WO2007007894A1 - キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤 - Google Patents

キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤 Download PDF

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menthol
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Fukiko Nemoto
Koji Doi
Hiroshi Aki
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    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic solution containing xanthan gum and terpenoid in which a decrease in the terpenoid content in the eye drop is suppressed.
  • terpenoids such as menthol, camphor, and borneol
  • Plastic containers are usually used as containers for these eye drops.
  • the content of terpenoids decreases when drugs containing terpenoids are filled and stored in plastic containers.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-273061 discloses an oil-in-water emulsion eye drop in which a decrease in the terpenoid content in a plastic container is suppressed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-003364 discloses a method for suppressing adsorption of a refreshing agent such as menthol on a container by blending a polyhydric alcohol in a unit dose (disposable) eye drop container. Yes.
  • Tears are said to show pseudoplasticity. That is, tear fluid has a characteristic that the viscosity decreases when a force due to blinking is applied, and increases when the force is not applied. Therefore, tears are exposed to the eye easily when blinking, and the tear covers and protects the eye surface before and after blinking.
  • Xanthan gum is known as a polymer compound exhibiting such pseudoplasticity.
  • ophthalmic compositions containing xanthan gum there are the following reports on ophthalmic compositions containing xanthan gum.
  • U.S. Pat.No.41,361,771 discloses an ophthalmic composition containing a liquefied cochiopart and xanthan gum, and it is reported that xanthan gum enhances the therapeutic effect of an iodinated cochipart.
  • JP 2001-508035, JP 2002-501017 and JP 2002-506461 disclose an ophthalmic composition containing xanthan gum and a carbonic anhydrase inhibitor. As disclosed, xanthan gum is used to improve the ocular bioavailability of carbonic anhydrase inhibitors.
  • Special Table 2002-501533, Special Table 2 002-521 332 and Special 2002-521 333 also use xanthan gum for the purpose of improving the ocular bioavailability of drugs, including carbonic anhydrase inhibitors,
  • An ophthalmic composition containing a prostaglandin derivative and xanthan gum is disclosed.
  • JP-T-2001-516713 discloses an ophthalmic composition containing quaternary nitrogen-containing ethoxylated dalicoside and xanthan gum for the treatment of dry eye.
  • JP-T-2002-510654 discloses an ophthalmic composition containing xanthan gum that gels upon contact with the eye.
  • 662375 1 describes a patch for skin that can be adapted to the shape of the eyelid, forehead, nose, around the mouth, etc., and contains a hydrophilic gelling system in the aqueous phase. Has been reported. US Pat. No. 662375 1 in Example 3 reports a patch containing xanthan gum and menthol.
  • the present invention (1) eye drops containing xanthan gum and terpenoid
  • the present invention by adding xanthan gum, it is possible to provide an eye drop in which a decrease in the terpenoid content in the eye drop is suppressed.
  • a method for suppressing a decrease in the content of terpenoid in ophthalmic solution characterized in that xanthan gum is blended in an eye drop containing terpenoid.
  • the ophthalmic solution of the present invention contains xanthan gum and terpenoid, it has an excellent feeling of use having both a sticky and moist feeling and a refreshing feeling.
  • the eye drop of the present invention contains an aqueous liquid that can be administered to the eye, for example, an aqueous eye drop or an aqueous suspension eye drop.
  • the container used for the eye drop of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for the aqueous liquid preparation, but a plastic container is preferred.
  • the material of the plastic container include polyethylene terephthalate, polyethylene, and polypropylene, and polyethylene terephthalate is particularly preferable.
  • the average molecular weight of xanthan gum used in the eye drop of the present invention is usually 10,000 to 50000000, preferably 200,000 to 20000000, particularly preferably 1000000 to 10000000.
  • Examples of the xanthan gum include echo gum series such as Echo Gum T and Echo Gum F that are commercially available from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., and Sanace NX G-S that is commercially available from Saneigen F'F Eye Co., Ltd.
  • Echo gum series such as Echo Gum T and Echo Gum F that are commercially available from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
  • Sanace NX G-S that is commercially available from Saneigen F'F Eye Co., Ltd.
  • ketrol series such as ketrol CG and ketrol CG-T marketed by Sanki Co., Ltd., etc. are used, and echo gum T and ketrol CG-CG are preferred.
  • the concentration of xanthan gum in the eye drop of the present invention is usually 0.01 to 1.5 w / v%, preferably 0.1 to 1 w / v% from the viewpoint of suppressing the decrease in the content of terpenoid. More preferably, it is 0.15 to 1 ⁇ %, and even more preferably 0.2 to 0.7 w / v%. Particularly preferred is 0.2 to 0.6 wZv%. Eye drops with a xanthan gum concentration of 1.5 w / v% or less are suitable for viscosity and can be easily sterilized by filtration under normal conditions.
  • terpenoids used in the eye drops of the present invention include menthol (1-menthol, d-menthol nore, d1-menthol nore, etc.), camphore (1 camphor, d- camphor, d1 camphor, etc.) ), Borneol, geraniol, cineole, aneto nore, monotenolepen such as eugenol, sesquiterpenes such as farnesorole and nerolidol, and diterpenes such as phytol and saffirne, etc., preferably menthol and camphor. These are used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of the terpenoid at the time of preparation in the eye drop of the present invention is usually from 0.0002 to 0.2 wZv 0 / o, preferably from 0.001 to 0.1 w / v%, particularly preferably from 0.002 to 0. 05w / v 0 / o.
  • the weight ratio of the terpenoid to xanthan gum in the eye drop of the present invention is as follows. 1000-1: 1 is preferable, 1: 100-1: 1 is 10 More preferred. Also, when the concentration of terpenoid is 0.02 to 0.05 wZ v%, it is preferably 1: 35-50-1: 4, more preferably 1: 100-1: 10. .
  • the eye drop of the present invention should contain various additives such as buffers, tonicity agents, preservatives, solubilizers, stabilizers, chelating agents, thickening agents, pH adjusting agents and the like.
  • buffers include boric acid or a salt thereof (borax, etc.), cuenic acid or a salt thereof (sodium taenoate, etc.), tartaric acid or a salt thereof (sodium tartrate, etc.), gluconic acid or a salt thereof (dalconic acid).
  • acetic acid or a salt thereof sodium acetate, etc.
  • phosphoric acid or a salt thereof sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.
  • various amino acids such as pypsilon aminocaproic acid glutamate, and Examples include tris buffer. These are used alone or in combination of two or more.
  • isotonic agents include sorbitol, glucose, mannitol, glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride and the like.
  • preservatives include para-benzoic acid esters, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, sorbic acid or a salt thereof, chlorohexidine or a salt thereof, sodium acetate dehydroacetate, cetylpyridinium chloride, hydrochloric acid
  • alkyldiaminoethylglycine and chlorobutanol are used alone or in combination of two or more.
  • solubilizers include nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate 80, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monostearate (polyoxyl stearate 40, etc.), and the like. And water-soluble polymers such as polyethylene glycol (macrogol 400, etc.) and polyvinylpyrrolidone, propylene dallicol, cyclodextrins and the like.
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbate 80, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monostearate (polyoxyl stearate 40, etc.), and the like.
  • water-soluble polymers such as polyethylene glycol (macrogol 400, etc.) and polyvinylpyrrolidone, propylene dallicol, cyclodextrins and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium edetate, sodium thiosulfate, ascorbic acid, cyclodextrins, condensed phosphoric acid or a salt thereof, sulfite, citric acid or a salt thereof, and dibutylhydroxytoluene.
  • Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, condensed phosphoric acid or a salt thereof (such as condensed sodium phosphate).
  • thickening agent examples include, for example, methylcellulose, hydroxychetylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, strong hydroxymethylcellulose sodium, polybutyropyrrolidone, polybutal alcohol, polyethylene glycol, Examples include hyaluronic acid.
  • pH adjusting agents include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, boric acid or its salt (borax), hydrochloric acid, citrate or its salt (sodium sodium taenate, ken Sodium dihydrogen acid, etc.), phosphoric acid or salts thereof (sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.), acetic acid or salts thereof (sodium acetate, ammonium acetate, etc.), tartaric acid or salts thereof (sodium sodium tartrate, etc.) Etc.
  • the pH of the eye drop of the present invention is adjusted to 3 to 10, preferably pH 5 to 8.
  • the eye drops of the present invention are anti-inflammatory agents (allantoin, pranoprofen, etc.), decongestants (naphazoline hydrochloride, etc.), eye muscle regulators (neostigmine methyl sulfate, etc.), astringents (sulfuric acid) Contains one or more active ingredients selected from zinc, etc.), antihistamines (such as chlorfe-lamin maleate), antiallergic agents (such as sodium cromoglycate), vitamins (such as panthenol), amino acids, etc. May be.
  • Amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tyrosine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, tryptophan, histidine, cysteine, methionine, aspartic acid, aminopartic acid, glutamic acid, ethyl glutamic acid Acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the salt include a sodium salt, a strong potassium salt, a calcium salt, and a magnesium salt. These are used alone or in combination of two or more.
  • the administration timing of the eye drop of the present invention is not limited, and these can be appropriately administered to the administration subject based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the eye drop of the present invention and the above-mentioned medicinal component can be appropriately selected depending on the administration subject, target disease, symptom, combination and the like.
  • the above-mentioned medicinal component may be used in an amount of 0.05 to 5 w / v ° / 0 for the eye drop of the present invention.
  • the eye drop of the present invention can be used regardless of whether it is a medical drug or a general drug. Furthermore, it can be used as eye drops for contact lenses or contact lens mounting liquids.
  • the eye drop of the present invention can also be used as an eye drop for preventing or improving eye fatigue, eye dryness, blurred vision, itching of the eyes, conjunctival hyperemia, dull feeling when wearing contact lenses, etc. Can be used.
  • the eye drop of the present invention can be used as artificial tears for the purpose of assisting tears (irritation of eyes) and the like.
  • terpenoids are preferably 0.0 0 1 to 0.
  • L wZ v% particularly preferably 0.0 0 2 to 0.
  • the eye drop of the present invention contains xanthan gum exhibiting pseudo plasticity, it has a sticky or moist feeling.
  • it contains a terpenoid as a refreshing agent it also has a refreshing feeling and a refreshing feeling.
  • a method for inhibiting the decrease in terpenoid content characterized in that xanthan gum is added to an eye drop containing a terpenoid.
  • the aqueous solution was filtered using a Menplan filter (0.45 m pore size, pressure filter manufactured by Millipore) to obtain eye drops of Examples 1 to 4. Further, the ophthalmic solutions of Comparative Examples 1 and 2 were obtained in the same manner except for the xanthan gum charging operation.
  • Alpha tau peak area of 1 _ menthol or d 1 _ Camphor sample solution
  • Example 2 As shown in Table 2, in Examples 1 to 3, the residual ratio of menthol was improved compared to Comparative Example 1, and the content of 1-menthol by xanthan gum at each concentration of 0.2 to 0.7% The effect of suppressing the decrease was observed. Further, in Example 4, the d 1 -camphor residual ratio was improved as compared with Comparative Example 2, and the effect of suppressing the decrease in the d 1-camphor content by xanthan gum was observed.
  • Example 5 The ophthalmic solutions of Examples 5 to 7 and Comparative Examples 3 to 5 were filled in 15 mL polyethylene terephthalate ophthalmic containers, stored at 60 ° C for 2 days, and tested for 1-menthol content before and after storage of each specimen. It was determined in the same manner as in Example 1.
  • Example 2 and Comparative Example 1 were filled in 15 mL polypropylene eye drop containers and polyethylene eye drop containers, respectively, and stored at 60 ° C. for 6 hours.
  • the 1-menthol content of each specimen before and after storage was determined in the same manner as in Test Example 1.
  • Example 2 has an improved 1-menthol survival rate compared to Comparative Example 1, and xanthan gum has a 1-menthol content reduction inhibitory effect.
  • Table 5 shows that
  • Example 2 and Comparative Example 1 5 ml of the ophthalmic solution of Example 2 and Comparative Example 1 was filled into a glass ampule for 5 ml, and a container piece made of polyethylene terephthalate (the body part of the container was cut to about 5 mm X 25 mm) About 3 g) and stored at 13 ° C. at 113 ° C.
  • the 1-menthol content of each specimen before and after storage was determined in the same manner as in Test Example 1. In addition, the same operation was performed on the container pieces that were not crushed.
  • Example 2 As shown in Table 6, in Example 2, the 1-menthol survival rate improved compared to Comparative Example 1. From this result, it was considered that Xanthan gum suppressed the adsorption of menthol to the container as one mechanism of the content lowering suppression effect.
  • An ophthalmic solution for contact lenses having the following prescription was prepared by a conventional method.
  • Macrogonole 4000 0. 3 g
  • An ophthalmic solution for contact lenses having the following prescription was prepared by a conventional method.
  • Macrogonore 4000 0 3 g
  • Example 1 1 General ophthalmic solution containing xanthan gum and 1-menthol A general ophthalmic solution having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • a conventional ophthalmic solution having the following formulation was prepared by a conventional method.
  • Example 13 General ophthalmic solution containing xanthan gum and 1-menthol. According to a conventional method, an ophthalmic solution having the following formulation was prepared,
  • the present invention it is possible to provide an ophthalmic solution containing xanthan gum and terpenoid, in which a decrease in the content of terpenoid in the ophthalmic solution is suppressed.
  • the ophthalmic preparation of the present invention has an excellent feeling of use, which has both a sticky feeling, a feeling of luster and a refreshing feeling.

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Abstract

テルペノイドを含有する点眼液にキサンタンガムを配合することによって、テルペノイドの含量低下が抑制された、キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤の提供。

Description

明細書
キサンタンガムおょぴテルぺノィドを含有する点眼剤
技術分野
本発明は、 点眼液中のテルぺノイドの含量低下が抑制された、 キサンタンガム およぴテルぺノイドを含有する点眼剤に関する。
背景技術
多くの一般用点眼剤には、 点眼時の清涼感ゃ爽快感を付与することを目的とし て、 メントール、 カンフル、 ボルネオールなどのテルぺノイドが清涼化剤として 配合されている。 これらの点眼剤の容器としては、 通常、 プラスチック容器が使 用されているが、 テルぺノイドを含有する薬剤をプラスチック容器に充填し保存 すると、テルぺノィドの含量が低下することが知られている。この解決策として、 特開 2000— 273061号公報には、 プラスチック容器においてテルぺノィ ドの含量低下が抑制された水中油型エマルションの点眼剤が開示されている。 一 方、 特開 2002 _ 003364号公報には、 ュニットドーズ （デイスポーザブ ル） 点眼容器において、 多価アルコールを配合することによって、 メントールな どの清涼化剤の容器への吸着を抑制する方法が開示されている。
涙液は擬塑性を示すと言われている。すなわち、涙液は、瞬きによる力が加わつ た時は粘度が低下し、加わらない時は粘度が上昇する特性を持っている。したがつ て、瞬き時には涙液がさらさらして瞬きをし易い状態であるが、瞬きの前後では、 涙液が眼表面を覆い保護している。このような擬塑性を示す高分子化合物として、 キサンタンガムが知られている。
キサンタンガムを含有する眼科用組成物としては、 次のような報告がある。 例 えば、 米国特許第 41 361 77号明細書にはョゥ化工コチォパートとキサンタ ンガムとを含有する眼科用組成物が開示され、 キサンタンガムがヨウ化工コチォ パートの治療効果を高めることが報告されている。 特表 2001— 508035 号公報、 特表 2002— 50101 7号公報およぴ特表 2002— 506461 号公報には、 キサンタンガムと炭酸脱水酵素阻害剤とを含有する眼科用組成物が 開示され、 キサンタンガムは炭酸脱水酵素阻害剤の眼バイオアベィラビリティを 改善させる目的で使用されている。 特表 2002— 501533号公報、 特表 2 002-521 332号公報および特表 2002— 521 333号公報も、 薬物 の眼バイオアベイラビリティを改善させる目的でキサンタンガムが使用され、 炭 酸脱水酵素阻害剤、 プロスタグランジン誘導体およびキサンタンガムを含有する 眼科用 成物が開示されている。 特表 2001— 51671 3号公報には、 ドラ ィアイの治療のための第四級窒素含有ェトキシ化ダリコシドとキサンタンガムと を含有する眼科用組成物が開示されている。 特表 2002- 510654号公報 には、 キサンタンガムを含有する、 眼に接触するとゲル化する眼科用組成物が開 示されている。 また、 米国特許第 662375 1号明細書には、 目艮、 額、 鼻、 口 の周り等の形状に適合させることができる皮膚用パッチにおいて、 水相中に親水 性ゲル化系を含有するパッチが報告されている。 米国特許第 662375 1号明 細書の実施例 3には、 キサンタンガムおよびメントールを含有するパッチが報告 されている。
しかしながら、 キサンタンガムおよびテルぺノイドを含有する点眼剤について は報告されていない。 また、 点眼液中において、 キサンタンガムがテルぺノイド の含量低下を抑制することも報告されていない。
発明の開示 本発明の課題は、 点眼液中のテルぺノイドの含量低下が抑制された、 テルぺノ イドを含有する点眼剤を提供することである。 また、 テルぺノイドを含有する点 眼剤において、 点眼液中のテルぺノィドの含量低下を抑制する方法を提供するこ とである。
本発明者は、 前記課題を達成すべく鋭意検討を行った結果、 テルぺノイ ドを含 有する点眼液にキサンタンガムを配合することによって、 テルぺノィドの含量低 下が抑制されることを見出し、 この知見に基づいて、 さらに研究を進めて本発明 を完成した。
すなわち本発明は、 (1) キサンタンガムおよびテルぺノィドを含有する点眼剤、
(2) テルぺノイドがメントールおよび/またはカンフルである上記 (1) に記 载の点眼剤、
(3) キサンタンガムの濃度が 0. 2〜0. 7w/v%である上記 （1) または (2) に記載の点眼剤、
(4) テルぺノイドの濃度が 0. 002〜0. 05w/v%である上記 （1) 〜 (3) のいずれかに記載の点眼剤、
(5) 点眼剤に用いられる容器がプラスチック容器である上記 （1) 〜 （4) の いずれかに記載の点眼剤、
(6) テルぺノイドを含有する点眼剤において、 キサンタンガムを配合すること を特徴とする、 テルぺノィドの含量低下抑制方法、
に関する。
本発明によれば、 キサンタンガムを配合することによって、 点眼液中のテルぺ ノイドの含量低下が抑制された点眼剤を提供することができる。 また、 テルぺノ イドを含有する点眼剤において、 キサンタンガムを配合することを特徴とする、 点眼液中のテルぺノィドの含量低下抑制方法を提供することができる。 さらに、 本発明の点眼剤は、 キサンタンガムおよびテルぺノイドを含有することから、 ベ たつきのないしっとり感と清涼感とを併せ持つ、 優れた使用感を有するものであ る。
発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の点眼剤は、 眼に点眼投与することができる水性液剤、 例えば、 水性点 眼液、 水性懸濁点眼液を含有するものである。
本発明の点眼剤に用いられる容器としては、 該水性液剤の容器として使用し得 るものであれば特に制限されないが、プラスチック容器が好ましレ、。該プラスチッ ク容器の材質としては、 ポリエチレンテレフタレート、 ポリエチレン、 ポリプロ ピレン等が挙げられるが、 特に好ましくはポリエチレンテレフタレートである。 本発明の点眼剤に用いられるキサンタンガムの平均分子量は、 通常 10000 0〜 50000000、 好ましくば 200000〜 20000000、 特に好ま しくは 1000000〜 10000000である。 該キサンタンガムとしては、 大日本住友製薬株式会社より市販されているエコーガム T、 エコーガム F等のェ コーガムシリーズ、三栄源エフ'エフ ·アイ株式会社より市販されているサンエー ス NX G— S等のサンエースシリーズ、 三晶株式会社より市販されているケト ロール CG、 ケトロール CG— T等のケトロールシリーズ等が用いられるが、 好 ましくは、 エコーガム T、 ケトロール CG— Τである。
本発明の点眼剤におけるキサンタンガムの濃度は、 テルぺノィドの含量低下抑 制の観点からは、 通常 0. 01〜1. 5 w/v%であり、 好ましくは 0. 1〜1 w/v%であり、 より好ましくは 0. 1 5〜1 ^%でぁり、 さらにより好ま しくは 0. 2〜0. 7 w/v%である。 特に好ましいのは 0. 2〜0. 6wZv% である。 キサンタンガムの濃度が 1. 5 w/v%以内である点眼剤は、 粘度が適 当で、 通常の条件下において濾過滅菌ができるため、 製造が容易である。
本発明の点眼剤に用いられるテルぺノィ ドとしては、メントール（ 1ーメントー ル、 d—メント一ノレ、 d 1—メントーノレ等）、 カンフノレ （ 1一カンフル、 d—カン フル、 d 1一カンフル等）、 ボルネオール、 ゲラニオール、 シネオール、 ァネトー ノレ、 リモネン、 オイゲノール等のモノテノレペン、 フアルネソーノレ、 ネロリ ドール 等のセスキテルペン、フィ トール、センプレン等のジテルペン等が挙げられるが、 好ましくはメントール、 カンフルである。 これらは 1種または 2種以上の組み合 わせで用いられる。
本発明の点眼剤における調製時のテルぺノイドの濃度は、 通常 0. 0002~ 0. 2wZv0/o、 好ましくは 0. 001〜0. 1 w/v%、 特に好ましくは 0. 002〜0. 05w/v0/oである。
本発明の点眼剤におけるテルぺノィドとキサンタンガムの調製時の重量比は、 テルぺノィ ドの含量低下抑制の観点から、テルぺノィドの濃度が 0.001〜0. 1 wZv%の時は、 1 ： 1000〜1 ： 1が好ましく、 1 ： 100〜1 ： 10が より好ましい。またテルぺノイ ドの濃度が 0 . 0 0 2 ~ 0 . 0 5 wZ v %の時は、 1 ： 3 5 0〜1 ： 4が好ましく、 1 ： 1 0 0〜1 ： 1 0がより好ましい。
本発明の点眼剤は、緩衝剤、 等張化剤、保存剤、溶解補助剤、安定化剤、 キレー ト剤、 粘稠化剤、 p H調整剤等の各種の添加剤を適宜配合することができる。 緩衝剤としては、 例えば、 ホウ酸またはその塩 （ホウ砂等）、 クェン酸またはそ の塩 （タエン酸ナトリウム等）、 酒石酸またはその塩 （酒石酸ナトリウム等）、 グ ルコン酸またはその塩 （ダルコン酸ナトリゥム等）、酢酸またはその塩 （酢酸ナト リゥム等）、 リン酸またはその塩（リン酸一水素ナトリウム、 リン酸ニ水素ナトリ ゥム等）、グルタミン酸ゃィプシロンアミノカプロン酸等の各種ァミノ酸およびト リス緩衝剤等が挙げられる。 これらは 1種または 2種以上の組み合わせで用いら れる。
等張化剤としては、 例えば、 ソルビトール、 グルコース、 マンニトール、 グリ セリン、プロピレングリコール、塩化ナトリゥム、塩化カリゥム等が挙げられる。 保存剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 塩化ベンザルコニ ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 ベンジルアルコール、 ソルビン酸またはその塩、 ク ロルへキシジンまたはその塩、 デヒ ドロ酢酸ナトリゥム、 塩化セチルピリジニゥ ム、 塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、 クロロブタノール等が挙げられる。 これらは 1種または 2種以上の組み合わせで用いられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル 類 （ポリソルベート 8 0等）、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェチ レンモノステアレート （ステアリン酸ポリオキシル 4 0等） 等の非イオン界面活 性剤、 ポリエチレングリコール（マクロゴール 4 0 0 0等）、 ポリビニルピロリ ド ン等の水溶性高分子、 プロピレンダリコール、 シクロデキストリン類等が挙げら れる。
安定化剤としては、 例えば、 ェデト酸ナトリゥム、 チォ硫酸ナトリゥム、 ァス コルビン酸、 シクロデキストリン類、 縮合リン酸またはその塩、 亜硫酸塩、 クェ ン酸またはその塩、 ジブチルヒ ドロキシトルエン等が挙げられる。 キレート剤としては、 例えば、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 縮 合リン酸またはその塩 （縮合リン酸ナトリウム等） 等が挙げられる。
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 力ルポ キシメチルセルロースナトリゥム、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコー ノレ、 ポリエチレングリコール、 ヒアルロン酸等が挙げられる。
p H調整剤としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸水素ナトリウム、 ホウ酸またはその塩 （ホウ砂）、 塩酸、 クェン酸ま たはその塩 （タエン酸ナトリゥム、 クェン酸二水素ナトリゥム等）、 リン酸または その塩（リン酸二水素ナトリウム、 リン酸二水素カリウム等）、酢酸またはその塩 (酢酸ナトリゥム、 酢酸アンモニゥム等）、酒石酸またはその塩（酒石酸ナトリウ ム等） 等が挙げられる。
本発明の点眼剤の p Hは、 3〜 1 0、 好ましくは p H 5〜 8となるように調整 される。
本発明の点眼剤は、 本目的に反しない限り、 抗炎症剤 （アラントイン、 プラノ プロフェンなど)、 充血除去剤 （塩酸ナファゾリンなど） 、 眼筋調節剤 （メチル硫 酸ネオスチグミンなど） 、 収れん剤 （硫酸亜鉛など） 、 抗ヒスタミン剤 （マレイ ン酸クロルフエ-ラミンなど） 、 抗アレルギー剤 （クロモグリク酸ナトリウムな ど） 、 ビタミン類 （パンテノールなど）、 アミノ酸などから選ばれる 1種以上の薬 効を有する成分を配合してもよい。
アミノ酸としては、 グリシン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラニン、 プロリン、 セリン、 トレオニン、 チロシン、 ァスパラギン、 グルタミン、 リシン、 アルギニン、 トリプトファン、 ヒスチジン、 システィン、 メチォニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 アミノエチルスルホン酸、 または それらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。 塩としては、 ナトリウム塩、 力 リウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩が挙げられる。 これらは 1種または 2 種以上の組み合わせで用いられる。 本発明の点眼剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 臨床上用 いられている用量を基準として適宜投与することができる。 本発明の点眼剤と上 記薬効成分の配合比は、 投与対象、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜 選択することができる。 例えば投与対象がヒ トである場合、 本発明の点眼剤に対 し、 上記薬効成分を 0 . 0 0 0 6〜5 w/ v °/0用いればよい。
本発明の点眼剤は、 医療用医薬品もしくは一般用医薬品を問わず用いることが できる。 さらに、 コンタクトレンズ用点眼剤またはコンタク トレンズ装着液とし ても用いることができる。 また、 本発明の点眼剤は、 目の疲れ、 目のかわき、 目 のかすみ、 目のかゆみ、 結膜充血、 コンタク トレンズ着用時の不す夬感等の予防ま たは改善用の点眼剤としても用いることができる。 また本発明の点眼剤は、 人工 涙液として、 涙液の補助 （目のかわき） 等のために用いることができる。
本発明の点眼剤は、 例えば成人に用いる場合、 テルぺノイドを好ましくは 0 . 0 0 1〜0 . l wZ v %、 特に好ましくは 0 . 0 0 2〜0 . O S w/ v O/o含有す る点眼剤として、 1回量 2〜3滴を 1日 5〜6回点眼することが好ましい。 本発明の点眼剤は、 擬塑性を示すキサンタンガムを含有することから、 ベたつ きのないしっとり感を有するものである。 さらに、 清涼化剤としてテルぺノイド を含有することから、 清涼感、 爽快感をも有するものである。
本発明においては、 テルぺノイドを含有する点眼剤において、 キサンタンガム を配合することを特徴とする、 テルぺノィ ドの含量低下抑制方法を提供する。
実施例 以下に、 実施例および試験例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明 はこれらによって限定されるものではない。
[試験例 1 ] ポリエチレンテレフタレート製点眼容器におけるキサンタンガムに よるテルぺノィドの含量低下抑制効果
1 . 調製方法
常温下で精製水に塩化ナトリゥムを添加し溶解した。 この水溶液をホモミキ サー （Τ . Κ. ロボミクス 特殊機化） でゆるく攪拌しながら、 キサンタンガム (エコーガム T：登録商標、 大日本住友製薬株式会社） を徐々に投入し、 1 5， 000 r p mで 1時間攪拌した。 この水溶液に室温で 1一メントール （第 14改 正日本薬局方） または d l—カンフル （第 14改正日本薬局方） を加えて、 8， 000 r ！！！で丄 0分間攪拌し、溶解させた。この水溶液をメンプランフィルター (0. 45 m孔径、 ミリポア社製加圧濾過器） を用いて濾過し、 実施例 1〜 4 の各点眼液を得た。 また、 キサンタンガムの投入操作を除き、 同様に操作して比 較例 1〜 2の点眼液を得た。
(表 1)
Figure imgf000009_0001
2. 試験方法
実施例 1〜 4および比較例 1〜2の点眼液を、 15mLのポリエチレンテレフ タレート製点眼容器に充填し、 60°Cで 2日保存し、 各検体の保存前後の 1ーメ ントール、 d 1—カンフル含量について測定を行った。 1一メントール、 d 1 - カンフルの定量法は次のとおりである。
検体 2 mLを正確に量り、 クロ口ホルム 2m Lを正確に加えた後、 激しく振と うし、 クロ口ホルム層を分取して試料溶液とした。 別に、 1一メントール標準品 約 0. 02 gを精密に量り、 クロ口ホルムを加えて正確に 2 Om とした。 この 液 2m Lを正確に量り、クロ口ホルムを加えて正確に 20mLとし、 1ーメントー ル標準溶液とした。 d 1一カンフル標準品約 0. 02 gを精密に量り、 クロロホ ルムを加えて正確に 2 OmLとした。 この液 2 mLを正確に量り、 クロ口ホルム を加えて正確に 20 m Lとし、 d 1—カンフル標準溶液とした。 試料溶液おょぴ 標準溶液 5 Lにっき、 次の条件でガスクロマトグラフ法により試験を行い、 1 一メントールまたは d 1一カンフルのピーク面積から、それぞれの含量を求めた。 検体中の 1—メントールまたは d 1—カンフル含量 （WZV%) =
標準品の秤取量 （g) XAT/As/2
Ατ：試料溶液の 1 _メントールまたは d 1 _カンフルのピーク面積
As：標準溶液の 1—メントールまたは d 1一カンフルのピーク面積
ガスクロマトグラフ条件
システム： GC—2010 (島津製作所）
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム： PEG 2 OM 20% G a s c h r omQ 60/80me s h 3 mmX 2mガラスカラム （GLサイエンス）
カラム温度： 150°C
検出器温度： 200°C
注入口温度： 200°C
流量： 1一メントールの保持時間が約 8分になるように設定する
3. 試験結果
表 2に示すように、 実施例 1〜 3では比較例 1に対して 1一メントール残存率 が向上しており、 0. 2〜0. 7%の各濃度でキサンタンガムによる 1—メントー ルの含量低下抑制効果が認められた。 また、 実施例 4では比較例 2に対して d 1 一カンフル残存率は向上しており、 キサンタンガムによる d 1—カンフルの含量 低下抑制効果が認められた。
(表 2)
ポリエチレンテレフタレート製点眼容器におけるキサンタンガムによ るテルぺノィドの含量低下抑制効果 （ 60 °C 2日保存）
Figure imgf000011_0001
[試験例 2] ポリエチレンテレフタレート製点眼容器におけるキサンタンガムに よるテルぺノィドの含量低下抑制効果
(表 3)
Figure imgf000011_0002
1. 試験方法
実施例 5〜 7および比較例 3〜 5の点眼液を、 15mLのポリエチレンテレフ タレート製点眼容器に充填し、 60°Cで 2日保存し、 各検体の保存前後の 1ーメ ントール含量について試験例 1と同様の方法で求めた。
2. 試験結果
表 4に示すように、 実施例 5〜 7では比較例 3〜 5に対して 1一メントール残 存率が向上しており、 1ーメントールのいずれの濃度においてもキサンタンガム による 1一メントールの含量低下抑制効果が認められた。
(表 4 )
キサンタンガムによるメントールの含量低下抑制効果 （6 0 °C 2日保存）
Figure imgf000012_0001
[試験例 3 ] ポリプロピレン製またはポリエチレン製点眼容器におけるキサンタ ンガムによるメントールの含量低下抑制効果
1 . 試験方法
実施例 2および比較例 1の点眼液を、 1 5 m Lのポリプロピレン製点眼容器お よびポリエチレン製点眼容器にそれぞれ充填し、 6 0 °Cで 6時間保存した。 各検 体の保存前後の 1ーメントール含量を、 試験例 1と同様の方法で求めた。
2 . 試験結果
表 5に示すように、 ポリプロピレン製点眼容器およびポリエチレン製点眼容器 ともに、 実施例 2は比較例 1に対して 1—メントール残存率が向上しており、 キ サンタンガムによる 1—メントールの含量低下抑制効果が認められた。 (表 5 )
ポリプロピレン製またはポリエチレン製点眼容器におけるキサンタン ガムによるメントールの含量低下抑制効果 （ 6 0 °C 6時間保存）
Figure imgf000013_0001
[試験例 4 ] ポリエチレンテレフタレート容器片におけるキサンタンガムによる メントールの含量低下抑制効果
1 . 試験方法
実施例 2および比較例 1の点眼液 5 m Lを、 5 m L用のガラスァンプルに充填 し、 さらに、 ポリエチレンテレフタレート製の容器片 （容器の胴体部分を 5 mm X 2 5 mm程度に切ったものを約 3 g ) を浸漬し、 6 0 °Cで 1 13保存した。 各検 体の保存前後の 1ーメントール含量を、 試験例 1と同様の方法で求めた。 また、 容器片を浸潰しないものについても同様に操作した。
2 . 試験結果
表 6に示すように、 実施例 2では比較例 1に対して 1—メントール残存率が向 上した。 この結果から、 含量低下抑制効果の一つのメカニズムとして、 キサンタ ンガムがメントールの容器への吸着を抑制していることが考えられた。
(表 6 )
ポリエチレンテレフタレート容器片におけるキサンタンガムによるメ ントールの含量低下抑制効果 （ 6 0 °C 1 日保存）
Figure imgf000013_0002
以下に、 本発明によるキサンタンガムおよびテルぺノィドを含有する点眼剤の 製剤実施例を示す。
[実施例 8] キサンタンガムおょぴ 1一メントール含有人工涙液
常法により、 次の処方の人工涙液を調製した。
Lーァスパラギン酸力リゥム 0 5 g
ァミノエチノレスノレホン酸 0 5 g
塩化ナトリゥム 0 5 g
塩化力リウム 0 1 5 g
ホウ酸 0 3 g
ホウ砂
キサンタンガム 0. 5 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
1一メント一ノレ 0. 005 g
精製水
100m l (p H 7. 2)
[実施例 9] キサンタンガムおよび 1一メントール含有コンタクトレンズ用点眼 液
常法により、 次の処方のコンタク トレンズ用点眼液を調製した。
塩化ナトリゥム 0. 55 g
塩化カリゥム 0. 1 5 g
ブドウ糖 0. 005 g
ホウ酸 0. 6 g
ホウ砂 適量
キサンタンガム 0. 3 g
ソノレビン酸力リゥム 0. 1 g
1一メント一ノレ 0. 01 g
マクロゴーノレ 4000 0. 3 g
ェデト酸ナトリウム 0. 1 全量 100m l (ρ H 6. 5)
[実施例 10] キサンタンガムおよび 1一メントール含有コンタク トレンズ用点 眼液
常法により、 次の処方のコンタク トレンズ用点眼液を調製した。
Lーァスパラギン酸力リゥム 0. 1 g
塩化ナトリウム 0. 3 g
塩化力リウム 0. 05 g
ブドウ糖 0. 005 g
ホウ酸 g
ホウ砂
クェン酸ナトリウム 0. 5 g
クロロブタノ一ノレ 0. 1 g
キサンタンガム 0. 3 g
ソルビン酸 0, 1 g
1一メントール 0, 035 g
マクロゴーノレ 4000 0 3 g
精製水
100m l (pH6. 5)
[実施例 1 1] キサンタンガムおよび 1ーメントール含有一般用点眼液 常法により、 次の処方の一般用点眼液を調製した。
メチル硫酸ネオスチグミン 0. 005 g
パンテノール 0. 1 g
Lーァスパラギン酸カリウム l g
アラントイン 0. 1 g
マレイン酸クロノレフエ二ラミン 0. 03 g
塩化ナトリゥム 0. 45 g L—グルタミン酸ナトリウム 0. 2 g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 0. 3 g
1ーメントール 0. 008 g
ポノレネオール 0. 002 g
塩酸
塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005 g
クロ口プタノ一ノレ 0. 2 g
キサンタンガム 0. 5 g
精製水
100m l (pH5. 5)
[実施例 1 2] キサンタンガム、 d 1一カンフルおよび 1ーメントール含有一般 用点眼液
常法により、 次の処方の一般用点眼液を調製した。
塩酸ナファゾリン 0. 0 02 g
アラントイン 0. 1 g
硫酸亜鉛 0. 1 g
マレイン酸ク口ノレフエユラミン 0. 0 3 g
ァミノェチルスルホン酸 0. 1 g
ホウ酸 0. 7 g
ィプシロンアミノカプロン酸 0. 2 g
塩化ナトリウム 0. 4 5 g
クロロプタノーノレ 0. 1 5 g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 0 2 g
1ーメントーノレ 0. 0 3 g
d 1一力ンフノレ 0. 0 03 g
ユーカリ油 0. 0 009
ゲラニォ一ノレ 0. 0 009 マクロゴーノレ 4000 0• 3 g
キサンタンガム 0 . 2 g
精製水 適
全量 1 0 Om 1 (pH5. 8)
：実施例 13] キサンタンガムおよび 1ーメントー.ル含有一般用点眼液 常法により、 次の処方の一般用点眼液を調製した,
クロモグリク酸ナトリウム 1 g
マレイン酸ク口ルフェュラミン 0 . 0 1 5 g
プラノプロフェン 0 . 0 5 g
ホウ酸 1 . 8 g
ホウ砂 0 . 3 5 g
ェデト酸ナトリウム 0 . 0 1 g
1 _メント一ノレ 0 . 0 05 g
ポリソノレべ一ト 80 0 . 2 g
キサンタンガム 0 . 3 g
精製水
全量 100m l (pH7) 産業上の利用可能性
本発明によれば、 点眼液中のテルぺノイドの含量低下が抑制された、 キサンタ ンガムおよびテルぺノィドを含有する点眼剤を提供することできる。 本発明の点 眼剤は、 ベたつきのないしつとり感および清涼感を併せ持つ、 優れた使用感を有 するものである。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば 示された特定の態様には、 本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で 様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、 すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものであ る。
本出願は、 本で出願された特願 2005— 201871を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. キサンタンガムおよびテルぺノィドを含有する点眼剤。
2. テルぺノィドがメントールおよび/またはカンフルである請求項 1に記載の 点眼剤。
3. キサンタンガムの濃度が 0. 2〜0. 7 w/v%である請求項 1または 2に 記載の点眼剤。
4. テルぺノイ ドの濃度が 0. 002〜0. 05 w/v%である請求項 1〜3の いずれかに記載の点眼剤。
5. 点眼剤に用いられる容器がプラスチック容器である請求項 1〜 4の!/、ずれか に記載の点眼剤。
6. テルぺノイドを含有する点眼剤において、 キサンタンガムを配合することを 特徴とする、 テルぺノイ ドの含量低下抑制方法。
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