WO2007063725A1 - カチオン化ヒアルロン酸 - Google Patents

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Tetsunori Matsumoto
Yoshihiro Yokokawa
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    • C08L33/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof

Definitions

  • the present invention relates to a cationic hyaluronic acid in which a cationic group is introduced into hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid is a polymer compound in which a structure in which N-acetyl-D-darcosamine and D-glucuronic acid are combined is one unit, and this unit is repeatedly bonded.
  • Hyaluronic acid has a property as a polyion due to the presence of a carboxyl group derived from glucuronic acid. It is known that a water-insoluble polyion complex gel can be formed by mixing such a polyionic property with a polycationic substance in water.
  • Patent Document 1 describes a drug-encapsulated hyaluronic acid gel capsule in which a polyion complex film made of a cationic substance is formed on the surface of a hyaluronic acid gel.
  • Patent Document 2 describes a sustained-release preparation using a polyion complex of hyaluronic acid and a cationic polyacrylic acid derivative as a preparation carrier.
  • Patent Documents 3 to 5 Since hyaluronic acid is widely distributed in connective tissues of living organisms including humans, it has excellent biosafety and biocompatibility. Even though it is a cationic substance that is a partner of hyaluronic acid in the formation of polyion complexes, What is excellent in safety and biocompatibility is desired.
  • a substance close to a human body component has been demanded from the known power of chitosan-aminated cellulose, which is a deacetylated product of chitin.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-254381
  • Patent Document 2 JP-A-7-33682
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-5296
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-116765
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-638
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and an object of the present invention is to form a cation that is closer to a human body component and can form a polyion complex with a biocompatible material such as hyaluronic acid. It is in providing a conductive polymer.
  • the present inventors tried to introduce a quaternary ammonium-mucation group into hyaluronic acid and succeeded in obtaining cationized hyaluronic acid. Then, the present inventors have found that a polyion complex gel can be formed in the presence of this cationized hyaluronic acid and hyaluronic acid in the presence of water, thereby completing the present invention.
  • the cationized hyaluronic acid useful in the present invention is characterized in that at least a part of the hydrogen atoms of the hydroxyl group of hyaluronic acid is substituted with a group having a quaternary ammonium cation group.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention is preferably represented by the following general formula (1).
  • A is a hydrogen atom or a substituent represented by the following general formula (2), and the average degree of substitution of the substituent is 0.1 or more per unit of hyaluronic acid.
  • R 1 represents an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms which may have a hydroxyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 each represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention is preferably obtained by reacting hyaluronic acid with a cationizing agent represented by the following general formula (3).
  • R 2 , R 3 and R 4 each represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and X represents a halogen atom.
  • a polyion complex according to the present invention is characterized in that it is formed from any one of the above cationic hyaluronic acid and a ionic biocompatible material.
  • a suitable bio-on biocompatible material is hyaluronic acid.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention can form a polyion complex with a cation-based material such as hyaluronic acid in the presence of water, and is expected to be applied to various uses where conventional hydrogels have been used. it can.
  • the polyion complex with hyaluronic acid is It is a water-insoluble hydrogel, and its main body is hyaluronic acid present in the human body, so it is suitable for pharmaceuticals, medical care, hygiene, foods, cosmetics, etc. with high biosafety and biocompatibility.
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR spectrum of cationized hyaluronic acid (Production Example 1) that is useful in the present invention.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention is one in which at least a part of the hydrogen atom of the hydroxyl group of hyaluronic acid is substituted with a group having a quaternary ammonium cation group.
  • Preferable examples of the cationized hyaluronic acid of the present invention include those having the structure represented by the general formula (1).
  • A is a hydrogen atom or a substituent represented by the general formula (2).
  • the average degree of substitution of the substituent represented by the general formula (2) is about 0.001 per unit of hyaluronic acid.
  • R 1 is preferably a CH 3 (OH) 2 CH 3 which is an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms.
  • R 2 , R 3 and R 4 each represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • n is a positive integer indicating the degree of polymerization.
  • the molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited, but usually about 100 to 3 million is used.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention can be synthesized by reacting hyaluronic acid with a cationic agent.
  • the method for producing hyaluronic acid as a raw material is not particularly limited.
  • Hyaluronic acid is produced industrially, for example, by extraction of biological tissue strength such as toss power of chicken crowns, or culture using microorganisms, and salts thereof (such as sodium salts) are also commercially available.
  • salts thereof such as sodium salts
  • hyaluronic acid or a salt thereof can be used.
  • the cationizing agent is not particularly limited as long as it is a compound having a quaternary ammonium cation group and a reactive group for the hydroxyl group of hyaluronic acid.
  • the amount of the cationizing agent can be appropriately set according to the desired degree of substitution. Usually 1 unit of hyaluronic acid 0.1 times or more (molar ratio), more preferably 1 time or more (molar ratio).
  • Suitable cationic agents include glycidyltrialkyl ammonium halides represented by the general formula (3).
  • R 2 , R 3 and R 4 are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • X is a halogen atom, a force including Cl, Br, I and the like, preferably C1. Specific examples include um chloride and glycidyl tripropyl ammonium chloride.
  • the reaction is preferably performed in the presence of an alkali.
  • alkali include powers such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metals such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and organic amines such as ethylenediamine, triethylamine and trimethylamine. Is sodium hydroxide.
  • water is preferably used as the solvent, but other solvents may be used as long as the reaction is not particularly hindered.
  • the reaction temperature is appropriately set according to the raw material and the desired degree of substitution, but is usually 20-50. C, preferably 25 to 40 ° C. At high temperatures, the hydrolysis of hyaluronic acid may proceed to lower the molecular weight, so care should be taken when lowering the molecular weight is not desired.
  • a poor cationic hyaluronic acid solvent such as alcohol or acetone is added to the reaction solution to precipitate cationized hyaluronic acid.
  • the cationized hyaluronic acid of the present invention can be obtained by washing and drying as necessary.
  • the cationized hyaluronic acid has a property as a polycation, and normal hyaluronic acid has a property as a polyone. Therefore, when both coexist in water, a polyion complex is formed by electrostatic interaction between the two, and a water-insoluble gel precipitates.
  • This gel can be formed into various shapes such as a granular shape, a thin film shape, and a lump shape according to the purpose, and may be used as it is or after being dried.
  • the mixing ratio of cationized hyaluronic acid and hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is within the range of forming a polyion complex, and can be appropriately determined according to the purpose.
  • the drug when both coexist in water, the drug is dissolved or dispersed in water.
  • the drug can be encapsulated in the gel.
  • a method in which a hyaluronic acid aqueous solution in which a water-soluble drug is dissolved is dropped into a cationized hyaluronic acid aqueous solution, or an oil phase containing an oil-soluble drug is emulsified and dispersed in the hyaluronic acid aqueous solution. It is possible to encapsulate the drug by a method of dropping the prepared emulsion into a cationized hyaluronic acid aqueous solution.
  • the main component of the polyion complex of the present invention is hyaluronic acid, it has high biosafety and biocompatibility. It can also be used for other medical, hygiene, food and cosmetic materials.
  • the cationic hyaluronic acid of the present invention can be used to form a polyion complex with other ionic substances.
  • Other key-on substances have multiple key-on groups (for example, carboxyl group, sulfate group, etc.) in the molecule, and form a polyion complex in the presence of cationized hyaluronic acid and water. If there is no limit.
  • aromatic natural polysaccharides such as alginic acid, chondroitin sulfate, dextran sulfate, and pectin; carboxymethylcellulose, carboxymethyldextran, carboxymethyl starch, carboxymethylchitosan, sulfated cellulose, sulfated dextran Carboxylic synthetic polysaccharides such as Tran; acidic amino acid polymers such as polyglutamic acid, polyaspartic acid, glutamic acid aspartic acid copolymer; polynucleotides; acidic proteins such as serum albumin, pepsin, urease, and fetuin; Examples thereof include key-on polymers such as acrylic acid and carboxyvinyl polymer; derivatives and salts thereof. In addition, other ionic biocompatible polymers containing phosphorylcholine groups are also included.
  • Glycidyltrimethylammonium chloride 10.4mL (0. 078mol) is mixed with 11.25mL of water, and hyaluronic acid (trade name: Biohere Mouth 9, manufactured by Shiseido Co., Ltd.) 5g (as disaccharide unit) 0.013 mol) and 1.25 mL of 2M aqueous sodium hydroxide solution were added and dissolved. The mixture was reacted at room temperature for 3 days. After the reaction, methanol was added to precipitate the reaction product, which was thoroughly washed with acetone to obtain 4.2 g of a white powder.
  • hyaluronic acid trade name: Biohere Mouth 9, manufactured by Shiseido Co., Ltd.
  • the average degree of substitution was about 1.4 per unit of hyaluronic acid based on the integral value of 3 ⁇ 4-NMR.
  • a 1% (wZw) aqueous solution of the cationized hyaluronic acid obtained in Production Example 1 was prepared. Separately, a 1% (WZW) aqueous solution of hyaluronic acid (trade name: Bio-Hiaguchi 12, manufactured by Shiseido Co., Ltd.) was prepared.
  • Both aqueous solutions were transparent liquids. When equal amounts of these were mixed, a gel-like precipitate was formed. This gel is considered to be a polyion complex in which a cation group of cationized hyaluronic acid and a cation group of hyaluronic acid form an ion pair.
  • a 1% (wZw) aqueous solution of the cationized hyaluronic acid obtained in Production Example 1 was prepared. Separately, a 0.1% (WZW) aqueous solution of carboxybulle polymer was prepared.
  • Both aqueous solutions were transparent liquids. When equal amounts of these were mixed, a gel-like precipitate was formed. This gel is considered to be a polyion complex in which a cation group of cationized hyaluronic acid and a cation group of a carboxyvinyl polymer form an ion pair.

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Abstract

　本発明は、ヒアルロン酸などのアニオン性素材とポリイオンコンプレックスを形成し得る人体成分により近いカチオン性ポリマーを提供する。本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の水酸基の水素原子の少なくとも一部が、４級アンモニウムカチオン基を有する基で置換されたことを特徴とする。これは、ヒアルロン酸にグリシジルトリアルキルアンモニウムハライドなどのカチオン化剤を反応させることにより合成することができる。本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、水共存下でヒアルロン酸などとポリイオンコンプレックスゲルを形成する。

Description

カチオンィ匕ヒアルロン酸
関連出願
[0001] 本出願は、 2005年 12月 1日付け出願の日本国特許出願 2005— 347501号の優 先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
技術分野
[0002] 本発明は、ヒアルロン酸にカチオン性基が導入されたカチオンィ匕ヒアルロン酸に関 する。
背景技術
[0003] ヒアルロン酸は、下記一般式（I)で示されるように、 N—ァセチルー D—ダルコサミン と D—グルクロン酸とが結合した構造を 1ユニットとし、これが繰り返し結合した高分子 化合物である。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
(I)
[0004] ヒアルロン酸は、グルクロン酸に由来するカルボキシル基の存在により、ポリア-ォ ンとしての'性質を有する。このようなポリア二オン性を利用して、水中でポリカチオン'性 物質と混合することにより、水不溶性のポリイオンコンプレックスゲルを形成できること が知られている。
例えば、特許文献 1には、ヒアルロン酸ゲル表面にカチオン性物質によるポリイオン コンプレックス膜を形成した薬剤内包ヒアルロン酸ゲルカプセルが記載されている。 また、特許文献 2には、ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体とのポリィォ ンコンプレックスを製剤用担体として用いた徐放性製剤が記載されて ヽる。
また、医療用接着材ゃ固定材、癒着防止材など医療用材料への適用も報告されて いる（特許文献 3〜5)。 [0005] ヒアルロン酸はヒトを初めとする生体の結合組織に広く分布するので生体安全性、 生体適合性に優れる力 ポリイオンコンプレックスの形成におけるヒアルロン酸の相手 となるカチオン性物質にっ 、ても生体安全性、生体適合性に優れるものが望まれて いる。
生体素材由来のカチオン性ポリマーとしては、キチンの脱ァセチルイ匕物であるキト サンゃァミノ化セルロースなどが知られている力 より人体成分に近いものが求められ ていた。
特許文献 1：特開平 6 - 254381号公報
特許文献 2：特開平 7— 33682号公報
特許文献 3：特開 2000 - 5296号公報
特許文献 4：特開 2000— 116765号公報
特許文献 5 :特開 2002— 638号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、ヒアルロ ン酸などのァ-オン性生体適合性素材とポリイオンコンプレックスを形成し得る、人体 成分により近いカチオン性ポリマーを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 前記課題を解決するために、本発明者らはヒアルロン酸への 4級アンモ-ゥムカチ オン基の導入を試み、カチオン化されたヒアルロン酸を得ることに成功した。そして、 このカチオン化ヒアルロン酸力 ヒアルロン酸と水存在下でポリイオンコンプレックスゲ ルを形成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明に力かるカチオン化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の水酸基の水 素原子の少なくとも一部が、 4級アンモ-ゥムカチオン基を有する基で置換されたこと を特徴とする。
本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、下記一般式（1)で示されることが好適である。
[0008] [化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは水素原子あるいは下記一般式 (2)で示される置換基であり、前記置換基 の平均置換度がヒアルロン酸 1ユニット当たり 0. 1以上である。 )
[0009] [化 3]
R2
一 R1 - N+ - R3
R4
(2)
(R1は水酸基を有していてもよい炭素数 3〜5のアルキレン基、 R2、 R3及び R4はそれ ぞれ炭素数 1〜3のアルキル基を示す。 )
[0010] また、本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸を下記一般式（3)で示され るカチオン化剤と反応させて得られたことが好適である。
[化 4]
Figure imgf000004_0002
(3)
(式中、 R2、 R3及び R4はそれぞれ炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 Xはハロゲン原 子を示す。 )
[0011] また、本発明に力かるポリイオンコンプレックスは、前記何れかに記載のカチオンィ匕 ヒアルロン酸と、ァ-オン性生体適合性素材とから形成されたことを特徴とする。好適 なァ-オン性生体適合性素材としてヒアルロン酸が挙げられる。
[0012] 本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、水存在下でヒアルロン酸などのァ-オン性素 材とポリイオンコンプレックスを形成することができ、従来ヒドロゲルが用いられて 、る 各種用途に応用が期待できる。例えば、ヒアルロン酸とのポリイオンコンプレックスは 水不溶性のヒドロゲルであり、その主体は人体に存在するヒアルロン酸であるため、 生体安全性、生体適合性が高ぐ医薬 ·医療 ·衛生 ·食品 '化粧料分野等において好 適である。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]図 1は、本発明に力かるカチオン化ヒアルロン酸（製造例 1)の1 H—NMRスぺク トルである。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の水酸基の水素原子の少なくと も一部が、 4級アンモ-ゥムカチオン基を有する基で置換されたものである。
本発明のカチオン化ヒアルロン酸の好適な例として、前記一般式（1)で示される構 造を有するものが挙げられる。
[0015] 一般式（1)において、 Aは水素原子あるいは前記一般式（2)で示される置換基で ある。一般式（2)で示される置換基の平均置換度は、ヒアルロン酸 1ユニット当たり 0.
1以上であることが好ましぐさらには 1以上であることが好ましい。
一般式（2)において、 R1は炭素数 3〜5のアルキレン基である力 水酸基を有して いてもよぐ好適な例としては CH CH (OH) CH一が挙げられる。
2 2
R2、 R3及び R4はそれぞれ炭素数 1〜3のアルキル基を示す。
nは重合度を示す正の整数である。ヒアルロン酸の分子量は特に制限されないが、 通常は 10〜300万程度のものが使用される。
[0016] 本発明のカチオン化ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸にカチオンィ匕剤を反応させること により合成することができる。
原料となるヒアルロン酸の製造方法は特に制限されない。ヒアルロン酸は、例えば、 鶏冠のトサ力などの生体組織力もの抽出、あるいは微生物を用いた培養などによりェ 業的に生産されており、その塩 (ナトリウム塩など)も市販されている。本発明において は、ヒアルロン酸ある 、はその塩を用いることができる。
[0017] カチオン化剤としては、 4級アンモ-ゥムカチオン基と、ヒアルロン酸の水酸基に対 する反応基とを有する化合物であれば特に制限されない。また、カチオン化剤の量 は、所望の置換度に応じて適宜設定することができる。通常ヒアルロン酸 1ユニット当 たり 0. 1倍以上 (モル比）、さらには 1倍以上 (モル比）用いることが好ましい。
[0018] 好適なカチオン剤としては、前記一般式（3)で示されるグリシジルトリアルキルアン モ -ゥムハライドが挙げられる。
一般式（3)において、 R2、 R3及び R4は、それぞれ炭素数 1〜3のアルキル基である 。 Xはハロゲン原子であり、 Cl、 Br、 Iなどが挙げられる力 好ましくは C1である。具体 ゥムクロライド、グリシジルトリプロピルアンモ-ゥムクロライドなどが挙げられる。
[0019] グリシジルトリアルキルアンモ-ゥムハライドをカチオン化剤として用いる場合、反応 はアルカリ存在下に行うことが好ましい。アルカリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化 カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のァ ルカリ土類金属、エチレンジァミン、トリェチルアミンゃトリメチルァミン等の有機アミン が挙げられる力 好ましくは水酸ィ匕ナトリウムである。
[0020] 溶媒としては、通常水が好適に用いられるが、特に反応に支障がない限り、その他 の溶媒を用いてもよい。
反応温度は、原料や目的とする置換度に応じて適宜設定されるが、通常 20〜50 。C、好ましくは 25〜40°Cである。高温ではヒアルロン酸の加水分解が進行して低分 子化することがあるので、低分子化を望まな 、場合には注意を要する。
[0021] 反応終了後は、反応液にアルコールやアセトンなどカチオンィ匕ヒアルロン酸の貧溶 媒を添加し、カチオン化ヒアルロン酸を沈殿させる。さらに、必要に応じて洗浄、乾燥 を行って、本発明のカチオン化ヒアルロン酸を得ることができる。
[0022] カチオン化ヒアルロン酸はポリカチオン、通常のヒアルロン酸はポリア-オンとしての 性質を有する。よって、両者を水中で共存させると両者の静電的相互作用によってポ リイオンコンプレックスを形成し、水不溶性のゲルが沈殿する。このゲルは、 目的に応 じて粒状、薄膜状、塊状など種々の形状に成形可能であり、また、ヒドロゲルのままで 、あるいは乾燥して使用してもよい。
カチオン化ヒアルロン酸とヒアルロン酸の混合比は、ポリイオンコンプレックスを形成 する範囲であれば特に制限されず、 目的に応じて適宜決定することができる。
[0023] また、両者を水中で共存させた際に、水中に薬剤を溶解あるいは分散しておくこと により、ゲル内に薬剤を内包させることができる。あるいは、特許文献 1に記載の方法 に準じて、水溶性薬剤を溶解したヒアルロン酸水溶液をカチオン化ヒアルロン酸水溶 液中に滴下する方法、油溶性薬剤を含む油相がヒアルロン酸水溶液中に乳化分散 されたェマルジヨンをカチオン化ヒアルロン酸水溶液に滴下する方法により、薬剤を 内包させることちでさる。
[0024] 本発明のポリイオンコンプレックスはその主体がヒアルロン酸であるため、生体安全 性や生体適合性が高ぐ例えば、製剤担体などとして利用できる。また、その他医療 用、衛生用、食品用、化粧料用材料などとしての利用も可能である。
また、 目的や用途によっては、本発明のカチオンィ匕ヒアルロン酸を他のァ-オン性 物質とのポリイオンコンプレックス形成に用いることも可能である。他のァ-オン性物 質としては分子内に複数のァ-オン性基 (例えば、カルボキシル基、硫酸基など）を 有し、カチオン化ヒアルロン酸と水存在下でポリイオンコンプレックスを形成するもの であれば制限されない。
[0025] 例えば、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ぺクチンなどのァ-ォ ン性天然多糖類；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデキストラン、カル ボキシメチルデンプン、カルボキシメチルキトサン、硫酸化セルロース、硫酸化デキス トランなどのァ-オン性合成多糖類;ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、グルタミン 酸ァスパラギン酸共重合体などの酸性アミノ酸重合体；ポリヌクレオチド；血清アルブ ミン、ペプシン、ゥレアーゼ、フエチュインなどの酸性タンパク質；ポリアクリル酸、カル ボキシビニルポリマーなどのァ-オン性ポリマー；これらの誘導体や塩などが挙げら れる。また、その他ホスホリルコリン基を含有するァ-オン性生体適合性ポリマーも挙 げられる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0026] 製诰例 1 カチオン化ヒアルロン酸の製诰
グリシジルトリメチルアンモ -ゥムクロライド 10. 4mL (0. 078mol)を水 11. 25mL と混合し、ヒアルロン酸 (商品名：バイオヒア口 9、（株)資生堂製) 5g (二糖ユニットとし て 0. 013mol)、及び 2M水酸化ナトリウム水溶液 1. 25mLを加えて溶解した。 この混合液を、室温で 3日間反応させた。反応後、メタノールを加えて反応物を沈 殿させ、アセトンで十分に洗浄し、白色粉末 4. 2gを得た。
得られた粉末につ!ヽて、 GPCで低分子化合物 (未反応試薬)が除去されて!ヽること を確認した。
また、 — NMR (図 1参照）で構造確認したところ、トリメチルアンモ-ゥムのプロト ンに由来するシグナルが検出され、 2—ヒドロキシ一 3—トリメチルアンモ -ゥムプロピ ル基が導入されて 、ることを確認した。
また、平均置換度は、 ¾— NMRの積分値から、ヒアルロン酸 1ユニット当たり約 1. 4であった。
[0027] 試験例 1 ポリイオンコンプレックスの形成
製造例 1で得られたカチオン化ヒアルロン酸の 1% (wZw)水溶液を調製した。別 に、ヒアルロン酸 (商品名：バイオヒア口 12、（株)資生堂製)の 1% (WZW)水溶液を 調製した。
両水溶液は何れも透明の液体であった力 これらを等量混合したところ、ゲル状の 沈殿を生じた。このゲルは、カチオン化ヒアルロン酸のカチオン基と、ヒアルロン酸の ァ-オン基とがイオン対を形成したポリイオンコンプレックスであると考えられる。
[0028] 試験例 2 ポリイオンコンプレックスの形成
製造例 1で得られたカチオン化ヒアルロン酸の 1% (wZw)水溶液を調製した。別 に、カルボキシビュルポリマーの 0. 1% (WZW)水溶液を調製した。
両水溶液は何れも透明の液体であった力 これらを等量混合したところ、ゲル状の 沈殿を生じた。このゲルは、カチオン化ヒアルロン酸のカチオン基と、カルボキシビ- ルポリマーのァ-オン基とがイオン対を形成したポリイオンコンプレックスであると考え られる。

Claims

請求の範囲 ヒアルロン酸の水酸基の水素原子の少なくとも一部力 S、 4級アンモ-ゥムカチオン基 を有する基で置換されたことを特徴とするカチオン化ヒアルロン酸。 請求項 1記載のカチオン化ヒアルロン酸において、下記一般式（1)で示されることを 特徴とするカチオンィ匕ヒアルロン酸。
[化 1]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Aは水素原子あるいは下記一般式 (2)で示される置換基であり、前記置換基 の平均置換度がヒアルロン酸 1ユニット当たり 0. 1以上である。 )
[化 2]
- R' - N+ - R3
R4
(2)
(ITは水酸基を有していてもよい炭素数 3〜5のアルキレン基、 R2、 R3及び R4はそれ ぞれ炭素数 1〜3のアルキル基を示す。 )
請求項 1又は 2記載のカチオンィ匕ヒアルロン酸にぉ 、て、ヒアルロン酸を下記一般 式 (3)で示されるカチオン化剤と反応させて得られたことを特徴とするカチオン化ヒア ルロン酸。
[化 3]
CH2_CH _CH2— N+— R3 X
\ Z I
o
(3)
(式中、 R2、 R3及び R4はそれぞれ炭素数 1〜3のアルキル基を示し、 Xはハロゲン原 子を示す。 )
[4] 請求項 1〜3の何れかに記載のカチオン化ヒアルロン酸と、ァ-オン性生体適合性 素材とから形成されたことを特徴とするポリイオンコンプレックス。
[5] 請求項 4記載のポリイオンコンプレックスにおいて、ァ-オン性生体適合性素材がヒ アルロン酸であることを特徴とするポリイオンコンプレックス。
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