、西立伐他汀类药物(cerivastatin)以及阿托伐他汀类药物(atorvastatin)。洛伐他汀类药物(披露在美国专利第4,231,938号中)以及辛伐他汀类药物(ZOCOR；披露在美国专利第4,444,784号以及WO 00/53566号中)是以内酯形式给予的。在吸收以后，在肝中内酯环通过酶催化水解作用被打开，产生活性羟酸。

普伐他汀类药物(披露在美国专利第4,346,227号中)是作为钠盐给予的。也是作为钠盐给予的氟伐他汀类药物(披露在美国专利第4,739,073号中)以及西立伐他汀类药物(披露在美国专利第5,006,530号以及第5,177,080号中)是全合成化合物，这些化合物部分结构上不同于包含六氢萘环的一类化合物的真菌衍生物。阿托伐他汀类药物以及两种新的“超他汀类药物(超级他汀类药物，superstatin)”(称作罗苏伐他汀类药物(rosuvastatin)和匹伐他汀类药物(pitavastatin))是作为钙盐给予的。

国际专利申请WO 00/47196涉及一种通过给予患者至少一种他汀类药物或类他汀类药物化合物用于治疗患有丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎、G型肝炎或H型肝炎的哺乳动物的方法类他汀类药物。

然而，WO 00/47196并没有考虑到将所述他汀类药物化合物应用于预防上述病毒感染以及预防或治疗不同于在其中列出的病毒感染。

本发明人已经惊人地发现，他汀类药物、他汀类药物前体、或类他汀类药物化合物，当与第二化合物诸如咖啡因或其盐、类似物或代谢物联合时，产生一种组合物，其中相对于仅仅包括他汀类药物的组合物相比，该组合物的抗病毒效力协同地增大，以防止A型流感病毒感染的感染。

更具体地，已经惊人地和意想不到地发现，包括但不限于美伐他汀类药物、洛伐他汀类药物、普伐他汀类药物以及辛伐他汀类药物的他汀类药物羟酸盐(已知为前药化合物的活性代谢物)，当与某些第二治疗化合物(例如咖啡因)联合时，可有效用于预防和治疗暴露于病毒感染、并且尤其是脂质成层病毒的任何菌株的脊椎动物、尤其是哺乳动物并且更尤其是人类。

本发明人已经惊人地发现，通过任何给药途径，但优选通过鼻内给药，以规定剂量给予患者的与某些第二治疗化合物如咖啡因联合药物的他汀类药物前药(羟酸盐)的活性代谢物，将赋予对病毒攻击(viral challenge)，尤其是对流感病毒攻击的感染抗性。

发明内容

根据本发明第一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种他汀类药物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药；以及选自下列化合物构成的组的第二化合物：咖啡因或其盐、衍生物、变体、类似物或代谢物，5’-羟基雷公藤甲素(5’-羟基雷公藤内酯)或其衍生物、或前药，胆红素，血管紧张素II抑制剂，螺旋内酯甾酮或其衍生物，CCR2趋化因子受体抑制剂，和霍乱毒素B亚单位(CTb)以及药用赋形剂、载体或稀释剂。

在一个具体实施方式中，他汀类药物为他汀类药物羟酸盐。

在一个具体实施方式中，他汀类药物或其前药配制在β-羟基环糊精中。

在不同的具体实施方式中，他汀类药物可以是至少一种他汀类药物羟酸盐。在优选的具体实施方式中，他汀类药物为洛伐他汀类药物羟酸钠盐，这种化合物也称为洛伐他汀类药物酸型(mevinolinicacid)，该化合物分子量为444.54，CAS号为[75225-50-2]。

因此，在本发明这方面的一个具体实施方式的药物组合物中，他汀类药物为洛伐他汀类药物羟酸钠盐(洛伐他汀类药物酸型)。

在一个具体实施方式中，洛伐他汀类药物由以下化学结构定义：

在进一步的具体实施方式中，洛伐他汀类药物羟酸钠盐，也称为洛伐他汀类药物酸型，其结构式如下：

本文提及“他汀类药物(statin)”，该术语用于涵盖自由基形式的他汀类药物、或这样的他汀类药物的药用盐。此外，当提及他汀类药物的“前药”时，还用于涵盖该前药的盐以及类似物。

术语“前药”可以进一步扩展到包括前药酯，所述前药酯为他汀类药物化合物的化学衍生物，其中该化学衍生物在体内快速转换以产生该化合物，如通过在血液中的水解。术语“前药酯”指本发明的化合物的衍生物，其通过加入若干在生理条件下可水解的酯形成基团(ester forming group)的任何一种而形成。

在部分具体实施方式中，他汀类药物前药可选自下列构成的组：洛伐他汀类药物、辛伐他汀类药物、普伐他汀类药物、氟伐他汀类药物、西立伐他汀类药物和阿托伐他汀类药物。

在进一步的具体实施方式中，他汀类药物前药可以为洛伐他汀类药物、辛伐他汀类药物、普伐他汀类药物、氟伐他汀类药物、西立伐他汀类药物和阿托伐他汀类药物的药用活性盐。在进一步的具体实施方式中，他汀类药物为洛伐他汀类药物、辛伐他汀类药物、普伐他汀类药物、氟伐他汀类药物、西立伐他汀类药物和阿托伐他汀类药物的羟酸盐。

在一个具体实施方式中，他汀类药物为普伐他汀类药物羟酸盐、西立伐他汀类药物羟酸盐或美伐他汀类药物羟酸盐。

在一个具体实施方式中，美伐他汀类药物由以下化学结构定义：

在一个具体实施方式中，普伐他汀类药物由以下化学结构定义：

在一个具体实施方式中，西立伐他汀类药物由以下化学结构定义：

本发明人已惊人地确定，包括至少一种他汀类药物化合物以及至少一种另外的特定第二化合物的治疗性或组合的药物提供了一种治疗组合物，其可协同地作用以显著增强制剂的抗病毒效力。该治疗组合物对于治疗和/或预防病毒感染是高度有效的，其中第二化合物可以选自有限数量的治疗化合物。

在一个具体实施方式中，第二化合物选择以下化合物构成的组：咖啡因或其盐、变体、衍生物、代谢物或类似物；或5’-羟基雷公藤甲素或其衍生物、或前药；胆红素；血管紧张素II抑制剂和其他血管紧张素II受体阻断剂(ARB)；螺旋内酯甾酮或其衍生物和其他CCR2趋化因子受体抑制剂；以及霍乱毒素B亚单位(CTb)。

在不希望受理论限制的情况下，本发明发明人认为，所列举的第二化合物是关联的，因其都涉及脂解。这种作用起协同地增强组合物的抗病毒模式作用。

优选的第二化合物为咖啡因。如本文所定义的，术语咖啡因可以使用系统名称1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮来进一步定义。咖啡因还可称为：1，3，7-三甲基黄嘌呤、三甲基黄嘌呤、咖啡碱、马黛因、咖啡因和甲基可可碱，咖啡因可以由以下化学结构定义：

本发明发明人还确定了本发明的包括他汀类药物或他汀类药物前药以及第二化合物的治疗组合物，可以与另外的抗病毒化合物一起给药。这将提供一种联合治疗，其在对于具有尤其高的致病性的病毒感染中具有有效性，并在减少病毒耐药性形成的发病率方面已证实是有效的。

在进一步的具体实施方式中，药物组合物进一步包括抗病毒化合物，例如选自包括如下化合物的组的抗病毒化合物：利巴韦林、金刚胺、金刚乙胺、奥司米韦和扎那米韦。

在一个具体实施方式中，抗病毒化合物可以与本发明第一方面的药物组合物一起给药或作为该药物组合物的一部分给药，然而，在进一步的具体实施方式中，抗病毒化合物可以在他汀类药物组合物给药之前或之后给药。

根据本发明中另一方面，提供了用于治疗或预防感染病毒感染的药物组合物的应用，该药物组合物包括：至少一种他汀类药物或类类他汀类药物化合物或其类似物、代谢物、衍生物、药用活性盐、前体或前药，第二化合物，至少一种抗病毒化合物以及药用载体。

在一个具体实施方式中，病毒感染为A型流感。

在进一步的具体实施方式中，病毒感染为单纯疱疹(herpessimplex)、带状疱疹(herpes zoster)和传染性软疣(Molluscumcontagiosum)。

在进一步的具体实施方式中，本发明的药物组合物可以用于治疗和/或预防病毒感染，该病毒感染选自但并不限于包括以下病毒感染的组：A型流感病毒感染，包括可以传染人类并且其特征为具有流感病毒亚型H5N1的所谓的禽流感(或“禽类流感”)；一种或多种黄病毒或披膜病毒感染如丙型肝炎(HCV)、加利福尼亚脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、西方马脑炎病毒、科罗拉多壁虱热病毒(科罗拉多蜱热病毒)、拉克罗斯脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、墨里谷热病毒、蜱媒脑炎病毒(森林脑炎病毒，tick-bome encephalitis virus)、A型GB病毒、B型GB病毒、C型GB病毒、登革热病毒1、登革热病毒2、登革热病毒3、登革热病毒4、塞姆利基森林病毒(西门利克森林病毒，SemlikiForest virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)。还包括的病毒有风疹病毒属如人体风疹病毒；瘟病毒属如黏膜病病毒(mucosla virus)，例如牛病毒性腹泻病毒、猪瘟病毒和羊边界病毒(sheep bordervirus)。还包括reterovirus如人体免疫缺陷病毒(HIV1和HIV2)、猴免疫缺陷病毒、重组人-猴免疫缺陷病毒、猫人免疫缺陷病毒、猫或鼠白血病或肉瘤病毒，“呼吸道合胞病毒(RSV)”以及马尔堡病毒(Marburg virus)。

病毒感染可能导致病毒皮肤病变，如皮肤疱疹皮肤病变，同样地本发明这个方面延伸到病毒状况诸如单纯疱疹、带状疱疹和传染性软疣的治疗。

根据本发明中又一方面，提供了用于治疗或预防横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis)的药物组合物的应用，该药物组合物包括：至少一种他汀类药物或类他汀类药物化合物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药；第二化合物；至少一种抗病毒化合物以及药用载体。

根据本发明中又一方面，提供了用于治疗或预防单纯疱疹、带状疱疹和传染性软疣症状的药物组合物的应用，该药物组合物包括：至少一种他汀类药物或类他汀类药物化合物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药；第二化合物；至少一种抗病毒化合物以及药用载体。

本发明的又一方面提供了一种药物包(pharmaceutical pack)，其包括一个或多个隔间(compartment)，其中至少一个隔间包括一种或多种本文所提供的药物组合物。

本发明的又一方面扩展至一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将一种或多种本文所定义的至少一种他汀类药物或类他汀类药物化合物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药，以及咖啡因或其盐、类似物、衍生物或代谢物，与药用稀释剂、赋形剂或载体加以混合。

根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗或预防人体感染病毒感染的方法，该方法包括以下步骤：

-提供治疗组合物，该组合物包括至少一种他汀类药物或类他汀类药物化合物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药，以及第二治疗化合物，以及

-将治疗有效量(therapeutically useful amount)的所述组合物给予需要治疗的患者。

本发明的又一方面，提供了一种用于预防和治疗人体感染病毒感染的方法，该方法包括以下步骤：

-提供治疗组合物，该组合物包括至少一种他汀类药物或他汀类药物前药组合物以及第二治疗化合物，

-将治疗有效量的所述组合物给予需要治疗的患者，以及

-进一步给予治疗有效量的合适抗病毒化合物。

化合物

术语“化合物”用于包括同分异构形式(如立体异构体和/或几何异构体和/或光学异构体，以及其混合物)、该化合物的化学衍生物、模拟物(mimetic)、溶剂化物及其盐。

立体异构体和几何异构体

本发明的一些化合物/药剂可以存在为立体异构体和/或几何异构体，例如，它们可以具有一个或多个不对称中心和/或几何中心，因此可以存在两个或更多个立体异构和/或几何异构形式。本发明可以使用这些化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体、及其混合物。权利要求书中所使用的术语涵盖了这些形式，只要所述形式保留了适当的功能活性(尽管不必要为同样的程度)。

溶剂化物

本发明还包括采用本发明的化合物/药剂的溶剂化物形式。权利要求书中使用的术语涵盖了这些形式。

前药

如所指出的，本发明还包括采用本发明的化合物/药剂的前药形式。权利要求书中使用的术语涵盖了这些形式。前药的实例包括具有某种保护基团的物质(entity)，因而其可能不具有药物活性，但在某些情形下，可以给药(如口服或非肠道地)，之后，在体内代谢而形成具有药物活性的本发明的化合物。

代谢物

本文所定义的术语“代谢物”表示任何由消化引起或产生的物质。在药物术语中，该词涉及消化发生后保留的产物。

模拟物

在本发明的一个具体实施方式中，化合物/药剂可以是模拟物。

本文所用的术语“模拟物”涉及任何化学物质，其包括但不限于肽、多肽、抗体或其他有机化学物质(与参比药剂具有同样量的活性或效果)。

化学衍生物

在本发明的一个具体实施方式中，化合物/药剂可以是衍生物。本文所使用的术语“衍生物”包括经化学改性的化合物/药剂。

化学改性

在本发明的一个具体实施方式中，化合物或药剂可以是化学改性的化合物或药剂。

化合物或药剂的化学改性可以增强或减少药剂与靶之间的氢键相互作用、电荷相互作用、疏水相互作用、范德华相互作用或偶极相互作用。

药用盐

本发明的化合物和/或药剂可以以药用盐的形式给予。通常，药用盐可以易于通过使用合适的希望的酸或碱制备。该盐可以在溶液沉淀并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。

药用盐对本领域的技术人员来说是众所周知的，例如包括由Berge等人在J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)中所提及的那些盐。合适的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成，其包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。

化学合成方法

本发明的化合物和/或药剂可以通过化学合成技术制备。

本领域的技术人员都清楚，在本发明的化合物和/或药剂的合成过程中，可能需要对敏感官能团进行保护和去保护。这可以通过常规的技术实现，例如在″Protective Groups in Organic Synthesis″by TW Greene and P G M Wuts，John Wiley and Sons Inc.(1991)，以及byP.J.Kocienski，in″Protecting Groups″，Georg Thieme Verlag(1994)中所描述的。

有可能在一些反应过程中，存在的任何立体中心在某些条件下可能被差向异构化，例如如果碱用于与具有包括碱敏感基团的光学中心的反应底物进行反应。如本领域熟知的那样，通过选择反应顺序、条件、试剂、保护/去保护方案应该可能防止诸如这样的潜在问题。

本发明的化合物/药剂以及盐可以使用常规技术分离和提纯。

治疗/疗法

本文使用的术语“治疗”指任何对人类或非人类动物有益的方案。治疗可以针对存在的状况，或者为预防性的(预防治疗)。术语治疗表示治疗性治疗。本文提及的“治疗性”和“预防性”治疗应从最广的范围考虑。术语“治疗性”不一定意味着治疗患者直至完全康复。类似地，“预防性”也不一定意味着患者最终不会感染疾病。因此，治疗性和预防性治疗包括特定状况(particular condition)的症状改善或预防或其它减少形成特定状况的危险。术语“预防性”可以被认为是减少特定状况的严重性或发作。“治疗性”也可以减少存在的状况的严重性。

联合药物

本发明的化合物/药剂可与一种或多种其他活性药剂(如一种或多种其他药用活性药剂)联合使用。

化合物的合成

本披露内容的活性化合物，即他汀类药物羟酸盐和咖啡因及其衍生物和代谢物，可以合成或从作为源材料的天然来源如红曲米中分离。洛伐他汀类药物酸型(洛伐他汀类药物羟酸盐)就是红曲米中的已知成分，或者咖啡因来自富含这种化学物质的植物，或者均为合成。

给药

本发明的他汀类药物或其前体以及第二治疗化合物，可以单独给药，但优选作为药物组合物的部分来给药，该组合物通常还包括合适的药物赋形剂、稀释剂或载体，其根据希望的给药路线进行选择。

本发明的他汀类药物/咖啡因联合抗病毒制剂可以通过任何合适的途径给药至需要治疗的患者。精确的剂量取决于多种因素，包括要给药的他汀类药物形式的准确特性。

给药途径可以包括：非肠道地给药(包括皮下、肌内、静脉，例如通过点滴(drip patch)方式)；一些其它适合的给药途径包括(但不限于)口服、肠道、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、灌注、阴道、皮内、腹膜内、颅内、胸内以及硬膜外给药，或通过口腔或鼻道吸入给药，例如通过如喷雾器或吸入器，或者通过植入的方式给药。

在优选的具体实施方式中，他汀类药物/咖啡因组合物作为可注射的组合物是可递送的，口服给药，或者作为气溶胶通过口腔或鼻道吸入给药至肺。

对于通过口腔或鼻道吸入途径的给药，优选活性成分为合适的药物制剂，并可使用机械形式(包括但不限于吸入器或喷雾器装置)传递。

此外，使用口腔或鼻道吸入途径的情况下，可以使用通过SPAG(小颗粒气溶胶发生器)给药。

对于静脉注射，活性成分为可非肠道接受的水溶液形式，该水溶液无热原质(pyrogen-free)并且具有适当的pH值、等渗性和稳定性。本领域中的相关技术人员能够利用例如等渗载体如氯化钠注射液、林格注射液(Ringer’s injection)、乳酸钠林格注射液来制备合适的溶液。根据需要，可包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。

用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂或液体形式。片剂可以包括固体载体如凝胶或辅药。液体药物组合物通常包括液体载体如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油等。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。

他汀类药物/咖啡因组合物也可通过微球体、脂质体、其他微粒输送系统或置于某些组织(包括血液)中的持续释放制剂给药。

可以根据本发明使用的以上涉及的技术和方案及其他技术和方案的实例在Remington’s Pharmaceutical Sciences，18^th edition，Gennaro，A.R.，Lippincott Williams&Wilkins；20^th edition(December15，2000)ISBN 0-912734-04-3 and Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems；Ansel，H.C.et al.7^th Edition ISBN0-683305-72-7中找到，其全部内容结合于此作为参考。

药物组合物

如上所述，本发明扩展至一种用于治疗疾病的药物组合物，该组合物包括与第二治疗化合物联合的他汀类药物或其前药，第二治疗化合物可以是咖啡因或其盐、衍生物或类似物。根据本发明的、以及用于本发明相关的应用的药物组合物，除了活性成分(即，至少一种他汀类药物和咖啡因)之外，还可以包括本领域技术人员所熟知的药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其他物质。这样的物质应是非毒性的并且不干扰活性成分的效力。

剂量

他汀类药物以及第二治疗化合物优选以“治疗有效量”给药至个体，这个量足以对个体表现出抗病毒效果。

实际的给药量、给药速度和时程(time-course)将取决于待治疗的特性和严重性。治疗的处方例如剂量的决定等，最终属于一般医生和其它医生的职责和判断范围内，通常要考虑到待治疗的病状、个体患者的情况、输送的部位、给药方法以及医生已知的其他因素。

除非另有其它要求，本发明每一方面的优选特征和具体实施方式对于每个其它方面可以做必要变更。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员所通常理解的含义。

除非上下文另有要求，在整个说明书中，术语“包括”或“包含”或其变形应被理解为表示包括所述整体或整体的组，但并不排除其他整体或整体的组。

具体实施方式

下面将参照以下实施例描述本发明，这些实施例起说明作用，而不应解释为对本发明的限制。

实施例

实施例1：他汀类药物(PTPM7)(洛伐他汀类药物)单独使用以及与咖啡因(C53)联用(预防)抗棉鼠中的流感感染的安全性

材料和方法：

步骤

(1)-第0天

将140只年青棉鼠(6-8周大)分为14组，每组10只动物。上耳标，预先抽血，并如下所示处理。

组动物

A PTPM74μg

B PTPM716μg

C PTPM750μg

D PTPM74μg/Wuhan 10⁷

E PTPM716μg/Wuhan 10⁷

F PTPM750μg/Wuhan 10⁷

G PTPM74μg/C53 160μg

H PTPM716μg/C53 160μg

I PTPM750μg/C53 160μg

J PTPM74μg/C53 160μg/Wuhan 10⁷

K PTPM716μg/C53 160μg/Wuhan 10⁷

L PTPM750μgg/C53 160μg/Wuhan 10⁷

M 安慰剂/Wuhan 10⁷

N 安慰剂/未感染的

对每一组用0.1ml的所标明的制剂鼻内地进行治疗。

(2)-第1天

重复治疗所有的组。

(3)-第2天

重复治疗所有的组。

(4)-第3天

使用0.1ml的A型流感/Wuhan以10⁷TCID₅₀鼻内地感染D、E、F、J、K、L和M组。

(5)-第4天

从每组无痛杀死5只动物。取出A、B、C、G、H、I和N组的鼻和肺部用于组织病理分析。取出D、E、F、J、K、L和M组的鼻和肺部用于病毒定量分析和肺组织病理分析。

(6)-第7天

对剩余的动物重复步骤(5)。

结果

本实施例的结果示于图1中。

实施例2-在棉鼠(刚毛棉鼠(S.hispidus))中单独使用他汀类药物预防A型流感/Wuhan(H3N2)

步骤

(1)-第0天

将70只6-8周的年青成年棉鼠(刚毛棉鼠)分为7组，每组10只动物。对所有动物预抽血和上耳标，并用所标明的制剂治疗：

组动物#

A 未治疗的/未感染的 67639-648

B 安慰剂治疗的/Wuhan 10⁷ 67649-658

C 他汀类药物剂量150μg/Wuhan10⁷ 67659-668

D 他汀类药物剂量2100μg/Wuhan10⁷ 67669-678

E 他汀类药物剂量3200μg/Wuhan10⁷ 67679-688

F 扎那米韦0.5mg/ml/Wuhan10⁷ 67689-698

G 奥司米韦1.75mg/ml/Wuhan10⁷ 67699-708

对C-F组鼻内接种0.1ml所标明的制剂，而对G组胃饲(gastricgavage)0.2ml所述制剂。

(2)-第1天

重复对C-F组的鼻内接种和对G组胃饲。

(3)-第2天

重复对C-F组的鼻内接种和对G组胃饲。

(4)-第3天

以0.1ml体积的A型流感/Wuhan以10⁷TCID₅₀鼻内地感染B-G组。

(5)-第4天

从每组无痛杀死5只动物并取出肺部。然后分成三等份以进行病毒定量、组织病理以及细胞因子/趋化因子分析(TNF-α和IFN-γ)。取出鼻甲骨用于病毒定量分析。

(6)-第5天

对所有组的剩余动物重复步骤(5)。

结果

本实施例的结果示于图2中。

本说明书的所有参考文献均引入本文以供参考。在不背离本发明的范围的情况下，对本领域的技术人员来说本发明所述的具体实施方式的各种更改和变化是显而易见的。虽然结合具体优选实施方式描述了本发明，但是应当理解，如权利要求所要求的本发明不应被不适当地局限于这样的具体实施方式。实际上，本发明涵盖了实现本发明所述方式的对本领域技术人员来说是显而易见的各种更改。

Claims

1.一种药物组合物，包括：至少一种他汀类药物或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药；以及第二治疗化合物，其选自由咖啡因或其盐、衍生物、变体、类似物或代谢物，5’羟基雷公藤甲素或其衍生物、或其前药，胆红素，血管紧张素II抑制剂，螺旋内酯甾酮或其衍生物，CCR2抑制剂，和霍乱毒素B亚单位(CTb)组成的组；以及药用赋形剂、载体或稀释剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物为他汀类药物羟酸盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物为洛伐他汀类药物羟酸钠盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物前药选自由辛伐他汀类药物、洛伐他汀类药物、普伐他汀类药物、氟伐他汀类药物、西立伐他汀类药物以及阿托伐他汀类药物组成的组。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物或其前药配制在β-羟基环糊精中。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，进一步包括抗病毒化合物。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防人的病毒感染的药物中的应用。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防人的A型流感病毒感染的药物中的应用。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防横纹肌溶解症的药物中的应用。