WO2007017539A1 - Nuevas formulaciones sólidas de carotenoides y procedimiento para su obtención - Google Patents

Nuevas formulaciones sólidas de carotenoides y procedimiento para su obtención Download PDF

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WO2007017539A1
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hydrophilic
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carotene
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Pedro Garcia Fuentes
Francisco VICENTE BAÑOS
Pablo Gamboa Gil De Sola
Manuel Esteban Morales
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Antas Pharma, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates, in a broad sense, to new formulations that make it possible to solubilize lipophilic substances in hydrophilic media, for their integration into medicaments and nutraceuticals. More specifically, this invention defines solid formulations of carotenoids, terpenes, fat-soluble vitamins or mixtures thereof, soluble in hydrophilic media, as well as the process for obtaining them at low temperatures, for application in pharmaceutical and nutraceuticals.
  • Nutraceuticals, or functional foods are defined simply as those foods that, in addition to nourishing man, offer health benefits and reduce the risk of disease. This very interesting aspect of food is being subject to an important development in recent times, given the interest of society and health authorities in educating society in a healthy diet, which allows to have a healthy population and, as a consequence , associated with low healthcare costs.
  • the citizen prefers to nourish himself well while taking care of his health, and to carry out this, he is developing a great sensitivity for everything related to natural products, trying to limit his toxicity.
  • the food industry has a great challenge, because, in addition to nurturing, it has the responsibility of developing and offering new safe and healthy products for the well-being of civilization.
  • the food companies are developing a series of natural and Nutraceutical products that satisfy the strong demand for Health through food, and therefore natural ingredients. In this way, they have begun to introduce a wide range of products, aimed at improving or reducing diseases such as osteoporosis, colon cancer, cholesterol and the risks of coronary heart disease, diabetes, anemia and many others.
  • a line of important products, used for the elaboration of functional or nutraceutical foods, is found in the group of lipophilic substances formed by carotenoids.
  • Carotenoids belong to the group of terpenoids, also called isoprenoids, because isoprene is their biological precursor.
  • the terpenoids have a great structural variety, derived from the repetitive fusion of branched units of five carbons based on the structure of the isopentenyl, are monomers considered as isoprenic units and are classified by the number of units of five carbons containing mono, sesqui, di, tri, tetraterpenes, etc.
  • Products that come from isoprene metabolism also include carotenoids, terpenes and fat-soluble vitamins, among others.
  • Carotenoids abundantly present both in the animal and vegetable kingdom, have important beneficial properties for man, being used both in Pharmacy and in Nutraceuticals, as natural dyes and products of very low toxicity.
  • Carotenoids have a structure consisting of eight units of isoprenes (squalene), of general formula (I).
  • the carotenes which are isoprenoid hydrocarbons that do not contain oxygen and are formed by long molecules with a system of alternating, double and simple conjugated bonds, topped at each end by an unsaturated cyclohexane ring and that have yellow color - Orange and xanthophylls, which have a structure very similar to that of carotenes and their difference is based on the incorporation of oxygen at the ends of the molecule and in that they are yellow.
  • carotenoids Lycopene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -cryptoxanthin, Zeaxanthin, Lutein, Neoxanthin, Violaxanthin, Fucoxanthin, Cantaxanthin, Astaxanthin, Capsantin, Capsorubin and ⁇ -apo-8'- carotenal
  • carotenoids precursor of vitamin A such as ⁇ -carotene, antioxidants, anti-cancer, prevention of macular degeneration, etc.
  • carotenoids precursor of vitamin A such as ⁇ -carotene, antioxidants, anti-cancer, prevention of macular degeneration, etc.
  • ⁇ -carotene precursor of vitamin A
  • antioxidants antioxidants
  • anti-cancer prevention of macular degeneration, etc.
  • color ranging from yellow to red from ⁇ -carotene, to the red tile of lycopene, to the intense yellow of the lutein, to the orange of the cantaxanthin, or to the pink salmon of the astaxanthin that allows them to be also used as natural dyes.
  • Vitamins because of their beneficial properties for health, are also used in the elaboration of functional or nutraceutical foods. Vitamins are essential organic compounds for specific metabolic reactions that cannot synthesize human tissue cells from simple metabolites. Many act as coenzymes or parts of enzymes and are responsible for promoting essential chemical reactions. Vitamins are classified into two groups by their solubility, which determines to some extent their stability, their presence in food, distribution in body fluids and storage capacity in tissues. Thus vitamins are classified into water soluble and fat soluble vitamins. The fat-soluble vitamins are Ia, D, E and K.
  • the US3206316 patent was the first to describe an industrial method of manufacturing these dyes in a solid form and their application in the pharmaceutical and food industry, however it presents important drawbacks derived mainly from the use of jellies, very controversial raw material and subjected to a close monitoring by the health authorities due on the one hand to the known problem of allergies and on the other to bovine spongiform encephalopathy (BSE) or bad mad cows, and halogenated solvents, environmentally prohibited for degrading the ozone layer.
  • BSE bovine spongiform encephalopathy
  • halogenated solvents environmentally prohibited for degrading the ozone layer.
  • the gelatin is also used, with the drawbacks mentioned above.
  • EP0795585 describes a microencapsulation process using really complex lecithins.
  • EP0278284 describes the preparation of a solid dispersion, using complex matrices, in addition to lecithins and complex formulation masses for product realization. Regardless of this, the process is performed at high temperatures.
  • Patent application WO03045167 describes a microcapsule limited to lycopene, preferably derived from tomato pulp concentrates, covered with a thin layer of water insoluble protein polymers.
  • EP0981969 describes joint formulations of ⁇ -carotene, lycopene and lutein, not dispersible in water at room temperature.
  • US6287615 describes similar microencapsulations using non-ionic emulsifiers, such as Tween®.
  • the US4522743 patent defines formulations, mainly of retinol, which uses complex solvents (alcohols, ketones ...), using complex installations to obtain them at high temperatures, based on the fact that carotenoids have a higher solubility the higher the temperature to which the solvents are subjected.
  • the authors of the present invention have developed a simple and low investment procedure, thanks to the energy savings derived from the use of low temperatures, obtaining formulations of lipophilic substances selected from carotenoids, terpenes, fat-soluble vitamins or mixtures thereof, which they have, surprisingly, high solubility in hydrophilic media, from exclusively natural raw materials, providing safer products for the health of the consumer and of higher quality because the use of low temperatures prevents the degradation of the active ingredients, keeping intact its coloring and nutraceutical properties.
  • the main object of the present invention is to provide a simple and economical process for obtaining, at low temperatures, solid formulations comprising at least one carotenoid, a terpene, a fat-soluble vitamin or mixtures thereof, soluble in hydrophilic media.
  • Another object of the invention is to provide a solid formulation comprising at least one carotenoid, a terpene, a fat-soluble vitamin, or their mixtures, soluble in hydrophilic media, obtained by the above procedure.
  • a main aspect of the invention contemplates a process for obtaining solid formulations comprising at least one carotenoid, a terpene, a fat-soluble vitamin or mixtures thereof, soluble in hydrophilic media, comprising the following steps:
  • a hydrophilic matrix of vegetable origin by dissolving a mixture comprising pectin and / or vegetable proteins, dextrins and sucrose in deionized water, heating under stirring and at a neutral pH by adding NaOH and traces of calcium ion, until the formation of a gel ;
  • the mixtures of steps a) and b) are heated to a temperature ranging between 20 and 70 0 C.
  • Pectins used in the preparation of the hydrophilic matrix (step a), are gelling agents that can also act as thickeners, moisturizers and stabilizers.
  • Pectins do not possess exact and fixed structures (S. Pérez, K. Mazeau and C. Hervé du Penhoat, "The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides", Plant Physiol. Biochem. 38 (2000) 37-55), although They are mainly formed by groups of D-galacturonic acid residues, with "filamentous” and “smooth” regions.
  • the molecule does not adopt a fixed conformation in solution, but extends and curves with great flexibility.
  • Pectin is even more flexible, and may even contain groups of arabinogalactose
  • the carbohydrate groups tend to expand the structure of the pectin, as a result of the change, unless they interact with MC divalent cations.
  • the pectin used in stage a) is citrus pectin.
  • Citrus pectin has a complex structure of small homo polymeric entities, partially methylated of free residues and without obstacles known in the Saxon literature as "smooth" poly- ⁇ - (1- »4) -D-galacturonic, (III) and is responsible for the property of gel formation, unlike the non-gelling "filamentous" structures ⁇ - (1- »2) -L-ramnosyl- ⁇ - (1 ⁇ 4) -D-galacturonosyl (IV).
  • non-genetically modified soy protein can be used as a gelling agent instead of pectin, or in combination with it.
  • the dextrin used in preferred embodiments of the preparation of the hydrophilic matrix is soluble in cold water, characteristic that improves with high concentrations of sucrose, has low viscosity, is not gelling, forms protective films at the time of drying of the material, and facilitates the transfer between the different phases of the formulation, acting as a disintegrating and protective agent.
  • sucrose in the hydrophilic matrix allows a control of the viscosity, in addition to facilitating the disintegration of the formulation when it has dried and then hydrated to produce the suspension of the active ingredient (A. Tsoga, RK Richardson and ER Morris, "Role of cosolutes in gelation of high methoxy pectin.” Par ⁇ 1. Compar ⁇ son of sugars and polyols ", Food Hydrocolloids 18 (2004) 907-919).
  • an antioxidant preferably ascorbyl palmitate
  • a lipophilic phase is prepared by dissolving a mixture comprising the active ingredient, in non-halogenated solvents accepted in food, preferably ethyl acetate, solvent accepted in food and environmentally friendly, heating, under stirring, at a temperature of 20 -70 0 C, subsequently adding antioxidants, vegetable oils, or a mixture of both, preferably sunflower oil rich in tocopherol.
  • stage a The formation of the gel in stage a) facilitates the entrapment and dispersion of lipophilic colloids of stage b).
  • the active ingredient is a carotenoid, selected from ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, astaxanthin, canthaxanthin, lutein , capsantin, capsorubin, apocarotenal, ⁇ -cryptoxanthin, violeritrine, zeaxanthin, esters or carboesters containing these carotenoids, and mixtures thereof.
  • a carotenoid selected from ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, astaxanthin, canthaxanthin, lutein , capsantin, capsorubin, apocarotenal, ⁇ -cryptoxanthin, violeritrine, zeaxanthin, esters or carboesters containing these carotenoids, and mixtures thereof.
  • the lipophilic phase is slowly added on the hydrophilic matrix (step c), allowing the mixture to react for 1 hour under stirring, at reflux and without stopping the stirring at 3,000 rpm.
  • the solvent is distilled at 60 0 C and vacuum for obtaining a stable emulsion and, in the case of carotenoids, strongly colored, susceptible to be used as food coloring product or in pharmacy.
  • This emulsion is dried by evaporation in a rotary evaporator to obtain a solid elastic mass.
  • the distilled solvent can be recovered and reused in subsequent formulations.
  • the product obtained can be dried using technologies known commercially as "spray-dried" (atomization or fluid bed), resulting in homogeneous formulations.
  • the obtained mass is ground to obtain a powder that is dispersed almost instantaneously in cold water, with a content of 0.1 to 20% in active ingredient and with a particle size between 10-100 microns.
  • This dispersion is stable over time and is composed of excipients of natural origin.
  • the low working temperatures used in this procedure allow to develop a simple and energy efficient procedure.
  • these temperatures allow obtaining a final product of higher quality, since the use of high temperatures implies partial degradation and isomerization of the active ingredients, which may affect its coloring and nutraceutical properties.
  • a solid formulation comprising at least one carotenoid, a terpene, a fat-soluble vitamin or its mixtures, soluble in hydrophilic media, obtained by the procedure described above.
  • This formulation is composed of exclusively natural raw materials and is constituted by a hydrophilic vegetable matrix, free of any substance of animal origin, which encapsulates the active ingredients allowing them to solubilize and / or disperse in cold water.
  • the high solubility in hydrophilic media of the active ingredients allows them to be integrated into formulations for the production of medicaments in different pharmaceutical forms such as tablets, sachets, capsules, syrups, granules, drinkable vials, or in the production of nutraceuticals such as low-calorie beverages, juices and products enriched in vitamins, soft drinks, "bios" products, milk, ice cream, yogurt, butter, margarine, sauces, soups, etc., using materials of natural origin and food solvents, respectful of the environment.
  • the dried product was formulated ⁇ -carotene with a content of 9-10%.
  • the lipophilic phase was added on the hydrophilic one at a rate of 10 ml / min. It was left for an hour under heavy agitation of 3,000 rpm and at reflux. During this time there was an intimate mixture of all the components, developing a yellowish orange color.
  • the dried product was formulated ⁇ -carotene with a content of 9-10%.
  • Lipophilic phase 2 g of ⁇ -carotene, 4 g of sunflower oil with 50 ppm of d- ⁇ - tocopherol were weighed, and added to a flask of 1 I with 500 ml of ethyl acetate refluxing 7O 0 C, under stirring until dissolution of ⁇ -carotene.
  • the lipophilic phase was added on the hydrophilic one at a rate of 10 ml / min. Under heavy agitation of 3,000 rpm and at reflux it was allowed to stand for one hour. During this time there was an intimate mixture of all the components, and a yellowish orange color developed.
  • the solvent was very easily distilled at 6O 0 C, and at low pressure, from water vapor, until the ethyl acetate was extracted, which was reused for the following formulation.
  • the dried product was ⁇ -carotene formulated with a content of 4-5%.
  • Hydrophilic Phase i Weighed 13 g of citrus pectin, 2 g of ascorbyl palmitate, 13 g of dextrin, 8 g of sucrose, 0.2 g of sodium hydroxide and 50 ppm Ca +2 in the form of CaCb - added to a flask of 2 I the reagents and 500 ml of deionized water, with stirring of 3,000 rpm until the dissolution of all the components. The dissolution was carried out at 7O 0 C.
  • the lipophilic phase was added on the hydrophilic one at a rate of 10 ml / min. It was left for an hour under heavy agitation of 3,000 rpm and at reflux. During this time there was an intimate mixture of all the components, and a yellowish orange color developed.
  • the dried product was formulated ⁇ -carotene with a content of 4-5%.
  • the lipophilic phase was added to the hydrophilic one at a rate of 10 ml / min. It was left for an hour under heavy agitation of 3,000 rpm and at reflux. During this time it It produced an intimate mixture of all the components, and a very intense yellow color developed.
  • the dried product was formulated lutein with a content of 9-10%
  • the lipophilic phase was added on the hydrophilic one at a rate of 10 ml / min. It was left for an hour under heavy agitation of 3,000 rpm and at reflux. During this time an intimate mixture of all the components was produced, and an intense lemon yellow color developed.

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Abstract

Procedimiento para la obtención de formulaciones sólidas que comprenden al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos que comprende preparar una matriz hidrofílica de origen exclusivamente vegetal, a partir de una mezcla que comprende pectina y/o proteínas vegetales, dextrinas y sacarosa y una fase lipofílica que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, a una temperatura que varía entre 0-70 °C. La alta solubilidad en medios hidrofílicos de los ingredientes activos, conseguida a bajas temperaturas a partir del procedimiento descrito, permite integrarlos en formulaciones para la producción de medicamentos, en diferentes formas farmacéuticas, y nutracéuticos.

Description

NUEVAS FORMULACIONES SÓLIDAS DE CAROTENOIDES Y PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere, en sentido amplio, a nuevas formulaciones que permiten solubilizar sustancias lipofílicas en medios hidrofílicos, para su integración en medicamentos y nutracéuticos. Más concretamente, esta invención define formulaciones sólidas de carotenoides, terpenos, vitaminas liposolubles ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos, así como el procedimiento para su obtención a bajas temperaturas, para su aplicación en farmacéutica y nutracéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los Nutracéuticos, ó alimentos funcionales, se definen de forma sencilla como aquellos alimentos que, además de nutrir al hombre, ofrecen beneficios para Ia salud y reducen el riesgo de sufrir enfermedades. Este interesantísimo aspecto de Ia alimentación está siendo objeto de un importante desarrollo en los últimos tiempos, habida cuenta el interés de Ia sociedad y de las autoridades sanitarias en educar a Ia sociedad en una alimentación saludable, que permita tener una población sana y, como consecuencia, asociada a bajos costes sanitarios.
Por otro lado, el ciudadano prefiere nutrirse bien a Ia vez que cuidar su salud, y para llevar esto a cabo, está desarrollando una gran sensibilidad por todo Io relacionado con productos naturales, tratando de limitar su toxicidad. Así hablamos de colorantes naturales, aditivos naturales, etc., asociando Ia salud a Io natural. Por tanto, Ia industria alimentaria tiene hoy un gran reto, porque, además de nutrir, tiene Ia responsabilidad de desarrollar y ofrecer nuevos productos seguros y saludables para el bienestar de Ia humanidad. Para ello, las empresas de alimentación, están desarrollando una serie de productos naturales y Nutracéuticos que satisfacen así Ia fuerte demanda de Salud a través de Ia alimentación, y por ende de ingredientes naturales. De esta manera, han comenzado a introducir una amplia oferta de productos, orientados a mejorar o reducir enfermedades como Ia osteoporosis, el cáncer de colón, el colesterol y los riesgos de enfermedades coronarias, diabetes, anemia y muchas otras.
Estos ingredientes naturales los podemos conseguir mediante Ia extracción a partir de materias primas naturales, biosíntesis, fermentaciones o síntesis química, construyendo estructuras moleculares iguales a las de Ia naturaleza.
Una línea de productos importantes, empleados para Ia elaboración de alimentos funcionales o nutracéuticos, Ia encontramos en el grupo de sustancias lipofílicas formado por los carotenoides.
Los carotenoides pertenecen al grupo de los terpenoides, llamados también isoprenoides por ser el isopreno su precursor biológico. Los terpenoides presentan una gran variedad estructural, derivan de Ia fusión repetitiva de unidades ramificadas de cinco carbonos basadas en Ia estructura del isopentenilo, son monómeros considerados como unidades isoprénicas y se clasifican por el número de unidades de cinco carbonos que contienen en mono, sesqui, di, tri, tetraterpenos, etc. Los productos que provienen del metabolismo del isopreno abarcan además de los carotenoides, a los terpenos y las vitaminas liposolubles, entre otros.
Los carotenoides, presentes de forma abundante tanto en el reino animal como vegetal, presentan importantes propiedades beneficiosas para el hombre, empleándose tanto en Farmacia como en Nutraceútica, como colorantes naturales y productos de bajísima toxicidad. Los carotenoides tienen una estructura que consiste en ocho unidades de isoprenos (escualeno), de fórmula general (I).
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Dentro de los carotenoides se encuentran los carotenos, que son hidrocarburos isoprenoides que no contienen oxígeno y están formados por largas moléculas con un sistema de enlaces conjugados alternantes, dobles y sencillos, rematados en cada extremo por un anillo de ciclohexano insaturado y que tienen color amarillo-anaranjado y las xantofilas, que tienen una estructura muy similar a Ia de los carotenos y su diferencia estriba en Ia incorporación de oxígeno en los extremos de Ia molécula y en que son de color amarillo.
La estructura (I), debidamente funcionarizada, da lugar a los carotenoides conocidos, siendo las funciones químicas más frecuentes Ia hidroxi, metoxi, carboxi, oxo y epoxi.
Entre los carotenoides más conocidos encontramos el Licopeno, α-caroteno, β-caroteno, γ-caroteno, β-criptoxantina, Zeaxantina, Luteína, Neoxantina, Violaxantina, Fucoxantina, Cantaxantina, Astaxantina, Capsantina, Capsorubina y β-apo-8'-carotenal.
Otras estructuras son los norcarotenoides, donde uno o más átomos de carbono se eliminan de Ia típica cadena del Ia estructura C4o. Un buen ejemplo es el esqueleto C37 de ((3S,5R,6R,3'S,5'R,6'R)-epoxi-3,5,3'- trihidroxy-6,7-didehidro-5,6,5',6'-tetrahidro-10,11 ,20-trinor-beta,beta-caroten- 19',11 '-OHcIe 3-acetato) (II) (G. Britton, S. Liaaen-Jensen and H.Pfander "Isolation and Analysis", The Carotenoid Series, Volume 1a, ISBN 3-7643- 2908-4).
Muchas de las propiedades de los carotenoides se pueden revisar en recientes publicaciones así como el mecanismo de acción para poseer tan beneficiosas propiedades para Ia salud (Tapiero H, Townsend DM, Tew KD. "The role of carotenoids in the prevention of human pathologies" Biomed Pharmacother. 2004 Mar; 58(2): 100-10).
Las propiedades de los carotenoides (precursor de Ia vitamina A como el β- caroteno, antioxidantes, anticancerosos, prevención de Ia degeneración macular, etc.,) han fomentado su uso en alimentación, proporcionando además una gama de colores que van del amarillo al rojo del β-caroteno, al rojo teja del licopeno, al amarillo intenso de Ia luteína, al anaranjado de Ia cantaxantina, o al rosado salmón de la astaxantina que les permite ser empleados también como colorantes naturales.
Por otra parte, las vitaminas, por sus propiedades beneficiosas para Ia salud, también se emplean en Ia elaboración de alimentos funcionales o nutracéuticos. Las vitaminas son compuestos orgánicos esenciales para reacciones metabólicas específicas que no pueden sintetizar las células de los tejidos del hombre a partir de metabolitos simples. Muchas actúan como coenzimas o partes de enzimas y se encargan de promover reacciones químicas esenciales. Las vitaminas se clasifican en dos grupos por su solubilidad, Ia cual determina en algún grado su estabilidad, su presencia en alimentos, distribución en líquidos corporales y capacidad de almacenamiento en los tejidos. Así las vitaminas se clasifican en vitaminas hidrosolubles y liposolubles. Las vitaminas liposolubles son Ia A, D, E y K.
Tanto Ia estructura de los carotenoides, como Ia de los terpenos y vitaminas liposolubles presenta una muy baja relación grupos hidroxílicos / carbono, siendo por tanto insolubles en medio acuosos y poco solubles en medios lipofílicos, Io que hace necesario incluirlos en formulaciones farmacéuticas y nutracéuticas adecuadas que permitan que se solubilicen para poder cumplir así sus propiedades nutracéuticas ó colorantes.
En el documento US2004170734 se describe Ia fabricación de una emulsión de carotenos, susceptibles de ser utilizados en Ia alimentación como tal, con las desventajas propias de los líquidos en el manejo y estabilidad, además de Ia utilización de disolventes como Ia acetona y el empleo de emulgentes complejos, Io que aleja a Ia composición del concepto natural.
En Ia solicitud de patente WO9908549 se reivindica Ia producción de un pigmento coloreado, de uso limitado en derivados del tomate, y sin posibilidad de manejarse como sólido, con los subsiguientes problemas de estabilidad.
La patente US3206316 fue Ia primera en describir un método industrial de fabricación de estos colorantes de forma sólida y su aplicación en la industria farmacéutica y de Ia alimentación, sin embargo presenta importantes inconvenientes derivados principalmente del empleo de gelatinas, materia prima muy polémica y sometida a una estrecha vigilancia por las autoridades sanitarias debido por una parte al consabido problema de las alergias y por otra a Ia encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o mal de las vacas locas, y de disolventes halogenados, prohibidos medioambientalmente por degradar Ia capa de ozono. En Ia solicitud de patente WO200457980, se emplea también Ia gelatina, con los inconvenientes citados anteriormente.
En Ia solicitud de patente US2003129290 se emplean composiciones de carotenoides caracterizadas por Ia utilización de emulgentes de Ia familia de Ia lecitina y antiespumantes derivados de Ia silicona, lejos también del concepto natural demandado actualmente por el consumidor.
En Ia patente EP1300394 se comienzan a manejar conceptos de utilización de productos naturales como almidones, aunque la adición de limoneno a Ia formulación, para el aporte de sabor y fragancias, hacen que el proceso sea de uso limitado, pues aporta sabores a veces no deseados por los clientes, no considerándose un producto "neutro" en alimentación.
En Ia solicitud de patente US2001008644 se describe un proceso para Ia producción de microcápsulas de carotenoides, empleando disolventes halogenados, así como gelatinas de pescado, además de un complejo sistema de producción, costoso para proporcionar una homogenización en un tiempo mínimo, motivado por trabajar a altas temperaturas, de 100- 25O0C, Io que además produce una degradación parcial del producto final.
La Patente EP0795585 describe un proceso de microencapsulación utilizando lecitinas, realmente complejas.
La patente EP0278284 describe Ia preparación de una dispersión sólida, utilizando matrices complejas, además de lecitinas y complejas masas de formulación para realización del producto. Independientemente de esto, el proceso se realiza a altas temperaturas.
La solicitud de patente WO03045167 describe una microcápsula limitada al licopeno, procedente preferiblemente de concentrados de pulpa de tomates, cubierto con una fina capa de polímeros proteínicos insolubles en agua. La patente EP0981969 describe formulaciones conjuntas de β-caroteno, licopeno y luteína, no dispersables en agua a temperatura ambiente.
La patente US6287615 describe similares microencapsulaciones utilizando emulsificantes no iónicos, como Tween®.
La patente US4522743 define formulaciones, principalmente de retinol, que emplea disolventes complejos (alcoholes, cetonas...), empleando instalaciones complejas para su obtención a altas temperaturas, basándose en el hecho de que los carotenoides presentan una mayor solubilidad cuanto mayor es Ia temperatura a Ia que los disolventes son sometidos.
Para superar estos inconvenientes, los autores de Ia presente invención han desarrollado un procedimiento sencillo y de baja inversión, gracias al ahorro energético derivado del empleo de bajas temperaturas, obteniendo formulaciones de sustancias lipofílicas seleccionadas entre carotenoides, terpenos, vitaminas liposolubles ó sus mezclas, que presentan, de manera sorprendente, una alta solubilidad en medios hidrofílicos, a partir de materias primas exclusivamente naturales, proporcionando productos más seguros para Ia salud del consumidor y de mayor calidad debida a que el empleo de bajas temperaturas evita Ia degradación de los ingredientes activos, manteniendo intactas sus propiedades colorantes y nutracéuticas.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto principal de Ia presente invención es proporcionar un procedimiento sencillo y económico para Ia obtención, a bajas temperaturas, de formulaciones sólidas que comprenden al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos.
Otro objeto de Ia invención es proporcionar una formulación sólida que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble, ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos, obtenida mediante el procedimiento anterior.
Finalmente, es también objeto de esta invención proporcionar una formulación como Ia descrita anteriormente para su empleo en farmacia y alimentación.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto principal de Ia invención contempla un procedimiento para Ia obtención de formulaciones sólidas que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos, que comprende las siguientes etapas:
a. preparar una matriz hidrofílica de origen vegetal disolviendo una mezcla que comprende pectina y/o proteínas vegetales, dextrinas y sacarosa en agua desionizada, calentando bajo agitación y a un pH neutro mediante Ia adición de NaOH y trazas de ion Calcio, hasta Ia formación de un gel; b. preparar una fase lipofílica disolviendo una mezcla que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, en disolventes no halogenados aceptados en alimentación, calentando bajo agitación, y añadiendo posteriormente antioxidantes, aceites vegetales ó una mezcla de ambos; c. añadir Ia fase lipofílica sobre Ia matriz hidrofílica dejando reaccionar Ia mezcla durante 1 hora en agitación; d. destilar el disolvente a 60 0C y a vacío para Ia obtención de una emulsión; e. secar Ia emulsión por evaporación en rotavapor para Ia obtención de una masa elástica sólida; y f. moler Ia masa elástica sólida para Ia obtención de un polvo soluble en medio hidrofílico con un contenido del 0,1 al 20% en ingrediente activo y con un tamaño de partícula comprendido entre 10-100 mieras.
en el que Ia temperatura a Ia que se realiza todo el procedimiento varía entre 0-70 0C.
En realizaciones preferidas de Ia invención, las mezclas de las etapas a) y b) se calientan a una temperatura que varía entre 20 y 70 0C.
Las pectinas, empleadas en Ia preparación de Ia matriz hidrofílica (etapa a), son agentes gelificantes que también pueden actuar como espesantes, hidratantes y estabilizantes. Las pectinas de bajo contenido en grupos metilos (esterificadas menos del 50%) forman geles termorreversibles en presencia de iones calcio a pH entre 3 y 4,5, mientras que las pectinas muy metiladas, forman geles con Ia sacarosa y azucares en general a valores bajo de pH.
Las pectinas no poseen estructuras exactas y fijas (S. Pérez, K. Mazeau and C. Hervé du Penhoat, "The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides", Plant Physiol. Biochem. 38 (2000) 37-55), aunque principalmente están formadas por grupos de residuos de ácido D- galacturonico, con regiones "filamentosas" y "lisas".
Generalmente, Ia molécula no adopta en disolución una conformación fija, sino que se extiende y se curva con gran flexibilidad. La parte filamentosa de
Ia pectina es incluso más flexible, pudiendo incluso contener grupos de arabinogalactosas. Los grupos carbohidratos tienden a expandir Ia estructura de Ia pectina, como resultado del cambio, a menos que interactúen con cationes divalentes M-C. Ralet, V. Dronnet, H. C. Buchholt and J. F Thibault, "Enzymatically and chemically de-esterified lime pectins: characterísation, polyelectrolyte behaviour and calcium binding properties", Carbohydr. Res.
336 (2001) 117-125) (pKa=2,9) asegurando así en cualquier circunstancia, una carga negativa, y se reduce con bajas concentraciones de calcio y a bajas temperaturas y a valores de pH ácidos.
En realizaciones preferidas de Ia invención, Ia pectina empleada en Ia etapa a) es pectina citrus.
La pectina citrus posee una compleja estructura de pequeñas entidades homo poliméricas, parcialmente metiladas de residuos libre y sin obstáculos conocidos en Ia literatura sajona como "smooth" poli-α-(1-»4)-D- galacturonicos, (III) y es responsable de Ia propiedad de formación de gel, a diferencia de las estructuras "filamentosas" no gelificantes α -(1-»2)-L- ramnosil-α -(1→4)-D-galacturonosil (IV).
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En realizaciones particulares de Ia invención, se puede emplear proteína de soja no modificada genéticamente como agente gelificante en lugar de Ia pectina, o en combinación con ésta.
Por otro lado, Ia dextrina empleada en realizaciones preferidas de Ia preparación de Ia matriz hidrofílica, es soluble en agua fría, característica que mejora con altas concentraciones de sacarosa, presenta baja viscosidad, no es gelificante, forma películas de protección a Ia hora del secado del material, y facilita Ia transferencia entre las diferentes fases de Ia formulación, actuando como agente disgregante y protector.
Por otra parte, Ia adición de sacarosa en Ia matriz hidrofílica, permite un control de Ia viscosidad, además de facilitar Ia disgregación de Ia formulación cuando se ha secado e hidratándose después para producir Ia suspensión del ingrediente activo (A. Tsoga, R. K. Richardson and E. R. Morris, "Role of cosolutes in gelation of high methoxy pectin". Parí 1. Comparíson of sugars and polyols", Food Hydrocolloids 18 (2004) 907-919).
En realizaciones preferidas de Ia invención, para minimizar Ia oxidación y facilitar Ia transferencia del material, se añade, durante Ia preparación de Ia matriz hidrofílica, un antioxidante, preferiblemente el ascorbil palmitato. Paralelamente se prepara una fase lipofílica disolviendo una mezcla que comprende al ingrediente activo, en disolventes no halogenados aceptados en alimentación, preferiblemente el acetato de etilo, disolvente aceptado en alimentación y respetuoso con el medio ambiente, calentando, bajo agitación, a una temperatura de 20-70 0C, añadiendo posteriormente antioxidantes, aceites vegetales, ó una mezcla de ambos, preferiblemente aceite de girasol rico en tocoferol.
La formación del gel en Ia etapa a) facilita el atrapamiento y Ia dispersión de los coloides lipofílicos de Ia etapa b).
Pese a que cualquiera de los ingredientes activos citados puede ser microencapsulado en Ia matriz, en realizaciones preferidas de Ia invención el ingrediente activo es un carotenoide, seleccionado entre α-caroteno, β- caroteno, γ-caroteno, licopeno, astaxantina, cantaxantina, luteína, capsantina, capsorubina, apocarotenal, β-criptoxantina, violeritrina, zeaxantina, esteres o carboésteres que contengan estos carotenoides, y sus mezclas.
Una vez preparadas las mezclas, se añade lentamente Ia fase lipofílica sobre Ia matriz hidrofílica (etapa c) dejando reaccionar Ia mezcla durante 1 hora en agitación, a reflujo y sin parar Ia agitación a 3.000 rpm. Posteriormente, se destila el disolvente a 60 0C y a vacío para Ia obtención de una emulsión estable y, en el caso de los carotenoides, fuertemente coloreada, susceptible de utilizarse como producto para colorear en alimentación ó en farmacia. Esta emulsión se seca por evaporación en rotavapor para Ia obtención de una masa elástica sólida. Por otro lado, el disolvente destilado puede recuperarse y reutilizarse en posteriores formulaciones. Opcionalmente, el producto obtenido se puede secar mediante las tecnologías conocidas comercial mente como "spray-dried" (atomización o lecho fluido), dando como resultado formulaciones homogéneas.
Finalmente, Ia masa obtenida se muele para Ia obtención de un polvo que se dispersa casi instantáneamente en agua fría, con un contenido del 0,1 al 20% en ingrediente activo y con un tamaño de partícula comprendido entre 10-100 mieras. Esta dispersión es estable en el tiempo y está compuesta por excipientes de origen natural.
Las bajas temperaturas de trabajo empleadas en este procedimiento permiten desarrollar un procedimiento sencillo y económico energéticamente. Además, estas temperaturas permite Ia obtención de un producto final de mayor calidad, ya que el empleo de altas temperaturas implica Ia degradación parcial y Ia isomerización de los ingredientes activos, pudiendo afectar a sus propiedades colorantes y nutracéuticas.
En otro aspecto de Ia invención se contempla una formulación sólida, que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos, obtenida por el procedimiento descrito anteriormente. Dicha formulación está compuesta por materias primas exclusivamente naturales y está constituida por una matriz vegetal hidrofílica, exenta de cualquier sustancia de origen animal, que encapsula a los ingredientes activos permitiéndoles solubilizarse y/o dispersarse en agua fría.
Finalmente, Ia alta solubilidad en medios hidrofílicos de los ingredientes activos, conseguida a bajas temperaturas a partir del procedimiento descrito, permite integrarlos en formulaciones para Ia producción de medicamentos en diferentes formas farmacéuticas como comprimidos, sobres, cápsulas, jarabes, granulados, viales bebibles, o en Ia producción de nutracéuticos como bebidas bajas en calorías, zumos y productos enriquecidos en vitaminas, refrescos, productos "bios", leche, helados, yogurt, mantequilla, margarina, salsas, sopas, etc., utilizando materiales de origen natural y disolventes de alimentación, respetuosos con el medio ambiente.
A continuación presentamos a modo de ejemplo, sin que se consideren limitativos o restrictivos de Ia presente invención, las siguientes formulaciones obtenidas:
Ejemplo 1
Fase Lipofílica
Se pesaron 4 g de β-caroteno, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadió Ia mezcla a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo, calentando a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta disolución del β- caroteno.
Fase Hidrofílica.
Se pesaron 17 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 17 g de sacarosa, 0,2 g de hidróxido sódico y 50 ppm Ca+2 en forma de CaC^. Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta disolución de todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla.
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 700C se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Se dejó estar durante una hora bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo. Durante este tiempo se produjo una íntima mezcla de todos los componentes, desarrollándose un color naranja amarillento.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación.
El producto secado fue el β-caroteno formulado con un contenido del 9- 10%.
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Ejemplo 2
Fase Lipofílica
Se pesaron 4 g de β-caroteno, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadieron a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo y se calentó a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta Ia disolución del β-caroteno.
Fase Hidrofílica
Se pesaron 13 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 13 g de dextrina, 8 g de sacarosa, 0,2 g de hidroxido sódico y 50 ppm Ca+2 en forma de CaCI2. Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta disolución de todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla.
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 7O0C se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Se dejó estar durante una hora bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo. Durante este tiempo se produjo una intima mezcla de todos los componentes, desarrollándose un color naranja amarillento.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación. El producto secado fue el β-caroteno formulado con un contenido del 9-10%.
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Ejemplo 3
Fase lipofílica. Se pesaron 2 g de β-caroteno, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadieron a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo, calentando a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta disolución del β-caroteno.
Fase Hidrofílica.
Se pesaron 17 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 17 g de sacarosa, 0,2 g de hidróxido sódico y 50 ppm Ca+2 en forma de CaCI2. Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta disolución del todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla.
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 7O0C se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo se dejó estar durante una hora. Durante este tiempo se produjo una íntima mezcla de todos los componentes, y se desarrolló un color naranja amarillento.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta Ia extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación. El producto secado fue el β-caroteno formulado con un contenido de 4-5%.
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Ejemplo 4
Fase lipofílica
Se pesaron 2 g de β-caroteno, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadieron a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo, calentando a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta Ia disolución del β-caroteno.
Fase Hidrofílica i Se pesaron 13 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 13 g de dextrina, 8 g de Sacarosa, 0,2 g de hidróxido sódico y 50 ppm Ca+2 en forma de CaCb- Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta Ia disolución de todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 7O0C se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Se dejó estar durante una hora bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo. Durante este tiempo se produjo una intima mezcla de todos los componentes, y se desarrolló un color naranja amarillento.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación. El producto secado fue el β-caroteno formulado con un contenido del 4-5%.
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Ejemplo 5
Fase lipofílica
Se pesaron 4 g de luteína, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadieron a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo y se calentó a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta disolución de Ia luteína.
Fase Hidrofílica
Se pesaron 17 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 17 g de sacarosa, 0,2 g de hidroxido sódico, 50 ppm Ca+2 en forma de CaCI2. Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta disolución de todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 7O0C, se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Se dejó estar durante una hora bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo. Durante este tiempo se produjo una intima mezcla de todos los componentes, y se desarrolló un color amarillo muy intenso.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta Ia extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación. El producto secado fue Ia luteína formulado con un contenido del 9-10%
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Ejemplo 6
Fase lipofílica
Se pesaron 2 g de luteína, 4 g de aceite de girasol con 50 ppm de d-α- tocoferol, y se añadieron a un matraz de 1 I con 500 mi de acetato de etilo y se calentó a reflujo a 7O0C, bajo agitación hasta disolución de Ia luteína.
Fase Hidrofílica.
Se pesaron 13 g de pectina citrus, 2 g de ascorbil palmitato, 13 g de dextrina, 8 g de sacarosa, 0,2 g de hidróxido sódico, 50 ppm Ca+2 en forma de CaCI2. Se añadieron a un matraz de 2 I los reactivos y 500 mi de agua desionizada, bajo agitación de 3.000 rpm hasta disolución de todos los componentes. La disolución se llevó a cabo a 7O0C.
Mezcla.
Alcanzada Ia disolución en las fases y a 7O0C se añadió Ia fase lipofílica sobre Ia hidrofílica a una velocidad de 10 ml/min. Se dejó estar durante una hora bajo fuerte agitación de 3.000 rpm y a reflujo. Durante este tiempo se produjo una intima mezcla de todos los componentes, y se desarrolló un color amarillo limón intenso.
Posteriormente se destiló muy fácilmente el disolvente a 6O0C, y a baja presión, de vapor del agua, hasta extracción del acetato de etilo, que se reutilizó para Ia siguiente formulación. El producto secado fue Ia luteína formulada con un contenido del 4-5%.
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para Ia obtención de formulaciones sólidas que comprenden al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a. preparar una matriz hidrofílica de origen vegetal disolviendo una mezcla que comprende pectina y/o proteínas vegetales, dextrinas y sacarosa en agua desionizada, calentando bajo agitación y a un pH neutro mediante Ia adición de NaOH y trazas de ion Calcio, hasta Ia formación de un gel; b. preparar una fase lipofílica disolviendo una mezcla que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, en disolventes no halogenados aceptados en alimentación, calentando bajo agitación, y añadiendo posteriormente antioxidantes, aceites vegetales ó una mezcla de ambos; c. añadir Ia fase lipofílica sobre Ia matriz hidrofílica dejando reaccionar Ia mezcla durante 1 hora en agitación; d. destilar el disolvente a 60 0C y a vacío para Ia obtención de una emulsión; e. secar Ia emulsión por evaporación en rotavapor para Ia obtención de una masa elástica sólida; y f. moler Ia masa elástica sólida para Ia obtención de un polvo soluble en medio hidrofílico con un contenido del 0,1 al 20% en ingrediente activo y con un tamaño de partícula comprendido entre 10-100 mieras.
en el que Ia temperatura a Ia que se realiza todo el procedimiento varía entre 0-700C.
2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque las mezclas de las etapas a) y b) se calientan a una temperatura que varía entre 20 y 70 0C.
3. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia pectina empleada en Ia etapa a) es pectina citrus.
4. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia proteína vegetal empleada en Ia etapa a) es proteína de soja no modificada genéticamente.
5. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque las dextrinas empleadas en Ia etapa a) son dextrinas solubles.
6. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque en Ia etapa a) se emplea opcionalmente un antioxidante, preferiblemente ascorbil palmitato.
7. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque el ingrediente activo es un carotenoide.
8. Procedimiento según Ia reivindicación 7 caracterizado porque el carotenoide es seleccionado del grupo formado por α-caroteno, β-caroteno, γ-caroteno, licopeno, astaxantina, cantaxantina, luteína, capsantina, capsorubina, apocarotenal, β-criptoxantina, violeritrina, zeaxantina, esteres o carboésteres que contengan estos carotenoides, y sus mezclas.
9. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque en Ia etapa b) se emplea como antioxidante aceite de girasol natural rico en tocoferol.
10. Procedimiento según Ia reivindicación 1 caracterizado porque el disolvente no halogenado empleado en Ia etapa b) es acetato de etilo.
11. Formulación sólida que comprende al menos un carotenoide, un terpeno, una vitamina liposoluble ó sus mezclas, solubles en medios hidrofílicos, obtenible por el procedimiento de las reivindicaciones 1-10.
12. Uso de una formulación sólida, según Ia reivindicación 11 , para su aplicación en farmacia y alimentación.
13. Uso según Ia reivindicación 12, en Ia producción de comprimidos, granulados, cápsulas, jarabes, sobres, viales bebibles, bebidas, refrescos, helados, mantequilla, sopas, caldos, zumos y salsas para su aplicación en farmacia y alimentación.
PCT/ES2006/000447 2005-08-01 2006-07-31 Nuevas formulaciones sólidas de carotenoides y procedimiento para su obtención WO2007017539A1 (es)

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