WO2007015567A1 - 環状アミン化合物 - Google Patents

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Description

明細書
環状ァミン化合物
技術分野
本発明は、 アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状ァミン化合物 などに関する。
背景技術
アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、 標的臓器でアンドロゲン受容 体に結合し、 様々な生理活性を発揮する。 天然のアンドロゲンは化学的にはすべ て C19 ステロイ ドに属する。 その中で主要なアンドロゲンは、 主として精巣で合 成されるテス トステロンであり、 擇的細胞への取り込み、 生理活性が強い。 女性 では副腎皮質が主要なアンドロゲン供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官 （前立腺、 精嚢、 副精巣、 精管など） の発育 ·機能維 持、 胎生期の性分化、 精子形成、 二次性徴の発現 （筋肉骨格、 音声、 脂肪分布な どの雄性化の誘起など） 、 筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、 骨代謝への 作用などがある。 したがって、 精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不 足するとこのような作用が不十分となり、 種々の疾病や Q O L (qual ity of lif e、 生活の質） の低下につながる。 これに対して、 通常、 アンドロゲンを補充す る治療法が行われる。 テス トステロン以外にも、 アンドロゲンの作用のバランス が異なる合成アンドロゲンも研究され、 臨床で用いられている。
—方、 アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、 アンドロゲンを低 下させる治療が行われる。 例えば、 アンドロゲン依存性の前立腺癌では、 去勢術 や G n R Hァゴニス ト投与により、 テス トステロンを低下させ、 治療効果を上げ ている。
アンドロゲンを補充する場合、 通常、 テス トステロンや合成アンドロゲンが用 いられている。 しかしながら、 それらはステロイ ド骨格を有しており、 肝臓への 負担が大きかったり、 他のステロイ ドホルモン作用を示すことがあったりする。 したがって、 非ステロイ ド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター （特 にァゴニスト） は、 アンドロゲン作用が不足している病態 （ハイポゴナディズム、 男性更年期障害など） の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待でき る病態 （骨粗鬆症など） に有用であると考えられる。
ピロリジン環を有するナフタレン誘導体が優れたアンドロゲン受容体モジュレ 一ター作用を有することが知られている （特許文献 1) 。 しかしながらこの文献 には、 ピロリジン環 3位に置換基を有するピロリジノベンゼン誘導体は開示され ていない。
また、 ピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られているが （特許文献 2〜 3、 非特許文献 1〜5) 、 ピロリジン環の 3位に置換基を有する化合物は開示さ れていない。
また、 3位に置換基を有するピロリジン環を有するベンゼン誘導体が知られて いるが （特許文献 4および 5、 非特許文献 6〜8) 、 アンドロゲン受容体モジュ レーター作用に関する記載はみられない。
[特許文献 1] 国際特許出願第 2004/1 6 5 7 6号パンフレツト
[特許文献 2] 特開 200 2— 8 80 7 3号公報
[特許文献 3] 国際特許出願第 2000/00464号パンフレツト
[特許文献 4] 米国特許出願公開第 2004/008 3 5 5 9号明細書
[特許文献 5 ] 国際特許出願第 0 1 54 7 2 6号パンフレッ ト
[非特許文献 1] 「Tetrahedron」 ， 2 00 2年， 第 5 8卷第 4 3号， p. 8 7 9 3 - 8 7 9 8
[非特許文献 2] rTetrahedron Letters] ， 2 0 0 1年， 第 4 2卷第 4 0 号， p. 7 1 2 7 - 7 1 2 9
[非特許文献 3] 「Chirality」 ， 2 000年， 第 1 2卷， 第 2号， p . 6 3 - 70
[非特許文献 4」 「Journal of Liquid Chromatography & Related Technol ogies」 ， 2000年， 第 2 3卷， 第 8号， p . 1 20 3 - 1 2 1 5
[非特許文献 5] 「Justus Liebigs Annalen der ChemieJ ， 1 9 6 8年， 第 7 1 6巻， p. 4 7— 60
[非特許文献 6] 「0rganic Letters」 , 2 0 0 5年， 第 7卷， 第 1 3号， ρ . 2 5 7 5 - 2 5 78
[非特許文献 7] Γ Journal of Medicinal ChemistryJ , 1 9 7 2年， 第 1 5巻， ρ . 8 2 7
[非特許文献 8] Γ Journal of Chemical SocietyJ , 1 9 6 1年， p. 1
8 9
発明の開示
本発明は、 さらに優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する化合物を提供す ることを目的とする。
本発明者は、 上記の課題に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 式 （ I ) で表わされ る環状ァミノベンゼン化合物が、 予想外にも優れたアンドロゲン受容体調節作用 を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
[1] 式 （I )
Figure imgf000005_0001
〔A環は 5員環ないし 8員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を 有していてもよく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R4および R 5はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原 子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介す る基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7はシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化も しくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示し、 あるいは、 R6と R7はそれらが結合する炭素原子とともに 置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 、 窒素原子を介する基 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。 〕 で表わされる化合物ま たはその塩；
[2] 式 （I)
Figure imgf000006_0001
〔A環は 5員環又は 6員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を有 していてもよく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子 を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する 基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、 R6と R7はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していても よい環を形成してもよい、
R 8は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 上記 [1] 記載の化合物。
伹し、
(i) 4- [(2S， 3S)_2-ベンジル- 3-フエニルピロリジン-卜ィル]ベンゾニトリル、
(ii) tert-ブチノレ 4-[ (2S, 3S) - 2-(4_tert-ブチルベンジル） -3-フエニルピロ リ ジン- 1 -ィノレ]ベンゾアート、
(iii) 4-[(2S, 3R)-2- (4-tert-ブチルベンジノレ） -3-メチルピロリジン- 1-ィノレ]ベ ンゾニトリノレ、
(iv) tert-ブチノレ 4-[(2S, 3R)-2-ベンジル- 3-メチルピロ リジン-卜ィノレ]ベンゾ アート、
(V) (2R,3S)- 2 -(ヒ ドロキシメチル） -1- (4-ニ トロフエニル）ピロリジン- 3-ォー ノレ、
(vi) 5-(2-メチル- 3-フエ二ノレピロリジン- 1-ィノレ） -2-二ト口べンゾニトリル、
(vii) A環が 5員環であるとき、 1¾1及び1 3が、 いずれもニトロ基である化合 物、 および
(viii) A環が 6員環であるとき、 R1が、 エトキシカルボ-ル基、 カルボキシル 基またはベンゼンスルホンアミ ドを置換基として有する N_モノ置換力ルバモイ ル基またはニトロ基である化合物を除く ；
[3] 式 （ ' )
Figure imgf000008_0001
〔A環は 5員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を有していても よく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子 を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する feを示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
R8は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 上記 [1] 記載の化合物。
但し、
(i) 4- [(2S， 3S)- 2-ベンジル- 3-フエニルピロ.リジン- 1-ィノレ]ベンゾニトリル、 (ii) tert-ブチノレ 4- [(2S, 3S)-2- (4- tert-ブチルベンジル） - 3-フエニルピロ リ ジン- 1-ィノレ]ベンゾァ一ト、
(iii) 4-[(2S, 3R)- 2- (4- tert-ブチルベンジル） - 3-メチルピロリジン- 1-ィル]ベ ンゾニトリル、
(iv) tert-ブチノレ 4 - [(2S, 3R)-2-ペンジノレ- 3-メチノレピロリジン- 1 -ィル]ベンゾ アート、 (v) (2R, 3S) - 2- (ヒ ドロキシメチル） -l-(4-ニ トロフエニル）ピロ リジン- 3 -ォー ル、
(vi) 5- (2-メチノレ- ·3-フエニルピロリジン- 1-ィル） -2-二 ト口べンゾニ トリノレ、 および
(vii) !¾1及び 3が、 いずれもニトロ基である化合物を除く ；
[4] R6がヒ ドロキシ基またはヒ ドロキシ基を有する基である請求項 1記載 の化合物；
[5] 式 （Π)
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Xは結合手またはリンカ一をその他の記号は上記 [1] 記載と同意義を 示す。 〕 で表わされる上記 [1] 記載の化合物；
[6] R2、 R3、 R4および R5の少なくとも 2つがハロゲン原子、 炭素原子を 介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基 である上記 [1] 記載の化合物；
[7] リンカ一が CR9R10 (R 9および R 1 (5はそれぞれ独立して、 水素原子 または置換基を有していてもよいアルキル基を示す） である上記 [5] 記載の化 合物；
[8] R1がシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい ァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基または 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された Ci eアルキル基であり、 R2が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ いァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 1 ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C卜 6アルキル基、 〇 6ァ ルキル基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換基を有していてもよい ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C 6アルキル基であり、
R3、 R 4および R 5がそれぞれ水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていても よいカルボキシル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル基、 。 アルキル基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換 基を有していてもよいヒ ドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基で あり、
R 7が Ci 6アルキル基であり、
R 8が水素原子または C 6アルキル基であり、
Xが結合手、 あるいは、 CR9R1 (}で示されるリンカ一の場合には R9がじい 6ァ ルキル基であり、 R 1(3が。 6アルキル基である上記 [5] 記載の化合物； [9] R1がシァノ基であり、
R 2が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換 された C i_6アルキル基または Ci— 6アルコキシ基であり、
R 3が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換 された アルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルキル基またはヒ ドロキ シ基で置換された C アルキル基であり、
R 4が水素原子、 ハ口ゲン原子またはシァノ基であり、
R 5が水素原子、 ハロゲン原子または C 6アルキル基であり、
R7が C i— 6アルキル基であり、
R 8が水素原子であり、
Xが結合手、 あるいは、 CR9R1。で示されるリンカ一の場合には R9がじ 6ァ ルキル基であり、 R 10が Cuアルキル基である上記 [5] 記載の化合物または その塩；
[1 0] i) 2-クロ口- 4-[(2S, 3S)-3- (1-ヒ ドロキシ-卜メチルェチル）- 2-メチ ルピロリジン- 1 -ィル] -3-メチルベンゾニトリル、
ii) 2-クロロ- 4- [(2S， 3S)-3- (卜ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2_メチルピロ リ ジン- 1-ィル]ベンゾニトリル、
iii) 4-[(2S, 3S)-3- (1-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2 -メチルピロリジン -1-ィ ル]- 2 -メ トキシベンゾニトリル、
iv) 2-プロモ- 4-[(2S, 3S)- 3 -（1-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル） -2 -メチルピロ リ ジン- 1-ィノレ]ベンゾニトリル、 および
V) 4- [(2S，3S)-3-ヒ ドロキシ- 2-メチノレピロリジン- 1 -ィル] -3- (トリフルォロメ チル)ベンゾニトリルから選ばれる上記 [1] 記載の化合物；
[1 1] 上記 [1] 記載の化合物のプロドラッグ；
[1 2] 上記 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含 有してなる医薬；
[1 3] 上記 [ 1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含 有してなるアンドロゲン受容体ァゴニス ト ；
[14] 上.記 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含 有してなるハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下または悪液質の予 防 ·治療剤；
[1 5] 上記 [ 1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含 有してなる骨粗しょう症の予防 ·治療剤；
[1 6] 上記 [1] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含 有してなるアンドロゲン受容体調節剤；
[1 7] 哺乳動物に対して、 上記 [1] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッ グまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、 男性 更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆症の予防 ·治療方法；
[1 8] ハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗 鬆症の予防 '治療剤を製造するための上記 [ 1] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグの使用 ；
[ 1 9] 式 （I ' )
Figure imgf000012_0001
〔B環はさらに置換基を有していてもよい 4~ 1 0員環を、 Υ Υ2、 Υ3およ び Υ4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素 原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、 Qは置換基 を有していてもよい単環芳香環基を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはそのプ 口ドラッグまたはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体作動剤；
[2 0] ハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗 鬆症の予防 ·治療剤である上記 [1 9] 記載の剤；
[2 1] Υ Υ2、 Υ3および Υ4がそれぞれ独立して、 水素原子または置換基 を有していてもよいアルキル基である上記 [1 9] または [20] 記載の剤； [2 2] 哺乳動物に対して、
式 （ I ' )
Figure imgf000012_0002
〔Β環はさらに置換基を有していてもよい 4~ 1 0員環を、 Υ1 Υ2、 Υ3およ び Υ4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素 原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、 Qは置換基 を有していてもよい単環芳香環基を示す。 ] で表わされる化合物もしくはそのプ ロ ドラッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズ ム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆症の予防 ·治療方法；
[2 3] Υ Υ2、 Υ3および Υ4がそれぞれ独立して、 水素原子または置換基 を有していてもよいアルキル基である上記 [2 2] 記載の予防 '治療方法； [24] ハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗 鬆症の予防 ·治療剤を製造するための
式 （ I ' )
Figure imgf000013_0001
〔Β環はさらに置換基を有していてもよい 4〜 1 0員環を、 、 Υ2、 Υ3およ び Υ4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素 原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、 Qは置換基 を有していてもよい単環芳香環基を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはそのプ 口ドラッグまたはその塩の使用 ；および
[2 5] Υ\ Υ2、 Υ3および Υ4がそれぞれ独立して、 水素原子または置換基 を有していてもよいアルキル基である上記 [24] 記載の使用 ；
などに関する。
さらに、 本発明は、
[ 1 ' ] 式 （I )
Figure imgf000014_0001
〔A環は 5員環又は 6員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を有 していてもよく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子 を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する 基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、 R6と R7はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していても よい環を形成してもよい、
R8は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる化合物またはその塩；
[2' ] 上記 [1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩を 含有してなるアンドロゲン受容体ァゴニスト ；
[3 ' ] 上記 [1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩を 含有してなるハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下または悪液質 （力 ケクシァ） の予防 ·治療剤；
[4 ' ] 上記 [1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩を 含有してなる骨粗しよう症の予防 ·治療剤；
[ 5 ' ] 上記 [ 1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグを含有してなる アンドロゲン受容体調節剤；
[ 6 ' ] 哺乳動物に対して、 上記 [ 1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグまたはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、 男 性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆症の予防 ·治療方法、
[ 7 ' ] ハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗 鬆症の予防■治療剤を製造するための上記 [ 1 ' ] 記載の化合物もしくはそのプ 口ドラッグの使用 ；
などにも関する。
発明の詳細な説明
A環で示される 「5員環ないし 8員環」 としては、 特に限定されないが、 例え ば、 環系を構成する原子 （環原子） として少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さ らにそれ以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたへテ口原子を 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 2個含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） な どが用いられる。
なかでも、 1または 2個の窒素原子を含み、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複 素環である 5ないし 6員環が好ましい。 特に、 1個の窒素原子を含み、 飽和非芳 香族複素環である 5員環が好ましい。
または、 1または 2個の窒素原子を含み、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素 環である 6.員環が好ましい。
「飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） 」として、 例えば、 ピ 口リジン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン、 チォモノレホリン、 ホモピぺリジン、 ホモピぺラジン、 ホモモノレホリン、 チォ ホモモルホリン、 へキサヒ ドロアゼピン、 へキサヒ ドロー 1， 4 _ジァゼピン、 へキサヒ ドロ _ 1， 4—ォキサゼピン、 へキサヒ ドロ一 1 , 4一チアゼピン、 ァ ザシクロオクタン、 1， 4—ジァザシクロオクタン、 1 , 5—ジァザシクロォク タン、 1ーァザ一 4—ォキサシクロオクタン、 1—ァザ _ 5—ォキサシクロオタ タン、 1—ァザ一 4一チアシクロオクタン、 1ーァザ一 5—チアシクロオクタン などの飽和非芳香族複素環、 2_ピロリン、 3—ピロリン、 1, 4ージヒ ドロピ リジン、 1， 2—ジヒ ドロピリジン、 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロピリジン、 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジン、 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—ァゼピン、 2, 5—ジヒ ドロジヒ ドロー 1 H—ァゼピン、 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ァゼピン、 2, 3, 4， 7—テ トラヒ ドロ一 1 H—ァゼピン、 2, 3, 4 5—テトラヒ ドロ一 4 H— 1， 4—ォキサゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒ ド 口一 4H— 1， 4—チアゼピン、 ァザシクロォク ト一 3—ェン、 ァザシクロォク トー 4—ェン、 1， 4—ジァザシクロオクタン、 1, 5—ジァザシクロオクタン 1ーァザ一 4—ォキサシク口ォク ト一6 _ェン、 1—ァザ一 4 _チアシクロォク トー 6—ェンなどの不飽和非芳香族複素環等が用いられる。
A環で示される 「5員環ないし 8員環」 が R6、 R7および R8以外にさらに有 していてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えば、
(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基 （例えば、 置換基を有していてもよ いアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していても よいアルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していて もよぃァラルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有 していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいシクロアルカン ジェニル基など） 、
(ii) 置換基を有していてもよい複素環基、
(iii) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(iv) 置換基を有していてもよいイミ ドイル基 （例えば、 式一 C (U' ) =Ν— U 〔式中、 Uおよび U' はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を示す （Uは好 ましくは水素原子を示す） で表される基など〕 、
(V) 置換基を有していてもよいアミジノ基 （例えば、 式一 C (ΝΕ' E' ' ) = N - E 〔式中、 E， E ' および E ' ' はそれぞれ独立して水素原子又は置換基 を示す （Eは好ましくは水素原子を示す） 〕 で表される基など） 、
(vi) 置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基、
(vii) 置換基を有していてもよいチオール基、
(vii i) 置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、
(ix) エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、
(X) 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、
(xi) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(xii) ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 (xii i) シァノ基、
(xiv) ィソシァノ基、
(XV) シァネート基、
(xvi) ィソシァネート基、
(xvi i) チオシァネート基、
(xvi ii) イソチオシァネート基、
(xix) ニトロ基、
(xx) ニトロソ基、
(xxi) 置換基を有していてもよいァシル基 （例えば、 置換基を有していてもよ いカルボン酸由来のァシル基、 置換基を有していても いスルホン酸由来のァシ ル基） 、
(xxi i) ォキソ基、
(xxi ii) チォキソ基、
(xxiv) C — 4アルキレンジォキシ基
など （以下、 置換基群 Aと略記する） が用いられる。 これらの任意の置換基は A 環の置換可能な位置に 1ないし許容最大個、 好ましくは 1ないし 5個、 さらに好 ましくは 1ないし 3個、 特に好ましくは 1ないし 2個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 としては、 例えば、 「脂肪族鎖式炭化水素基」 、 「脂環式炭化水素基 J 、
「芳香族炭化水素基」 および 「芳香族炭化水素一脂肪族鎖式炭化水素基」 などが 用いられる。
該 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケ ニル基、 シクロアルカンジェニル基またはこれらと C 6— 1 4ァリール環 （例えば、 ベンゼン） などが縮合した 2または 3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、 単環 式または縮合多環式の、 脂環式炭化水素基が用いられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が 用いられ、 特に限定されないが、 好ましくは C 6 _ 2 2芳香族炭化水素基、 より好ま しくは C 6 _ 1 8芳香族炭化水素基、 さらに好ましくは C 6 _ 1 4芳香族炭化水素基、 特に好ましくは 。芳香族炭化水素基などである。 具体的には、 例えば、 フエ 二ノレ、 o — ト リノレ、 m— ト リノレ、 p — ト リノレ、 2 , 3 _キシリノレ、 2 , 4—キシ リル、 メシチノレ、 o—クメニル、 m _グメニゾレ、 p—クメニル、 o —ビフエ二ノレ m—ビフエ二ノレ、 p—ビフエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチノレ、 2 _インデニ ル、 2—アンスリノレ、 ァズレ -ル、 フエナン ト リノレ、 フルォレニルなどであり、 中でもフエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—アンスリノレなどが好ましい, 該 「芳香族炭化水素一脂肪族鎖式炭化水素基」 とは、 上記の脂肪族鎖式炭化水 素基の任意の位置に上記の芳香族炭化水素基が 1乃至 3個置換して形成される基 を意味する。 具体的には、 例えば、 ベンジル、 フヱネチル、 ナフチルメチル、 α —メチルベンジル、 ベンズヒ ドリルなどのァラルキル基が挙げられる。
該 「炭化水素基」 の置換基としては、 例えば、 低級アルコキシ基 （例、 メ トキ シ、 エトキシ、 プロポキシなどの C i— 6アルコキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェ チル、 プロピルなどの C - eアルキル） 、 低級アルケニル基 （例、 ビニル、 ァリ ルなどの C 2— 6アルケニル） 、 低級アルキニル基 （例、 ェチェル、 プロパルギル などの C 2— 6アルキニル） 、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有し ていてもよいヒ ドロキシ基、 シァノ基、 置換基を有していてもよいアミジノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニルなどの C — 6アルコキシカルボニル） 、 N—モノ置換力ルバモイ ル基、 N， N—ジ置換力ルバモイル基、 環状力ルバモイル基 （例えば、 1—ァゼ チジュルカノレボニル、 1―ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モ ルホリノカルボニル、 1―ピペラジニルカルボニルなど） など （以下、 置換基群 Bと略記する） が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい炭化 素基」 の置換基としての 「置換基を有して いてもよいアミノ基」 、 「置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換基 を有していてもよいアミジノ基」 、 N—モノ置換力ルバモイル基、 N , N—ジ置 換カルバモイル基としては、 後述する基と同様のものが用いられる。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアルキル基」 における 「アルキル 基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チノレ、 イソブチノレ、 s e c —ブチノレ、 t e r tーブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソぺ ンチル、 ネオペンチル、 1—メチルプロピル、 n キシル、 イソへキシノレ、 1 , 1—ジメチノレブチル、 2 , 2—ジメチノレブチル、 3 ， 3—ジメチノレブチル、 3 ， 3—ジメチルプロピルなどの C ^ eアルキル基などが用いられる。 ここで、 アル キル基の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 における 「ァルケ二 ル基」 としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチルァリノレ、 1 _プロぺニノレ、 2—メチノレー 1—プロぺニル、 1—ブテ-ノレ、 2—ブテュノレ、 3 —ブテニル、 2 _ェチル _ 1 —ブテュル、 2 —メチノレ一 2 —ブテニノレ、 3—メ チノレー 2—ブテニノレ、 1 —ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ-ノレ、 4 一 ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1 —へキセニノレ、 2—へ'キセニノレ、 3—へキセニル、 4 一へキセニル、 5—へキセニルなどの C 2— 6アルケニル基な どが用いられる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した置換基群 B から選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な いし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアルキニル基」. における 「アルキニ ル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 1—プロビュル、 2—プロピニル、 1—ブ チュル、 2—ブチュル、 3—ブチニノレ、 1 —ペンチニル、 2 _ペンチ二ノレ、 3— ペンチ二ノレ、 4 _ペンチ二ノレ、 1 —へキシニノレ、 2 —へキシニノレ、 3 —へキシニ ル、 4—へキシェル、 5 —へキシニルなどの C 2— 6アルキニル基などが用いられ る。 ここで、 アルキニル基の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる 置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換 していてもよい。 、
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいァリール基」 における 「ァリール 基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァ セナフチレニルなどの C 6— 1 4ァリール基などが用いられる。 ここで、 「ァリール 基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられ、 こ れらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 における 「ァラルキ ル基」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルなどの C 7 _ i i ァラルキル基などが用いられる。 ここで、 ァラルキル基の置換基としては前記し た置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 における 「シク 口アルキル基」 と しては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロノ二ノレなどの じ 。シク口アルキル基、 好ましくは C 3— 7シクロアルキル基などが用いられる。 ここで、 「シクロアルキル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ば れる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個 置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」 における 「シ クロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1 _ィル、 3—シ クロペンテン一Ίーィノレ、 2—シクロへキセン一 1 —ィノレ、 3—シクロへキセン — 1—ィノレ、 1—シクロブテン一 1—ィノレ、 1—シクロペンテン _ 1ーィノレなど の C S 。シクロアルケニル基、 好ましくは C 3 _7シクロアルケニル基などが用い られる。 ここで、 「シクロアルケニル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 ないし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいシクロアルカンジェニル基」 におけ る 「シクロアルカンジェニル基」 としては、 例えば、 2， 4—シクロペンタジェ ン一 1—ィノレ、 2 ， 4—シクロへキサジェン一 1—ィノレ、 2 , 5—シクロへキサ ジェン一 1—ィルなどの C 4 _ 6シク口アルカンジェニル基などが用いられる。 こ こで、 「シクロアルカンジェニル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bか ら選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ない し 3個置換していてもよレ、。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と しては、 例えば環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環 基） などが用いられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イ ミダゾリル、 ピ ラゾリル、 1 ， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1 ， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾリル、 フラザ-ル、 1 , 2 ， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4ーチアジアゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリアゾリノレ、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジ ニル、 ピラジュル、 トリアジニルなどの 5ないし 6員の単環式芳香族複素環基、 および、 例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリノレ、 ベンズインダゾリル、 ベン ゾォキサゾリノレ、 1 , 2—べンゾイソォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾ ビラ二ノレ、 1 , 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリノレ、 キノリ ノレ、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニ ノレ、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリニ ノレ、 ]3—力ノレボリニル、 γ —カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジ二ノレ、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエ ナントリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1 , 2— b〕 ピ リダジニル、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジ ノレ、 ィミダゾ 〔 1 , 5 _ a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔 1， 2 — a〕 ピリ ミジニル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3 — a〕 ピリジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3— b〕 ピリダジニルなどの 8〜 1 2 員の縮合多環式芳香族複素環基などが用いられる。
該 「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジュル、 ォ キセタ二ノレ、 チェタニノレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒ ドロフリノレ、 チオラニノレ、 ピ ペリジノレ、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ、 ピペラジ ニルなどの 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは 飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） など、 あるいは 1 , 2， 3 , 4— テトラヒ ドロキノリル、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリルなどのよう に前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部 の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 例え ば、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの C アルキル基） 、 低級アルケニル基 （例、 ビュル、 ァリルなどの C 2— 6アルケニル基） 、 低級アル キニル基 （例、 ェチュル、 プロパルギルなどの C 2— 6アルキニル基） 、 ァシル基 (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイルなどの C アルカノィ ノレ、 ベンゾィルなど） 、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してい てもよぃヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 置換基を有していてもよいイミ ドイル基、 置換基を有していても よいアミジノ基など （以下、 置換基群 Cと略記する） が用いられる。 これらの任 意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換し ていてもよい。 該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基としての 「置 換基を有していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有していてもよいヒ ドロキシ 基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、 「置換基を有していてもよ いアミジノ基」 としては、 後述する基と同様のものを置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよレ、。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有していて もよいイミ ドイル基」 、 「置換基を有していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を 有していてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換基を有していてもよいチオール基」 に おける 「置換基」 としては、 例えば、
( i) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 カルボキシノレ、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲン化 されていてもよい アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメ トキシ、 2， 2， 2 _トリフノレオ口エトキシ、 トリクロロメ トキシ、 2 , 2， 2 _トリクロ口エトキシ等） 、 ホルミル、 ハロゲン化されていてもよい C 6ァ ノレキルカルボニル、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシカルボニル、 C 7— アルキルァリール （例えば o —トルィル、 m—トルィル、 p —トルィル、 キシリル、 メシチル、 好ましくは Cい 5アルキル一フエニル） などから選ばれる 置換基で置換されていてもよい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ /レ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシ /レ等 の C 6アルキル基） 、 (ii) ァシル基 〔例えば、 ホルミル、 Ci— 6アルカノィル （例、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ビバロイル） 、 ベンゾィル、 C 6アルキルスノレホニノレ （例、 メタン スルホニル） 、 ベンゼンスルホニル、 ノヽロゲン化されていてもよい Cぃ6アルコ キシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニル、 トリフノレオ ロメ トキシカルボニル、 2， 2, 2— トリフルォロエトキシカノレボニル、 トリク 口ロメ トキシカノレポ二ノレ、 2， 2， 2 _トリクロ口エトキシカノレポ二ノレ） 、 フエ ニル基で置換されていてもよい C — 6アルコキシカルボニル基 （例、 ベンジルォ キシカ^/ボニノレ） 等〕 、
(iii) ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチルなどの C6— 10 ァリール等） 、
(iv) ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチルなどの C7_10ァラルキル、 好ま しくはフエ二ルー C -4アルキル等） 、
(V) ァリールアルケニル基 （例、 シンナミルなどの C 8— i。ァリールアルケニル、 好ましくはフエニル— C 2— 4アルケニル） 、
(vi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 カルボキシル、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲン化 されていてもよい Ci— eアルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメ トキシ、 .2， 2 , 2— トリフルォロエトキシ、 トリクロロメ トキシ、 2, 2, 2— トリクロ口エトキシ等） 、 ホルミル、 ハロゲン化されていてもよいじい 6ァ ノレキルカルボニル、 ノヽロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシカルボニル、 C6— 10ァリール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル） 、 C7_10ァラ ノレキノレ （例、 ベンジル、 フエネチル） 、 。 ァ アルキルァリール （例えば o— ト ノレィル、 m— トメレイル、 p— トノレイノレ、 キシリノレ、 メシチル、 好ましくは Cj- 5 アルキル一フ ニル） などから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基 (複素環基としては、 前記した置換基群 Aの「置換基を有していてもよい複素環 基」における複素環基と同様の基が用いられる） 、 などが用いられる。 これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1または 2個置換していてもよい。
また、 置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における 「ァミノ 基」 は、 置換基を有していてもよいイミ ドイル基 （例えば、 C ^ eアルキルイミ ドイル （例、 ホルムイ ミ ドイル、 ァセ トイ ミ ドイル） 、 C アルコキシイ ミ ド ィル、 C 6アルキルチオイ ミ ドイル、 アミジノなど） 、 1〜2個の — 6アル キル基で置換されていてもよいアミノ基などで置換基されていてもよい。 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 2個置換していてもよい。 ここで、 「置換基を有していてもよいィミ ドイル基」としては、 置換基群 Aの「置換基を有 していてもよいイミ ドイル基」と同様の基が用いられ、 任意の置換基は置換可能 な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成してもよく、 この様な場合の環状アミノ基として ίま、 例えば、 1—ァゼチジュル、 1—ピロリ ジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1—ピペラジニルおよび 4 位等に低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t—ブチノレ、 ペンチル、 へキシノレなどの C — 6ァノレキル） 、 ァラノレキノレ (例、 ベンジル、 フエネチルなどの C 7— 1 0ァラルキル） 、 ァリール （例、 フエ二 ノレ、 1 _ナフチル、 2—ナフチルなどの 6 - 1 0ァリール） などを有していてもよ い 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノ （例、 1ーピぺラジュル、 1 一 ピロリル、 1—イミダゾリル） などが用いられる。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基」 における 「アルキルスルフィエル基」 としては、 例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルス ルフィ二ノレ、 プロピルスルフィニノレ、 イソプロピルスルフィエル、 プチルスルフ ィニノレ、 イソブチノレスノレフィニノレ、 s e c —ブチノレスノレフィ -ノレ、 t e r t—プ チルスルフィ二ノレ、 ペンチノレスノレフイエノレ、 へキシノレスルフィ二ノレなどの C n アルキルスルフィニノレ基などが用いられる。 ここで 「アルキルスルフィエル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられ、 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
置換基群 Aの 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル 基」 としては、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよいアルコキシカルボ二 ル基、 置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換基を有して レヽてもよぃァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 N—モノ置換力ノレ バモイル基、 N , N—ジ置換力ルバモイル基などが用いられる。
該 「アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 イソブトキシカルボ二ノレ、 s e c—ブトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボ ニル、 ネオペンチルォキシカルボニル等の低級 （C — 6 ) アルコキシカルボニル などが用いられ、 なかでもメ トキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル、 プロポキ シカルボニルなどの C i _ 3アルコキシカルボニルが好ましく用いられる。
該 「ァリールォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボニル、 1—ナフトキシカノレポニル、 2—ナフトキシカノレポエル、 1 一フエナントキシカ ルボニルなどの C e - i 4ァリ一ルォキシカルボニルなどが用いられる。
該 「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカル ボニル、 フエネチルォキシカルボニルなどの C 7— i 4ァラルキルォキシカルボニル 基 （好ましくは、 C 6— 1 0ァリール一 C - 4アルコキシ一カルボニル基） などが用 レヽられる。
これら 「アルコキシカルボニル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 、 「ァ ラルキルォキシカルボニル基」 の置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 置換基 を有していてもよいアミノ [該ァミノの置換基としては、 例えば、 1ないし 5個 のハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） で置換 されていてもよい低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イ ソブチノレ、 t e r t 一プチル、 ペンチノレ、 へキシノレ等の C ァゾレキ ノレ、 好ましくはメチル、 ェチル） 、 ァシル （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、 ビバロイルなどの C i— 6アルカノィル、 ベンゾィル） 、 カルボキシル、 C J —6アルコキシカルボニル等の 1又は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1 ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されて いてもよい低級アルコキシ （例えばメ トキシ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 イソ プロポキシ、 n _ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t—ブト キシなどの C - 6アルコキシ、 好ましくはメ トキシ、 エトキシ） などが用いられ、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ないし 3個 （好ましくは 1ま たは 2個） 置換しているのが好ましい。
該 「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば、 低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C 6アルキル） 、 低級アルケニル （例、 ビニル、 ァリノレ、 イソプロぺニノレ、 プロぺニル、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセ ニルなどの C 2— 6アルケニル） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシルなどの C 3— 6シクロアノレキノレ） 、 ァリ ール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチルなどの C 6 _ 1 0ァリール） 、 ァ ラルキル （例、 ベンジル、 フエネチルなどの C 7 - 1 0ァラルキル、 好ましくはフエ 二ルー アルキル） 、 ァリールアルケニル （例、 シンナミルなどの C 8— 1 0ァ リールアルケニル、 好ましくはフエ二ルー C 2 _ 4アルケニル等） 、 複素環基 （例 えば置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基） などが用いられる。 これらの低級アルキル、 低級アルケニル、 シク 口アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァリールアルケニル、 複素環基は置換基を 有していてもよく、 その置換基としては、 前記の 「アルコキシカルボニル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 、 「ァラルキルォキシカルボニル基」 が有して いてもよい置換基と同様の数の同様なものが用いられる。
該 「N , N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する 力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては前記した 「N—モノ置換 力ルバモイル基」 の置換基と同様のものが用いられる。 他方の例としては、 例え ば、 低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r tーブチル、 ペンチノレ、 へキシノレなどの C — 6ァノレキノレ） 、 C 3— 7シクロア ノレキノレ （例、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシ ノレ） 、 C 7— 1 0ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチルなど、 好ましくはフエニル 一 C i - 4アルキル） などが用いられる。
また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成してもよく、 この様な場合の環状力ルバモイルとしては、 例えば、 1 一ァゼチジニルカルボ二 ノレ、 1—ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボ二 ノレ、 1 —ピペラジニルカルボニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メチル、 ェチ ノレ、 プロピル、 イソプロピゾレ、 ブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチル、 へキシノレ などの C — 6アルキル） 、 ァラルキノレ （例、 ベンジル、 フエネチルなどの C 7—ュ 0 ァラルキル） 、 ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチノレ、 2 _ナフチノレなどの C 6— i。ァリール） などを有していてもよい 1―ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8 員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノカルボニルなどが用いられる。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基 （N—モノ置換 チォカルバモイル基、 N , N—ジ置換チォカルバモイル基） 」 および 「置換基を 有していてもよいスルファモイル基 （N—モノ置換スノレファモイル基、 N， N - ジ置換スルファモイル基） 」 の 「置換基」 としては、 前記の 「エステル化もしく はアミ ド化されていてもよい力ルポキシル基」 における 「N—モノ置換カルバモ ィル基」 および 「N， N—ジ置換力ルバモイル基」 の置換基と同様の数の同様な ものを用いることができる。
置換基群 Aの 「置換基を有していてもよいァシル基」 としては、 「置換基を有 していてもよいカルボン酸由来のァシル基」 、 「置換基を有していてもよいスル ホン酸由来のァシル基」 などが用いられる。 「カルボン酸由来のァシル基」 とし ては、 例えば、 水素原子または前記した 「N—モノ置換力ルバモイル基」 が窒素
、
原子上に 1個有する置換基とカルボニルとが結合した基などが用いられる。 「ス ルホン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 前記した 「N—モノ置換カルバモ ィル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合した基などが用 レ、られる。 より具体的には、 ァシル基としては、 例えば、
(i) ホノレミノレ、
(ii) ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 'イソブチリル、 バレリル、 イソバレ リル、 ビバロイル、 へキサノィルなどの低級 （じ 6) アルカノィル基；
(iii) アタリ ΰィル、 メタクリロイノレ、 クロ トノィノレ、 イソクロ トノィノレなど の低級 （C3_7) アルケノィル基；
(iv) シクロプロパンカルボニル基、 シクロブタンカノレボニノレ基、 シクロペンタ ンカルボ二ノレ基、 シク口へキサンカノレポ二ノレ基などの C4— ンクロア^/カン力ノレ ボニル基；
(V) ベンゾィノレ、 p—トノレオイノレ、 1—ナフトイル、 2—ナフトイノレなどの C 7 4ァロイル基；
(vi) フエニノレアセチノレ、 フエ二ノレプロピオニル、 ヒ ドロア ト ロポィノレ、 フエ二 ルブチリルなどの C6_10ァリール低級 （C2_4) アルカノィル基；
(vii) シンナモイル、 アト口ボイルなどの Ce— i。ァリール低級 （C3— 5) アル ケノィル基などのカルボン酸由来のァシル基、 または
(i) メタンスノレホニノレ、 エタンスノレホニル、 プロパンスルホ二ノレ等の C — 6アル キルスルホ二ノレ等；
(ii) ベンゼンスノレホニル、 p— トノレエンスノレホニル基などの Ce— i。アレーンス ルホニル基などのスルホン酸由来のァシル基が用いられる。
「ァシル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Bから選ばれる置換基が用 いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していても よい。
置換基群 Aの 「C 4アルキレンジォキシ基」 としては、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基、 ブチレンジォキシ基などが用いら れ、 同一の炭素上に置換していてもよく、 異なる炭素上に置換していてもよい。
R1で示される 「電子吸引性基」 としては、 一般に分子内で水素を標準とした とき、 他から電子を引きつける傾向のある基をいい、 有機化学上用いられるもの であれば特に限定されないが、 例えば、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 置換基を有していても よいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基ま たは 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C 6アルキル基などが用いられ、 なかでも炭素原子を介する電子吸引性基 （例えば、 シァノ基、 置換基を有してい てもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル 基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された アルキル基など） が好まし レ、。 なかでもシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステ ル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基または 1ないし 5個のハ ロゲン原子で置換された C ^ eアルキル基などが好ましく、 さらに、 シァノ基、 置換基を有していてもよいァシル基 （特に、 置換基を有していてもよいァセチル 基、 置換基を有していてもよいメタンスルホニル基、 置換基を有していてもよい エタンスルホニル基） 、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基 （特に、 置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボ-/レ基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基） ） 、 1 ないし 5個のハロゲン原子で置換された C 6アルキル基 （特に、 メチル、 ェチ ル） が好ましく、 特にシァノ基が好ましい。
電子吸引性基としての 「置換基を有していてもよいァシル基」 としては、 置換 基群 Aの 「置換基を有していてもよいァシル基」 と同様のものが用いられる。 な かでも、 ァセチル基、 メタンスルホニル基、 エタンスノレホニル基が好ましい。
「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 置換基群 Aの 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 と同様のものが用いられる。 なかでも、 置換基を有していてもよいアルコキシ力 ルポニル基が好ましく、 該アルコキシカルボ-ル基としては、 特にメ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカノレポ-ル基が好ましい。
「 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された アルキル基」 としては、 例 えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） で置換された C^eアルキル基 （例、 メチル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピル、 プチノレ、 イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t一プチル、 ペンチル、 へキシルなど） などが用いられ、 具体的には、 フルォ ロメチノレ、 クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ口 メチノレ、 1—フゾレオロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2， 2 , 2—トリフ /レオロェ チル、 ペンタフルォロェチル、 2—フノレオ口プロピル、 1, 2—ジフノレオ口プロ ピノレ、 3, 3, 3— ト リ フノレオ口プロピゾレ、 1—フノレオロブチノレ、 4, 4， 4— トリフルォロブチル、 1ーフノレオ口ペンチノレ、 5， 5， 5—トリフルォロペンチ ル、 1—フルォ口へキシル、 3， 3 _ジフノレオ口へキシノレ、 6， 6， 6—トリフ ルォ口へキシルなどを用いることができる。 なかでも、 トリクロロメチル、 トリ フルォロメチノレ、 2， 2 , 2 _ トリフノレオ口ェチル、 ペンタフルォロェチノレが好 ましく、 特にトリフルォロメチルが好ましい。
R2、 R3、 R4および R5で示される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が用いられる。
R2、 R.3、 R4および R5で示される 「炭素原子を介する基」 としては、 例えば、 シァノ基、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい力 ルボン酸由来のァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボ キシル基、 置換基を有していてもよいイミ ドイル基、 置換基を有していてもよい アミジノ基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 炭素原子を介する 置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
R2、 R3、 R4および R5で示される 「窒素原子を介する基」 としては、 ニトロ 基、 ニトロソ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 イソシァノ基、 イソシァ ネート基、 イソチオシァネート基、 窒素原子を介する置換されていてもよい複素 環基などが用いられる。
R2、 R3、 R4および R5で示される 「酸素原子を介する基」 としては、 置換基 を有していてもよいヒ ドロキシ基、 ォキソ基、 シァネート基などが用いられる。
R2、 R3、 R4および R5で示される 「硫黄原子を介する基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアルキルスル フィニル基、 置換基を有していてもよいスルホン酸由来のァシル基、 置換基を有 していてもよいスルファモイル基、 チオシァネート基、 チォキソ基、 硫黄原子を 介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
これらの 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有していても よいカルボン酸由来のァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていても よいカルボキシル基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、 「置換基 を有していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「置換基を有し "tいてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換基を有していてもよいチォ ール基」 、 「置換基を有していてもよいアルキルスルフィエル基」 、 「置換基を 有していてもよいスルホン酸由来のァシル基」 、 「置換基を有していてもよいチ ォカルバモイル基」 および 「置換基を有していてもよいスルファモイル基」 とし ては、 置換基群 Aに例示した基と同様のものが用いられる。
該 「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」 、 「窒素原子を介する 置換されていてもよい複素環基」 および 「硫黄原子を介する置換されていてもよ い複素環基」 における 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 置換基群 A の 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
すなわち、 R 2、 R 3、 R 4および R 5で示される 「ハロゲン原子、 炭素原子を介 する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基」 は、 置換基群 Aから C i _4アルキレンジォキシ基を除いた基が挙げられる。
R 2、 R 3、 R 4および R 5としては、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されて いてもよいカルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよいヒ ドロキシ基が好ましい。
なかでも、 R 2、 R 3、 R 4および R 5としては、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド 化されていてもよいカルボキシル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 6アルキル基、 Ci— 6アルキル基で置換されていてもよいヒ ドロ キシ基、 置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基で置換されていてもよい Ci- 6 アルキル基などが好ましく、
特に、 水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子 （特に塩素原子、 フッ素原子、 臭素 原子） 、 C - 6アルキル基 （特にメチル） 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換 された Ci- eアルキル基 （特に、 トリフルォロメチル基） 、 ヒ ドロキシ基で置換 された C - 6アルキル基 （特に、 ヒ ドロキシメチル基） 、 C i一 6アルコキシ基
(特にメ トキシ） などが好ましい。
R6で示される 「ハロゲン原子」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介 する基」 および 「硫黄原子を介する基」 は、 R2、 R R4および R5における 「ハロゲン原子」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介する基」 および 「硫黄原子を介する基」 と同様のものが挙げられる。
R6で示される 「炭素原子を介する基」 としては、 例えば、 シァノ基、 置換基 を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいカルボン酸由来のァ シル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 置換基 を有していてもよいイミ ドイル基、 置換基を有していてもよいアミジノ基、 置換 基を有していてもよいチォカルバモイル基、 炭素原子を介する置換されていても よい複素環基などが用いられる。
R6で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい カルボン酸由来のァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよい カルボキシル基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、 「置換基を有 していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル 基」 、 「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」 としては、 R2、 R3、 R4および R5の 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい力 ルボン酸由来のァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよい力 ルポキシル基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、 「置換基を有し ていてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基」 、 「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
R 6で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては後述の R 7で示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と同様のものが挙げられ、 好ましくは 置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 である。
R 6で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 の 「置換基」 としては置換基群 Aから選ばれる置換基が用いられ、 好ましくは置換基群 Bから選ばれる置換基が用いられる。 これら任意の置換基は、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし許容最大個、 好ましくは 1ないし 5個、 さらに好ましくは 1ないし 3個、 特に好ましくは 1ないし 2個置換してもよい。
R 6としては、 ヒ ドロキシ基またはヒ ドロキシ基を有する基などが好ましい。 R 6で示される 「ヒ ドロキシ基を有する基」 としては、 分子内にヒ ドロキシ基 を少なくとも 1つ有する基であれば、 特に限定されず、 R 6で表される「炭素原子 を介する基」、 「窒素原子を介する基」、 「酸素原子を介する基」、 「硫黄原子を介す る基」であって、 その基のなかに少なく とも 1つのヒ ドロキシ基を有する基であ ればよいが、 後述する一 X— O Hで表わされる基などが好ましく用いられる。
R 7で示される「置換基を有していてもよいァシル基」および「エステル化もしく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」は、 置換基群 Aの「置換基を有して いてもよいァシル基」、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基」と同様のものが用いられる。
R 7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 「脂肪族鎖式炭化水素基」 、 「脂環式炭化水素基」 、 「芳香族炭化水素 基」 および 「芳香族炭化水素一脂肪族鎖式炭化水素基」 などが用いられる。
R 7における 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 アル ケニル基、 アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いら れる。
R 7における 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピノレ、 n—ブチル、 イ ソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシノレ、 1 ，
1—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチノレブチノレ、 3 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル、 2 _ェチルブチル、 n—ヘプチル、 1—メチルへプチノレ、 1ーェチルへキシル、 n—ォクチノレ、 1—メチルヘプチル、 ノニルなどの C i - アルキル基などが用いられ、 なかでも C i - eアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ など） などが好ましい。
R 7における 「アルケニル基」 としては、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロ ぺニル、 2—メチルァリル、 1 —プロぺニノレ、 2—メチル一 1 一プロぺニル、 1 ーブテュル、 2—ブテュル、 3—ブテニル、 2 _ェチル— 1ーブテニル、 2—メ チルー 2—ブテニノレ、 3 —メチル一 2—ブテニル、 1 —ペンテニル、 2 _ペンテ 二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4 _ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1 一へ キセニノレ、 2 —へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 4—へキセニノレ、 5 —へキセニノレ などの C 2— 6アルケニル基などが用いられる。
R 7における 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチェル、 1—プロピニル、
2—プロピニノレ、 1—プチ二ノレ、 2—ブチ二ノレ、 3—プチ二ノレ、 1 —ペンチュル、 2 —ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 4 _ペンチ二ノレ、 1 一へキシュノレ、 2 —へキ シニノレ、 3—へキシニノレ、 4—へキシュノレ、 5—へキシュノレなどの C 2— 6ァノレキ ニル基などが用いられる。
R 7における 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロアルキル基、 シ クロアルケニル基、 シクロアルカンジェニル基またはこれらと C 6 _ 1 4ァリール環 (例えば、 ベンゼン） などが縮合した 2または 3環式縮合環などの飽和又は不飽 和の、 単環式または縮合多環式の、 脂環式炭化水素基が用いられる。
R 7における 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロノニルなどのじ 0シクロアルキル基、 好ましくは C 3 _ 7シグロアルキル 基などが用いられる。
R 7における 「シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロペンテン — 1—ィノレ、 3—シクロペンテン— 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シクロへキセン一 1—ィノレ、 1—シクロブテン一 1ーィノレ、 1ーシクロペン テン一 1—ィルなどの C3_10シクロアルケニル基、 好ましくは C3— 7シクロアル ケニル基などが用いられる。
R 7における 「シクロアルカンジェニル基」 としては、.例えば、 2， 4—シク 口ペンタジェン _ 1—ィル、 2, 4—シクロへキサジェン一 1—ィル、 2 , 5 - シク口へキサジェン一 1ーィルなどの C4— 6シクロアルカンジェニル基などが用 レヽられる。
R7における 「芳香族炭化水素基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭 化水素基が用いられ、 特に限定されないが、 好ましくは C 6一 22芳香族炭化水素基、 より好ましくは C6_18芳香族炭化水素基、 さらに好ましくは 4芳香族炭化 水素基、 特に好ましくは C6 。芳香族炭化水素基などである。 具体的には、 例え ば、 フエニル、 o—トリノレ、 m—トリル、 p—トリノレ、 2， 3 _キシリノレ、 2, 4—キシリノレ、 メシチノレ、 o_クメニノレ、 m—タメ二ノレ、 ρ—クメニノレ、 o—ビ フエ二ノレ、 m—ビフエニル、 p—ビフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2 —インデニノレ、 2—アンスリノレ、 ァズレニル、 フエナントリノレ、 フルォレニルな どであり、 中でもフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル、 2 _アンスリルなど が好ましい。
R7における 「芳香族炭化水素一脂肪族鎖式炭化水素基」 とは、 上記の脂肪族 鎖式炭化水素基の任意の位置に上記の芳香族炭化水素基が 1乃至 3個置換して形 成される基を意味する。 具体的には、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチル メチル、 α—メチルベンジル、 ベンズヒ ドリルなどの C7_15ァラルキル基、 好ま しくは i7ラルキル基が挙げられる。
R7における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 置換基群 Aから選ばれる置換基が用いられる。 これらの任意の置換基は炭化水素 基の置換可能な位置に 1ないし許容最大個、 好ましくは 1ないし 5個、 さらに好 ましくは 1ないし 3個、 特に好ましくは 1ないし 2個置換していてもよレ、。
また、 R 6と R 7はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよ い環を形成してもよい。
R 6および R 7における 「置換基を有していてもよい環」 の 「環」 としては、 「脂環式炭化水素」 、 「非芳香族複素環」 などが用いられる。
R 6および R 7が形成する 「環」 における 「脂環式炭化水素」 としては、 例えば、 シクロアルカン、 シクロアルケン、 シクロアルカンジェンまたはこれらと C 6 _ 1 4 ァリール環 （例えば、 ベンゼン） などが縮合した 2または 3環式縮合環などの飽 和又は不飽和の、 単環式または縮合多環式の、 脂環式炭化水素が用いられる。
R 6および R 7が形成する 「環」 における 「シクロアルカン」 としては、 例えば、 シクロプロノ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプ タン、 シクロオクタン、 シクロノナンなどの C 3 ^ 0シクロアルカン、 好ましくは
C 3 7シクロアルカンなどが用いられる。
R 6および R 7が形成する 「環」 における 「シクロアルケン」 としては、 例えば、 シクロプロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセンなどの C 3— 1 0 シクロアルケン、 好ましくは C 3 _7シクロアルケンなどが用いられる。
R 6および R 7が形成する 「環」 における 「シクロアルカンジェン」 としては、 例えば、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェンなどの C 4 6シクロアルカン ジェンなどが用いられる。
R 6および R 7が形成する 「環」 における 「非芳香族複素環」 としては、 例えば 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なく とも 1
. ί
個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む飽和あるい は不飽和の非芳香族複素環などが用いられる。 該 「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ォキシラン、 ァゼチジン、 ォキセタン、 チェタン、 ピロリジン、 テトラ ヒ ドロフラン、 チオラン、 ピぺリジン、 テトラヒ ドロピラン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ピぺラジンなどの 3〜 8員 （好ましくは 5 〜 6員） の飽和あるいは 不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） など、 あるいは 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリン、 1 ， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ンなどのように前記した単環式芳香族複素環又は縮合多環式芳香族複素環の一部 又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環などが用いられる。
R 6と R 7が形成する 「置換基を有していてもよい環」 としては、 置換基を有し ていてもよい脂環式炭化水素が好ましく、 置換基を有していてもよいシクロアル カンがさらに好ましく、 それぞれ置換基を有していてもよいシクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタンが特に好ましい。
R 6と R 7が形成する 「置換基を有していてもよい環」 の 「置換基」 としては、 前記した置換基群 Aから選ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
R 7としては、 置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
ここで、 好適な R 7で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n _プチノレ、 イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n —ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 n キシノレ、 イソへキシノレ、 1 ， 1—ジメチノレ ブチル、 2 , 2 —ジメチルブチル、 3 , 3 _ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチノレ プロピノレ、 2—ェチルプチル、 n プチノレ、 1—メチノレへプチノレ、 1—ェチノレ へキシノレ、 n—ォクチル、 1 _メチルヘプチル、 ノエルなどの Cぃ^アルキル基 などが用いられ、 なかでもじ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 s e c _プチノレ、 t e r t—ブチルなど） な どが好ましい。 該 「アルキル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Aから選 ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3 個置換していてもよい。
R 7としては、 C i— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） などが さらに好ましく、 特にメチル基、 イソプロピル基が好ましい。 R 8で示される 「ハロゲン原子」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介す る基」、 「硫黄原子を介する基」としては、 R 2、 R 3、 R 4および R 5における 「ハ ロゲン原子」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介する基」、 「硫黄原子を 介する基」と同様のものが挙げられる。 R 8で示される 「炭素原子を介する基」と しては、 例えば、 シァノ基、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよいカルボン酸由来のァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されて いてもよいカルボキシル基、 置換基を有していてもよいイミ ドイル基、 置換基を 有していてもよいアミジノ基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基などが用いられる。
R 8で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい カルボン酸由来のァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよい カルボキシル基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、 「置換基を有 していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル 基」 、 「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」 としては、 R 2、 R 3、 R 4および R 5における 「炭素原子を介する基」として例示された 「置換基を有し ていてもよいカルボン酸由来のァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化され ていてもよいカルボキシル基」 、 「置換基を有していてもよいイミ ドイル基」 、
「置換基を有していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有していてもよいチォカ ルバモイル基」 、 「炭素原子を介する置換されていてもよい複素環基」 と同様の ものが挙げられる。
R 8で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 としては、 R 7における 「置換基を有していてもよい炭化水素基」と 同様のものが挙げられる。
R 8で示される 「炭素原子を介する基」 における 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 置換基群 Aから選ばれる置換基が用いられ る。 これら任意の置換基は炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 3個置換して いてもよレヽ。 R 8としては、 水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が好まし レ、。
ここで、 好適な R 8で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル n—プチノレ、 イソプチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチ,レ、 イソペンチル、 ネオペンチノレ、 n キシノレ、 イソへキシノレ、 1 , 1—ジメチノレ プチノレ、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチノレ、 3 , 3—ジメチノレ プロピノレ、 2—ェチルブチル、 n プチノレ、 1—メチルヘプチル、 1一ェチル へキシル、 n—ォクチル、 1一メチルヘプチル、 ノエルなどの C 。アルキル基 などが用いられ、 なかでも C - 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イソプロピノレ、 n—ブチル、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレなど） な どが好ましい。 該 「アルキル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Aから選 ばれる置換基が用いられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3 個置換していてもよい。
R 8としては、 、 水素原子または C i— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） など がより好ましく、 特に水素原子が好ましい。
化合物 （ I ) としては、 R 2、 R 3、 R 4および R 5の少なくとも 2つがハロゲン 原子、 炭素原子を介する基 （例えば、 シァノ基、 置換基を有していてもよいカル ボン酸由来のァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい Cぃ6アルキル基 など） 、 窒素原子を介する基 （例えば、 ニトロ基） 、 酸素原子を介する基 （例え ば、 アルコキシ基） または硫黄原子を介する基である場合が好ましく、 特 に R 2および R 3がハロゲン原子、 炭素原子を介する基 （例えば、 シァノ基、 置換 基を有していてもよいカルボン酸由来のァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されてい てもよい C ^ eアルキル基など） 、 窒素原子を介する基 （例えば、 ニトロ基） 、 酸素原子を介する基 （例えば、 C ^ 6アルコキシ基） または硫黄原子を介する基 である場合が好ましい。
〔化合物 （Π) の説明〕
Xで示される 「リンカ一」 としては、 （i) 置換基を有していてもよい 2価の 炭化水素基 （好ましくは、 アルキレン基） 、 （ii) 置換基を有していてもよい 2 価の複素環基、 （iii)一 O—、 (iv) — S (O) n 1— (n 1は 0〜2の整数を示 す） 、 （V) -NR13- (R13は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基または置換基を有していてもよい複素環基を示す） 、 または （vi) それらを 2 個以上 （例えば 2〜 5個、 好ましくは 2〜 3個） 組み合わせた基などが用いられ る。
該 「置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基」 の 「2価の炭化水素基」 と しては、 例えば、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基、 または環状 炭化水素の 1個の炭素原子から 2個の水素原子を除いた基、 環状炭化水素の 2個 の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を除いた基などが用いられる。
該アルキレン基としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの C ^6アルキレン基などが用いられ、 なかでもメチレンが好ましい。
該ァルケ二レン基としては、 例えば、 CH=CH―、 -CH = CH-CH2 一、 — CH2— CH = CH— CH2—、 - (CH2) 2 _ C H = C H— C H 2 _、 - (CH2) 2-CH = CH- (CH2) 2_、 - (CH2) 3— CH=CH— CH2— などの C2_6アルケニレン基などが用いられる。
該アルキニレン基としては、 例えば、 一 C≡C―、 一 C≡C— CH2—、 一 C H2一 C≡C_CH2_、 一 (CH2) 2— C≡C— CH2_、 一 (CH2) 2_C≡ C - (CH2) 2—、 - (CH2) 3— C≡C_CH2_などの C2 6アルキニレン 基などが用いられる。
環状炭化水素の 1個の炭素原子から 2個の水素原子を除いた基、 または環状炭 化水素の 2個の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を除いた基としては、 例え ば、 C6 14ァリール環 （例、 ベンゼン、 ナフタレンなど） 、 C 3 8シクロアルカ ン （伊1 シクロプロハ。ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサンな ど） などの 1個の炭素原子から 2個の水素原子を除いた基、 または環状炭化水素 の 2個の炭素原子からそれぞれ 1個の水素原子を除いた基などが用いられ、 具体 的には、 シクロプロパン一 1 ， 1ージィル、 シクロブタン一 1 , 1—ジィル、 1 4一フエ二レン、 1 ， 4—シクロへキシュレンなどが用いられる。
該 「置換基を有していてもよい 2価の複素環基」 の 「2価の複素環基」 として は、 例えば、 複素環の 1個の原子 （炭素原子またはへテロ原子） から 2個の水素 原子を除いた基、 複素環の 2個の原子 （炭素原子またはへテロ原子） からそれぞ れ 1個の水素原子を除いた基などが用いられる。
該 「複素環基」 としては、 置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい複素環 基」 の 「複素環基」 と同様のものが甩いられる。
該 「2価の炭化水素基」 または 「2価の複素環基」 の置換基としては、 前記し た置換基群 Aから選ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられ、 なかでも 「置換基を有していてもよいアルキル基」 が好ましい。
R 1 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 置換基群 Aの 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
R 1 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 置換基群 A の 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
Xで示されるリンカ一としては、 置換基を有していてもよいアルキレン基が好 ましく、 なかでも C R 9 R 1 Q ( R 9および R 1 Qはそれぞれ水素原子または置換基 を有していてもよいアルキル基を示す） などが好ましい。
また、 Xが結合手の場合も好ましい。
R 9および R 1。で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「アル キル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n— プチノレ、 イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 n —へキシノレ、 イソへキシル、 1 , 1ージメチノレブチ ノレ、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロ ピノレ、 2—ェチノレプチノレ、 n —へプチノレ、 1—メチノレへプチノレ、 1—ェチノレへキ シル、 n—ォクチル、 1—メチルヘプチル、 ノニルなどの C ^アルキル基など が用いられ、 なかでも Ci-6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチルなど） などが好 ましい。
該 「アルキル基」 の置換基としては、 前記した置換基群 Aから選ばれる置換基 と同様な数の同様なものが用いられる。
R9および R 10としては、 それぞれ Ci-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） などが好ましく、 特にメチル基が好ましい。
さらに、 本発明の化合物 （Π) の置換基の立体配置は特に限定されないが、 化 合物 （II) の R7が式 （III) に示す立体配置である化合物またはその塩であるこ とが好ましい。
式 （III)
Figure imgf000043_0001
化合物 （ I ) としては、 化合物 （Π) が好ましく、 特に化合物 （III) が好ま しく、 Xが結合手または CR9R10 (R 9および R1 Gは前記のとおりである。 ） である化合物がより好ましい。
好適な化合物としては、
A環が、 ピロリジン環またはピぺリジン環であり、
R1がシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基または 1ないし 5 個のハロゲン原子で置換された C 6アルキル基であり、
R2、 R3、 R 4および R 5がそれぞれ水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原 子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されてい てもよいカルボキシル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基、 C !— eアルキル基で置換されていてもよいヒ ドロキシル基、 または置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C^eァ ルキル基であり、
R 7が C _ 6アルキル基であり、
R 8が水素原子または Ci- 6アルキル基であり、
Xが結合手であるか、 R 9が C^eアルキル基であり、 R10が。^ 6アルキル基で ある CR9R1C)が好ましい。
なかでも；
A環が、 ピロリジン環またはピぺリジン環であり、
R1がシァノ基であり、
R2が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原 子） 、 アルコキシ基 （例、 メ トキシ基） または 1ないし 5個のハロゲン原 子で （例、 フッ素原子） されている Ci-eアルキル基 （例、 メチル基） であり、 R 3が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） 、 Cn アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） 、 C -eアルコキシ基 （例、 メ トキシ基） 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C -eアルキル基 （例、 トリフルォロ メチル基） またはヒ ドロキシ基で置換された C -eアルキル基 （例、 CH2OH) であり、
R 4が水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） またはシァノ基であり、 R 5が水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） または C 6アルキル基 （例、 メチル） であり、
1¾7が 1ー6ァルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル） であり、
R 8が水素原子であり、 Xが結合手であるか、 R 9がメチル基であり、 ！^^がメチル基でぁるじ！^9!^1。 がさらに好ましい。
特に好適な化合物 （I) としては、
i) 2-クロロ- 4-[( 2 S， 3 S) - 3 -（1 -ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2 -メチルビ 口リジン- 1-ィノレ]- 3-メチ /レベンゾ-トリノレ、
ii) 2-クロ口- 4 - [(2 S， 3 S)- 3 -（1-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2-メチノレビ 口 リジン- 1-ィノレ]ベンゾニト リル、
iii) 4-[( 2 S， 3 S)- 3- (1-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2-メチルピロリジン - 1 -ィル] - 2-メ トキシベンゾ-トリル、
iv) 2-ブロモ -4- [( 2 S， 3 S)-3-(l-ヒ ドロキシ -1 -メチルェチル） - 2 -メチルビ 口リジン- 1-ィル]ベンゾニトリル、 および
V ) 4一 [ ( 2 S , 3 S) 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1—ィ ル] —3— （トリフルォロメチル） ベンゾニトリルが挙げられる。
さらに、 本発明は、 式 （ I ' )
Figure imgf000045_0001
〔B環はさらに置換基を有していてもよい 4〜 1◦員環を、 Y Υ2、 Υ3およ び Υ 4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素 原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、 Qは置換基 を有していてもよい単環芳香環基を示す。 〕 で表わされる化合物 〔以下、 化合物 ( I ' ) ともレヽう。 〕 もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩を含有してなるァ ンドロゲン受容体作動剤をも包含する。
該アンドロゲン受容体作動剤は、 好ましくはハイポゴナディズム、 男性更年期 障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆症の予防，治療剤である。
Υ Υ2、 Υ 3および Υ4として好ましくは、 それぞれ水素原子まだは置換基を 有していてもよいアルキル基である。
〔化合物 （ ) の説明〕
B環で示される 「置換基を有していてもよい 4〜 1 0員環」 の 「 4〜 1 0員 環」 としては、 Qと結合する窒素原子以外に、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原 子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なく とも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含んでい てもよい 4〜： I 0員の環などが用いられる。
このような環としては、 例えば、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4 —トリァゾリル、 テトラゾリルなどの 5員の 単環式含窒素芳香族複素環；
例えば、 インドリノレ、 イソインドリノレ、 1 H—インダゾリノレ、 ベンズインダゾリ ノレ、 1 H—べンゾトリァゾリル、 プリ-ルなどの 8〜1 0員の縮合多環式含窒素 芳香族複素環基；例えば、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 モルホリ ニル、 チオモルホリニル、 ピペラジ-ルなどの 4〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族含窒素複素環 （脂肪族含窒 素複素環） 、 あるいは 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロキノリル、 1， 2 , 3， 4 —テトラヒ ドロイソキノリルなどのように前記した単環式含窒素芳香族複素環又 は縮合多環式含窒素芳香族複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族 含窒素複素環などが用いられる。
該 「4〜1 0員環」 は、 Y 1 Y 2、 Υ 3および Υ 4以外にさらに置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としては、 置換基群 Αから選ばれる置換基と同様な数 の同様なものが用いられる。 Υ Υ 2、 Υ 3および Υ 4で示される 「ハロゲン原 子」 、 「炭素原子を介する基」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介する 基」 および 「硫黄原子を介する基」 としては、 R 8における 「ハロゲン原子」 、 「炭素原子を介する基」 、 「窒素原子を介する基」 、 「酸素原子を介する基」 お よび 「硫黄原子を介する基」 と同様のものが用いられる。
Υ Υ 2、 Υ 3および Υ 4としては、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基が好ましい。
Qで示される 「置換基を有していてもよい単環芳香環基」 の 「単環芳香環基」 としては、 例えば、 （ i ) フエニル基、 または （ii) 環系を構成する原子 （環原 子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1な いし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4 個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 8員 （好ましくは、 5または 6員） の単環式芳香族複素環基などが用いられる。
該 「単環式芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1 , 2, 3—トリァゾ リル、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニルなどが用いられる。
該 「単環芳香環」 の置換基としては、 置換基群 Aから選ばれる置換基と同様な 数の同様なものが用いられる。.
化合物 （1 ' ) としては、 化合物 （ I ) が好ましい。
さらに、 本発明は、
[26] 式 (IV)
Figure imgf000047_0001
〔R2'、 R3'、 R4'および R5' はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子 を介する基を、 R6'は炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を、 R7'はシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有し ていてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を、 あるいは、 R6' と R7'は それらが結合する炭素原子とともに置換基を有していてもよい環を形成してもよ レ、、 R8' は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示し、 A' 環は 5員環ないし 8 員環であり、 R6' 、 R 7' および R8' 以外にさらに置換基を有していてもよ レ、。 〕 で表わされる化合物 〔以下、 化合物 （IV) ともいう。 〕 またはその塩； [27] 式 （IV)
Figure imgf000048_0001
〔A環は 5員環又は 6員環であり、 R6'、 R7'および R8'以外にさらに置換基 を有していてもよく、
R2'、 R3'、 R4'および R5'はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭 素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を 介する基を示し、
R6'はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、 R7'は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、 R6' と R7'はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していて もよい環を形成してもよい、
R8'は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 上記 [26] 記載の化合物。
但し、
(i) 4-[(2S, 3S) -2-ベンジル -3-フエニルピロリジン- 1-ィル]ベンゾ- トリル、 および
(iii) 4- [(2S， 3R)- 2- (4-tert-ブチルベンジル） - 3-メチノレピロリジン- 1-ィル]ベ ンゾニトリルを除く ；
[28] 式 （IV)
Figure imgf000049_0001
〔A環は 5員環であり、 R6'、 R7'および R8'以外にさらに置換基を有してい てもよく、
R2'、 R3'、 R4'および R5'はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭 素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を 介する基を示し、
R6'はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7'は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、 R8'は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 上記 [26] 記載の化合物。
但し、
(i) 4-[(2S, 3S)- 2-ベンジル- 3 -フエニルピロ リジン- 1-ィル]ベンゾニ トリノレ、 および
(iii) 4 - [(2S， 3R)- 2- (4- tert-ブチルベンジノレ）- 3-メチルピロリジン- 1-ィル]ベ ンゾニトリルを除く ；
[29] 式 （V)
Figure imgf000050_0001
〔式中、 A環は 5員環ないし 8員環であり、 Yはリンカ一を、 R7はシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す。 〕 で表わされる化合物 〔以下、 化合物 （V) ともいう。 〕 またはその塩； [30] 式 （V)
Figure imgf000050_0002
〔式中、 A環は 5員または 6員環であり、 R7および一 Y— OH以外にさらに置 換基を有していてもよく、 Yはリンカ一を、 R7は置換基を有していてもよいァ ルキル基を示す。 〕 で表わされる上記 [29] 記載の化合物；
[3 1] 式 （V' )
Figure imgf000051_0001
〔式中、 A環は 5員環であり、 R7および— Y— OH以外にさらに置換基を有し ていてもよく、 Yはリンカ一を、 R7は置換基を有していてもよいアルキル基を 示す。 〕 で表わされる上記 [29] 記載の化合物；
[32] 式 (V" )
Figure imgf000051_0002
〔式中、 Yはリ ンカ一を、 R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を示 す。 〕 で表わされる上記 [29] 記載の化合物；
[33] 式
Figure imgf000051_0003
〔式中、 A環は 5員環ないし 8員環であり、 Yはリ ンカ一を、 R7はシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す。 〕 で表わされる上記 [ 2 9] 記載の化合物 〔以下、 化合物 （VI) ともい う。 〕 ；
[34] 式
Figure imgf000052_0001
〔式中、 A環は 5員環又は 6員環であり、 Yはリンカ一を、 R 7は置換基を有し ていてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わされる上記 [30] 記載の化合物； [35] 式 （VI')
Figure imgf000052_0002
〔式中、 A環は 5員環であり、 Yはリンカ一を、 R7は置換基を有していてもよ いアルキル基を示す。 〕 で表わされる上記 [3 1] 記載の化合物；
[ 36 ] 式 （VI" )
Figure imgf000052_0003
〔式中、 Yはリンカ一を、 R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を示 す。 〕 で表わされる上記 [32] 記載の化合物；および
[37] リンカ一が CRHR12 (R11および R 12はそれぞれ独立して水素原子 または置換基を有していてもよいアルキル基を示す） で表わされる基である上記 [29] 〜 [37] 記載の化合物などを包含する。
〔化合物 （IV) の説明〕
化合物 （ I ) において R1がシァノ基の場合、 R6が炭素原子を介する基、 窒素 原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基である化合物、 すなわち、 化合物 （IV) が好ましい。 Α' 環で示される 「5員環ないし 8員環」 としては、 上記 Α環で示される 「5 員環ないし 8員環」 と同様のものが用いられる。 A' 環は、 好ましくは 5員環ま たは 6員環であり、 さらに好ましくは 5員環である。
化合物 （IV) において、 A' 環が R6'、 R7'および R8'以外にさらに有して いてもよい置換基としては、 前記した置換基群 Aから選ばれる置換基と同様の数 の同様なものが用いられる。
R2'、 R3'、 R4'および R5' で示されるハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基としては、 R2、 R3、 R4および R5で示されるハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原 子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基と同様のものが用 レ、られる。
R6'で示される炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する 基または硫黄原子を介する基としては、 R6で示される炭素原子を介する基、 窒 素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基と同様のもの が用いられる。
R7'で示される 「置換基を有していてもよいァシル基」 、 「エステル化もしく はアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 または 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 としては、 R7で示される 「置換基を有していてもよいァシル 基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 または 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
R6' と R7'がそれらが結合する炭素原子とともに形成される 「置換基を有して いてもよい環」 としては、 R6および R7における 「置換基を有していてもよい 環」 と同様のものが用いられる。
R7' としては、 置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
R8'で示される 「ハロゲン原子」 、 「炭素原子を介する基」 、 「窒素原子を介 する基」 、 「酸素原子を介する基」 または 「硫黄原子を介する基」 としては、 R 8で示される 「ハロゲン原子」 、 「炭素原子を介する基」 、 「窒素原子を介する 基」 、 「酸素原子を介する基」 または 「硫黄原子を介する基」 と同様のものが用 いられる。 R 8 ' としては、 水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基 が好ましい。
〔化合物 （I ) の製造法〕
本発明にかかる化合物 （ I ) は、 一般有機合成法を用いることにより、 または 公知の合成法 （例、 W0 2 0 0 4— 0 1 6 5 7 6号公報） に準じて製造すること ができるが、 例えば以下の方法で合成することができる。
化合物 (I) は、 例えば式 (VII)
Figure imgf000054_0001
〔式中、 Mは脱離基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物ま たはその塩と、 式 （VII I)
Figure imgf000054_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させ、 保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができ る。
Mで示ざれる 「脱離基」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハ ロゲン、 トリフノレオロメタンスノレホニノレォキシ、 p—ト ·レエンスルホニルォキシ、 メタンスルホ-ルォキシ等を用いることができる。
化合物 （VI II) またはその塩は、 化合物 （VII) 1モルに対して通常 1から 3 モルを用いる。 この反応は必要に応じ、 炭酸リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 ナトリウム - ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ジィソプロピ ルェチルァミン （D I EA) 、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （D MAP) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) 、 1， 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0] ノン一 5—ェン （DBN) 等の塩基を添加 することにより、 円滑に反応を進行させることもできる。 更に触媒として遷移金 属触媒 （例えば、 J.0. C. , 1997， 62， ppl264-1267) を用いることも好適である。 反応は、 不活性溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 n—ブタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ァセト 二トリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 1, 2—ジメ トキシェタン、 1, 4一ジォキ サン、 トノレェン、 ベンゼン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2 —ジクロルェタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホ キシド （DMSO) 等、 あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。 反応 は約 0°Cないし 1 80°Cの温度範囲で行われる。 反応時間は特に限定されないが、 通常 0. 1時間から 1◦ 0時間、 好ましくは、 0. 5時間から 72時間である。 さらに、 化合物 （ I ) 中の A環上の 1個またはそれより多くの置換基を、 他の 置換基に変換することができる。 例えばそれ自体公知の方法に準じて、 カルボ二 ル基を還元してアルコールへと導き、 アルコールを脱水してォレフィンへと導き、 または、 アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。
出発物質として用いる化合物 （VII) 、 (VIII) は、 公知の方法またはそれに 準じた方法により合成することができ、 例えば後記の参考例に示す方法により製 造することができる。
ここで、 上記式中の基は、 一般有機合成上用いられる保護基で保護されていて もよく、 反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
かく して得られた化合物 （ I )は、 自体公知の分離手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 溶媒抽出、 液性変換、 塩析、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー等に より単離、 精製することができる。
化合物 （ I ) が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準 じる方法によって目的とする塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合に は、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体または、 目的とす る他の塩に変換することができる。
化合物 （ 1 ' ) は、 上記した化合物 （ I ) の製造法や国際特許出願第 2004 / 1 6 576号パンフレツトに記載の製造法などに準じて製造することができる。 〔化合物 （V) および化合物 （VI) の説明〕
化合物 （νπι) の中で、 式 （V)
Figure imgf000056_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩は新 規な合成中間体であり、 なかでも式 （VI)
Η
Figure imgf000056_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩が好 ましい。
化合物 （VI) における Α環で示される 「5員環ないし 8員環」 としては、 化合 物 （ I ) における A環で示される 「5員環ないし 8員環」 と同様のものが用いら れる。 化合物 （VI) における A環は、 好ましくは 5員環または 6員環であり、 さ らに好ましくは 5員環である。 化合物 （VI) において、 ; A環が R7および一 Y— OH以外にさらに有していてもよい置換基としては、 前記した置換基群 Aから選 ばれる置換基と同様な数の同様なものが用いられる。
Yで示されるリンカ一としては、 Xで示されるリンカ一と同様のものが用いら れ、 なかでも CRHR1 2 (R 11および R 12はそれぞれ水素原子または置換基を 有していてもよいアルキル基を示す） で表わされる基が好ましい。
R 11および R 12で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 R9および R10で示される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同様のも のが用いられ、 なかでも C!— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） などが好まし く、 特にメチル ¾が好ましい。
化合物 （VI) において、 R7で示される 「置換基を有していてもよいァシル 基 j 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 または 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 化合物 （ I ) における R7 で示される 「置換基を有していてもよいァシル基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 または 「置換基を有していてもよい炭化 水素基」 と同様のものが用いられる。
R7としては、 置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、 じ 6アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル） などがさらに好ましく、 特にメチル基が好ましい。 化合物 （V) および （VI) は、 公知の方法またはそれに準じた方法により合成 することができ、 例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。 化合物 （ I ) または化合物 （ 1 ' ) (以下、 化合物 （ I ) と略記する） 等は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。
化合物 （ I ) 等が光学活性体の混合物として得られる場合には、 自体公知の光 学分割手段により目的とする （R) 体または （S) 体に分離することができる。 化合物 （ I ) 等は同位元素 （例、 3H、 14C等） 等で標識されていてもよい。 化合物 （ I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 U ) に変換する化合物、 即ち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして化合物 （ I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起 こして化合物 （ I ) に変化する化合物をいう。 化合物 （ I ) のプロドラッグとし ては、 化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 (例、 化合物 （ I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルアミ ノカルボニル化、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メ トキシカルボニル化、 テ トラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物等） ；化合物 （ I ) のヒ ドロキシがァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のヒ ドロキシがァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピ バロィル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカ ルポニル化された化合物等） ；化合物 （ I ) のカルボキシル基がエステル化、 ァ ミ ド化された化合物 （例、 化合物 （ I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニノレエステル化、 カノレボキシメチノレエステル化、 ジメチノレアミノメチルエス テル化、 ピバロイノレオキシメチノレエステル化、 エトキシカルボ二ルォキシェチノレ エステル化、 フタリジルエステル化、 （ 5—メチル _ 2—ォキソ _ 1 , 3—ジォ キソ レン一 4 —ィノレ） メチノレエステル化、 シクロへキシノレォキシカルボニノレエチ ルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物等） 等が用いられる。 これらの化合 物は自体公知の方法によって化合物 （ I ) から製造することができる。
また、 化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で 化合物 （ I ) に変化するものであってもよい。
本発明中の化合物 （プロ ドラッグを含む） は塩を形成していてもよい。 化合物 の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 例えば無機塩 基との塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸と φ塩、 ァ ミノ酸との塩などが用いられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナ トリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩、 並びにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが用い られる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジェ タノ一/レアミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキ シルァミン、 Ν , N ' ージベンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸などとの塩が用いられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢 酸、 トリフノレオ口酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。 塩基性ァミノ酸との塩の好適な例 としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性 アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸など との塩が用いられる。
本発明の化合物 （I ) もしくはそのプロドラッグまたはその塩 （本発明の化合 物 （1 ' ) もしくはそのプロ ドラッグまたはその塩を含む。 以下、 同様） （以下、 本発明の化合物と略記する場合がある） は、 アンドロゲン受容体調節作用、 特に アンドロゲン受容体ァゴニスト作用を有し、 哺乳動物におけるアンドロゲン受容 体ァゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。 アン ドロゲン受容体ァゴニス トの投与が有効な疾患には、 ハイポゴナディズム、 骨粗 鬆症、 ホルモン抵抗性癌 （特に L H R Hァゴニス ト抵抗性癌） 、 更年期障害 （特 に男性更年期障害） 、 体力低下 （frai l ty) 、 悪液質 （カケクシァ） 、 貧血、 動 脈硬化、 アルツハイマー病、 勃起不全、 うつ病または消耗性疾患などが含まれる。 本発明の化合物は、 臓器特異的アンドロゲン受容体調節作用を有し、 例えば、 前立腺に対してはアンタゴ-スト、 筋肉に対してはァゴニス ト作用を有し、 前立 腺肥大症の予防治療剤または前立腺重量低下剤として用いながら、 体力低下の抑 制剤、 筋力増強剤または筋肉増加剤として効果を有し、 高齢入院患者を寝たきり にさせずリハビリ期間の短縮することが期待できる。 前立腺重量を増加の副作用 がないので、 前立腺がんの可能性が高い患者に対する前立腺癌の治療または予防 剤が期待できる。 さらに、 男性化の副作用がなく、 女性への適用が可能であり閉 経後女性の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤または閉経後女性のホットフラッ シュ （ほてり '発汗等） 抑制剤も期待できる。 さらに、 L H R Hァゴュス ト （リ ユープロレリン、 ゴセレリン、 ブセレリン、 ナファレリン、 トリプトレリン、 ゴ ナドレリンなど） 、 L H R Hアンタゴニス ト （ガユレリ ックス、 セトロレリ ック ス、 アンタレリ ックス、 ァバレリ ックス、 スフォゴリ ックスなど） の副作用軽減 剤、 これらの薬剤投与後の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤、 これらの薬剤投 与後のホットフラッシュ （ほてり '発汗など） の抑制剤としても期待される。 本発明の化合物は、 アンドロゲンに高感受性になることでホルモン治療に抵抗 性を獲得した癌に対して逆に過剰の刺激を与えることで増殖阻害や細胞死を導く ことにより、 種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、 乳癌、 前立腺癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 膀胱癌、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 陰茎癌に対する予防 または治療剤として用いることができ、 特に前立腺癌の予防または治療剤として 有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、 例えぱ L H R H誘導体抵抗性癌が挙げられ、 好ま しくは L H R Hァゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、 アンドロゲン受容体ァゴニス ト作用を有し、 哺乳動物にお けるアンドロゲン受容体ァゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用い ることができる。 アンドロゲン受容体ァゴニス トの投与が有効な疾患には、 ハイ ポゴナディズム、 骨粗鬆症、 ホルモン抵抗性癌 （特に L H R Hァゴニスト抵抗性 癌） 、 更年期障害 （特に男性更年期障害） 、 体力低下 （frailty) 、 悪液質 （力 ケクシァ） 、 貧血、 動脈硬化、 アルツハイマー病、 勃起不全、 うつ病または消耗 性疾患などが含まれる。
本発明の化合物は、 毒性が低く、 そのまま医薬として、 または自体公知の薬学 的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物 （例、 ヒ ト、 ゥマ、 ゥシ、 犬、 猫、 ラ ッ ト、 マウス、 ゥサギ、 ブタ、 サル等） に対して医薬組成物として用いることが できる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、 例えば下記のホルモ ン療法剤、 抗癌剤 （例えば、 化学療法剤、 免疫療法剤、 または細胞増殖因子なら びにその受容体の作用を阻害する薬剤等） 等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、 ヒ ト等の哺乳動物に投与するにあたって、 投与 方法は通常例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフ トカプセル、 マイクロカプセルを含 む） 、 散剤、 顆粒剤等として経口的、 あるいは注射剤、 坐剤、 ペレッ ト等として 非経口的に投与できる。 「非経口」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 臓器内、 鼻腔 内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内、 腫瘍内部、 腫瘍の近位等へ の投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、 投与ルート、 症状等によって異なるが、 例えば乳 癌、 前立腺癌を持つ患者 （体重 4◦ないし 8 0 k g ) に抗癌剤として経口投与す る場合、 例えば 1 0 . l〜2 0 0 m g / k g体重、 好ましくは 1日 1〜： L 0 0 m g / k g体重、 さらに好ましくは 1日 1〜5 O m g Z k g体重である。 この量 を 1日 1回または 2 ~ 3回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、 薬学的に許容される担体と配合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤等の固形製剤； またはシロップ剤、 注射剤等の液状製剤として経口ま たは非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用されている各種有機あ るいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩 壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛 化剤等として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味 剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム、 タノレク、 コロイ ドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロース、 ポリビニルピロリ ドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 力ノレ ボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコー ノレ、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレン グリ コール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノ メタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリ ウム、 クェン酸ナ トリゥム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化ベンゼトェゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例 えばポリ ビニノレアノレコール、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 カノレボキシメチノレセノレロー スナトリ ウム、 メチノレセ /レロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられ る。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D _マン 二トール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等 の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコール等が用いられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロ口 ブタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソル ビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸等が用いられ る。
医薬組成物は、 剤型、 投与方法、 担体等により異なるが、 本発明の化合物を製 剤全量に対して通常 0 . 1〜9 5 % (w/w ) 含有させることにより、 常法に従 つて製造することができる。
また、 （1 ) 本発明の化合物の有効量を投与することと、 （2 ) (i)他の抗癌 剤の有効量を投与すること、 （ii)ホルモン療法剤の有効量を投与すること、 お よび （i i i) 非薬剤療法からなる群から選ばれる 1〜 3種とを組み合わせること により、 より効果的に癌を予防 '治療することができる。 非薬剤療法としては、 例えば、 手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法、 レーザー灼熱療 法等が用いられ、 これらを 2種以上組み合わせることもできる。
例えば、 本発明化合物は、 他のホルモン療法剤、 抗癌剤 （例えば、 化学療法剤、 免疫療法剤、 または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤） 、 制吐剤等 （以下、 併用薬物と略記する） と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、 さらに前記 併用薬物の一つまたは幾つかと併用 （多剤併用） することによって、 その効果を より一層増強または患者の Q O Lを改善させることができる。
該 「ホルモン療法剤」 としては、 例えば、 ホスフェス トロール、 ジェチルスチ ノレべス トローノレ、 クロ口 トリァニセリン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 酢酸 メゲス トローノレ、 酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾール、 ァリル エス トレノーノレ、 ゲス トリノン、 メノ、。ノレトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキ フェン、 レボノレメロキシフェン、 抗エス トロゲン （例、 タエン酸タモキシフェン、 タエン酸トレミフェン等） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テス トロラク トン、 ァ ミノグノレテチイミ ド、 ドロロキシフェン、 ェピチォスタノ一ノレ、 スルホン酸ェチ ニルエス トラジオール、 ァロマターゼ阻害薬 （例、 塩酸フア ドロゾール、 ァナス トロゾール、 レトロゾーノレ、 ェキセメスタン、 ボロゾール、 フォノレメスタン等） 、 抗アンドロゲン薬 （例、 フルタミ ド、 ビカルタミ ド、 ニルタミ ド等） 、 5 α—レ ダクターゼ阻害薬 （例、 フィナステリ ド、 エブリステリ ド等） 、 副腎皮質ホルモ ン系薬剤 （例、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ベタメタゾン、 トリアムシノ ロン等） 、 アンドロゲン合成阻害薬 （例、 アビラテロン等） 、 レチノイ ドおよび レチノイ ドの代謝を遅らせる薬剤 （例、 リアロゾール等） 、 L H— R H誘導体等 が用いられる。 好ましくは L H— R H誘導体である。
該 「化学療法剤」 としては、 例えばアルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗癌性抗生物 質、 植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイ トロジェンマスタード、 塩酸ナイ ト ロジェンマスタード一 N—ォキシド、 クロラムブチル、 シクロフォスフアミ ド、 ィホスフアミ ド、 チォテパ、 カルボコン、 トシル酸インプロスノレファン、 ブスル ファン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプロニトール、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラ 二ムスチン、 リン酸エス トラムスチンナトリ ウム、 トリエチレンメラミン、 カル ムスチン、 口ムスチン、 ス トレプトゾシン、 ピポブロマン、 ェトグルシド、 カル ポプラチン、 シスプラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アルトレタミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスビジゥム、 フォテムスチン、 プ レドニムスチン、 プミテパ、 リボムスチン、 テモゾ口ミ ド、 トレォスノレファン、 トロフォスフアミ ド、 ジノスタチンスチマラマー、 力/レポコン、 アドゼレシン、 システムスチン、 ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリン リボシド、 チォイノシン、 メ ト トレキサート、 エノシタビン、 シタラビン、 シタ ラビンォクフォスフアート、 塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤 （例、 フルォロ ゥラシル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロシタビ ン、 エミテフール等） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブロイ ド、 ブトシン、 フオリネイ トカルシウム、 レボフオリネイ トカルシウム、 クラ ドリ ビ ン、 エミテフール、 フノレダラビン、 ゲムシタビン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 ペン トスタチン、 ピリ トレキシム、 ィ ドキシゥリジン、 ミ トグァゾン、 チアゾフリン、 アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシ ン。、 マイ トマイシン C、 クロモマイシン A 3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレ ォマイシン、 硫酸ぺプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノスタ チン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィ リン、 ミ トタン、 塩酸ゾ ノレビシン、 塩酸ミ トキサントロン、 塩酸イダルビシン等が用いられる。 「植物由来抗癌剤」 としては、 例えば、 エトポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸 ビンプラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリタ キセル、 ドセタクセル、 DJ- 927、 ビノレルビン等が用いられる。
該 「免疫療法剤 （B RM) 」 と しては、 例えば、 ピシバニール、 クレスチン、 シゾフィラン、 レンチナン、 ウベニメクス、 インターフェロン、 インターロイキ ン、 マクロファージコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポィ ェチン、 リンホトキシン、 B CGワクチン、 コリネバクテリ ゥムパ^/ブム、 レバ ミゾール、 ポリサッカライ ド K、 プロコダゾール等が用いられる。
該 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細 胞増殖因子」 としては、 細胞の増殖 ¾：促進する物質であればどのようなものでも よく、 通常、 分子量が 2 0, 00 0以下のペプチドで、 受容体との結合により低 濃度で作用が発揮される因子が用いられ、 具体的には、 （1) EGF (epiderma 1 growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ハレダリン （HER 2リガンド） 等〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質的 に同一の活性を有する物質 〔例、 インシュリン、 I GF (insulin-like growth f actor) — 1、 I GF— 2等〕 、 (3) FGF (fibroblast growth factor) また はそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 酸性 FGF、 塩基性 FGF、 K GF (keratinocyte growth factor) 、 FGF - 1 0等〕 、 （4) その他の細胞 増殖因子 〔例、 C S F (colony stimulating factor) 、 E PO (erythropoieti n)、 I L— 2 (interleukin-2) 、 NG F (nerve growth factor)、 PDGF (pi atelet - derived growth factor) 、 T G F j3 (transforming growth factor β ) 、 H G F (hepatocyte growth factor) 、 VEGF (vascular endothelial growt h factor) 等〕 等があげられる。
該 「細胞増殖因子の受容体」 としては、 前記の細胞増殖因子と結合能を有する 受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EG F受容体、 ハレ ダリン受容体 （HER 2) 、 インシュリン受容体、 I G F受容体、 FGF受容体 — 1または FGF受容体一 2等があげられる。 該 「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 トラスッズマプ （ハ一セ プチン （商標） ； HER 2抗体） 、 メシル酸ィマチニブ、 ZD 1 839またはセ ツキシマブ等があげられる。
前記の薬剤の他に、 L—ァスパラギナ一ゼ、 ァセグラ トン、 塩酸プロカルバジ ン、 プロ トポルフィリン · コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン 'ナトリウム、 トポイソメラーゼ I阻害薬 （例、 イリノテカン、 ノギテカン、 ェキサテカン （D X— 895 1 f 、 DE— 3 10) 、 ルビテカン、 T— 0 1 28等） 、 トポイソメ ラーゼ I I阻害薬 （例えば、 ソブゾキサン等） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイ ド、 ビタミン D類等） 、 血管新生阻害薬、 ひ一ブロッカー （例、 塩酸タムスロシン 等） 、 TZT— 1027等も用いることができる。
「制吐剤」 としては、 オンダンセトロン、 塩酸トロピセトロン、 ァザセトロン、 ラモセトロン、 グラニセトロン、 ドラセトロンメシレート、 パロノセトロンなど の 5— HT 3拮抗剤、 ドンペリ ドン、 モサプリ ド、 メ トクロプラミ ドなどの 5 _ HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬； トリメブチンなどの消化管運動調律薬； マレイン酸プロクロ/レぺラジン、 プロメタジン， チェチノレぺラジンなどのフエノ チアジン系薬剤；ハロペリ ドール、 フエノールフタレイン酸クロルプロマジン、 ジァゼパム、 ドロペリ ドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、 プレドニゾロ ン、 ベタメタゾン、 トリアムシノロン等などのステロイ ド剤；その他、 ジメチル ヒ ドリン酸、 ジフェンヒ ドラミン、 ヒヨスチン、 臭酸ヒヨスチン、 テトラべナジ ンなどを用いることができる。
前記 LH— RH誘導体としては、 ホルモン依存性疾患、 特に性ホルモン依存性 癌 （例、 前立腺癌、 子宮癌、 乳癌、 下垂体腫瘍、 肝癌など） 、 前立腺肥大症、 子 宮内膜症、 子宮筋腫、 思春期早発症、 月経困難症、 無月経症、 月経前症候群、 多 房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊 （もしくは、 その休薬後 のリバウンド効果を利用した場合には、 不妊症） に有効な LH— RH誘導体また はその塩が用いられる。 さらに性ホルモン非依存性であるが LH— RH感受性で ある良性または悪性腫瘍などに有効な L H _ R H誘導体またはその塩も用いられ る。
LH— RH誘導体またはその塩の具体例としては、 例えば、 トリートメント ウイズ Gn RH アナログ： コントラバ一シス アンド パースペクティブス (Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives) [ノ、ノレ " ノン ノ ブジ ッシンク、' グノレープ （株） (The Parthenon Publishing Group Lt d. )発行 1996年] 、 特表平 3— 5031 65号公報、 特開平 3 _ 10 1 695号、 同 7— 9 7334号および同 8— 259460号公報などに記載されているぺプ チド類が用いられる。
LH— RH誘導体としては、 LH— RHァゴニストまたは LH— RHアンタゴ 二ストが挙げられるが、 LH— RHアンタゴニストとしては、 例えば、 式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、 Xは N(4H2- furoyl)Glyまたは NAcを、 Aは NMeTyr、. Tyr、 Aph (Atz), N eAph(Atz)から選ばれる残基を、 Bは DLys(Nic)、 DCit、 DLys (AzaglyNic)、 DLys (AzaglyFur)、 DhArg(Et2)、 DAph (Atz)および DhCi から選ばれる残基を、 Cは Lys (Nisp)、 Argまたは hArg(Et2)をそれぞれ示す〕 で表わされる生理活性ペプチドま たはその塩などが用いられ、 特に好ましくはアバレリクス、 ガニレリクス、 セト ロレリクス、 5- (N-ベンジル- N-メチルァミノメチノレ）- 1- (2, 6-ジフルォロベンジ ル）- 6-[4-(3-メ トキシゥレイ ド）フエニル] -3 -フエニルチエノ [2, 3-d]ピリ ミジ ン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン、 5-(N-ベンジル -N -メチルァミノメチル） - 1-（2， 6-ジフノレ ォ口べンジノレ）- 6-[4- (3 -ェチルゥレイ ド）フエニル] - 3 -フエニルチエノ [2, 3-d]ピ リ ミジン- 2, 4(1H, 3H)-ジオン、 5-(N-ベンジル -N-メチルアミノメチル） -卜（2,6- ジフルォロベンジル） - 6-[4-(3-ェチルゥレイ ド）フエニル] -3-フエニルチエノ [2， 3- d]ピリミジン- 2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩などが用いられる。
LH— RHァゴニストとしては、 例えば、 式
5 - 0X0 - Pro - Hi s - Trp - Ser - Tyr - Y -し eu- Arg - Pro - Z
〔式中、 Yは DLeuゝ DAla、 DTrp、 DSer(tBu), D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選ば れる残基を、 Zは NH-C2H5または Gly-M2をそれぞれ示す〕 で表わされる生理活性 ペプチドまたはその塩などが用いられる。 例えば、 酢酸ゴセレリン、 ブセレリン などである。 特に、 Yが DLeuで、 Zが NH- C2H5であるペプチド （即ち、 5- oxo- Pr o-Hi s- Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg- Pro- NH- C2H5で表されるペプチド A； リュープ ロレリン） またはその塩 （例、 酢酸塩） が好適である。
本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、 ペプチド、 保護基等 に関し、 略号で表示する場合、 I U P A C— I U B Commission on Biochemica 1 Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、 また、 アミノ酸に関し光学異性体があり うる場合は、 特に明示しなければ L体を 示すものとする。
略号の例を以下に示す。
A b u ： ァミノ酪酸
A i b u ： 2—ァミノ酪酸
A 1 a ：ァラニン
A r g ： アルギニン
G 1 y ： ダリシン
H i s ： ヒスチジン
I 1 e ： イソロイシン
L e u ： ロイシン
M e t ： メチォニン
N 1 e ： ノノレロイシン
N v a 1 ： ノノレノくリン
P h e ： フエ二ルァラニン
P h g ： フエ二ルグリシン
P r o ： プロリン
( P y r ) G 1 u ： ピログルタミン酸
S e r ： セリン
T h r ： スレ才ニン T r p トリプトファン
Ty r チロシン
V a 1 バリ ン
D 2 N a 1 D-3- (2-ナフチル） ァラニン残基
D S e r ( t B u ) O-tert—ブチノレ一 D—セリ ン
DH i s (ImBzl) Nira -ベンジル一 D—ヒスチジン
P AM フエニルァセタミ ドメチル
B o c t—プチルォキシカルボ二ノレ
F m o c 9—フルォレ -ルメチノレオキシカルボ二ノレ
C 1 - Z 2 _クロ口一ペンジノレオキシカノレポ二ノレ
B r - Z 2—ブロモーペンジノレオキシカノレボニノレ
B z 1 ベンジノレ
C 12— B z 1 2, 6—ジク口口べンジノレ
T o s p— トノレエンスノレホニノレ
HON b ： N—ヒ ドロキシ一 5—ノルボノレネン一 2 , 3—ジカノレボキ シィミ ド
HOB t ： 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール
HOO B t ： 3—ヒ ドロキシ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソ一 1， 2
3—ベンゾト
Me B z 1 ： 4—メチノレべンジノレ
B om ：ベンジルォキシメチル
Bum ： t—ブ
T r t ： トリチル
DN P ： ジニト口フエュノレ
DCC ： N, N' —ジシクロへキシルカノレボジイミ ド
前記した中でも、 併用薬としては、 LH— RHァゴニス ト （例、 酢酸ゴセレリ ン、 ブセレリン、 リユープロレリン等） 等が好ましい。 本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、 本発明の化合物と併用薬物の 投与時期は限定されず、 本発明の化合物と併用薬物とを、 投与対象に対し、 同時 に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、 臨 床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み 合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明 の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態として は、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単 一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と併用薬物と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投 与、 （4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製 剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例え ば、 本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等 が用いられる。 以下、 これらの投与形態をまとめて、 本発明の併用剤と略記する。 本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 前 記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医 薬組成物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤、 （ソフ トカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等と して、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与するこ とができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 臓器内、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内、 腫瘍内部、 腫瘍の近位等への投与あるいは直 接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することがで さる。 本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態によ つて相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし1 0 0重量％、 好まし くは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程 度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ない し 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。
また、 本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様 の含有量でよい。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
例えば、 本発明の化合物または併用薬物は、 分散剤 （例、 ツイーン （T w e e n ) 8 0 (ア トラスパウダー社製、 米国） 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、 ァノレギン酸ナトリ ウム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 デキス トリン等） 、 安定化剤 （例、 ァス コルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリゥム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルベート 8 0、 マクロゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （例、 リ ン酸及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 (例、 塩化ナトリ ウム、 塩化カリ ウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖 等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ 安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアル コール等） 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メグルミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プ ロピレンダリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール 等） 等と共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等 の植物油、 プロピレングリ コール等の溶解補助剤に溶解、 懸濁あるいは乳化して 油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併 用薬物を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプン等） 、 崩壊剤 （例、 デンプ ン、 炭酸カルシウム等） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメ チルセルロース、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等） 又 は滑沢剤 （例、 タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0等） 等を添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸 溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより 経口投与製剤とすることができる。 そのコーティング剤としては、 例えば、 ヒ ド ロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレ口 ース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリオキシエチレングリ コーノレ、 ツイ一 ン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セノレロースァセテ一トフタレート、 ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ一 トサクシネート、 オイ ドラギッ ト （ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·ァク リル酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ， 二酸化チタン等） 等が用いられる。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであつてもよい。
例えば、 坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併用 薬物を油性又は水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 前 記組成物に用いる油性基剤としては、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 力 カオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイ トノーベル社製， ドイツ） 等〕 、 中級脂肪 酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイ トノーベル社製， ドイツ） 等〕 、 あるいは 植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油等） 等が用いられる。 また、 水性基剤とし ては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル基剤 としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビュル重合体、 アクリル酸重 合体等が用いられる。
前記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、 自体公知の方法を採用できるが、 例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） 等の経 口投与用製剤に成型するか、 坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
以下に、 〔 1〕 本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調 製、 〔3〕 本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊 剤およびその調製について具体的に示す。
〔 1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射 剤には安息香酸塩又は およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又はノお よびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウム等のァ ルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥ ム塩、 メダルミン塩、 その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 0 W // V %、 好 ましくは 3〜 2 0 wZ V %程度である。 また安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸 塩の濃度は 0 . 5〜5 0 w/ v %、 好ましくは 3〜 2 0 wZ v %が好ましい。
また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤 （ァスコル ビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0、 マクロ ゴール等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及びそのァ ルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 デキス トリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パラォキシ安息 香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助 剤 （プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （ブドウ糖、 ベンジルアルコー ル等） 等を適宜配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常用 いられる割合で配合される。
注射剤は P H調節剤の添加により 2〜 1 2好ましくは 2 . 5〜 8 . 0に調整する のがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよび サリチル酸塩の双方を、 また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得 られる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の注射剤の製法と 同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅 菌， 高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、 例えば 1 0 0 °C〜 1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅 菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した製 剤としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨 潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1 回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチル セノレロース等のセノレロースエーテノレ類、 セノレロースアセテート、 セノレロースプロ ピオネート等のセルロースエステル類、 ポリビュルァセテ一ト、 ポリビニルプチ レート等のポリビニルエステル類、 アクリル酸ノメタクリル酸共重合体、 メチル メタクリ レート共重合体、 ェトキシェチルメタクリ レート Zシンナモェチルメタ クリ レート zアミノアルキルメタタ リ レート共重合体、 ポリアク リル酸、 ポリメ タク リル酸、 メタク リル酸アルキルアミ ド共重合体、 ポリ （メタク リル酸メチ ル） 、 ポリメタクリ レート、 ポリメタクリルァミ ド、 ァミノアルキルメタクリ レ ート共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒ ドリ ド） 、 グリシジルメタクリ レート 共重合体、 とりわけオイ ドラギッ ト RS— 100， R L- 100, RS— 30D, RL— 30D， RL— PO, R S— PO (アクリル酸ェチル ' メタアクリル酸メ チル ' メタアクリル酸塩化トリメチル ' アンモニゥムェチル共重合体） 、 ォイ ド ラギッ ト NE— 30D (メタァクリル酸メチル ' アタリル酸ェチル共重合体） 等 のオイ ドラギッ ト類 （ローム ' ファーマ社） 等のアクリル酸系ポリマー、 硬化ヒ マシ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） 等） 等の硬化油、 カルナバヮ ッタス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィン等のワックス類、 ポリグリセリ ン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリ マーが好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸等の中性 領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えばカーボマー （Carbomer) 934 P、 940、 94 1、 974 P、 980、 1 342等、 ポリカーボフィル （polycarbophil) 、 カルシウムポリカボーフイソレ (carcium polycarbophi 1) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製） 、 ハイビ スヮコ一 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） 等の架 橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキス トリン、 アルギン酸アル力リ 金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセルロースナトリ ウム 等のヒ ドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、 メチルセ ノレロース、 ポリビニノレピロ リ ドン、 ポリビニノレアノレコーノレ、 ポリエチレングリ コ ール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 80% (w/w) 、 さらに好ましくは約
4 0ないし 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0% (w/w) 、 好ましくは約 3ないし約 1 5%(W/ W)である。 被膜剤は親水性物 質をさらに含んでいてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約
5 0%(w/w)以下、 好ましくは約 5〜約 40% (w/w) 、 さらに好ましくは 約 5〜約 3 5% (w/w) である。 ここで前記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒
(例、 水、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール等） を除いた被膜剤組成 物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた 核を、 水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散 させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形態 は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2, 000 /i m、 さらに好ましくは約 5 00ないし約 1 , 400 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流 動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、 約 0. 5ないし約 9 5% (w/w) 、 好ましくは約 5. 0ない し約 80% (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0% (w/w) であ る。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 グルコース 等の糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチ等が用い られる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。 結合剤としては、 例えばポリ ビエルアルコール、 ヒ ドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリエチレングリ コーノレ、 ポリビニノレピロリ ドン、 プ^^ロニック F 6 8、 ァ ラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉等が用いられる。 崩壊剤としては、 例えばカルボキ シメチルセルロースカルシウム（E C G 5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリ ウム (A c— D i— S o l )、 架橋型ポリ ビニルピロリ ドン （クロスポビドン） 、 低置 換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L— H P C ) 等が用いられる。 中でも、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロースが好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステア リン酸マグネシウムおよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコー ル等が用いられる。 安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低級 アルコール （例、 メタノール、 エタノール等） 等の適当な溶媒に溶解した結合剤 をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤等との混合物を少量づ つ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーティング法や溶 融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例えば白 糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 そ の平均粒子径は約 1 0 0 μ mないし約 Γ, 5 0 0 // mであるものが好ましレ、。 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆して もよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられ る。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒ ドロキシアルキル基又は カルボキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防護剤には安定 化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タル ク等の滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その被覆量は核に対し て約 1ないし約 1 5 % ( w/w ) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % ( w/w) 、 さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w /w) である。 防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防護 剤を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレーコ 一ティングすることで被覆することができる。
I I. 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び P H依存性の膨潤性ポリマー、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法等が用 レ、られる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被膜 中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の裨覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % ( w /w ) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % ( w / w ) 、 さらに好ましくは 約 5ないし 3 5 % ( w/w ) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒：重量 比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし 約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、 アセトン等の低級アル力 ノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等が用いられる。 こ のうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール が特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用 レ、られる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実 施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パン コーティング法等により核にスプレーコ"ティングすることで実施することがで きる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸等を滑沢剤として、 グリセリン脂肪酸 エステル、 硬ィヒヒマシ油、 クェン酸トリェチノレ、 セチズレアノレコーノレ、 ステアリノレ アルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物等）であっても固形状 （粒子状、 丸剤、 錠剤等） であってもよい。 経口投与剤、 注射剤等非経口投与剤が用いられ るが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される担 体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよい。 用いられる製剤賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定 されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1等） 、 粉糖、 グ ラニユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシゥ ム、 L—システィン等が用いられ、 好ましくはコーンスターチおよびマンニトー ル等が用いられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用でき る。 賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 % ( w/w ) 、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 % ( w /w ) 、 さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 % (w/w) である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常前記成分に加えて、 崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、 例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム （五 徳薬品製、 E C G— 5 0 5 )、 クロスカルメロ一スナトリウム （例えば、 旭化成 (株） 製、 ァクジゾル）、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C し）、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ）、 カルボキシメ チルスターチ （松谷化学 （株） ） 、 カルボキシメチルスターチナトリウム （木村 産業製、 エキスプロタブ）、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) 等が 用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成している有効成分 と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることが できる。 これらの崩壊剤は、 一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。 崩壊 剤の配合量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の製剤設計等により適宜選択 されるが、 速放性製剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 % ( wZ w ) 、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 % ( wZ w ) である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には前記の組成に 加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム末、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチゾレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 プルラン、 デキス トリ ン等）、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本ァ エロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウム等のァニオン系界 面活性剤、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活 性剤等）、 着色剤 （例えば、 タール系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類）、 必要ならば、 橋味剤 （例えば、 甘味剤、 香料等）、 吸着剤、 防 腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤等が用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 タエ ン酸、 コハク酸、 フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコー ルおよびポリビュルピロリ ドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要に より、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 前記混合は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合等により行われる。 具体的には、 例 えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製法と同様の 手法により、 バーチカルグラニュレーター、 万能練合機 （畑鉄工所製）、 流動層 造粒機 F D— 5 S (バウレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造 粒法、 流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時あるいは任意の投与間隔を 挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カブ セル等）に製剤化してもよい。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカブ セル等に充填して経口投与用製剤とレてもよい。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔內速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 バッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用薬 物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容 易にし、 生体内利用率を高めるために ]3—シクロデキストリン又は ]3—シクロデ キス トリン誘導体 （例、 ヒ ドロキシプロピル一 ]3—シクロデキス トリン等） 等を 含有していてもよい。
前記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル口 ース、 軽質無水ケィ酸等が用いられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が用いられ、 特に、 ス テアリン酸マグネシウムゃコロイ ドシリカが好ましい。 等張化剤としては塩化ナ トリ ウム、 グノレコース、 フゾレク トース、 マンニトール、 ソルビトール、 ラク トー ス、 サッカロース、 グリセリン、 尿素等が用いられ、 特にマンニトールが好まし レ、。 親水性担体としては結晶セルロース、 ェチルセルロース、 架橋性ポリ ビュル ピロリ ドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭酸カルシウム等の膨 潤性親水性担体が用いられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロース等） が 好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム （例、 トラガカントガム、 アカシアガ ム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム） 、 セルロース誘 導体 （例、 メチルセ/レロース、 カルボキシメチルセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレ セノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプ口ピノレメチノレセノレ口 ース） 、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリアクリル酸 （例、 カーボマー） 、 ポリ メタクリル酸、 ポリ ビュルアルコール、 ポリエチレングリコール、 ポリ ビュルピ ロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 力ノレボキシメチルセルロース、 ポリ ニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコーノレ 等が好ましい。 特にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤 としては、 システィン、 チォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、 亜硫酸ナトリウム等が用いられ、 特に、 クェン酸や ァスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物または併用薬物と賦 形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さら に、 所望により前記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安 定化剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤等の補助剤を混合してもよい。 前記成分を同時 に若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形することにより舌下錠、 ノく ッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得ら.れる。 適度な硬度を得るため、 打錠成形の過 程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿 ·湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 本発明の化合物または併用薬物お よび前記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース） 、 賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、 得 られる溶液を流延させて （c a s t ) フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤等の添加物を加えてもよい。 フィ ルムに適度の弾性を与えるためポリエチレンダリコールやプロピレンダリコール 等のグリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を 高めるため生物接着性ポリマー （例、 ポリカルボフィル、 カルボポール） を含有 させたり してもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドクターブレード等 の塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広 げ、 次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。 このよう に形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、 所望の表面積に切断すれ ばよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用薬物と、 本発明 の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーと の網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。 該網状体は、 本発明の 化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状 の該組成物力ゝら溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、 本発明の化合物または併用薬物に加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小 麦ならびにォォバコ （p s y 1 1 i u rn) 種子タンパク等の動物性タンパク類若 しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、 ガーガム、 寒天ならびにキサンタン等 のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲ ナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリ ドン等の合成ポリマー 類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。 さらに、 マンニトール、 デキス トロース、 ラク トース、 ガラク トースならびにト レハロース等の糖類； シクロデキストリン等の環状糖類； リン酸ナトリウム、 塩 化ナトリゥムならびにケィ酸アルミニウム等の無機塩類； グリシン、 L—ァラニ ン、 L—ァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 L—ヒ ドロシキプロリン、 L—ィ ソロイシン、 L—ロイシンならびに L—フエニルァラ二ン等の炭素原子数が 2か ら 1 2までのアミノ酸等が含まれる。 マトリ ックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液又 は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活性剤 に加えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していてもよレ、。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 本発明の化合 物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすること ができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘 味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。 適 当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス · アンド - エベラールド社の F D & Cプル一 2号ならびに F D & Cレツド 4 0号等の F D & C染料が用いられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラズベリー、 甘草、 オレンジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 チェリーならびにグレープフレ 一バーおよびその組合せたものが含まれる。 適当な p H調整剤は、 クェン酸、 酒 石酸、 リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはァスパ ルテーム、 アセスルフエーム Kならびにタウマチン等が含まれる。 適当な食味マ スキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン交換樹脂、 シクロデキストリン 包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフインが含まれる。 製剤には通常約◦. 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の 本発明の化合物または併用薬物を含み、 約 1分〜約 6 0分の間、 好ましくは約 1 分〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 本発明の化合 物または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤 （前記、 舌下錠、 バッカル等） や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、 好ましくは 1ない し 3 0秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊 剤が好ましい。
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 1 0〜約 9 9重量％、 好ましくは 約 3 0〜約 9 0重量0 /0である。 β —シクロデキストリン又は ]3—シクロデキス ト リン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。 滑沢剤の製剤 全体に対する含有量は、 約 0. 0 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重 量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 90重量％、 好ましくは、 約 1 0〜約 70重量％である。 親水性担体の製剤全体に対する含有 量は約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 1 0〜約 30重量％である。 水分散 性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 30重量％、 好ましくは 約 10〜約 25重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜 約 10重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 前記製剤はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間等により異なるが、 例えば、 前立腺癌の患者 （成人、 体重約 60 k g) 一人あたり、 通常、 本発明の化合物および併用薬物として、 それぞれ 1 日約 0 · 0 1〜約 l O O OmgZk g 好ましくは約 0. 0 1〜約 100 m g /k g、 より好ましくは約 0. 1〜約100：11 § /1« 8、 とりわけ約 0. 1〜約 50mgZk gを、 なかでも約 1. 5〜約 3 OmgZk gを 1日 1回から数回に 分けて静脈投与される。 もちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動す るので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与す る必要のある場合もある。
併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可 能である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の 種類等によって異なり、 特に限定されないが、 薬物の量として通常、 たとえば経 口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 00 1〜2000mg、 好ましくは約 0.0 1〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0. 1〜；！ O Omg程度であり、 こ れを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬物 を先に投与した後、 本発明の化合物を投与してもよいし、 本発明の化合物を先に 投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時 間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を 先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 1 0分〜 1 日以内、 より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法 が用いられる。 本発明の化合物を先に投与する場合、 本発明の化合物を投与した 後、 1分〜 1 S以内、 好ましくは 1 0分〜 6時間以内、 より好ましくは 1 5分か ら 1時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 00 1〜20 Omg/k gを経口投与し、 約 1 5分後に経口投与製剤に製形され た本発明の化合物 約 0. 00 5〜 1 0
Figure imgf000086_0001
8を 1曰量として経口投与する。 また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、 例えば （ 1 ) 手術、 ( 2 ) アンジォテンシン II 等を用いる昇圧化学療法、 （3 ) 遺伝子療法、 (4) 温熱療法、 （5) 凍結療法、 （6) レーザ一焼灼法、 （7) 放射線療法等 の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、 あるいはこれら 2、 3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、 耐性発現の阻止、 無病期 （Disease- Free Survival) の延長、 癌転移あるいは再 発の抑制、 延命等の効果が得られる。
また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、 支持療法 〔 (i) 各種感染病の併発に対する抗生物質 （例えば、 パンスポリン等の 3—ラ クタム系、 クラリスロマイシン等のマクロライ ド系等） の投与、 （ii) 栄養障害 改善のための高カロリー輸液、 アミノ酸製剤、 総合ビタミン剤の投与、 （iii) 疼痛緩和のためのモルヒネ投与、 （iv) 悪心、 嘔吐、 食欲不振、 下痢、 白血球減 少、 血小板減少、 ヘモグロビン濃度低下、 脱毛、 肝障害、 腎障害、 D I C、 発熱 等のような副作用を改善する薬剤の投与および （V) 癌の多剤耐性を抑制するた めの薬剤の投与等〕 を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、 例えば 「制吐剤」 としての具体例を挙げれば、 オンダンセ トロン、 塩酸ト口ピセ トロン、 ァザセ トロン、 ラモセ トロン、 ダラ- セトロン、 ドラセトロンメシレート、 パロノセトロンなどの 5—HT 3拮抗剤； s e n d i d e、 CP— 99994、 CP— 1 00263、 CP— 1 2272 1 一 1、 C P_ 96345、 FK224、 RPR 100893, NKP 608, a p r e p i t a n t (EMEND (商標） ） などの NK 1受容体拮抗薬； ドンべ リ ドン、 モサプリ ド、 メ トクロプラミ ドなどの 5— HT4拮抗剤などの消化管運 動促進薬； トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジ ン、 プロメタジン， チェチルペラジンなどのフエノチアジン系薬剤；ハロペリ ド ール、 フエノールフタレイン酸クロルプロマジン、 ジァゼパム、 ドロペリ ドール などの精神安定剤；デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ベタメタゾン、 トリアム シノロン等などのステロイ ド剤；その他、 ジメチルヒ ドリン酸、 ジフェンヒ ドラ ミン、 ヒヨスチン、 臭酸ヒヨスチン、 テトラべナジンなどを用いることができる。 前記の処置を施す前または施した後に、 本発明の医薬組成物または本発明の併 用剤を経口投与 （徐放性を含む） 、 静脈内投与 （boluS、 infusion, 包接体を含 む） 、 皮下および筋注 （bolus、 infusion, 徐放性を含む） 、 経皮、 腫瘍内およ び近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、 例えば、 手術等の約 30分〜 24時間前に 1回投与することもできる し、 あるいは手術等の約 3ヶ月〜 6ヶ月前に 1〜3サイクルに分けて投与するこ ともできる。 このように、 手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用 剤を投与することにより、 例えば癌組織を縮小させることができるので、 手術等 がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、 手術等の約 30分〜 24時間後に、 例えば数週間〜 3ヶ月単位で反復 投与することができる。 このように、 手術等の後に本発明の医薬組成物または本 発明の併用剤を投与することにより、 手術等の効果を高めることができる。
実施例
以下に参考例、 実施例、 製剤例および試験例を挙げて、 本発明を詳しく説明す るが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 TLC (Th in Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 T L Cの観察においては、 T L Cプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 60 F 254プレートを使用し、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶 媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラム用シリ 力ゲルは、 同じくメルク社製のキーゼルゲル 60 F 254 (70〜 230メッシ ュ） を用いた。 NMRスペク トルは、 プロ トン NMRを示し、 内部標準としてテ トラメチルシランを用いて VAR I AN G em i n i - 200 (20 OMH z 型スぺク トロメーター） 、 VAR I AN M e r c u r y - 300 (30 OMH z) または日本電子株式会社 JMTCO400Z54 (400MH z) 型にて 測定し、 δ値を p pmで表した。 マイクロウエーブ反応装置を用いた反応は Biot age社製 Emrys Optimizerを用いて実施した。
赤外吸収スぺク トノレ （ I R) はパーキンエルマ一社製 P a r a g o n 1 00 0を用いて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、 次のような意義を有する。
S ： シングレツ ト
b r ：ブロード （幅広い)
d ： ダブレツト
t ： トリプレッ ト
q ： クヮノレテッ ト
d d ：.ダブルダブレツト
d d d ：ダブルダブルダブレツト
d t ：ダブルトリプレット
m ： マノレチプレツ ト
J ： カツプリング定数
H z ： へノレツ THF ： テトラヒ ドロフラン
DM SO ： ジメチルスルホキシド
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミ ド
参考例 1
2—クロ口一 4—フルォロ一 3—メチルベンゾニトリルの製造：
Figure imgf000089_0001
公知の方法により合成した 2—クロ口一 4—フルオロー 3—メチル安息香酸 (5. 66 g) の THF溶液 （60m l ) に氷冷攪拌下、 塩化チォニル （10. 7 g) と DMF (0. 2m l ) を加えた後、 70 °Cで 3時間攪拌した。 減圧下、 溶媒留去した残渣を脱水 THF (5 Om 1 )に溶解し、 濃アンモニア水 （1 30m 1 ) 、 THF (86m 1 )の混液に氷冷攪拌下、 滴下した。 同温度で 1時間攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を濃縮することにより析出した結晶を濾別し、 ジェチルエーテル洗浄後、 乾燥して、 2—クロ口— 4—フルオロー 3—メチルベ ンズアミ ド （4. 82 g) を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 2.35 (3Η, d) , 5.93 (1Η, s)， 6.19 (1H， s)， 7.04 (1H, t), 7.57 (1H, dd ).
2 _クロ口一 4 _フルオロー 3—メチノレベンズアミ ド （4. 6 9 g) およびピ リジン （2. 97 g) の DMF溶液 （50m l ) に氷冷攪拌下、 ォキザリルクロ リ ド （3. 80 g) を 10°C以下で滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 酢酸ェチ ル 水に注加し、 分配した。 有機層を水、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒留去することにより析出した結晶を濾別 し、 冷へキサンで洗浄後乾燥することにより表題化合物 （3. 00 g) を結晶と して得た。 'H-NMR (CDCI3) δ 2.36 (3H， d), 7.07 (1H, t) , 7.54 (1H， dd) . 参考例 2
(4 S， 5 S) ヒ ドロキシ一 5—メチルピロリジン一 2—オン
Figure imgf000090_0001
公知の方法により合成した （2 S， 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5 —ォキソピロリジン一 1—カルボン酸 tert—ブチル （ 1. O O g) と酢酸ェチル (1 0m l ) の混合物に 4 N塩化水素—酢酸ェチル （3. 5m l ) を室温で滴下 し、 30分撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をメタノール （10m l ) に溶 解した。 得られた溶液を Amb e r 1 y s t A— 2 1 (3. 2 g、 使用前にメ タノールで洗浄） のメタノール （20m l ) 懸濁液に加え、 室温で 30分撹拌し た。 Am b e r 1 y s t A— 2 1を濾去し、 メタノール （ 1 Om 1 X 4) で洗 浄した。 母液と洗液を併せ、 トルエンを加えて減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し、 表題化合物 (389mg) を結晶として得た。
mp 139-140。C
^-NMR (DMS0-d3) δ ： 1.03 (3Η, d), 1.95 (1H, dd) , 2.39 (1H, dd) , 3.52-3. 61 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.93 (1H, d)， 7.50 (1H, br) .
参考例 3
( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ _ 1一メチルェチル）一 2—メチルピロ リ ジン 1 2シユウ酸塩 （化合物 1)
Figure imgf000090_0002
公知の方法により合成した 2— [(2 S, 3 S)— 2 _メチル— 1— [ ( 1 S) - 1—フエニルェチル] ピロリジン一 3—ィノレ]プロパン一 2—オール （ 2. 00 g) 、 1 0%パラジウム一炭素 （50%含水品、 1 72mg) およびメタノール (30m l ) の混合物を水素雰囲気下室温で 60時間撹拌した。 セライ トを用い て濾過により触媒を除去し、 母液を濃縮した。 得られた油状物をメタノールに溶 解し、 シユウ酸二水和物 （5 10mg) を加えた後、 濃縮した。 残渣をジェチル エーテルから結晶化して表題化合物 （1. 47 g、 1 2水和物） を得た。
mp 120-122 °C
LH-NMR (DMS0-d6) 6 ： 1.128 (3H, s), 1.129 (3H， d) , 1.17 (3H, s)， 1.74—2. 08 (3H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.56-3.65 (1H， m) .
実施例 1
2—クロロー 4— [ ( 2 S, 3 S) _ 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル) 2—メチルピロリジン一 1—ィル]一 3—メチルベンゾニトリノレ （化合物 2)
Figure imgf000091_0001
化合物 1 (1. 56 g) 、 2—クロ口一 4 _フルオロー 3 _メチルベンゾニト リル （1. 27 g) 、 炭酸リチウム （ 1. 1 6 g) および DMSO (37. 5 m 1 ) の混合物を 1 00°Cで 1時間撹拌した。 反応液を冷却後水と酢酸ェチルで分 配した。 有機層を水洗後、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 、 濃縮して得た残渣をシリカ ゲルカラ Λクロマトグラフィーにて精製し （酢酸ェチル一へキサン） 、 酢酸ェチ ルーへキサンより結晶化して、 表題化合物 （357mg) を結晶として得た。
Hl-NMR (CDC13) δ ： 0.95 (3H， d), 1.24 (1H, s)， 1.31 (3H, s)， 1.36 (3H, s), 2.04-2.13 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 2.34—2.41 (1H， m) , 3.06—3.15 (1H, m), 3.58-3.66 (1H， m) , 4.04—4.14 (1H， m) , 6.80 (1H, d) , 7.39 (1H, d).
I R (KB r ) ： 3470, 297 1, 2226, 1 586, 1474 cm-1. 実施例 1 (1)
2—クロロー 4— [ ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン一 1—ィル]ベンゾニトリル （化合物 3)
Figure imgf000092_0001
化合物 1と 2—クロ口一 4一フルォ口べンゾニトリルを原料として、 実施例 1 に示す方法と同様にして、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC13) δ 1.21 (3Η, d) , 1.21 (1H, s)， 1.34 (3H, s)， 1.39 (3H, s), 2.07-2.24 (3H, m) , 3.21-3.30 (1H, m) , 3.43 (1H, t), 4.03 (1H, m) , 6. 39 (1H, dd), 6.53 (1H， d), 7.40 (1H, d).
I R (KB r ) ： 2975, 2216， 1601, 1514, 1389 cm一1.
実施例 1 (2)
4— [ ( 2 S, 3 S) — 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチノレビ 口リジン一 1—ィル ]_ 3—メチルベンゾニトリル （化合物 4)
Figure imgf000092_0002
化合物 1と 4—フルオロー 3—メチルベンゾニトリルを原料として、 実施例 1 に示す方法と同様にして （反応温度 90°C、 反応時間 3時間） 、 表題化合物を得 た。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3H， d) , 1.29 (1H, s)， 1.31 (3H, s)， 1.37 (3H, s)， 2.02-2.12 (2H, m) , 2.33 (3H, s)， 2.29-2.38 (1H, tn) , 3.20-3.28 (1H, m)， 3.60-3.68 (1H, m) , 4.21-4.30 (1H， m)， 6.73 (1H, d), 7.31 (1H, d) , 7. 36 (1H, dd).
実施例 1 (3)
4一 [ ( 2 S, 3 S) — 3—（1—ヒ ドロキシー 1—メチルェチル）一 2—メチルビ 口リジン— 1—ィル]ベンゾニトリル （化合物 5)
Figure imgf000093_0001
化合物 1 と 4 _フルォ口べンゾニトリルを原料として、 実施例 1に示す方法と 同様にして （反応温度 90°C、 反応時間 3時間） 、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC13) δ : 1.20 (3Η, d) , 1.24 (1Η， s) , 1.33 (3Η, s)， 1.39 (3Η, s), 2.06-2.22 (3Η， m) , 3.21—3.30 (1Η， m)， 3.40—3.46 (1Η, ra) , 4.02-4.10 (1H, m), 6.49 (2H， d) , 7.44 (2H, d) .
実施例 2
2—クロロー 4— [ ( 2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1 —ィル] — 3—メチルベンゾニトリル （化合物 6)
Figure imgf000093_0002
(4 S, 5 S) 一 4ーヒ ドロキシ一 5—メチルピロリジン一 2—オン （3 1 7 m g) の脱水 THF懸濁液 （1 3m l ) に氷冷、 窒素気流下、 R e d— A 1 (3. 07 g ； 70%トルエン溶液） を滴下した。 室温で 20分攪拌し、 さらに 3時間 還流した。 反応液を再度氷冷し、 窒素気流下炭酸ナトリウム ' 10水和物 （1. 26 g) を添加した。 室温終夜攪拌後、 セライ トを用いて不溶物を濾去し、 TH Fで洗浄した。 濾液、 洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、 （2 S， 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジンを得た。 本化合物はこれ以上精製することなく 次工程に用いた。
( 2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレピロリジン、 2—クロ口一 4— フノレオ口一 3 _メチルベンゾニ トリル （424mg) 、 炭酸リチウム （370m g) および DMSO (1 2. 5m l ) の混合物を 1 00 °Cで 2時間撹拌した。 反 応液を冷却後水と酢酸ェチルで分配した。 有機層を水洗後、 乾燥 （硫酸ナトリウ ム） 、 濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （酢 酸ェチルーへキサン） 、 酢酸ェチルーへキサンより結晶化して、 表題化合物 （1 14mg) を結晶として得た。
^-NMR (CDC13) 6 : 1.13 (3Η, d)， 1.77 (1H， d) , 1.98—2.09 (2H, m)， 2.34 (3H， s)， 2.86-2.93 (1H, m) , 3.72—3.79 (1H, m) , 3.88—3.97 (1H, m), 4.35—4. 42 (1H， m), 6.80 (1H, d), 7.41 (1H, d).
実施例 2 (1)
2—クロ口一 4— [ (2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチノレピロリジン一 1 一ィル]ベンゾニトリル （化合物 7)
Figure imgf000094_0001
(4 S, 5 S) — 4ーヒ ドロキシ一 5—メチルピロリジン一 2—オンおよび 2 —クロ口 _4一フルォロベンゾニトリルを原料として、 実施例 2に示す方法と同 様にして （反応時間 1時間） 、 表題化合物を得た。
:H-NMR (CDC13) δ : 1.18 (3Η, d) , 1.82 (1H, d) , 2.01-2.14 (1H, m), 2.25-2. 35 (1H， m), 3.19-3.28 (1H, m) , 3.43-3.51 (1H， m), 3.89-3.98 (1H, m) , 4.4 3-4.52 (1H, m), 6.43 (1H, dd), 6.56 (1H, d) , 7.41 (1H, d) .
実施例 2 (2)
4— [ ( 2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1—ィル]ベン • ゾニトリル （化合物 8)
Figure imgf000095_0001
(4 S, 5 S) — 4ーヒ ドロキシー 5—メチノレピロリジン一 2—オンと 4—フ ルォ口べンゾニトリルを原料として、 実施例 2に示す方法と同様にして （反応時 間 1時間） 、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC13) δ : 1.18 (3Η, d) , 1.72 (1Η, s) , 2.04-2.14 (1H, m), 2.25-2. 35 (1H， m), 3.19-3.28 (1H, m) , 3.43-3.50 (1H, m) , 3.90-4.00 (1H， m) , 4. 41-4.52 (1H， m), 6.53 (2H, d), 7.44 (2H, d) .
参考例 4
2 _クロ口— 3, 4—ジフルォロ安息香酸 （化合物 9)
Figure imgf000095_0002
N, N, N' , AT—テ トラメチルエチレンジァミン （8. 4 OmL) とテ ト ラヒ ドロフラン （75mL) の混合物にアルゴン雰囲気下一 78 °Cで s e c -ブ チルリチウム （1. 0 mol/L シクロへキサン溶液、 55. 7mL) を加え、 30 分撹拌後、 3, 4—ジフルォロ安息香酸 （4. 00 g) とテ トラヒ ドロフラン (25mL) の混合物を同温で 30分かけて滴下した。 30分撹拌後、 へキサク ロロエタン （24. 0 g) とテ トラヒ ドロフラン （40mL) の混合物を同温で 30分かけて滴下した。 室温に昇温しながら 30分撹拌した後、 反応液を水に注 いだ。 水層をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 6mo 1 ZL塩酸で酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して得た残渣をジェチルエーテルで洗浄して、 目的物を固体として 得た （収量： 2. 95 g) 。
XH-NMR (DMS O- d 6) 6 ： 7. 5 1— 7. 60 ( 1 H, m) ， 7. 73 - 7. 78 ( 1 H, m) , 1 3. 7 ( 1 H, b r s) .
m p ： 1 67 - 1 68 °C
参考例 5
2—クロロー 3, 4—ジフルォロ安息香酸アミ ド （化合物 10)
Figure imgf000096_0001
2—クロロー 3， 4—ジフルォロ安息香酸 （2. 50 g) 、 1一 （3—ジメチ ルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （2. 99 g) 、 1 - ヒ ドロキシベンズトリアゾール （2. 39 g) 、 N, V—ジメチルホルムアミ ド
(72mL) の混合物に室温で 28 %アンモニア水 （1. 6mL) を加え、 40 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製した （展開溶媒：酢酸ェチル—へキサン） 。 得られた固体をジクロ ロメタンで洗浄して、 表題化合物を固体として得た （収量： 1. 30 g) 。
^-NMR (DMS O- d 6) 6 ： 7. 33— 7. 38 ( 1 H, m), 7. 48— 7. 5 6 ( 1 H, m) ， 7. 74 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 7 ( 1 H, b r s) .
mp : 142 - 143°C
参考例 6
2—クロ口一 3, 4—ジフルォ口べンゾニトリル （化合物 1 1)
Figure imgf000097_0001
2 _クロ口一 3, 4—ジフルォロ安息香酸アミ ド （ 1. 20 g) 、 ピリジン (1. O lmL) 、 N, T —ジメチルホルムアミ ド （1 8mL) の混合物にォキ サリルクロリ ド （0. 82mL) を 0°Cで 10分かけて加えた。 室温に昇温しな がら 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し （展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン） 、 表題化合物を固体と して得た （収量： 983mg) 。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 20— 7. 29 ( 1 H, m) , 7. 48— 7. 53 ( 1 H, m) .
参考例 7
クロ口一 3—フルオロー 2—ビュルベンゼン （化合物 1 2)
Figure imgf000097_0002
アルゴン雰囲気下、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （90 g) の脱 水テトラヒ ドロフラン懸濁液 （ 1. 1 L) に氷冷攪拌下、 11110 1ノしーカリゥ ム t e r t—ブトキシドのテトラヒ ドロフラン溶液 （264 m L ) を加え、 同温 度で 30分攪拌した。 次いで 2—クロロー 6—フルォロベンズアルデヒ ド （34. 5 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 165mL) を加え 30分攪拌した。 不溶物 をセライ トを用いろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 微 細化後結晶を濾別し、 濃縮した。 残留物を NH—シリカゲル （富士シリシァ化学 製） を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン） にて 精製し、 表題化合物を無色油状物として得た （収量： 20. 7 g) 。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 5. 62— 5. 68 ( 1 H, m) , 5. 98— 6. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 77 - 6. 87 ( 1 H, m) , 6. 96— 7. 03 ( 1 H, m) , 7. 09 - 7. 2 1 (2 H, m) .
参考例 8
1 _クロ口一 2—ェチノレ一 3ーフゾレオ口ベンゼン （化合物 1 3 )
Figure imgf000098_0001
1—クロ口一 3—フノレオロー 2—ビニルベンゼン （9. 45 g ) の酢酸ェチル 溶液 （1 20 m L) に酢酸ナトリウム （4. 92 g) 、 10%P d/C (50% 含水品、 0. 95 g) を加え、 水素雰囲気下、 激しく攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮、 残留物を酢酸ェチル -水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮することにより表題化合物を無色油状物として得 た （収量： 8. 4 g) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 8 ( 3 Η, t ) , 2. 80 ( 2 H, q) , 6. 9 1 -6. 97 ( 1 Η, m) ， 7. 04-7. 1 6 ( 2 Η, m) .
参考例 9
1— ( 2—クロ口 _ 3—ェチノレー 4—フノレオロフェニノレ） エタノン （化合物 1 4)
Figure imgf000099_0001
1一クロ口一 2—ェチルー 3—フルォロベンゼン （8. 0 g) 、 無水塩化ァノレ ミニゥム （1 3. 09 g) の混合物を 40°Cで攪拌し、 塩化ァセチル （3滴） を 加え、 1 0分攪拌した。 室温に戻し、 塩化ァセチル （3. 9 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 さらに 2mo 1 /L塩酸を加えた。 塩化メチレン （240mL) で抽出し、 水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 一酢酸ェチル） で精製することにより表題化合物を無色油状物として得た （収 量： 3. 84 g) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 ( 3 Η, t) , 2. 63 ( 3 H, s ) ， 2. 86 ( 2 H, d q) , 7. 01 ( 1 H, t ) ， 7. 35 ( 1 H, d d) . 参考例 10
2—クロロー 3—ェチルー 4—フルォロ安息香酸 （化合物 1 5)
Figure imgf000099_0002
水酸化ナトリウム （7. 6 l g) 水溶液 （35. 6mL) に 1 0°Cで攪拌下、 臭素 （8.. 94 g) を加え、 さらに氷冷 （食塩一氷浴） 下、 1一 （2—クロロー 3—ェチノレ一 4—フノレオロフェニノレ） エタノン （3. 74 g ) のジォキサン溶'液 (3 7. 4mL) を加えた。 室温に戻し、 1時間攪拌後、 水に注ぎ、 クロ口ホル ムで分配した。 水層を濃塩酸で pH= 3に調整し、 エーテルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮することにより表題化合 物を無色結晶として得た （収量： 3. 33 g) 。 !H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 20 ( 3 H, t ) ， 2. 90 ( 2 H, d q) , 7. 04 ( 1 H, t) , 7. 86 ( 1 H, d d) .
参考例 1 1 '
2 _クロ口一 3—ェチノレー 4—フルォロベンズアミ ド （化合物 1 6)
Figure imgf000100_0001
2 _クロロー 3—ェチル一 4 _フルォロ安息香酸 （ 3. 25 g ) のテ トラヒ ド 口フラン溶液 （32mL) に氷冷攪拌下、 塩化チォニル （5. 7 1 g) と TV, N ージメチルホルムアミ ド （3滴） を加えた後、 70°Cで 2時間攪拌した。 室温に 戻し、 濃縮した。 残留物を脱水テトラヒ ドロフラン （25mL) に溶解し、 氷冷 した 28 %アンモニア水 （69mL) -テトラヒ ドロフラン （46mL) の混液 に加え、 1時間激しく攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル -飽和食塩水で分配し、 有機層を無水ナトリゥムで乾燥、 濃縮することにより表題化合物を無色結晶とし て得た （収量： 2. 92 g ) 。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 9 (3 H, t ) , 2. 86 (2 H, d q) , 6. 20 ( 2 H, b r s) ， 7. 02 ( 1 H, t) , 7. 53 ( 1 H, d d) . 参考例 1 2
2—クロ口一 4—フルオロー 3—ェチルベンゾニトリノレ （化合物 1 7)
Figure imgf000100_0002
2—クロロー 3—ェチノレ一 4—フノレオ口べンズァミ ド （ 2. 83 g) を用いて、 参考例 6と同様の操作を行うことで表題化合物を無色結晶として得た （収量： 2.
48 g) 。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 ( 3 H, t ) ， 2. 85 ( 2 H, d q) 7. 07 ( 1 H, t) , 7. 54 ( 1 H, d d) .
参考例 1 3 '
1， 2—ジクロロー 3—フルオロー 4一メチルベンゼン （化合物 1 8)
Figure imgf000101_0001
アルゴン雰囲気下、 N, N, Ν' , ΛΤ—テトラメチルエチレンジァミン （1 6. 1 5 g) の脱水テトラヒ ドロフラン溶液 （75mL) に冷却下 （ドライアイ ス—ァセ トン浴） 、 ― 60°C以下で lmo l ZL— c—ブチルリチウムのへ キサン Zシクロへキサン溶液 （1 39mL) を加え、 同温度で 20分攪拌した。 さらに一 78°Cに冷却し、 4—クロロー 2—フノレオ口 _ 1一メチルベンゼン （ 1 8. 26 g) の脱水テトラヒ ドロフラン溶液 （5 OmL) を加えた。 30分同温 度で攪拌後、 へキサクロロエタン （1 1 9. 6 g) の脱水テトラヒ ドロフラン溶 液 （275mL) を滴下した。 同温度で 30分間攪拌し、 徐々に室温に戻した。 反応混合物に 6m o 1 ZL塩酸を加え、 pH= 5に調整後、 濃縮した。 残留物に エーテル、 水を加え、 分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮した。 残留物をグラスフィルターに載せ少量のエーテルで洗浄後、 濾過した。 濾液を濃縮し、 減圧蒸留した。 沸点 48°C ( 1. 5T o r r) のフラ クシヨンを分取することにより表題化合物を無色油状物として得た （収量： 1 9 g) 。
:H-NMR (CD C 13) δ ： 2. 27 ( 3 H, s) ， 7. 01 ( 1 H, t ) , 7. 14 ( 1 H, d) .
参考例 14
1一 （2, 3—ジクロロ一 4—フノレオロー 5—メチノレフエニル） エタノン （化合 物 1 9)
Figure imgf000102_0001
1， 2—ジクロロ _ 3—フノレオ口 一 4ーメチノレベンゼン （ 1 2. O g) 、 無水 塩化アルミニウム （1 7. 87 g) と塩化ァセチル （5. 26 g) を用いて、 参 考例 9と同様の操作を行い、 表題化合物を淡黄色油状物として得た （収量： 5. 46 g) 。
XH-NMR (CD C 13) δ ： 2. 32 ( 3 Η, d) ， 2. 63 (3 H, s ) ， 7. 30 ( 1 H, d) .
参考例 1 5
2， 3—ジクロ口— 4 _フルオロー 5—メチル安息香酸 （化合物 20)
Figure imgf000102_0002
1— (2， 3—ジクロロ _ 4—フノレオ口一 5—メチノレフエ二ノレ） エタノン （6. 64 g) を用いて、 参考例 10と同様の操作を行い、 表題化合物を無色結晶とし て得た （収量： 5. 87 g ) 。
^- MR (CD C 13) δ ： 2. 34— 2. 35 (3 Η, m) , 7. 8 1 (1 Η, d) .
参考例 16.
2， 3—ジクロロ一 4—フルオロー 5—メチノレベンズアミ ド （化合物 2 1)
Figure imgf000103_0001
2， 3—ジクロロー 4—フルオロー 5—メチル安息香酸 （5. 42 g) を用い て、 参考例 1 1と同様の操作を行い、 表題化合物を無色結晶として得た （収量： 4. 75 g) 。
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 29 (3 H, d) , 7. 4 1 ( 1 H, d) , 7. 69 (1 H， s) ， 7. 92 ( 1 H, s) .
参考例 1 7
2 , 3—ジクロ口一 4—フノレオロー 5—メチノレべンゾニト リノレ （化合物 22)
Figure imgf000103_0002
2, 3—ジクロ口一 4—フノレオ口一 5—メチルベンズアミ ド （4. 44 g) を 用いて、 参考例 6と同様の操作を行い、 表題化合物を無色結晶として得た （収 量： 3. 70 g) 。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 34— 2. 35 (3 H, m) ， 7. 46 ( 1 H, d) .
参考例 18.
2 -ク口ロ- 4-フルォ口- 5-メチルベンゾニトリノレ （化合物 23)
Figure imgf000104_0001
ァノレゴン雰囲気下、 1-ブロモ -2-クロ口- 4-フルォ口- 5-メチルベンゼン （4. 47 g) の T , Λ—ジメチルホルムアミ ド溶液 （2 OmL) にテ トラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (0. 78 g) 、 シアン化亜鉛 （1. 2 3 g) を加え、 1 10°Cで 1 3時間攪拌した後、 酢酸ェチル-水で分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製 し、 酢酸ェチル一へキサンで結晶化することにより表題化合物を無色固体として 得た （収量： 2. 3 g) 。
iH— NMR (CD C 1 3) δ ： 2. 29 ( 3 Η, d) , 7. 1 9 ( 1 Η, d) , 7. 52 ( 1 Η, d) .
参考例 1 9
3， 4， 5—トリ フルォロベンズアミ ド （化合物 24)
Figure imgf000104_0002
3， 4, 5— トリフルォロ安息香酸 （ 1. O O g) を N, —ジメチルホルム アミ ド （1 5mL) に溶かし， 0でで1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジイミ ド 塩酸塩 （1. 3 1 g) と N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド （785mg) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 0°Cで 28%アンモニア水溶 液 （2mL) を加え、 室温で 30分攪拌した後， 水を加え酢酸ェチルで抽出した, 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルを用 いたカラムクロマトグラフィ一で精製し （展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン =
1 ： 2→3 ： 1) 、 イソプロピルエーテルとへキサンの混合液溶媒で再結晶して, 表題化合物を無色結晶として得た （収量： 734mg) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 5. 50— 6. 1 2 ( 2 Η, m) , 7. 48 (2 H, t ) .
参考例 20
3, 4， 5— トリフルォ口べンゾニトリノレ （化合物 25)
Figure imgf000105_0001
3 , 4, 5—トリフルォロベンズアミ ド （297mg) を用いて、 参考例 6と 同様の操作を行い、 表題化合物を黄色油状物として得た （収量： 353mg) 。 1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 36 (2 H, t ) .
参考例 2 1
4 _フルオロー 2—メ トキシベンズアミ ド （化合物 26)
Figure imgf000105_0002
4—フルオロー 2—メ トキシ安息香酸 （1. 00 g) を用いて、 参考例 1 9と 同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 875mg) 1 H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 ( 3 H, s ) , 5. 56— 5. 82 H, m) , 6. 60— 6. 90 ( 2 H, m) ， 7. 44- 7. 68 ( 1 H, 8. 24 ( 1 H, d d) . 参考例 22
4一フルオロー 2—メ トキシベンゾニトリル （化合物 27)
Figure imgf000106_0001
4一フルオロー 2—メ トキシベンズァミ ド （ 30 Om g) を用いて、 参考例 6 と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 352mg) 。
^-NMR (CD C 13) δ ： 3. 93 (3 Η, s) , 6. 60— 6. 80 (2 Η, m) , 7. 56 (1 Η, d d) .
参考例 23
2, 4， 5— トリフルォロベンズアミ ド （化合物 28)
Figure imgf000106_0002
2, 4, 5— ト リフルォロ安息香酸 （ 1. 00 g) を用いて、 参考例 1 9と同 様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 574mg) 。
:H-NMR (CD C 13) δ ： 5. 78 ( 1 Η, b r s ) ， 6. 6 1 ( 1 H, b r s ) ， 6. 90- 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 8 5 - 8. 1 5 ( 1 H, m) .
参考例 24
2， 4， 5 _トリフルォ口べンゾ-トリノレ （化合物 29)
Figure imgf000107_0001
2, 4, 5—トリフルォロベンズアミ ド （30 Omg) を用いて、 参考例 6と 同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 1 53mg) 。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 03 - 7. 25 ( 1 H, m) , 7. 40— 7. 60 ( 1 H, m) .
参考例 25
4—フルオロー 3—メ トキシベンズアミ ド （化合物 30)
Figure imgf000107_0002
4—フルオロー 3—メ トキシ安息香酸 （1. 00 g) を用いて、 参考例 1 9と 同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 60 lmg) 。
^-NMR (CD C 13) 6 ： 3. 95 (3 Η, s) , 5. 30— 6. 25 (2 Η， m) , 7. 1 2 ( 1 Η, d d) , 7. 23— 7. 29 ( 1 Η, m) , 7. 5 6 ( 1 Η, d d) .
参考例 26
4 _フルオロー 3—メ トキシベンゾニトリノレ （化合物 3 1)
Figure imgf000107_0003
4_フルォロ一 3—メ トキシベンズアミ ド （30 Omg) を用いて、 参考例 6 と同様の操作を行い、 表題化合物を橙色固体として得た （収量： 232mg) 。 iH— NMR (CD C 13) δ ： 7. 05— 7. 35 (3 H, m) , 3. 93 (3 H, s) .
参考例 27
2—クロロー 3— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィノレ） 一6—フルォ口べンズァ ルデヒ ド （化合物 32)
Figure imgf000108_0001
ジィソプロピルアミン （4. 25 mL) のテトラヒ ドロフラン （25m l ) 溶 液に 1. emo l ZL n—ブチルリチウム 'へキサン溶液 （ 1 8. 9mL) を — 78°Cで滴下した後、 0度で 1時間攪拌した。 調製したリチウムジイソプロピ ノレアミ ドに対して、 2— ( 2—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一 1， 3—ジォ キソラン （5. 34 g) のテトラヒ ドロフラン （25mL) 溶液を一 78 °Cで滴 下し、 同温で一時間攪拌した後、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （2. 3mL) を加 えた。 反応液を 30分間攪拌した後、 酢酸を加え、 室温まで昇温した後、 水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥および減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン-酢酸ェチル = 9 ： 1→ 1 ： 1) で精製した後， へキサンで再結晶することで、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 3. 96 g) 。
1 H-NMR (CDC 1 3) ό : 4. 00— 4. 30 (4 H, m) , 6. 1 6 (1 H, s ) ， 7. 00- 7. 20 ( 1 H， m) ， 7. 75 - 7. 95 ( 1 H, m) , 10. 49 ( 1 H, s ) .
参考例 28 2—クロ口 _ 1— (ジメ トキシメチル） 一 4—フルオロー 3—プロピルベンゼン (化合物 33 )
Figure imgf000109_0001
臭化工チルトリフエ-ルホスホニゥム （3. 4 3 g ) のテ トラヒ ドロフラン ( 1 5mL) 溶液にカリウム tert—ブトキシド （ 1. 3 1 g ) を 0 °Cで加え， 室 温で 1時間攪拌した。 続いて、 2_クロロー 3_ ( 1， 3—ジォキソラン一 2— ィル） 一 6—フルォロベンズアルデヒ ド （1. 35 g) を加え、 2時間半攪拌し た。 反応液に飽和食塩水を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し粗 2 _ { 2_クロロ_4 _フルォロ— 3 _ [プロパ一 1—ェン一 1一ィル] フエ二ル} — 1， 3—ジォキソラン （1. 4 1 g) を得た。
得られた 2— { 2—クロ口一 4—フノレオロー 3— [プロパー 1一ェン一 1ーィ ル] フエ二ル} 一 1， 3—ジォキソラン （ 1. 4 1 g) のメタノ一ノレ （20m L) 溶液に対して、 細かく刻んだパラジウム—フイブ口イン （200mg) を加 え， 水素雰囲気下 1 2時間激しく攪拌した。 反応液をセライ トを敷いたガラスフ ィルターで吸引ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル = 30 ： 1→3 ： 1) で精製し， 表題化合物を無色油状物として得た （収量： 1. 34 g) 。
^-NMR (CD C 13) δ ： 0. 97 ( 3 Η, t) , 1. 56 - 1. 66 (2 Η, m) ， 2. 7 1 - 2. 87 ( 2 H, m) , 3. 38 (6H， s) ， 5. 60 ( 1 H, s ) , 6. 97 ( 1 H, t ) , 7. 45 ( 1 H, d d) .
参考例 29
2—クロロー 4—フノレオ口一 3—プロピルべンズアルデヒ ド （化合物 34)
Figure imgf000110_0001
2—クロ口一 1一 （ジメ トキシメチノレ） 一 4—フノレオロー 3—プロピノレべンゼ ン （1. 20 g) をテトラヒ ドロフラン （16m L) — 1 mol/L塩酸 （8mL) の混合溶媒に溶かし， 2時間加熱還流した。 反応液に水と酢酸ェチルを加え酢酸 ェチルで抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチ ル溶媒を減圧濃縮した後， 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =30 ： 1→3 ： 1) で精製し、 表題化合物 を無色油状物として得た （収量： 97 Omg) 。
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 00 (3Η, t ) , 1. 49 - 1. 77 ( 2 H, m) , 2. 7 7- 2. 9 1 ( 2 H, m) , 7. 07 (1 H， t) , 7. 82 ( 1 H, d d) , 10. 45 ( 1 H, s) .
参考例 30
2—クロ口 _ 4—フルオロー 3—プロピルべンゾェトリル （化合物 35 )
Figure imgf000110_0002
2—クロ口 _ 4—フゾレオ口 _ 3—プロピノレベンズァノレデヒ ド （ 877 m g ) の 1ーメチルー 2 _ピロリ ドン （1 5mL) 溶液にヒ ドロキシアンモニゥム塩酸塩 (383mg) を加え、 1 00°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 塩化チォ ニル （1. O OmL) を滴下した後同温で 1 0分間攪拌し、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン一酢酸ェチル = 1 5 ： 1→2 ： 1) で精製し、 表題化合物を無色油状物として 得た （収量： 66 Omg) 。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 99 (3 H, t) , 1. 50— 1. 73 (2 H, m) , 2. 74- 2. 87 (2 H, m) ， 7. 08 ( 1 H, t ) , 7. 55 ( 1 H, d d) .
参考例 3 1
2—クロ口一 4—フルォロ一 3—ホルミルべンゾニトリル （化合物 36 )
Figure imgf000111_0001
ジイソプロピルアミン （1 2. 4mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 （300m L) に 1. 6mo l /L n—ブチルリチウム へキサン溶液 （55. 4mL) を一 78 °Cで滴下し， 0°Cで 1時間攪拌した。 調製したリチウムジイソプロピル アミ ドに対して、 2—クロロー 4—フノレオ口べンゾ-トリノレ （ 1 2. O g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （70mL) を一 78 °Cで滴下し、 同温で一時間攪拌した 後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （6. 9 OmL) を加えた。 反応液を 30分 間攪拌した後酢酸 （2 OmL) を加え、 室温まで昇温し、 飽和食塩水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル = 30 ： 1→1 ： 1) にて精製し、 イソプロピルエーテルとへキサンの混合液 溶媒から再結晶することで、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 5. 94 g) 。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 20— 7. 35 ( 1 H, m) , 7. 80— 8. 00 ( 1 H, m) , 10. 43 (1 H， s) . 参考例 32
2—クロロー 4—フルォロイソフタロニトリル （化合物 37)
Figure imgf000112_0001
2—クロ口一 4—フノレオ口一 3—ホノレミノレべンゾニト リノレ （597mg) の 1 —メチル— 2 _ピロリ ドン （1 OmL) 溶液にヒ ドロキシアンモニゥム塩酸塩 (3 1 Omg) を加え、 1 00°Cで 1時間攪拌した。 反応液を 0°Cに氷冷し、 塩 化チォニル （0. 735mL) を滴下した後同温で 30分間攪拌し、 水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をへキサンから再結晶し， 表題化合物を黄色結 晶として得た （収量： 503mg) 。
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 7. 3 3 ( 1 Η, d d) ， 7. 9 3 ( 1 H, d d) .
参考例 33
2, 4, 5_トリフルオロー 3—メ トキシベンズアミ ド （化合物 38)
Figure imgf000112_0002
2， 4， 5 _トリフルオロー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （ 1. 79 g) を用いて、 参考例 1 9と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色油状物として得た （収量： 4 1 5 m gノ 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 4. 07 ( 3 Η, s) ， 5. 70-6. 1 0 (1 Η, m) , 6. 30 - 6. 80 ( 1 Η, m) ， 7. 5 5— 7. 75 ( 1 Η, m) . 参考例 34
2 , 4， 5— トリフルォロ一 3—メ トキシベンゾニトリル （化合物 39)
Figure imgf000113_0001
2， 4, 5—トリフルォロ一 3—メ トキシベンズアミ ド （57 lmg) を用い て、 参考例 6と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 3 47 m g) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 4. 1 1 ( 3 H, s) , 6. 95— 7. 20 ( 1 H, m) .
参考例 35
2 , 3—ジクロロ一 4—フルォロベンズアミ ド （化合物 40)
Figure imgf000113_0002
2， 3—ジクロ口一 4 _フルォロ安息香酸 （2. 03 g) を用いて、 参考例 1 9と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 1. 35 g) 。 1 H-NMR (CD C 13) δ ： 5. 94 ( 1 Η, b r s) , 6. 1 8 ( 1 H, b r s) , 7. 1 8 ( 1 H, d d) ， 7. 67 ( 1 H, d d ) .
参考例 36
2 , 3—ジクロロ一 4—フルォ口べンゾニトリノレ （化合物 4 1 )
Figure imgf000114_0001
2, 3—ジクロロ _ 4—フルォロベンズアミ ド （ 1. 23 g) を用いて、 参考 例 6と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 1. 044 g) 。 — NMR (CDC 13) δ ： 7. 10— 7. 30 ( 1 Η, m) , 7. 6 2 ( 1 H, d d) .
参考例 37
4—フルオロー 5—ホノレミノレ _ 2— (ト リフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （ィ匕 合物 42)
Figure imgf000114_0002
ジイソプロピルァミン （ 3. 8 9 m L) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （7 5m L) に 1. 6mo l /L n—ブチルリチウム へキサン溶液 （ 1 7. 30m L) を 0°Cで滴下し， 30分間攪拌した。 調製したリチウムジイソプロピルアミ ドに対して、 4_フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （3. 00 g) のテトラヒ ドロ,フラン溶液 （25mL) を一 78°Cで滴下し、 同温で 2 0分間攪拌した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （2. 14mL) を加えた。 反応液を 1 5分間攪拌し、 酢酸 （4mL) を加え、 室温まで昇温した後、 飽和食 塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 mo 1 /L塩酸、 飽和食塩水で 洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥および減圧濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 1 5 ： 1→ 1 : 1) にて精製し、 表題化合物と 4一フルオロー 3—ホルミル一 2— （トリフ ルォロメチル） ベンゾニトリルの 3 ： 1の混合物 （2. 30 g) を黄色油状物と して得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 7. 70 ( 1 Η, d) , 8. 37 ( 1 H， d) , 10. 39 ( 1 Η, s) .
参考例 38
4一フルオロー 5— (ヒ ドロキシメチル） 一 2— （トリフルォロメチル） ベンゾ 二トリル （化合物 43)
Figure imgf000115_0001
4—フノレオ口一 5—ホノレミノレ一 2— （トリフノレオロメチノレ） ベンゾニトリノレと 4—フルオロー 3—ホルミル _ 2— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾニ トリルの 3 ： 1の混合物 （1. 0 1 g) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （1 5mL) に水素化 ホウ素ナトリウム （400mg) を 0°Cで加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応 液に飽和食塩水を加え， 酢酸ェチルで抽出した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へ キサン—酢酸ェチル = 5 ： 1→1 ： 4) で精製し、 表題化合物を黄色油状物とし て得た （収量： 456mg) 。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 1 0— 3. 60 ( 1 H, m) ， 4. 80— 5. 00 ( 2 H, m) ， 7. 48 ( 1 H, d) , 8. 08 ( 1 H, d) .
参考例 39
4—フルオロー 5—メチルー 2— （トリフルォロメチル） ベンゾニトリル （化合 物 44
Figure imgf000116_0001
4—フルオロー 5— (ヒ ドロキシメチノレ） 一 2— (トリフルォロメチノレ） ベン ゾニトリノレ （545mg) と トリエチルアミン （0. 862mL) のテトラヒ ド 口フラン溶液 （10mL) に、 0°Cで塩化メタンスルホニル （0. 289mL) を滴下した。 適下後、 室温で 1時間半攪拌し， 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後， 残留物をテトラヒ ド 口フラン （20mL) に溶かし， 水素化ホウ素ナトリウム （400mg) を加え た。 反応液を 1時間半攪拌した後， メタノール （2. 5mL) を加えさらに 30 分間攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し， 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル二 1 5 ： 1→1 ： 1) で精製し、 表題化合物を黄色油状物として得た （収量： 89mg) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 2. 39 (3 Η, b r s) , 7. 44 ( 1 H, d) , 7. 70 ( 1 H, d) .
参考例 40
2—クロ口一 4, 5 _ジフノレオ口べンゾニトリノレ （化合物 45 )
Figure imgf000116_0002
2—クロ口一 4, 5—シフルォロ安息香酸 （1. O g) の N， N—ジメチルホ ルムアミ ド溶液 （20mL) に氷冷下、 N— [3— （ジメチルァミノ） プロピ ル] — N ' —ェチルカルボジイミ ド 塩酸塩 （1. 1 5 g) と N—ヒ ドロキシコ ハク酸イミ ド '（7 1 7mg) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に氷冷下 2 8%アンモニア水溶液 （2mL) を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮することで 2—クロ口一 4, 5—ジフルォロベンズアミ ドを無色 固体として得た （収量： 76 Omg、 収率： 76%) 。 2—クロ口— 4, 5—ジ フルォロベンズアミ ド （300mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5 mL) にピリジン （0. 253mL) を加え、 氷冷下ォキサリルクロリ ド （0. 2 OmL) を滴下した。 反応液を室温で 30分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮することで表題化合物を無色固体として得た （収量 : 250mg) 。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 38 ( 1 Η, d d) ， 7. 5 3 ( 1 H, d d) .
参考例 41
2—クロ口 _ 4—フノレオ口一 3 _ (ヒ ドロキシメチル） ベンゾニトリノレ （化合物 46)
Figure imgf000117_0001
2—クロ口一 4—フノレオ口一 3—ホノレミノレべンゾニトリノレ （600mg) のメ タノール溶液 （1 0mL) に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （1 36mg) を 加え室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を へキサンーィソプロピルエーテルから結晶化することで表題化合物を淡黄色固体 として得た （収量： 4 1 Omg) 。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 05 ( 1 H, t ) , 4. 89 (2H, d) ， 7. 1 6 ( 1 H, t) , 7. 67 ( 1 H, d d) .
参考例 42
ェチル （3 S, 4 S) —4— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ } _ 3—ヒ ドロキシ一 5—メチルへキサノエート （化合物 47)
Figure imgf000118_0001
ジィソプロピルアミン （4. 6mL) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （4 OmL) に 1. 6mo 1/L n—ブチルリチウムへキサン溶液 （ 20. 1 9mL) を加 え、 一 78°Cに冷却し、 齚酸ェチル （3. 1 6mL) のテトラヒ ドロフラン溶液 (5mL) を反応液温度が一 70°C以下を保つ速度で滴下した。 滴下終了後、 一 78°〇で1時間攪拌し、 ベンジル [ (I S) _ 1 _ホルミル— 2—メチルプロ ピル] カルバメート （1. 9 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 OmL) を反応 液温度が一 70°C以下を保つ速度で滴下した。 反応液を一旦一 30°Cとした後、 再度— 78°Cに冷却し、 酢酸 （2. 3mL) を加え、 室温に昇温した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→2 ： 1) で精製することで、 表題 化合物 （収量： 80 Omg) とェチル （3 ?， 4 S) —4一 { [ (ベンジルォ キシ） カルボニル] アミノ } 一 3—ヒ ドロキシー 5—メチルへキサノエート （収 量： 55 Omg) をそれぞれ無色油状物として得た。
iH— NMR (CD C 13) δ ： 0. 90- 1. 05 (6 Η, m) , 1. 2 7 (3 H, t ) , 1. 8 0- 2. 00 ( 1 H, m) ， 2. 4 5 ( 1 H, d d) , 2. 5 5 ( 1 H, d d) , 3. 1 0 - 3. 2 8 ( 2 H, m) ， 4. 1 6 ( 2 H, q) ， 4. 2 6 ( 1 H, d) , 5. 0 8 ( 1 H, d) ， 5. 1 3 ( 1 H， d) , 7. 3 0— 7. 40 (5 H, m) .
ェチル （3 ?， 4 S) — 4一 { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ァミノ） - 3—ヒ ドロキシー 5—メチルへキサノエ一トの1 H— NMRデータ
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 (3 Η, d) , 0. 9 5 ( 3 H, d) ， 1. 2 7 ( 3 H, t) , 2. 1 0 - 2. 2 2 ( 1 H, m) , 2. 4 7 ( 1 H， d d) , 2. 6 0 ( 1 H, d d) ， 3. 2 5 ( 1 H, d) ， 3. 5 0 - 3. 6 3 ( 1 H, m) ， 3. 9 0-4. 0 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 6 ( 2 H, q) ， 4. 6 8 ( 1 H, d) ， 5. 1 0 ( 2 H, s ) ， 7. 30- 7. 40 (5 H， m) .
参考例 4 3
ベンジル （2 5, 3 S) — 3— { [ t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } _ 2—イソプロピルピロリジン _ 1 _カルボキシラート （化合物 48)
Figure imgf000119_0001
ェチル （3 S, 4 5) - 4 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ}
'、
一 3—ヒ ドロキシ _ 5 _メチルへキサノエ一ト （7 00mg) のテトラヒ ドロフ ラン溶液 （1 OmL) に 2, 6—ルチジン （0. 5 04m L) と トリフルォロメ タンスルホン酸 t e r t—プチルジメチルシラン （0. 5 9 6mL) を加え室温 で 3 0分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 1 m o 1 ZL塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残留物のテトラヒ ドロフラン （5mL) 一エタノール ( l m L) 溶液に、 水素化ホウ素リチウム （9 4m g ) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 O mL) にトリエチルァミン （0. 6 0 2mL) と塩化メタンスノレホニル （0. 2 5 mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を、 l m o 1 ZL塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m L) に溶かし、 氷冷下力リウム t e r t—ブトキシド （ 3 6 3m g) を加え、 室 温で 1 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 0. 1 m o 1 ZL塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 5 ： 1 ) で精製することで、 表題化合物 (収量： 44 1 m g ) を淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 0. 0 7 (6 Η, s ) ， 0. 8 9 (9 H, s ) ， 0. 8 0 - 1. 1 0 ( 6 H, m) , 1. 8 0 - 2. 2 0 (3 H, m) , 3. 3 0 — 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 6 5— 3. 8 0 ( 1 Η, m) , 4. 2 6— 4. 3 6 ( 1 Η, m) , 5. 0 8 ( 1 Η, d) ， 5. 1 4 ( 1 Η, d) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 5 Η, m) .
参考例 44
ベンジル . （2 S， 3 R) — 3— { [ t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } — 2 _イソプロピルピロリジン一 1—カルボキシラート （化合物 4 9)
Figure imgf000121_0001
ェチル （3 ?， 4 S) - 4 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ } _ 3—ヒ ドロキシ一 5—メチルへキサノエート （5 0 0 m g ) を用いて、 参考例
4 3と同様の手法によって表題化合物を合成した （無色油状物、 収量： 4 1 2 m g ) 。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 0. 0 5 ( 6 H, s ) , 0. 8 0 - 1 . 0 0 ( 1
5 H, m) , 1 . 6 0 - 2. 0 0 ( 3 H, m) , 3. 3 5 — 3. 4 8 ( 1 H, m) ， 3. 5 0 - 3. 7 6 ( 2 H, m) , 4. 1 4— 4. 2 2 ( 1 H, m) , 5. 1 0 - 5. 2 0 ( 2 H, m) ， 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) .
参考例 4 5
ベンジル （ （ I S) - 2 - { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} — 1ーメチルペンタ一 4 _ェン一 1一ィル） 力ルバメート （化合物 5 0 )
Figure imgf000121_0002
ベンジル [ ( 1 S) — 1—メチルー 2—ォキソェチル] 力ルバメート （3 , 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （3 OmL) に氷冷下 1. Omo 1 /Lァリノレ マグネシウムプロミ ド テトラヒ ドロフラン溶液 （28. 8mL) を加え、 室温 で 1 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→1 ： 1) で精製することで、 ベンジル [ (1 S) _ 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルぺ ンタ一4—ェン一 1一ィル] 力ルバメートを無色油状物として得た。 得られたベ ンジノレ [ (1 S) — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルぺンタ一 4—ェン一 1—ィ ノレ] カルバメートのテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 OmL) に 2, 6—ルチジン (0. 629 m L) と ト リ フノレオロメタンスノレホン酸 t e r t—ブチルジメチノレ シラン （0. 9 1mL) を加え室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 lmo 1 ZL塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→2 ： 1) で 精製することで表題化合物を無色油状物として得た （収量： 6 10mg) 。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 0 1—0. 20 (6 H, m) , 0. 80— 1. 20 ( 1 2 H , m) ， 2. 1 0— 2. 40 ( 2 H, m) , 3. 50— 3. 90 ( 2 H, m) , 4. 75- 5. 20 ( 5 H, m) ， 5. 60— 5. 90 ( 1 H, m) , 7. 20- 7. 40 ( 5 H, m) .
参考例 46
ベンジル （ （ I S) - 2 - { [ t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} 一 5—ヒ ドロキシ一 1—メチルペンチル） 力ルバメート （化合物 5 1)
Figure imgf000123_0001
ベンジル （ （ I S) - 2 - { [ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} _ 1ーメチルペンター 4ーェン _ 1 —ィノレ） カノレバメー ト （ 6 0 0m g) の テトラヒ ドロフラン溶液 （1 O mL) に氷冷下、 ◦. 5mo lZL 9— B B N テトラヒ ドロフラン溶液 （1 3. 2 mL) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反 応液に 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 2 mL) と .3 0 %過酸化水素水 ( 5 mL) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢 酸ェチル = 9 ： 1→ 1 ： 1 ) で精製することで表題化合物を無色油状物として得 た （収量： 4 3 6 m g) 。
JH-NMR (CD C 1 3) δ ： 0. 0 2— 0. 1 0 (6 Η, m) , 0. 8 9 ( 9 Η, s ) , 1. 0 5 - 1. 2 0 ( 3 Η, m) , 1. 4 0— 1. 7 5 ( 5 Η, m) 3. 5 0 - 3. 9 0 (4 Η, m) , 4. 7 0— 4. 9 5 ( 1 Η, m) ， 5. 0 0 — 5. 2 0 ( 2 Η, m) , 7. 3 0— 7. 4 0 ( 5 Η, m) .
参考例 4 7.
ベンジル （2 S) - 3 - { [ t e r t —ブチル （ジメチル） シリノレ] ォキシ } 一 2—メチルビペリジン一 1—カルボキシラート （化合物 5 2)
Figure imgf000124_0001
ベンジル （ （I S) - 2 - { [ t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} 一 5—ヒ ドロキシ一 1ーメチルペンチル） カノレバメート （430mg) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1 5mL) に氷冷下トリエチルァミン （0. 23 5m L) と塩化メタンスルホニル （0. 105mL) を加え、 室温で 30時間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) に溶かし、 氷冷下力リウム t e r t—ブトキシド （1 52mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 0. 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ン ：酢酸ェチル = 9 ： 1→2 ： 1) で精製することで、 表題化合物 （収量： 26 Omg) を無色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 0 1 -0. 06 (6 Η, m) , 0. 80— 0. 90 (9 H, m) ， 1. 05— 1. 1 5 ( 3 H, m) , 1. 30— 1. 80 (4 H, m) ， 2. 70- 2. 9 5 ( 1 H， m) , 3. 60— 4. 50 (3 H, m) , 5. 05 - 5. 20 (2 H, m) ， 7. 25- 7. 40 (5 H, m) .
実施例 3
2—クロ口一 3—フノレオ口一 4— [ (2 5， 3 5) 一 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル） _ 2—メチルピロリジン— 1—ィル] ベンゾニ トリル （化合物 53)
Figure imgf000125_0001
( 2 S, 3 S) 一 3— (1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル）一 2 _メチルピロ リジン 1 / 2シユウ酸塩 （639 m g ) 、 2—クロ口 _3， 4—ジフルォ口べ ンゾニト リノレ （49 1 mg) 、 炭酸リチウム （66 9mg) 、 ジメチルスルホキ シド （1 3mL) の混合物を 90°Cで 1時間撹拌した。 反応液を冷却後水と酢酸 ェチルで分配した。 有機層を水洗後乾燥、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し て得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製した （展開溶媒： 酢酸ェチルーへキサン） 。 得られた固体を酢酸ェチルより再結晶して、 表題化合 物を結晶として得た （収量： 538m g) 。
XH-NMR (CD C 13) δ ： 1. 20 ( 1 H, s ) ， 1. 20 (3 H, d) ， 1. 3 3 ( 3 H, s ) ， 1. 3 8 (3 H, s ) , 2. 00— 2. 2 3 ( 3 H, m) , 3. 40- 3. 50 ( 1 H， m) ， 3. 60- 3. 67 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 44 ( 1 H, m) , 6. 43 - 6. 48 ( 1 H, m) , 7. 23 ( 1 H, d d) .
m p ： 1 25 - 1 26°C.
実施例 4
2—クロ口一 4— [ ( 2 5, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチ ノレ） 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] — 5—メチルベンゾニ トリル （化合物 54)
Figure imgf000126_0001
2—クロロー 4—フノレオロー 5—メチノレべンゾニト リノレ （848mg) 、 （2 S, 3 S) — 3 _(1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） - 2—メチノレピロ リジン 1/2シユウ酸塩 （1. 04 g) と炭酸リチウム （784mg， 10. 6 mm o 1 ) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た (収量： 59 Omg) 。
ifi— NMR (CD C 13) δ ： 1. 02 ( 3 Η, d) ， 1. 20 ( 1 H, s ) , 1. 3 1 ( 3 H, s ) ， 1. 3 7 ( 3 H, s ) ， 2. 0 1 - 2. 1 8 ( 2 H, m) , 2. 26 - 2. 35 ( 1 H, m) , 2. 3 1 ( 3 H, s ) , 3. 25— 3. 34 ( 1 H, m) ， 3. 59 - 3. 67 ( 1 H, m) , 4. 26 -4. 35 ( 1 H, m) ， 6. 69 ( 1 H, s ) ， 7. 25 ( 1 H, s ) .
1 R (KB r ) ： 29 73, 22 1 8, 1 5 95， 1 503， 148 1, 1 3 5
2 cm-1.
実施例 5
2—クロ口一 4— [ (2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2 _メチルピロリジン一 1 fル] 一 5—メチルベンゾニトリル （化合物 55)
Figure imgf000127_0001
(4 S, 5 S) — 4ーヒ ドロキシ一 5—メチルピロリジン一 2—オン （1 0. 4 5 g) の脱水テトラヒ ドロフラン懸濁液 （4 1 8 mL) に氷冷、 窒素気流下、 R e d -A 1 ( 1 0 4. 9 g : 3 6 3 mmo l : 7 0%トルェン溶液） を滴下し た。 室温で 2 0分攪拌し、 さらに 3時間還流した。 反応液を再度氷冷し、 窒素気 流下、 炭酸ナトリウム ' 1 0水和物 （4 1. 6 g ) を添加した。 室温終夜攪拌後、 セライ トを用いて不溶物をろ去し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗浄 液を合わせて減圧下濃縮し、 （2 S, 3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロ リジンを得た。 本化合物はこれ以上精製することなくジメチルスルホキシドで稀 釈し 0. 9M_ジメチルスルホキシド溶液として調製後、 次工程に用いた。
2-クロ口- 4-フルォロ- 5 -メチルベンゾニト リノレ （8 4 8 m g) のジメチルスノレ ホキシド溶液 （2 5m L) に （2 S， 3 5) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロ リジンの 0. 9M—ジメチルスルホキシド溶液 （5. 5 6 mL) と炭酸リチウム ( 3 7 Om g) を加え、 1 0 0°Cで 1時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンで結晶化することにより表題化合 物を無色固体として得た （収量： 3 7 4mg) 。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 1 4 (3 Η, d) , 1. 6 9 ( 1 H, d) , 1. 9 8 - 2. 0 8 ( 2 Η, m) , 2. 2 6 ( 3 Η, s ) ， 3. 0 0— 3. 0 7 ( 1 Η, m) ， 3. 7 8 - 3. 8 5 ( 1 Η, m) , 3. 8 8— 3. 9 7 ( 1 Η, m) , 4. 3 8 - 4. 4 3 ( 1 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, s ) ， 7.
H， s ) .
I R (KB r ) ： 3 4 2 8 , 2 9 7 5 , 2 2 2 0， 1 5 9 5 , 1 5 3 7
1， 1 4 7 8， 1 3 9 7 c m"1.
実施例 6
2—クロ口 _ 3—ェチルー 4— [ ( 2 5, 3 S) — 3—ヒ ドロキシー 2
ピロリジン— 1—ィル] ベンゾニトリル （化合物 5 6)
Figure imgf000128_0001
2—クロ口 一 4—フノレオ口一 3—ェチノレべンソニ ト リ ノレ （ 1. 0 1 g) 、 ( 2 S, 3 S) _ 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン （8. 2 5 mm o 1 ) と炭 酸リチウム （8 1 3m g) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物 を無色固体として得た （収量： 1 4 7mg) 。
^-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 0 9 (3 Η, d) , 1. 2 1 (3 Η, t ) , 1. 6 8 ( 1 Η， d) , 1. 9 7 - 2. 1 7 ( 2 Η, m) ， 2. 7 3— 2. 8 5 ( 1 Η, m) , 2. 8 9— 2. 9 8 ( 2 Η, m) 、 3. 6 4 - 3. 7 2 ( 1 Η, m) , 3. 8 1 — 3. 8 9 ( 1 Η, m) ， 4. 3 2— 4. 3 7 ( 1 Η, m) ， 6. 8 8 ( 1 Η, d) , 7. 4 2 ( 1 Η, d) .
1 R (KB r ) : 3 4 4 3， 2 9 7 5 , 2 2 2 2 , 1 5 8 4， 1 4 6 8， 1 3 1
2 c m- 1.
実施例 7
2—クロロー 3—ェチル一 4— [ ( 2 5, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1 ― メチルェチル） — 2—メチルピロリジン一 1 一ィル] ベンゾニトリル （化合物 5
Figure imgf000129_0001
2—クロ口一 4—フノレオロー 3—ェチノレべンゾニトリノレ （ 1. 1 0 g) 、 （2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチノレエチル） - 2—メチルピロ リジン 1/2シユウ酸塩 （1. 2 4 g) と炭酸リチウム （9 3 0mg) を用いて、 実施 例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 2 5 5 m g
^- MR (CDC 1 3) δ ： 1. 0 3 ( 3 H, d) , 1. 24 (3 H, t) , 1. 3 1 ( 3 H, s ) , 1. 3 7 ( 3 H, s ) , 1. 5 8 ( 1 H, s ) ， 2. 0 4 - 2. 1 3 (2H， m) , 2. 3 1 - 2. 40 ( 1 H, m) ， 2. 8 1 ( 2 H, q) , 3. 0 6 - 3. 1 4 ( 1 H, m) ， 3. 5 7 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 4. 0 3— 4. 1 2 ( 1 H, m) ， 6. 8 1 ( 1 H, d) , 7. 3 9 ( 1 H, d) . I R (KB r ) ： 34 74, 2 9 7 3, 22 20， 1 5 84, 1 4 70 cm"1. 実施例 8
4 - [ ( 2 S, 3 5) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—メチ ノレピロリジン一 1—ィル] 一 2— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾニトリル （ィ匕合 物 5 8)
Figure imgf000130_0001
4 _フルオロー 2— （トリフルォロメチノレ） ベンゾニトリノレ （94 6mg) 、 ( 2 S, 3 S) — 3 _( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） - 2—メチルピロリ ジン 1Z2シユウ酸塩 （1. 04 g) と炭酸リチウム （7 8 4mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 1. 2 8 g) 。
JH-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 2 2 (3 Η, d) ， 1. 2 2 (1 H， s ) , 1. 3 4 ( 3 H, s ) , 1. 4 0 ( 3 H, s ) , 2. 0 9 - 2. 2 7 ( 3 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 3 4 ( 1 H, m) ， 3. 4 5— 3. 5 1 ( 1 H, m) , 4.
0 3 - 4. 1 5 ( 1 H, m) , 6. 6 0 ( 1 H, d d) , 6. 7 5 ( 1 H, d) , 7. 5 5 ( 1 H, d) .
1 R (KB r ) ： 34 6 6 , 2 9 7 6, 2 2 1 8, 1 6 1 3， 1 5 2 2， 1 4 6
2 , 1 400 c m"1.
実施例 9
4一 [ ( 2 S, 3 5) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] ― 2— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （化合物 5 9)
Figure imgf000130_0002
4 _フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （85 1mg) 、 (2 5, 35) 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチルピロリジン （5mmo 1 ) と炭酸 リチウム （665mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を 無色固体として得た （収量： 63 Omg) 。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3 H, d) ， 1. 85 ( 1 H, d) , 2. 04— 2. 1 7 ( 1 H, m) ， 2. 27 - 2. 37 ( 1 H， m) , 3. 24 — 3. 33 ( 1 H, m) ， 3. 49— 3. 56 ( 1 H， m) ， 3. 94-4. 0 2 ( 1 H, m) ， 4. 45— 4. 54 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H, d d) , 6. 79 ( 1 H, d ) ， 7. 56 ( 1 H, d) .
1 R (KB r ) ： 3422, 2978, 22 1 8, 1 6 1 5, 1 522, 146
2， 1 397 cm-1.
実施例 10
2—フルオロー 4— [ ( 2 S, 3 S) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチ ル） _ 2—メチルピロリジン— 1—ィル] ベンゾニトリル （化合物 60)
Figure imgf000131_0001
2, 4—ジフルォロベンゾ-トリル （696mg) 、 （2 S, 3 S) _3— (1 -ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1 2シュゥ酸塩 (1. 04 g) と炭酸リチウム （784mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 838mg) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 1 ( 3 Η, d) ， 1. 23 ( 1 H, s ) ， 1. 3 3 ( 3 H, s ) , 1. 3 9 (3 H， s ) , 2. 06 - 2. 2 5 ( 3 H, m) ， 3. 20- 3. 29 ( 1 H, m) ， 3. 39 - 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 9 7— 4. 05 (1 H， m) , 6. 20 ( 1 H, d d) ， 6. 28 ( 1 H, d d) , 7. 33 ( 1 H, t) .
I R (KB r) : 2975， 22 1 6， 1 6 24, 1 547, 1 524, 146 4， 1400, 1 350 cm—1.
実施例 1 1
2, 6—ジフルォロ一 4 - [ (25, 35) — 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチ ルェチル） 一 2 _メチルピロリジン一 1—ィル] ベンゾニトリル （化合物 6 1)
Figure imgf000132_0001
2， 4, 6— トリフルォ口べンゾニト リノレ （786m g) 、 ( 2 S, 3 S) - 3—( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチノレ）一 2—メチノレピロリジン 1/2シュ ゥ酸塩 （1. 04 g) と炭酸リチウム （784mg) を用いて、 実施例 3と同様 の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 538mg) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 21 (3 Η, d) , 1. 24 ( 1 H, s ) , 1. 3 3 ( 3 Η, s ) ， 1. 3 9 ( 3 Η, s ) ， 2. 08 - 2. 26 ( 3 Η, m) , 3. 20 - 3. 29 ( 1 Η, m) , 3. 38- 3. 44 ( 1 Η, m) ， 3. 94— 4+. 02 ( 1 Η, m) , 6. 05 (2Η, d) .
I R (KB.r ) ： 29 76, 2224, 1644, 1 549, 1 530, 142 6， 1 354 c m-1.
実施例 1 2
2, 3, 5— トリフルォロ一 4— [ (25, 3 5) — 3— (1—ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル） 一 2—メチルピロリジン— 1—ィル] ベンゾニトリル （化合物 62)
Figure imgf000133_0001
2 , 3 , 4, 5—テ トラフルォ口べンゾニト リノレ （ 8 7 6 m g ) 、 ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ— 1 _メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1 2シユウ酸塩 （1. 04 g) と炭酸リチウム （7 8 4mg) を用いて、 実施例 3 と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 9 22mg) 。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 8 ( 3 H, d) ， 1. 20 ( 1 H, s ) ， 1. 3 2 (3 H， s ) ， 1. 3 7 ( 3 H, s ) ， 1. 9 5— 2. 2 0 ( 3 H, m) , 3. 6 1 - 3. 7 3 ( 1 H, m) ， 4. 0 0- 4. 0 9 ( 1 H, m) , 4
50— 4. 5 7 ( 1 H, m) , 6. 90 - 6. 9 7 ( 1 H, m) .
I R (KB r ) ： 2 9 7 6 , 2 2 2 8, 1 6 3 0, 1 5 1 0， 1 48 5, 1 3 8 1 c m— 1.
実施例 1 3
3， 4， 6— トリフノレオ口一 5— [ (2 S, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1 —メチルェチル） 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] フタロニ トリノレ （化合物
6 3)
Figure imgf000133_0002
3， 4， 5 , 6—テ トラフノレオロフタロニ ト リ ノレ （4 6 4m g) 、 ( 2 S, 3 S) 一 3—（ 1—ヒ ドロキシー 1—メチルェチル）_ 2—メチルピロリジン 1ノ 2シユウ酸塩 （480mg) と炭酸リチウム （36 2mg) を用いて、 実施例 3 と同様の操作を行い、 表題化合物を淡黄色固体として得た （収量： 250mg) 。 1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 ( 1 Η, s ) ， 1. 22 (3 H, d) , 1. 3 3 ( 3 H, s ) , 1. 3 7 ( 3 Η， s ) ， 2. 00 - 2. 1 7 ( 3 Η, m) ， 3. 70- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 03-4. 1 7 ( 1 H, m) , 4. 54-4. 65 (1 H, m) .
I R (KB r ) ： 2976, 2230, 1605， 1 559, 1 510， 148 0 , 1420 cm—1.
実施例 14
2, 3—ジクロロー 4— [ (25， 35) — 3— （ 1—ヒ ドロキシー 1—メチル ェチル） 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] 一 5—メチルベンゾニトリノレ （化 合物 64)
Figure imgf000134_0001
3—ジクロロ一 4ーフノレオロー 5—メチノレべンゾ 02 g) 、
( 2 S, 3 S) — 3—（1—ヒ ドロキシー 1—メチルェチノレ） - 2—メチルピロリ ジン 1/2シユウ酸塩 （1. 04 g) と炭酸リチウム （ 776mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 68m g) 。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 04 (3Η， d) ， 1. 34 ( 3 H, s ) , 1. 36 ( 3 H, s ) ， 1. 9 9 - 2. 1 9 ( 2 H, m) , 2. 30 ( 3 H, s ) ， 2. 39 - 2. 47 ( 1 H, m) , 2. 98 - 3. 06 ( 1 H, m) ， 3. 49 - 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 9 1— 3. 99 ( 1 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, s) .
I R (KB r ) ： 35 1 5, 297 1, 2232, 1 580, 1435, 1 38 3 cm-1.
実施例 1 5
2, 3—ジクロロ一 4一 [ (2 S, 35) — 3—ヒ ドロキシー 2 _メチルピロリ ジン一 1 Tル] — 5—メチルベンゾニトリル （化合物 65)
Figure imgf000135_0001
2, 3—ジクロロ ー 4ーフノレオロー 5—メチノレべンゾニト リノレ （ 1. 02 g) 、 (25， 3 S) _ 3—ヒ ドロキシ _ 2—メチノレピロリジンの 0. 9M—ジメチノレ スルホキシド溶液 （5. 56m l ) と炭酸リチウム （3 70mg) を用いて、 実 施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 5 3m g) 。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 90 (3 Η, d) ， 1. 8 1 ( 1 Η, b r s ) ， 2. 02-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 1 9— 2. 29 ( 1 H, m) ， 2. 3 1 (3 H, s) ， 3. 05- 3. 1 2 (l H， m) ， 3. 56 - 3. 64 (1 H, m) , 3. 9 1 -4. 0 1 ( 1 H, m) , 4. 26 ( 1 H, b r s) ， 7. 42 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) ： 3428, 297 1， 2930， 2230， 1 580
0， 1435, 1 348 c m_1.
実施例 1 6
3 , 5—ジフルオロー 4一 [ ( 2 S, 3 S) — 3— （1—ヒ ドロキシー ルェチル） 一 2—メチルピロリジン— 1一^ Tル] ベンゾニトリル （化合物 6 6)
Figure imgf000136_0001
3， 4 , 5—ジフノレォ口べンゾニトリノレ （3 5 3 mg) 、 ( 2 S, 3 S) - 3 — ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1 2シュゥ 酸塩 （4 7 9mg) と炭酸リチウム （1 8 8 mg) を用いて、 実施例 3と同様の 操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収量： 2 8mg) 。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 4 (3 H, d) , 1. 1 9 ( 1 H, s ) , 1. 3 1 ( 3 H, s ) , 1. 3 7 ( 3 H, s) ， 1. 8 7 - 2. 2 7 ( 3 H, m) ， 3. 5 1 - 3. 7 0 ( 1 H, m) ， 3. 8 9— 4. 1 3 ( 1 H, m) ， 4. 4 8 ( 1 H， q) , 7. 0 3 ( 1 H, d) , 7. 06 ( 1 H, d) .
I R (KB r) ： 3 5 24, 2 2 20, 1 50 8， 1 3 6 6 c m—1.
実施例 1 7
4— [ ( 2 S, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—メチ ルピロリジン一 1—ィル] — 2—メ トキシベンゾニトリノレ （化合物 6 7)
Figure imgf000136_0002
4一フルオロー 2—メ トキシベンゾニ トリノレ （352mg) 、 ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1 2シ ユウ酸塩 （470mg) と炭酸リチウム （1 88mg) を用いて、 実施例 3と同 様の操作を行い、 表題化合物を橙色固体として得た （収量： 1 95mg) 。
1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 2 1 (3 H, d) , 1. 1 2— 1. 28 (1 H, m) , 1. 34 (3H， s ) ， 1. 40 ( 3 H, s ) , 2. 00— 2. 30
(3 H， m) , 3. 20- 3. 38 ( 1 H, m) ， 3. 38— 3. 5 7 ( 1 H, m) ， 3. 89 (3H, s ) , 4. 00— 4. 1 8 (1 H， m) , 5. 94 ( 1 H, d) , 6. 1 1 ( 1 H, d d) ， 7. 32 ( 1 H, d d) .
I R (KB r ) : 3495， 220 1, 1605, 1 244 cm—
実施例 1 8
2， 5—ジフルォロ一 4— [ (25, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチ ルェチル） _ 2 _メチルピロリジン— 1一ィル] ベンゾニトリル （化合物 68)
Figure imgf000137_0001
2， 4， 5— ト リ フルォロベンゾニ ト リノレ （ 1 5 3mg) 、 ( 2 S, 3 S) - 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチノレピロリジン 1/2シュ ゥ酸塩 （247mg) と炭酸リチウム （97mg) を用いて、 実施例 3と同様の 操作を行い、 表題化合物を白色結晶として得た （収量： 1 83mg) 。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 07— 1. 26 (4 Η, m) ， 1. 33 (3 H, s ) ， 1. 38 ( 3 H, s ) ， 1. 95 - 2. 30 ( 3 H, m) , 3. 28 - 3. 50 ( 1 H, m) ， 3. 50— 3. 68 ( 1 H, m) , 4. 25-4. 4 8 ( 1 H, m) ， 6. 26 ( 1 H, d d) , 7. 0 9 ( 1 H, d d) . I R (KB r ) ： 3 5 26, 2 220, 1 6 3 6， 1 5 34 cm -1.
実施例 1 9 '
4 - [ ( 2 S, 3 5) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—メチ ノレピロリジン一 1一^ fル] _ 3—メ トキシベンゾニトリノレ （化合物 6 9)
Figure imgf000138_0001
4—フルオロー 3—メ トキシベンゾニ トリノレ （2 3 2m g) 、 (2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1 / 2シ ユウ酸塩 （3 90mg) と炭酸リチウム （1 5 3mg) を用いて、 実施例 3と同 様の操作を行い、 表題化合物を白色固体として得た （収量： 4 2mg) 。
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 0 6 ( 3 H, d) , 1. 2 1 ( 1 H, b r s ) ， 1. 3 1 ( 3 H, s ) ， 1. 3 8 (3 H, s ) , 1. 9 0— 2. 3 3 (3 H， m) ， 3. 2 8 - 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 5 0— 3. 6 8 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3 H， s ) , 4. 7 1 ( 1 H, q ) , 6. 5 1 ( 1 H, d) , 6. 9 6 ( 1 H, d) , 7. 1 6 ( 1 H， d d) .
I R (KB.r ) : 34 68， 2 2 1 3, 1 5 1 4， 1 3 64 c m—1.
実施例 20
4 - [ (2 5, 3 S) — 3— （1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—メチ ルピロリジン一 1—ィル] フタロニトリノレ （化合物 70)
Figure imgf000139_0001
4—フルオロフタロニトリノレ （500mg) 、 ( 2 S, 3 S) — 3—（1—ヒ ド 口キシ— 1—メチルェチル）一 2—メチルピロリジン 1Z2シユウ酸塩 （8 7 Omg) と炭酸リチウム （341mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 42mg) 。
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 10— 1. 35 ( 1 Η, m) ， 1. 22 ( 3 H, d) , 1. 3 5 ( 3 H, s ) ， 1. 40 ( 3 H, s ) , 2. 03 -2. 32 (3H， m) , 3. 20— 3. 35 ( 1 H, m) , 3. 35 - 3. 58 (1 H, m) ， 4. 00-4. 1 5 ( 1 H, m) ， 6. 66 ( 1 H, d d) ， 6. 7 7 ( 1 H， d) , 7. 50 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) ： 3501, 221 5, 1 599 cm—1.
実施例 2 1
2—ブロモー 4一 [ ( 2 S, 3 5) — 3— （ 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチ ル） 一 2 _メチルピロリジン一 1—ィル] ベンゾニトリノレ （化合物 71)
Figure imgf000140_0001
2—ブロモ一 4—フルォ口べンゾニ ト リ ノレ （4 9 7 m g) 、 ( 2 S, 3 S) - 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル）一 2 _メチルピロリジン 1 2シュ ゥ酸塩 （6 5 9m g) と炭酸リチウム （2 5 9 m g ) を用いて、 実施例 3と同様 の操作を行い、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 6 0 8m g) 。
1 H-NMR (C D C 1 3) δ 1. 2 0 ( 3 Η, d ) ， 1. 1 0 - 1. 3 3 ( 1 H, m) , 1. 3 3 ( 3 H, s ) ， 1. 3 9 ( 3 H, s ) , 2. 0 0 - 2. 2 8 ( 3 H, m) ， 3. 1 0— 3. 3 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 5— 3. 5 0 ( 1 H, m) ， 3. 9 2 - 4. 1 3 ( 1 H, m) , 6. 4 3 ( 1 H, d d) ， 6. 7 0 ( 1 H, d) ， 7. 3 9 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) : 3 4 8 0 , 2 2 1 5 , 1 5 9 9， 1 3 8 5 c m—
実施例 2 2
2—クロ口一 4— [ ( 2 S, 3 S) - 3 - ( 1 —ヒ ドロキシ一 1—メチルェチ ル） 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] — 3 _プロピルべンゾニトリノレ （化合 物 7 2)
Figure imgf000140_0002
2—クロ口一 4一フルオロー 3—プロピルべンゾニトリノレ （ 5 3 8 m g ) 、 ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1 — ヒ ドロキシ一 1—メチルェチノレ） - 2—メチノレピロリ ジン 1Z2シユウ酸塩 （6 1 5 m g ) と炭酸リチウム （2 5 9m g) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色固体として得た （収量： 6 9 m g) 。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 0. 9 0— 1. 1 0 ( 6 H, m) , 1. 2 0— 1. 5 4 (2 H, m) ， 1. 3 2 ( 3 H, s ) , 1. 3 7 ( 3 H, s ) , 1. 6 8— 1. 8 9 ( 1 H, m) , 1. 9 9— 2. 1 7 ( 2 H, m) , 2. 2 5— 2. 4 3 ( 1 H, m) , 2. 6 3 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 3. 0 2— 3. 1 7 ( 1 H, m) , 3. 5 1 - 3. 6 7 ( 1 H, m) ， 3. 9 4— 4. 0 8 ( 1 H， m) ， 6. 8 0 ( 1 H, d) , 7. 3 8 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) : 3 4 8 0， 2 2 2 0 , 1 5 8 4， 1 4 7 0 c m-1.
実施例 2 3
2—クロ口 _ 4— [ ( 2 S, 3 S) - 3 - ( 1 —ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチ ノレ） - 2—メチルピロリジン一 1一ィル] イソフタロニ ト リノレ （化合物 7 3)
Figure imgf000141_0001
2 _クロロー 4—フノレオ口イソフタロニ ト リノレ （ 5 0 3 m g ( 2 S, 3
S) _ 3— ( 1 —ヒ ドロキシ _ 1 _メチルェチル）一 2—メチルピロリジン lZ 2シユウ酸塩 （6 2 9 m g ) と炭酸リチウム （2 5 9 m g) を用いて、 実施例 3 と同様の操作を行い、 表題化合物を淡黄色固体として得た （収量： 5 4 0m g) 。 1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 1 ( 1 H, s ) , 1. 2 8 ( 3 H, d) , 1. 3 4 ( 3 H, s ) , 1. 4 0 ( 3 H, s ) , 2. 0 8 - 2. 3 0 ( 3 H, m) ， 3. 6 0 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 8 5— 4. 0 5 ( 1 H, m) ， 4. 6 0— 4. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 5 6 ( 1 H, d) ， 7. 4 3 ( 1 H, d) .
1 R (KB r ) : 3 5 0 1 , 2 2 2 4, 1 6 0 1， 1 4 9 9 c m一1.
実施例 2 4
2 , 5—ジフルォロ一 4― [ ( 2 5, 3 S) — 3— ( 1 —ヒ ドロキシ一 1ーメチ ノレェチノレ） _ 2—メチノレピロリジン一 1—ィノレ] — 3—メ トキシベンゾニトリノレ
(化合物 7 4 )
Figure imgf000142_0001
2 , 4， 5— トリフノレオロー 3—メ トキシベンゾニ トリノレ （ 3 4 7 m g ) 、 ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2 _メチルピロリ ジン 1 2シユウ酸塩 （4 0 9 m g) と炭酸リチウム （3 2 8 m g) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を薄黄色油状物として得た （収量： 1 7 5) 0
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 1. 1 0 ( 3 Η, d) ， 1. 2 0 - 1. 3 5 ( 1 H, m) ， 1. 3 2 ( 3 H, s ) ， 1. 3 7 ( 3 H, s ) , 1. 9 0— 2. 3 0 (3 H, m) ， 3. 3 0— 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 8 0 (3 H, s ) , 4. 0 0 - 4. 2 0 ( 1 H, m) , 4. 5 6 ( 1 H, q ) , 6. 9 3 ( 1 H, d d) .
I R (KB r ) ： 3 4 7 8 , 2 2 2 6 , 1 6 1 7 , 1 3 7 3 c m—1.
実施例 2 5
2， 3—ジクロロ一 4— [ ( 2 S, 3 5) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチル ェチル） 一 2—メチルピロリジン— 1—ィル] ベンゾニトリル （化合物 7 5 )
Figure imgf000143_0001
2， 3ージクロロ一 4—フルォ口べンゾニトリノレ （ 3 3 4 m g ) 、 . ( 2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2 _メチルピロリジン 1Z 2シユウ酸塩 （3 9 7. 3 m g ) と炭酸リチウム （3 l 2 m g ) を用いて、 実施 例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を白色結晶として得た （収量： 4 2 7 m g ) 。
1 H- NMR (C D C 1 3) δ ： 1 . 0 8 ( 3 H, d ) ， 1 . 1 9 ( 1 H, b r s ) ， 1 . 3 1 ( 3 H, s ) , 1 . 3 8 ( 3 H, s ) ' 1 . 9 5 — 2. 3 9 ( 3 H, m) , 3. 3 3 - 3. 5 1 ( 1 H, m) ， 3. 6 9 - 3. 8 5 ( 1 H, m) 4. 8 8 ( 1 H, q ) ， 6. 6 8 ( 1 H, d) , 7. 3 6 ( 1 H, d ) .
I R (KB r ) ： 3 4 6 8 , 2 2 2 0 , 1 5 8 6 , 1 4 7 6 c m"1.
実施例 2 6
4一 [ ( 2 5, 3 S) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチル） 一 2—メチ ノレピロリジン一 1一ィル] - 5—メチノレ一 2 _ (トリフルォロメチル） ベンゾニ トリル （化合物 7 6 )
Figure imgf000144_0001
4 _フルオロー 5—メチルー 2— (トリフルォロメチノレ） ベンゾニトリノレ （8 9mg) 、 (2 S, 3 S) — 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2—メ チルピロリジン 1/2シユウ酸塩 （l O Omg) と炭酸リチウム （78mg) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を無色固体として得た （収 直： 1 7 m g ) 。
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 04 (3H， d) , 1. 1 5— 1. 22 ( 1 H, m) , 1. 32 ( 3 H, s ) , 1. 38 ( 3 H, s ) ， 1. 97— 2. 22
(2H, m) , 2. 23 - 2. 49 ( 1 H, m) ， 2. 40 ( 3 H， s) , 3. 29 - 3. 45 ( 1 H, m) , 3. 7 1 ( 1 H, d t ) , 4. 30— 4. 44
(1H， m) ， 6. 93 ( 1 H, s ) ， 7. 41 ( 1 H， s ) - I R (KB r ) : 3445, 2222, 1605， 1 1 32 cm"1.
実施例 27
2， 3—ジクロロ一 4— [ (2 S, 35) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリ ジン _ 1 _ィル] ベンゾニトリル （化合物 77)
Figure imgf000144_0002
3—ジクロ口一 4—フノレオ口べンゾニ ト リノレ （400. 5 m g ) 、 0. 9 m o 1 /L ( 2 5, 3 S) — 2 _メチルピロリジン一 3—オール ジメチルスル ホキシド溶液 （2. 3 5 m L) と炭酸リチウム （7 8 m g) を用いて、 実施例 3 と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色結晶として得た （収量： 4 1 7m g) 。 ^-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 1 5 ( 3 H, d) ， 1. 7 0 ( 1 H, d) , 1. 9 4 - 2. 1 2 ( 2 H, m) , 3. 1 3— 3. 2 7 ( 1 H, m) , 3. 9 8 - 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 1 2 - 4. 2 6 ( 1 H, m) ， 4. 3 7— 4. 4 9 ( 1 H, m) , 6. 7 8 ( 1 H, d) , 7. 4 1 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) : 3 4 9 3， 2 2 3 0， 1 5 8 6， 1 4 7 0 c m—
実施例 2 8
4— [ ( 2 5, 3 5) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルピロリジン一 1—ィル] ―
3— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリル （化合物 7 8)
Figure imgf000145_0001
4ーフノレオロー 3— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾニトリノレ （ 3 9 8m g) 、 0. 9 m o 1 /L ( 2 S, 3 S) — 2—メチルピロリジン一 3—オール ジメチ ルスルホキシド溶液 （2. 3 5 mL) と炭酸リチウム （ 1 5 6 m g) を用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を黄色結晶として得た （収量： 1 3 5 m g ) 。
:H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 1 8 ( 3 H, d) ， 1. 6 5 - 1. 8 1 ( 1 H, m) ， 1. 9 6 - 2. 1 2 ( 2 H, m) ， 3. 1 6— 3. 3 2 ( 1 H, m) , 3. 8 0 - 4. 0 2 ( 2 H, m) , 4. 3 3 - 4. 4 6 ( 1 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H, d) , 7. 6 0 ( 1 H, d d) , 7. 8 7 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) : 3 4 1 1 , 2 2 24, 1 6 1 3 c m"1. 実施例 2 9
2—クロ口一 5—フルォロ一 4— [ (2 5, 3 5) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル） _ 2—メチルピロリジン— 1 _ィル] ベンゾニトリル （化合物 7 9)
Figure imgf000146_0001
2—クロ口 一 4, 5—ジフノレオ口べンゾニト リ ノレ （ 2 40m g) 、 ( 2 S, 3 S) _ 3 _ ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチノレエチル） _ 2—メチノレピロリジン lZ 2シユウ酸塩 （3 9 Omg) と炭酸リチウム （1 5 2m g) を用いて、 実施例 3 と同様の操作を行い、 表題を無色固体として得た （収量： 20 Omg) 。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 9 (3 H, d) , 1. 3 3 (3 H, s ) ， 1. 3 8 ( 3 H, s ) , 2. 00- 2. 2 5 (3 H， m) , 3. 3 5— 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 5 6 - 3. 70 ( 1 H, m) ， 4. 30— 4. 4 5 ( 1 H, m) , 6. 5 5 ( l H, d) , 7. 1 6 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) ： 2 9 7 6, 2 2 1 8, 1 6 1 5 c m -1.
実施例 3 0.
4— [ ( 2 5, 3 S) - 3 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） 一 2—メチ ルピロリジン一 1—ィル] _ 3— （トリフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （化合 物 80)
Figure imgf000147_0001
4ーフノレオロー 3 _ ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾニト リノレ （300mg) 、 (2 S, 3 S) — 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル）一 2 _メチルピロリ ジン 1 2シユウ酸塩 （3 5 9mg) と炭酸リチウム （1 40mg) を用いて, 実施例 3と同様の操作を行い、 表題を無色固体として得た （収量： 1 8 0mg) c 1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1. 1 1 ( 3 H, d) , 1. 2 1 ( 1 H, s ) , 1. 3 1 ( 3 H, s ) , 1. 3 8 ( 3 H, s ) ， 2. 0 0 - 2. 3 0 ( 3 H, m) , 3. 3 0 - 3. 4 5 ( 1 H, m) ， 3. 6 5— 3. 7 5 ( 1 H， m) , 4. 3 5 - 4. 4 5 ( 1 H, m) , 6. 8 6 ( 1 H, d) ， 7. 54 ( 1 H， d d) , 7. 84 ( 1 H, d) .
mp ： 9 8 - 1 00 °C
実施例 3 1
2—クロ口一 3— （ヒ ドロキシメチル） - 4 - [ ( 2 5, 3 5) 一 3— ( 1—ヒ ドロキシ一 1—メチノレエチノレ） _ 2—メチノレピロリジン一 1—ィノレ] ベンゾニト リル （化合物 8 1 )
Figure imgf000148_0001
2—クロ口 _ 4—フノレオロー 3— （ヒ ドロキシメチノレ） ベンゾニト リノレ （ 1 5 Omg) のジメチルスルホキシド溶^ (2mL) に （2 S， 3 S) — 3— (1—ヒ ドロキシ _ 1—メチルェチル）_ 2—メチルピロリジン 1ノ2シユウ酸塩 （ 1 6 7 mg) と炭酸リチウム （6 6mg) を加え、 マイクロウエーブ反応装置中 1 40°Cで 1 0分間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムク口マ トグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 1 : 1) で精製した後、 酢酸ェチル一イソプロピルエーテルから再結晶すること で表題を淡黄色固体として得た （収量： 8 5mg) 。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 06 (3 H, d) ， 1. 2 1 ( 1 H, s ) ， 1. 3 1 ( 3 H, s ) ， 1. 3 8 ( 3 H, s ) ， 2. 0 0— 2. 2 2 ( 2 H, m) , 2. 2 8 - 2. 40 ( 1 H， m) ， 2. 9 2 ( 1 H, t ) , 3. 20— 3. 3 6 ( 1 H, m) ， 3. 6 2- 3. 7 6 ( 1 H, m) ， 4. 24 -4. 3 6 ( 1 H, m) , 4. 4 8 ( 2 H, d) ， 6. 8 0 ( 1 H, d ) , 7. 44 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) ： 2 9 7 3, 2 2 1 8, 1 5 90， 1 4 74 cm"1.
実施例 3 2
4— [ ( 2 S, 3 5) — 3—ヒ ドロキシ一 2—ィソプロピノレピロリジン一 1—ィ ノレ] 一 2— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリル （化合物 8 2)
Figure imgf000149_0001
ベンジル （2 S, 3 S) — 3 _ { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } - 2 f ソプロピルピロリジン一 1一カルボキシラート （440mg) のメタノール溶液 （1 0mL) に 1 0%パラジウム炭素 （50mg) を加え、 水 素雰囲気下 （1気圧） 、 室温で 1 8時間攪拌した後、 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残留物をジメチルスルホキシド （3mL) に溶かし、 4_フルォロ — 2— (トリフルォロメチル） ベンゾニトリノレ （26 5mg) と炭酸リチウム ( 1 03mg) を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 残留物のテトラヒ ドフラン溶液 （10mL) に Imo l ZLテトラ ブチルアンモニゥムフルオリ ド テトラヒ ドフラン溶液 （2. 5mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 2 : 1) で精製することで、 表題化合物を無色油状物として得た （収量： 18m g)
1 H-NMR (CD C 13) 6 ： 0. 97 (3 H, d) , 1. 1 3 (3 H, d) ， 2. 10-2. 40 ( 3 H, m) , 3. 20— 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 50 一 3. 60 ( 1 H, m) ， 3. 74 ( 1 H, t ) , 4. 50— 4. 60 ( 1 H, m) , 6. 66 ( 1 H, d d ) ， 6. 83 ( 1 H, d) ， 7. 55 ( 1 H, d) . I R (KB r ) ： 2 9 6 3 , 2 2 2 0, 1 6 1 3 c m-1.
実施例 3 3
4— [ ( 2 5, 3 R) — 3—ヒ ドロキシ一 2—ィソプロピルピロリジン一 1—ィ ル] _ 2— （トリフルォロメチル） ベンゾニトリル （化合物 8 3)
Figure imgf000150_0001
ベンジル （2 5, 3 R) - 3 - { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル」 ォキシ } _ 2—イソプロピルピロリジン一 1 —カルボキシラート （4 0 0 m g) を用いて実施例 3 2と同様の操作を行い、 表題化合物を無色油状物として得た (収量： 1 3 5 m g ) 。
ー NMR (CD C 1 3) 6 ： 0. 9 0 (3 H, d) ， 1. 04 (3 H, d) ， 1. 9 0— 2. 1 2 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 - 2. 3 8 ( 1 H， m) ， 3. 4 5 - 3. 6 5 ( 3 H, m) , 4. 4 4 ( 1 H, d) ， 6. 6 8 ( 1 H, d d) ， 6. 8 5 ( 1 H, d) , 7. 5 5 ( 1 H, d) .
I R (KB r ) : 2 9 6 3 , 2 2 2 0, 1 6 1 3 c m"1.
実施例 3 4
2—クロ口一 4 _ (ォクタヒ ドロキノリ ン一 1 (2 H) —ィル） ベンゾニトリノレ (化合物 8 4)
Figure imgf000151_0001
c i s—デカヒ ドロキノ リン （447mg) 、 2—クロ口一 4—フルォロベン ゾニトリノレ （50 Omg) および炭酸リチウム （237mg) のジメチルスルホ キシド溶液 （2mL) をマイクロウエーブ反応装置中、 140°Cで 1 0分間反応 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 1 ： 1) で精製する ことで、 表題化合物を無色油状物として得た （収量： 60 Omg) 。
1 H - N M R (C D C 1 3) δ ： 1. 20- 2. 1 0 ( 1 3 Η, m) ， 2. 92 ( 1 H, d t) ， 3. 50 - 3. 60 ( 1 H, m) ， 3. 80- 3. 90 ( 1 H, m) ， 6. 69 ( 1 H, d d ) ， 6. 8 1 ( 1 H, d) , 7. 38 ( 1 H, d) . 実施例 35
2—クロ口 _ 4一 [ (2 S) — 3—ヒ ドロキシ一 2—メチルビペリジン一 1—ィ ル] ベンゾニトリル （化合物 85)
Figure imgf000152_0001
ベンジル （2 S) — 3— { [ t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} 一 2—メチルビペリジン _ 1—カルボキシラート （250mg) を用いて、 実施例 32と同様の操作を行い、 表題化合物を無色油状物として得た （収量： 2 5 m g ) o
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 10- 1. 30 (3H， m) ， 1. 20 - 1. 35 ( 1 H, m) ， 1. 55— 2. 00 (4 H, m) , 2. 85 - 3.
00 (1 H， m) , 3. 44- 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 85— 3. 95 ( 1 H， m) , 4. 1 5-4. 25 ( 1 H, m) , 6. 60— 6. 75 ( 1 H, m) ， 6. 84— 6. 86 ( 1 H, m) , 7. 40— 7. 45 ( 1 H, m) .
1 R (KB r ) ： 3397, 2944, 2220, 1 597 cm-1.
実施例化合物の構造を表 1， 2に示す。
表 1
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
表 1 (続き）
Figure imgf000154_0001
表 2
Figure imgf000154_0002
実験例 1 AR結合阻害試験 （野生型， LNCaP型）
野生型あるいは LNCaP型変異を有するァンドロゲン受容体 (AR)を含む溶液に 3 nMのラジオラベルミボレロンおよび 1 0 0 nMの化合物を加え、 4 °Cで 3時間ィ ンキュベーシヨンした後、 デキストラン/チヤ一コール法にて B (Bound) / F (Fr ee)分離した。 Bのラベルカウントを測定し、 化合物の阻害率を算出した。 結果を 表 3に示す。 表 3
Figure imgf000155_0001
実験例 2 Cos 7細胞を用いたレポーターアツセィ系での化合物評価
Cos- 7を 1 5 0 cm2フラスコに 5, 0 0 0, 0 0 0 cells播き、 培養液 （1 0% Dextran Charcoal (DCC) -Fetal Bovine Serum (FBS)、 2 mM glutamine を含む DMEM培地） 中で 2 4時間培養後、 AR遺伝子を含むベクター DNA、 および PSAプロ モーター領域をタンデムに 2つ連結して作製したアンドロゲン応答性プロモータ 一の下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたべクター DNA をリポソ一ム法によ つてコ トランスフエクシヨンした。 2時間培養後、 細胞を回収し、 9 6 well plate に 1 0, 0 0 0 cells 播き 3時間培養後、 1 /i M の 5 α -ジヒ ドロテス トス テロンまたは 1 0 0 nM の化合物を添加して、 さらに 2 4時間培養した後、 ルシ フェラーゼ活性を測定した。 Ι μΜ の 5 α-ジヒ ドロテス トステロン添加時に誘導 されるルシフェラーゼ活性を 1 0 0として、 化合物の誘導率を求めた。 結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000155_0002
実験例 3 ヒ ト前立腺癌細胞株における PSA産生試験
ヒ ト前立腺癌細胞株 LNCaP- FGC を 9 6穴プレートに 5, 0 0 0 cells/ 1 0 0 μ L/well で播き、 翌日、 試験化合物（最終濃度 0. 1 — 1 0 0 0 nM)、 あるいは対 照となるビークルまたはテストステロン（最終濃度 0. 3 5— 3 5 0 nM)を添加 し、 薬物添加 3 日後に培養上清を回収する。 アンドロゲン依存的に産生される PSA (Prostate Specific Antigen) の培養上清中濃度を ELISA により測定し、 ビ 一クル添加群を 0とし、 3 50 nM のテス トステロン添加群を 1 0 0とした時の、 試験化合物による PSA産生促進率を算出した。 結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000156_0001
実験例 4 AR結合阻害試験 （野生型， LNCaP型）
野生型あるいは LNCaP型変異を有するアンドロゲン受容体 (AR)を含む溶液に 3 n のラジオラベルミボレロンおよび 1 00 nM の化合物を加え、 4°Cで 3時間ィ ンキュベーシヨ ンした後、 デキス トラン/チヤ一コール法にて B (Bound) / F (Free)分離した。 B のラベルカウントを測定し、 化合物の阻害率を算出した。 結 果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000156_0002
実験例 5 Cos 7細胞を用いたレポーターアツセィ系での化合物評価
Cos- 7を 1 5 0 cm2フラスコに 5， 000, 000 cells播き、 培養液 （1 0%
Dextran Charcoal (DCC) -Fetal Bovine Serum (FBi>リ 、 2 mM g丄 utamine を含む
DMEM 培地） 中で 2 4時間培養後、 AR 遺伝子を含むベクター DNA、 および
MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus)由来のアンドロゲン応答性プロモーターの下 流にルシフェラ一ゼ遺伝子を結合させたベクター DNA をリボソーム法によってコ トランスフエクシヨンした。 2時間培養後、 細胞を回収し、 9 6 well plate に
1 0, 000 cells 播き 3時間培養後、 1 / M の 5 α_ジヒ ドロテス トステロンま たは 100 nM の化合物を添加して、 さらに 24時間培養した後、 ルシフェラー ゼ活性を測定した。 1 juMの 5 α-ジヒ ドロテス トステロン添加時に誘導されるル シフェラーゼ活性を 100として、 化合物の誘導率を求めた。 結果を表 7に示す。
表 7
Figure imgf000157_0001
製剤例 1 酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル
6. 7m 1の蒸留水に酢酸リュープロレリン 5. 8 gを溶解した。 これに別に 溶解、 濾過したポリ乳酸 （重量平均分子量： 1 5000) (5 1. 6 g) を含む ジクロロメタン溶液 1 38 gを添加し、 オートミニミキサ一で 9分間攪拌乳化 (回転数：約 6000 r p m) した後、 1 5°Cに調整した。 これを予め溶解、 濾 過し同じ温度に調整した 0. 1 %ポリビニールアルコール （PVA) 水溶液 1 3. 5 Lに加えて乳化した。 この場合、 ホモミックラインフロー （特殊機化） を用い、 ミキサ一の回転数は約 7000 r pmで乳化した。 この W/OZWエマルション を軽く攪拌しながら約 3時間ほど脱溶媒した （水中乾燥法） 。
得られたマイクロカプセルを 74 μ mのフルイを通して粗い粒子を除去した後、 濾過あるいは遠心分離によって分離した。 これを蒸留水で洗浄し、 遊離の薬物、 PV Aを除去した後、 少量の水で再分散し、 D—マンニトール 8. 7 gを溶解し、 篩過後、 凍結乾燥した。 乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、 最終52°〇で69時 間乾燥させた。 これを篩過粉砕してマイクロカプセル末を得た。 この操作で 1 5%D—マンニトール含有のマイク口カプセル末 58 gが得られた。
製剤例 2 実施例 1記載の化合物含有注射剤
(1)実施例 1記載の化合物 5.0 mg
(2)食塩 20.0 mg (3)蒸留水 全量 2 ml とする 実施例 1記載の化合物 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加えて全量 2. Om 1 とする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2m 1のアンプ ルに充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
製剤例 3 テス トステロン含有錠剤
(1) テス トステロン 5 Omg
(2) ラタ トース 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 2 Omg
計 1 20 m g
常法に従い前記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。
製剤例 4
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例 5
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例 6
製剤例 1で得られた製剤と製剤例 2で得られた製剤と製剤例 3で得られた製剤 とを組み合わせる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 アンドロゲン受容体調節薬 （特にァゴニス ト） として優れた 作用を有し、 アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質、 骨粗鬆症等の予防，治療に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2005- 223462を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

Figure imgf000160_0001
〔A環は 5員環ないし 8員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を 有していてもよく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R 4および R 5はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原 子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介す る基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7はシァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化も しくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよ い炭化水素基を示し、 あるいは、 R6と R7はそれらが結合する炭素原子とともに 置換基を有していてもよい環を形成してもよい、
R8は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸 素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。 〕 で表わされる化合物また はその塩。 2. 式 （ I )
Figure imgf000161_0001
〔A環は 5員環又は 6員環であり、 R6、 R7および R8以外にさらに置換基を有 していてもよく、
R1は電子吸引性基を示し、
R2、 R3、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子 を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する 基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R7は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
あるいは、 R6と R7はそれらが結合する炭素原子とともに置換基を有していても よい環を形成してもよい、
R8は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 請求項 1記載の化合物。
但し、
(i) 4- [(2S， 3S)-2-ベンジル- 3-フエニルピロリジン- 1-ィル]ベンゾニトリル、
(ii) tert-ブチノレ 4 - [ (2S， 3S)-2-(4- tert -ブチノレべンジノレ）- 3-フエニルピロ リ ジン- 1-ィル]ベンゾァート、
(iii) 4-[(2S, 3R)- 2- (4- terl:-ブチルベンジル） -3-メチルピロリジン -トイル]ベ ンゾニトリノレ、 (iv) tert-ブチル 4- [(2S,3R)- 2-ベンジル -3-メチルピロリジン- 1-ィル]ベンゾ ァート、
(V) (2R,3S)- 2- (ヒ ドロキシメチル） -1- (4 -二 トロフエニル）ピロリジン- 3-ォー ル、
(vi) 5- (2-メチル- 3-フエ-ノレピロリジン- 1-ィル） - 2_二ト口べンゾニトリル、
(vii) A環が 5員環であるとき、 111及び1 3が、 いずれもニトロ基である化合 物、 および
(viii) A環が 6員環であるとき、 R 1力 エトキシカルボニル基、 カルボキシル 基またはベンゼンスルホンアミ ドを置換基として有する N—モノ置換力ルバモイ ル基またはニトロ基である化合物を除く。
3. 式 （ I '， ）
Figure imgf000162_0001
〔A環は 5員環であり、 R 6、 R 7および R8以外にさらに置換基を有していても よく、
R 1は電子吸引性基を示し、
R R3、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子 を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する 基を示し、
R6はハロゲン原子、 炭素原子を介する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介 する基または硫黄原子を介する基を示し、
R 7は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
R8は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。 〕 で表わさ れる、 請求項 1記載の化合物。
但し、
(i) 4_[(2S， 3S)- 2-ベンジル- 3-フエニルピロリジン- 1-ィル]ベンゾニトリル、
(ii) tert-ブチル 4-[(2S, 3S)-2-(4_tert-ブチルベンジル） - 3-フエニルピロ リ ジン- 1-ィノレ]ベンゾァート、
(iii) 4- [(2S, 3R)- 2-(4_tert-ブチルベンジル） -3-メチルピロリジン- 1-ィル]ベ ンゾニトリノレ、
(iv) tert-ブチノレ 4-[(2S，3R)-2-ベンジル- 3-メチルピロリジン- 1-ィル]ベンゾ アート、
(V) (2R,3S)-2 -（ヒ ドロキシメチル） -1-(4-ニ トロフエ-ル）ピロ リジン- 3-ォー ノレ、
(vi) 5- (2-メチル -3-フヱ-ルビ口リジン- 1-ィル） -2-ニトロべンゾニトリル、 および'
(vii) R1及び R3が、 いずれもニトロ基である化合物を除く。 4. R6がヒ ドロキシ基またはヒ ドロキシ基を有する基である請求項 1記載の 化合物
Figure imgf000164_0001
〔式中、 Xは結合手またはリンカ一をその他の記号は請求項 1記載と同意義を示 す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物。
6. R2、 R3、 R 4および R5の少なくとも 2つがハロゲン原子、 炭素原子を介 する基、 窒素原子を介する基、 酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基で ある請求項 1記載の化合物。 7. リンカ一が CR9R1 Q (R9および R1 Gはそれぞれ独立して、 水素原子ま たは置換基を有していてもよいアルキル基を示す） である請求項 5記載の化合物。
8. R1がシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァ シル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基または 1 ないし 5個のハロゲン原子で置換された Cい 6アルキル基であり、
R2が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ いァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 1 ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C卜 6アルキル基、 C 6ァ ルキル基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換基を有していてもよい ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C アルキル基であり、 R3、 R 4および R 5がそれぞれ水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァシル基、 エステル化もしくはアミ ド化されていても よいカルボキシル基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基、 6アルキル基で置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換 基を有していてもよいヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C^eアルキル基で あり、
R 7が C — 6アルキル基であり、
R 8が水素原子または Cい 6アルキル基であり、
Xが結合手、 あるいは、 CR9R1 ()で示されるリンカ一の場合には R9が Ci- 6ァ ルキル基であり、 R1。が C卜 6アルキル基である請求項 5記載の化合物。
9. R1がシァノ基であり、
R2が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換 された Cぃ6アルキル基または C^ 6アルコキシ基であり、
R 3が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換 された C アルキル基、 Ci-eアルコキシ基、 Cい 6アルキル基またはヒ ドロキ シ基で置換された C^eアルキル基であり、
R 4が水素原子、 ハロゲン原子またはシァノ基であり、
R 5が水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基であり、
R7が C i— 6アルキル基であり、
R 8が水素原子であり、
Xが結合手、 あるいは、 C R9R 1。で示されるリンカ一の場合には R9が C -6ァ ルキル基であり R 1(3が C^eアルキル基である請求項 5記載の化合物。 1 0. i) 2-クロ口- 4— [(2S，3S)— 3-(1-ヒ ドロキシ -1-メチルェチル）ー2-メチル ピロリジン- 1-ィル] -3-メチルベンゾニトリル、
ii) 2-クロ口- 4- [(2S,3S) - 3 -（1-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）-2-メチノレピロ リ ジン-卜ィル]ベンゾ-トリノレ、
iii) 4-[(2S，3S)-3-(l-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）_2-メチルピロリジン - 1-ィ ル] -2-メ トキシベンゾニトリル、
iv) 2-ブロモ -4- [(2S， 3S)-3 -（1-ヒ ドロキシ -1-メチルェチル） -2-メチルピロ リ ジン- 1-ィル]ベンゾニトリル、 および
V) 4-[(2S, 3S)- 3-ヒ ドロキシ -2-メチルピロリジン- 1-ィル] -3- (トリフルォロメ チル)ベンゾニトリルから選ばれる請求項 1記載の化合物。
1 1. 請求項 1記載の化合物のプロ ドラッグ。
1 2. 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有し てなる医薬。
1 3. 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有し てなるアンドロゲン受容体ァゴニス ト。
14. 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有し てなるハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下または悪液質の予防 ·治 療剤。
1 5. 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有し てなる骨粗鬆症の予防 ·治療剤。
1 6. 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有し てなるアンド口ゲン受容体調節剤。
1 7. 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはその塩の有効量を投与することを特徴とするハイポゴナディズム、 男性更年 期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆症の予防 ·治療方法。
1 8 . ハイポゴナディズム、 男性更年期障害、 体力低下、 悪液質または骨粗鬆 症の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグの使用。
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