WO2007066678A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents
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Definitions
- the conjunctiva is a membrane covering the surface of the sphere posterior to the cornea, but it has important effects on the cornea and visual function. Is known to cause Caused by species such as corneal dry eye, if the repair is delayed for any reason, or if repair is not performed, the corneal conjunctiva is a continuous tissue and thus the normal reconstruction of corneal epithelium. May be adversely affected and, as a result, may cause corneal quality and damage. In recent years, along with the development of cytophysics, the children involved in cell ..., ..., etc. have been elucidated, and it has been reported that these children play an important role in the restoration of damage (
- the patent discloses that psatan suppresses angiotene use and is useful as a hypertensive disorder.
- psantant exerts an excellent improvement effect on corneal damage in a healing power test using a corneal device. , Came to the light.
- the 0008 substance is a pharmaceutically acceptable salt.
- sodium, potassium, titanium, potassium, magnesium salts, hydrochloric acid, and organic acids examples thereof include salts of oxalic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and raphon with organic acids, and the quaternary ammonium salt is also included in the salt of the present invention.
- Preferred salts are methanesulfone salt and sodium salt.
- an item and its item exist as they are included in the clear box. If the product has geometrical isomers, those are also included in the box. Also, hydration or
- harm means that the cornea has been damaged due to, for example, dry eye, cornea, keratitis, conjunctivitis, and spots.
- 001 1 can be administered orally or orally.
- eye drops examples of 001 1 are eye drops ,, injections, agents, capsules, powders, and eye drops are particularly preferable. These can be prepared using commonly used techniques. For example, eye drops, sodium, guzene, etc. Of sodium, sodium, etc., pooxin notes, steanpooki 4, pooxin hin
- Potassium, sodium, etc., antiseptics such as sodium chloride, raben, etc. can be prepared as necessary. Should be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but a range of 4-8 is preferred.
- oral preparations such as agents, capsules, and powders are, for example, sess, starch, vegetable, steanium, tack, etc., binders such as hypdice, pondone, etc. Disintegration of calcium, pupimetis, etc., and drugs such as hydropipimectis, cucumber, tinging, and gelatin can be prepared as necessary.
- 001 also provides a method of treating the harm, which comprises administering to the patient the presence of psatan or a salt thereof.
- 001 Compounds can be selected according to ,, but for eye drops: ⁇ ⁇ (), preferably ⁇ ⁇ 3 () ⁇
- Oral doses should normally be administered at ⁇ 5, preferably ⁇ OO, or in several divided doses.
- Zo 52 2 Ompionion Methanose and corneal deprotons show excellent improvement effects, and therefore, pustan or its salts are used for dry eyes, corneas, keratitis, conjunctivitis, spots, corneas, supraconjunctiva, keratitis. It is also useful as a harm for epithelial inflammation, peritonitis, etc.
- the cornea was colored with ossein.
- the degree of color due to ossein was determined for each of the membrane part, the middle part and the part according to the following criteria, and the damage was calculated from the average value of the total of the above-mentioned parts.
- the two colors are medium and the
- psuiciden or its salt is dry eye, cornea, keratitis, conjunctivitis, spot
Abstract
本発明は、エプロサルタンまたはその塩の新たな用途を見い出すことを課題とする。エプロサルタンまたはその塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
Description
明 細 書
角結膜障害治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ェプロサルタン（（E) - a— [[2— n—ブチル—1— [ (4—カルボキシフ ェ -ル）メチル] - 1H—イミダゾール - 5—ィル]メチレン] - 2-チォフェンプロピオン 酸)またはその塩を有効成分として含有するドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、 点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎 、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角 膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面をおおっている粘膜であるが、角膜や結膜は 、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ド ライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が 遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織 であるため、角膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質及び 角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、 細胞の分裂'移動 ·接着 ·伸展 ·分ィ匕等に関与する因子が解明されており、これらの 因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている (非特許 文献 1、非特許文献 2)。
[0003] 一方、特許文献 1には、ェプロサルタンはアンジォテンシン II作用を抑制し、高血圧 や心不全などの治療剤として有用であることが開示されている。
[0004] しかし、ェプロサルタンについて、角結膜障害に対する薬理作用を検討する報告は ない。
特許文献 1：特公平 7— 68223号公報
非特許文献 1：臨眼， 46, 738-743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719-727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] したがって、ェプロサルタンまたはその塩の新たな医薬用途を探索することは非常 に興味ある課題である。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、ェプロサルタンの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究したところ 、角膜障害モデルを用いた治癒効力試験において、ェプロサルタン メシレートは角 膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、ェプロサルタン (以下「本ィ匕合物」とする）またはその塩を有効 成分として含有するドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜 上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角 結膜障害の治療剤である。
[0008] 本ィ匕合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐナトリウム 塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫 酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホ ン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモ-ゥ ム塩も本発明における塩に包含される。より好ましい塩は、メタンスルホン酸塩、ナトリ ゥム塩およびカリウム塩である。また、本化合物及びその「塩」が結晶として存在する 場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。本化合物に幾何異性体が存在 する場合は、それも本発明の範囲に含まれる。また、本ィ匕合物は水和物または溶媒 和物の形態をとつて 、てもよ 、。
[0009] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた 状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角 膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜 炎などが挙げられる。
[0010] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
[0011] 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤 等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて調製 することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレ ート、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤 、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラ ベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて、調製することができる。 pHは眼科製剤に 許容される範囲内にあればょ 、が、 4〜8の範囲が好まし 、。
[0012] 眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製する ことができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル 口—ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤 、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチル セルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼ ラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。
[0013] 本発明はまた、患者にェプロサルタンまたはその塩の有効量を投与することからなる 角結膜障害の治療方法を提供する。
[0014] 本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤で は 0. 00001〜10% (wZv)、好ましくは 0. 001〜3% (wZv)のものを 1日 1〜数回 点眼すればよい。また、経口剤では通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは 1〜10
OOmgを 1回または数回に分けて投与すればよい。
発明の効果
[0015] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、エブ口サルタン メシレ ート（（E)— α— [[2— n—ブチル— 1— [ (4—カルボキシフエ-ル）メチル]— 1 H— イミダゾールー 5—ィル]メチレン ]ー2—チォフェンプロピオン酸 モノメタンスルホネ ート）は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ェプロサルタン またはその塩はドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜 障害の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解す
るためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0017] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96— 100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作製後、村上らの方 法 (あたらしい眼科 21(1) : 87-90 (2004) )に準じて角膜障害をスコア判定し、エブ口 サルタン メシレート（以下「ィ匕合物 A」とする）点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
[0018] (実験方法）
実験動物として雄性 SDラットを用い、ネンブタールを投与して全身麻酔を施した後
、眼窩外涙腺を摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
[0019] つぎに、化合物 Aを以下のように投与した。
[0020] 化合物 A点眼群：
化合物 A(0. 1%)の生理的リン酸緩衝液 (PBS溶液)を両眼に 1日 6回、 14日間点 眼 (点眼量： 5 L/回)した (一群 4匹 8眼)。
[0021] コントローノレ群では、 PBS溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼 (点眼量： 5 μ L/回)し た (一群 4匹 8眼)。
[0022] 点眼開始 14日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の 基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値力 角膜障害 の改善率を算出した。
[0023] 正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
[0024] (判定基準）
0 :染色されていない
1 :染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2 :染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3 :染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果）
コントロール群 (PBS溶液)のスコア合計の平均値を基準（改善率: 0%)にして下記
計算式によりィ匕合物 A点眼群の各改善率を算出した。これを表 1に示す。なお、スコ ァの平均値は各 8例の平均である。
改善率 (％) = { (コント口—ル） - (化合物 A) }/障害度 X 100
障害度 = (コント口—ル） - (正常眼）
[表 1]
[0026] (考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果 (表 1)力も明らかなように、化合物 Aは角膜 障害を顕著に改善する。
[0027] [製剤例]
以下に化合物 Aを用いた代表的な製剤例を示す。
[0028] 処方例 1
100ml中
化合物 A lOmg
塩ィ匕ナ卜リウム 900mg
滅菌精製水 適量
化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度が 0. 001% (wZv)、0. 03% (w/v) 、 0. 1% (WZV)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (wZv)、 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製 できる。
[0029] 処方例 2
lOOg中
化合物 A 0. 3g
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度が 1% (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏 剤を調製できる。
産業上の利用可能性
ェプロサルタンまたはその塩はドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角 膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜 炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
Claims
[1] ェプロサルタンまたはその塩を有効成分として含有する角結膜障害治療剤。
[2] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項 1記載の角結膜障害治療剤。
[3] 剤型が点眼剤または眼軟膏剤である請求項 1または 2記載の角結膜障害治療剤。
[4] 患者にェプロサルタンまたはその塩の有効量を投与することからなる角結膜障害の 治療方法。
[5] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項 4記載の角結膜障害の治療方法。
[6] ェプロサルタンまたはその塩の投与形態が点眼剤または眼軟膏剤である請求項 4ま たは 5記載の角結膜障害の治療方法。
[7] 角結膜障害治療剤の製造のためのェプロサルタンまたはその塩の使用。
[8] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮 欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請 求項 7記載の使用。
[9] 剤型が点眼剤または眼軟膏剤である請求項 7または 8記載の使用。
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