WO2007052787A1 - 結晶またはアモルファスの洗浄方法および洗浄装置 - Google Patents

結晶またはアモルファスの洗浄方法および洗浄装置 Download PDF

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WO2007052787A1
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cleaning
crystal
amorphous
washing
electrolyte
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PCT/JP2006/322084
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Inventor
Hideki Murata
Tomohiro Furutani
Makoto Katsui
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/004—Fractional crystallisation; Fractionating or rectifying columns
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation

Definitions

  • the present invention relates to a crystal or amorphous cleaning method and a cleaning apparatus for obtaining a high-purity crystal or amorphous material in a slurry force generated in a purification process such as concentrated crystallization.
  • crystallization by, for example, concentrated crystallization is performed.
  • a slurry containing the mother liquor and crystals or amorphous is obtained, and the crystals or amorphous are recovered from the slurry by solid-liquid separation.
  • Centrifugal filtration and suction filtration are known as solid-liquid separation methods.
  • basket-type centrifugal filtration devices are widely used.
  • suction filtration a suction filtration device consisting of a suction bottle and a suction funnel is widely used.
  • the mother liquor of a slurry obtained when isolating a natural product includes, in addition to the target substance, an additive used for producing the natural product by fermentation, and an acid treatment for purifying the natural product.
  • an additive used for producing the natural product by fermentation includes, in addition to the target substance, an additive used for producing the natural product by fermentation, and an acid treatment for purifying the natural product.
  • an acid treatment for purifying the natural product.
  • a treating agent used for alkali treatment or neutralization treatment strong electrolytes and impurities such as salts such as sodium sulfate, ammonium phosphate and sodium chloride are dissolved.
  • the slurry to be drained is fed to the solid-liquid separator.
  • the solid-liquid separator a general basket type centrifugal filtration device or suction filtration device is used.
  • the mother liquor After slurry supply, the mother liquor is drained for a certain period of time by solid-liquid separation, and the process proceeds to the washing step for the solid part of crystals or amorphous.
  • Organic solvent such as water or methanol as cleaning liquid
  • the mother liquor adhering to the solid surface is washed away using a medium or a hydrous solvent, and then the washing solution is drained.
  • the method of sampling and measuring a solid part has the disadvantage that it requires manpower and time, and the method of setting the number of times of washing in advance requires excessive washing so as to reliably handle fluctuations in the separated state. However, it had a drawback.
  • JP-A-2004-231642 discloses a method for producing high-purity terephthalic acid by making the operation pressure at the time of centrifugation higher than the final crystallization pressure in the crystallization process by flash cooling.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 2004-261710 discloses a method for separating and washing crystals by adjusting the grain size of the crystals to improve washing stability and washing efficiency. Detecting and finishing the cleaning process in an ideal state should be considered.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-231642
  • Patent Document 2 JP 2004-261710 A
  • An object of the present invention is from a slurry containing non-electrolyte or weak electrolyte crystals or amorphous substances such as amino acids, peptides, nucleobases, nucleosides, sugars or vitamins, and a mother liquor in which a strong electrolyte is dissolved.
  • a washing method that can finish washing at an appropriate time and efficiently isolate and purify a high-purity natural product.
  • the present inventors separate crystals or amorphous by removing the mother liquor from a slurry containing a non-electrolyte or weak electrolyte crystal or amorphous and a mother liquor in which a strong electrolyte is dissolved using a solid-liquid separator.
  • a solid-liquid separator a solid-liquid separator
  • the slurry produced when refining a non-electrolyte or weak electrolyte natural product is used in addition to the target natural product, additives used for producing the natural product by fermentation, and the natural product.
  • a treatment agent used for acid treatment alkali treatment or neutralization treatment, strong electrolytes such as sodium sulfate, ammonium phosphate, salt such as sodium chloride and the like are also included.
  • the mother liquor is attached to the surface of the natural product crystal or amorphous separated by solid-liquid separation, the crystal or amorphous contains a strong electrolyte such as the salt.
  • the cleaning liquid is sprayed onto the crystal or amorphous surface, so that the cleaning liquid and the mother liquid come into contact with each other, and the strong electrolyte such as the salt diffuses into the cleaning liquid. Therefore, the amount of strong electrolyte contained in the crystal or amorphous can be detected by measuring the electrical conductivity of the drained cleaning liquid. Even when cleaning is repeated, the previous cleaning solution in which a strong electrolyte such as salt has diffused adheres to the crystal or amorphous surface. Therefore, measure the electrical conductivity of the cleaned cleaning solution in the same way as above. Thus, the amount of strong electrolyte contained in the crystal or amorphous being washed can be detected.
  • the strong electrolyte is completely removed from the crystal or amorphous if the electrical conductivity of the drained cleaning liquid is the electrical conductivity of the cleaning liquid itself. This confirms that the cleaning of the natural crystal or amorphous has been completed.
  • the electrical conductivity of the drained cleaning liquid is equal to or less than a predetermined value including the electrical conductivity of the cleaning liquid itself
  • the strong electrolysis mass contained in the crystal or amorphous may be equal to or lower than the concentration at which the predetermined value force is also derived. As a result, the crystal or amorphous cleaning can be completed.
  • the predetermined value is set based on the type of strong electrolyte contained in the slurry, the type of cleaning liquid, the remaining allowable concentration of strong electrolyte, and the like.
  • the target natural product is a weak electrolyte
  • the solution for washing the crystal or amorphous does not substantially dissolve the weak electrolyte
  • the above-described non-electrolyte crystal or amorphous may be washed.
  • the crystalline or amorphous cleaning state can be detected by measuring the electrical conductivity of the cleaning liquid to be drained.
  • the cleaning solution is a solution that dissolves the weak electrolyte
  • the electrical conductivity due to the ionization of a part of the dissolved weak electrolyte is small. Has little effect. Therefore, as in the case of washing the non-electrolyte crystal or amorphous, the washing state of the crystal or amorphous can be detected by measuring the electrical conductivity of the washing liquid to be removed.
  • the present invention relates to the following (1) to (11).
  • a crystal or amorphous cleaning method is characterized by detecting the crystalline or amorphous cleaning state by measuring the electrical conductivity of the liquid cleaned in the cleaning liquid draining step.
  • non-electrolyte or weak electrolyte is selected from the group consisting of neutral amino acids, peptides, nucleobases, nucleosides, sugars and vitamins.
  • a neutral amino acid is selected from serine, gnoretamine, alanine, leucine, norine, isoleucine, glycine, phenylalanin, proline, tyrosine, threonine, tryptophan, methionine, cystine, cystine and asparagine. Washing as described in (2) Purification method.
  • nucleobase is selected from the group consisting of adenine, cytosine, guanine, hypoxanthine, thymine, uracil and xanthine.
  • Nucleoside force The washing method according to (2), which is selected from the group consisting of adenosine, cytidine, guanosine, inosine and uridine.
  • Vitamins such as vitamin B, vitamin B, vitamin B, nicotinic acid, nontothenic acid,
  • the cleaning method according to (2) wherein the cleaning method is selected from the group consisting of paraaminobenzoic acid, lipoic acid, orotic acid, carthine, and methylmethionine.
  • a crystal or amorphous cleaning apparatus having means for draining water and means for measuring the electrical conductivity of the drained cleaning liquid.
  • the crystal or amorphous separated by the solid-liquid separation device is washed as it is in the solid-liquid separation device, so that it can be efficiently washed and is necessary for one washing.
  • the amount of cleansing liquid can be reduced.
  • cleaning can be completed with the minimum number of cleanings, so the amount of cleaning liquid used in the entire cleaning process can be greatly reduced. .
  • a cleaning solution can also be used.
  • the crystal or amorphous cleaning state is detected regardless of the state of the slurry and the solid-liquid separation method used, and the cleaning operation is performed when the required crystal or amorphous purity is reached.
  • FIG. 1 is a schematic view of a crystal cleaning apparatus according to a first specific example of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic view of a crystal cleaning apparatus according to a second specific example of the present invention.
  • FIG. 3 is an activity diagram showing a crystal cleaning method according to the present invention.
  • FIG. 4 Activity diagram showing the conventional crystal cleaning method.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the measured electrical conductivity and the number of washings in crystal washing by the method of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the relationship between the electrical conductivity of the filtrate and the chloride ion concentration in the obtained crystal.
  • the slurry to be drained is fed to the solid-liquid separator.
  • the solid-liquid separator a general basket type centrifugal filtration device or suction filtration device is used.
  • the mother liquor is removed by solid-liquid separation using a solid-liquid separation device, and the process proceeds to a crystal or amorphous washing step in the solid-liquid separation device.
  • the mother liquor adhering to the solid surface is washed away using an organic solvent such as water or methanol or a water-containing solvent as the washing liquid, and then the washing liquid is drained.
  • the electrical conductivity of the cleaning liquid separated by the solid-liquid separation is continuously measured and the value is set simultaneously with the execution of the cleaning and liquid removal process. Repeat washing and draining until below the value. When the value of electrical conductivity reaches the set value, the cleaning is finished and the process proceeds to the final liquid removal process.
  • FIG. 1 shows the configuration of the crystal cleaning apparatus in the first specific example of the present invention.
  • solid-liquid separation of the slurry is performed by centrifugation.
  • the centrifugal filtration device 1 used in this specific example is a force that is a general basket type centrifugal filter, but is not limited thereto.
  • the main body of the centrifugal filtration device 1 includes an outer tank 10 and an inner tank 11.
  • the outer tub 10 is fixed to a housing (not shown), and the inner tub 11 is a rotating cylinder provided with a large number of minute holes, and is rotated at high speed. Can.
  • the centrifugal filtration device 1 further includes a slurry supply port 12 for supplying the slurry into the inner tank 11, and a cleaning nozzle for spraying a cleaning solution for cleaning the crystal or amorphous material that has also been separated from the slurry force by centrifugal filtration.
  • a filtrate line 14 is attached to discharge the filtrate of the mother liquor or washing solution separated by centrifugal filtration.
  • a conical protrusion can be provided in the center of the bottom of the inner tank 11 for the purpose of dispersing the slurry uniformly when the slurry is supplied.
  • an electrical conductivity meter 15 is attached to the filtrate line 14 for measuring the electrical conductivity of the filtrate from which the slurry force has also been removed by centrifugal filtration.
  • the slurry is supplied into the inner tank 11, and separation of crystals and mother liquor is started. Crystals are attached to the inner surface of the inner tank 11 by centrifugal force. On the other hand, the mother liquor is drained through a number of micropores provided in the inner tank 11. After the mother liquor has been drained, the crystal is washed by spraying the crystal with a cleaning liquid from the cleaning nozzle 13. At this time, the cleaning liquid is drained through a large number of micropores provided in the inner tank 11. The drained mother liquor and cleaning liquid are discharged through the filtrate line 14.
  • the electrical conductivity meter 15 continuously measures the electrical conductivity of the drained mother liquor and cleaning solution, and sends this measurement data to the control unit (not shown). , To analyze.
  • the measured value of the conductivity meter can also be displayed on the monitor.
  • the washing state can be detected quickly without stopping the washing and draining operation.
  • FIG. 2 shows the configuration of the crystal cleaning apparatus in the second specific example of the present invention.
  • solid-liquid separation of the slurry is performed by suction filtration.
  • the suction filtration device 2 used in this specific example is a general laboratory vacuum filtration instrument, but is not limited thereto.
  • the suction filtration device 2 includes a suction funnel 20 and a suction bottle 24, both of which are connected by a filtrate line 22.
  • An electric conductivity meter 23 is attached to the filtrate line 22, and a vacuum line 25 is attached to the suction bottle 24.
  • the slurry is supplied onto it and a vacuum is applied from the vacuum line 25 to start separation of crystals and mother liquor.
  • the crystal is pasted by 21 pieces of filter cloth from vacuum suction.
  • the drained mother liquor passes through the filtrate line 22 and accumulates in the suction bottle 24.
  • Suction funnel 20 The upper force can also be sprayed on the crystal surface Perform crystal washing.
  • the drained washing liquid passes through the filtrate line 22 and is collected in the suction bottle 24.
  • the electrical conductivity meter 23 Concurrently with the draining and washing, the electrical conductivity meter 23 continuously measures the electrical conductivity of the drained mother liquor and washing solution.
  • the washing state can be detected quickly without stopping the washing and draining operation.
  • FIG. 5 shows an example of a graph showing the relationship between the measured electric conductivity and the number of times of washing in crystal washing by the method of the present invention.
  • each symbol indicates the change over time in the electrical conductivity of the filtrate when the mother liquor separation and crystal washing steps are performed independently.
  • the slurry conductivity (A region) has a high electrical conductivity value. Since the mother liquor has been drained, the conductivity meter readings are high. Thereafter, as the crystals are washed, the salt concentration of the washing solution decreases, so the measured value of the conductivity meter also decreases (B area).
  • Natural products from which crystals can be obtained by applying the method of the present invention include non-electrolytes or weak electrolytes such as neutral amino acids, peptides, nucleobases, nucleosides, sugars, or vitamins. .
  • Examples of the weak electrolyte include substances having an ionization degree of 0.05 or less, preferably 0.01 or less when dissolved in a cleaning solution at a concentration of ImolZL.
  • neutral amino acid examples include serine, gnoretamine, alanine, leucine, parin, iso-orcinine, glycine, phenylalanin, proline, tyrosine, threonine, tryptophan, methionine, cystine, cystine, and asparagine.
  • Examples of the peptide include dipeptides and tripeptides, and specific examples include gal-glutamine, dartathione and the like.
  • nucleobase examples include adenine, cytosine, guanine, hypoxanthine, thymine, uracil, xanthine and the like.
  • nucleoside examples include adenosine, cytidine, guanosine, inosine, uridine and the like.
  • saccharide examples include monosaccharides and oligosaccharides.
  • oligosaccharide examples include 2 to 5 oligosaccharides and 6 or more oligosaccharides.
  • vitamins for example, vitamin B, vitamin B, vitamin B, nicotinic acid, panto
  • the strong electrolyte contained in the slurry has an ionization degree of 0.1 or more, preferably 0.5 or more, and more preferably 0.7 when dissolved in a cleaning solution at a concentration of ImolZL.
  • the substance of 0.9 or more is most preferable, and inorganic and organic salts are mentioned.
  • Examples of the strong electrolyte include sodium salt, ammonium salt, potassium salt, calcium salt, and the like. Specifically, sodium sulfate, sodium chloride, sodium phosphate, ammonium sulfate, salt Examples include inorganic salts such as ammonium, ammonium phosphate, potassium sulfate, potassium chloride, and potassium phosphate.
  • the concentration of residual salt ions contained in the final product L-parin crystal was set to 90 ppm or less.
  • the electrical conductivity of the cleaning liquid which is a reference for completion of cleaning, was set to 100 ⁇ SZcm.
  • the centrifugal filter was stopped, the crystals were sampled, and the concentration of salt ions contained in the crystals was measured using silver nitrate (JP Chloride Chloride Test Method). The washing, sampling, and analysis operations were repeated until the salt ion reached 90 ppm. The obtained crystals were dried to obtain 50 kg of L-parin.
  • the centrifugal filter was stopped, the crystals were sampled, and the concentration of salt ions contained in the crystals was measured using silver nitrate (JP Chloride Chloride Test Method). The washing, sampling, and analysis operations were repeated until the salt ion concentration reached 70 ppm. The obtained crystals were dried to obtain 52 kg of L-isoleucine.
  • the centrifugal filter was stopped, the crystals were sampled, and the concentration of salt ions contained in the crystals was measured using silver nitrate (JP Chloride Chloride Test Method). The washing, sampling, and analysis operations were repeated until the salt ion concentration reached 80 ppm. The obtained crystals were dried to obtain 58 kg of L-leucine.
  • L-parin lOOg was added to 280 mL of 3 mol ZL hydrochloric acid and then hydrated to prepare 400 mL of L-parin hydrochloric acid solution.
  • 105 mL of 8 mol ZL of ammonia water was added at 30 mL Zh to obtain 430 mL of L-parin crystal slurry.
  • This slurry was separated with a suction funnel (125 ⁇ ) equipped with an electric conductivity meter (manufactured by HORIBA, Ltd.) as shown in Fig. 2 and the crystals and mother liquor were separated, and then lOOmL of 50% methanol was used for each washing.
  • L-parin lOOg was added to 280 mL of 3 mol ZL hydrochloric acid and then hydrated to prepare 400 mL of L-parin hydrochloric acid solution.
  • 105 mL of 8 mol ZL of ammonia water was added at 30 mL Zh to obtain 430 mL of L-parin crystal slurry.
  • This slurry is shown in Figure 2.
  • the crystal was washed with lOOmL of 50% methanol per wash.
  • the crystals were sampled and the chloride ion concentration in the crystals was measured using silver nitrate (Japan Chloride Chloride Test Method). The washing, sampling, and analysis operations were repeated until the chloride ion concentration reached 9 Oppm.
  • L-isoleucine lOOg was added to 380 mL of 1.5 mol ZL hydrochloric acid and then hydrated to prepare 500 mL of an L-iso-icine hydrochloric acid solution.
  • 95 mL of 8 mol ZL of ammonia water was added at 30 mL / h to obtain 595 mL of L-isoleucine crystal slurry.
  • This slurry is applied to a suction funnel (125) equipped with an electrical conductivity meter (manufactured by Horiba, Ltd.) as shown in Fig. 2.
  • the crystals and the mother liquor were separated by ⁇ ), and then washed with lOOmL of 50% methanol per wash.
  • L-isoleucine lOOg was added to 380 mL of 1.5 mol ZL hydrochloric acid and then hydrated to prepare 500 mL of an L-iso-icine hydrochloric acid solution.
  • 95 mL of 8 mol ZL of ammonia water was added at 30 mL / h to obtain 595 mL of L-isoleucine crystal slurry.
  • This slurry was separated with a suction funnel (125 ⁇ ) equipped with an electric conductivity meter (manufactured by Horiba, Ltd.) as shown in Fig. 2, and after separating crystals and mother liquor, lOOmL of 50% methanol was used for each washing. The crystals were washed.
  • the crystals were sampled, and the chloride ion concentration contained in the crystals was measured using silver nitrate (Japan Chloride Chloride Test Method). The washing, sampling, and analysis operations were repeated until the chloride ion concentration reached 9 Oppm.

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Abstract

　本発明は、非電解質または弱電解質の天然物の結晶またはアモルファスと、強電解質が溶解した母液とを含むスラリーから、高い純度で結晶またはアモルファスを分離精製するための洗浄効率の高い洗浄方法を提供する。本発明の洗浄方法において、非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスの洗浄時に発生する洗浄液の電気伝導度を連続的に測定することによって、サンプリング作業を行わずに、結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知する。

Description

明 細 書
結晶またはアモルファスの洗浄方法および洗浄装置
技術分野
[0001] 本発明は、濃縮晶析等による精製過程で生じるスラリー力 高純度の結晶またはァ モルファスを得るための結晶またはアモルファスの洗浄方法および洗浄装置に関す る。
背景技術
[0002] アミノ酸やペプチド等の天然物や合成物等の成分を含有する溶液から目的の成分 を単離精製する方法としては、例えば、濃縮晶析等による結晶化が行われている。こ のような結晶化の過程で、母液と結晶またはアモルファスとを含むスラリーが得られ、 このスラリーから固液分離によって結晶またはアモルファスを回収する。
[0003] 固液分離の方法としては、遠心ろ過や吸引ろ過が知られている。遠心ろ過には、バ スケット型の遠心ろ過装置が広く使用されている。吸引ろ過には、吸引びんおよび吸 引ロートからなる吸引ろ過装置が広く使用されている。
[0004] 通常、天然物を単離する際に得られるスラリーの母液には、目的物質の他に、天然 物を発酵等で製造するときの添加物や、天然物を精製するときの酸処理、アルカリ処 理または中和処理に用いる処理剤として、硫酸ナトリウム、リン酸アンモ-ゥム、塩ィ匕 ナトリウム等の塩のごとき強電解質や不純物が溶解している。
スラリーの固液分離の際に、充分に母液が脱液されず、上記の強電解質や不純物 が結晶に付着して残ると、製品純度の低下を引き起こすことになる。そこで、母液を 洗い流すことを目的として、分離された結晶等の固体部分を洗浄する。
[0005] 図 4のアクティビティ図を参照して、結晶またはアモルファスを洗浄し、精製するため の従来の方法を説明する。
最初に脱液すべきスラリーを固液分離装置に給液する。固液分離装置としては、一 般的なバスケット型遠心ろ過装置や吸引ろ過装置を用いる。
スラリー給液後、固液分離によって一定時間母液を脱液し、結晶またはァモルファ スの固体部分の洗浄工程に移行する。洗浄液として水またはメタノール等の有機溶 媒または含水溶媒を用いて、固体表面に付着している母液を洗い流し、次いで、洗 浄液を脱液する。
[0006] 1回洗浄するごとに、洗浄操作を停止して固体部分をサンプリングし、固体部分に 含まれる不純物量を測定する。予め設定した基準値を下回れば洗浄終了を決定し、 最終脱液工程に移行する。また、独立して上記洗浄工程を複数回試行し、不純物の 含有量が基準値以下である固体を取得するために必要な洗浄回数を把握し、その 回数に基づ ヽて予め洗浄工程における洗浄回数を設定する。設定回数の洗浄を行 つたら洗浄工程を終了し、最終の脱液工程に移行する。
[0007] 固体部分をサンプリングして測定する方法は、人手と時間を要するという欠点を有 し、予め洗浄回数を設定する方法は、分離状態の振れにも確実に対応できるように、 過剰な洗浄を実施せざるを得な 、と 、う欠点を有して ヽた。
そこで、洗浄ごとに固体部分をサンプリングして分析することなぐ結晶またはァモ ルファスの洗浄状態を迅速に検知する方法が求められていた。
[0008] 特開 2004— 231642号公報には、遠心分離する際の操作圧力をフラッシュ冷却し て晶析する工程の最終晶析圧力よりも高くすることによって高純度テレフタル酸を製 造する方法が開示され、特開 2004— 261710号公報には、結晶の粒度調整を行つ て洗浄の安定性および洗浄効率を向上した結晶の分離洗浄方法が開示されている 力 いずれの方法も、洗浄状態を検知し、理想的な状態で洗浄工程を終了すること につ ヽては考慮されて ヽな 、。
[0009] 特許文献 1：特開 2004— 231642号公報
特許文献 2：特開 2004— 261710号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、アミノ酸、ペプチド、核酸塩基、ヌクレオシド、糖類またはビタミン 類の天然物のごとき非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解 質が溶解した母液とを含むスラリーから、母液を脱液することによって結晶またはァモ ルファスを分離し、分離した結晶またはアモルファスを洗浄液を用いて洗浄し、洗浄 液を脱液する工程において、結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知して、適切 な時期に洗浄を終了させて、高純度な天然物を効率的に単離精製することができる 洗浄方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解質が 溶解した母液とを含むスラリーから固液分離装置を用いて母液を脱液することにより 結晶またはアモルファスを分離し、分離された結晶またはアモルファスをそのままそ の固液分離装置内で洗浄液を用いて洗浄する際に、洗浄操作を停止することなぐ 結晶またはアモルファスの洗浄状態を迅速に検知し、適切な状態で洗浄を終了する ことができる方法にっ 、て鋭意研究を行った。
その結果、脱液された洗浄液に含まれる電解質を検出することによって、結晶また はアモルファスの洗浄状態を検知し、洗浄操作を終了する最適な時期を決定できる ことを見出した。
[0012] 通常、非電解質または弱電解質の天然物を精製する際に生じるスラリーには目的 の天然物の他に、天然物を発酵等で製造するときの添加物や、天然物を精製すると きの酸処理、アルカリ処理または中和処理に用いる処理剤として、硫酸ナトリウム、リ ン酸アンモ-ゥム、塩ィ匕ナトリウム等の塩のごとき強電解質も含まれている。また、固 液分離により分離された天然物の結晶またはアモルファスの表面には母液が付着し ているため、前記結晶またはアモルファスは、上記塩などの強電解質を含有すること になる。その後の洗浄工程においては、洗浄液を結晶またはアモルファスの表面に 噴霧することで、洗浄液と母液が接触し、上記塩などの強電解質が洗浄液中に拡散 する。したがって、脱液された洗浄液の電気伝導度を測定すれば、前記結晶または アモルファスに含有される強電解質の量を検出することができる。洗浄を繰り返す場 合においても、結晶またはアモルファスの表面に塩などの強電解質が拡散した前回 の洗浄液が付着して ヽるため、上記と同様に脱液された洗浄液の電気伝導度を測定 することにより、洗浄中の結晶またはアモルファスに含有される強電解質の量を検出 することができる。
[0013] 目的の天然物が非電解質である場合、脱液された洗浄液の電気伝導度が洗浄液 自体の電気伝導度になれば、結晶またはアモルファスから強電解質が完全に除去さ れたことが確認でき、これによつて、天然物の結晶またはアモルファスの洗浄を終了 することができる。また、脱液された洗浄液の電気伝導度が、洗浄液自体の電気伝導 度を含めた所定値以下になれば、結晶またはアモルファスに含まれる強電解質量が 所定値力も導き出される濃度以下であることが確認でき、これによつて、結晶またはァ モルファスの洗浄を終了することもできる。上記の所定値は、スラリーに含まれる強電 解質の種類、洗浄液の種類、強電解質の残存許容濃度などに基づき設定される。
[0014] 目的の天然物が弱電解質である場合、結晶またはアモルファスを洗浄する溶液が その弱電解質を実質的に溶解しな 、ものであれば、上記した非電解質の結晶または アモルファスを洗浄するときと同様に、脱液される洗浄液の電気伝導度を測定するこ とにより、前記結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知することができる。また、洗 浄液がその弱電解質を溶解する溶液であっても、溶解した弱電解質の一部が電離 することに起因する電気伝導度は小さぐ脱液された洗浄液の電気伝導度の測定値 にはほとんど影響を及ぼさない。したがって、上記した非電解質の結晶またはァモル ファスを洗浄する場合と同様に、脱液される洗浄液の電気伝導度を測定することによ り、前記結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知することができる。
[0015] より具体的には、本発明は、以下の（1)〜（11)に関する。
(1) 非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解質が溶解した 母液とを含むスラリーカゝら結晶またはアモルファスを分離する工程、洗浄液を用いて 分離された結晶またはアモルファスを洗浄する工程および洗浄液を脱液する工程を 含み、
かつ、洗浄液の脱液工程で、脱液された洗浄液の電気伝導度を測定することにより 、結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知することを特徴とする結晶またはァモル ファスの洗浄方法。
(2) 非電解質または弱電解質が、中性アミノ酸、ペプチド、核酸塩基、ヌクレオシ ド、糖類およびビタミン類よりなる群力 選択される (1)に記載の洗浄方法。
(3) 中'性アミノ酸が、セリン、グノレタミン、ァラニン、ロイシン、ノ リン、イソロイシン、 グリシン、フエ二ルァラニン、プロリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、メチォニン 、システィン、シスチンおよびァスパラギンよりなる群力 選択される (2)に記載の洗 浄方法。
(4) ペプチドが、ジペプチドまたはトリペプチドである（2)に記載の洗浄方法。
(5) ペプチドが、ダルタチオンまたはァラ-ルグルタミンである（2)に記載の洗浄 方法。
(6) 核酸塩基が、アデニン、シトシン、グァニン、ヒポキサンチン、チミン、ゥラシル およびキサンチンよりなる群力 選択される (2)に記載の洗浄方法。
(7) ヌクレオシド力 アデノシン、シチジン、グアノシン、イノシンおよびゥリジンより なる群から選択される（2)に記載の洗浄方法。
(8) 糖類が単糖または 2〜5糖のオリゴ糖である（2)に記載の洗浄方法。
(9) 糖類が 6糖以上のオリゴ糖である（2)に記載の洗浄方法。
(10) ビタミン類が、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ニコチン酸、ノ ントテン酸、
1 2 6
葉酸、ビォチン、イノシトール、コリン、ビタミン B 、ビタミン C、ビタミンし、ビタミン P、
12 1
パラアミノ安息香酸、リポ酸、ォロット酸、カル-チンおよびメチルメチォニンよりなる 群から選択される (2)に記載の洗浄方法。
(11) 非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解質が溶解した 母液とを含むスラリーカゝら結晶またはアモルファスを分離する手段、洗浄液を用いて 分離された結晶またはアモルファスを洗浄する手段、洗浄液を脱液する手段および 脱液された洗浄液の電気伝導度を測定する手段を有する結晶またはアモルファスの 洗浄装置。
発明の効果
本発明の方法では、固液分離装置により分離された結晶またはアモルファスを、そ のまま、その固液分離装置内で洗浄するため、効率よく洗浄することが可能であり、 1 回の洗浄に必要な洗浄液の量を少なくすることができる。また、洗浄工程においてリ アルタイムに電気伝導度を測定することで最小限度の洗浄回数で洗浄を完了するこ とができるため、洗浄工程全体で使用する洗浄液の量を大幅に削減することができる 。 1回あたりの洗浄量および洗浄回数の削減により、強電解質やその他の不純物の 洗浄効率が良好であるにもかかわず、分離された結晶またはアモルファスを溶解させ てしまうため従来では使用できな力つた洗浄液も使用することができるようになった。 力べして、本発明によれば、スラリーの状態や用いる固液分離の方法によらず、結 晶またはアモルファスの洗浄状態を検知し、求められる結晶またはアモルファスの純 度に達した段階で洗浄操作を終了することによって、過剰な洗浄液の使用の防止、 洗浄時間の短縮、過度の洗浄による結晶またはアモルファスの損失、洗浄液やその 廃液処理に力かるコストの削減を達成することができる。
図面の簡単な説明
[図 1]本発明の第 1の具体例の結晶洗浄装置の概略図。
[図 2]本発明の第 2の具体例の結晶洗浄装置の概略図。
[図 3]本発明による結晶洗浄方法を示すアクティビティ図。
[図 4]従来の結晶洗浄方法を示すアクティビティ図。
[図 5]本発明の方法による結晶洗浄における電気伝導度測定値と洗浄回数との関係 を示すグラフ。
[図 6]ろ液の電気伝導度と得られた結晶中の塩化物イオン濃度との関係を示すグラフ 図。
符号の説明
1 、ろ過装置
10 外槽
11 内槽
12 スラリー給液口
13 洗浄ノズル
14 ろ液ライン
15 電気 fc導度十
2 吸引ろ過装置
20 吸引ロート
21 ろ布
22 ろ液ライン
23 電気 fc導度十
24 吸引びん 25 真空ライン
発明を実施するための最良の形態
[0019] 図 3のアクティビティ図を参照して、結晶またはアモルファスを洗浄し、精製するため の本発明による方法を説明する。
最初に脱液すべきスラリーを固液分離装置に給液する。固液分離装置としては、一 般的なバスケット型遠心ろ過装置や吸引ろ過装置を用いる。
スラリー給液後、固液分離装置を用いて固液分離によって母液を脱液し、そのまま 、その固液分離装置内で結晶またはアモルファスの洗浄工程に移行する。洗浄液と して水またはメタノール等の有機溶媒または含水溶媒を用いて、固体表面に付着し ている母液を洗い流し、次いで、洗浄液を脱液する。
[0020] 図 4で示す従来の方法では、スラリー給液および母液脱液を行った後、結晶洗浄 · 脱水を一回実施する。その後、分離機を停止させ、結晶のサンプリングを実施し、残 留する不純物含量を分析する。残留する不純物が設定値以上であった場合は、再 度洗浄、脱水を行い、サンプリングを行う。この作業を残留する不純物が設定値未満 になるまで繰り返す。残留する不純物が設定値未満になったことを確認した後に、最 終の脱液工程に移行する。
一方、本発明の方法によれば、図 3に示すように、洗浄や脱液工程の実施と同時に 、固液分離により分離された洗浄液の電気伝導度を連続的に計測し、その値が設定 値を下回るまで洗浄および脱液を繰り返す。電気伝導度の値が設定値に達すれば、 洗浄を終了し、最終脱液工程に移行する。
洗浄や脱液工程の実施と同時に、固液分離により分離された洗浄液の電気伝導度 を連続的に計測するため、洗浄工程を停止して固体部分をサンプリングする必要が ないので、無駄な時間や労力を省くことができる。
[0021] 図 1に本発明の第 1の具体例における結晶洗浄装置の構成を示す。第 1の具体例 では、遠心分離によってスラリーの固液分離を行う。この具体例において用いる遠心 ろ過装置 1は一般的なバスケット型遠心ろ過機である力 それに限るものではない。 この遠心ろ過装置 1の本体は外槽 10および内槽 11からなる。外槽 10は筐体（図示 せず）に固定され、内槽 11は微小孔が多数設けられた回転筒であり、高速回転させ ることができる。遠心ろ過装置 1には、さらに、スラリーを内槽 11内に給液するための スラリー給液口 12、遠心ろ過によりスラリー力も分離された結晶またはアモルファスを 洗浄するための洗浄液を噴霧する洗浄ノズル 13、および遠心ろ過によって分離され た母液または洗浄液のろ液を排出するろ液ライン 14が取り付けられて 、る。スラリー を給液したときに、スラリーを均一に飛散させる目的で、内槽 11の底部中心に、例え ば、円錐型の突出部を設けることができる。
また、ろ液ライン 14には、遠心ろ過によりスラリー力も脱液されたろ液の電気伝導度 を測定するための電気伝導度計 15が取り付けられている。
[0022] スラリーを内槽 11内に供給し、結晶と母液の分離を開始する。結晶は遠心力により 内槽 11の内面に張り付けられる。一方、母液は内槽 11に設けられた多数の微小孔 を通して脱液される。母液脱液後、結晶に洗浄ノズル 13から洗浄液を噴霧して、結 晶を洗浄する。このとき、洗浄液は内槽 11に設けられた多数の微小孔を通って脱液 される。脱液された母液や洗浄液は、ろ液ライン 14を通って排出される。
脱液および洗浄と並行して、電気伝導度計 15によって、この脱液された母液や洗 浄液の電気伝導度を連続的に測定し、この測定データを制御部（図示せず）に送り、 解析する。電気伝導度計の測定値をモニター表示することもできる。
ろ液ライン 14を通って排出される母液や洗浄液の電気伝導度を測定するので、洗 浄脱液操作を停止することなぐ迅速に洗浄状態を検知することができる。
[0023] 図 2に本発明の第 2の具体例における結晶洗浄装置の構成を示す。第 2の具体例 では、吸引ろ過によってスラリーの固液分離を行う。この具体例において用いる吸引 ろ過装置 2は一般的な実験用真空ろ過器具であるが、それに限るものではない。この 吸引ろ過装置 2は吸引ロート 20および吸引びん 24を備え、両者はろ液ライン 22によ つて連結されている。ろ液ライン 22には電気伝導度計 23が取り付けられ、吸引びん 2 4には真空ライン 25が取り付けられて 、る。
まず、吸引ロート 20の底部にろ布 21を敷いた後、その上にスラリーを供給し真空ラ イン 25から真空をかけることによって結晶と母液の分離を開始する。結晶は真空吸 引〖こよりろ布 21〖こ張り付けられる。脱液された母液は、ろ液ライン 22を通過し、吸引 びん 24に溜まる。吸引ロート 20上部力も結晶表面に洗浄液を噴霧することによって、 結晶洗浄を行う。脱液された洗浄液は、ろ液ライン 22を通過し、吸引びん 24に溜ま る。
脱液および洗浄と並行して、電気伝導度計 23によって、この脱液された母液や洗 浄液の電気伝導度を連続的に測定する。
ろ液ライン 22を通って排出される母液や洗浄液の電気伝導度を測定するので、洗 浄脱液操作を停止することなぐ迅速に洗浄状態を検知することができる。
[0024] 本発明の方法による結晶洗浄における電気伝導度測定値と洗浄回数との関係を 示すグラフの一例を図 5に示す。このグラフ中、各記号は、それぞれ、独立して母液 分離および結晶洗浄工程を実施したときのろ液の電気伝導度の経時変化を示す スラリー給液中 (A領域）は電気伝導度値が高い母液が排出されているため、電気 伝導度計測定値は高い値を示している。その後結晶が洗浄されるに従い、洗浄液の 塩濃度が減少するため、電気伝導度計の測定値も減少する (B領域)。
洗浄および洗浄液の脱液工程のろ液の電気伝導度のピークが設定値を下回るの を確認した後、洗浄を終了し、最終的に脱液を行い、結晶を回収する。
[0025] 本発明の方法を適用して結晶を得ることができる天然物としては、中性アミノ酸、ぺ プチド、核酸塩基、ヌクレオシド、糖類、またはビタミン類等の非電解質または弱電解 質が挙げられる。
弱電解質としては、洗浄液に ImolZLの濃度で溶解させたときの電離度が 0. 05 以下、好ましくは 0. 01以下の物質が挙げられる。
中'性アミノ酸としては、例えば、セリン、グノレタミン、ァラニン、ロイシン、パリン、イソ口 イシン、グリシン、フエ二ルァラニン、プロリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、メ チォニン、システィン、シスチン、ァスパラギン等が挙げられる。
ペプチドとしては、ジペプチドまたはトリペプチドが挙げられ、具体的には、例えば、 ァラ-ルグルタミン、ダルタチオン等が挙げられる。
核酸塩基としては、例えば、アデニン、シトシン、グァニン、ヒポキサンチン、チミン、 ゥラシル、キサンチン等が挙げられる。
ヌクレオシドとしては、アデノシン、シチジン、グアノシン、イノシン、ゥリジン等が挙げ られる。 糖類としては、単糖またはオリゴ糖が挙げられる。オリゴ糖としては、 2〜5糖のオリゴ 糖および 6糖以上のオリゴ糖が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ニコチン酸、パント
1 2 6
テン酸、葉酸、ビ才チン、イノシトーノレ、コリン、ビタミン B 、ビタミン C、ビタミン L、ビ
12 1 タミン!3、ノラァミノ安息香酸、リポ酸、ォロット酸、カル-チン、メチルメチォニン等が 挙げられる。
[0026] 本発明において、スラリー中に含有される強電解質としては、洗浄液に ImolZLの 濃度で溶解させたときの電離度が 0. 1以上、好ましくは 0. 5以上、さらに好ましくは 0 . 7以上、最も好ましくは 0. 9以上の物質が挙げられ、無機物や有機物の塩が挙げら れる。
強電解質としては、例えば、ナトリウム塩、アンモニゥム塩、カリウム塩、カルシウム塩 等を挙げることができ、具体的には、硫酸ナトリウム、塩ィ匕ナトリウム、リン酸ナトリウム 、硫酸アンモ-ゥム、塩ィ匕アンモ-ゥム、リン酸アンモ-ゥム、硫酸カリウム、塩化カリ ゥム、リン酸カリウム等の無機塩が挙げられる。
実施例
[0027] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定 されるものではない。
[0028] 実施例 1
L—パリン 70kgを 3molZLの塩酸 200Lに添加後、加水し、 L—パリン塩酸溶解液 280Lを調製した。この溶液に 8mol/Lのアンモニア水 75Lを 30L/hで添カロし、 L —ノリンの結晶スラリー 355Lを取得した。このスラリーを、図 1に示すような電気伝導 度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナベウィルテック社製 径 36インチ）で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 50%メタノールを用 いて結晶洗浄を行った。
[0029] また、最終産物である L—パリン結晶中に含まれる残存塩ィ匕物イオン濃度を 90pp m以下に設定した。
予め別の実験により、洗浄液の脱液により生じたろ液の電気伝導度と Lーノ リン結 晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度との関係を調べた結果 (図 6)、サンプル間の変動や測 定誤差を考慮して、電気伝導度が 100 SZcmであれば、塩化物イオン濃度が 70 〜90ppmの範囲にあることが分かった。
この結果を基に、実施例において、洗浄完了の基準となる洗浄液の電気伝導度を 100 μ SZcmと設定した。
[0030] 脱液された洗浄液の電気伝導度が 100 μ SZcmに達して ヽな 、場合は、 50%メタ ノールによる結晶洗浄を繰り返し、洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに到達した 時点で最終の脱水工程に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—パリン 50kgを得た。 イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 130分であった。結果を表 1に示 す。
[0031] 比較例 1
L—パリン 70kgを 3molZLの塩酸 200Lに添加後、加水し、 L—パリン塩酸溶解液 280Lを調製した。この溶液に 8mol/Lのアンモニア水 75Lを 30L/hで添カロし、 L —ノ リンの結晶スラリー 355Lを取得した。このスラリーを、図 1に示すような電気伝導 度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナベウィルテック社製 径 36インチ）で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 50%メタノールを用 いて結晶洗浄を行った。
洗浄および洗浄液の脱液後、遠心ろ過機を停止し、結晶のサンプリングを行い、硝 酸銀を用いて結晶に含まれる塩ィ匕物イオン濃度を測定した（日局塩化物試験法)。 塩ィ匕物イオンが 90ppmに到達するまで、洗浄、サンプリング、分析操作を繰り返した 。得られた結晶を乾燥し、 L—パリン 50kgを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 210分であった。結果を表 1に示 す。
[0032] [表 1] L パリンの結晶分離精製 工程 実施例 1 比較例 1
給液 3 0分 3 0分
母液脱液 2 0分 2 0分
4 0分 4 0分
洗浄 Z脱水
( 1 0分 X 4回） ( 1 0分 X 4回）
サンプリング 8 0分
7分析 ( 2 0分 X 4回）
最終脱水 4 0分 4 0分
合計時間 1 3 0分 2 1 0分
残存塩化物
9 0 p p m 9 0 p p m
イオン濃度
[0033] 実施例 2
L—イソロイシン 70kgを 2. Omol/Lの塩酸 260Lに添カロ後、加水し、 L—イソ口イシ ン塩酸溶解液 350Lを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 65Lを 30LZ hで添加し、 L—イソロイシンの結晶スラリー 415Lを取得した。このスラリーを、図 1に 示すような電気伝導度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナ ベウィルテック社製径 36インチ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 5 0%メタノールを用いて結晶洗浄を行った。
脱液された洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに達していない場合は、 50%メタ ノールによる洗浄を繰り返し、洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに到達した時点 で最終の脱水工程に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—イソロイシン 52kgを得た。 イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 70ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 130分であった。結果を表 2に示 す。
[0034] 比較例 2
L—イソロイシン 70kgを 2. Omol/Lの塩酸 260Lに添カロ後、加水し、 L—イソ口イシ ン塩酸溶解液 350Lを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 65Lを 30LZ hで添加し、 L—イソロイシンの結晶スラリー 415Lを取得した。このスラリーを、図 1に 示すような電気伝導度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナ ベウィルテック社製径 36インチ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 5 0%メタノールを用いて結晶洗浄を行った。
洗浄および洗浄液の脱液後、遠心ろ過機を停止し、結晶のサンプリングを行い、硝 酸銀を用いて結晶に含まれる塩ィ匕物イオン濃度を測定した（日局塩化物試験法)。 塩ィ匕物イオン濃度が 70ppmに到達するまで、洗浄、サンプリング、分析操作を繰り返 した。得られた結晶を乾燥し、 L—イソロイシン 52kgを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 70ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 210分であった。結果を表 2に示 す。
[0035] [表 2]
L 一イソ口イシンの結晶分離精製 工程 実施例 2 比較例 2
給液 3 0分 3 0分
母液脱液 2 0分 2 0分
4 0分 4 0分
洗浄 Z脱水
( 1 0分 X 4回） ( 1 0分 X 4回）
サンプリング 8 0分
/分析 ( 2 0分 X 4回）
最終脱水 4 0分 4 0分
合計時間 1 3 0分 2 1 0分
残存塩化物
/ 0 p p m 7 0 p p m
イオン濃度
[0036] 実施例 3
L一口イシン 70kgを 2. OmolZLの塩酸 260Lに添カ卩後、加水し、 L一口イシン塩酸 溶解液 350Lを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 65Lを 30LZhで添 加し、 L—ロイシンの結晶スラリー 415Lを取得した。このスラリーを、図 1に示すような 電気伝導度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナベウィルテ ック社製径 36インチ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 50%メタノ ールを用いて結晶洗浄を行った。
脱液された洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに達していない場合は、 50%メタ ノールによる結晶洗浄を繰り返し、洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに到達した 時点で最終の脱水工程に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—ロイシン 58kgを得た イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 80ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 120分であった。結果を表 3に示 す。
[0037] 比較例 3
L一口イシン 70kgを 2. OmolZLの塩酸 260Lに添カ卩後、加水し、 L一口イシン塩酸 溶解液 350Lを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 65Lを 30LZhで添 加し、 L—ロイシンの結晶スラリー 415Lを取得した。このスラリーを、図 1に示すような 電気伝導度計 (横河電機社製)を取り付けたバスケット型遠心ろ過機 (タナベウィルテ ック社製径 36インチ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき 50Lの 50%メタノ ールを用いて結晶洗浄を行った。
洗浄および洗浄液の脱液後、遠心ろ過機を停止し、結晶のサンプリングを行い、硝 酸銀を用いて結晶に含まれる塩ィ匕物イオン濃度を測定した（日局塩化物試験法)。 塩ィ匕物イオン濃度が 80ppmに到達するまで、洗浄、サンプリング、分析操作を繰り返 した。得られた結晶を乾燥し、 L—ロイシン 58kgを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 80ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 180分であった。結果を表 3に示 す。
[0038] [表 3] L ロイシンの結晶分離精製時間 工程 実施例 3 比較例 3
給液 3 0分 3 0分
母液脱液 2 0分 2 0分
3 0分 3 0分
洗浄 Z脱水
( 1 0分 X 3回） ( 1 0分 X 3回）
サンプリング 6 0分
7分析 ( 2 0分 X 3回）
最終脱水 4 0分 4 0分
合計時間 1 2 0分 1 8 0分
残存塩化物
8 0 p p m 8 0 p p m
イオン濃度
[0039] 実施例 4
L—パリン lOOgを 3molZLの塩酸 280mLに添カ卩後、加水し、 L—パリン塩酸溶解 液 400mLを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 105mLを 30mLZhで 添加し、 L—パリンの結晶スラリー 430mLを取得した。このスラリーを、図 2に示すよう な電気伝導度計 (堀場製作所製)を取り付けた吸引ロート (125πιπιΦ)で、結晶と母 液を分離後、 1回の洗浄につき lOOmLの 50%メタノールを用いて結晶洗浄を行った 脱液された洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに達していない場合は、 50%メタ ノールによる洗浄を繰り返し、洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに到達した時点 で最終の脱水工程に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—ノ リン 70gを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 42分であった。結果を表 4に示す
[0040] 比較例 4
L—パリン lOOgを 3molZLの塩酸 280mLに添カ卩後、加水し、 L—パリン塩酸溶解 液 400mLを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 105mLを 30mLZhで 添加し、 L—パリンの結晶スラリー 430mLを取得した。このスラリーを、図 2に示すよう な電気伝導度計 (堀場製作所製)を取り付けた吸引ロート (125πιπιΦ)で、結晶と母 液を分離後、 1回の洗浄につき lOOmLの 50%メタノールを用いて結晶洗浄を行った 洗浄および洗浄液の脱液後、結晶のサンプリングを行い、硝酸銀を用いて結晶に 含まれる塩化物イオン濃度を測定した（日局塩化物試験法)。塩化物イオン濃度が 9 Oppmに到達するまで、洗浄、サンプリング、分析操作を繰り返した。
結晶に含まれる塩ィ匕物イオン濃度が 90ppmに達した時点で、最終の脱水工程に 移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—ノ リン 70gを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 82分であった。結果を表 4に示す
[0041] [表 4]
L 一バリンの結晶分離精製時間 工程 実施例 4 比較例 4
給液 1分 1分
母液脱液 1分 1分
2 0分 2 0分
洗浄 Z脱水
〔 5分 X 4回) ( 5分 X 4回）
サンプリング 4 0分
Z分析 ( 1 0分 X 4回）
最終脱水 2 0分 2 0分
合計時間 4 2分 8 2分
残存塩化物
9 0 p p m 9 0 p p m
イオン濃度
[0042] 実施例 5
L—イソロイシン lOOgを 1. 5molZLの塩酸 380mLに添カ卩後、加水し、 L—イソ口 イシン塩酸溶解液 500mLを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 95mLを 30mL/hで添カ卩し、 L—イソロイシンの結晶スラリー 595mLを取得した。このスラリ 一を、図 2に示すような電気伝導度計 (堀場製作所製)を取り付けた吸引ロート (125 πιπιΦ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき lOOmLの 50%メタノールを用い て結晶洗浄を行った。
脱液された洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに達していない場合は、 50%メタ ノールによる洗浄を繰り返し、洗浄液の電気伝導度が 100 SZcmに到達した時点 で最終の脱水工程に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—イソロイシン 75gを得た。 イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 42分であった。結果を表 5に示す
[0043] 比較例 5
L—イソロイシン lOOgを 1. 5molZLの塩酸 380mLに添カ卩後、加水し、 L—イソ口 イシン塩酸溶解液 500mLを調製した。この溶液に 8molZLのアンモニア水 95mLを 30mL/hで添カ卩し、 L—イソロイシンの結晶スラリー 595mLを取得した。このスラリ 一を、図 2に示すような電気伝導度計 (堀場製作所製)を取り付けた吸引ロート (125 πιπιΦ)で、結晶と母液を分離後、 1回の洗浄につき lOOmLの 50%メタノールを用い て結晶洗浄を行った。
洗浄および洗浄液の脱水後、結晶のサンプリングを行い、硝酸銀を用いて結晶に 含まれる塩化物イオン濃度を測定した（日局塩化物試験法)。塩化物イオン濃度が 9 Oppmに到達するまで、洗浄、サンプリング、分析操作を繰り返した。
結晶に含まれる塩ィ匕物イオン濃度が 90ppmに到達した時点で、最終の脱水工程 に移行し、得られた結晶を乾燥し、 L—イソロイシン 75gを得た。
イオンクロマト分析にて確認した結果、得られた結晶中の残存塩ィ匕物イオン濃度は 90ppmであった。また、結晶分離に要する時間は 82分であった。結果を表 5に示す
[0044] [表 5] L バリンの結晶分離精製時間 工程 実施例 5 比較例 5 給液 1分 1分
母液脱液 1分 1分
2 0分 2 0分
洗浄/脱水
( 5分 4回） ( 5分 X 4回）
サンプリング 4 0分
,分析 ( 1 0分 X 4回）
最終脱水 2 0分 2 0分 合計時間 4 2分 8 2分
残存塩化物
9 0 p p m 9 0 ρ p m
イオン濃度 実施例 1〜4の結果と比較例 1〜4の結果とを比較すると、本発明の結晶洗浄方法 を用いれば、従来の結晶洗浄方法と同等の残存塩ィ匕物イオン濃度にまで低下させる ための結晶洗浄時間を約 50〜70%に短縮することができることが明らかとなった。

Claims

請求の範囲
[I] 非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解質が溶解した母液と を含むスラリーカゝら結晶またはアモルファスを分離する工程、洗浄液を用いて分離さ れた結晶またはアモルファスを洗浄する工程および洗浄液を脱液する工程を含み、 かつ、洗浄液の脱液工程で、脱液された洗浄液の電気伝導度を測定することにより 、結晶またはアモルファスの洗浄状態を検知することを特徴とする結晶またはァモル ファスの洗浄方法。
[2] 非電解質または弱電解質が、中性アミノ酸、ペプチド、核酸塩基、ヌクレオシド、糖 類およびビタミン類よりなる群から選択される請求項 1に記載の洗浄方法。
[3] 中'性アミノ酸が、セリン、グノレタミン、ァラニン、ロイシン、ノ リン、イソロイシン、グリシ ン、フエ二ルァラニン、プロリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、メチォニン、シス ティン、シスチンおよびァスパラギンよりなる群力 選択される請求項 2に記載の洗浄 方法。
[4] ペプチドが、ジペプチドまたはトリペプチドである請求項 2に記載の洗浄方法。
[5] ペプチドが、ダルタチオンまたはァラニルグルタミンである請求項 2に記載の洗浄方 法。
[6] 核酸塩基が、アデニン、シトシン、グァニン、ヒポキサンチン、チミン、ゥラシルおよび キサンチンよりなる群から選択される請求項 2に記載の洗浄方法。
[7] ヌクレオシド力 アデノシン、シチジン、グアノシン、イノシンおよびゥリジンよりなる群 から選択される請求項 2に記載の洗浄方法。
[8] 糖類が単糖または 2〜5糖のオリゴ糖である請求項 2に記載の洗浄方法。
[9] 糖類が 6糖以上のオリゴ糖である請求項 2に記載の洗浄方法。
[10] ビタミン類が、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸、
1 2 6
ビ才チン、イノシトーノレ、コリン、ビタミン B 、ビタミン C、ビタミン L、ビタミン P、ノ ラァ
12 1
ミノ安息香酸、リポ酸、ォロット酸、カル-チンおよびメチルメチォニンよりなる群から 選択される請求項 2に記載の洗浄方法。
[II] 非電解質または弱電解質の結晶またはアモルファスと、強電解質が溶解した母液と を含むスラリー力 結晶またはアモルファスを分離する手段、洗浄液を用いて分離さ れた結晶またはアモルファスを洗浄する手段、洗浄液を脱液する手段および脱液さ れた洗浄液の電気伝導度を測定する手段を有する結晶またはアモルファスの洗浄 装置。
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