WO2007074880A1 - 抗体含有安定化製剤 - Google Patents

抗体含有安定化製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007074880A1
WO2007074880A1 PCT/JP2006/326121 JP2006326121W WO2007074880A1 WO 2007074880 A1 WO2007074880 A1 WO 2007074880A1 JP 2006326121 W JP2006326121 W JP 2006326121W WO 2007074880 A1 WO2007074880 A1 WO 2007074880A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
preparation
salt
amino acid
lyophilized
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/326121
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiyuki Morichika
Daisuke Kameoka
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to JP2007552013A priority Critical patent/JP5231810B2/ja
Priority to EP06843503A priority patent/EP1977763A4/en
Priority to US12/159,778 priority patent/US9084777B2/en
Publication of WO2007074880A1 publication Critical patent/WO2007074880A1/ja
Priority to US14/747,226 priority patent/US10316096B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Definitions

  • the present invention relates to an antibody-containing preparation, and particularly to a stable lyophilized high concentration antibody preparation.
  • freeze-dried protein component powder and the water-soluble diluent for dissolving the powder are separately packaged and provided in a form that dissolves during use, or is stable. It is provided in the form of a protein solution formulation with additives to improve the quality.
  • JP 2004-538287ZWO2003 / 009817 is an aqueous solution containing high concentrations of IgG antibody, polysorbate, sucrose, and optionally serine and Z or mannitol in histidine buffer (pH is about 5.5 to about 6.5).
  • lyophilized pharmaceutical preparations prepared by lyophilizing a preparation.
  • this application focuses on the stability effect of sucrose, and there is no description of the stability effect due to serine and histidine-added cards.
  • High-concentration antibody-containing solutions are used for protein macromolecular properties and intermolecular interactions. Tends to form a more viscous solution. Furthermore, in the production of freeze-dried preparations, in order to maintain the cake formation and stability, it is usually freeze-dried in a state where a large amount of a freeze-drying protective agent (lyoprotectant) such as sugar is added.
  • lyoprotectant such as sugar
  • sugars enhance intermolecular interactions and increase viscosity, and high-viscosity formulations are difficult to dispense, aspirate into syringes, and subcutaneously. Accordingly, there is a need for a new method for producing a stable lyophilized formulation without the addition of sugars.
  • An object of the present invention is to produce a high concentration antibody-containing preparation using lyophilization concentration without adding saccharides, and to store and re-dissolve the resulting high concentration lyophilized preparation. In some cases, the production of antibody dimers and low molecular weight degradation products is low, providing a stable antibody preparation.
  • the present inventors have also selected one or more kinds of group forces consisting of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine.
  • group forces consisting of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine.
  • the inventors have found that by adding an amino acid or a salt thereof, a lyophilized preparation containing a high concentration of antibody can be obtained without adding a sugar as an excipient, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following.
  • (1) Does not contain reducing sugars, non-reducing sugars, sugar alcohols or polysaccharides as excipients, and is selected from the group force consisting of algin, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine.
  • An antibody-containing lyophilized preparation comprising at least one amino acid or a salt thereof.
  • the antibody concentration after re-dissolution of the lyophilized preparation is lOOmgZmL or more as described in (3) Formulation.
  • Amino acid or salt content power The preparation according to any one of (1) to (4), wherein the amount is 270 mol or more per mol of antibody.
  • Amino acid or salt power thereof The preparation according to any one of (1) and (11), which is one or two or more amino acids or salts thereof in which a group power including arginine, histidine, and lysine power is also selected.
  • Lyophilized or antibody-containing lyophilized preparation containing one or more amino acids or salts thereof selected as arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine, and threonine as a lyoprotectant or excipient
  • the amino acid or its salt is 25 mg / ml or more
  • the amino acid or its salt is 12.5 mg / ml or more.
  • the concentration is 40 mg / ml or more
  • the antibody-containing freeze-dried preparation characterized by containing 6.25 mg / ml or more of an amino acid or a salt thereof.
  • the amino acid or salt thereof is 25 mg / ml or more, and when the antibody concentration is 40 mg / ml or more, the amino acid or salt thereof contains 12.5 mg / ml or more.
  • Lyophilized or antibody-containing lyophilized preparation containing one or more amino acids or salts thereof selected as arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine and also as a lyoprotectant or excipient
  • the method for producing a lyophilized preparation containing an antibody comprising the step of lyophilizing a pre-lyophilized solution having a total concentration of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide of less than 20 mgZmL.
  • the antibody-containing lyophilized preparation wherein the ratio of the antibody weight per vial to the total weight of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide is less than 1: 0.
  • (21) Does not contain reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol or polysaccharide as excipient, and consists of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine.
  • a protein-containing freeze-dried preparation comprising the above amino acids or salts thereof.
  • Lyophilized or lyophilized preparation containing lyoprotectant or excipient containing one or two or more amino acids or salts thereof selected from arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine.
  • a method for producing the protein-containing lyophilized preparation comprising the step of lyophilizing a pre-lyophilized solution in which the total concentration of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide is less than 20 mgZmL.
  • Protein-containing lyophilized preparation containing arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine, and one or two or more amino acids or salts thereof selected as a lyoprotectant or excipient.
  • the protein-containing freeze-dried preparation wherein the ratio of the protein weight per vial to the total weight of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide is less than 1: 0.
  • the antibody used in the preparation and method of the present invention may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody that is not particularly limited as long as it binds to a desired antigen, but it can stably produce a homogeneous antibody.
  • Monoclonal antibodies are preferable because they can be used.
  • Monoclonal antibodies used in the present invention include chimeric antibodies, humanized antibodies, bispedfic, as well as monoclonal antibodies derived from animals such as humans, mice, rats, mice, musters, usagis, hidges, ratadas, monkeys, etc. Artificially modified genetically modified antibodies such as antibodies are also included.
  • the immunoglobulin class of the antibody is not particularly limited, and may be any class such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, etc., IgA, IgD, IgE, IgM, etc. IgG and IgM are preferred.
  • the antibodies of the present invention include antibodies such as Fv, Fab, F (ab), etc.
  • low molecular weights such as monovalent or bivalent or higher single-chain Fv (diabody such as scFv, sc (Fv) or scFv dimer) in which the variable region of the antibody is bound with a linker such as a peptide linker.
  • the body is also included.
  • a hyperidoma producing a monoclonal antibody can be basically produced using a known technique as follows. That is, a desired antigen or a cell that expresses the desired antigen is used as a sensitizing antigen, and this is immunized according to a normal immunization method, and the resulting immune cell is combined with a known parent cell by a normal cell fusion method. It can be prepared by fusing and screening monoclonal antibody-producing cells (neubridoma) by the usual screening method. Nobridoma can be prepared according to, for example, the method of Milstein et al. (Kohler, G. and Milstein, C, Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). When the immunogenicity of the antigen is low, it may be immunized by binding to an immunogenic macromolecule such as albumin.
  • an immunogenic macromolecule such as albumin.
  • a recombinant antibody produced by using gene recombination techniques after the antibody gene is cloned into a suitable vector after being cloned into an appropriate vector and introduced into a host
  • a suitable vector For example, Carl, AK Borrebaeck, James, W. Larrick, THER APEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MA (See CMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).
  • cDNA for the variable region (V region) of an antibody is synthesized from the mRNA of the hyperidoma using reverse transcriptase.
  • DNA encoding the V region of the target antibody is obtained, it is ligated with DNA encoding the desired antibody constant region (C region) and incorporated into an expression vector.
  • DNA encoding the V region of the antibody may be incorporated into an expression vector containing DNA of the antibody C region. It is incorporated into an expression vector so as to be expressed under the control of an expression control region such as an enhancer or promoter.
  • host cells can be transformed with this expression vector to express the antibody.
  • a genetically modified antibody such as a chimeric antibody or a humanized antibody, which has been artificially modified for the purpose of reducing the heterologous antigenicity to humans, etc.
  • modified antibodies can be produced using known methods.
  • a chimeric antibody is an antibody composed of a non-human mammal, for example, a mouse antibody heavy chain and light chain variable region and a human antibody heavy chain and light chain constant region.
  • the DNA to be obtained can be obtained by ligating the DNA encoding the constant region of a human antibody, incorporating it into an expression vector, introducing it into a host and producing it.
  • a humanized antibody is also called a reshaped human antibody, and a complementarity determining region (CDR) of a mammal other than a human, for example, a mouse antibody, is used as the complementarity determining region of a human antibody. It is transplanted and its general genetic recombination technique is also known. Specifically, a DNA sequence designed to link the CDR region of a mouse antibody and the framework region (FR) of a human antibody was prepared in several pieces so as to have a portion overlapping the terminal portion. It is synthesized from oligonucleotides by PCR.
  • the obtained DNA is obtained by ligating with DNA encoding the constant region of a human antibody, then incorporating it into an expression vector, introducing it into a host and producing it (European Patent Application Publication Number EP 239400, International Patent Application Publication Number). WO 96/02576).
  • the FR of human antibody to be ligated via CDR is selected such that the complementarity determining region forms a favorable antigen binding site.
  • the amino acid in the framework region of the variable region of the antibody may be substituted so that the complementarity-determining region of the reshaped human antibody forms an appropriate antigen-binding site (Sa to, K. et al " Cancer Res. (1993) 53, 851—856).
  • a method for obtaining a human antibody is also known.
  • human lymphocytes are sensitized with a desired antigen or cells expressing the desired antigen in vitro, and the sensitized lymphocytes are fused with human myeloma cells such as U266, and the desired human antibody having activity to bind to the antigen.
  • a desired human antibody can be obtained by immunizing a transgenic animal having all repertoires of human antibody genes with an antigen (International Patent Application Publication Nos. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94 / 02602, WO 94/255 85, WO 96/34096, WO 96/33735).
  • variable region of a human antibody is expressed as a single chain antibody (scFv) on the surface of the phage by the phage display method, and a phage that binds to the antigen can be selected.
  • scFv single chain antibody
  • the DNA sequence encoding the variable region of the human antibody that binds to the antigen can be determined. If the DNA sequence of scFv that binds to the antigen is clarified, a suitable expression vector containing the sequence can be prepared and a human antibody can be obtained.
  • an antibody gene is once isolated and introduced into an appropriate host to produce an antibody
  • a combination of an appropriate host and an expression vector can be used.
  • animal cells include (1) mammalian cells such as CHO, COS, myeloma, BHK (baby hamster kidney), HeLa, Vero, (2) amphibian cells such as Xenopus oocytes, or (3 ) Insect cells such as sl9, sf21, Tn5 are known.
  • plant cells cells derived from the genus Nicotiana, for example, Nicotiana tabacum, are known and may be cultured in callus.
  • fungal cells examples include yeasts such as the genus Saccharomyces, such as Saccharomyces sere visiae, and fungi such as the genus Aspergillus, such as Aspergillus niger. It has been.
  • yeasts such as the genus Saccharomyces, such as Saccharomyces sere visiae
  • fungi such as the genus Aspergillus, such as Aspergillus niger. It has been.
  • prokaryotic cells there are production systems that use bacterial cells.
  • Known bacterial cells include E. coli and Bacillus subtilis.
  • the desired antibody gene is introduced by transformation and transformed. The antibody is obtained by culturing the obtained cells in vitro.
  • the antibody of the present invention may be an antibody fragment thereof, a low molecular weight antibody, or an antibody modification product.
  • antibody fragments and low molecular weight antibodies include Fab, F (ab ') 2, Fv, or a single chain Fv (scF or higher) in which the H chain and the L chain Fv are linked by an appropriate linker.
  • v, sc (Fv) etc.) Huston, JS et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988) 85, 5879—
  • the antibody is treated with an enzyme such as papain or pepsin to generate antibody fragments, or a gene encoding these antibody fragments is constructed and introduced into an expression vector.
  • an enzyme such as papain or pepsin to generate antibody fragments, or a gene encoding these antibody fragments is constructed and introduced into an expression vector.
  • host cells eg, Co, MS et al "J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M. and Horwitz, A. H” Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496; Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1 989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663; Rousseau x, J. et al "Methods Enzymol (1986) 121, 663-669; Bird, RE and Walker, BW, Trends Biotechnol. (1991) 9,
  • a modified antibody an antibody bound to various molecules such as polyethylene glycol (PEG) can also be used.
  • PEG polyethylene glycol
  • the “antibody” of the present invention includes these modified antibodies.
  • Such a modified antibody can be obtained by chemically modifying the obtained antibody. These methods are already established in this field.
  • the antibody contained in the preparation of the present invention includes anti-tissue factor antibody, anti-IL-6 receptor antibody, HM1.24 antigen monoclonal antibody, anti-parathyroid hormone related peptide antibody (anti-PTHrP antibody), anti-glibican- Examples include, but are not limited to, antibody 3, anti-gandarioside GM3 antibody, anti-TPO receptor antigenic antibody, and coagulation factor VIII substitute antibody.
  • Reshaped humanized antibodies include human anti-IL 6 receptor antibody (hPM-1) (see International Patent Application Publication No. W092-19759), human anti-HM1.24 antigen monoclonal antibody (international patent application) Publication number W098—see 14580), humanized anti-parathyroid hormone related peptide antibody (anti-PTHrP antibody) (see International Patent Application Publication Number W098—13388), human anti-tissue factor antibody (International Patent Application Publication Number W099— 51743), anti-glypican-3 humanized IgGl K antibody (see International Patent Application No. PCT / JP05Z013103), etc.
  • Preferred antibodies for use in the present invention is a humanized anti-IL 6 receptor antibody.
  • HgM antibody an anti-gandarioside GM3 recombinant HGM antibody (see International Patent Application Publication No. WO05-05636) and the like are preferable.
  • Examples of the low molecular weight antibody include anti-TPO receptor antagonist Diabody (see International Patent Application Publication No. WO02-33072), anti-CD47 agonist Diabody (see International Patent Application Publication No. WOO 1 66737) and the like. I like it.
  • the antibody-containing lyophilized preparation of the present invention preferably has an antibody concentration of 10 mgZmL or more after re-dissolution of the lyophilized preparation, more preferably 50 mgZmL or more, more preferably 80 mgZmL or more, particularly It is preferable that the antibody concentration after re-dissolution of the lyophilized preparation is lOOmg ZmL or more.
  • the antibody concentration before lyophilization may be any concentration.
  • the antibody concentration is preferably lmgZmL or more, more preferably lOmgZmL or more, particularly preferably the antibody concentration before freeze-drying is 20 mgZmL or more.
  • the concentration ratio of the antibody in the freeze-drying concentration technique is preferably 2 to 50 times, more preferably 2 to 20 times. In particular, the antibody concentration ratio is 2 to 6 times. preferable.
  • the amino acid added as a stabilizer to the preparation of the present invention is an amino acid for which group power consisting of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine and their salts is also selected, and L arginine, L -An amino acid selected from the group consisting of histidine, L-lysine, L-serine, L-proline, glycine, L-alanine, L-threonine and salts thereof is preferred.
  • a particularly preferred amino acid is L-arginine or a salt thereof.
  • the amount of amino acid added to the preparation of the present invention is preferably 270 mol or more with respect to 1 mol of antibody. More preferably, it is 540 mol or more per 1 mol of the preferred antibody.
  • the pH of the solution after re-dissolution of the freeze-dried preparation is 4-8. Is more preferably 5.0 to 7.5, and even more preferably 5.5 to 7.2.
  • the viscosity after re-dissolution is preferably 20 mPa's or less, and the viscosity after re-dissolution is preferably 15 mPa ⁇ s or less, and the viscosity after re-dissolution is preferably 12 mPa ⁇ s. More preferably, it is' s or less.
  • the preparation of the present invention is characterized in that no reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol or polysaccharide is added as an excipient.
  • no reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol or polysaccharide is added as an excipient.
  • reducing sugars, non-reducing sugars, sugar alcohols or polysaccharides are added to protein-containing preparations as excipients for freeze-dried preparations, 20 mgZmL or more is required as a pre-lyophilization solution. Therefore, in the present invention, “does not contain reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol or polysaccharide as an excipient” means that reducing sugar, non-reducing contained in a pre-freeze-drying solution at the time of producing a protein-containing lyophilized product.
  • the total concentration of sugar, sugar alcohol or polysaccharide is less than 20 mgZmL, preferably not more than 10 mgZmL, more preferably not more than 5 mgZmL, still more preferably not more than 1 mgZmL, particularly preferably not substantially contained.
  • the present invention also provides one or more amino acids selected from the group strength of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine, or a salt thereof as a lyoprotectant or excipient.
  • An antibody-containing lyophilized preparation comprising the antibody-containing lyophilized preparation, wherein the ratio of the antibody weight per nominal to the total weight of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide is less than 1: 0.5 I will provide a.
  • the ratio of antibody weight per vial to the total weight of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol and polysaccharide is preferably less than 1: 0.5, more preferably less than 1: 0.25, Preferably it is 1: 0.125 or less, more preferably 1: 0.025 or less, and most preferably it does not contain reducing sugars, non-reducing sugars, sugar alcohols and polysaccharides.
  • reducing sugars include glucose, fructose, maltose, and ratatose; non-reducing sugars include sucrose, trehalose, raffinose, neotrehalose; and sugar alcohols include mannitol, sorbitol, maltitol, and erythritol.
  • sugar alcohols include mannitol, sorbitol, maltitol, and erythritol.
  • polysaccharide Examples include dextran, cyclodextrins ( ⁇ -cyclodextrin, j8-cyclodextrin, y-cyclodextrin), carboxymethylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the preparation of the present invention preferably comprises the following components:
  • Substantially composed means an optional additive component described later, a suspension, a solubilizer, a tonicity agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a diluent, an excipient, PH This means that it does not contain ingredients other than those normally added to pharmaceutical preparations, such as regulators, soothing agents, sulfur-containing reducing agents, and anti-oxidation agents.
  • an amino acid having a group strength consisting of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine, threonine, and salts thereof is selected in the pre-lyophilized preparation solution containing the antibody. Is added, followed by lyophilization. As a result, a good freeze-dried cake can be formed without using sugars that have been conventionally used as excipients, and the production of antibody dimers during the freeze-drying process can also be suppressed.
  • the present invention further includes one or more amino acids or salts thereof selected from the group power of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, lanine and threonine.
  • An antibody-containing lyophilized preparation containing lyoprotectant or excipient and when the antibody concentration in the preparation is 20 mg / ml or more, the amino acid or salt thereof is 25 mg / ml or more, and the antibody concentration is 30 mg / ml or more.
  • the antibody-containing freeze-dried preparation is characterized in that it contains an amino acid or a salt thereof at 12.5 mg / ml or more, and when the antibody concentration is 40 mg / ml or more, it contains an amino acid or a salt thereof at 6.25 mg / ml or more.
  • amino acid or a salt thereof is contained at 25 mg / ml or more
  • amino acid or a salt thereof is contained at 12.5 mg / ml or more! /, I like it! /
  • the present invention also provides one or more amino acids selected from the group strength of arginine, histidine, lysine, serine, proline, glycine, alanine and threonine, or a salt thereof as a lyoprotectant or excipient.
  • An antibody-containing lyophilized preparation comprising the step of lyophilizing a pre-lyophilized solution having a total concentration of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol, and polysaccharide of less than 20 mgZmL.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation is provided.
  • the total concentration of reducing sugar, non-reducing sugar, sugar alcohol or polysaccharide contained in the pre-lyophilized solution is preferably 10 mgZmL or less, more preferably 5 mgZmL or less, more preferably 1 mgZmL or less, particularly preferably substantially. Not included.
  • surfactant examples include nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomylate, glycerin mono Glycerin fatty acid esters such as stearate; polyglycerin fatty acid esters such as decaglyceryl monostearate, decaglyceryl distearate, decaglyceryl monolinoleate; polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monoole Polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan tristearate Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as polyoxyethylene sorbite tetrastearate, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester such as poly
  • the surfactants are polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers, and particularly preferred are polysorbates 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81 85 and pull nick type surfactants, most preferred are polysorbate 20, 80 and pull nick F-68 (poloxamer 188).
  • the amount of the surfactant added to the antibody preparation of the present invention is generally 0.0001-10%.
  • salts as buffering agents include inorganic salts such as sodium phosphate, potassium phosphate, and sodium bicarbonate; sodium citrate, potassium citrate, sodium acetate, and the like.
  • phosphoric acid, carbonic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid and the like can be used as acids as a buffering agent.
  • Tris and good buffering agents such as MES and MOPS may be used as the buffering agent.
  • a suspending agent a solubilizing agent, an isotonic agent, a preservative, an adsorption inhibitor, a diluent, an excipient, a pH adjuster, a soothing agent.
  • a sulfur-containing reducing agent, an antioxidant and the like can be appropriately added.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  • solution adjuvant examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Magrogol, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like.
  • Examples of the tonicity agent include salty sodium, salty potassium, and salty calcium.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parabenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and cholesterol.
  • Examples of the adsorption inhibitor include human serum albumin, lecithin, dextran, ethylene oxide / propylene oxide copolymer, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyethylene glycol.
  • sulfur-containing reducing agent examples include N-acetyl cysteine, N-acetyl homocysteine, thiotate, thiodiglycol, thioethanolamine, thioglycerol, thiosorbitol, thioglycolic acid and its salts, thio Examples thereof include those having a sulfhydryl group such as sodium sulfate, dartathione, and thioalkanoic acids having 1 to 7 carbon atoms.
  • Antioxidants include, for example, erythorbic acid, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyl-sol, a -tocopherol, tocopherol acetate, L-ascorbic acid and Chelating agents such as its salts, L-ascorbic acid palmitate, L-ascorbic acid stearate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, triamyl gallate, propyl gallate or disodium ethenyleneamine tetraacetate (EDTA), sodium pyrophosphate, sodium metaphosphate Is mentioned.
  • Chelating agents such as its salts, L-ascorbic acid palmitate, L-ascorbic acid stearate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, triamyl gallate, propyl gallate or disodium ethenyleneamine tetraacetate (EDTA), sodium pyrophosphate, sodium metaphosphate Is mentioned.
  • the antibody-containing lyophilized preparation of the present invention is usually administered parenterally, for example, by injection (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), transdermal, transmucosal, nasal, transpulmonary, etc.
  • parenterally for example, by injection (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), transdermal, transmucosal, nasal, transpulmonary, etc.
  • oral administration is also possible.
  • the antibody dose per injection is large (about 100 to 2 OOmg), but the injection volume is limited, so the preparation of the present invention is particularly suitable for subcutaneous injection. .
  • a good lyophilized composition can be obtained without using saccharides conventionally used as excipients. Accordingly, it is possible to reduce the viscosity of the solution after re-dissolution, which has been a problem particularly when producing a high-concentration antibody-containing preparation using freeze-drying concentration. Furthermore, a stable antibody preparation can be obtained with little production of antibody dimers and low molecular weight degradation products during the lyophilization process and during storage and re-dissolution of the resulting high-concentration lyophilized preparation. Can do.
  • Proteins used in the preparation of the present invention include, for example, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), erythropoietin (EPO), thrombopoietin and other hematopoietic factors, interferon , IL-1 and IL-6, etc., tissue plasminogen activity factor (TPA), urokinase, serum albumin, blood coagulation factor VIII, leptin, insulin, stem cell growth factor (SCF), etc. Including, but not limited to.
  • the anti-IL-6 receptor humanized antibody utilizes the human elongation factor I ex promoter described in Example 10 of International Patent Application Publication No. W092Z19759, and is described in Reference Example 2 of JP-A-8-99902. This is a humanized antibody prepared according to the method described above. In the table of Examples, it may be described as MRA.
  • Example 1 Selection of excipient species having a stabilizing effect on lyophilized formulations
  • the formulation of the freeze-dried preparation is as follows.
  • each sample was prepared by adding PH 7.0 phosphate buffer to the sample and preparing a solution containing approximately 1 mg of anti-IL-6 receptor humanized antibody in 1 mL. Make a solution.
  • Sample injection amount About 60-120 ⁇ g as anti-IL-6 receptor humanized antibody
  • the measurement solution of each sample was tested under the following analysis conditions, and the component amount of the pre peak (shorter than the main component !, the sum of the peaks eluted during the retention time) for all peak components (%)
  • the Pre peak contains multiple degradation products centered on the deamidated form of anti-IL-6 receptor human antibody, and the amount of Pre peak produced is small, indicating that deamidation of this antibody is suppressed. Means that.
  • Sample injection amount about 30 to 120 ⁇ g of anti-IL-6 receptor humanized antibody
  • Example 2 Effect of addition amount of arginine and sucrose on freeze-dried preparation on stability
  • samples ⁇ .12-17 were prepared, each consisting of three levels of arginine and sucrose.
  • the formulation of the pre-lyophilized preparation solution is as follows.
  • Example 2 For each evaluation sample, 2 mL of the prepared solution was filled into a glass vial and freeze-dried under the same conditions as in Example 1 to obtain a freeze-dried preparation.
  • the formula of the freeze-dried preparation is as follows.
  • the evaluation results are shown in Table 3.
  • the dimer formation inhibitory effect before and after lyophilization could be confirmed at an addition amount of 17.5 mg / mL (sample ⁇ ⁇ 13) or more.
  • the sucrose-added sample was able to confirm the same effect only when the added amount was 50 mg / mL (sample No. 14) or more.
  • the added molar amount of sucrose of sample No. 15 is equal to the added molar amount of Argyyun of sample No. 12. For any sample, no low molecular weight degradation products were observed, and no increase in the pre-peak (IEC) was observed.
  • Example 3 Formulation in lyophilized preparation containing arginine Effect of ⁇ on stability Regarding lyophilized formulation containing anti-IL-6 receptor humanized antibody and arginine, formulation ⁇
  • evaluation samples of samples ⁇ .18-21 were prepared in the range where the formulation ⁇ was 5.5-7.0.
  • the formulation of the pre-lyophilized preparation solution is as follows.
  • Example 2 For each evaluation sample, 2 mL of the prepared solution was filled into a glass vial and freeze-dried under the same conditions as in Example 1 to obtain a freeze-dried preparation.
  • the formula of the freeze-dried preparation is as follows.
  • Table 5 shows the evaluation results.
  • the dimer content of the prepared solution was less powerful as the pH was lower. Dimer formation before and after lyophilization was not observed at any pH. In all samples, no low molecular weight degradation products were observed, and no increase in the pre peak (IEC) was observed.
  • Example 4 Effect of antibody content on stability in freeze-dried preparations containing arginine
  • sample Nos. 22 to 23 were prepared so that the antibody content in the preparation would be 80 and 240 mg / vial.
  • the formulation of the pre-lyophilized preparation is as follows.
  • the formulation of the freeze-dried preparation is as follows.
  • Table 7 shows the evaluation results. At any content, dimers before and after lyophilization did not increase, and low molecular weight degradation products were not recognized.
  • Table 8 shows the evaluation results. 40 ° C and 25 ° C—The increase in dimer due to acceleration for one month was the same for all contents. Moreover, almost no low molecular weight decomposition products were observed regardless of the content.
  • Example 5 Selection of excipient type and addition amount based on lyophilization cake-forming property of lyophilized preparation
  • Example No. the sample evaluated in Example 1 was used.
  • the presence or absence of shrinkage (shrink) of the freeze-dried cake in .1 to 11) was evaluated visually.
  • a lyophilized cake with a radius of 1 mm or more was defined as “with shrink”.
  • Table 9 shows the obtained results. For samples with a strong excipient, there was a tendency to shrink freeze-dried cakes. On the other hand, in all excipients except dextran, no shrink tendency of freeze-dried cake was observed, and the cake shape was good.
  • Example 2 samples ⁇ .12 to 17
  • the effects of the addition amount of arginine and sucrose on the freeze-dried cake formation were evaluated.
  • Table 10 shows the obtained results.
  • arginine there is no tendency to shrink at an addition amount of 50 mg / vial or more (preparation solution concentration 25 mg / mL), and for sucrose at an addition amount of 100 mg / vial or more (preparation solution concentration 50 mg / mL).
  • the freeze-dried cake shape was good.
  • Example 6 Optimization of Arginine Addition Amount Using Lyophilized Cake Formability of Lyophilized Formulation Containing Arginine as an Index
  • sample Nos. 24-48 were prepared so that the antibody content in the preparation would be 40-160 mg / vial.
  • the formulation of the pre-lyophilized preparation is as follows.
  • Example 2 For each of the evaluation samples, 2 mL each for sample Nos. 24-43 and 4 mL each for sample Nos. 44-48 were filled in a glass trial under the same conditions as in Example 1. Lyophilization was performed to obtain 10 freeze-dried preparations each. For each evaluation sample, the formulation of the lyophilized product is as follows.
  • Example 5 For each sample, 10 freeze-dried preparations were visually evaluated for shrinkage (shrink) of freeze-dried cake in the same manner as in Example 5 (evaluator: 3 people). The product with a lm m or less was regarded as a non-defective product, and the ratio was defined as the ratio of lyophilized cake. Table 11 shows the yield rate of freeze-dried cakes for each sample.
  • Example 7 Effect of excipient type on viscosity of lyophilized drug reconstitution solution
  • sample Nos. 1, 2, 3, 6, 8, 9, 10 were used as evaluation samples.
  • a redissolved solution was prepared by adding 0.6 mL of water for injection to the lyophilized formulation.
  • test conditions are as follows.
  • the viscosity of the redissolved solution was measured using a viscoelasticity measuring device Rheometer AR-1000 (TA Instruments, Inc.).
  • Continuous ramp step 2 5 min 300 ⁇ 1 Logarithmically reduced to 1 [1 / s]
  • the shear stress acting on Geometry is monitored to approximate the Newtonian fluid.
  • the viscosity at each step was calculated from the equation.
  • the average value of the viscosity at continuous ramp step 1 and continuous ramp step 2 was used as the viscosity of each sample.
  • Table 12 shows the viscosity measurement results of each sample. Compared to the formulation with saccharide as an excipient, the formulation with amino acid as an excipient showed a lower viscosity despite equal additions. In particular, the formulation to which arginine was added showed a viscosity decrease of 1 mPa's or more compared to the sucrose formulation.
  • Example 8 Effect of antibody concentration on redissolved solution viscosity of lyophilized preparation containing arginine
  • the viscosity measurement results are shown in Table 13. Although the viscosity increased as the antibody concentration increased, the viscosity at an antibody concentration of 200 mg / mL was 16.9 mPa's, which was lower than that of a redissolved solution containing sucrose at an antibody concentration of 195 mg / mL. Thus, when comparing arginine and sucrose formulations, arginine has a higher antibody concentration despite the higher molarity. It was suggested that arginine, which has a low viscosity, has the potential to reduce the viscosity of antibody solutions.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

　本発明は、賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まず、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、アラニン及びスレオニンからなる群から選ばれる１種または２種以上のアミノ酸又はその塩を含む抗体含有凍結乾燥製剤に関する。                                                                                 

Description

明 細 書
抗体含有安定化製剤
技術分野
[0001] 本発明は抗体含有製剤に関し、特に安定な凍結乾燥された高濃度抗体製剤に関 する。
背景技術
[0002] 遺伝子組換え技術の発達によって、種々のタンパク質製剤が安定した供給量で提 供されるようになった。これらの製剤は安定性を確保するため、凍結乾燥したタンパク 質成分粉末とこれを溶解するための水溶性希釈液とを別途包装し、使用時に溶解す る形態で提供されるか、あるいは安定性を向上させるための添加剤を加えたタンパク 質溶液製剤の形で提供されて 、る。
[0003] 近年、種々の抗体製剤が開発され実用に供されているが、多くの抗体製剤は静脈 注射用製剤として用いられている。一方、医療現場のニーズにより、抗体含有製剤を 自己注射可能な皮下注射用製剤として開発する要望が高くなつている。
[0004] 皮下注射用の抗体含有製剤を設計するにあたっては、 1回あたりの抗体投与量が 大量となる一方で (100〜200mg-程度)、皮下注射では一般的に注射液量の制限があ ることから、投与液中の抗体の高濃度化が必要となる。そこで、凍結乾燥濃縮を利用 した高濃度の抗体含有製剤の開発が求められている。
[0005] 特表 2004-532798号 ZWO2002/030463Z米国特許第 6875432号は、塩及び Z又 はバッファーを含む粘度の減少した濃縮タンパク質製剤にっ ヽて開示するが、溶液 粘度の低減効果につ!、てのみ記載しており、安定性につ！、ての記載はな 、。
[0006] また、特表 2004-538287ZWO2003/009817は、ヒスチジン緩衝液（pHは約 5.5〜約 6.5)中に高濃度の IgG抗体、ポリソルベート、スクロース、および随時セリンおよび Z またはマン-トールを含む水性調製物を凍結乾燥することにより調製される凍結乾燥 医薬製剤を開示する。しかし、この出願ではスクロースの安定ィ匕効果を主眼とするも のであり、セリン及びヒスチジン添カ卩による安定ィ匕効果については記載がない。
[0007] 高濃度の抗体含有溶液は、タンパク質の巨大分子としての性質及び分子間相互作 用により粘度の高い溶液を形成する傾向にある。さらに、凍結乾燥製剤の製造にお いては、そのケーキ形成や安定性を維持するために、通常、糖などの凍結乾燥保護 剤（リオプロテクタント）を大量に添加した状態で凍結乾燥される。しかし、糖は分子間 相互作用を増強し、粘度を増大させることになり、高い粘度の製剤は、調剤、シリンジ への吸引及び皮下注射を行うのが困難となる。したがって、糖類の添加を伴わずに、 かつ安定な凍結乾燥製剤を製造する新規な方法が求められている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、糖類の添加を伴わず、かつ凍結乾燥濃縮を利用した高濃度の 抗体含有製剤を製造する工程及び得られた高濃度の凍結乾燥製剤の保存時、及び 再溶解時にぉ 、て、抗体の二量体や低分子量分解物などの生成が少な!、安定な抗 体製剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは、アルギニン、ヒスチ ジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニンからなる群力も選ば れる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を添加することにより、賦形剤として糖 類を添加しなくても高濃度の抗体含有凍結乾燥製剤となしうることを見いだし本発明 を完成した。
[0010] すなわち、本発明は以下のものを提供する。
(1)賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まず、アルギ- ン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニンからなる群 力 選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を含む抗体含有凍結乾燥製 剤。
(2)凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が lOmgZmL以上である（1)に記載の製 剤。
(3)凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が 50mgZmL以上である（2)に記載の製 剤。
(4)凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が lOOmgZmL以上である（3)に記載の 製剤。
(5)アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 270モル以上である（1)一 ( 4)の 、ずれかに記載の製剤。
(6)アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 380モル以上である（5)に 記載の製剤。
(7)アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 540モル以上である（6)に 記載の製剤。
(8)再溶解後における溶液の pHが 4〜8である（1)一（7)のいずれかに記載の製剤
(9)再溶解後における溶液の pHが 5. 0〜7. 5である（8)に記載の製剤。
(10)抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である（1)一（9)のいずれかに記載 の製剤。
(11)抗体が抗 IL 6レセプター抗体である（10)に記載の製剤。
(12)アミノ酸又はその塩力 アルギニン、ヒスチジン及びリジン力もなる群力も選ばれ る 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩である（1)一（11)のいずれかに記載の製 剤。
(13)アミノ酸又はその塩が、アルギニン又はその塩である（12)に記載の製剤。
(14)再溶解後における粘度が 20mPa' s以下である（1) - (13)のいずれかに記載 の製剤。
(15)再溶解後における粘度が 15mPa · s以下である（14)に記載の製剤。
(16)再溶解後における粘度が 12mPa · s以下である（ 15)に記載の製剤。
(17)アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ ニン力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテク タント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、製剤中の抗体濃度 が 20mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 25mg/ml以上、抗体濃度が 30mg/ml以 上のときはアミノ酸又はその塩を 12.5mg/ml以上、抗体濃度が 40mg/ml以上のときは アミノ酸又はその塩を 6.25mg/ml以上含んでいることを特徴とする前記抗体含有凍結 乾燥製剤。 (18)製剤中の抗体濃度が 30mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 25mg/ml以上 、抗体濃度が 40mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 12.5mg/ml以上含んで 、る ことを特徴とする（17)記載の製剤。
(19)アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ ニン力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテク タント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、還元糖 、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総濃度が 20mgZmL未満である凍結乾 燥前溶液を凍結乾燥する工程を含む、前記抗体含有凍結乾燥製剤の製造方法。
(20)アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ ニン力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテク タント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、バイアル当たりの抗 体重量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との比が 1 :0. 5 未満である前記抗体含有凍結乾燥製剤。
(21)賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まず、アルギ ニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニンからなる 群力 選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を含むタンパク質含有凍結 乾燥製剤。
(22)アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ ニン力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテク タント或いは賦形剤として含むタンパク質含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、 還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総濃度が 20mgZmL未満である 凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する工程を含む、前記タンパク質含有凍結乾燥製剤の 製造方法。
(23)アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ ニン力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテク タント或いは賦形剤として含むタンパク質含有凍結乾燥製剤であって、バイアル当た りのタンパク質重量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との 比が 1 :0. 5未満である前記タンパク質含有凍結乾燥製剤。 発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の製剤および方法に使用される抗体は、所望の抗原と結合する限り特に制 限はなぐポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよいが、均質 な抗体を安定に生産できる点でモノクローナル抗体が好ましい。
[0012] 本発明で使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウス、ラット、ノ、ムスター、 ゥサギ、ヒッジ、ラタダ、サル等の動物由来のモノクローナル抗体だけでなぐキメラ抗 体、ヒト化抗体、 bispedfic抗体など人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体も含ま れる。また、抗体の免疫グロブリンクラスは特に限定されるものではなぐ IgGl、 IgG2 、 IgG3、 IgG4などの IgG、 IgA、 IgD、 IgE、 IgMなどいずれのクラスでもよいが、 IgG 及び IgMが好ましい。
[0013] さらに本発明の抗体としては wholeの抗体だけでなぐ Fv、 Fab, F(ab)などの抗体断
2
片ゃ、抗体の可変領域をペプチドリンカ一等のリンカ一で結合させた 1価または 2価 以上の一本鎖 Fv(scFv、 sc(Fv)や scFvダイマーなどの Diabody等）などの低分子化抗
2
体なども含まれる。
[0014] 上述した本発明の抗体は、当業者に周知の方法により作製することができる。
[0015] モノクローナル抗体を産生するハイプリドーマは、基本的には公知技術を使用し、 以下のようにして作製できる。すなわち、所望の抗原や所望の抗原を発現する細胞 を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免 疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニン グ法により、モノクローナルな抗体産生細胞 (ノヽイブリドーマ）をスクリーニングすること によって作製できる。ノ、イブリドーマの作製は、たとえば、ミルスティンらの方法 (Kohle r. G. and Milstein, C, Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46 )等に準じて行うことがで きる。抗原の免疫原性が低い場合には、アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子 と結合させ、免疫を行えばよい。
[0016] また、抗体遺伝子をハイプリドーマ力 クローユングし、適当なベクターに組み込ん で、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗 体を用いることができる（例えば、 Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THER APEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MA CMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990参照）。具体的には、ハイプリドーマの mRNAか ら逆転写酵素を用いて抗体の可変領域 (V領域)の cDNAを合成する。目的とする抗 体の V領域をコードする DNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域 (C領域)を コードする DNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。または、抗体の V領域を コードする DNAを、抗体 C領域の DNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。発 現制御領域、例えば、ェンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現 ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を 発現させることができる。
[0017] 本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改 変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ (Chimeric)抗体、ヒトイ匕 (Humanized )抗 体などを使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができ る。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域 とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコ ードする DNAをヒト抗体の定常領域をコードする DNAと連結し、これを発現ベクター に組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。
[0018] ヒト化抗体は、再構成 (reshaped)ヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、たとえば マウス抗体の相補性決定領域（CDR; complementarity determining region)をヒト抗 体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知ら れている。具体的には、マウス抗体の CDRとヒト抗体のフレームワーク領域（framewor k region ;FR)を連結するように設計した DNA配列を、末端部にオーバーラップする 部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドから PCR法により合成する。得 られた DNAをヒト抗体定常領域をコードする DNAと連結し、次いで発現ベクターに 組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる（欧州特許出願公開 番号 EP 239400、国際特許出願公開番号 WO 96/02576参照）。 CDRを介して連結 されるヒト抗体の FRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選 択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を 形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよ ヽ（Sa to, K.et al" Cancer Res. (1993) 53, 851—856)。 [0019] また、ヒト抗体の取得方法も知られて 、る。例えば、ヒトリンパ球を in vitroで所望の 抗原または所望の抗原を発現する細胞で感作し、感作リンパ球をヒトミエローマ細胞 、例えば U266と融合させ、抗原への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもで きる（特公平 1-59878参照)。また、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトラ ンスジエニック動物を抗原で免疫することで所望のヒト抗体を取得することができる（ 国際特許出願公開番号 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/255 85, WO 96/34096, WO 96/33735参照）。さらに、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パン ニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を 一本鎖抗体 (scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、 抗原に結合するファージを選択することができる。選択されたファージの遺伝子を解 析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードする DNA配列を決定すること ができる。抗原に結合する scFvの DNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当 な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に衆知 であり、 WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/1917 2, WO 95/01438, WO 95/15388を参考にすることができる。
[0020] 抗体遺伝子を一旦単離し、適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、適当 な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。真核細胞を宿主として 使用する場合、動物細胞、植物細胞、真菌細胞を用いることができる。動物細胞とし ては、（1)哺乳類細胞、例えば、 CHO, COS,ミエローマ、 BHK (baby hamster kidney ) , HeLa, Vero, (2)両生類細胞、例えば、アフリカッメガエル卵母細胞、あるいは (3) 昆虫細胞、例えば、 sl9, sf21, Tn5などが知られている。植物細胞としては、ニコティア ナ（Nicotiana)属、例えば-コティアナ ·タパカム（Nicotiana tabacum)由来の細胞が知 られており、これをカルス培養すればよい。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカ 口ミセス (Saccharomyces )属、例えばサッカロミセス 'セレビシェ (Saccharomyces sere visiae)、糸状菌、例えば、ァスペルギルス（Aspergillus )属、例えばアスペスギルス. 二ガー (Aspergillus niger )などが知られている。原核細胞を使用する場合、細菌細 胞を用いる産生系がある。細菌細胞としては、大腸菌 . coli )、枯草菌が知られて いる。これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換さ れた細胞を in vitroで培養することにより抗体が得られる。
[0021] さらに、本発明の抗体は、その抗体断片や低分子化抗体、並びに抗体修飾物であ つてよい。例えば、抗体断片や低分子化抗体としては Fab、 F(ab')2、 Fv又は H鎖と L 鎖の Fvを適当なリンカ一で連結させた一価又は二価以上のシングルチェイン Fv(scF v、 sc(Fv)など）（Huston, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879—
2
5883)が挙げられる。具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理 し抗体断片を生成させるカゝ、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、こ れを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる（例えば、 Co, M. S. e t al" J. Immunol. (1994) 152, 2968—2976； Better, M. and Horwitz, A. H" Methods Enzymol. (1989) 178, 476— 496； Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1 989) 178, 497-515； Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663； Rousseau x, J. et al" Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669； Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132- 137参照)。
[0022] 抗体修飾物として、ポリエチレングリコール (PEG)等の各種分子と結合した抗体を 使用することもできる。本発明の「抗体」にはこれらの抗体修飾物も包含される。このよ うな抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得るこ とができる。これらの方法はこの分野にぉ 、て既に確立されて 、る。
[0023] 本発明の製剤に含まれる抗体としては、抗組織因子抗体、抗 IL— 6レセプター抗 体、 HM1. 24抗原モノクローナル抗体、抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体 (抗 PTHrP抗体）、抗グリビカン- 3抗体、抗ガンダリオシド GM3抗体、抗 TPO受容体ァゴ 二スト抗体、凝固第 VIII因子代替抗体などを挙げることができるが、これに限定されな い。
[0024] 再構成ヒト化抗体としては、ヒトイ匕抗 IL 6レセプター抗体 (hPM— 1) (国際特許出 願公開番号 W092— 19759を参照）、ヒトイ匕抗 HM1. 24抗原モノクローナル抗体（ 国際特許出願公開番号 W098— 14580を参照）、ヒト化抗副甲状腺ホルモン関連 ペプチド抗体 (抗 PTHrP抗体）（国際特許出願公開番号 W098— 13388を参照）、 ヒトイ匕抗組織因子抗体 (国際特許出願公開番号 W099— 51743を参照）、抗グリピ カン- 3ヒト化 IgGl K抗体（国際特許出願番号 PCT/JP05Z013103を参照）などが 本発明で使用する好ましい抗体である。本発明で使用するヒト化抗体として特に好ま しいのは、ヒト化抗 IL 6レセプター抗体である。
[0025] ヒ HgM抗体としては、抗ガンダリオシド GM3 組み換え型ヒ HgM抗体（国際特許出 願公開番号 WO05— 05636を参照）などが好ましい。
[0026] 低分子化抗体としては、抗 TPO受容体ァゴニスト Diabody (国際特許出願公開番号 WO02— 33072を参照）、抗 CD47ァゴ-スト Diabody (国際特許出願公開番号 WOO 1 66737を参照）などが好まし ヽ。
[0027] 本発明の抗体含有凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が 10 mgZmL以上であるものが好ましぐさらには 50mgZmL以上であるものが好ましく 、さらには 80mgZmL以上、特に凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が lOOmg ZmL以上であるものが好まし 、。
[0028] 本発明の抗体含有製剤については、凍乾前の抗体濃度はいかなる濃度でもよい。
しかし、本発明を、凍乾前より少ない容量の水を用いて凍結乾燥製剤を再溶解する ことにより高濃度溶液製剤を調製する、いわゆる凍乾濃縮技術を適用する場合には 、凍乾前の抗体濃度は lmgZmL以上であるものが好ましぐさらには lOmgZmL 以上であるものが好ましぐ特に凍乾前の抗体濃度が 20mgZmL以上であるものが 好ましい。また、凍乾濃縮技術における抗体の濃縮倍率は 2〜50倍であることが好ま しぐさらには 2〜20倍であることが好ましぐ特に抗体の濃縮倍率が 2〜6倍であるこ とが好ましい。
[0029] 本発明の製剤に安定化剤として添加するアミノ酸としてはアルギニン、ヒスチジン、 リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニン及びそれらの塩からなる群 力も選ばれるアミノ酸であり、 L アルギニン、 L—ヒスチジン、 L リジン、 L—セリン、 L—プロリン、グリシン、 Lーァラニン及び Lースレオニン及びそれらの塩からなる群か ら選ばれるアミノ酸が好ましい。特に好ましいアミノ酸は、 L アルギニン又はその塩 である。
[0030] 本発明の製剤中に添加するアミノ酸の量は、アミノ酸の含有量力 抗体 1モルに対 して 270モル以上であることが好ましぐ抗体 1モルに対して 380モル以上であること 力 り好ましぐ抗体 1モルに対して 540モル以上であることがさらに好ましい。 [0031] 本発明の高濃度の抗体含有凍結乾燥製剤においては、凍結乾燥製剤の再溶解後 における溶液の pHが 4〜8であることが好ましぐ凍結乾燥製剤の再溶解後における 溶液の pHが 5. 0〜7. 5であることがより好ましぐ 5. 5〜7. 2であることがさらに好ま しい。
[0032] 上記製剤では、再溶解後における粘度が 20mPa' s以下であることが好ましぐ再 溶解後における粘度が 15mPa · s以下であることがより好ましぐ再溶解後における粘 度が 12mPa' s以下であることがさらに好ましい。
[0033] 本発明の製剤では、賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類 を添加しないことを特徴とする。通常、凍結乾燥製剤の賦形剤として還元糖、非還元 糖、糖アルコールまたは多糖類をタンパク質含有製剤に添加する場合、凍乾前溶液 として 20mgZmL以上必要である。従って、本発明における「賦形剤として還元糖、 非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まない」とは、タンパク質含有凍結乾燥製 剤の製造時に凍乾前溶液に含まれる還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖 類の合計の濃度が 20mgZmL未満、好ましくは lOmgZmL以下、さらに好ましくは 5mgZmL以下、さらに好ましくは lmgZmL以下、特に好ましくは実質的に含まな いものを意味する。
[0034] 本発明はまた、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン 及びスレオニン力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリ ォプロテクタント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、ノ ィアル 当たりの抗体重量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との比 が 1 : 0. 5未満である前記抗体含有凍結乾燥製剤を提供する。バイアル当たりの抗 体重量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との比が好ましく は 1 : 0. 5未満であり、より好ましくは 1 : 0. 25以下であり、さらに好ましくは 1 : 0. 125 以下であり、さらに好ましくは 1 : 0. 025以下であり、最も好ましくは還元糖、非還元糖 、糖アルコールおよび多糖類を含まない。
[0035] ここで言う、還元糖としては、グルコース、フルクトース、マルトース、ラタトース；非還 元糖としては、スクロース、トレハロース、ラフイノース、ネオトレハロース；糖アルコー ルとしては、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール；多糖類として はデキストラン、シクロデキストリン類（α -シクロデキストリン、 j8 -シクロデキストリン、 y -シクロデキストリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースが挙げられる。
[0036] 本発明の製剤では、賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類 を添加しなくても、凍結乾燥工程中、凍結乾燥製剤の保存時、及び再溶解時におい て、抗体の二量体や低分子量分解物などの生成が少なぐ良好なケーキ形成を行う ことができ、安定な抗体製剤とすることが可能である。また、従来の凍結乾燥製剤に 比べ糖類の添加量が顕著に少ない、或いは実質的に糖類が含まれないために、再 溶解後の高濃度抗体含有溶液の粘度の上昇を抑えることができ、使 、勝手のょ ヽ凍 結乾燥製剤を得ることができる。
[0037] 本発明の製剤は、好ましくは以下の成分：
A)抗体
B)ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン、スレオニン及 びそれらの塩力 なる群力 選ばれる 1以上のアミノ酸
C)緩衝剤としての塩類及び
D)界面活性剤
から実質的に構成される。
[0038] 「実質的に構成される」とは、後述する任意の添加成分である懸濁剤、溶解補助剤 、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、 PH調整剤、無痛化剤、含硫還 元剤、酸ィ匕防止剤等の通常製剤に添加される成分以外の成分を含まないことを意味 する。
[0039] 本発明の製剤を製造するときは、抗体を含む凍結乾燥前調製液に、アルギニン、ヒ スチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン、スレオニン及びそれらの塩から なる群力も選ばれるアミノ酸を添加し、その後凍結乾燥を行う。これにより、賦形剤とし て通常用いられてきた糖類を使用することなく良好な凍乾ケーキが形成され、且つ凍 結乾燥工程中における抗体の二量体生成も抑制することができる。
[0040] 本発明はさらに、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、了ラニ ン及びスレオニン力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を リオプロテクタント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、製剤中 の抗体濃度が 20mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 25mg/ml以上、抗体濃度 が 30mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 12.5mg/ml以上、抗体濃度が 40mg/ml 以上のときはアミノ酸又はその塩を 6.25mg/ml以上含んでいることを特徴とする前記 抗体含有凍結乾燥製剤を提供する。製剤中の抗体濃度が 30mg/ml以上のときはアミ ノ酸又はその塩を 25mg/ml以上、抗体濃度が 40mg/ml以上のときはアミノ酸又はその 塩を 12.5mg/ml以上含んで!/、ることが好まし!/、。
[0041] 本発明はまた、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン 及びスレオニン力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリ ォプロテクタント或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤の製造方法であつ て、還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総濃度が 20mgZmL未満で ある凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する工程を含む、前記抗体含有凍結乾燥製剤の製 造方法を提供する。凍結乾燥前溶液に含まれる還元糖、非還元糖、糖アルコールま たは多糖類の合計の濃度は好ましくは lOmgZmL以下、さらに好ましくは 5mgZm L以下、さらに好ましくは lmgZmL以下、特に好ましくは実質的に含まないものであ る。
[0042] 界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソル ビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル；グリ セリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセ リン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、 デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソ ルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレエート、ポリオキシェチ レンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリ ォキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレー ト等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビットテ トラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシェチレ ンソルビット脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオ キシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールジステアレート等のポ リエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオ キシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール エーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピ レンアルキルエーテル；ポリオキシェチェレンノニルフエニルエーテル等のポリオキシ エチレンアルキルフエ-ルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン水素ヒマシ油）等のポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油；ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体；ポ リオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体；ポリオキシエチレンス テアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等の HLB6〜 18を有するもの； 陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ォレイル 硫酸ナトリウム等の炭素原子数 10〜 18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリ ォキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンォキシドの平均付加モル数が 2 〜4でアルキル基の炭素原子数が 10〜 18であるポリオキシエチレンアルキルエーテ ル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数 力 S8〜18のアルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、例えばレシ チン、グリセ口リン脂質;スフインゴミエリン等のフィンゴリン脂質;炭素原子数 12〜18 の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。本発明の 製剤には、これらの界面活性剤の 1種または 2種以上を組み合わせて添加することが できる。
[0043] 好まし 、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキ シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであり、特に好まし 、のはポリソル ベー卜 20、 21、 40、 60、 65、 80、 81、 85並びにプル口ニック型界面活性剤であり、 最も好ましいのはポリソルベート 20、 80及びプル口ニック F— 68 (ポロキサマー 188) である。
[0044] 本発明の抗体製剤に添加する界面活性剤の添加量は、一般には 0. 0001-10%
(wZv)であり、好ましくは 0. 001〜5%であり、さらに好ましくは 0. 005〜3%である [0045] 緩衝剤としての塩類としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム などの無機塩;クェン酸ナトリウム、クェン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどを使用できる 。また、緩衝剤としての酸類としては、リン酸、炭酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸など を使用できる。さらに緩衝剤として、 Tris類及び MES、 MOPSのようなグッド緩衝剤 を使用してもよい。
[0046] 本発明の製剤には、必要に応じて、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸 着防止剤、希釈剤、賦形剤、 pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を 適宜添加することができる。
[0047] 懸濁剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート 80、ヒドロキシェチルセル口 ース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシ エチレンソルビタンモノラウレート等を挙げることができる。
[0048] 溶液補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 80、ニコチ ン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪 酸ェチルエステル等を挙げることができる。
[0049] 等張化剤としては例えば、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム等を挙げる ことができる。
[0050] 保存剤としては例えば、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロ口タレゾール等を挙げることができる。
[0051] 吸着防止剤としては例えば、ヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレン オキサイド 'プロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ ルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等を挙げることが できる。
[0052] 含硫還元剤としては例えば、 N—ァセチルシスティン、 N—ァセチルホモシスティン 、チォタト酸、チォジグリコール、チォエタノールァミン、チォグリセロール、チォソルビ トール、チォグリコール酸及びその塩、チォ硫酸ナトリウム、ダルタチオン、炭素原子 数 1〜 7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。
[0053] 酸化防止剤としては例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒ ドロキシァ-ソール、 a—トコフエロール、酢酸トコフエロール、 L—ァスコルビン酸及 びその塩、 Lーァスコルビン酸パルミテート、 Lーァスコルビン酸ステアレート、亜硫酸 水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリァミル、没食子酸プロピルあるいはェ チレンジァミン四酢酸ニナトリウム (EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム 等のキレート剤が挙げられる。
[0054] 本発明の抗体含有凍結乾燥製剤は通常非経口投与経路で、例えば注射剤 (皮下 注、静注、筋注など）、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可 能である。皮下注射用としては、 1回あたりの抗体投与量が大量となる一方で (100〜2 OOmg程度)、注射液量の制限があるため、本発明の製剤は皮下注射用として特に適 している。
[0055] 本発明の製剤では、後述する実施例の結果から、特定アミノ酸を添加することによ り、従来賦形剤として使用されてきた糖類を用いることなしに良好な凍結乾燥組成物 を得ることができ、それにより特に凍結乾燥濃縮を利用した高濃度の抗体含有製剤 を製造する場合に問題となっていた再溶解後溶液の粘度の低減ィ匕を図ることができ る。さらに、凍結乾燥工程や得られた高濃度の凍結乾燥製剤の保存時、及び再溶解 時にお 、て、抗体の二量体や低分子量分解物などの生成が少な 、安定な抗体製剤 を得ることができる。
[0056] 本発明を最も好ましい態様である抗体を用いて説明してきた力 本発明は抗体に 限らず、その他のタンパク質にも応用することが可能である。本発明の製剤に使用す るタンパク質は、例えば、顆粒球コロニー刺激因子 (G— CSF)、顆粒球マクロファー ジコロニー刺激因子 (GM— CSF)、エリスロポエチン (EPO)、トロンボポェチン等の造 血因子、インターフェロン、 IL-1や IL-6等のサイト力イン、組織プラスミノーゲン活性ィ匕 因子 (TPA)、ゥロキナーゼ、血清アルブミン、血液凝固第 VIII因子、レプチン、インシ ュリン、幹細胞成長因子 (SCF)などを含むが、これらに限定されない。
[0057] 本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限 定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、こ れらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例
[0058] 杭体試料 抗 IL— 6レセプターヒト化抗体は国際特許出願公開番号 W092Z19759号公報 の実施例 10に記載されたヒトェロンゲーシヨンファクター I exプロモーターを利用し、 特開平 8— 99902号公報の参考例 2に記載された方法に準じて作成したヒト化抗体 である。なお、実施例の表中では MRAと記載することもある。
実施例 1：凍結乾燥製剤に対して安定化効果を有する賦形剤種の選択
抗 IL-6レセプターヒト化抗体を含む凍結乾燥製剤について、凍結乾燥工程前後及 び製剤自体の安定化を目的として、安定化効果を有する賦形剤種の検討を行った。
[0059] 本検討では、以下の 10種類の賦形剤について添加効果を評価するために、試料 N 0.1〜11の評価試料を調製した。各評価試料について、凍結乾燥前調製液の処方は 以下の通りである。
[0060] [表 1]
[調製液 （凍結乾燥前） 処方]
Figure imgf000017_0001
[0061] 各評価試料について、上記調製液を 2mLずつガラスバイアルに充填し、以下の条 件にて凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得た。
[0062] [表 2] 凍結乾燥条件
工程 棚温 時間 真空度 初期凍結 -50UC 約 24hr - 一次乾燥 20°C 70hr lOPa
二次乾燥（1) 25°C 28hr 6Pa
二次乾燥（2) 30。C lOhr 6Pa
[0063] 各評価試料につ 1、て、凍結乾燥製剤の処方は以下の通りである。
[0064] [表 3]
[凍結乾燥製剤 （凍結乾燥後） 処方]
Figure imgf000018_0001
[0065] 凍結乾燥工程中における安定性を評価するために、凍結乾燥前調製液及び凍結 乾燥後サンプルの純度を、ゲルろ過クロマトグラフ法 (SEC)及びイオン交換クロマトグ ラフ法 (IEC)により評価した。分析条件は以下の通りである。
[ゲルろ過クロマトグラフ法]
調製液及び凍結乾燥後のサンプルについては、試料に PH 7.0のリン酸緩衝液を 加えて lmL中に抗 IL-6レセプターヒト化抗体を約 lmg相当量含む液を調製したもの を各サンプルの測定溶液とする。
[0066] 凍結乾燥製剤のサンプルについては、製剤 1パイアルに 0.6mLの精製水をカ卩えたも のを各サンプルの測定溶液とする。
[0067] 各サンプルの測定溶液を、以下の分析条件にて試験を行 、、全ピーク成分に対す る二量体 (Dimer)及び低分子量分解物（LMW)の成分量 (％)を求める。なお、一部の 試料において、二量体以上の分子量を持つ凝集体の生成を認めたが、その場合は 凝集体と二量体の合計量を二量体量 (%)として扱った。
[0068] 分析条件
カラム： TSKgel G3000SWxl 7.8 mm I.D. X 30 cm (東ソ一）
移動相： pH7.0のリン酸緩衝液（300 mmol/L塩化ナトリウム及び 0.05%アジ化ナトリ ゥムを含む PH7.0の 50 mmol/Lリン酸緩衝液）
試料注入量：抗 IL-6レセプターヒト化抗体にして約 60〜120 μ g
流量：丄 mL/min
検出波長： 280nm
[イオン交換クロマトグラフ法]
調製液及び凍結乾燥後のサンプルについては、試料に精製水を加えて lmL中に 抗 IL-6レセプターヒトイ匕抗体を約 lmg相当量含む液を調製したものを各サンプルの 測定溶液とする。
[0069] 凍結乾燥製剤のサンプルについては、製剤 1バイアルに 0.6mLの精製水をカ卩えたも のを各サンプルの測定溶液とする。
[0070] 各サンプルの測定溶液を、以下の分析条件にて試験を行 ヽ、全ピーク成分に対す る Preピーク（主成分よりも短!、保持時間で溶出されるピークの総和）の成分量 (％)を 求める。 Preピークには、抗 IL-6レセプターヒトイ匕抗体の脱アミド体を中心とした複数の 分解物が含まれ、 Preピークの生成量が少な 、ことは本抗体の脱アミドィ匕が抑制され ていることを意味する。
[0071] 分析条件
カラム： PolyCAT A 10 cm X 4.6 mm 粒子径 3 m 孔径 150 nm (PolyLC) 移動相： A液： pH 6.1の 25mmol/L MES緩衝液
B液： pH 6.1の 25mmol/L MES緩衝液（250mM酢酸ナトリウム含む）
試料注入量：抗 IL-6レセプターヒト化抗体にして約 30〜120 μ g
流量：丄 mL/min
検出波長： 280nm
評価結果を表 1に示した。このように、アルギニン（試料 No.6)、ヒスチジン（試料 No. 7)、セリン (試料 No.9)及びプロリン (試料 No.10)を添カ卩した試料について、凍結乾燥 前後における二量体の増加量が明らかに抑制されており、二量体生成抑制効果を 確認することができた。これらの効果は一般的な凍結乾燥保護剤として知られて 、る スクロース或いはトレハロースよりも高かった。なお、何れの試料についても、低分子 量分解物はほとんど認められなカゝつた。表 1において、 Dimerは二量体を、 LMWは低 分子量分解物を、 Preは主成分よりも短 、保持時間で溶出されるピークの総和をそれ ぞれ表す。
[表 4] 表 1
Figure imgf000020_0001
[0073] 次に、凍結乾燥製剤としての安定性を評価するために、各試料の熱加速試験 (40 °C— 1ヶ月保存）を行った。そして、熱加速前後における抗体の純度を、 SEC及び IEC により評価した。分析条件は上記の通りである。
[0074] 評価結果を表 2に示した。このように、アルギニン（試料 No.6)、ヒスチジン（試料 No.
7)、セリン (試料 No.9)及びプロリン (試料 No.10)を添カ卩した試料について、 40°C— 1 ヶ月間の加速による二量体増加量は 1%未満であり、二量体生成抑制効果を確認す ることができた。何れの試料についても、低分子量分解物の生成はほとんど認められ なかった。また、スクロース（試料 No.1)、トレハロース（試料 No.2)、ラフイノース（試料 No.3)、マンニトール（試料 No.4)、アルギニン（試料 No.6)、ヒスチジン（試料 No.7)、 セリン（試料 No.9)及びプロリン（試料 No.10)を添加した試料にっ 、て、 IEC分析上に おける Preピークの増加をほとんど認めなかった。
[0075] [表 5] 表 2
Figure imgf000021_0001
[0076] 実施例 2：凍結乾燥製剤におけるアルギニン及びスクロースの添加量が安定性に及 ぼす影響
抗 IL-6レセプターヒトイ匕抗体を含む凍結乾燥製剤にっ 、て、アルギニン及びスクロ ースの添加量が凍結乾燥工程前後及び製剤自体の安定化に及ぼす影響を評価し た。
[0077] 本検討では、アルギニン及びスクロースについて、それぞれ 3水準の添加量からな る試料 Νο.12〜17の評価試料を調製した。各評価試料について、凍結乾燥前調製液 の処方は以下の通りである。
[0078] [表 6]
[調製液 （凍結乾燥前） 処方]
Figure imgf000021_0002
[0079] 各評価試料について、上記調製液を 2mLずつガラスバイアルに充填し、実施例 1と 同様の条件にて凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得た。各評価試料について、凍 結乾燥製剤の処方は以下の通りである。
[0080] [表 7] [凍結乾燥製剤 （凍結乾燥後） 処方]
Figure imgf000022_0001
[0081] 凍結乾燥工程中における安定性を評価するために、凍結乾燥前調製液及び凍結 乾燥後サンプルの純度を、実施例 1と同様の SEC及び IECにより評価した。
[0082] 評価結果を表 3に示した。アルギニン添加試料は 17.5mg/mL (試料 Νο·13)以上の 添加量において、凍結乾燥前後における二量体生成抑制効果を確認することができ た。一方、スクロース添加試料は 50mg/mL (試料 No.14)以上の添加量においてのみ 、同様の効果を確認できた。このように、スクロースよりもアルギニンの方力、凍結乾燥 前後の安定ィ匕効果が優れていることが確認できた。なお、試料 No.15のスクロースの 添加モル量は、試料 No.12のアルギユンの添加モル量と等しい。何れの試料につい ても、低分子量分解物は認められず、かつ Preピーク（IEC)の増加は認められなかつ た。
[0083] [表 8]
Figure imgf000022_0002
[0084] 次に、凍結乾燥製剤としての安定性を評価するために、各試料の熱加速試験 (40 °C及び 25°C— 1ヶ月保存)を行った。そして、熱加速前後における抗体の純度を、実 施例 1と同様の SEC及び IECにより評価した。
[0085] 評価結果を表 4に示した。アルギニン及びスクロースの何れについても添加量を増 やすほど、 40°C及び 25°C— 1ヶ月間の加速による高い二量体生成抑制効果を確認 することができた。一方、少ない添加量における二量体増加量は、アルギニンの方が 僅かに低力 た。添加量の何れを問わず、低分子量分解物はほとんど認められず， かつ Preピーク（IEC)の増加は認められなかった。
[0086] [表 9]
表 4
Figure imgf000023_0001
[0087] 実施例 3 :アルギニンを含む凍結乾燥製剤における製剤 ρΗが安定性に及ぼす影響 抗 IL-6レセプターヒト化抗体及びアルギニンを含む凍結乾燥製剤について、製剤 Ρ
Ηが凍結乾燥工程前後及び製剤自体の安定化に及ぼす影響を評価した。
[0088] 本検討では、製剤 ρΗが 5.5〜7.0となる範囲について、試料 Νο.18〜21の評価試料 を調製した。各評価試料について、凍結乾燥前調製液の処方は以下の通りである。
[0089] [表 10]
[調製液 （凍結乾燥前） 処方]
Figure imgf000023_0002
[0090] 各評価試料について、上記調製液を 2mLずつガラスバイアルに充填し、実施例 1と 同様の条件にて凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得た。各評価試料について、凍 結乾燥製剤の処方は以下の通りである。
[0091] [表 11] [凍結乾燥製剤 （凍結乾燥後） 処方]
Figure imgf000024_0001
[0092] 凍結乾燥工程中における安定性を評価するために、凍結乾燥前調製液及び凍結 乾燥後サンプルの純度を、実施例 1と同様の SEC及び IECにより評価した。
[0093] 評価結果を表 5に示した。調製液の二量体量は pHが低い試料ほど少な力 た力 凍結乾燥前後における二量体生成は何れの pHにおいても認められなかった。なお、 何れの試料についても、低分子量分解物は認められず、かつ Preピーク (IEC)の増 加は認められなかった。
[0094] [表 12] 表 5
Figure imgf000024_0002
[0095] 次に、凍結乾燥製剤としての安定性を評価するために、各試料の熱加速試験 (40 °C及び 25°C— 1ヶ月保存)を行った。そして、熱加速前後における抗体の純度を、実 施例 1と同様の SEC及び IECにより評価した。
[0096] 評価結果を表 6に示した。調製液の二量体量の差に起因して、加速前の二量体量 は pHが低い試料ほど少な力つた。しかし、 40°C及び 25°C— 1ヶ月間の加速による二 量体増加量は何れの pHにおいても同等であった。また、何れの pHにおいても、低分 子量分解物はほとんど認められず、かつ Preピーク（IEC)の増加は認められなかった
[0097] [表 13] 表 6
Figure imgf000025_0001
[0098] 実施例 4 :アルギニンを含む凍結乾燥製剤における抗体含量が安定性に及ぼす影 響
抗 IL-6レセプターヒト化抗体及びアルギニンを含む凍結乾燥製剤にっ 、て、高含 量ィ匕の可能性を見極めるために、抗体含量が凍結乾燥工程前後及び製剤自体の安 定化に及ぼす影響を評価した。
[0099] 本検討では、製剤中抗体含量が 80及び 240mg/vialとなるように、試料 No.22〜23の 評価試料を調製した。各評価試料について、凍結乾燥前調製液の処方は以下の通 りである。
[0100] [表 14]
[調製液 （凍結乾燥前） 処方]
Figure imgf000025_0002
[0101] 各評価試料について、試料 No.22については 2mLずつ、試料 No.23については 6mL ずつ上記調製液をガラスパイアルに充填し、以下の条件にて凍結乾燥を行い、凍結 乾燥製剤を得た。
[0102] [表 15] 凍結乾燥条件
工程 棚温 時間 真空度 初期凍結 50UC 約 24hr
一次乾燥 -20°C 105hr lOPa 二次乾燥（1) 25°C 28hr 6Pa
二次乾燥（2) 30°C lOhr 6Pa
[0103] 各評価試料について、凍結乾燥製剤の処方は以下の通りである。
[0104] [表 16]
[凍結乾燥製剤 （凍結乾燥後） 処方]
Figure imgf000026_0001
[0105] 凍結乾燥工程中における安定性を評価するために、凍結乾燥前調製液及び凍結 乾燥後サンプルの純度を、実施例 1と同様の SECにより評価した。
[0106] 評価結果を表 7に示した。何れの含量においても、凍結乾燥前後における二量体 は増加しておらず、かつ低分子量分解物は認められな力つた。
[0107] [表 17] 表 7
Figure imgf000026_0002
[0108] 次に、凍結乾燥製剤としての安定性を評価するために、各試料の熱加速試験 (40
°C及び 25°C— 1ヶ月保存)を行った。そして、熱加速前後における抗体の純度を、実 施例 1と同様の SECにより評価した。
[0109] 評価結果を表 8に示した。 40°C及び 25°C— 1ヶ月間の加速による二量体増加量は 何れの含量においても同等であった。また、含量の何れを問わず、低分子量分解物 はほとんど認められなかった。
[0110] [表 18] 表 8
Figure imgf000027_0001
[0111] 実施例 5：凍結乾燥製剤の凍乾ケーキ形成性を指標とした賦形剤種及び添加量の 選択
抗 IL- 6レセプターヒト型化抗体を含む凍結乾燥製剤にっ 、て、賦形剤種が凍乾ケ ーキ形成性に及ぼす影響を確認するために、実施例 1で評価した試料 (試料 No.1〜 11)における凍乾ケーキの縮み (シュリンク）の有無を目視にて評価した。なお、凍乾 ケーキの縮みが半径 lmm以上認められたものを「シュリンクあり」とした。
[0112] 得られた結果を表 9に示す。賦形剤をカ卩えな力 た試料については、凍乾ケーキの シュリンク傾向が認められた。一方、デキストランを除く全ての賦形剤において、凍乾 ケーキのシュリンク傾向は認められず、ケーキ形状は良好であった。
[0113] [表 19] 表 9
Figure imgf000027_0002
[0114] 次に、実施例 2で評価した試料 (試料 Νο.12〜17)を用いて、アルギニン及びスクロ ースの添加量が凍乾ケーキの形成性に及ぼす影響を評価した。
[0115] 得られた結果を表 10に示す。アルギニンでは 50 mg/vial以上の添カ卩量において（ 調製液濃度 25 mg/mL)、スクロースでは 100 mg/vial以上の添加量において（調製液 濃度 50 mg/mL)、シュリンク傾向は認められず、凍乾ケーキ形状は良好であった。
[0116] [表 20] 表 1 0
Figure imgf000028_0001
[0117] 実施例 6 :アルギニンを含む凍結乾燥製剤の凍乾ケーキ形成性を指標としたアルギ ニン添加量の最適化
抗 IL-6レセプターヒト化抗体及びアルギニンを含む凍結乾燥製剤にっ ヽて、抗体 含量及びアルギニン添加量が凍乾ケーキ形成性に及ぼす影響を評価した。
[0118] 本検討では、製剤中抗体含量が 40〜160mg/vialとなるように、試料 No.24〜48の評 価試料を調製した。各評価試料について、凍結乾燥前調製液の処方は以下の通り である。
[0119] [表 21]
[調製液 （凍結乾燥前） 処方]
Figure imgf000028_0002
各評価試料について、試料 No.24〜43については 2mLずつ、試料 No.44〜48につ いては 4mLずつ上記調製液をガラスパイアルに充填し、実施例 1と同様の条件にて 凍結乾燥を行い、各 10本ずつの凍結乾燥製剤を得た。各評価試料について、凍結 乾燥製剤の処方は以下の通りである。
[表 22]
[凍結乾燥製剤 （凍結乾燥後） 処方]
Figure imgf000029_0001
[0122] 各試料について 10本の凍結乾燥製剤における凍乾ケーキの縮み (シュリンク）の有 無を実施例 5と同様にして目視にて評価し (評価者: 3名）、凍乾ケーキの縮みが lm m以内のものを良品とし、その比率を凍乾ケーキ良品率とした。評価結果として各試 料の凍乾ケーキの良品率を表 11に示した。
[0123] [表 23] 表 1 1
Figure imgf000030_0001
[0124] 本評価の結果、良品率が 30%以上、好ましくは 40%以上、さらに好ましくは 50% 以上であれば、製品として実質的には特に問題な力 た。
[0125] 試料 No.32， 33， 37, 38, 41, 42, 43, 46, 47, 48については、凍乾ケーキの縮みを認 めない良品の割合が 50%以上という良好な凍乾ケーキ形成性を示した。また、試料 No .33， 37， 38, 42, 43, 47, 48については、凍乾ケーキの縮みを認めない良品の割合が 80%以上という極めて良好な凍乾ケーキ形成性を示した。このように、凍乾ケーキ形 成は調製液の抗体濃度が高いほど良好であり、抗体濃度が 30 mg/niL以上の場合は 、 25 mg/mL以上のアルギニン添加で凍乾ケーキ良品率は 50%以上となった。特に、 抗体濃度が 40 mg/mL以上の場合は、 25 mg/mL以上のアルギニン添加で凍乾ケー キ良品率は 80%以上となった。
実施例 7：凍結乾燥製剤再溶解液の粘度に賦形剤種類が及ぼす影響
抗 IL- 6レセプターヒト化抗体を含む凍結乾燥製剤にっ ヽて、賦形剤種類が再溶解 液の粘度に及ぼす影響を評価した。
[0126] 評価試料としては、実施例 1で評価した試料のうち試料 No.1,2,3,6,8,9,10を用い、 凍結乾燥製剤に 0.6mLの注射用水を添加することにより再溶解液を調製した。
[0127] 各評価試料の再溶解液の粘度は、コーン—プレート型粘度計を用いて測定した。
試験条件は以下のとおりである。
[粘度測定法]
再溶解液の粘度は、粘弾性測定装置 Rheometer AR- 1000 (TA Instruments, Inc.) を用いて測定した。
[0128] 分析条件
Geometry； Cone-and-plate system
(Angle 2o, Diameter 40 mm, Truncation 61 μ m)
測定温度; 25°C
測定サイクル；
Steps 所要時間 Shear rate
Conditioning step 10 sec ―
Continuous ramp step 1 5 min 1→300 [1/s]となるよう対数的に加速 Peak hold step 1 15 sec 300 [1/s]の一定値
Continuous ramp step 2 5 min 300→1 [1/s]となるよう対数的に減速 Continuous ramp step 1及び Continuous ramp step 2にお ヽて, Geometryに力力る Shear stressをモニターし，ニュートン流体の近似式から各ステップにおける粘度を算 出した。なお, Continuous ramp step 1と Continuous ramp step 2における粘度の平 均値を各試料の粘度とした。
[0129] 各試料の粘度測定結果を表 12に示した。糖類を賦形剤とした処方と比較して、アミ ノ酸を賦形剤とした処方は、添加量が等しいにもかかわらず低い粘度を示した。特に 、アルギニンを添加した処方は、スクロース処方と比較して 1 mPa's以上の粘度低下 を認めた。
[0130] [表 24] 表 1 2
Figure imgf000032_0001
[0131] 実施例 8：アルギニンを含む凍結乾燥製剤の再溶解液粘度に対する抗体濃度の影 響
抗 IL-6レセプターヒト化抗体及びアルギニンを含む凍結乾燥製剤につ 、て、再溶 解液の粘度に対する抗体濃度の影響を評価した。
[0132] 本検討では、実施例 2で評価した試料のうち試料 No. 12について、以下に示したよ うに添加する注射用水の量を変動させることにより、試料 No. 49 53からなる抗体濃 度の異なる再溶解液試料を調製した。また、抗 IL-6レセプターヒト化抗体及びスクロ ースを含む凍結乾燥製剤である実施例 2で評価した試料 No. 16について、試料 No.5 4として抗体濃度が約 200 mg/mLとなるように調製した再溶解液試料の粘度を参考と して測定した。粘度測定については、実施例 7と同一の手法を用いた。
[0133] [表 25]
Figure imgf000032_0002
粘度測定結果を表 13に示した。抗体濃度が増大すると共に粘度は増大したが、抗 体濃度 200 mg/mLにおける粘度は 16.9 mPa'sとなり、スクロースを含む抗体濃度 195 mg/mLの再溶解液と比較して低値を示した。このように、アルギニン処方とスクロース 処方を比較すると、アルギニンの方が高モル濃度であるにもかかわらず高抗体濃度 における粘度は低ぐアルギニンは抗体溶液の粘度を低減させる可能性が示唆され た。
[表 26] 表 1 3
Figure imgf000033_0001

Claims

請求の範囲
[I] 賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まず、アルギニン
、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニンからなる群か ら選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を含む抗体含有凍結乾燥製剤
[2] 凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が lOmgZmL以上である請求項 1に記載の 製剤。
[3] 凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が 50mgZmL以上である請求項 2に記載の 製剤。
[4] 凍結乾燥製剤の再溶解後の抗体濃度が lOOmgZmL以上である請求項 3に記載 の製剤。
[5] アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 270モル以上である請求項 1
4のいずれかに記載の製剤。
[6] アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 380モル以上である請求項 5 に記載の製剤。
[7] アミノ酸又はその塩の含有量力 抗体 1モルに対して 540モル以上である請求項 6 に記載の製剤。
[8] 再溶解後における溶液の pH力 〜8である請求項 1—7のいずれかに記載の製剤
[9] 再溶解後における溶液の pHが 5. 0〜7. 5である請求項 8に記載の製剤。
[10] 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である請求項 1 9の!、ずれかに記載の 製剤。
[II] 抗体が抗 IL 6レセプター抗体である請求項 10に記載の製剤。
[12] アミノ酸又はその塩が、アルギニン、ヒスチジン及びリジン力もなる群力も選ばれる 1 種または 2種以上のアミノ酸又はその塩である請求項 1 11のいずれかに記載の製 剤。
[13] アミノ酸又はその塩が、アルギニン又はその塩である請求項 12に記載の製剤。
[14] 再溶解後における粘度が 20mPa's以下である請求項 1— 13のいずれかに記載の 製剤。
[15] 再溶解後における粘度が 15mPa' s以下である請求項 14に記載の製剤。
[16] 再溶解後における粘度が 12mPa' s以下である請求項 15に記載の製剤。
[17] ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ-ン 力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテクタント 或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、製剤中の抗体濃度が 20 mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 25mg/ml以上、抗体濃度が 30mg/ml以上の ときはアミノ酸又はその塩を 12.5mg/ml以上、抗体濃度が 40mg/ml以上のときはァミノ 酸又はその塩を 6.25mg/ml以上含んでいることを特徴とする前記抗体含有凍結乾燥 製剤。
[18] 製剤中の抗体濃度が 30mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 25mg/ml以上、抗 体濃度が 40mg/ml以上のときはアミノ酸又はその塩を 12.5mg/ml以上含んでいること を特徴とする請求項 17記載の製剤。
[19] ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ-ン 力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテクタント 或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、還元糖、非 還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総濃度が 20mgZmL未満である凍結乾燥前 溶液を凍結乾燥する工程を含む、前記抗体含有凍結乾燥製剤の製造方法。
[20] ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ-ン 力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテクタント 或いは賦形剤として含む抗体含有凍結乾燥製剤であって、バイアル当たりの抗体重 量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との比が 1 : 0. 5未満 である前記抗体含有凍結乾燥製剤。
[21] 賦形剤として還元糖、非還元糖、糖アルコールまたは多糖類を含まず、アルギニン 、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニンからなる群か ら選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩を含むタンパク質含有凍結乾燥 製剤。
[22] ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオ-ン 力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテクタント 或いは賦形剤として含むタンパク質含有凍結乾燥製剤の製造方法であって、還元糖 、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総濃度が 20mgZmL未満である凍結乾 燥前溶液を凍結乾燥する工程を含む、前記タンパク質含有凍結乾燥製剤の製造方 法。
ァノレギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、プロリン、グリシン、ァラニン及びスレオニン 力もなる群力も選ばれる 1種または 2種以上のアミノ酸又はその塩をリオプロテクタント 或いは賦形剤として含むタンパク質含有凍結乾燥製剤であって、ノ ィアル当たりのタ ンパク質重量と還元糖、非還元糖、糖アルコールおよび多糖類の総重量との比が 1 : 0. 5未満である前記タンパク質含有凍結乾燥製剤。
PCT/JP2006/326121 2005-12-28 2006-12-27 抗体含有安定化製剤 WO2007074880A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007552013A JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2006-12-27 抗体含有安定化製剤
EP06843503A EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2006-12-27 STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
US12/159,778 US9084777B2 (en) 2005-12-28 2006-12-27 Stabilized antibody-containing formulations
US14/747,226 US10316096B2 (en) 2005-12-28 2015-06-23 Stabilized antibody-containing formulations

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-379245 2005-12-28
JP2005379245 2005-12-28

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/159,778 A-371-Of-International US9084777B2 (en) 2005-12-28 2006-12-27 Stabilized antibody-containing formulations
US14/747,226 Division US10316096B2 (en) 2005-12-28 2015-06-23 Stabilized antibody-containing formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007074880A1 true WO2007074880A1 (ja) 2007-07-05

Family

ID=38218102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/326121 WO2007074880A1 (ja) 2005-12-28 2006-12-27 抗体含有安定化製剤

Country Status (5)

Country Link
US (2) US9084777B2 (ja)
EP (1) EP1977763A4 (ja)
JP (1) JP5231810B2 (ja)
AR (1) AR058888A1 (ja)
WO (1) WO2007074880A1 (ja)

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2206775A1 (en) * 2007-09-26 2010-07-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
EP2205276A2 (en) * 2007-09-28 2010-07-14 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-il-12/23p40 antibodies, epitopes, formulations, compositions, methods and uses
WO2010106812A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
JP2010532790A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗体処方
EP2238985A4 (en) * 2007-12-27 2011-01-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PREPARATION OF SOLUTION CONTAINING HIGH CONCENTRATION ANTIBODY
JP2011504933A (ja) * 2007-11-28 2011-02-17 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
WO2012028683A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Novartis Ag Antibody gel system for sustained drug delivery
JP2012508183A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 第ｖｉｉｉ因子製剤
WO2012059598A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Novartis Ag Methods of treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists
JP2013525484A (ja) * 2010-05-03 2013-06-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド タンパク質含有製剤の粘度を低減させるために有用な組成物及び方法
JP2013544763A (ja) * 2010-09-17 2013-12-19 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 弱酸性〜中性のｐＨにおける、ヒスチジンを有する水性製剤を介した免疫グロブリンの安定化
JP2014062100A (ja) * 2013-11-05 2014-04-10 Glaxosmithkline Llc 抗体処方
JP2014510152A (ja) * 2011-04-07 2014-04-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 粘度が低減された処方物
JP2014516924A (ja) * 2011-04-07 2014-07-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 粘度が低減された処方物
JP2014516953A (ja) * 2011-05-10 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド コレステロール関連障害を治療または予防する方法
US8840884B2 (en) 2002-02-14 2014-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
US8940873B2 (en) 2007-03-29 2015-01-27 Abbvie Inc. Crystalline anti-human IL-12 antibodies
JP2015514090A (ja) * 2012-03-26 2015-05-18 サノフイ 安定なＩｇＧ４に基づく結合剤の製剤
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
JP2015536934A (ja) * 2012-10-25 2015-12-24 メディミューン，エルエルシー 安定した低粘度の抗体製剤
US9228017B2 (en) 2009-03-19 2016-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
JP2016512490A (ja) * 2013-02-26 2016-04-28 バックスアルタ インコーポレイテッド 免疫グロブリンｇの鼻腔内投与による中枢神経系障害の治療
US9352027B2 (en) 1999-02-22 2016-05-31 Baxalta Incorporated Albumin-free factor VIII formulations
JP2016530216A (ja) * 2013-05-31 2016-09-29 イノーバ・バイオサイエンシズ・リミテッドＩｎｎｏｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ 抗体組成物及びそのための緩衝系
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
KR20170071518A (ko) * 2014-10-23 2017-06-23 암젠 인크 약제학적 제형의 점도 감소
US9688762B2 (en) 2007-09-26 2017-06-27 Chugai Sciyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
US9868948B2 (en) 2008-04-11 2018-01-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly
US9920134B2 (en) 2007-08-23 2018-03-20 Amgen Inc. Monoclonal antibodies to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)
WO2018124277A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 Ｊｃｒファーマ株式会社 凍結乾燥製剤
US10022319B2 (en) 2010-01-20 2018-07-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing liquid formulations
WO2018156741A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Amgen Inc. Low-viscosity, high-concentration evolocumab formulations and methods of making the same
USRE47150E1 (en) 2010-03-01 2018-12-04 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
US10253091B2 (en) 2009-03-19 2019-04-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
JP2019511531A (ja) * 2016-04-13 2019-04-25 メディミューン，エルエルシー 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用
US10662245B2 (en) 2008-09-26 2020-05-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of reducing IL-6 activity for disease treatment
US10697883B2 (en) 2015-05-19 2020-06-30 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for determining application of therapy to multiple sclerosis (MS) patient
US10774148B2 (en) 2015-02-27 2020-09-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating IL-6-related diseases
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
JP2020534255A (ja) * 2017-09-15 2020-11-26 アムジエン・インコーポレーテツド 治療用タンパク質の凍結乾燥医薬配合物のためのプロセス
US11046784B2 (en) 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
WO2021249548A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 上海君实生物医药科技股份有限公司 一种新型冠状病毒抗体的药物组合物及其用途
US11692037B2 (en) 2017-10-20 2023-07-04 Hyogo College Of Medicine Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
US11891434B2 (en) 2010-11-30 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69839992D1 (de) 1997-03-21 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Vorbeugende- oder Heilmittel zur Behandlung von Multipler Sklerose, mit antagonistischen anti-IL6-Rezeptor Antikörpern als Wirkstoff
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
US8398980B2 (en) 2004-03-24 2013-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleuken-6 receptor
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1977763A4 (en) * 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
US7833527B2 (en) 2006-10-02 2010-11-16 Amgen Inc. Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies
WO2010100200A2 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Novartis Ag Lyophilised antibody formulation
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2010311567B2 (en) 2009-10-26 2015-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for the production of a glycosylated immunoglobulin
SG10201604093XA (en) 2010-01-15 2016-07-28 Kirin Amgen Inc Antibody formulation and therapeutic regimens
SI3409289T1 (sl) 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk A/S Stabilni sestavki, ki vsebujejo protitelo
CN102905692B (zh) 2010-05-28 2015-09-16 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含抗体和防腐剂的稳定的多剂量组合物
RU2013126477A (ru) 2010-11-08 2014-12-20 Дженентек, Инк. Вводимые подкожно антитела против рецептора il-6
UA116189C2 (uk) 2011-05-02 2018-02-26 Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА
EP2726495B1 (en) * 2011-06-28 2019-03-06 Leukocare Ag Method for preventing the unfolding of a (poly)peptide and/or inducing the (re-)folding of a (poly)peptide
CA2951856A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Integritybio Inc. Protein formulations containing amino acids
CA2873646C (en) 2012-05-18 2022-04-26 Genentech, Inc. High-concentration monoclonal antibody formulations
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
MX363403B (es) 2013-07-04 2019-03-22 Hoffmann La Roche Inmumoensayo con interferencia suprimida para la deteccion de anticuerpos anti-farmacos en muestras de suero.
KR20240042200A (ko) 2013-09-11 2024-04-01 이글 바이오로직스 인코퍼레이티드 점도저하제를 함유하는 액체 단백질 제형
ES2875878T3 (es) 2013-11-18 2021-11-11 Formycon Ag Composición farmacéutica de un anticuerpo anti-VEGF
KR102497368B1 (ko) 2014-10-01 2023-02-10 이글 바이올로직스 인코포레이티드 점도-저하제를 함유하는 폴리삭카라이드 및 핵산 제형
CN106389350A (zh) * 2015-07-30 2017-02-15 重庆东泽医药科技发展有限公司 一种注射用的左旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
US20170240617A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-24 Visterra, Inc. Formulations of antibody molecules to influenza virus
EP3576790A4 (en) 2017-02-01 2020-12-23 Yale University TREATMENT OF DIURETIC RESISTANCE
CN110603057A (zh) 2017-03-17 2019-12-20 俄亥俄州创新基金会 用于递送化学预防剂的纳米颗粒
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
CA3087699A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Corvidia Therapeutics, Inc. Methods for treating il-6 mediated inflammation without immunosuppression
CA3129901A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
CN114746439A (zh) * 2019-10-11 2022-07-12 雷迪博士实验室有限公司 整合蛋白抗体的稳定制剂
US20230340131A1 (en) * 2020-11-12 2023-10-26 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable aqueous high concentration formulation of integrin antibody
AU2022271025A1 (en) * 2021-05-07 2023-12-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited A method of improving stability of an antibody formulation
WO2023037383A1 (en) * 2021-09-07 2023-03-16 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Formulations of immune check point inhibitors

Citations (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55164630A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Green Cross Corp:The Freeze-dried preparation of anti-hbs globulin
EP0239400A2 (en) 1986-03-27 1987-09-30 Medical Research Council Recombinant antibodies and methods for their production
WO1992001047A1 (en) 1990-07-10 1992-01-23 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992003918A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992019759A1 (en) 1991-04-25 1992-11-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
WO1992020791A1 (en) 1990-07-10 1992-11-26 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
JPH0565233A (ja) * 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
WO1993011236A1 (en) 1991-12-02 1993-06-10 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993019172A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1995001438A1 (en) 1993-06-30 1995-01-12 Medical Research Council Sbp members with a chemical moiety covalently bound within the binding site; production and selection thereof
WO1995015388A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
JPH0899902A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996033735A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1998013388A1 (fr) 1996-09-26 1998-04-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps contre les peptides lies a la parathormone humaine
WO1998014580A1 (fr) 1996-10-04 1998-04-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps anti-hm1.24 humain reconstitue
JPH1180022A (ja) * 1997-07-10 1999-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd バンコマイシンの凍結乾燥製剤
WO1999051743A1 (fr) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humanise contre le facteur tissulaire humain (tf) et procede de production d'anticorps humanises
WO2001066737A1 (fr) 2000-03-10 2001-09-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polypeptide provoquant l'apoptose
WO2002033072A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded tpo agonist antibody
WO2003009817A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2003068259A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
JP2004532798A (ja) * 2000-10-12 2004-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 粘度の減少した濃縮タンパク質製剤
WO2005005636A1 (ja) 2003-07-15 2005-01-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 形質転換細胞によるIｇMの産生とその定量方法
US6887852B1 (en) * 2004-06-25 2005-05-03 Korea Green Cross Corporation Pharmaceutical preparation of recombinant factor VIII lyophilized without albumin as a stabilizer
WO2006006693A1 (ja) 2004-07-09 2006-01-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗グリピカン３抗体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
UA80091C2 (en) * 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
US20040247588A1 (en) 2002-08-28 2004-12-09 Johnson Robert E. Formulations of modified antibodies and methods of making the same
WO2004055164A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
EP1977763A4 (en) * 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
PE20091174A1 (es) * 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo

Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55164630A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Green Cross Corp:The Freeze-dried preparation of anti-hbs globulin
EP0239400A2 (en) 1986-03-27 1987-09-30 Medical Research Council Recombinant antibodies and methods for their production
WO1992001047A1 (en) 1990-07-10 1992-01-23 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992020791A1 (en) 1990-07-10 1992-11-26 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992003918A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH0565233A (ja) * 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
WO1992019759A1 (en) 1991-04-25 1992-11-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
WO1993011236A1 (en) 1991-12-02 1993-06-10 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1993019172A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1995001438A1 (en) 1993-06-30 1995-01-12 Medical Research Council Sbp members with a chemical moiety covalently bound within the binding site; production and selection thereof
WO1995015388A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
JPH0899902A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
WO1996033735A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1998013388A1 (fr) 1996-09-26 1998-04-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps contre les peptides lies a la parathormone humaine
WO1998014580A1 (fr) 1996-10-04 1998-04-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps anti-hm1.24 humain reconstitue
JPH1180022A (ja) * 1997-07-10 1999-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd バンコマイシンの凍結乾燥製剤
WO1999051743A1 (fr) 1998-04-03 1999-10-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humanise contre le facteur tissulaire humain (tf) et procede de production d'anticorps humanises
WO2001066737A1 (fr) 2000-03-10 2001-09-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polypeptide provoquant l'apoptose
JP2004532798A (ja) * 2000-10-12 2004-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 粘度の減少した濃縮タンパク質製剤
US6875432B2 (en) 2000-10-12 2005-04-05 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
WO2002033072A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded tpo agonist antibody
WO2003009817A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
JP2004538287A (ja) 2001-07-25 2004-12-24 プロテイン デザイン ラブス インコーポレイティド ＩｇＧ抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤
WO2003068259A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
WO2005005636A1 (ja) 2003-07-15 2005-01-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 形質転換細胞によるIｇMの産生とその定量方法
US6887852B1 (en) * 2004-06-25 2005-05-03 Korea Green Cross Corporation Pharmaceutical preparation of recombinant factor VIII lyophilized without albumin as a stabilizer
WO2006006693A1 (ja) 2004-07-09 2006-01-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗グリピカン３抗体

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BETTER, M.; HORWITZ, A. H., METHODS ENZYMOL., vol. 178, 1989, pages 476 - 496
BIRD, R. E.; WALKER, B. W., TRENDS BIOTECHNOL., vol. 9, 1991, pages 132 - 137
CO, M. S. ET AL., J. IMMUNOL., vol. 152, 1994, pages 2968 - 2976
HUSTON, J. S. ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. U.S.A., vol. 85, 1988, pages 5879 - 5883
KOHLER. G.; MILSTEIN, C., METHODS ENZYMOL., vol. 73, 1981, pages 3 - 46
LAMOYI, E., METHODS ENZYMOL., vol. 121, 1986, pages 652 - 663
PLUCKTHUN, A.; SKERRA, A., METHODS ENZYMOL., vol. 178, 1989, pages 497 - 515
ROUSSEAUX, J. ET AL., METHODS ENZYMOL., vol. 121, 1986, pages 663 - 669
SATO, K. ET AL., CANCER RES., vol. 53, 1993, pages 851 - 856
See also references of EP1977763A4 *

Cited By (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9669076B2 (en) 1999-02-22 2017-06-06 Baxalta Incorporated Albumin-free factor VIII formulations
US9352027B2 (en) 1999-02-22 2016-05-31 Baxalta Incorporated Albumin-free factor VIII formulations
US8840884B2 (en) 2002-02-14 2014-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
US9051384B2 (en) 2002-02-14 2015-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution formulations
US11046784B2 (en) 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
US8940873B2 (en) 2007-03-29 2015-01-27 Abbvie Inc. Crystalline anti-human IL-12 antibodies
JP2010532790A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗体処方
US9920134B2 (en) 2007-08-23 2018-03-20 Amgen Inc. Monoclonal antibodies to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)
US9828429B2 (en) 2007-09-26 2017-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
US11332533B2 (en) 2007-09-26 2022-05-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
US11248053B2 (en) 2007-09-26 2022-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
EP2206775A4 (en) * 2007-09-26 2010-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTI-IL-6 receptor antibody
EP2206775A1 (en) * 2007-09-26 2010-07-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
US9688762B2 (en) 2007-09-26 2017-06-27 Chugai Sciyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
EP2205276A4 (en) * 2007-09-28 2012-08-15 Janssen Biotech Inc ANTI-IL-12 / 23P40 ANTIBODIES, EPITOPES, FORMULATIONS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES
EP2205276A2 (en) * 2007-09-28 2010-07-14 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-il-12/23p40 antibodies, epitopes, formulations, compositions, methods and uses
JP2014139194A (ja) * 2007-11-28 2014-07-31 Medimmune Llc タンパク質製剤
US9308257B2 (en) 2007-11-28 2016-04-12 Medimmune, Llc Protein formulation
JP2011504933A (ja) * 2007-11-28 2011-02-17 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
US9085619B2 (en) 2007-11-30 2015-07-21 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-TNF antibody formulations
US11167030B2 (en) 2007-11-30 2021-11-09 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US11191834B2 (en) 2007-11-30 2021-12-07 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
JP2019206559A (ja) * 2007-12-27 2019-12-05 中外製薬株式会社 高濃度抗体含有溶液製剤
CN106075434B (zh) * 2007-12-27 2020-02-14 中外制药株式会社 含高浓度抗体的溶液制剂
US11008394B2 (en) 2007-12-27 2021-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha High concentration antibody-containing liquid formulation
CN106075434A (zh) * 2007-12-27 2016-11-09 中外制药株式会社 含高浓度抗体的溶液制剂
US8568720B2 (en) 2007-12-27 2013-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha High concentration antibody-containing liquid formulation
RU2701181C2 (ru) * 2007-12-27 2019-09-25 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации
JP2018076334A (ja) * 2007-12-27 2018-05-17 中外製薬株式会社 高濃度抗体含有溶液製剤
US11359026B2 (en) 2007-12-27 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha High concentration antibody-containing liquid formulation
US11584798B2 (en) 2007-12-27 2023-02-21 Hoffmann-La Roche Inc. High concentration antibody-containing liquid formulation
EP2238985A4 (en) * 2007-12-27 2011-01-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PREPARATION OF SOLUTION CONTAINING HIGH CONCENTRATION ANTIBODY
US11767363B2 (en) 2007-12-27 2023-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha High concentration antibody-containing liquid formulation
CN101883588B (zh) * 2007-12-27 2017-05-10 中外制药株式会社 含高浓度抗体的溶液制剂
US9868948B2 (en) 2008-04-11 2018-01-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly
US10472623B2 (en) 2008-04-11 2019-11-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly
US9890377B2 (en) 2008-04-11 2018-02-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly
US11359194B2 (en) 2008-04-11 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly
US11371039B2 (en) 2008-04-11 2022-06-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly
US10662245B2 (en) 2008-09-26 2020-05-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of reducing IL-6 activity for disease treatment
JP2012508183A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 第ｖｉｉｉ因子製剤
JP2011173918A (ja) * 2009-03-19 2011-09-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 改良された抗体分子を含有する製剤
US10253091B2 (en) 2009-03-19 2019-04-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
US9228017B2 (en) 2009-03-19 2016-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
JP2012504106A (ja) * 2009-03-19 2012-02-16 中外製薬株式会社 改良された抗体分子を含有する製剤
RU2565809C2 (ru) * 2009-03-19 2015-10-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Фармацевтический состав, содержащий молекулы антител с улучшенными свойствами
WO2010106812A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
US10066018B2 (en) 2009-03-19 2018-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
US10022319B2 (en) 2010-01-20 2018-07-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing liquid formulations
US11612562B2 (en) 2010-01-20 2023-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Solution preparation containing stabilized antibody
USRE47150E1 (en) 2010-03-01 2018-12-04 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
JP2013525484A (ja) * 2010-05-03 2013-06-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド タンパク質含有製剤の粘度を低減させるために有用な組成物及び方法
WO2012028683A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Novartis Ag Antibody gel system for sustained drug delivery
US9855331B2 (en) 2010-09-17 2018-01-02 Baxalta Incorporated Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutral pH
JP2013544763A (ja) * 2010-09-17 2013-12-19 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 弱酸性〜中性のｐＨにおける、ヒスチジンを有する水性製剤を介した免疫グロブリンの安定化
EP3912640A1 (en) 2010-11-05 2021-11-24 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising secukinumab
WO2012059598A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Novartis Ag Methods of treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists
EP4116325A1 (en) 2010-11-05 2023-01-11 Novartis AG Methods of treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists
EP3542820A1 (en) 2010-11-05 2019-09-25 Novartis AG Methods of treating psoriatic arthritis using il-17 antagonists
US11891434B2 (en) 2010-11-30 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly
JP2014516924A (ja) * 2011-04-07 2014-07-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 粘度が低減された処方物
JP2014510152A (ja) * 2011-04-07 2014-04-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 粘度が低減された処方物
JP2018199717A (ja) * 2011-05-10 2018-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド コレステロール関連障害を治療または予防する方法
JP2017160208A (ja) * 2011-05-10 2017-09-14 アムジエン・インコーポレーテツド コレステロール関連障害を治療または予防する方法
JP2014516953A (ja) * 2011-05-10 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド コレステロール関連障害を治療または予防する方法
US10525130B2 (en) 2012-03-26 2020-01-07 Sanofi Stable IGG4 based binding agent formulations
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
JP2015514090A (ja) * 2012-03-26 2015-05-18 サノフイ 安定なＩｇＧ４に基づく結合剤の製剤
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
US9849181B2 (en) 2012-08-31 2017-12-26 Bayer Healthcare Llc High concentration antibody and protein formulations
JP2015536934A (ja) * 2012-10-25 2015-12-24 メディミューン，エルエルシー 安定した低粘度の抗体製剤
US11851481B2 (en) 2013-02-26 2023-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of central nervous system disorders by intranasal administration of immunoglobulin g
JP2016512490A (ja) * 2013-02-26 2016-04-28 バックスアルタ インコーポレイテッド 免疫グロブリンｇの鼻腔内投与による中枢神経系障害の治療
US10144776B2 (en) 2013-02-26 2018-12-04 Baxalta Incorporated Treatment of central nervous system disorders by intranasal administration of immunoglobulin G
US11046753B2 (en) 2013-05-31 2021-06-29 Innova Biosciences Ltd. Antibody composition and buffer system therefor
JP2016530216A (ja) * 2013-05-31 2016-09-29 イノーバ・バイオサイエンシズ・リミテッドＩｎｎｏｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ 抗体組成物及びそのための緩衝系
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
JP2014062100A (ja) * 2013-11-05 2014-04-10 Glaxosmithkline Llc 抗体処方
KR20170071518A (ko) * 2014-10-23 2017-06-23 암젠 인크 약제학적 제형의 점도 감소
JP7411615B2 (ja) 2014-10-23 2024-01-11 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製剤の粘度低下
JP2022009223A (ja) * 2014-10-23 2022-01-14 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製剤の粘度低下
JP2020037559A (ja) * 2014-10-23 2020-03-12 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製剤の粘度低下
US11813328B2 (en) 2014-10-23 2023-11-14 Amgen Inc. Methods for reducing the viscosity of liquid pharmaceutical formulations comprising therapeutic proteins
KR102534017B1 (ko) * 2014-10-23 2023-05-19 암젠 인크 약제학적 제형의 점도 감소
JP2017531682A (ja) * 2014-10-23 2017-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製剤の粘度低下
CN107206070A (zh) * 2014-10-23 2017-09-26 美国安进公司 降低药物制剂的粘度
US10774148B2 (en) 2015-02-27 2020-09-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating IL-6-related diseases
US10697883B2 (en) 2015-05-19 2020-06-30 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for determining application of therapy to multiple sclerosis (MS) patient
JP2019511531A (ja) * 2016-04-13 2019-04-25 メディミューン，エルエルシー 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用
US10940185B2 (en) 2016-12-28 2021-03-09 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Lyophilized preparation
WO2018124277A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 Ｊｃｒファーマ株式会社 凍結乾燥製剤
KR20190102012A (ko) 2016-12-28 2019-09-02 제이씨알 파마 가부시키가이샤 동결건조 제제
US11464857B2 (en) 2017-02-22 2022-10-11 Amgen Inc. Low-viscosity, high concentration evolocumab formulations and methods of making the same
JP7377596B2 (ja) 2017-02-22 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法
JP2018154616A (ja) * 2017-02-22 2018-10-04 アムジエン・インコーポレーテツド 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法
WO2018156741A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Amgen Inc. Low-viscosity, high-concentration evolocumab formulations and methods of making the same
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
JP2020534255A (ja) * 2017-09-15 2020-11-26 アムジエン・インコーポレーテツド 治療用タンパク質の凍結乾燥医薬配合物のためのプロセス
US11692037B2 (en) 2017-10-20 2023-07-04 Hyogo College Of Medicine Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion
WO2021249548A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 上海君实生物医药科技股份有限公司 一种新型冠状病毒抗体的药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20150284466A1 (en) 2015-10-08
US9084777B2 (en) 2015-07-21
JPWO2007074880A1 (ja) 2009-06-04
US10316096B2 (en) 2019-06-11
US20090291076A1 (en) 2009-11-26
EP1977763A4 (en) 2010-06-02
JP5231810B2 (ja) 2013-07-10
AR058888A1 (es) 2008-02-27
EP1977763A1 (en) 2008-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7256234B2 (ja) 高濃度抗体含有溶液製剤
JP5231810B2 (ja) 抗体含有安定化製剤
JP5280401B2 (ja) 抗体含有溶液製剤
KR101944211B1 (ko) 안정화 항체 함유 용액 제제
WO2019225568A1 (ja) ガラス容器に封入された凍結乾燥製剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12159778

Country of ref document: US

Ref document number: 2007552013

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006843503

Country of ref document: EP