KR101845349B1 - 폴리이온 컴플렉스를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

폴리이온 컴플렉스를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하이드로겔 생성물에 있어서, 상기 하이드로겔 생성물은 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머 및 아민기로 치환된 덱스트란을 포함하며, 상기 음이온성 폴리머와 덱스트란은 그라프트 되어 있으며, 상기 음이온성 폴리머는 주쇄에 양이온성 관능기가 컴플렉스화된, 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 상기 하이드로겔 생성물은 생체내 안정성 및 점착성이 우수한 동시에 하이드로젤 자체의 물 흡수도를 감소시켜 생체내 적용범위가 광범위하다.

Description

폴리이온 컴플렉스를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법{Hydrogel product comprising polyion complex and method thereof}
본 명세서는 폴리이온 컴플랙스를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 히알루론산 등의 음이온성 소재와 폴리이온 컴플렉스를 형성한 인체 성분에 보다 가까운 양이온성 폴리머를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
히알루론산(HA)은　글리코스아미노글리칸(GAGs:　glycosaminoglycans)　그룹에　속하는　자연적으로 존재하며　다량의　물을　흡수하는　능력을　가지는　음전하성　헤테로(hetero)다당류　사슬이다.　히알루론산　및　히알루론산으로부터　유래되는　생성물들은　생체의학　분야　및　미용　분야에서 피부충진물로서　널리　사용되고 있다. 또한, 흡수성　겔 및　하이드로겔들은　생체의학　분야에서 널리 사용되고있다.　
현재 사용되고 있는 피부 충전제로는,히알루론산(hyaluronic acid)을 주성분으로 하는 것으로는 Rofilan(Rofil/Philoderm사 피부 충전제의 상표명), Perlane, Restylane(이상 Medicis/Q-Med AB사 피부 충전제의 상표명), Teosyal(Teoxane SA사 피부 충전제의 상표명), Surgiderm(Corneal Laboratoire사 피부 충전제의 상표명) 등이 있다. 하지만, 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid)만을 주성분으로 하는 피부 충전제들은 값이 고가인데 비해 효과의 지속기간이 너무 짧다는 것이 임상에서 실제 사용을 제한하는 요인이 되고 있다.
그 밖에 효과의 지속기간이 좀 더 긴 제품으로는, 히알루론산(hyaluronic acid)과 가교된 덱스트란(DEAE sephadex)을 주성분으로 한 MATRIDEX와 CRM Dx(BioPolymer GmbH &Co.KG사 피부 충전제의 상표명)가 있다. 주성분이 히알루론산(hyaluronic acid)과 가교된 덱스트란 입자로 이루어진 피부 충전제의 경우는 주입 즉시 부피확대효과가 나타나며, 히알루론산(hyaluronic acid)이 6 내지 12개월에 걸쳐 분해·흡수되고 그 공간을 가교된 덱스트란의 자극으로 인해 새롭게 형성된 자가 콜라겐이 채우게 된다.
히알루론산(hyaluronic acid)은 표피와 진피 사이의 세포 간질 성분으로 세포를 서로 접합시키고, 세포간의 윤활유 역할을 하는 물질인데, 주입용 피부 충전제에 사용되는 히알루론산(hyaluronic acid)은 인공적으로 합성한 것을 사용한다. 효과의 기간면에서 보면 히알루론산(hyaluronic acid)도 결국은 1년 이내에 분해되어 없어지고, 가교된 덱스트란은 그보다 좀 더 오래인 1년 내지 2년까지 지속된 후 결국은 모두 분해되어 없어지지만, 그래도 새롭게 만들어지는 콜라겐 등의 자가조직의 형성에 의해 효과는 좀 더 오래 지속된다. 그러나 히알루론산(hyaluronic acid)성분이 제품의 대부분을 차지하고 있기 때문에 피부 충전제가 상당히 비싸지는 문제점이 있다.
그래서, 현재 필러제로 사용되어지는 히알루론산은 가교반응을 통해 네트웍구조를 형성하여 제조된다. 천연 히알루론산과 가교된 히알루론산 생성물은 완전히 용해될 때까지는 물을 흡수하는데 반해, 가교화된 히알루론산 겔은 포화상태에 이르기까지 물을 흡수하므로, 한정된 액체 보유 용량 및 팽윤도를 갖는다.
생체 내에서 히알루론산의 체류 기간을 개선하기 위해서는, 가교 및 다른 개질이 필요하다. 더욱이, 이러한 개질은 히알루론산의 액체 보유용량에 영향을 미친다. 그 결과, 히알루론산은 많은 개질 시도들의 대상이 되어 왔다.
한국공개특허 제10-2016-0025026호
상기와 같은 문제점에 착안하여, 본 발명의 발명자들은 진피　충전제로서　사용시　개선된　내생체적합성 및 내구성을　가지는　개질된　하이드로겔　생성물 및 이의 제조방법을 연구하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일측면은, 진피　충전제로서　사용시　개선된　내생체적합성 및 내구성을　가지는　하이드로겔　생성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 음이온성 생체 적합성 소재와 폴리이온 컴플렉스를 형성한 후 아마이드 관능기로 개질된 덱스트란을 공유적으로 결합시켜 인체 성분에 보다 가까우면서 팽창력이 적은 하이드로겔 생성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 생체　내에서　하이드로겔 생성물의 생체 부착성 및 체내 안정성,　체류　기간이 개선된 하이드로겔 생성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 양이온성　히알루론산　및　하나　이상의　덱스트란　분자를　포함하는　히알루론산　생성물을　제공하며,　여기서　히알루론산은 4급 암모늄 양이온기의 도입을 통해 양이온화된 히알루론산과　하나　이상의　덱스트란　분자는　양이온화된　히알루론산에　공유결합에 의해 기존 가교된 히알루론산에 대비 생체적합성을 증가시키는 동시에 팽윤도를 감소시켜 체내 안정성 및 체류기간이 개선된 하이드로겔 생성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 하이드로겔 생성물에 있어서, 상기 하이드로겔 생성물은 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머 및 아민기로 치환된 덱스트란을 포함하며, 상기 음이온성 폴리머와 덱스트란은 그라프트 되어 있으며, 상기 음이온성 폴리머는 주쇄에 양이온성 관능기가 컴플렉스화된, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 양이온성 관능기는 아민기이며, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산 또는 그 염, 카르복실 메틸셀룰로오즈 또는 그 염, 콜라겐, 또는 젤라틴 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산이며, 상기 덱스트란은 히알루론산의 카르복실기에 그라프트 되어 있는, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 하이드로겔 생성물의 제조방법에 있어서, 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머와 양이온화제를 컴플렉스화시켜 폴리이온 컴플랙스를 제조하는 단계; 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계; 및 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계;를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 양이온화제는 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드, 글리시딜트리에틸암모늄클로라이드 및 글리시딜트리프로필암모늄클로라이드 중 어느 하나 이상이며, 상기 컴플렉스를 제조하는 단계는 음이온성 폴리머에 대하여 상기 양이온화제를 0.01 내지 1 의 몰비에서 제조하는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 덱스트란 말단을 치환시키기 위한 아민소스는 아미노(amino),　하이드라자이드(hydrazide),　카바제이트(carbazate),　세미카바자이드(semicarbazide),싸이오세미카바자이드(thiosemicarbazide),　싸이오카바제이트(thiocarbazate),　아미노옥시(aminooxy), 헥사메틸렌다이아민(hexamethlene　diamine),　2,2'-(에틸렌다이옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine)),　0,0'-1,3-프로판다일비스-하이드록실아민(0,0'-1,3-Propanediylbis-hydroxylamine),　아디프산　다이하이드라자이드(adipic　acid　dihydrazide)　또는　스페르미딘(spermidine) 중 어느 하나 이상이며, 상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계에서 상기 덱스트란과 아민소스는 1 내지 50 : 1 인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계는 pH3 내지 pH11의 산도 및 20 내지 60℃의 반응 온도 조건에서, 1 내지 48 시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키기 위한 개시제는 트리아진계, 카르보디이미드, 이미다졸리움계 중 옥시마 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계는 pH 3 내지 pH 12의 산도 및 15 내지 70℃의 반응 온도 조건에서, 상기 개시제와 폴리이온 컴플렉스의 카르복실기를 몰비율 0.05 내지 5 : 1 의 몰비로, 1시간 내지 48시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 하이드로겔 생성물을 포함하는 피부 조직 충진제를 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 피부 충진제, 특히 진피 충진제로 사용 시 개선된　내생체적합성 및 내구성을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 인체 성분에 보다 가까우면서 팽창력이 적은 하이드로겔 생성물이다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 생체 부착성, 체내 안정성 및 　체류　기간이 현저히 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 액체　보유용량이 우수하다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 기존 가교된 히알루론산에 대비 생체적합성을 증가시키는 동시에 팽윤도를 감소시켜 체내 안정성 및 체류기간을 개선할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 기존 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid)만을 주성분으로 하는 피부 충전제들에 비해 가격 경쟁력이 우수함과 동시에 체내 체류기간이 길다.
도 1은 실시예 1과 관련하여 음이온성생체적합성 폴리머인 히알루론산에 하나의 에폭사이드가 포함된 아민을 히알루론산의 히드록실기에 컴플렉스시켜 양이온성기가 도입된 양이온화히알루론산에 대한 모식도이다.
도 2는 실시예 2와 관련하여 덱스트란에 아민기를 치환시켜 개질화시킨 것의 모식도이다.
도 3은 실시예 3과 관련하여 도 1에서 제조된 양이온화된 히알루론산의 양말단의 카르복실기에 도 2에서 제조된 개질된 덱스트란의 카르복실기에 공유결합시킨 최종생성물이다.
도 4 은 실시예 1과 관련하여 1H-NMR로 측정한 데이터이다.
도 5는 본원발명 실시예 2에 따른 개질된 덱스트란의 반응식이다.
히알루론산(HA)은　글리코스아미노글리칸(GAGs:　glycosaminoglycans)　그룹에　속하는　자연적으로 존재하며　다량의　물을　흡수하는　능력을　가지는　음전하성 헤테로(hetero)다당류　사슬이다. 또한 카르복실기의 존재에 의해 폴리음이온으로서의 성질을 갖는다. 이와 같은 폴리음이온성을 이용하여 수중에서 폴리양이온성 물질과 혼합함으로서 폴리이온 콤플렉스 겔을 형성할 수 있는 것이 알려져 있다. 히알루론산은 사람을 비롯한 생체의 결합 조직에 널리 분포함으로 생체 안정성, 생체 적합성이 우수하지만, 폴리이온 콤플렉스를 형성한 히알루론산의 양말단 카르복실기에 아마이드로 치환된 덱스트란을 공유결합시킴으로서 생체 안전성, 생체 적합성이 우수할 것으로 보인다. 또한 이러한　히알루론산　및　히알루론산으로부터　유래되는　생성물들은　생체의학　분야　및　미용　분야에서 피부충진물로서　널리　사용 가능할 것으로 보인다.
또한, 흡수성　겔 및　하이드로겔들은　생체의학　분야에서 널리 사용되고있다.　
일반적으로 히알루론산은 수용액 상에서 1,4-butanediol diglycidyl ether의 가교반응을 통해 네트웍구조를 형성하여 제조된다. 천연 히알루론산과 가교된 히알루론산 생성물은 완전히 용해될 때 까지는 물을 흡수하는데 반해, 가교화된 히알루론산 겔은 포화상태에 이르기까지 물을 흡수하므로, 한정된 액체 보유 용량 및 팽윤도를 갖는다. 그러나 두가지 히알루론산은 가교제의 제한적인 독성에 의해 일부 부작용이 보고되고 있는 실정이다.
생체 내에서 히알루론산의 생체적합성 및 체류 기간을 개선하기 위해서는, 다른 개질이 필요하다. 더욱이, 이러한 개질은 히알루론산의 액체 보유용량에 영향을 미친다. 그 결과, 히알루론산은 많은 개질 시도들의 대상이 되어 왔다.
이에, 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 개선하는 연구를 하여 본 발명에 이르렀다. 본　발명의 일측면은　아민기가 포함된 하이드로겔제조 방법 및　이러한　하이드로겔의　활용 분야에　관한　것이다.　 더욱　구체적으로,　히알루론산 등의 음이온성 소재와 폴리이온 컴플렉스를 형성할 수 있는 인체 성분에 보다 가까운 양이온성 폴리머를 제조한다. 상기의 양이온화된 히알루론산은 히알루론산의 수산기의 수소 원자 중 적어도 일부가 4급 암모늄 양이온기를 갖는 기로 치환된 폴리머이다. 상기 암모늄 양이온기를 갖는 기로 치환된 폴리머와 아마이드화된 덱스트란의 카르복실기를 공유결합하여 제조된 생성물이다. 또한, 기존의 1,4-butanediol diglycidyl ether로 가교된 히알루론산에 아민기로 치환된 덱스트란을 공유결합시킨 생성물의 단점은 하이드로겔 팽창률 감소는 우수하나 BDDE에 의한 부작용을 초래하는 동시에 높은 가교율로 인한 생체내 부작용도 일으킬 수 있었다. 따라서 본 발명의 일측면에 따른 하이드로겔 생성물은 이러한 주요 구조를 이루는 히알루론산의 부작용을 최소화하는 동시에 생체적합성 및 생체부착성이 뛰어난 하이드로겔 생성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은, 하이드로겔 생성물에 있어서, 상기 하이드로겔 생성물은 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머 및 아민기로 치환된 덱스트란을 포함하며, 상기 음이온성 폴리머와 덱스트란은 그라프트 되어 있으며, 상기 음이온성 폴리머는 주쇄에 양이온성 관능기가 컴플렉스화된, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서 "그라프트"는 공유 결합을 통해 2개 이상의 분자가 결합된 것을 의미한다.
본　발명의 일측면에서, 히알루론산등의 음이온성 소재와 폴리이온 콤플렉스된 양이온성 히알루론산(이하　"+HA")　생성물은　하나　이상의　덱스트란　분자를　포함하고,　여기서　히알루론산은　하나의 에폭사이드기가 포함된 아민에 의해 개질되어 양이온성 히알루론산이 형성되고,　하나　이상의　아미노기로 치환된 덱스트란　분자는　+HA에　공유결합된　것일 수 있다. 최종 생성물인 개질된 히알루론산은　수용액　중에　존재할　수　있지만,　또한　예를　들어　에탄올에　침전된　형태　또는　건조된　형태로존재할　수도　있다.　개질된 히알루론산은 바람직하게는　주사 주입이　가능하다. 개질된 히알루론산은　겔(Gel)의　형태로　존재한다.　 겔　내의　다당류(+HA)의　총량은 0.5 내지 15 중량백분율 범위이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량 백분율 범위이다. 양이온성 히알루론산에 공유결합된 덱스트란의 몰량은 0.1% 내지 80% 범위이고, 바람직하게는 1% 내지 60% 이다. 최종 개질된 히알루론산 생성물의 팽윤은 바람직하게는 0.0005% 내지　100%범위이고,더　바람직하게는　0.001%　내지　5%　범위이다. 일부　구체예에서,　덱스트란　분자는　평균　분자량이 100kDa 이상 내지 1,000kDa　미만일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 양이온성 관능기는 아민기이며, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산 또는 그 염, 카르복실 메틸셀룰로오즈 또는 그 염, 콜라겐, 또는 젤라틴 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산이며, 상기 덱스트란은 히알루론산의 카르복실기에 그라프트 되어 있는, 하이드로겔 생성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 아미노기로 치환된 덱스트란이　히알루론산에　분자의　환원　말단을　통하여　부착된 하이드로겔 생성물일 수 있다.　　일 구현예에서, 　아미노화된 덱스트란　분자는　덱스트란의　환원말단과　히알루론산의　카복실기　간에 이관능성　또는　다관능성에 의해　히알루론산에　공유결합될 수 있다. 일 구현예에서, 덱스트란　말단에　아민기를 포함한다. 아민기를 포함하는 분자는 아미노(amino),　하이드라자이드(hydrazide),　카바제이트(carbazate),　세미카바자이드(semicarbazide),싸이오세미카바자이드(thiosemicarbazide),　싸이오카바제이트(thiocarbazate),아미노옥시(aminooxy), 헥사메틸렌다이아민(hexamethlene　diamine),　2,2'-(에틸렌다이옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine)),　　0,0'-1,3-프로판다일비스-하이드록실아민(0,0'-1,3-Propanediylbis-hydroxylamine), 아디프산　다이하이드라자이드(adipic　acid　dihydrazide)　및　스페르미딘(spermidine) 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 히알루론산은 동물성 및 비동물성 기원등에서 얻을 수 있다. 히알루론산은 히알루론산 및 히알루로네이트(hyaluronate)　또는　히알루로난(hyaluronan)의　모든　변이체　및　변이체들의　조합을　사용할 수 있다. 일　구현예에서,　양성화된　히알루론산의　농도는　　0.1%내지　10%　범위　내이다.　바람직 하기로는,　양성화된히알루론산의　농도는　0.5%　내지　3%범위내이다.　양성화된　히알루론산은　히알루론산의 히드록시기에 하나의 에폭사이드기를 포함한 아민에 의해 음이온성 폴리머가 양이온성 폴리머로 개질되는 것을 포함하여 더욱 우수한 생체적합성을 부여한는 중간 물질을 만든다.　
본 발명의 일측면에서, 음이온성인 히알루론산의　양이온성 폴리머로서의 결합은　가교제의개질을　통해 달성될　수 있다.　바람직한　구체예에서, 평균분자량 100kDa내지 1,000kDa인 히알루론산 0.1 내지 10 중량 백분율에 4급 암모늄 양이온기 0.1몰 내지 1.0몰을 pH 9 내지 pH13에서 72시간 상온에서 반응시킨 후 아세톤, 에탄올, 메탄올등을 이용하여 세척과정을 거친 후 동결건조하여 제조한다. 상기 4급 암모늄은 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드,글리시딜트리에틸암모늄클로라이드,글리시딜트리프로필암모늄클로라이드에서 선택된 군에서 한종을 사용할 수 있다.　
본 발명의 일측면에서, 덱스트란은　임의의　평균　분자량　일수　있는데 주로　1,000kDa미만, 바람직하게는　500kDa 미만일 수 있다. 덱스트란은　물에서의　용해도　증가　및　그들의　특정　적용에서의　성능을　최적화하기　위해　종종　화학적으로　개질된다.　본 발명에서 사용되는　용어　"덱스트란(dextran)"은　기능적으로　동등한　변이체　또는　이의　유도체를　포함하도록　의도된다.
상기에 기술된 덱스트란　분자와 양이온화된　히알루론산은 양 말단의 관능기를 통해 공유결합을 이룬다.　　보다상세하게는, 덱스트란　분자는　예를　들어　아미네이트(aminate)를　통해　관능화되는데,　이는 양이온화된　히알루론산의 카르복실기에 공유결합을 할 수 있게 하기 위함이다.　 본 발명의 다른　이점은 양이온화된　히알루론산에　대한　아마이드　결합을　통한　덱스트란　분자의　탈중합(depolymerisation)을 유도하지　않고도　덱스트란과　폴리이온 콤플렉스된 히알루론산의 카르복실기에 치환이 되어 주쇄에 풍부한 아민기가 포함되어 생체 적합성이 뛰어난 동시에 히알루론산 양말단의 카르복실기를 치환하여 물에 대한 팽윤도를 최소화하여 체내 분해 시간을 늘려주는 동시에 가교제에 의한 독성을 최소화 시키는 것이 가능해 진다.
이하, 본 발명의 다른 측면에 따른 하이드로겔 생성물의 제조방법에 대해 설명한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 하이드로겔 생성물의 제조방법에 있어서, 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머와 양이온화제를 컴플렉스화시켜 폴리이온 컴플랙스를 제조하는 단계; 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계; 및 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계;를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
일　구현예에서,　겔 내의 다당류의 총량은 0.5 내지 15 중량백분율 범위이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량백분율이다.
일　구현예에서,　　관능화된　덱스트란　분자는　덱스트란　분자를 양이온화된　히알루론산의　카복실기에　연결시킬　수　있게　하는　적어도　한　개의　관능기를　갖는　이관능성　또는　다관능성　관능기에　의해　덱스트란 말단에서　관능화된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 양이온화제는 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드, 글리시딜트리에틸암모늄클로라이드 및 글리시딜트리프로필암모늄클로라이드 중 어느 하나 이상이며, 상기 컴플렉스를 제조하는 단계는 음이온성 폴리머에 대하여 상기 양이온화제를 0.01 내지 1 의 몰비에서 제조하는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 덱스트란 말단을 치환시키기 위한 아민소스는 아미노(amino),　하이드라자이드(hydrazide),　카바제이트(carbazate),　세미카바자이드(semicarbazide),싸이오세미카바자이드(thiosemicarbazide),　싸이오카바제이트(thiocarbazate),　아미노옥시(aminooxy), 헥사메틸렌다이아민(hexamethlene　diamine),　2,2'-(에틸렌다이옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine)),　0,0'-1,3-프로판다일비스-하이드록실아민(0,0'-1,3-Propanediylbis-hydroxylamine),　아디프산　다이하이드라자이드(adipic　acid　dihydrazide)　또는　스페르미딘(spermidine) 중 어느 하나 이상이며, 상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계에서 상기 덱스트란과 아민소스는 1 내지 50 : 1 인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계는 pH3 내지 pH11의 산도 및 20 내지 60℃의 반응 온도 조건에서, 1 내지 48 시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키기 위한 개시제는 트리아진계, 카르보디이미드, 이미다졸리움계 중 옥시마 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 개시제는 환원제일 수 있으며, 　예를　들어　NaCNBH3,　NaBH4,　STAB　(소듐　트리아세톡시보로하이드라이드(sodium　triacetoxyborohydride)),　또는　2-피콜린　보레인　착물(2-picoline　boranecomplex)일　수　있다
본 발명의 다른 측면에서, 상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계는 pH3 내지 pH12의 산도 및 15 내지 70℃의 반응 온도 조건에서, 상기 개시제와 폴리이온 컴플렉스의 카르복실기를 몰비율 0.05 내지 5 : 1 의 몰비로, 1시간 내지 48시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 음이온성 폴리머는 히알루론산인, 하이드로겔 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 최종 하이드로겔 생성물은 팽윤　정도와　그에　따른　물　흡　능력은　기존 가교된 히알루론산 겔에 비해 감소하였다. 이는 물리적으로 더 단단한 하이드로겔을 형성함을 보여준다. 또한 기존 가교된 히알루론산에 비해 분해에 더 안정적인 하이드로겔　기본　골격을　보호하는 동시에 풍부한 아민기로 인해 생체 적합성이 더 뛰어날 것으로　예상된다.　 즉, 입체장애　및 분자내　카복실기　갯수의　감소로　인해, 콘드로이티나제(chondroitinase)　또는 히알루로니다제　(hyaluronidase)에　의한　효소　분해로부터　하이드로겔　기본　골격을　보호할　수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 하이드로겔 생성물을 포함하는 피부 조직 충진제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 하이드로겔　생성물은　주사　가능한　피부　미용　또는　약제　제형으로　제공될　수　있다. 상기 하이드로겔　생성물은　다양한　약제학적　또는　미용상　물질의　수송　또는　투여　및　서방형　또는　제어된　방출을　위한　주사　가능한　제형으로도　사용될　수　있다. 주사　가능한　제형은　완충제(buffer),　방부제(preservative),　등장성　조절제(tonicity　adjuster),　염(salt),　산화방지제(antioxidant),　삼투압　조절제(osmolality　adjusting　agent),　유화제(emulsifying　agent),　습윤제(wetting　agent),　감미료(sweetening)　또는　향료제(flavoring　agent)등을　포함하고　이에　한하지　않는,　하나　이상의　약학적으로　허용　가능한　성분들을　임의로　포함할　수　있다. 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따른 피부충진제 조성물은 피부의　상태를　개선하거나,　주름을　채우거나,　안면　또는신체　윤곽형성　목적으로　사용될　수있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따른 피부충진제 조성물은 　주사용　약학　조성물로 사용될 수 있으며, 　진피　충진제로서　유리하게　사용될　수　있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예1 　-　 양이온성 히알루론산 제조
글리시딜트리메틸암모늄클로라아드를 히알루론산 대비 0.05몰을 투입한 후 물을 투입하여 pH 9인 혼합용액 50g을 제조하였다. 상기 혼합물은 실온에서 72시간 반응시켰다. 반응 후, 메탄올을 가하여 반응물을 침전시키고, 아세톤으로 충분히 세정하여 상온 건조한 후 8g을 수득하였다. 수득된 분말에 대해서 분자량을 측정하여 저분자 화합물이 제거되어 있는 것을 확인하였다. 그리고, 1H-NMR에서 구조를 확인하여 트리메틸암모늄의 프로톤에서 유래하는 시그널 및 2-히드록시-3-트리메틸암모늄프로필기가 도입됨을 확인하였다. (도 4)
실시예 　2　-　덱스트란의　개질
덱스트란 개질의 반응은 하기 도 5에서 도시한 반응식과 같다.
평균 분자량 500kDa 미만인 덱스트란 100g, 아민계 중 1종인 헥사메틸렌디아민다이하이드로클로라이드 236.8g, 그리고 NaBH3CN 78.8g을 반응기에 투입한다. 그 후 50mM의 완충용액인 Na2B4O7 500g을 투입하여 교반한다. pH조절제를 투입하여 pH 9.5 내지 10.0 맞춘 후 반응온도를 60℃, 180 내지 300분을 방치한 후 pH조절제로 다시 6.5 내지 7.5로 조절한다. 이 후 반응속도 80 내지 120rpm으로 교반 시킨다. 교반 시 총 중량대비 90%이상의 알코올을 1drop/sec로 적가한다. 완료 후 에탄올 내지 투석막을 사용하여 미반응 물질 및 촉매를 제거하여 개질된 덱스트란(도 5)을 제조하였다.
실시예3 　-　 양이온성히알루론산과 개질된 덱스트란의 공유결합
헥사메틸렌다이아민에 의해 말단이 개질된 덱스트란 11g과 DMTMM 56g을 반응기에 투입한다. 그 후 1mM의 pH7.4인 인산염 완충액 800g을 첨가하여 반응물을 용해시킨다. 침전된 양이온성히알루론산 16g을 교반하는 동안에 반응 용액에 가하여 양이온성히알루론산 농도가 20mg/mL가 되도록 하였다. 샘플을 50도 항온조에 넣고 24시간동안 반응시켰다. 하이드로겔은 입자 크기가 감소하였고, 0.9% NaCl의 0.2㎛필터에서 한번 세척되었다. 0.25M NaOH를 이용하여 pH를 13까지 증가시켰다. 하이드로겔은 90분뒤에 묽은 염산을 이용하여 중성화하였다. 겔을 0.9% NaCl로 연속적으로 세척한 다음, 오버헤드 교반기로 교반하면서 에탄올 70%가 될 때까지 에탄올을 천천히 적가하여 침전시켰다. 침전물은 70%에탄올로 여러 번 세척하였다. 침전된 하이드로겔은 동결 건조기에서 건조했다.
비교예1 -히알루론산 가교
일반적인 히알루론산의 가교 방식을 사용하여 가교하였다.
평균분자량 1,000kDa미만의 히알루론산 20g을 pH 9이상에서 2%농도로 가교 반응을 진행한다. 가교제는 에폭시계열의 BDDE를 사용하며, BDDE의 투입량은 0.1%를 투입한다. 교반은 상온에서 진행하며, 교반이 완료된 후 가교제가 히알루론산의히드록실기와 가교할 수 있도록 온도를 60도로 72시간 방치한 후 에탄올로 잔류 가교제를 제거하여 건조과정을 거쳐서 제조한다. 그 후 실시예3과 동일한 방법으로 하이드로겔을 제조하였다.
비교예 2 -히알루론산 가교
일반적인 히알루론산의 가교 방식을 사용하여 가교하였다.
평균분자량 1,000kDa미만의 히알루론산 20g을 pH 6 내지 8에서 2%농도로 가교 반응을 진행한다. 가교제는 에폭시계열의 BDDE를 사용하며, BDDE의 투입량은 0.1%를 투입한다. 교반은 상온에서 진행하며, 교반이 완료된 후 가교제가 히알루론산의 히드록실기 및 카르복실기와 가교할 수 있도록 온도를 60도로 72시간 방치한 후 에탄올로 잔류 가교제를 제거하여 건조과정을 거쳐서 제조한다. 그 후 실시예3과 동일한 방법으로 하이드로겔을 제조하였다.
비교예 3 -히알루론산 가교
일반적인 히알루론산의 가교 방식을 사용하여 가교하였다.
평균분자량 1,000kDa미만의 히알루론산 20g을 pH 5이하에서 2%농도로 가교 반응을 진행한다. 가교제는 에폭시계열의 BDDE를 사용하며, BDDE의 투입량은 0.1%를 투입한다. 교반은 상온에서 진행하며, 교반이 완료된 후 가교제가 히알루론산의카르복실기와 가교할 수 있도록 온도를 60도로 72시간 방치한 후 에탄올로 잔류 가교제를 제거하여 건조과정을 거쳐서 제조한다. 그 후 실시예3과 동일한 방법으로 하이드로겔을 제조하였다.
실험예 1
실시예 3과 비교예 1내지 3에서 제조된 히알루론산 하이드로겔의 시간당 팽윤도 및 점착력을 측정하여 비교하였다.
점착력 측정은 시험편을 roller로 1회 왕복하여 피착제에 부착(300mm/min)후 30min이 경과된 뒤에 인장시험기로 박리력을 10회 측정(측정속도: 300mm/min)하여 평균값을 기입하였다. 측정조건은 22±2℃, 65±5%RH이며 시료크기는 25mmx150mm로 하였다.
팽윤도는 20ml 팔콘용기에 동결 건조한 시료를 0.1g 넣은 후 PBS를 15ml 주입 후 36도 인큐베이터에 보관한 후 시료 무게대비 팽윤도를 백분율로 환산하여 측정하였다. 각각의 측정은 3회이상 측정 후 평균값을 나타내었다.
실험결과는 하기 표 1과 같았다.
시간 점착력 (gf/mm) 팽윤도 (%)
실시예3 비교예1 비교예2 비교예3 실시예3 비교예1 비교예2 비교예3
1hr 12.4 3.2 2.7 1.6 13 12 17 35
2hr 13.5 3.7 2.9 1.8 20 15 21 42
4 hr 13.5 3.6 3.2 2.0 20 15 21 51
8 hr - - - - 20 15 21 51
16 hr - - - - 25 16 29 72
24 hr - - - - 29 20 34 110
48 hr - - - - 36 35 41 150
표 1에서 보듯이 생체내 점착력은 실시예3이 비교예1 내지 3보다 월등히 뛰어나며, 팽윤도에 있어서 실시예3과 비교예1은 큰 차이가 보이지 않았다.
이상에서 설명한 바와 같이,본 발명의 하이드로겔은 생체 적합성 및 부착성,팽윤도가 우수하여 외과 수술 시 지지체 또는 피부성형을 위한 필러제로서 광범위하게 이용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하이드로겔 생성물에 있어서,
    상기 하이드로겔 생성물은 평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머 및 아민기로 치환된 덱스트란을 포함하며,
    상기 음이온성 폴리머와 덱스트란은 그라프트 되어 있으며,
    상기 음이온성 폴리머는 주쇄에 양이온성 관능기가 컴플렉스화된, 하이드로겔 생성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 양이온성 관능기는 아민기이며,
    상기 음이온성 폴리머는 히알루론산 또는 그 염, 카르복실 메틸셀룰로오즈 또는 그 염, 콜라겐, 또는 젤라틴 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 음이온성 폴리머는 히알루론산이며, 상기 덱스트란은 히알루론산의 카르복실기에 그라프트 되어 있는, 하이드로겔 생성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 하이드로겔 생성물의 제조방법에 있어서,
    평균분자량이 100kDa 내지 1,000kDa의 음이온성 폴리머와 양이온화제를 컴플렉스화시켜 폴리이온 컴플랙스를 제조하는 단계;
    덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계; 및
    상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계;를 포함하는 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 양이온화제는 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드, 글리시딜트리에틸암모늄클로라이드 및 글리시딜트리프로필암모늄클로라이드 중 어느 하나 이상이며,
    상기 컴플렉스를 제조하는 단계는 음이온성 폴리머에 대하여 상기 양이온화제를 0.01 내지 1 의 몰비에서 제조하는, 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 덱스트란 말단을 치환시키기 위한 아민소스는 아미노(amino),　하이드라자이드(hydrazide),　카바제이트(carbazate),　세미카바자이드(semicarbazide),싸이오세미카바자이드(thiosemicarbazide),　싸이오카바제이트(thiocarbazate),　아미노옥시(aminooxy), 헥사메틸렌다이아민(hexamethlene　diamine),　2,2'-(에틸렌다이옥시)비스(에틸아민)(2,2'-(ethylenedioxy)bis(ethylamine)),　0,0'-1,3-프로판다일비스-하이드록실아민(0,0'-1,3-Propanediylbis-hydroxylamine),　아디프산　다이하이드라자이드(adipic　acid　dihydrazide)　또는　스페르미딘(spermidine) 중 어느 하나 이상이며,
    상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계에서 상기 덱스트란과 아민소스는 1 내지 50 : 1 인, 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 덱스트란 말단을 아민으로 치환시키는 단계는 pH3 내지 pH11의 산도 및 20 내지 60℃의 반응 온도 조건에서, 1 내지 48 시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키기 위한 개시제는 트리아진계, 카르보디이미드, 이미다졸리움계 중 옥시마 중 어느 하나 이상인, 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 치환된 덱스트란과 폴리이온 컴플랙스를 그래프트화 시키는 단계는 pH3 내지 pH12의 산도 및 15 내지 70℃의 반응 온도 조건에서, 상기 개시제와 폴리이온 컴플렉스의 카르복실기를 몰비율 0.05 내지 5 : 1 의 몰비로, 1시간 내지 48시간동안 반응시키는, 하이드로겔 생성물의 제조방법,
  10. 제 4항에 있어서,
    상기 음이온성 폴리머는 히알루론산인, 하이드로겔 생성물의 제조방법.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 하이드로겔 생성물을 포함하는 피부 조직 충진제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP4220513B2 (ja) * 2005-12-01 2009-02-04 株式会社資生堂 カチオン化ヒアルロン酸
US20120301441A1 (en) 2009-11-11 2012-11-29 Hermanus Bernardus Johannes Karperien Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
KR101459070B1 (ko) 2013-12-09 2014-11-17 (주) 뉴메딕 지속성을 갖는 히알루론산 겔 조성물

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