WO2006129788A1 - 神経再生および／または保護剤 - Google Patents

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WO2006129788A1
WO2006129788A1 PCT/JP2006/311084 JP2006311084W WO2006129788A1 WO 2006129788 A1 WO2006129788 A1 WO 2006129788A1 JP 2006311084 W JP2006311084 W JP 2006311084W WO 2006129788 A1 WO2006129788 A1 WO 2006129788A1
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ethyl
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thiazole
hydroxy
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PCT/JP2006/311084
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Kazuyuki Ohmoto
Akihiro Kinoshita
Hidekazu Matsuya
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to nerve regeneration and Z or a protective agent. More specifically, the present invention relates to a nerve regeneration and Z or protective agent having an EP3 agonist action and containing an EP2 agonist.
  • the nervous system is roughly divided into a central nervous system and a peripheral nervous system.
  • the peripheral nervous system communicates the brain and spinal cord with the body periphery and is responsible for nerve transmission.
  • Peripheral nervous system can be classified into somatic nervous system (brain spinal nervous system) and autonomic nervous system.
  • the somatic nervous system is divided into cranial nerves and spinal nerves.
  • those that transmit nerve signals (excitement) generated from sensory receptors to the central nervous system are classified as afferents or sensory nerve fibers
  • Brain and spinal cord force Transmitting nerve signals directed to effectors such as muscles and glands are classified as efferent or motor nerve fibers.
  • the cranial nerves are the peripheral nerves that come out of the brain, and 12 pairs are known, some of which are sensory, some are motility, and some are mixed nerve fiber.
  • the first to twelfth nerve pairs are olfactory nerves, respectively. It is called the optic nerve, oculomotor nerve, pulley nerve, trigeminal nerve, abductor nerve, facial nerve, inner ear nerve, glossopharyngeal nerve, vagus nerve, accessory nerve, and hypoglossal nerve.
  • sensory or mixed nerve fiber force consists of the olfactory nerve, the nerve?
  • the optic nerve, trigeminal nerve, facial nerve, inner ear nerve, glossopharyngeal nerve, and vagus nerve are known.
  • the spinal nerves are peripheral nerves originating from the spinal cord, with 31 pairs left and right known, 8 pairs of cervical nerves, 12 pairs of thoracic nerves, 5 pairs of lumbar nerves, 5 pairs of sacral nerves and 1 pair of coccyx nerves. .
  • the spinal nerves are all composed of mixed nerve fibers, including sensory fibers (dorsal roots) that go to the skin and the like and motor fibers (anterior roots) that go to the skeletal muscles.
  • Sensory nerve fibers that is, sensory nerves, transmit stimuli such as light, sound, temperature, and contact received by sensory receptors such as the visual, auditory, olfactory, gustatory, and skin to the central nervous system. It has a function to communicate accurately. Neural signals transmitted to the central nervous system are eventually transmitted to each sensory area of the cerebral cortex, such as the visual cortex and auditory cortex, so that the sense is normally recognized. The However, these sensory nerves are affected by, for example, viral infection, tumor, cancer, diabetes, ischemia, trauma, compression, drugs or radiation therapy, and axons, myelin sheaths or Schwann cells are affected. Death may cause various neurological disorders such as demyelination.
  • a sensory nerve in which a disorder has occurred does not perform accurate nerve transmission, and thus diseases such as hearing loss and neuropathic pain develop.
  • various peripheral nerves including sensory nerves connected only by specific sensory nerves, are simultaneously damaged by causes such as metabolic diseases, autoimmune diseases, trauma, drug addiction, etc. There is.
  • the disorder can be damaged simultaneously by a single nerve, two or more nerves in separate areas, or multiple nerves. Symptoms include extremely stinging, numbness, burning sensation, reduced joint sensation, reduced vibration sensation, pain (including neuropathic pain), abnormal sensation, coldness, or hot flashes. There are a wide variety.
  • Motor units include anterior horn cells, their efferent axons, and all myofibers governed by those axons. It is known that when this motor unit is damaged in some way, various peripheral nervous system diseases accompanied by motor dysfunction such as muscle atrophy (skeletal muscle etc.) atrophy, weakness or exhaustion occur. Peripheral nervous system diseases are divided into neurogenic diseases, myogenic diseases and their combined diseases. Neurogenic diseases include motor neurons from motor neurons to neuromuscular junctions. Examples include diseases caused by somewhere being damaged. Neurogenic diseases occur especially when the cell bodies, axons, or neuromuscular junctions of motor units are impaired, and symptoms often appear at the periphery of the extremities.
  • Peripheral nervous system diseases include, for example, lower and upper motor-Euron disease (eg, amyotrophic lateral sclerosis, paraneoplastic syndrome, progressive bulbar paralysis, progressive muscular atrophy, primary lateral cord) Sclerosis, progressive pseudospherical paralysis, post-polio syndrome, hereditary spinal muscular atrophy (type I spinal muscular atrophy (Werdonig Hoffmann disease), type II (intermediate) spinal muscular atrophy, type III Spinal muscular atrophy (Vuolfaart Kugelberg-Verander disease), type IV spinal muscular atrophy), etc .; nerve root disease (eg, herniated disc, spinal stenosis, cervical spondylosis, etc.); plexus disease (eg, Acute brachial plexitis, etc .; Thoracic outlet compression syndrome; Peripheral neuropathy (eg, mono-europathy, multiple mono-europathy, multiple-mouthed pathy, Guillain-Barre syndrome, hereditary neuropathy (e
  • peripheral nervous system diseases as described above are diseases whose onset mechanism is unknown or physical damage to the nerves.
  • Symptomatic therapies aiming at improvement have been carried out, and there are few clinically useful drugs that serve as a fundamental treatment that directly affects the nervous system that has been damaged.
  • Prostaglandins are known as products in the arachidonic acid cascade, which are cytoprotective, uterine contraction, analgesic, gastrointestinal peristalsis, arousal, gastric acid secretion It is known to have an inhibitory action, a blood pressure lowering action or a diuretic action.
  • a prostaglandin-like compound described in European Patent Application Publication No. 860430 is known to have EP2 agonist action, and is an immune disease, asthma, bone dysplasia, neuronal cell death, liver It is disclosed that it is useful for prevention and Z or treatment of retinal neuropathy such as disorder, premature birth, miscarriage and glaucoma (see Patent Document 1) o
  • the prostaglandin-like compound described in WO 98/34916 is known to have an EP3 antigenic action, and is effective for liver disease, kidney disease, knee inflammation, myocardial infarction, etc. It is disclosed that it is useful for prevention and Z or treatment (see Patent Document 2).
  • Prostaglandin-like compounds described in WO 03Z074483 are known to have EP 2 agonistism, and are immune diseases, allergic diseases, neuronal death, dysmenorrhea, premature birth , Miscarriage, baldness, retinal neuropathy, erectile dysfunction, arthritis, lung injury Harm, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, cirrhosis, shock, nephritis, renal failure, cardiovascular disease, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, blood cells Phagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, ulcerative colitis, Crohn's disease, high-site force inemia during dialysis, multiple organ failure, bone disease prevention and Z is disclosed to be useful for treatment (see Patent Document 3).
  • EP2 receptor a subtype of PGE receptor, is neuroprotective for the cerebrum
  • Non-patent Document 1 (Non-patent Document 1).
  • the EP2 agonist has a nerve regeneration effect or a neuroprotective effect on peripheral nerves.
  • Patent Document 1 European Patent Application No. 860430.
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 98Z34916.
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z074483 pamphlet.
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 04Z089411.
  • Patent Document 5 International Publication No. 05Z053707 pamphlet.
  • Non-patent literature 1 -Eurobiology ⁇ Nubology of Disease, 24th, No. 1, 257-268M, 2004
  • EP2agogo which may have an EP3agogost action. It was found that Nist has a nerve regeneration action and a neuroprotective action.
  • EP2 antigen which may have EP3 antigen action, is a highly safe and effective peripheral that has little effect on the circulatory system that has little effect on blood pressure and heart rate.
  • the present invention was completed by discovering that it can be used as a preventive and / or therapeutic agent for neurological diseases. That is, the present invention
  • ring A may contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to X and Y, and may further have a substituent;
  • a 5- or 6-membered cyclic group X and Y each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom
  • D represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • E represents a bond
  • G is a bond
  • J is a protective group Or an acidic group
  • W represents a hydrocarbon group which may have a substituent, a compound thereof, a salt thereof, an N-oxide, an S-oxide, or a solvent thereof.
  • the agent according to the above 2 which is a Japanese or prodrug thereof, or a cyclodextrin inclusion complex thereof,
  • ring A 1 may contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom in addition to X and Y, and may further have a substituent. Or a 5- or 6-membered cyclic group; E 1 represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom; R represents a hydrogen atom or a C18 aliphatic hydrocarbon group; 3 represents the same meaning as described in 3.
  • the compound represented by the general formula (I 1) is represented by the general formula (I 5)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C1-4 aliphatic hydrocarbon group
  • R 2 may have a substituent !, and represents a hydrocarbon group
  • a medicine comprising a combination of an EP2 antigen having an EP3 antigen action and one or more selected from EP2 and EP3 antigens,
  • EP2 antigen which may have EP3 antigen action, and prostaglandins, prostaglandin derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs, vitamins, muscle relaxants, antidepressants, Nitric oxide synthase inhibitors, aldose reductase inhibitors, poly ADP ribose polymerase inhibitors, excitatory amino acid receptor antagonists, radical scavengers, fast mouth site function improvers, phosphodiesterase inhibitors and immunosuppressants
  • a nerve regeneration and Z or protection method characterized by administering an effective amount of an EP2 agonist to a mammal, which has an EP3 agonist effect,
  • ring A 2 may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and may further have a substituent, or 5 or Represents a 6-membered cyclic group, and the other symbols have the same meanings as described above, except that 2-[(2- ⁇ (lR, 2R) —2— [(IE, 3S, 5S) — 3 hydroxy 1-Methyl 1-None]]-5-Oxoxy pentyl ⁇ ethyl) sulfuryl] -1, 3 thiazole-4 Strong rubonic acid, 2-[(2 — ⁇ (1R, 2R) -2- [ (lE, 3R) — 3 Hydroxy-1, 4, 4 Dimethyl 1-Otatur] 5-Oxocyclopentyl ⁇ ethyl) sulfuryl] —1, 3-Thiazole-4 Carbonic acid, 2- [(2— ⁇ (1R , 2R) — 2— [(1E) -4 Hydroxy
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 2 may have an optionally substituted C 18 aliphatic hydrocarbon group, or may have a substituent.
  • the compound according to 12 above which is a (C3-8 cycloalkyl)-(C1-4 aliphatic hydrocarbon) group,
  • the agent according to 16 above which is a preventive and Z or therapeutic agent for spinal stenosis or cervical spondylosis.
  • the “5- or 6-membered ring” represented by ring A may further contain 1 to 3 heteroatoms from which a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear energy are also selected.
  • Examples of the “5- or 6-membered ring” represented by ring A include “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” or “5- or 6-membered monocyclic heterocycle”.
  • Examples of the “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagene, cyclohexagen, benzene ring and the like.
  • “5- or 6-membered monocyclic heterocycle” refers to a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur nuclear, for example, pyrrole , Imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxazirazole, thiadiazole, pyran, thiopyran, oxazine, oxazidazine, thiazine , Thiadiazine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, virazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, dihydr
  • Ring A is preferably, for example, cyclopentane, cyclopentene, pyrrolidine, imidazolidine, tetrahydrooxazole, tetrahydrothiazole, or (1R, 5S) -3-azabicyclo [3. 1. 0] hexane ring More preferred are cyclopentane and pyrrolidine.
  • Ring A may have an optional substituent.
  • each substituent is the same or May be different.
  • the number of substituents on ring A is 2 or more, for example, two substituents on ring A may be combined with atoms of ring A to form a ring.
  • the ring formed include C3-7 cycloalkane (for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.).
  • Examples of the substituent of ring A include (1) a hydrocarbon group which may have a substituent, (2) a heterocyclic group which may have a substituent, and (3) protection.
  • An amino group which may have a group (4) a C 1-4 alcoholenorenolenole group such as methenolesnorehoninore, ethenolesnolejonore, (5) a phenolenolesulfonyl group, ( 6) Fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen atom, (7) carboxyl group, (8) cyano group, (9) -tro group, (10) oxo group, (11) thixo group, (12) protecting group A hydroxyl group which may have, (13) a mercapto group which may have a protecting group, (14) a powerful rubamoyl group which may have a substituent, and (15) which may have a substituent.
  • C 1-6 alkoxy groups such as alkoxy carbo yl groups (eg methoxy carbol, ethoxy carbol, tert-butoxy carbol etc.) (Carbo group), (17) sulfo group (—SO 2 H),
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “C1-12 aliphatic hydrocarbon group”, and the “C1 12 aliphatic hydrocarbon group” includes, for example, C 1-12 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, undecyl, dodecyl groups; , Butur, pentyl, hexyl, heptenyl, octatur, nonenyl, decel, undecyl, dodecyl, butagel, pentagenyl, hexadenyl, heptagenil, octagenil, nonagenil, decadien Le, Undecadiere, Dodecadielle, Hexatrielle, Heptatriol, Ottatriel
  • Examples of the “cyclic hydrocarbon” in the “cyclic hydrocarbon group” include “saturated cyclic hydrocarbon” or “unsaturated cyclic hydrocarbon”.
  • Examples of the “saturated cyclic hydrocarbon” include 3 to 15-membered saturated cyclic hydrocarbon, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopenta 3-15 membered cycloalkanes such as cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclodecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane; or perhydropentalene, par Hydroazulene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] unde
  • heptane bicyclo [2.2.2] octane, adamantane, noradamantane, etc. 3-15 membered polycyclic saturated cyclic hydrocarbons and the like.
  • unsaturated cyclic hydrocarbon include 3 to 15-membered unsaturated cyclic hydrocarbon, such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen, and cyclohexabutadiene.
  • 3-8 membered cycloalkene such as cyclooctagen
  • 3-15 membered aromatic hydrocarbon such as benzene, azulene, naphthalene, phenanthrene, anthracene
  • pentalene indene, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, Heptalen, biphenylene, as-indacene, s-indacene, isanaphthene, isanaphthylene, fluorene, phenalene, bicyclo [2.2.1] hepter-2, bicyclo [3.1.1] hepta-2 Bicyclo [2. 2. 2] 3-15-membered polycyclic unsaturated cyclic hydrocarbons such as otater 2 It is below.
  • Examples of the “substituent” in the “hydrocarbon group having a substituent” as the substituent of ring A include (1) a substituent (for example, an amino group, a sulfo group, a halogen atom, Carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thixo group, hydroxyl group, C18 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert butoxy, cyclohexylmethyl) Oxy, benzyloxy, etc.), a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, etc.) (wherein this “hydrocarbon group” refers to the “ (1) It has a substituent!
  • a substituent for example, an amino group, a sulfo group, a halogen atom, Carboxyl group, cyano group, nitro group, ox
  • hydrocarbon group in “hydrocarbon group”
  • substituent for example, hydrocarbon group (where, This "hydrocarbon “Group” has the same meaning as “hydrocarbon group” in “(1) optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of ring A), an amino group, a sulfo group, Halogen atom, carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thixo group, hydroxyl group, methoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, acetyl group, etc.) Heterocyclic group which may have (Herein, this ⁇ heterocycle '' means ⁇ heterocycle '' in ⁇ (2) optionally substituted heterocycle '' as a substituent of ring A described later) ) (3) Amino group, (4) C 1-6 sacylami group such as propiolamino, (5) Hydrocarbon group (This “hydrocarbon group” is The same meaning as the “hydrocarbon group”)
  • C1-4 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy
  • Primary or secondary amino group for example, methylamino-substituted ethylamino substituted by isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • (6) methylsulfo-lumino C1-4 alkylsulfo-lumino groups such as ethylsulfo-lamino, (7) phenylsulfo-lamino groups
  • C1-4 alkylsulfol groups such as methylsulfol, ethylsulfol, ethylsul
  • -Sulfol group (10) halogen atom (fluorine, chlorine, bromo, iodine), (11) carboxyl group, (12) cyano group, (13) -tro group, (14) oxo group, (15) Thixo group, (16) hydroxyl group, (17) methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclohexylmethyloxy, benzi
  • a C 1-8 alkoxy group such as oxy (wherein the alkoxy group may be substituted with a halogen atom, etc.), (18) a C 3-8 cycloalkoxy group such as cyclohexyloxy (the C 3-8 cyclo
  • the alkyloxy group may be substituted with a halogen atom or the like!), (19) a methyl group, a phenoxy group optionally substituted with a halogen atom, etc.,
  • Hydrocarbon group "as the substituent of ring A. ) -Substituted amino groups (eg, N-butylaminocarbonyl, N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-butyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-cyclohexylaminocarbonyl, Phenylaminocar Bonyl), (25) Sulfamoyl group, (26) Hydrocarbon group (This “hydrocarbon group” may have “(1) substituent as a substituent of the above-mentioned ring A!
  • hydrocarbon group in “hydrocarbon group.”
  • An aminosulfonyl group substituted with () for example, methylaminosulfonyl
  • hydrocarbon group substituted with an amino group where “ The “hydrocarbon group” has the same meaning as the “hydrocarbon group” in the “(1) Substituent!
  • Substituted aminosulfol groups eg, dimethylaminoethylaminosulfol, dimethylaminopropylaminosulfol
  • C 1-6 alkoxycarboxyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • sulfo group 1 SO H
  • C1-4 alkylsulfier groups such as tilsulfyl, (36) C1-6 acyl groups such as formyl, acetyl, piool, butyryl, (37) benzoyl group, (38) hydroxyimino group Or (39) alkyloxyimino groups such as methyloxyimidoethyloxymino and the like.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” means that the number of substituents which may have 1 to 5 substituents selected from (1) to (39) is 2 or more. In this case, each substituent may be the same or different. In addition, when the number of substituents is 2 or more, for example, two substituents may form a ring together with the carbon atom on the hydrocarbon group.
  • the "heterocycle” in “(2) have a substituent! / ⁇ heterocycle” as a substituent of ring A is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles optionally containing 1 to 7 heteroatoms.
  • Examples of the “heterocycle” include “3-15-membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle”, “3-15-membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle” and the like. .
  • Examples of the “3-15-membered unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, Aromatic monocyclic heterocycles, such as indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, such as thiophene, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazole, furazane, oxadiazole or thiadiazole ring , Benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazo
  • Examples include non-aromatic unsaturated heterocycles.
  • Examples of the “3- to 15-membered saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, parper.
  • Hydropyrimidine perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazocine, oxolan, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, chetan, tetrahydrothiophene, tetrahydro Thiopyran, perhydrochepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydro Razan, Tetrahydrooxadiazole (Oxadiazolidine), Tetrahydrooxazine, Tetrahydroxadiazine, Perhydrooxazepine, Perhydrooxadiazepine, Tetrahydrothiadiazol
  • Examples of the "substituent" in "(2) having a substituent! /? Heterocycle” as a substituent of ring ⁇ include, for example, a hydrocarbon group (this "hydrocarbon The “group” represents the same meaning as the “hydrocarbon group” in the “(1) substituent, which may have a substituent as the substituent of the ring A”.), An amino group And sulfo group, halogen atom, carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thixo group, hydroxyl group, methoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group or acetyl group.
  • Examples of the "protecting group” in "(3) having a protecting group! / May be an amino group" as a substituent of ring A include, for example, a substituent.
  • Examples of the hydrocarbon group include a good hydrocarbon group, a sulfo group, and a substituent, and a sulfonyl group bonded to the hydrocarbon group.
  • the “hydrocarbon group having a substituent” may be the same as “(1) a hydrocarbon group having a substituent” as the substituent of the ring A. Represents meaning.
  • “(3) Having a protecting group! / Amino group that may have a protecting group” means the number of protecting groups that may have one or two protecting groups selected from the above “protecting group”. When is two, each protecting group may be the same or different.
  • the "(12) protecting group! / May be a hydroxyl group” or "(13) a mercapto group optionally having a protecting group”
  • the “hydrocarbon group having a substituent” may be referred to as “(1) having a substituent! /, Or a hydrocarbon group” as the substituent of the ring A. Represents the same meaning.
  • substituent of ring A "(14) may have a substituent! /, May be a rubamoyl group” or "(15) may have a substituent! /?
  • the “substituent” in the “sulfamoyl group” includes, for example, a hydrocarbon group and the like having a substituent.
  • “having a substituent as a hydrocarbon group” means “(1) having a substituent as a substituent of the ring A! The meaning is the same as “group”.
  • the substituent of ring A is preferably a C14 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., an oxo group, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • the "5- or 6-membered ring" represented by ring A 1 contains 1 to 3 heteroatoms in addition to X and Y, and further selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power. Moyo.
  • Examples of the "5- or 6-membered ring" represented by ring A 1 include “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” or “5- or 6-membered monocyclic heterocycle”.
  • Examples of the “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, and cyclohexagen ring.
  • ⁇ 5- or 6-membered monocyclic heterocycle '' includes, for example, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, tetrahydropyridine, tetrahydrovirazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, tetrahydrotriazine, dihydrofuran, dihydrofuran Pyran, dihydrothiophene, dihydrothiopyran, dihydroisoxazole, dihydroisothiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine , Piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran,
  • ring A 1 may further have 1 to 3 optional substituents in addition to the substituent (for example, oxo group) shown in the general formula (1-1). Good.
  • This optional substituent may be introduced at the substitutable position of ring A 1 , and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, when the number of substituents on the ring A 1 is 2 or more, For example, two of the substituents on the ring A 1 is connexion such with ring A 1 atom, it may form a ring.
  • Examples of the ring formed include a C3-7 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) and the like.
  • Examples of the substituent of the ring A 1 include the substituents exemplified as the substituent of the ring A.
  • the ring A 1 is preferably, for example, cyclopentane, cyclopentene, pyrrolidine, imidazolidine, tetrahydrooxazole, tetrahydrothiazole, or (1R, 5S) 3azabicyclo [3. 1. 0] hexane ring, etc. More preferred is cyclopentane or pyrrolidine.
  • Preferred examples of the substituent other than the substituent represented by the general formula (1-1) of ring A 1 include a C14 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, and butyl, a hydroxyl group, and a halogen atom. It is done.
  • Examples of the "5- or 6-membered ring" represented by ring A 2 include “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” or “5- or 6-membered monocyclic heterocycle”.
  • Examples of the “5- or 6-membered monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentagen, and cyclohexagen ring.
  • Examples of the ⁇ 5- or 6-membered monocyclic heterocycle '' include pyran, thiopyran, oxazine, thiazine, pyrroline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, tetrahydrotriazine, dihydro Furan, dihydrobilane, dihydrothiophene, dihydrothiopyran, dihydroisoxazole, dihydroisothiazole, dihydrooxazine, dihydrothiazine, pyrrolidine, pyrazolidine, piperidine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrofuran, tetrahydro Pyran, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran,
  • the ring A 2 may further have 1 to 3 optional substituents in addition to the substituent represented by the general formula (1-2) (for example, oxo group). Good.
  • This optional substituent is a substitution of ring A 2
  • the respective substituents may be the same or different.
  • the number of substituents on the ring A 2 is 2 or more, For example, connexion such together two of the substituents on the ring A 2 is the ring A 2 of the atoms, they may form a ring.
  • Examples of the ring formed include a C3-7 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) and the like.
  • Examples of the substituent other than the substituent represented by the general formula (I 2) of ring A 2 include the substituents exemplified as the substituent of ring A.
  • the ring A 2 is preferably, for example, cyclopentane or cyclopentene.
  • Preferred examples of the substituent other than the substituent represented by the general formula (1-2) for ring A 2 include a C14 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, and butyl, a hydroxyl group, and a halogen atom.
  • hydrocarbon group of "having a substituent! /, May be! /
  • a hydrocarbon group” represented by D and G is, for example, a divalent linear or branched group.
  • aliphatic hydrocarbon groups examples include “a divalent C1-8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • divalent C18 aliphatic hydrocarbon group include C 1— such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, sec butylene, tert-butylene, pentylene, hexylene, heptylene, or octylene group.
  • alkylene groups such as beylene, probelene, butylene, pentylene, hexylene, heptenylene, octenylene, butagenylene, pentagenylene, hexagenylene, heptagenylene, octagenylene, C2-8 alkylene groups such as hexatrieneylene, heptatriylene, or otatrienelene groups such as ethylene, propylene, butynylene, pentylene, hexynylene, heptylene, octylene , Butazinylene, Pentadiylene, Hexazinylene, Heptazinylene, Octajinylene And C2-8 alkylene groups such as oxatriylene, heptatriylene, and otatriylene groups.
  • This “hydrocarbon group” may be substituted with the “substituent” in the “hydrocarbon group” as “(1) substitu
  • D includes, for example, a C16 alkylene group or a C2-6 alkylene group.
  • the “having a substituent which may have a substituent” represented by G has the same meaning as “(2) a heterocyclic group which may have a substituent” as the substituent of the ring A.
  • a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle this ⁇ 5- or 6-membered monocyclic heterocycle '' is referred to as ⁇ 5- or 6-membered monocyclic heterocycle '' in the ring A. Which means the same meaning), and more preferably
  • Examples of the "optionally oxidized sulfur atom" represented by E, E 1 and E 2 include one S-, -SO or -SO-.
  • E, E 1 and E 2 are preferably an optionally oxidized sulfur atom, more preferably 1 S or 1 SO—.
  • the "acidic group" of the "protected! ⁇ acidic group” represented by J represents an “acidic group” that may be protected by the “protecting group”,
  • R 1M represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • hydrocarbon group which may have a substituent represents “(1) a hydrocarbon group which may have a substituent” as a substituent of the ring A. ;)), Phosphono (—PO (OH))
  • Bronsted acid refers to a substance that gives hydrogen ions to other substances.
  • nitrogen-containing ring residue having a hydrogen atom that can be deprotonated include:
  • acidic group includes, for example, a carboxy group.
  • the "protecting group” may have a substituent! /? A hydrocarbon group, an amino group optionally having a protecting group, or a protecting group.
  • a hydroxyl group etc. are mentioned.
  • “having a substituent may be a hydrocarbon group”
  • “having a protecting group may be an amino group”
  • “having a protecting group may be a hydroxyl group. ”As the substituent of the ring A,“ (1) a hydrocarbon group having a substituent ”or“ (3) a protecting group! /, Or an amino group ”.
  • the meanings are the same as “group” and “(12) a protecting group!
  • Preferred examples of the protecting group include “hydrocarbon groups which may have a substituent”, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert butyl and the like.
  • Preferred examples of J include an optionally protected carboxy group, and more preferred is COOR (wherein R represents a hydrogen atom or a C18 aliphatic hydrocarbon group). ), More preferably COOH.
  • the "C18 aliphatic hydrocarbon group" represented by R includes, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl group C18 alkyl group such as vinyl, probe, butenole, pentenole, hexenore, heptenole, octenole, butageninole, pentagenyl, hexagenyl, heptaenyl, octagenyl, hexatrienyl, heptatrienyl C2-8 alkenyl groups such as thiol or otatrienyl groups, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl
  • hydrocarbon group which may have a substituent represented by W is the same as “(1) the hydrocarbon group which may have a substituent” as the substituent of the ring A. Represents meaning.
  • W for example,
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C1-4 aliphatic hydrocarbon group
  • R 2 has a substituent and may be V, or a hydrocarbon group
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C14 alkyl group, and specific examples include a hydrogen atom, methyl or ethyl.
  • hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 2 may be "(1) a substituent which may be present in the substituent of the ring A”. It has the same meaning as “hydrocarbon group”.
  • R 2 preferably has a substituent! /, But may also be a C 1-8 aliphatic hydrocarbon group (the “C 18 aliphatic hydrocarbon group” is the ring A substituent. From the definition of “C1-12 aliphatic hydrocarbon group” defined as “hydrocarbon group” in “(1) with substituents! May have a substituent group! /, A 3-8-membered saturated cyclic hydrocarbon group (the “3-8-membered saturated cyclic hydrocarbon group” is the above ring) “Hydrocarbon” in “(1) Have a substituent! From the definition of “3-15-membered saturated cyclic hydrocarbon group” defined as “group”, those having 3-8 members can be selected.
  • An optionally substituted phenyl, or an optionally substituted (C3-8 cycloalkyl) -one (C 1-4 aliphatic hydrocarbon) group (where “C3 8 "Cycloalkyl” includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, and "C14 aliphatic hydrocarbon” includes methyl, ethyl, propyl or butyl.) More preferably, a C1-8 aliphatic hydrocarbon group, or an optionally substituted (C 3-8 cycloalkyl) one (C1-4 aliphatic hydrocarbon) group may be mentioned. It is done.
  • the “substituent” in the “hydrocarbon group” which may have a substituent as R 2 is preferably (1) a substituent (for example, a C14 alkyl group, an amino group, a sulfo group, a halogen atom).
  • a cyclic hydrocarbon group which may have an atom, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an oxo group, a thixo group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an acetyl group, etc.
  • Substituents for example, C14 alkyl group, amino group, sulfo group, halogen atom, carboxyl group, cyano group, nitro group, oxo group, thixo group, hydroxyl group, methoxy group, trifluoromethyl group, trifluoro group) Methoxy group, acetyl group, etc.
  • halogen atom fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • (11) carboxyl group (14) oxo group, (16) hydroxyl group (17) Meto Ci, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, cyclohexylmethyloxy, benzyloxy and the like, wherein the alkoxy group is substituted with a halogen atom, etc.
  • C3-8 cycloalkyloxy groups such as cyclohexyloxy (the C3-8 cycloalkyloxy group may be substituted with a halogen atom, etc.), (19) methyl Group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen atom, (28) methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, tert butoxy carbo ol etc.
  • an EP2 antigen which may have an EP3 antigen action is a compound which may have an EP3 antigen action in addition to an EP2 antigen action.
  • EP2agost and EP2agost with EP3agost action, which do not have EP3agost action An EP2 agonist having an EP3 agonist action is preferred.
  • the nerve regeneration and Z-protecting agent comprising the EP2 antigen which may have the EP3 antigen action of the present invention.
  • the agent of the present invention comprising the EP2 antigen which may have the EP3 antigen action of the present invention.
  • One or more types of i) an EP2 attribute that may have an EP3 attribute action, and (ii) an EP2 attribute and (iii) an EP3 attribute -Use in combination with one or more selected from the list.
  • the EP2 attribute is preferably an EP2 attribute having an EP3 attribute action.
  • EP2 antigen a compound that selectively acts on EP2 may or may not have a preferable EP3 antigen action.
  • a compound that selectively acts on EP3 may or may not have a preferable EP2 agonist action.
  • it may have one or more (i) EP 3 agonist action, and may have two or more types: (2) one or more (ii) EP2 agonist and / or one or more (Iii) EP3 agonist may be contained in the same preparation, and may be one or more (i) EP2 agonist that may have EP3 agonist action.
  • one or more (ii) EP2 agonists and Z or one or more (iii) EP3 agonists may be administered in separate formulations, ie, combined administration forms. This combined administration includes simultaneous administration and administration by time difference.
  • Administration by time difference may be, for example, (i) having EP3 agonist action, but administering EP2 agonist first, and (ii) EP2 agonist and Z or (iii ) EP3 agonist may be administered later.
  • (ii) EP2 agonist and Z or (iii) EP3 agonist are administered first, and (i) has EP3 agonist action! /, May! / EP2 agonist may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • one or more (i) EP2 agonists that may have an EP3 agonist action, and one or more (ii) EP2 agonists and Z or one or more (iii) EP3 agonistists May be contained in the same preparation.
  • EP2 agonist which may have EP3 agonist action
  • EP2 agonist and EP3 agonistist are not limited to known compounds. This includes everything that will be found in the future.
  • EP2 agonists include, for example, compounds described in European Patent Application Publication No. 860430, compounds described in International Publication No. 99Z33794, and European Patent Application Publications.
  • EP3 gateway includes, for example, compounds described in WO98Z34916 pamphlet, compounds described in JP-A-07-233145, compounds described in JP-A-10-168056, Compounds described in JP-A-11-012249, compounds described in pamphlet of WO99Z25358, compounds described in JP-A-7-215929, compounds described in JP-A-8-239356, pamphlet of WO97Z05091 And TEI-3356, M & B-28767, GR63799X, SC-46275, enprostill or salprostone, and the like.
  • a salt thereof an N-oxide, an S-oxide, a solvate or a prodrug thereof, or a cyclodextrin encapsulant thereof
  • a contact compound For example, a contact compound.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (1-1)
  • ring A 1 may contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom in addition to X and Y, and may further have a substituent.
  • a 5- or 6-membered cyclic group ⁇ 1 represents an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom
  • R represents a C1-8 aliphatic hydrocarbon group, and other symbols are the same as above.
  • ring 2 may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and may further have a substituent.
  • a 5- or 6-membered cyclic group, and the other symbols have the same meaning as defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C1-4 aliphatic hydrocarbon group
  • R 2 may have a substituent !, and represents a hydrocarbon group
  • the compound represented by the general formula (1-3) is more preferably the general formula (1-4)
  • E 2 represents a sulfur atom which may be acidified, and other symbols have the same meaning as described above).
  • the general formula (1-1) includes the general formula (1-5)
  • a compound represented by the formula (wherein all symbols have the same meaning as described above) is also preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound, salt thereof, N-oxide, S-oxide, solvate or prodrug thereof, or cyclodextrin described in Examples. Inclusion compound and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) includes 2- ⁇ [2- ((4S) 4 ⁇ (IE, 3R) — 3— [1 4 fluorobutyl) cyclobutyl] 3 hydroxy 1 probe ⁇ 2 Oxo-1,3 oxazolidin-3yl) ethyl] sulfar ⁇ -1,3 thiazo one loupe 4 single rubonic acid (hereinafter abbreviated as compound A), 2 — [(2— ⁇ (4S) — 4 [(IE, 3R) —8 Fluoro 3 hydroxy-1,4,4 dimethyl 1 otatur] 2 oxo 1,3 oxazolidin 3 —yl ⁇ ethyl) thio] 1,3 thiazole -4-strength rubonic acid, (2E) — 7— ⁇ (1R, 2R) -2-[(lE, 3S, 5S) — 3 Hydroxy-5-methyl 1 nonone] 5 oxocyclopentyl ⁇ 2
  • the bond of X—D or the bond of Y—W may represent the above ex configuration, ⁇ configuration, or any mixture thereof.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable and a water-soluble salt is preferable.
  • Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.), alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (eg tetra Methyl ammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclobenzylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl lumine D dolcamine etc.) or acid addition salts.
  • alkali metal potassium, sodium, etc.
  • alkaline earth metal calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts eg tetra Methyl ammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclobenzylamine, benzyl
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate.
  • organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methane sulfonate salts, ethane sulfonate salts, benzene sulfonate salts, toluene sulfonate salts, isethionate salts, glucuronate salts, and darconate salts.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the salt includes a quaternary ammonium salt.
  • the quaternary ammonium salt include those in which the nitrogen atom of the present compound is quaternized with an RQ group.
  • the R ° group represents a C18 alkyl group or a C18 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the compound of the present invention can be converted to N-talide by any method.
  • Examples of the N-oxide include those in which the nitrogen atom of the compound of the present invention is oxidized.
  • the compound of the present invention can be converted to S-talide by any method.
  • S as a talented koxide Examples thereof include those in which the sulfur atom of the compound of the present invention is oxidized.
  • the compound of the present invention is prepared by the method described in JP-B-50-3362, 52-31404 or 61-52146 using ⁇ -, j8- or ⁇ -cyclodextrin, or a mixture thereof. By using it, it can be converted into a cyclodextrin inclusion complex. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
  • prodrug of the compound of the present invention examples include compounds that can be converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • the prodrug of the compound of the present invention when the compound of the present invention has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoyl, Alcoholation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbolation, tetrahydrofuraration, pyrrolidylmethylation, bivaloyl Oxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); when the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group was acylated, alkylated, phosphoric acid or boric acid Compound (eg,
  • the prodrug of the compound of the present invention may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound of the present invention changes to the compound of the present invention under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. There may be.
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.) [0071] [Method for producing compound of the present invention]
  • the compound represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, JP-A-52-27753, JP-A-55-100360, WO03Z074483, WO05Z053707.
  • rings A P , D P , G P and / have the same meaning as rings A, D, G and J, respectively).
  • ring A P, D P, G P and J P is a carboxyl group, a hydroxyl group, when Ru contains an amino group or thiol group, which groups are protected if protection is required Ru stuff And.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • R 2Q1 represents C1-4 alkyl and has the same meaning as W ⁇ SW 1.
  • W 1P force S carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group
  • those groups Can be produced by subjecting the compound shown below to the following reaction and further subjecting it to a deprotection reaction of the protecting group, if necessary. Monkey.
  • This reaction is known and is performed, for example, in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, etc.) in the presence of sodium hydride at a temperature of 15 to 30 ° C.
  • an organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group is known and can be carried out by the following method.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • Examples of the protective group for the hydroxyl group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, Trimethylsilyl (TMS) group, Triethylsilyl (TES) group, tert Butyldimethylsilyl (TBDMS) group, tert Butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, Acetyl (Ac) group, Pivaloyl group, Benzyl group, Benzyl (Bn) group , P-methoxybenzyl group, allyloxycarbol (Alloc) group, 2,2,2-trichloro ethoxycarboro (Troc) group, and the like.
  • TMP 2-tetrahydrovinyl
  • TMS Trimethylsilyl
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl), -L) Ethoxycarbol (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoro-methoxy group
  • Examples include a sulfonyl group, a benzyl (Bn) group, a p-methoxybenzyl group, a benzyloxymethyl (BOM) group, and a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than the above.
  • T is a group that can be easily and selectively eliminated other than the above.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out in, for example, an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, etc.) in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • an alkali metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, etc.
  • organic solvent eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the deprotection reaction under an acid condition is carried out, for example, by using an organic acid (eg, acetic acid, trifluoro) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.).
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoro
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • acetic acid roacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • inorganic acids eg hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof eg, hydrogen bromide Z acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis may be carried out, for example, with a solvent (eg, ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.) , Benzene (for example, benzene, toluene, etc.), ketone (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrinole (for example, acetonitrile), amide (for example, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate , Acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof) in the presence of a catalyst (for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure or It is carried out at a temperature of about 0 to 200 °
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out by using, for example, tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at about 0 to 40 ° C. At a temperature of
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by using an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2, or a solution thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). ) In the presence of powdered zinc, it is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2, or a solution thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out by, for example, trapping in an organic solvent (for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Reagents eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts eg, 2-ethyl
  • Metal complexes eg tetrakistriphenylphosphine
  • phosphine reagents eg triphenylphosphine
  • the deprotection reaction may be performed by the method described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, for example. Togashi.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using these deprotection reactions properly.
  • This reaction is well known, for example, (R) -2-methyl CBS-oxazaborolidine or (S) -2-methyl-CBS oxaxyl in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, methanol, dichloromethane, etc.).
  • an organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, methanol, dichloromethane, etc.
  • cerium chloride in the presence or absence of zaborolidine
  • a reducing agent sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane dimethylsulfide complex, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • R 2 ° 2 is an aryl group (for example, 1-phenyl 1H-tetrazolyl group, phenol group, etc.), R 2 ° 3 is a protecting group (for example, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group)
  • R 1P and R 2P have the same meaning as R 1 and R 2 respectively, provided that R 1P and R 2P contain a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group. And these groups are protected when protection is required.
  • This reaction is publicly known, for example, the presence of a base (eg, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, butyllithium, etc.) in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxetane, toluene, dimethylformamide, etc.)
  • a base eg, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, butyllithium, etc.
  • organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxetane, toluene, dimethylformamide, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • the compound represented by the general formula (lb) includes a compound represented by the general formula ( ⁇ ) and a general formula (VI).
  • R 2 ° 5 and R 2 ° 6 each independently represent an aryl group (eg, a phenyl group), Q— is a halogen ion, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by can be prepared by subjecting it to the following reaction and, if necessary, subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reaction is publicly known, for example, the presence of a base (eg, lithium diisopropylamide, butyllithium, sodium hydride, etc.) in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxytane, toluene, dimethylformamide, etc.)
  • a base eg, lithium diisopropylamide, butyllithium, sodium hydride, etc.
  • organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxytane, toluene, dimethylformamide, etc.
  • w 3 ⁇ 4 w 2 has the same meaning. However, when w 2P contains a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, these groups are protected if protection is required.
  • the compound can be produced by subjecting it to a reductive amination reaction and, if necessary, subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), a reducing agent (eg, cyanoborohydride).
  • a reducing agent eg, cyanoborohydride.
  • Sodium, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, pyridine borane, etc. in the presence of about 0-100 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the same method as described above.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath, a microwave or the like, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the agent of the present invention is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • EP2agost which may have EP3 agonist action, has nerve regeneration and Z or protective action, so peripheral nervous system diseases such as lower and upper motor-Euron disease (e.g. muscle atrophy) Lateral sclerosis, paraneoplastic syndrome, progressive bulbar paralysis, progressive muscular atrophy, primary lateral sclerosis, progressive pseudobulbar paralysis, post-polio syndrome, hereditary spinal muscular atrophy (type I Spinal muscular atrophy (Wuerdonig Hoffmann's disease), type II (intermediate) spinal muscular atrophy, type spinal muscular atrophy (Vuorwald Kugelberg-Vrander disease), type IV spinal muscular atrophy), Nerve root disease (for example, disc herniation, spinal stenosis, cervical spondylosis, etc.), plexus disease (for example, acute brachial plexitis), thorax Outlet pressure syndrome, peripheral neuropathy (eg mono-europathy, multiple mono-europathy, multiple-europathy, Guillain-Barre syndrome, hereditary-europathy (eg,
  • the agent of the present invention also has an effect of increasing cauda equina nerve blood flow, for example, prevention of back pain, lower limb pain, lower limb numbness, intermittent claudication, bladder disorder, rectal disorder, or sexual dysfunction and the like. It is effective for Z or treatment, and can be used, for example, as a preventive and Z or therapeutic agent for spinal stenosis or cervical spondylosis.
  • the neuroprotective action includes an action for preventing a decrease in nerve function and an action for preventing nerve necrosis.
  • the agent of the present invention comprises 1) supplementation and Z or enhancement of the prophylactic and Z or therapeutic effects of the compound, 2) kinetics of the compound 'improvement of absorption, dose reduction, and Z or 3) In order to reduce the side effects of the compound, it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the combination of the agent of the present invention and other agents may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be performed by administering the agent of the present invention first and administering other agents later, or administering other agents first and administering the agent of the present invention later. Needless to say, each administration method is the same or different!
  • the disease that exerts a preventive and Z- or therapeutic effect by the above combination is not particularly limited.
  • agents for complementing and enhancing Z or therapeutic effect of prevention and Z or treatment of spinal canal stenosis of the agent of the present invention include, for example, prostaglandins, prostaglandin derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (Nonsteroidal anti-inflammatory drug: NSAID), vitamins, muscle relaxants, antidepressants, nitric oxide synthase inhibitors, aldose reductase inhibitors, poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors, excitatory amino acid reception Antagonists (e.g. NMDA receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, etc.), radical strength agents, astrocyte function improvers, phosphodiesterase (PDE) inhibitors or immunosuppressants (e.g. cyclosporine, FK506) Etc.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • PARP poly ADP ribose polymerase
  • PDE phosphodiesterase
  • immunosuppressants e.g. cyclosporine
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antigens.
  • Examples of PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP) or TX receptors (TP).
  • Examples of the prostaglandin derivative include limaprost, limaprostore adetas, and beraprost.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate combination, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethylisopropylazulene, bufuexamac, ferrobinac, diclofenac , Tolmetine sodium, clinolinyl, fenbufen, nafumetone, progourmetacin, indomethacin phanesyl, acemetacin, progourmetasin maleate, amphenac sodium, mofuazolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen , Flurbiprofen axetil, ketoprofen, phenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, mouth So
  • Examples of the muscle relaxant include triperisone hydrochloride, chlorzoxazone, chlormezanone, methorubamol, fenprobamate, pridinol mesylate, clofenecin rubamate, noclofen, eperisone hydrochloride, afloqualone, tizadine hydrochloride, Examples thereof include alcohol chloride, squisametonium chloride, salt bottalaline, dantrolene sodium, panbromide bromide, and bromide bromide.
  • Examples of the antidepressant include tricyclic antidepressants and tetracyclic antidepressants.
  • tricyclic antidepressants include imibramin hydrochloride, descibramin hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, oral flavamine hydrochloride, amoxapine, or doslevine hydrochloride.
  • Examples of tetracyclic antidepressants include maprotiline or mianserin.
  • Examples of the phosphodiesterase (PDE) inhibitor include a PDE3 inhibitor, a PDE4 inhibitor, a PDE5 inhibitor, and the like.
  • Examples of PDE4 inhibitors include Cilomilast (trade name: Ariflo), Roflumilast (BY—217), Arofylline, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD—12—281, CC
  • PDE5 inhibitors include sildenafil (Sildenafil citrate) and the like.
  • PDE inhibitors include NT-702 and the like.
  • the Ichisani ⁇ containing synthase inhibitors for example, New omega - Monomechiru L- arginine (L- ⁇ ), ⁇ ⁇ - Toro L alginate - down (L- ⁇ ), ⁇ ⁇ - Toro L arginine methyl ester (L ⁇ ), ⁇ ⁇ amino-L argine (L ⁇ ), ⁇ ⁇ — cyclopropyl L argine (L-CPA), N ⁇ ⁇ aryl L argine (L ⁇ AL ⁇ ), ⁇ ⁇ —- Toro L Arginine— ⁇ Nitrore-Lide, ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ — Dimethylargine, 2-Iminobiotin, S-Methyl-L-thiocitrulline, S-Ethyl-L-thiocitrulline, L-thiocitrulline, L—homothio Citrulline, 2-iminobiperidine, 2-iminohomo Piperidine
  • aldose reductase inhibitor examples include tolrestat, epalrestat, 3,4 dihydro 2,8 diisopropyl 3 thixo 2-1,4-benzoxazine 4 acetic acid, imirestat, zenarestat and the like.
  • PARP poly ADP ribose polymerase
  • the weight ratio of the agent of the present invention to other agents is not particularly limited.
  • agents may be administered in combination of any two or more of the same or different species.
  • agent of the present invention In order to use the agent of the present invention for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dose varies depending on the drug used in the present invention, and also varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually in the range of lng to lOOmg per adult per dose.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • oral administration It is used as a solid preparation for internal use, a liquid preparation for internal use, and an injection, a preparation for external use, a suppository, an eye drop or an inhalant for parenteral administration.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are used as they are or, for example, excipients (for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (For example, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agents (for example, calcium calcium glycolate), lubricants (for example, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents ( For example, it is mixed with glutamic acid, aspartic acid, etc.) and formulated into a conventional method.
  • excipients for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders for example, hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrating agents for example, calcium calcium glycolate
  • lubricants for example, magnesium stearate
  • stabilizers solubil
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of a material that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain, for example, a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent, etc.
  • These contain one or more active substances and are produced by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, Oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (eg beeswax, whale wax, ceresin etc.), surfactants (eg polyoxyethylene, etc.) Alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (eg cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (eg dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg lyophilic petrolatum, white petrolatum,
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces. For example, lower alcohols (for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (for example, carboxymethylcellulose, hydroquine chinose resinose, hydroxypropino resinose, ethino resinose, etc.), neutralizer ( For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (eg, polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption accelerators and anti-rash agents, alone or in combination. Used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers ( For example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters and rash prevention agents selected from a single type or a mixture of two or more types. In addition, it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents, etc. Yes.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized) Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in combination of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones.
  • one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives can be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride salt, sodium quenate, May contain isotonic agents such as citrate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents such as sodium chloride salt, sodium quenate
  • isotonic agents such as citrate.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • This injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, etc.
  • a solubilizing agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark
  • a sterile solid preparation such as a freeze-dried product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • Ophthalmic solutions for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, in-use dissolving ophthalmic solutions and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to known methods.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name)) , Stearic acid polyoxyl 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg, sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (eg, salted benzalcoum, parabens, etc.) are required Depending on your choice, you may include it. These are either sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving in sterilized or aseptic sterilized purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, or solutions for inhalation, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be in a form to be used.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents eg, coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonicity It is prepared by appropriately selecting an agent (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (for example, cariboxybule polymer, etc.), an absorption accelerator, and the like as necessary.
  • lubricants for example, stearic acid and its salts
  • binding Additives for example, starch, dextrin, etc.
  • excipients for example, lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (for example, salt benzalcoum, parabens, etc.), absorption enhancers, etc.
  • preservatives for example, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • absorption enhancers etc.
  • a nebulizer for example, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • a powder drug inhalation administration device is usually used when administering an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods. .
  • the agent of the present invention can be applied not only to humans but also to mammals other than humans (eg, monkeys, horses, horses, pigs, sheep, dogs, cats, rats, mice, etc.).
  • mammals other than humans eg, monkeys, horses, horses, pigs, sheep, dogs, cats, rats, mice, etc.
  • the agent of the present invention has nerve regeneration and Z or protective action, it is useful for the fundamental treatment of peripheral nervous system diseases.
  • the chromatographic separation points and the solvent in Katsuko indicated on the TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR data is ⁇ H-NMR data.
  • the inside of the box shown at the NMR site indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound names used in this specification generally refer to computer programs that name according to IUPAC rules, the power to use ACD / Name batch (registered trademark), or the IUPAC nomenclature. It is named accordingly. For example,
  • Example 7 Ethyl 2-( ⁇ 2— [(1! ⁇ , 23, 53) -2- (acetyloxy) -5- (hydroxymethyl) cyclopentyl] ethyl ⁇ thio) -1,3-thiazole-4 Carboxylate (Compound 7)
  • Potassium hexamethyldisilazide (0.5M toluene solution, 32. OmL) is slowly added dropwise to a solution of compound 5 (7. 20g) in dimethoxyethane (40. OmL) at 78 ° C and stirred at 78 ° C for 60 minutes. did.
  • a solution of compound 8 (2.93 g) in dimethoxyethane (40. OmL) was slowly added dropwise and stirred at 78 ° C. for 25 minutes.
  • the reaction temperature was raised to 0 ° C and stirred for 50 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 10 Ethyl 2— [(2— ⁇ (1R, 2S, 5R) — 2— (Acetyloxy) 5— [(1E) — 5 Cyclohexyl 4 Hydroxy 4 Methyl 1 Pentyl] cyclopentyl ⁇ Ethyl) thio] 1, 3 thiazole 4 carboxylate (compound 10)
  • Example 11 2— [(2— ⁇ (1R, 2R, 5S) —2— [(1E) -5 Cyclohexyl 4-hydroxy 4-methyl-1 pentyl] 5 hydroxycyclopentyl ⁇ ethyl) thio ] 1, 3 Thiazoles – 4 Powerful rubonic acid (Compound 11)
  • Example 12 2 — [(2— ⁇ (1R, 2S, 5R) — 2— (Acetyloxy) 5— [(1E) — 5 Cyclohexyl 4 Hydroxy 4 Methyl 1 Pentene] cyclopentyl ⁇ Ethyl) thio] 1,3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 12)
  • Example 13 (10S, 12E, 13aR, 16S, 16aR) — 10— (cyclohexylmethyl) 10 —methinore 1—oxo 1, 10, 11, 13a, 14, 15, 16, 16a—octahydro 1 2H, 8 H-7, 4— (Azeno) cyclopenta 5, 7] oxadithiacyclopentadecin 16-yl acetate (compound 13)
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, Concentrated.
  • Example 14 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R, 5S) — 2— [(IE, 4S) — 5 cyclohexyl 4 hydroxy 4 methyl 1 pentyl] 5 hydroxycyclopentyl ⁇ ethyl) Thi] 1,3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 14)
  • Example 17 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(IE, 4S) -5 Cyclohexyl 4-hydroxy 4-methyl 1-pentene 1-yl] 5 Oxocyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 thiazole-4 strong rubonic acid (compound 17): hereinafter abbreviated as compound 17.
  • Example 17 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2 — [(IE, 4S) —4 Hydroxy 4-methyl 1 nonen 1 yl] 5 oxocyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 thiazol 4 carboxylic acid (compound 17— 1)
  • Example 9 Example 10 ⁇ Example 11 using 5-( ⁇ 3-methyl-3-[(trimethylsilyl) oxy] octyl ⁇ sulfol) 1 phenol 1H-tetrazole instead of compound 5 ->
  • Example 17-> By subjecting to the same operation as Example 17, the title compound having the following physical property values was obtained.
  • Example 10 Using the corresponding compound instead of compound 5, the following compound was obtained by subjecting the same procedure as in Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 15 ⁇ Example 16 ⁇ Example 17 .
  • Example 18 2 — [(2— ⁇ (1R, 5R) — 2-oxo 5 — [(1E) — 8, 8, 8 trifluoro 4 hydroxy 1 4-methyl 1 octatur] cyclopentyl ⁇ ethyl) Thio] 1, 3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 18-1)
  • Example 18 (4): 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) —2— [(IE) —4 Hydroxy-1,4,8 dimethyl
  • Example 18 (8): 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(1E) — 4 Hydroxy-1,4,7 dimethyl
  • Example 18 (11) 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(1E) — 4-hydroxy-1- 4-methyl-1- 1-octene 5--1-in 1-yl ] 5-Oxocyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 18-11)
  • Example 18 (2— [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(1E) — 4-hydroxy-1-methyl-1-octene 1 yl] 5 oxocyclopentyl ⁇ ethyl) Thio] 1,3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 18-15)
  • Example 18 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(1E) — 4-Hydroxy-1-4-methyl-1 decene-1-yl] 5 -oxocyclopentyl ⁇ ethyl Thio] 1, 3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 18-18)
  • TLC: Rf 0.53 (ethyl acetate: methanol: acetic acid 15: 1: 1);
  • Example 19 Ethyl 2-( ⁇ 2— [(1R, 2R) — 2— ((IE, 5 ⁇ ) — 4— ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ 1, 5 Nonagen 1 ) -5-oxocyclopentyl] ethyl ⁇ thio) -1,3 thiazole-4 carboxylate (compound 19)
  • Example 9 using 1-phenol-5- ( ⁇ (4E) -3 [(trimethylsilyl) oxy] -4-alkylate 1-yl ⁇ sulfol) 1H-tetrazole instead of compound 5 ⁇
  • Example 11 Example 15 ⁇
  • Example 16 was followed in the same manner as in Example 16 to obtain the title compound (210 mg) having the following physical property values.
  • Example 20 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) —2 — [(lE, 5E) -4-hydroxy 1,5 nonagen 1 yl] 5 oxocyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 Thiazole 4 Strong rubonic acid (Compound 20)
  • Example 9 Example 9 ⁇ Example 11 ⁇ Example 15 using the corresponding compound instead of Compound 5
  • Example 16 The same operation as in Example 20 was performed to obtain the following compound.
  • Example 20 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(1E) — 6 Cyclobutyl 1-hydroxy 1 hexene 1 yl] 5 oxocyclopentyl ⁇ ethyl ) Thio] 1,3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 20-1)
  • Example 24 2— [(2— ⁇ (2R) — 2— [(1E) — 5 cyclohexyl 4 hydroxy — 4 methyl 1 pentyl] 5 — oxo 1-pyrrolidyl ⁇ Echiru) Chi] 1, 3 Thiazole 4 Carboxylic acid (Compound 24-1)
  • Example 25 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(IE, 4R) —5 Cyclohexyl 4 Hydroxy 4-methyl 1-pentene 1-yl] 5 o Xocyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1,3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 25)
  • Example 9 Example 10 ⁇ Example 11 using the corresponding compound instead of compound 5.
  • Example 17-> By subjecting to the same operation as Example 17, the following compounds were obtained.
  • Example 25 2 — [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2 — [(IE, 4R) —4 Hydroxy-4-methyl
  • Example 25 (6) 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) —2— [(IE, 4S) —6 cyclopentyl-4 hydroxy-1-4-methyl-1-hexene-1-yl] —5—Oxocyclopentyl ⁇ Thio) 1, 3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 25-6)
  • Example 25 2— [(2— ⁇ (1R, 2R) — 2— [(IE, 4S, 7S) — 4-hydroxy-4, 7
  • Example 25 (9): 2 — [(2— ⁇ (1R, 5R) — 2-Oxo 5— [(IE, 4S) — 7, 7, 7 Trifluoro 4 Hydroxy 1 4 Methyl 1 Heptene 1 Yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 thiazole 4 carboxylic acid (compound 25— 9)
  • Example 26 Ethyl 2— ( ⁇ 2— [(1R, 2S, 5R) — 2— (Acetoxy) — 5— ((IE) — 4
  • Example 27 2 — ( ⁇ 2 — [(1R, 2R, 5S) — 2 — ((IE) — 4 ⁇ [(1,1-dimethylethyl) (dimethyl) silyl] oxy ⁇ 7 methyl-1,7-octadiene 1 -Yl) -5 Hydroxycyclopentyl] ethyl ⁇ thio) -1,3-thiazole 4-strength rubonic acid (compound 27)
  • Example 28 Ethyl 2-( ⁇ 2-[(lR, 2R, 5S) — 2 — ((IE) — 4 ⁇ [(1, 1 dimethylethyl) (dimethyl) silyl] oxy ⁇ 7 methyl-1,7— Octagen 1 yl) —5 Hydroxycyclopentyl] ethyl ⁇ thio) 1, 3 Thiazole 4-carboxylate (Compound 28)
  • Example 29 Ethyl 2-( ⁇ 2 — [(1R, 2R) — 2— ((IE) — 4-— ⁇ [(1,1-dimethylethyl) (dimethyl) silyl] oxy ⁇ 7 Methyl-1 , 7-octagen 1-yl) 5-oxocyclopentyl] ethyl ⁇ thio) 1, 3 thiazole-4 carboxylate (compound 29)
  • reaction solution was cooled to room temperature and 1N hydrochloric acid was added.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was filtered through Celite (trade name) and concentrated.
  • Example 34 (1) Example 34 (2)
  • compound 24-2 or 2— [(2— ⁇ (2R) — 2— [(IE) — 4-hydroxy-4, 7 dimethyl-1, 7-octagen-1-yl] -5 oxo-1 pyrrolidi - Le ⁇ Echiru) Chio] using 1, 3 Chiazoru 4 Ichiriki carboxylic acid, example
  • Example 34 2— [(2— ⁇ (2R) — 2— [(IE, 4S) — 4-hydroxy-4, 7 dimethyl]
  • Example 34 (2) 2— [(2— ⁇ (2R) — 2— [(IE, 4S) — 4-hydroxy-4, 7 dimethyl — 1, 7-octagen 1-yl] 5 — oxo 1 pyrrolidyl ⁇ ethyl) thio] 1, 3 thiazole-4 strong rubonic acid (compound 34— 2)
  • EP2agost which may have EP3agost action is nerve regeneration and Z or It has been proved to have a protective action by, for example, the following experiment.
  • the entire operation was based on basic biological methods and utilized routine methods.
  • the measurement method of the present invention is obtained by adding measurement accuracy and Z or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as follows. The detailed experimental method is shown below.
  • Rat EP2 receptor forced expression cells contained 10% tussive fetal serum (FBS, JRH) and Penicillin Streptomycin Glutamine (GIBCO, 10378-016) The cells were cultured in a 37 ° C incubator (5% CO 2) using Minimum Essential Medium 5 & 816 (318111 & Co., ⁇ 14526). Cells that have reached confluence
  • the prepared suspension was seeded in a 24-well plate so that the number of cells was 5 .OxlO per 1 cell, and cultured for 48 hours.
  • each well of the plate is washed with Minimum Essential Medium Alpha Medium (, --MEM medium; GIBCO, 41061-029 (500 / z L)) and ⁇ -MEM containing diclofenac sodium (2 ⁇ mol / L).
  • the medium 500 ⁇ L was added, and the cells were cultured for 10 minutes in a 37 ° C. incubator (5% CO 2). Then remove the medium and place on each well of the plate.
  • each of the serum buffer ( ⁇ -MEM medium containing 1% sushi serum albumin (BSA) containing diclofenac sodium (2 ⁇ mol / L) and isobutylmethylxanthine (IBMX, ImmolZL)) was added and incubated again for 10 minutes. .
  • BSA sushi serum albumin
  • IBMX, ImmolZL isobutylmethylxanthine
  • the frozen sample is thawed and transferred to a microcentrifuge tube, centrifuged (15, OOOrpm, 4 ° C, 3 minutes), and then the supernatant (500 was recovered. This supernatant was added to the extraction solution (tri-n-octylamine). (0.5 molZL-containing black mouth form solution) was added to 500 / z L and centrifuged again (15, OOOrpm, 4 ° C, 3 minutes), and the upper layer (100 L) was recovered. The cAMP concentration was measured using cAMP EIA NAMSUM (cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences) as a sample.
  • cAMP EIA NAMSUM cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences
  • Rat EP3 receptor forced expression cells contained 10% sushi fetal serum (FBS, JRH) and Penicillin Streptomycin Glutamine (GIBCO, 10378-016) The cells were cultured in a 37 ° C incubator (5% CO 2) using Minimum Essential Medium 5 & 816 (318111 & Co., ⁇ 14526). Cells that have reached confluence
  • the prepared suspension was added to a 96-well plate for F DSS-3000 (Hamamatsu Photonitas) at 100 ⁇ L per well and cultured for 48 hours.
  • Fura2 loading buffer Fura2 —— (5 ⁇ , HEPES (10 mmol / L), probenecid, 2.5 mmol / L) and indomethacin ( Indomethacin, 20 ⁇ mol / L) containing 10% FBS-containing MEM medium
  • Fura2 loading buffer Fura2 —— (5 ⁇ , HEPES (10 mmol / L), probenecid, 2.5 mmol / L) and indomethacin ( Indomethacin, 20 ⁇ mol / L) containing 10% FBS-containing MEM medium
  • the Fura2 loading buffer is then removed and the wash buffer (probenecid (probenecid, 2.5mmolZL) and indomethacin (indomethacin, 2 ⁇ : ⁇ ) is included.
  • 0.1% BSA-containing Hanks—HEPES buffer was used to wash each well twice (x Lx2), and atsy buffer (probenecid, 2.5 mmol / L) and indomethacin (2 ⁇ m)
  • the cells were incubated in a 37 ° C incubator (5% CO) for 30 minutes.
  • the plate was further allowed to stand at room temperature for 15 minutes and then subjected to real-time imaging of intracellular calcium concentration using FDSS-3000.
  • Compound solutions (5% DMSO) were prepared so that each concentration was 5 times the final concentration, and the plate was preincubated for 5 minutes and 30 seconds, and then 30 / zL was directly added to the well. The fluorescence intensity was measured continuously for 3 minutes after compound addition.
  • the maximum amount of change was calculated as the concentration of the compound giving half the amount of change. It should be noted that the amount of change in force concentration is the ratio of “500 nm fluorescence intensity by 380 nm excitation light” to “500 nm fluorescence intensity by 340 nm excitation light” for 3 minutes after addition of the compound or medium (Ex340 / Ex380 ) Was calculated by subtracting Ex 340 / Ex 380 for 10 to 20 seconds before adding the compound or medium.
  • the EP2 and EP3 agonist activities of the compound represented by the general formula (I) were measured.
  • the EP2 and EP3 agonists for Compound A have EC values of 0.016 ⁇ and 0.099 ⁇ , respectively,
  • the EC values for the first and third triangles are 0.011 / z M and 0.031 respectively.
  • the rat cauda equina nerve compression gait disturbance model was prepared by the method of Takenobu et al. (J. Neurosci. Methods 104 (2) 191-198, 2002). That is, the rats were anesthetized with sodium pentobarbital, and the back was depilated and fixed in the prone position. After disinfection of the back with chlorhexidine darconate (5% Hibiten solution; Sumitomo Pharmaceuticals), an incision is made along the midline of the lumbar area to expose the spine. It was.
  • Compound A which is a compound represented by the general formula (I), and physiological saline were continuously administered intravenously (2 hours X 2 times Z1 day, 2 weeks).
  • Rat spinal cord specimens after administration of the test substance were decalcified by ion-exchange phlegm, excised from the fifth lumbar vertebral tail, and a paraffin section approximately 4 m thick was prepared. Hematoxylin & eosin (hematoxylin & eosin) ) Staining and histopathological examination were performed. The nerve fiber bundles in the sections were classified according to the following condition classification, and the appearance rate of the regeneration nerve fiber bundles was calculated.
  • Rats were anesthetized with 1.5 gZkg of urethane administered intraperitoneally, and a catheter was placed in the left carotid artery (for blood pressure and heart rate measurement) in the supine position. Subsequently, the rat was inverted to the abdominal position, the lumbar region was incised along the midline, and the laminectomy was performed on the fifth lumbar vertebra to expose the spinal cord (horse). The tail blood flow was measured with a laser Doppler blood flow meter (OMEGAFLD FLO-NI and ADVANCE LASER FLOWM ETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc.) via a non-contact probe (ST-N, OMEGA WAVE Inc.).
  • OMEGAFLD FLO-NI and ADVANCE LASER FLOWM ETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc. via a non-contact probe (ST-N, OMEGA WAVE Inc.).
  • LINEARCORDER (Graphtech) Recorded at.
  • Systemic blood pressure and heart rate were measured with a pressure measuring amplifier (GOULD) via a pressure transducer from the left carotid artery and recorded with LINEARCORDER (Graphtech).
  • GOULD pressure measuring amplifier
  • LINEARCORDER Graphtech
  • the compound represented by the general formula (I) had a weak blood pressure lowering effect and increased caudad blood flow.
  • Compound 17 increased the tail blood flow by 33%, while the blood pressure decreased only by 5 mmHg.
  • Compound 17 (5. Og), carboxymethylcellulose calcium (20 g), magnesium stearate (10 g) and microcrystalline cellulose (920 g) were mixed by a conventional method, then compressed into tablets, and 0.5 mg of activity in one tablet. Ten thousand tablets containing the ingredients were obtained.
  • EP2 agonist which may have EP3 antigen action, is useful for the treatment of peripheral nervous system diseases and the like because it has nerve regeneration and Z or protective action.
  • EP2 agonists with EP3 agonist effects are useful as safe and effective nerve regeneration and Z or protective agents that have little effect on the circulatory system.

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Abstract

　ＥＰ３アゴニスト作用を有していてもよいＥＰ２アゴニストは、神経再生および／または保護作用を有するため、例えば、下位および上位運動ニューロン疾患、神経根疾患、神経叢疾患、胸郭出口圧迫症候群、末梢神経障害、神経線維腫症、神経筋伝達疾患等の末梢神経系疾患治療剤として有効である。また、ＥＰ３アゴニスト作用を有するＥＰ２アゴニストは、循環器系にほとんど影響を与えない、安全かつ有効な神経再生および／または保護剤である。

Description

明 細 書
神経再生および Zまたは保護剤
技術分野
[0001] 本発明は、神経再生および Zまたは保護剤に関する。さらに詳しくは、 EP3ァゴ- スト作用を有して 、てもよ 、EP2ァゴニストを含有してなる神経再生および Zまたは 保護剤に関する。
背景技術
[0002] 神経系は、中枢神経系、末梢神経系に大別され、なかでも末梢神経系は、脳およ び脊髄と身体末梢とを連絡し、神経伝達を担う。末梢神経系は、体性神経系（脳脊 髄神経系）と自律神経系に分類できる。さらに、体性神経系は脳神経と脊髄神経に 分けられる。また、体性神経系を機能的に分類すると、感覚受容器から生じた神経信 号 (興奮）を中枢神経に伝えるものは求心性、あるいは感覚性の神経繊維に分類さ れ、それに対して、脳 ·脊髄力 筋や腺等の効果器に向かう神経信号を伝えるものは 遠心性、あるいは運動性の神経繊維に分類される。脳神経は脳から出る末梢神経で 12対が知られ、あるものは感覚性、あるものは運動性、またはあるものは混合性の神 経繊維力も成っている。第 1〜第 12神経対は、それぞれ嗅神経、？見神経、動眼神経 、滑車神経、三叉神経、外転神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経、副 神経、舌下神経と呼ばれる。これらのうち、感覚性または混合性の神経繊維力 成る 神経は、嗅神経、？見神経、三叉神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経が 知られている。脊髄神経は脊髄から発する末梢神経で左右 31対が知られ、 8対の頸 神経、 12対の胸神経、 5対の腰神経、 5対の仙骨神経と 1対の尾骨神経が知られて いる。脊髄神経はすべて混合性の神経繊維から成り、皮膚等に行く感覚繊維 (後根） と骨格筋に行く運動繊維 (前根)とを含んで 、る。
[0003] 感覚性の神経繊維、すなわち感覚神経は視覚器、聴覚器、嗅覚器、味覚器および 皮膚等の感覚受容器が受け取った光、音、温度や接触等の刺激を中枢神経系に正 確に伝える機能を担っている。中枢神経系に伝えられた神経信号は、最終的には大 脳皮質の各感覚野、例えば、視覚野、聴覚野等に伝達され、正常に感覚が認識され る。し力しながら、これらの感覚神経が、例えば、ウィルス感染、腫瘍、癌、糖尿病、虚 血、外傷、圧迫、薬物や放射線療法等により、軸索、ミエリン鞘またはシュワン細胞等 が侵され、細胞死ゃ脱髄等の様々な神経障害が引き起こされることがある。その結果 、障害が生じた感覚神経では正確な神経伝達が行われないため、例えば、難聴や神 経障害性疼痛等の疾患が発症する。これら以外に、特定の感覚神経だけでなぐ感 覚神経を含む様々な末梢神経が、例えば、代謝疾患、自己免疫疾患等の疾患、外 傷、薬物中毒等の原因によって同時に障害を受ける末梢神経障害がある。本症は、 単一神経、別々の領域にある 2つ以上の神経、または多数の神経が同時に障害を受 けることがある。その症状は、末梢部の刺痛、しびれ、灼熱感、関節の固有覚低下、 振動覚低下、疼痛 (神経障害性疼痛も含む)、異常感覚、冷えまたはほてり等が挙げ られ、非常に複雑で多岐に渡っている。
[0004] また、運動単位は，前角細胞，その遠心性軸索，その軸索によって支配される全て の筋線維が含まれる。この運動単位が何らかの障害を受けると、筋肉 (骨格筋等)の 萎縮、衰弱または消耗をはじめとする運動機能障害を伴う種々の末梢神経系疾患が 起こることが知られている。この末梢神経系疾患は、神経原性疾患と筋原性疾患およ びそれらの複合型疾患に分けられ、神経原性疾患としては、運動単位のうち、運動 神経細胞から神経筋接合部までのどこかが障害されることで起こる疾患等が挙げら れる。神経原性疾患は、特に運動単位の細胞体、軸索または神経筋接合部が障害 されることで起こり、多くの場合、四肢の末梢で症状が出る。
[0005] 末梢神経系疾患としては、例えば、下位および上位運動-ユーロン疾患 (例えば、 筋萎縮性側索硬化症、新生物随伴症候群、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発 性側索硬化症、進行性偽球性麻痺、ポリオ後症候群、遺伝性脊髄性筋萎縮症 (タイ プ I脊髄性筋萎縮症 (ヴエルドニッヒ ホフマン病）、タイプ II (中間型)脊髄性筋萎縮 症、タイプ III脊髄性筋萎縮症（ヴオールフアルト クーゲルベルク ヴェランダー病） 、タイプ IV脊髄性筋萎縮症)等）；神経根疾患 (例えば、椎間板ヘルニア、脊柱管狭 窄症、頸椎症等）；神経叢疾患 (例えば、急性腕神経叢炎等）；胸郭出口圧迫症候群 ；末梢神経障害 (例えば、モノ-ユーロパシー、多発性モノ-ユーロパシー、多発-ュ 一口パシー、ギラン バレー症候群、遺伝性ニューロパシー (例えば、腓骨筋萎縮（ シャルコ一一マリ一一ツース病）、肥厚性間質性-ユーロパシー（デジエリン ソッタ ス病）、糖尿病性末梢神経障害、神経線維腫症 (例えば、末梢神経線維腫 (レックリ ングハウゼン病）、中枢神経線維腫等）、プロテウス症候群等)等）；または、神経筋伝 達疾患 (例えば、重症筋無力症、先天性筋無力症症候群、イートン ランバート症候 群、ボツリヌス中毒、全身性硬直症候群、アイザック症候群等)等が挙げられる。
[0006] し力しながら、上記したような末梢神経系疾患はその発生機序が不明な疾患であつ たり、神経の物理的な損傷であったりするため、それらの治療に際しては、主として症 状改善等を目的とした対症療法が行われており、障害を受けた神経系に直接作用す る根本治療となるような臨床上有用な薬剤はほとんど知られていない。
一方、プロスタグランジンは、ァラキドン酸カスケードの中の代鶴す産物として知られて おり、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用または利尿作用等を有していることが 知られている。
[0007] 近年の研究の中で、 PGE受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在 することが分力つてきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して 4つあり、そ れぞれ、 EP1、 EP2、 EP3および EP4と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995))。
[0008] 欧州特許出願公開第 860430号明細書記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は EP2 ァゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細 胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害等に対する予防および Zまた は治療に有用であることが開示されている (特許文献 1参照。 ) o
[0009] 国際公開第 98/34916号パンフレット記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は EP3 ァゴ-スト作用を有することが知られており、肝疾患、腎疾患、膝炎、心筋梗塞等に 対する予防および Zまたは治療に有用であることが開示されている (特許文献 2参照 。）。
[0010] 国際公開第 03Z074483号パンフレット記載のプロスタグランジン様ィ匕合物は EP 2ァゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患、アレルギー性疾患、神経細 胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷 害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝 硬変、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、血 球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル病、川崎病、熱傷、全身性肉 芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイト力イン血症、多臓器不全、骨疾 患の予防および Zまたは治療に有用であることが開示されている（特許文献 3参照。
) o
[0011] また、国際公開第 04Z089411号パンフレットには、 EP2ァゴ-スト作用を有する 化合物および EP3ァゴニスト作用を有する化合物の組み合わせが脊柱管狭窄症に 有効であることが記載されている（特許文献 4参照。；)。
[0012] 国際公開第 05Z053707号パンフレットには、プロスタグランジン様ィ匕合物力 馬 尾神経組織血流増加剤として有効であることが記載されている（特許文献 5参照。；)。
[0013] 一方、 PGEレセプターのサブタイプである EP2レセプターが大脳の神経保護作用
2
に関与することが知られて 、る (非特許文献 1)。
[0014] し力し、 EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストが末梢神経の神経再 生作用または神経保護作用を有することは示唆も記載もされていない。
[0015] 特許文献 1：欧州特許出願公開第 860430号明細書。
特許文献 2 :国際公開第 98Z34916号パンフレット。
特許文献 3：国際公開第 03Z074483号パンフレット。
特許文献 4:国際公開第 04Z089411号パンフレット。
特許文献 5：国際公開第 05Z053707号パンフレット。
非特許文献 1 : -ユーロバイオロジ^ ォブ'デジーズ（Nurobiology of Disease) ,第 24卷， 1号， 257- 268M, 2004年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] 末梢神経系疾患において、障害を受けた神経に直接作用する、安全性が高くかつ 有効な神経再生および Zまたは保護剤が切望されている。
課題を解決するための手段
[0017] 本発明者らは鋭意研究した結果、 EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ 二ストが神経再生作用、および神経保護作用を有することを見出した。さらに、 EP3 ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストは、血圧および心拍数等への影響 がほとんどなぐ循環器系に対する作用の少ない、安全性が高ぐかつ有効な末梢神 経系疾患予防および Zまたは治療剤になりうることを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明は、
1. EP3ァゴ-スト作用を有して!/、てもよ!/、EP2ァゴ-ストを含有してなる神経再生 および Zまたは保護剤、
2. EP3ァゴニスト作用を有する EP2ァゴニストを含有してなる前記 1記載の神経再 生および Zまたは保護剤、
3. EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストが、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
(式中、環 Aは、 Xおよび Y以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5また は 6員環状基を、 Xおよび Yはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、 Dは置 換基を有していてもよい炭化水素基を、 Eは結合手、酸素原子または酸化されていて もよい硫黄原子を、 Gは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有して 、てもよ 、複素環基を、 Jは保護されて 、てもよ 、酸性基を、 Wは置換基 を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才 キシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデ キストリン包接ィ匕合物である前記 2記載の剤、
4. 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)
[化 2]
Figure imgf000006_0002
(式中、環 A1は、 Xおよび Y以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5また は 6員環状基を、 E1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Rは水素 原子または C1 8の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記 3記載と同じ 意味を表わす。 )で示される化合物である前記 3記載の剤、
5. 一般式 (I 1)で示される化合物が、一般式 (I 5)
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は水素原子または C1— 4の脂肪族炭化水素基を、 R2は置換基を有してい てもよ!、炭化水素基を表わし、
[化 4]
は j8—配置を表わし、その他の記号は前記 4記載と同じ意味を表わす。）で示される 化合物である前記 4記載の剤、
6. EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストと、 EP2ァゴ-ストおよび EP3ァゴ- ストから選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬、
7. 神経再生および Zまたは保護が、末梢神経系疾患の予防および Zまたは治療 である前記 1記載の剤、
8. EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストと、プロスタグランジン類、 プロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ 薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリ ADP リボース ポリメラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、ァスト 口サイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬および免疫抑制薬カゝら選択される 一種以上とを組み合わせてなる医薬、 9. EP3ァゴニスト作用を有して 、てもよ 、EP2ァゴニストの有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする、神経再生および Zまたは保護方法、
10. 神経再生および Zまたは保護剤を製造するための、 EP3ァゴニスト作用を有し て!、てもよ!/、EP2ァゴニストの使用、
11. 一般式 (I 2)
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(式中、環 A2は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ 原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5または 6員環状基を表わ し、その他の記号は前記 4記載と同じ意味を表わす。ただし、 2-[(2-{(lR, 2R) —2— [(IE, 3S, 5S)— 3 ヒドロキシ一 5—メチル 1—ノネ-ル]— 5—ォキソシク 口ペンチル}ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2—[(2 — {(1R, 2R)-2-[(lE, 3R)— 3 ヒドロキシ一 4, 4 ジメチル一 1—オタテュル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 カル ボン酸、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (1E)—4 ヒドロキシ一 4—メチル一 1 ノネ- ル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力 ルボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ — 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）スルファ -ル] —1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸および 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[(lE)-5 -シクロへキシル 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロ ペンチル}ェチル）スルホ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸を除く。）で示 される化合物、その塩、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそ のプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物、
12. 一般式 (I 3)
[化 6]
Figure imgf000009_0001
は a 配置を表わし、その他の記号は前記 4および前記 5記載と同じ意味を表わす o )で示される前記 11記載の化合物、
13. R1が水素原子または C1— 4アルキル基であり、 R2が置換基を有していてもよい C 1 8の脂肪族炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、（C3— 8シクロアルキ ル） - (C1 -4の脂肪族炭化水素)基である前記 12記載の化合物、
14. 2-[(2-{(lR, 2R)— 2— [(IE, 4S)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] -1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 17)、 2—[ (2— {(1R, 2R)—2—[( IE)— 4 ヒドロキシ一 4, 8 ジメチル一 1, 7 ノナジェン一 1—ィル]—5—ォキソ シクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 5 )、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル一 1, 7—ォ クタジェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾー ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 18— 6)、 2—[ (2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)— 4 ヒドロキシ 4 メチル 1—ノネン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル） チォ] 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸（ィ匕合物 17— 1)、 2— [(2— {(1R, 2R) — 2— [ (1E)—4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1, 7—ォクタジェン一 1—ィノレ]— 5—ォ キソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32 )、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R)— 4 ヒドロキシ— 4, 8 ジメチル— 1— ノネン 5 イン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 チ ァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 2a)、 2—[ (2— {(1R, 2R)— 2— [(1E, 4 S)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソシクロべ ンチル }ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 3a)、 2— [(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—6—シクロブチルー 4ーヒドロキシー4 メチル - 1 へキセン— 1—ィル ]—5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チア ゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 4a)、 2—[ (2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R) —4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1 デセン一 5—イン一 1—ィノレ]— 5—ォキソシクロ ペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 5a)、 2 -[(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—4ーヒドロキシー7—メチルー 1, 7—ォクタ ジェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 31a)および 2—[ (2— {(1R, 2R)—2—[(lE, 4S)— 6 シ クロブチル 4 ヒドロキシ 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル } ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 (化合物 31— 1)から選択される 前記 11記載の化合物、
15. 2— [(2— {(2R)— 2— [(1E)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ一 4—メチ ルー 1 ペンテ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾ ール一 4—カルボン酸（ィ匕合物 24— 1)、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (1E)—4 ヒドロ キシ一 4, 7 ジメチル 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェ チル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 24— 2)、 2-[(2-{(2R )— 2— [(IE)— 4 ヒドロキシ— 4—メチル—1—デセン— 5—イン— 1—ィル]—5— ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合 物 24— 3)、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (IE, 4R)—4 ヒドロキシ一 4—メチル一 1― デセン— 5 イン— 1 ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34)、 2-[(2-{(2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシ 4, 7 ジメチノレ 1 オタテン 1ーィノレ 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 34— 1 )または 2 -[(2-{(2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチル一 1, 7—ォクタ ジェン 1 ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾー ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 2)、その塩、その N—ォキシド、その S—ォキシド、 その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物、
16. 一般式 (I 2)で示される化合物または前記 15記載の化合物、その塩、その N ーォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシク ロデキストリン包接ィ匕合物を含有してなる神経再生および Zまたは保護剤、または馬 尾神経血流増加剤、
17. 脊柱管狭窄症または頸椎症予防および Zまたは治療剤である前記 16記載の 剤に関する。
環 Aで示される「5または 6員環」は、 Xおよび Y以外に、さらに窒素原子、酸素原子 および硫黄原子力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい。環 Aで示 される「5または 6員環」としては、例えば「5または 6員単環式炭素環」または「5または 6員単環式複素環」等が挙げられる。「5または 6員単環式炭素環」としては、例えば、 シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェンまたはベンゼン環等が挙げられる。「5または 6員単環式複素環 」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含 む 5または 6員単環式複素環を表わし、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール 、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラ ン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラ ザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、ピラン、チォピラン、ォキサジン、ォキサジ ァジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ビラ ゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジ ヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラ ヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン 、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチ ァゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォ キサジァジン、ジヒドロチアジアゾーノレ、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリ ジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジ ン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、 パーヒドロォキセピン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロォキ サゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラ ヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラ ヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサ ジン、テトラヒドロォキサジァジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テト ラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンまたはォキサ チアン環等が挙げられる。また、例えば（1R, 5S)— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキ サン等の 5または 6員の架橋した二環式複素環も「5または 6員環」に含まれる。
[0020] 環 Aとして好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾ リジン、テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロチアゾール、または（1R, 5S) ー3—ァ ザビシクロ [3. 1. 0]へキサン環等が挙げられ、さらに好ましくは、シクロペンタンまた はピロリジン等が挙げられる。
[0021] 環 Aは任意の置換基を有して 、てもよ 、。任意の置換基は、環 Aの置換可能な位 置に 1〜5個、好ましくは 1〜3個導入されていてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、 それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。また、環 Aの置換基の数が 2以 上の場合、例えば、環 A上の 2つの置換基が環 Aの原子と一緒になつて、環を形成し ていてもよい。形成される環としては例えば、 C3— 7シクロアルカン (例えば、シクロプ 口パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等）等が挙げら れる。
[0022] 環 Aの置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置 換基を有していてもよい複素環基、（3)保護基を有していてもよいアミノ基、（4)メチ ノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホ-ノレ等の C 1—4ァノレキノレスノレホ-ノレ基、（5)フエ-ノレス ルホニル基、（6)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、（7)カルボキシル基、 ( 8)シァノ基、（9) -トロ基、（10)ォキソ基、（11)チォキソ基、（12)保護基を有してい てもよい水酸基、（13)保護基を有していてもよいメルカプト基、（14)置換基を有して いてもよい力ルバモイル基、（15)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（16) アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル等の C 1 - 6アルコキシカルボ-ル基）、（17)スルホ基（— SO H)、
3
(18)スルフィノ基、（19)ホスホノ基、（20)アミジノ基、（21)イミノ基、（22)— B (OH) 基、または（23)ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル等の C 1—6ァシル基等
2
が挙げられる。
環 Aの置換基としての「（1)置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基」における「炭化 水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基;環状炭化水 素基；ベンジル、フエ-ルェチル等の C7— 16ァラルキル基；シクロへキシルメチル、 シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、 1ーメチルー 1ーシクロへキシルメチ ル、シクロブチルメチル、シクロブチルェチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルプ ロぺニノレ、シクロブチノレブテニノレ、シクロペンチノレメチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シ クロペンチノレプロピノレ、シクロペンチノレプロぺニノレ、シクロプロピノレメチノレ、シクロプロ ピルェチル等の（C3— 8シクロアルキル）一（C1 8の脂肪族炭化水素）基等が挙げ られる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1— 12の脂 肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C1 12の脂肪族炭化水素基」としては、例えば 、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ぺ ンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル基等 の C 1—12アルキル基；ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、へ プテニル、オタテュル、ノネニル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、ブタジェ- ル、ペンタジェニル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、ノナジェニ ル、デカジエ-ル、ゥンデカジエ-ル、ドデカジエ-ル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリ ェ -ル、オタタトリエ-ル、ノナトリエ-ル、デカトリエ-ル、ゥンデカトリェ -ル、ドデカ トリエ-ル基等の C2— 12ァルケ-ル基；または、ェチュル、プロピエル、ブチュル、 ペンチ-ノレ、へキシュノレ、へプチ-ノレ、ォクチ-ノレ、ノニニノレ、デシ-ノレ、ゥンデシ- ル、ドデシニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォ クタジィ -ル、ノナジィ -ル、デカジィ -ル、ゥンデカジィ -ル、ドデカジィ-ル、へキ サトリイ-ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル、ノナトリイ-ル、デカトリイ-ル、ゥン デカトリイ-ル、ドデカトリィ-ル基等の C2— 12アルキ-ル基等が挙げられる。「環状 炭化水素基」における「環状炭化水素」としては、「飽和環状炭化水素」または「不飽 和環状炭化水素」等が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば 3— 15員 飽和環状炭化水素が挙げられ、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ ン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シク ロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカ ン等の 3— 15員シクロアルカン；または、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、 パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4]ノナン 、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等の 3— 15員多環式飽和環状炭化水素等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」として は、例えば 3— 15員不飽和環状炭化水素が挙げられ、例えば、シクロペンテン、シク 口へキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン 、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等の 3— 8員シクロアルケン；ベンゼン、ァズ レン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン等の 3— 15員芳香族炭化水素；または 、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレ ン、ビフエ-レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フ ルオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ 2 ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2 ェン等の 3— 15員多環式不飽和環状炭 化水素等が挙げられる。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」 としては、例えば、（1)置換基 (例えば、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキ シル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、 C1 8アルコキシ基 (例 えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec— ブトキシ、 tert ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ、ベンジルォキシ等）、トリフル ォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基 (ここで、この 「炭化水素基」は、前記の環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化 水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（2)置換基 (例えば、炭化水 素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の環 Aの置換基としての「（1)置換基を有し ていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、 スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基 、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等）を 有していてもよい複素環基 (ここで、この「複素環」は、後記の環 Aの置換基としての「 (2)置換基を有していてもよい複素環」における「複素環」と同じ意味を表わす。 ) (3) アミノ基、（4)ァセチルアミ入プロピオ-ルァミノ等の C 1—6ァシルアミ入（5)炭化水 素基 (この「炭化水素基」は、前記の環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して!/、て もよ 、炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わし、 C1ー4アルコキシ（ 例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 tert—ブトキシ等）、ォキソ、アミ入力ルバモイル等で置換されていてもよ い。）で置換された第 1または第 2アミノ基 (例えば、メチルアミ入ェチルアミ入プロピ ルァミノ、イソプロピルアミ入ブチルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルアミ入シクロへキ シルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェチルアミ入 N—ブチルー N—シ クロへキシルメチルァミノ、フエ-ルアミ入ブトキシフエ-ルァミノ）、（6)メチルスルホ -ルァミノ、ェチルスルホ -ルァミノ等の C 1—4アルキルスルホ -ルァミノ基、（7)フエ ニルスルホ -ルァミノ基、（8)メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の C 1—4アル キルスルホ-ル基、（9)フエ-ルスルホ-ル基、（10)ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素）、（11)カルボキシル基、（12)シァノ基、（13) -トロ基、（14)ォキソ基、 ( 15)チォキソ基、（16)水酸基、（17)メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ 、ベンジルォキシ等の C 1—8アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子 等で置換されていてもよい。）、（18)シクロへキシルォキシ等の C3— 8シクロアルキ ルォキシ基 (該 C3— 8シクロアルキルォキシ基はハロゲン原子等で置換されて!ヽても よい。）、（19)メチル基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいフエノキシ基、（20) メルカプト基、（21) C1— 4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピ ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 tert—ブチルチオ）、（22)フエ-ルチオ基、 (23)力ルバモイル基、（24)炭化水素基 (この「炭化水素基」は、前記の環 Aの置換 基としての「（1)置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」における「炭化水素基」と同 じ意味を表わす。）で置換されたァミノカルボ-ル基 (例えば、 N—ブチルァミノカル ボニル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシ ルメチルァミノカルボニル、 N—シクロへキシルァミノカルボニル、フエニルァミノカル ボニル）、 （25)スルファモイル基、（26)炭化水素基 (この「炭化水素基」は、前記の 環 Aの置換基としての「（1)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化水素基」における「炭化水 素基」と同じ意味を表わす。 )で置換されたアミノスルホニル基 (例えばメチルアミノス ルホニル等）、（27)ァミノ基で置換された炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、 前記の環 Aの置換基としての「（1)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化水素基」における「 炭化水素基」と同じ意味を表わす。 )によって置換されたアミノスルホ -ル基 (例えば、 ジメチルアミノエチルアミノスルホ -ル、ジメチルァミノプロピルアミノスルホ -ル）、（2 8)メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の C 1—6ァ ルコキシカルボ-ル基、（29)スルホ基（一 SO H)、 （30)スルフィノ基、（31)ホスホノ
3
基、（32)アミジノ基、（33)イミノ基、（34)— B (OH)基、（35)メチルスルフィエル、ェ
2
チルスルフィ-ル等の C 1—4アルキルスルフィエル基、（36)ホルミル、ァセチル、プ 口ピオ-ル、ブチリル等の C 1—6ァシル基、（37)ベンゾィル基、（38)ヒドロキシィミノ 基、または（39)メチルォキシイミ入ェチルォキシィミノ等のアルキルォキシイミノ基等 が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（1)から（39)力 選 ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれ の置換基は同一または異なっていてもよい。また、置換基の数が 2以上の場合、例え ば 2つの置換基が炭化水素基上の炭素原子と一緒になつて環を形成して 、てもよ ヽ
[0025] 環 Aの置換基としての「（2)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環」における「複素環」と しては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される 1〜7個のへテロ原子を 含んでいてもよい単環、二環または三環式複素環等が挙げられる。「複素環」として は、例えば「3— 15員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「3— 15員飽和単環 、二環または三環式複素環」等が挙げられる。
[0026] 「3— 15員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては例えば、ピロール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ 、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾールまたはチアジアゾール環等の芳香族 単環式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン 、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリ ン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ ォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチア ジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナ ジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチ才フェン、フエナントリジン、フエナント口リンまたは ペリミジン環等の芳香族縮合複素環、例えば、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセ ピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァ ゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナ フタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサ ジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼ ピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイ ン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン 、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン 、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチ オフ ン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾ ール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジ ヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロ ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチア ジァゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒド 口キノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフ タラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒド 口キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジ ヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン 、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべ ンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベン パン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾ ール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロー 13 カルボリン、テトラヒドロー 13 カルボ リン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベン ゾチ才フェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジ才キサイ ンダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7, 8, 9 —テトラヒドロ一 5H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1H ピリド [4, 3— b]インドールまたは 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ピ リド [3' , 4' :4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げ られる。また、「3— 15員飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えばアジ リジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリ ジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロア ゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒド 口フラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチ オフ工ン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキ サゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾー ル (チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン 、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒ ドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド ロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン 、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキ サチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォ フェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、 パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキ サリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾォキサゾール、パ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ力ノレノ ゾ一ノレ、 パーヒドロー β一力ノレボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒ ドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオランまたはジチアン環等が 挙げられる。
[0027] 環 Αの置換基としての「（2)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ複素環」における「置換基」と しては、例えば、炭化水素基 (この「炭化水素基」は、前記の環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「炭化水素基」と同じ意味を表わ す。 )、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキ ソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基ま たはァセチル基等が挙げられる。「（2)置換基を有していてもよい複素環」は、前記「 置換基」から選ばれた 1〜5個を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それ ぞれの置換基は同一または異なって!/、てもよ!/、。
[0028] 環 Aの置換基としての「（3)保護基を有して!/ヽてもよ ヽァミノ基」における「保護基」と しては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、スルホ基または置換基を有 して 、てもよ 、炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここでの「置換 基を有して 、てもよ 、炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有し て!ヽてもよ ヽ炭化水素基」と同じ意味を表わす。「（3)保護基を有して!/ヽてもよ ヽァミノ 基」は、前記「保護基」から選ばれた保護基を 1または 2個を有していてもよぐ保護基 の数が 2個の場合、それぞれの保護基は同一または異なっていてもよい。
[0029] 環 Aの置換基としての「（12)保護基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」または「（ 13)保護 基を有していてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有 して 、てもよ 、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、炭化 水素基」は前記環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基」と 同じ意味を表わす。
[0030] 環 Aの置換基としての「（14)置換基を有して!/、てもよ 、力ルバモイル基」または「（1 5)置換基を有して!/ヽてもよ ヽスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、 置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して ヽ てもよ ヽ炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭 化水素基」と同じ意味を表わす。 [0031] 環 Aの置換基として好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等の C1 4アル キル基、ォキソ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。
[0032] 環 A1で示される「5または 6員環」は、 Xおよび Y以外に、さらに窒素原子、酸素原子 および硫黄原子力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、。
[0033] 環 A1で示される「5または 6員環」としては、例えば「5または 6員単環式炭素環」また は「5または 6員単環式複素環」等が挙げられる。「5または 6員単環式炭素環」として は、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロ ペンタジェンまたはシクロへキサジェン環等が挙げられる。「5または 6員単環式複素 環」としては、例えば、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、テト ラヒドロピリジン、テトラヒドロビラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テト ラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラ ン、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォ キサジァジン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリ ァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン 、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセピン、テ トラヒドロチオフ ン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン )、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール (チアゾリ ジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジ ァジン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒ ドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンまたはォキサチアン環等が挙げられる 。また、（1R, 5S)— 3 ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン等の 5または 6員の架橋した 二環式複素環も「5または 6員環」に含まれる。
[0034] また、環 A1は一般式 (1—1)に表示されている置換基 (例えば、ォキソ基)以外に、さ らに 1〜3個の任意の置換基を有していてもよい。この任意の置換基は環 A1の置換 可能な位置に導入されていてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換 基は同一または異なっていてもよい。また、環 A1の置換基の数が 2以上の場合、例え ば、環 A1上の 2つの置換基が環 A1の原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。 形成される環としては例えば、 C3— 7シクロアルキル基 (例えば、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）等が挙げられる。環 A1 の置換基としては、例えば、前記環 Aの置換基として挙げられた置換基が挙げられる
[0035] 環 A1として好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロリジン、イミダゾ リジン、テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロチアゾール、または（1R, 5S) 3 ァ ザビシクロ [3. 1. 0]へキサン環等が挙げられ、さらに好ましくは、シクロペンタンまた はピロリジン等が挙げられる。
[0036] 環 A1の一般式 (1—1)に表示されている置換基以外の置換基として好ましくは、メチ ル、ェチル、プロピル、ブチル等の C1 4アルキル基、水酸基またはハロゲン原子が 挙げられる。
[0037] 環 A2で示される「5または 6員環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選 択される 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、。
[0038] 環 A2で示される「5または 6員環」としては、例えば「5または 6員単環式炭素環」また は「5または 6員単環式複素環」等が挙げられる。「5または 6員単環式炭素環」として は、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロ ペンタジェンまたはシクロへキサジェン環等が挙げられる。「5または 6員単環式複素 環」としては、例えば、ピラン、チォピラン、ォキサジン、チアジン、ピロリン、ピラゾリン 、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒド 口ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロフラン、ジヒドロビラ ン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロイソチ ァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロチアジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピぺリジン 、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テト ラヒドロチオフ ン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾ リジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジンまたは テトラヒドロチアジン環等が挙げられる。
[0039] また、環 A2は一般式 (1— 2)に表示されている置換基 (例えば、ォキソ基)以外に、さ らに 1〜3個の任意の置換基を有していてもよい。この任意の置換基は環 A2の置換 可能な位置に導入されていてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換 基は同一または異なっていてもよい。また、環 A2の置換基の数が 2以上の場合、例え ば、環 A2上の 2つの置換基が環 A2の原子と一緒になつて、環を形成していてもよい。 形成される環としては例えば、 C3— 7シクロアルキル基 (例えば、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル）等が挙げられる。環 A2 の一般式 (I 2)に表示されている置換基以外の置換基としては、例えば、前記環 A の置換基として挙げられた置換基が挙げられる。
[0040] 環 A2として好ましくは、例えば、シクロペンタンまたはシクロペンテンが挙げられる。
環 A2の一般式 (1— 2)に表示されている置換基以外の置換基として好ましくは、メチ ル、ェチル、プロピル、ブチル等の C1 4アルキル基、水酸基またはハロゲン原子が 挙げられる。
[0041] Dおよび Gで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」とし ては、例えば 2価の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「2価 の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「2価の C1— 8の脂 肪族炭化水素基」等が挙げられる。「2価の C1 8の脂肪族炭化水素基」としては、 例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、 sec ブチレン、 te rt—ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレンまたはオタチレン基等の C 1—8ァ ルキレン基、例えばビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レン、へキセ-レン 、ヘプテニレン、ォクテ二レン、ブタジェニレン、ペンタジェ二レン、へキサジェニレン 、ヘプタジェ二レン、ォクタジェニレン、へキサトリエ二レン、ヘプタトリエ二レンまたは オタタトリエ-レン基等の C2— 8ァルケ-レン基、例えばェチ-レン、プロピ-レン、 ブチニレン、ペンチ二レン、へキシニレン、へプチ二レン、ォクチ二レン、ブタジィニレ ン、ペンタジィ二レン、へキサジィニレン、ヘプタジィ二レン、ォクタジィニレン、へキサ トリイ-レン、ヘプタトリイ-レンまたはオタタトリイ-レン基等の C2— 8アルキ-レン基 等が挙げられる。この「炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「（1)置換基を有し て!、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」で置換されて 、てもよ!/、。
[0042] Dとして好ましくは、例えば、 C1 6アルキレン基または C2— 6ァルケ-レン基等が 挙げられる。 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」は前記環 Aの置換基としての「（ 2)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わし、好ましくは、例えば 5ま たは 6員単環式複素環 (この「5または 6員単環式複素環」は、前記環 Aにおける「5ま たは 6員単環式複素環」と同じ意味を表わす。）が挙げられ、さらに好ましくは
[化 8]
Figure imgf000023_0001
(矢印は Eおよび Jとの結合部位を表わす。 )等が挙げられる。
[0043] E、 E1および E2で示される「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」としては、例えば一 S— 、—SO または— SO—等が挙げられる。
2
E、 E1および E2として好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子が挙げられ、さらに 好ましくは一 S または一 SO—が挙げられる。
2
[0044] Jで示される「保護されて!ヽてもよ ヽ酸性基」の「酸性基」としては「保護基」によって 保護されていてもよい「酸性基」を表わし、「酸性基」としては、たとえば、カルボキシ（ COOH)、スルホ（ SO H)、スルフィノ（ SO H)、スルホンアミド（ SO NH、
3 2 2 2 NR1Q1SO H (R1Mは水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基を表
3
わす。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての 「（1)置換基を有していてもよい炭化水素基」を表わす。；)）、ホスホノ（― PO (OH) )
2
、フエノール（一 C H OH)または脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する含窒素環残基
6 4
等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオン を与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」と しては、例えば
[化 9]
Figure imgf000024_0001
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としては、例えばカルボキシ基等が挙げられる。
[0045] また、「保護基」としては、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化水素基、保護基を有して いてもよいアミノ基、保護基を有していてもよい水酸基等が挙げられる。ここで、「置換 基を有して 、てもよ 、炭化水素基」、「保護基を有して 、てもよ 、ァミノ基」および「保 護基を有して 、てもよ 、水酸基」はそれぞれ、前記環 Aの置換基としての「（ 1)置換 基を有して 、てもよ 、炭化水素基」、「（3)保護基を有して!/、てもよ 、ァミノ基」および 「（12)保護基を有して!/ヽてもよ ヽ水酸基」と同じ意味を表わす。好ま ヽ保護基とし ては、「置換基を有していてもよい炭化水素基」が挙げられ、具体的には、例えばメチ ル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは tert ブチル等が挙げられる。
[0046] Jとして好ましくは、例えば、保護されていてもよいカルボキシ基等が挙げられ、さら に好ましくは COOR (式中、 Rは水素原子または C 1 8の脂肪族炭化水素基を表 わす。）が挙げられ、さらに好ましくは COOHが挙げられる。
[0047] Rで示される「C1 8の脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、へ プチルまたはォクチル基等の C1 8アルキル基、例えばビニル、プロべ-ル、ブテ- ノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二 ル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリ ェ-ルまたはオタタトリエ-ル基等の C2— 8ァルケ-ル基、例えばェチニル、プロピ ニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、 ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリィニル 、ヘプタトリイ-ルまたはオタタトリイニル基等の C2— 8アルキ-ル基等が挙げられる
Wで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」は前記環 Aの置換基として の「（1)置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Wとして好ましくは、例えば、
[化 10]
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1は、水素原子または C1— 4の脂肪族炭化水素基を、 R2は置換基を有して V、てもよ 、炭化水素基を表わし、
[化 11]
は β 配置を表わす。 )が挙げられる。
[0049] R1で示される C1 4の脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチルまたは tert ブチル基等の C 1—4アルキ ル基；ビュル、プロべ-ル、ブテュルまたはブタジェ-ル基等の C2— 4ァルケ-ル基 ；ェチュル、プロピ-ルまたはブチュル基等の C2— 4アルキ-ル基等が挙げられる。 R1として好ましくは、水素原子または C1 4アルキル基等が挙げられ、具体的には 、例えば水素原子、メチルまたはェチル等が挙げられる。
[0050] R2で示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」は、前記環 Aの置換基にお ける「（1)置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素基」と同じ意味を表わす。
R2として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、C 1 - 8の脂肪族炭化水素基 (該「C 1 8の脂肪族炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「（ 1)置換基を有して!/、て もよ 、炭化水素基」における「炭化水素基」として定義された、「C1— 12の脂肪族炭 化水素基」の定義中より、炭素数が 1 8のものを選択できる。）、置換基を有してい てもよ!/、3— 8員飽和環状炭化水素基 (該「3— 8員飽和環状炭化水素基」は前記環 Aの置換基としての「（1)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭化水素基」における「炭化水素 基」として定義された、「3— 15員飽和環状炭化水素基」の定義中より、員数が 3— 8 のものを選択できる。）、置換基を有していてもよいフエニル、または置換基を有して いてもよい（C3— 8シクロアルキル）一（C 1—4の脂肪族炭化水素）基 (ここで、「C3 8シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチルまたはシクロォクチルが挙げられ、「C1 4の脂肪族炭化 水素」としては、メチル、ェチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。）が挙げられ、 さらに好ましくは、 C1— 8の脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい (C 3— 8シクロアルキル）一（C1— 4の脂肪族炭化水素）基が挙げられる。 R2としての「置 換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、（ 1)置換基 (例えば、 C1 4アルキル基、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基 、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等)を有していてもよい環状炭化水素基、（2)置 換基（例えば、 C1 4アルキル基、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル 基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチ ル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等）を有していてもよい複素環基、（10)ハロ ゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（11)カルボキシル基、（14)ォキソ基、（16) 水酸基、（17)メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ、ベンジルォキシ等の C 1 8アルコキシ基（ここで、該アルコキシ基はハロゲン原子等で置換されて 、てもよ い。）、（18)シクロへキシルォキシ等の C3— 8シクロアルキルォキシ基（該 C3— 8シク 口アルキルォキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。）、（19)メチル基、 ハロゲン原子等で置換されていてもよいフエノキシ基、（28)メトキシカルボ-ル、エト キシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の C 1—6アルコキシカルボ-ル基、（3 6)ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等の C1 6ァシル基、または（37)ベ ンゾィル基が挙げられる。
本明細書中、 EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストとは、 EP2ァゴ 二スト作用の他に、 EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい化合物であり、 EP3ァゴ- スト作用を有さな 、EP2ァゴ-ストおよび EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-スト を包含し、 EP3ァゴニスト作用を有する EP2ァゴ-ストが好まし 、。
[0052] また、本発明の EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストを含有してな る神経再生および Zまたは保護剤（以下、本発明の剤と略記することがある。 )にお いては、一種以上の（i) EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストと、 (ii) EP2ァゴ-ストおよび (iii) EP3ァゴ-ストから選択される一種以上とを組み合わせて 用いてもょ ヽ。前記 (i) EP3ァゴ-スト作用を有して 、てもよ ヽ EP2ァゴ-ストとしては 、 EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストが好ましい。前記（ii) EP2ァゴ-ストとし ては、 EP2に選択的に作用する化合物が好ましぐ EP3ァゴ-スト作用を有しても有 さなくてもよい。前記 (iii) EP3ァゴニストとしては、 EP3に選択的に作用する化合物が 好ましぐ EP2ァゴニスト作用を有しても有さなくてもよい。例えば、 1種以上の (i) EP 3ァゴ-スト作用を有して 、てもよ ヽ EP2ァゴ-ストと、 1種以上の（ii) EP2ァゴ-スト および/または 1種以上の (iii) EP3ァゴ-ストとを同一製剤中に含有して 、てもよ ヽ し、 1種以上の（i) EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストと、 1種以上 の（ii) EP2ァゴ-ストおよび Zまたは 1種以上の（iii) EP3ァゴ-ストとを別々の製剤に して投与、すなわち併用投与の形態をとつてもよい。この併用投与は、同時投与、ま た時間差による投与も包含する。時間差による投与は、例えば、（i) EP3ァゴニスト作 用を有して 、てもよ 、EP2ァゴ-ストを先に投与して、（ii) EP2ァゴ-ストおよび Zま たは (iii) EP3ァゴ-ストを後に投与してもよい。また、（ii) EP2ァゴ-ストおよび Zまた は（iii) EP3ァゴ-ストを先に投与し、 (i) EP3ァゴ-スト作用を有して!/、てもよ!/、EP2 ァゴ-ストを後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよ い。また、 1種以上の（i) EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストと、 1種 以上の（ii) EP2ァゴニストおよび Zまたは 1種以上の（iii) EP3ァゴニストが同一製剤 中に含有されていてもよい。
[0053] また、（i) EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-スト、 （ii) EP2ァゴ-スト および (iii) EP3ァゴニストとしては、既知の化合物だけでなく今後新規に見出される ものもすベて包含する。
[0054] (ii) EP2ァゴニストとしては、例えば、欧州特許出願公開第 860430号に記載の化 合物、国際公開第 99Z33794号パンフレットに記載の化合物、欧州特許出願公開 第 974580号に記載の化合物、国際公開第 95Z19964号パンフレットに記載の化 合物、米国特許第 5698598号に記載の化合物、米国特許第 6376533号に記載の 化合物、国際公開第 98Z28264号パンフレットに記載の化合物、国際公開第 99Z 19300号パンフレットに記載の化合物、欧州特許出願公開第 0911321号に記載の 化合物、国際公開第 98Z58911号パンフレットに記載された化合物、国際公開第 2 003Z074483号パンフレツ卜、国際公開第 2004,078103号パンフレツ卜、国際公 開第 2005Z012232号パンフレットに記載された化合物および ONO— 8815Ly、 AH— 13205、 CP— 533536、ブタプロス卜、リオプロス卜、ミソプロストールまたは AY 23626等力挙げられる。
[0055] (iii) EP3ァゴ-ストとしては、例えば、国際公開第 98Z34916号パンフレットに記 載の化合物、特開平 07— 233145号に記載の化合物、特開平 10— 168056号に 記載の化合物、特開平 11— 012249号に記載の化合物、国際公開第 99Z25358 号パンフレットに記載の化合物、特開平 7— 215929号に記載の化合物、特開平 8— 239356号に記載の化合物、国際公開第 97Z05091号パンフレットに記載の化合 物、および TEI— 3356、 M&B- 28767, GR63799X, SC-46275,ェンプロス チルまたはサルプロストン等が挙げられる。
[0056] EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストとしては、例えば、一般式 (I)
[化 12]
Figure imgf000028_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそ のシクロデキストリン包接ィ匕合物等が挙げられる。
一般式 (I)で示される化合物として、好ましくは、一般式 (1—1)
[化 13]
Figure imgf000029_0001
(式中、環 A1は、 Xおよび Y以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5また は 6員環状基を、 Ε1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Rは C1— 8の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ れる化合物、さらに好ましくは、一般式 (I 2)
[化 14]
Figure imgf000029_0002
(式中、環 Α2は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される 1〜3個のへテ 口原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5または 6員環状基を表 わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、さらに好ましく は、一般式 (I 3)
Figure imgf000029_0003
(式中、 R1は水素原子または C1— 4の脂肪族炭化水素基を、 R2は置換基を有してい てもよ!、炭化水素基を表わし、
[化 16]
、、、、 は α 配置を表わし、
[化 17]
ノ
は j8—配置を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物 等が挙げられる。
また、一般式 (1— 3)で示される化合物として、さらに好ましくは、一般式 (1—4) [化 18]
Figure imgf000030_0001
(式中、 E2は酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
また、一般式 (1—1)としては、一般式 (1— 5)
[化 19]
Figure imgf000030_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物も好ましい。 一般式 (I)で示される化合物として、好ましくは、実施例に記載したィ匕合物、その塩 、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、または そのシクロデキストリン包接ィ匕合物等が挙げられる。さらに好ましくは、 2-[(2-{(1 R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 5 シクロへキシノレ一 4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1—ぺ ンテン一 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 17)、 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキ シ一 4 メチル 1—ノネン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸（ィ匕合物 17— 1)、 2— [(2— {(1R, 5R)— 2— ォキソ 5— [(1E)— 8, 8, 8 トリフノレオロー 4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1—オタ テュル]シクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合 物 18— 1)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 5 シクロペンチル一 4 ヒドロキ シ一 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 18— 2)、 2-[(2-{(lR, 2R)—2— [(IE )—8 フノレオロー 4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1—オタテン一 1—ィノレ]— 5—ォキソ シクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 3 )、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 8 ジメチル一 1—ノネン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4一力 ルボン酸（ィ匕合物 18— 4)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 8 -ジメチル 1, 7 ノナジェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ]— 1, 3 チアゾール 4—カルボン酸（ィ匕合物 18— 5)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル一 1, 7—ォクタジェン 1—ィル]—5 ーォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合 物 18— 6)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 7—メトキシ一 4— メチルー 1 ヘプテン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 -チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 10)、2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1 E) 9 フノレオ口 4 ヒドロキシ一 4 メチノレ 1—ノネン一 1—ィノレ 5 ォキソ シクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 1 2)、 2— [ ( 2— { ( 2R)— 2— [ ( 1E)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾー ル一 4—カルボン酸（ィ匕合物 24— 1)、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (1E)—4 ヒドロキシ —4, 7 ジメチル 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル )チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 24— 2)、 2—[ (2— {(1R, 2R )— 2— [ (1E)—4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1, 7—ォクタジェン一 1—ィノレ]— 5— ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 32)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R)— 4 ヒドロキシ— 4, 8 ジメチル— 1 ノネン 5 イン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3— チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 2a)、 2—[ (2— {(1R, 2R)—2—[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチル 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソシクロ ペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 3a)、 2 -[(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—6 シクロブチル一 4 ヒドロキシ一 4—メチ ルー 1 へキセン 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 チ ァゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 4a)、 2—[ (2— {(1R, 2R)— 2— [(1E, 4 R)— 4 ヒドロキシ一 4 メチノレ 1 デセン 5 イン一 1 ィノレ 5 ォキソシク 口ペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 -5a), 2-[(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—4ーヒドロキシー7—メチルー 1, 7—ォクタ ジェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4一力ルボン酸（ィ匕合物 31a)、または 2—[ (2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)— 6— シクロブチル 4 ヒドロキシ 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル)チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸 (ィ匕合物 31 - 1)等が挙げられ る。特に好ましくは、 2-[(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—5—シクロへキシルー 4 ヒドロキシ一 4—メチルー 1 ペンテン一 1—ィル ]—5—ォキソシクロペンチル}ェ チル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 17)、 2—[ (2— {(1R, 2 R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 8 ジメチルー 1, 7 ノナジェン一 1 ィル]— 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕 合物 18— 5)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ— 4, 7 ジメチル -1, 7—ォクタジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 18— 6)、 2-[(2-{(lR, 2R)—2— [(IE , 4S)— 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1—ノネン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチ ル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 17—1)、 2-[(2- {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4—メチル 1, 7—ォクタジェン 1—ィ ル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン 酸（ィ匕合物 32)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R)— 4 ヒドロキシ一 4, 8 ジ メチルー 1 ノネンー 5 イン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] -1, 3 チアゾール—4—カルボン酸（ィ匕合物 25— 2a)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2 -[(IE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチルー 1—オタテン一 1—ィル]—5—ォ キソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25 -3a), 2-[(2-{(lR, 2R)— 2— [(IE, 4S)—6 シクロブチル一 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] -1, 3 チアゾール—4—カルボン酸（ィ匕合物 25— 4a)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2 -[(IE, 4R)—4 ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1 デセン一 5—イン一 1—ィノレ]— 5— ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 5a)、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)— 4 ヒドロキシ一 7—メチル 1 , 7—ォクタジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チ ァゾールー 4—カルボン酸（ィ匕合物 31a)または 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E, 4 S)— 6 シクロブチノレー 4 ヒドロキシ一 1—へキセン一 1—ィノレ]— 5—ォキソシクロ ペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 31— 1)等が 挙げられる。
また、一般式 (I)で示される化合物としては、 2-{[2-( (4S) 4 { (IE, 3R)— 3— [ 1 4 フルォロブチル）シクロブチル] 3 ヒドロキシ 1 プロべ-ル} 2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジンー3 ィル）ェチル]スルファ-ル }ー1, 3 チアゾ 一ルー 4一力ルボン酸（以下、化合物 Aと略す。）、 2— [(2— {(4S)— 4 [(IE, 3R )— 8 フルォロ 3 ヒドロキシ一 4, 4 ジメチル 1 オタテュル] 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン 3—ィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン 酸、（2E)— 7— {(1R, 2R)-2-[(lE, 3S, 5S)— 3 ヒドロキシ— 5—メチル 1 ノネ-ル] 5 ォキソシクロペンチル} 2 ヘプテン酸、 2— { [2—（（4S)— 4 { (IE, 3R)—3 ヒドロキシ— 3— [1— (3—メトキシプロピル）シクロブチル]—1—プ 口ぺニル } 2 ォキソ—1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル）ェチル]スルファ-ル } - 1 , 3—チァゾールー4ーカルボン酸、2—{[2—（（43)—4 {( ^, 3R)—3—[l—( 2 シクロへキシルェチル）シクロブチル] 3 ヒドロキシ一 1—プロべ-ル} 2—ォ キソ—1, 3 ォキサゾリジンー3 ィル）ェチル Ίスルファニル }ー1, 3 チアゾール —4—カルボン酸、 2- { [2- ( (4S, 5S)—4— { (1E)—3 ヒドロキシ一 3— [1— (3 ーメトキシプロピル）シクロブチル ] 1—プロべ-ル} 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）ェチル]スルファ-ル } 1 , 3 チアゾール 4 カル ボン酸、 2— [ (2— { (4S, 5S)—4— [ (1E)—4 ヒドロキシ一 4—メチルー 1 ノネ- ル] 5 メチル 2 ォキソ 1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル }ェチル）スルファ- ル]— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸または 2— [ (2— { (1R, 2R) - 2- [ (lE) — 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシ クロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸等も好ま しい。
[0062] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 20]
.,.、、、、、
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、
[化 21]
ノ
は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表わし、
[化 22]
Ζ
は、 a 配置、 j8—配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。
[0063] 例えば、一般式 (I)中、 X— Dの結合または Y— Wの結合は、上記の ex 配置、 β 配置またはそれらの任意の混合物を表わして 、てもよ 、。
[0064] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体（ 高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラ セミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0065] 塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましぐまた水溶性のものが好ましい。適 当な塩としては、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属 (カル シゥム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (例え ばテトラメチルアンモ-ゥム、トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロべ ンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチ ルー D ダルカミン等）の塩または酸付加塩等が挙げられる。
[0066] 酸付加塩は水溶性であることが好ま ヽ。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩もしくは硝酸塩のような無機酸 塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン 酸塩、グルクロン酸塩もしくはダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0067] 本発明化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば水またはアルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物等が挙 げられる。
本発明化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的 には、実施例に記載したィ匕合物またはそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げら れる。
[0068] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩としては、本発 明化合物の窒素原子が、 RQ基によって四級化されたもの等が挙げられる。
R°基は、 C1 8アルキル基、フエ-ル基によって置換された C1 8アルキル基を 表わす。
本発明化合物は任意の方法で N—才キシドにすることができる。 N—才キシドとして は、本発明化合物の窒素原子が、酸化されたもの等が挙げられる。
[0069] 本発明化合物は任意の方法で S—才キシドにすることができる。 S—才キシドとして は、本発明化合物の硫黄原子が、酸化されたもの等が挙げられる。
本発明化合物は、 α—、 j8—あるいは γ—シクロデキストリン、あるいはこれらの混 合物を用いて、特公昭 50-3362号、同 52-31404号または同 61-52146号明細書記載 の方法を用いることによりシクロデキストリン包接ィ匕合物に変換することができる。シク ロデキストリン包接ィ匕合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大き くなるため、薬剤として使用する際好都合である。
また、本発明化合物のプロドラッグとしては、生体内において酵素や胃酸等による 反応により本発明化合物に変換する化合物等が挙げられる。本発明化合物のプロド ラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アル キルィ匕またはリン酸ィ匕された化合物（例、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィルイ匕 、ァラ-ル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキ ソレン一 4—ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—ブチルイ匕されたィ匕合物等）； 本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕 またはホウ酸ィ匕された化合物（例、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイ ル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチ ルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等）；本発明化合物がカルボキシ基を有す る場合該カルボキシ基がエステルイ匕またはアミド化されたィ匕合物（例、本発明化合物 のカルボキシ基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステ ル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイル才キシメチルエステル化、エトキシ カルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ —1, 3—ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ- ルェチルエステル化、メチルアミド化されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合 物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラ ッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロド ラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載 されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに 、本発明化合物は同位元素 (例えば3 H、 14C、 35S、 1251等)等で標識されていてもよい [0071] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法、例えば、特開昭 52— 27753号明細 書、特開昭 55— 100360号明細書、国際公開第 03Z074483号明細書、国際公開 第 05Z053707号明細書、 Synlett 2002, No.l, 239— 242または Comprehensive Or game Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Editio n (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下 に示す方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで 製造することができる。
[0072] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが
[化 23]
Figure imgf000037_0001
(式中、 w1は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すな わち一般式 (la)
[化 24]
Figure imgf000037_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )
[化 25]
Figure imgf000037_0003
(式中、環 AP、 DP、 GPおよび/はそれぞれ環 A、 D、 Gおよび Jと同じ意味を表わす。た だし、環 AP、 DP、 GPおよび JPがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基 を含有して ヽる場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されて ヽるものとする 。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (III) [化 26]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2Q1は C1— 4アルキルを表わし、 W^SW1と同じ意味を表わす。ただし、 W1P 力 Sカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それら の基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を下記 の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造するこ とがでさる。
[0073] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、ジォキサン等）中、水素化ナトリウムの存在下、 15〜30°Cの温度 で行なわれる。
保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert—ブ チル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基またはフエナシル基等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ -ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tert ブチ ルジメチルシリル（TBDMS)基、 tert ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセ チル（Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル 基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル（ Troc)基等が挙げられる。
[0074] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカ ルポ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1—メチル—1— (4—ビフエ-ル） エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカ ルポ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BO M)基または 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエニルメチル基またはァセ チル (Ac)基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T.
W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 に記載されたものが用いられる。
[0075] カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よ く知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、または
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0076] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール 、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、 水酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約 0〜40°Cの温度 で行なわれる。
[0077] (2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口 ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸 (例えば、酢酸、トリフル ォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (例えば、塩酸、硫酸等 )もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素 Z酢酸等）中、約 0〜100°Cの温度で行 なわれる。
[0078] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (例えば、エーテル系（テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（例え ば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン 系（例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリノレ系（例えば、ァセトニトリノレ等）、 アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2 以上の混合溶媒等）中、触媒 (例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、水酸化パラ ジゥム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下 またはギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で行なわれる。
[0079] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (例えば、テトラヒド 口フラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、約 0 〜40°Cの温度で行なわれる。
[0080] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (例えば、酢酸、 pH約 4. 2〜7 . 2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉 末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をカゝけながら、約 0〜40°Cの温度で行なわ れる。
[0081] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、ェ タノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (例えば、水素化トリブチル スズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（ 例えば、酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩 (例えば、 2 —ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィ ン系試薬 (例えば、トリフエ-ルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（ 例えば、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジゥ ム (I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0082] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic S ynthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうこ とがでさる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 ヽ分けるこ とにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが
[化 27]
Figure imgf000041_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般 式（la— 1)
[化 28]
Figure imgf000041_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (I V)
[化 29]
Figure imgf000041_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に 付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができ る。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、無水テトラヒドロフラン、メタノー ル、ジクロロメタン等）中、（R)—2—メチル CBS—ォキサザボロリジンまたは（S) - 2—メチルー CBS ォキサザボロリジンの存在下または非存在下、塩化セリウムの存 在下または非存在下、還元剤 (水素化ホウ素ナトリウム、ボラン—テトラヒドロフラン錯 体、ボラン ジメチルスルフイド錯体等）を用いて、約 78〜30°Cの温度で行なわれ る。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが
[化 30]
Figure imgf000042_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である化合物、すなわち、一般 式 (lb)
[化 31]
Figure imgf000042_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )で示される化合物と一般式 (V)
[化 32]
Figure imgf000042_0003
(式中、 R2°2はァリール基 (例えば、 1 フエ-ルー 1H—テトラゾリル基、フエ-ル基等 )を、 R2°3は保護基 (例えば、トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等）を 表わし、 R1Pおよび R2Pはそれぞれ R1および R2はと同じ意味を表わす。ただし、 R1Pおよ び R2Pがカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、そ れらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を 下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基を脱保護反応に付すことにより製造 することができる。 [0086] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキ シェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えば、カリウム へキサメチ ルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等）の存在下、約 100 〜一 20°Cの温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0087] また、一般式 (lb)で示される化合物は、一般式 (Π)で示される化合物と一般式 (VI )
[化 33]
Q' (VI)
Figure imgf000043_0001
(式中、
Figure imgf000043_0002
R2°5、 R2°6はそれぞれ独立してァリール基 (例えば、フエ-ル基等)を表 わし、 Q—はハロゲンイオンであり、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示 される化合物を下記の反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す こと〖こより製造することができる。
[0088] この反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキ シェタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えば、リチウムジイソプロピ ルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等）の存在下、約— 100〜― 20°Cの温度 で行なわれる。
[0089] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが
[化 34]
H
\ 、 2
(式中、 W2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）である化合物、すな わち、一般式 (Ic)
[化 35]
Figure imgf000044_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (II )で示される化合物と、一般式 (VII)
[化 36]
H2N、W2P (VII)
(式中、 w ¾w2と同じ意味を表わす。ただし、 w2Pがカルボキシル基、水酸基、ァミノ 基またはチオール基を含有して ヽる場合、それらの基は保護が必要な場合には保護 されているものとする。）で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに必要 に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0090] この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール、エタ ノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）中 、還元剤（例えば、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ ァセトキシホウ素化ナトリウム、ピリジンボラン等）の存在下、約 0〜100°Cで反応させ ること〖こより行うことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
[0091] 本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例え ば特開昭 52— 27753号明細書、特開昭 55— 100360号明細書、国際公開第 200 3Z74483号明細書、国際公開第 05Z053707号明細書、 Synlett 2002, No.l, 23 9— 242ま 7こ ίま「し omprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1 999)」に記載された方法または一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製 造することができる。
[0092] その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知である力、ある いは公知の方法、例えば、特開昭 52— 27753号明細書、特開昭 55— 100360号 明細書、国際公開第 2003Z074483号明細書、国際公開第 05/053707号明細 書、 Synlett 2002, No.l, 239— 242また ίま Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)または Elmer J.Rauckman et. al., J.Org.Chem., v ol.41, No.3, 1976, p564-565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容 易に製造することができる。また、出発原料は塩として用いてもよい。このような塩とし ては、前記した本発明化合物の塩として記載したものが挙げられる。
[0093] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブ等を用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0094] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[0095] [毒性]
本発明の剤の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全 である。
[0096] [医薬品への適応]
EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストは、神経再生および Zまたは 保護作用を有するので、末梢神経系疾患、例えば、下位および上位運動-ユーロン 疾患 (例えば、筋萎縮性側索硬化症、新生物随伴症候群、進行性球麻痺、進行性 筋萎縮症、原発性側索硬化症、進行性偽球性麻痺、ポリオ後症候群、遺伝性脊髄 性筋萎縮症 (タイプ I脊髄性筋萎縮症 (ヴエルドニッヒ ホフマン病）、タイプ II (中間型 )脊髄性筋萎縮症、タイプ ΠΙ脊髄性筋萎縮症 (ヴオールフアルト クーゲルベルク ヴ ランダー病）、タイプ IV脊髄性筋萎縮症)等）、神経根疾患 (例えば、椎間板ヘル 二了、脊柱管狭窄症、頸椎症等)、神経叢疾患 (例えば、急性腕神経叢炎等)、胸郭 出口圧迫症候群、末梢神経障害 (例えば、モノ-ユーロパシー、多発性モノ-ユーロ パシー、多発-ユーロパシー、ギラン バレー症候群、遺伝性-ユーロパシー（例え ば、腓骨筋萎縮 (シャルコ一一マリ一一ツース病）、肥厚性間質性ニューロパシー (デ ジエリンーソッタス病）、糖尿病性末梢神経障害等）、神経線維腫症 (例えば、末梢神 経線維腫 (レックリングハウゼン病）、中枢神経線維腫等）、プロテウス症候群等）、神 経筋伝達疾患 (例えば、重症筋無力症、先天性筋無力症症候群、イートン ランパ ート症候群、ボツリヌス中毒、全身性硬直症候群、アイザック症候群等)等の予防およ び Zまたは治療に有効である。また、 EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストは、 血圧および心拍数への影響がほとんどなぐ循環器系への重篤な副作用の可能性 が小さい。
[0097] さらに、本発明の剤は、馬尾神経血流増加作用も有するので、例えば腰痛、下肢 の疼痛、下肢のしびれ、間欠跛行、膀胱障害、直腸障害、または性機能不全等の予 防および Zまたは治療に有効であり、例えば、脊柱管狭窄症または頸椎症の予防お よび Zまたは治療剤として用いることができる。
本明細書中、神経保護作用には、神経機能低下防止作用および神経壊死防止作 用等を包含する。
[0098] 本発明の剤は、 1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強、 2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは 3)その 化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与しても よい。
本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形 態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の 製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、 時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもカゝまわず、それぞれの投与方 法は同じでも異なって!/ヽてもよ!/ヽ。
[0099] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず
、本発明の剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患 であればよい。
本発明の剤の脊柱管狭窄症の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまた は増強するための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類、プロスタグラン ジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drug:NSAID )、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵 素阻害薬、ポリ ADP リボースポリメラーゼ (PARP)阻害薬、興奮性アミノ酸受容体 拮抗薬 (例えば、 NMDA受容体拮抗薬、 AMPA受容体拮抗薬等)、ラジカルス力べ ンジャー、ァストロサイト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害薬または免 疫抑制薬 (例えば、シクロスポリン、 FK506)等が挙げられる。
[0100] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-スト等が 挙げられる。 PG受容体としては、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容 体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)または TX受容体 (TP)等 が挙げられる。また、プロスタグランジン誘導体としては、リマプロスト、リマプロストア ルフアデタスまたはベラプロスト等が挙げられる。
[0101] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン 、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 [0102] 筋弛緩薬としては、例えば、塩酸トリペリゾン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、メト 力ルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、力ルバミン酸クロフエネシ ン、ノ クロフェン、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザ-ジン、塩化アルクロ-ゥ ム、塩化スキサメトニゥム、塩ィ匕ッボタラリン、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロ-ゥ ムまたは臭化べクロ-ゥム等が挙げられる。
[0103] 抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬または四環式抗うつ薬が挙げられる。三環系抗 うつ薬としては、塩酸イミブラミン、塩酸デシブラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸ト リミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フ ブラミン、ァモキサ ピンまたは塩酸ドスレビン等が挙げられる。四環式抗うつ薬としては、マプロチリンま たはミアンセリン等が挙げられる。
[0104] ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤としては、例えば、 PDE3阻害薬、 PDE4阻害 薬または PDE5阻害薬等が挙げられる。 PDE4阻害薬としては、例えば、シロミラスト( Cilomilast) (商品名ァリフ口, Ariflo)、口フルミラスト (Roflumilast) (BY—217)、ァロフィ ジン (Arofylline)、 OPC— 6535、 ONO— 6126、 IC— 485、 AWD— 12— 281、 CC
— 10004、 CC— 1088、 KW— 4490、 Iirimilast、 ZK— 117137、 YM— 976、 BY
— 61— 9987、 CC— 7085、 CDC— 998、 MEM— 1414、 ND— 1251、 Bayl9— 8004、 D— 4396、 PD— 168787、ァチゾラム (Atizoram) (CP— 80633、シパムフィ リン (Cipamfylline) (BRL— 61063)、ロリプラム (Rolipram), NIK— 616、 SCH— 351 591または V—11294A等が挙げられる。 PDE5阻害薬としては、例えば、シルデナ フィル (Sildenafilクェン酸シルデナフィル (Sildenafil citrate)等が挙げられる。その他 の PDE阻害薬としては、例えば、 NT— 702等が挙げられる。
[0105] 一酸ィ匕窒素合成酵素阻害薬としては、例えば、 Νω—モノメチルー L—アルギニン（ L— ΝΜΜΑ)、 Νω—-トロ L アルギ-ン（L— ΝΝΑ)、 Νω—-トロ L アルギ ニンメチルエステル（L ΝΑΜΕ)、 Νω アミノー L アルギ-ン（L ΝΑΑ)、 Νω— シクロプロピル L アルギ-ン（L - CPA)、 N ω―ァリル L アルギ-ン（L— AL Α)、 Νω—-トロ L アルギニン— ρ 二トロア-リド、 Νω, Νω—ジメチルアルギ- ン、 2—イミノビォチン、 S—メチルー Lーチオシトルリン、 S ェチルー Lーチオシトル リン、 Lーチオシトルリン、 L—ホモチオシトルリン、 2—イミノビペリジン、 2—ィミノホモ ピぺリジン、 S—メチノレイソチォゥレア、 S ェチノレイソチォゥレア（EIT)、 S—イソプロ ピルイソチォゥレア、 S, S，一（1, 3 フエ-レンビス（1, 2 エタンジィル））ビスイソ チォゥレア、 2 ァミノチアゾリン、 2 ァミノチアゾ一ル、 N— (3— (アミノメチル）ベン ジル）—ァセタミジン、 Νδ - (4, 5—ジヒドロチアゾール—2—ィル）オル-チン、 Νω —イミノエチル—オル-チン（L— NIO)、 L— Ν6— (1—イミノエチル）—リシン、 2- ァミノ一 5, 6 ジヒドロ一 6—メチル 4Η— 1, 3 チアジン (ΑΜΤ)または（ + )—ト ランス一 3—イミノー 5—メチル 7 クロ口一 2 ァザビシクロ [4. 1. 0]ヘプタン等が 挙げられる。
[0106] アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、トルレスタツト、ェパルレスタツト、 3,4 ジヒドロ 2,8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2Η— 1 ,4 ベンゾォキサジン 4 酢酸、イミレスタツトまたはゼナレスタツト等が挙げられる。
[0107] ポリ ADP リボースポリメラーゼ（PARP)阻害薬としては、例えば、 1, 5 ジヒドロ キシイソキノリン等が挙げられる。
本発明の剤と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
[0108] また、本発明の剤の予防および Ζまたは治療効果を補完および Ζまたは増強する 他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけ でなく今後見出されるものも含まれる。
本発明の剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また は非経口の形で投与される。
投与量は、本発明に用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効 果、投与方法または処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき 、 lngから lOOmgの範囲で一日一回力も数回経口投与される力 または成人一人当 たり、一回につき、 0. lngから lOmgの範囲で一日一回力も数回非経口投与される 力 または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0109] 本発明の剤、または本発明の剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与 のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、 坐剤、点眼剤または吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒 剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
[0110] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または例えば賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セル ロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロ リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して!/ヽても よいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物 質のカプセルも包含される。
[0111] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまたはそれら の混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、例えば、湿潤剤、懸 濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により製造される。
[0112] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等） 、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤およ びかぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに 、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0113] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤 、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0114] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール 、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種 以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよ い。
[0115] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水 、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤カゝら選ばれるもの単独または 2種以 上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独 または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含ん でいてもよい。
[0116] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等力 選ばれ るもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存 剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0117] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含 んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0118] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用 剤 (例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張 ィ匕剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸 ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クェン酸 ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン 等)等を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅 菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品 を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解し て使用することもできる。
[0119] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0120] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に 応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一等 )が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用 される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。
本発明の剤はヒトのほか、ヒト以外の哺乳動物（例えば、サル、ゥシ、ゥマ、ブタ、ヒッ ジ、ィヌ、ネコ、ラット、マウス等）にも適用できる。
発明の効果
[0121] 本発明の剤は神経再生および Zまたは保護作用を有するので、末梢神経系疾患 の根本治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0122] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRデータは特に記載しない限り、 ^H— NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。
[0123] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標）を用いる力、または、 IUPAC 命名法に準じて命名したものである。例えば、
[化 37]
Figure imgf000055_0001
で示される化合物は、 2— [(2— {(1R, 5!¾—2—ォキソー5—[( ^)ー8, 8, 8 ト リフルォロ 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 オタテュル]シクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸と命名された。
[0124] 実施例 1:ェチル 4 シクロへキシル 3 ヒドロキシ一 3—メチルブタノアート（化合 物 1)
1ーシクロへキシルアセトン（10g)の 1, 4 ジォキサン（70mL)溶液に、室温でブ ロモ酢酸ェチル（llmL)、亜鉛（9. lg)およびヨウ素（1.7g)を加え、超音波処理し た。 2時間後、反応溶液に 1N塩酸を滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 15： 1)により精製 し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（15.8g)を得た。
TLC:Rf 0.15(n キサン：酢酸ェチル =10:1);
NMR(CDC1 )： δ 0.84-1.92, 2.37-2.58, 4.18
3
[0125] 実施例 2:4 シクロへキシルー 3—メチルー 1, 3 ブタンジオール（ィ匕合物 2)
水素化リチウムアルミニウム（3.68g)のテトラヒドロフラン（70mL)懸濁液に、 0°Cで 化合物 1(15.8g)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を滴下し、攪拌した。 35分後、反 応溶液に 0°Cで酢酸ェチルを発泡が無くなるまでカ卩え、 5N塩酸（lOmL)を滴下した 。反応溶液を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル =1:1)により精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（9. Og)を得た。 TLC:R!D.24(n キサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.84-2.13, 3.77-3.98
3
[0126] 実施例 3:1—シクロへキシル—2—メチル—4— [(1—フエ-ルー 1H—テトラゾール
5 ィル）チォ] 2 ブタノール (ィ匕合物 3) 化合物 2 (5. 95g)のトルエン（60mL)溶液に、 0°Cで臭化テトラブチルアンモ-ゥ ム（1. lg)および 5N水酸化ナトリウム（27mL)をカ卩え、トシルク口ライド（6. 7g)のトル ェン（20mL)懸濁液を滴下した。反応溶液を室温で、 1時間撹拌した。 1 フエ-ル — 1H—テトラゾールー 5 チオール（6. 8g)をカ卩え、 60°Cで 3. 5時間撹拌した。反 応溶液を tert ブトキシメチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン:酢酸ェチル = 17： 3)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（ 9. 56g)を得た。
TLC : Rf 0.45 (トルエン：酢酸ェチル =4: 1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.84-1.87, 1.92—2.11, 3.40—3.56, 7.45—7.67。
3
[0127] 実施例 4： 1 -シクロへキシル - 2-メチル 4— [ ( 1 フエニル - 1H テトラゾール
- 5—ィル）スルホ -ル] - 2-ブタノール（化合物 4)
化合物 3 (9. 56g)の塩化メチレン（138mL)溶液に、 0°Cでメタクロ口過安息香酸（ 16. 7g)を加えた。反応溶液を室温で、終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、下記 物性値を有する標題化合物（10. 4g)を得た。
TLC : Rf 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.88-1.89, 1.96-2.20, 3.82-3.95, 7.55-7.74。
3
[0128] 実施例 5 : 5— ({4 シクロへキシル 3—メチル 3— [ (トリメチルシリル）ォキシ]ブ チル }スルホ -ル） 1 フエ-ルー 1H—テトラゾール（ィ匕合物 5)
化合物 4 (10. 4g)の塩化メチレン（28mL)溶液に、 0°Cでイミダゾール（3. 8g)お よびトリメチルシリルクロリド（5. 3mL)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液に水を入れ 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル = 9： 1)により精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（10. 2g)を得た
TLC : Rf 0.67 (n—へキサン：酢酸ェチル =4: 1)； NMR(CDC1 )： δ 0.13, 0.84—1.81, 1.90—2.15, 3.72—3.88, 7.54—7.76。
3
実施例 6 :ェチル 2—（{2— [ (1R, 2S, 5S)—2—({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シ リル]ォキシ }メチル）—5 ヒドロキシシクロペンチル]ェチル }チォ）—1, 3 チアゾ 一ルー 4 カルボキシレート（化合物 6)
(3aR, 4S, 6aS)— 4— ({ [tert ブチル（ジフエ-ル）シリル]ォキシ }メチル）へキ サヒドロ 2H—シクロペンタ [b]フラン一 2—オン（ 1. 00g)の無水テトラヒドロフラン（ 9. OOmL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム（97. Omg)を 0°Cでカ卩え、 20分間撹 拌した。反応溶液に o°cで水を加え、酢酸ェチルで抽出した。反応溶液を飽和酒石 酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮 した。得られた残渣およびジイソプロピルェチルァミン（1. 29mL)の無水テトラヒドロ フラン（9. OOmL)溶液を、メタンスルホユルク口ライド（0. 23mL)の無水テトラヒドロ フラン（5. OOmL)溶液に— 5°Cで加え、 20分間撹拌した。反応溶液に無水メタノー ル (43. 0 を—5でで加ぇ、 15分間撹拌した。反応溶液にトリメチルシリルクロラ イド (0. 49mL)を— 5°Cで加え、室温で 10分間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（ 1. lOg)、チォ酢酸カリウム（578mg)および無水ジメチルホルムアミド（20. OmL)を 加え、 50°Cで 5時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、 tert ブチルメチルエーテ ルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した 。得られた残渣のエタノール（13. OmL)溶液に、トリー n—ブチルホスフィン（0. 07 mL)、ェチル 2 ブロモー 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（657mg)およ び炭酸カリウム（770mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。さらに反応溶液を 50°Cで 一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水 および飽和食塩水で洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン（8. 60mL)に溶解し、 1N塩酸（1. 86mL)を 0°Cで 加え、室温で 30分間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (n一へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、以下の物性値を 有する標題化合物（624mg)を得た。
TLC : Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)； NMR(CDC1 )： δ 1.05, 1.38, 1.77, 2.82, 3.20, 3.58, 4.41, 7.41, 7.65, 7.96
3
[0130] 実施例 7 :ェチル 2—（{2—[ (1!^, 23, 53)—2—（ァセチルォキシ）ー5—（ヒドロ キシメチル）シクロペンチル]ェチル }チォ）—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレ ート (化合物 7)
化合物 6 (42. 2g)のピリジン（75mL)溶液に、無水酢酸（13mL)を 0°Cで加え、さ らに 4— N, N ジメチルァミノピリジン (453mg)をカ卩えて室温で 2時間撹拌した。反 応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（140mL)溶液に 1Mフッ 化テトラブチルアンモ-ゥムのテトラヒドロフラン溶液（110mL)を 0°Cで加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 7： 3)で精製して、以下 の物性値を有する標題ィ匕合物（20. 2g)を得た。
TLC : Rf 0.48 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.39, 1.44-2.16, 3.16—3.37, 3.53—3.75, 4.40, 5.23—5.35, 8.02
3
[0131] 実施例 8 :ェチル 2—（{2—[ (1!^, 23, 53)—2—（ァセチルォキシ）ー5—ホルミル シクロペンチル]ェチル }チォ） 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 8 )
化合物 7 (2. 95g)のジメチルスルホキシド（20mL) Z酢酸ェチル（30mL)溶液に 、トリェチルァミン（7. 8mL)および三酸化硫黄'ピリジン錯体 (4. 5g)を 10°Cでカロえ 、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物 性値を有する標題化合物 (2. 93g)を得た。
TLC : Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.32-1.49, 1.78—2.15, 2.35—2.51, 2.69-2.84, 3.10—3.31, 4.32—4.
3
48, 5.29-5.37, 8.02, 9.67
[0132] 実施例 9 :ェチル 2— { [2— ( (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ） 5— { (1E)
5 シクロへキシル 4 メチル 4 [ (トリメチルシリル）ォキシ] 1 ペンテ- ル}シクロペンチル）ェチル]チォ } 1, 3 チアゾール 4 カルボキシラート（ィ匕合 物 9)
化合物 5 (7. 20g)のジメトキシェタン（40. OmL)溶液に 78°Cでカリウム へキサ メチルジシラジド（0. 5Mトルエン溶液、 32. OmL)をゆっくり滴下し、 78°Cで 60分 間撹拌した。反応溶液に、化合物 8 (2. 93g)のジメトキシェタン (40. OmL)溶液を ゆっくり滴下し、 78°Cで 25分間撹拌した。反応温度を 0°Cまで昇温し、 50分間撹 拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（2. 2 3g)を得た。
TLC : Rf 0.63 (n キサン：酢酸ェチル =2 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.08-0.11, 0.79-2.24, 2.30-2.45, 3.11—3.37, 4.40, 5.16—5.32, 5
3
.35-5.53, 8.02
[0133] 実施例 10 :ェチル 2— [ (2— { (1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ） 5— [ (1E) — 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル]シクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシラート（化合物 10)
化合物 9 (2. 23g)の酢酸ェチル（10mL)溶液に 0°Cで 4N塩化水素 Z酢酸ェチル 溶液 (9. 4mL)をゆっくり滴下し、 10分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液をゆっくり加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 3： 1 )で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（1. 41g)を得た。
TLC : Rf 0.33 (n キサン：酢酸ェチル =2 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.81-2.23, 2.31—2.50, 3.16—3.35, 4.40, 5.19—5.40, 5.42-5.62, 8
3
.02
[0134] 実施例 11 : 2— [ (2— { (1R, 2R, 5S)—2— [ (1E)—5 シクロへキシルー 4ーヒドロ キシー4ーメチルー 1 ペンテ-ル ] 5 ヒドロキシシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 11)
化合物 10(1.32g)のメタノール（25mL)溶液に 0°Cで 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6.4mL)を滴下した。反応溶液を室温で、 45分間撹拌した。反応溶液を 0°Cに冷 却し、反応溶液に 2N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標 題化合物（1. 14g)を得た。
TLC:Rf 0.39(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.84-2.25, 2.33—2.53, 2.77-3.92, 4.48-4.57, 5.28—5.40, 5.42—5.
3
57, 8.08。
[0135] 実施例 12:2— [(2— {(1R, 2S, 5R)— 2— (ァセチルォキシ） 5— [ (1E)— 5 シ クロへキシル 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル]シクロペンチル }ェチル )チォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 12)
ィ匕合物 ll(486mg)をピリジン（6. OOmL)〖こ溶解し、無水酢酸（0.21mL)を 0°C でカロえ、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する 標題化合物（540mg)を得た。
TLC:Rf 0.72(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.83-2.28, 2.31—2.51, 3.06—3.53, 5.27-5.44, 5.45—5.62, 8.09。
3
[0136] 実施例 13:(10S, 12E, 13aR, 16S, 16aR)— 10— (シクロへキシルメチル） 10 —メチノレ一 8—ォキソ 1, 10, 11, 13a, 14, 15, 16, 16a—ォクタヒドロ一 2H, 8 H-7, 4—(ァゼノ）シクロペンタ 5, 7]ォキサジチアシクロペンタデシン 16 ーィル アセテート (化合物 13)
化合物 12(53 lmg)の無水テトラヒドロフラン（llmL)溶液に、トリェチルァミン (0. 18mL)および 2, 4, 6 トリクロ口べンゾイルク口ライド（0.19mL)を 0°Cでカ卩え、 1時 間撹拌後、室温で 30分間撹拌した。反応溶液に無水トルエン（90mL)を加え、ろ過 した。得られたろ液を 4 （ジメチルァミノ）ピリジン（654mg)の無水トルエン（lOOmL )溶液に 100°Cでカ卩え、室温まで放冷した。反応溶液を 1N塩酸にカ卩え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェ チル = 19： 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（225mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(n キサン：酢酸ェチル =4:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.84-2.30, 2.38, 2.59—2.99, 3.25-3.42, 5.24-5.37, 5.37—5.53, 5
3
.54-5.73, 7.920
[0137] 実施例 14:2— [(2— {(1R, 2R, 5S)— 2— [(IE, 4S)— 5 シクロへキシルー 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ヒドロキシシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 14)
化合物 13 (225mg)のメタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶液（8. OOmL)に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.71mL)を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。反応 溶液に 2N塩酸（2. OmL)を加え、酢酸ェチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗 浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する 標題化合物（214mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.85-2.26, 2.34-2.56, 2.83—3.01, 3.18—3.69, 4.49—4.56, 5.34, 5
3
.40-5.56, 8.07ο
[0138] 実施例 15:ェチル 2-[(2-{(lR, 2R, 5S)—2— [(IE, 4S)— 5 シクロへキシ ルー 4 ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ヒドロキシシクロペンチル }ェ チル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシラート（化合物 15)
化合物 14(214mg)の N, N ジメチルホルムアミド（3. OmL)溶液に炭酸カリウム (261mg)およびヨウ化工タン (0.08mL)を 0°Cでカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反 応溶液に、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 2)で精製し、下記 物性値を有する標題化合物（225mg)を得た。
TLC:Rf 0.18(n キサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.83-2.12, 2.16, 2.30-2.46, 2.82-2.95, 3.52—3.67, 4.39, 4.44-4
3
.51, 5.24-5.52, 7.97 [0139] 実施例 16:ェチル 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)— 5 シクロへキシル— 4 -ヒドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボキシラート（化合物 16)
化合物 15 (225mg)のジメチルスルホキシド（2. OmL)Z酢酸ェチル（4. OmL)溶 液に、ジイソプロピルェチルァミン（0.65mL)および三酸化硫黄'ピリジン錯体（298 mg)を 10°Cで加え、 30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ヱチルで抽出し た。有機層を 1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェ チル = 7： 3)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（188mg)を得た。
TLC:Rf 0.26(n キサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.81-2.28, 2.31—2.61, 3.37-3.47, 4.41, 5.47, 5.60—5.76, 8.01
3
[0140] 実施例 17:2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)—5 シクロへキシル 4—ヒドロ キシ一 4 メチル 1—ペンテン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 (ィ匕合物 17)：以下、化合物 17と略す。
[化 38]
Figure imgf000062_0001
化合物 16 (188mg)のジメチルスルホキシド（20mL) /リン酸緩衝溶液（20mL)溶 液に、ブタ肝エステラーゼ（1. lmL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、飽和硫酸アンモ-ゥム水溶液、 1N塩酸、水および飽和食塩水で 洗浄した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合 物（156mg)を得た。
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.85-1.87, 1.90—2.30, 2.32-2.58, 3.36, 5.52, 5.62-5.77, 8.11
3
[0141] 実施例 17(1) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S)—4 ヒドロキシ一 4—メチル 1 ノネンー 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾ ール 4 カルボン酸（化合物 17— 1 )
化合物 5の代わりに 5—（ { 3—メチルー 3— [ (トリメチルシリル)ォキシ]ォクチル}ス ルホ-ル） 1 フエ-ルー 1H—テトラゾールを用いて、実施例 9→実施例 10→実 施例 11→実施例 12→実施例 13→実施例 14→実施例 15→実施例 16→実施例 17 と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.60(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.84-0.95, 1.09—1.79, 1.86—2.62, 3.36, 5.52, 5.62-5.77, 8.11。
3
[0142] 実施例 18(1)〜（19)
化合物 5の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 9→実施例 10→実施例 11 →実施例 15→実施例 16→実施例 17と同様の操作に付すことにより、以下の化合物 を得た。
実施例 18(1) :2— [(2— {(1R, 5R)— 2—ォキソ 5— [(1E)— 8, 8, 8 トリフル オロー 4 ヒドロキシ一 4—メチル 1 オタテュル]シクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 1)
TLC:Rf 0.66(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR (CDC1 )： δ 1.19, 1.43—1.76, 1.85—2.61, 3.10, 3.30—3.45, 5.53, 5.61—5.79
3
, 8.11。
[0143] 実施例 18 (2) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (1E)—5 シクロペンチルー 4ーヒドロ キシ一 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 2)
TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.99-2.62, 3.36, 5.51, 5.60—5.78, 8.10。
3
[0144] 実施例 18 (3) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 8 フルォロ一 4—ヒドロキシ一 4ーメチルー 1—オタテン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 18— 3)
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：メタノール：水 =40: 10:1)；
NMR (CDC1 )： δ 1.18, 1.39—2.33, 2.33—2.58, 3.36, 4.34-4.40, 4.47-4.60, 5.46— 5.60, 5.60-5.76, 8.10。
[0145] 実施例 18 (4) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (IE)—4 ヒドロキシ一 4, 8 ジメチル
1 ノネンー 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾ ール 4 カルボン酸（化合物 18— 4)
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR (CDC1 )： δ 0.73-0.96, 0.99-1.77, 1.83—2.62, 2.62-3.62, 3.19—3.48, 5.45—
3
5.60, 5.61-5.78, 8.11。
[0146] 実施例 18 (5) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (1E)—4ーヒドロキシ—4, 8 ジメチル
-1, 7 ノナジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 5)
TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR (CDC1 )： δ 1.17-1.21, 1.44—1.56, 1.62, 1.68, 1.91—2.32, 2.36—2.53, 3.36,
3
5.03-5.15, 5.53, 5.62-5.77, 8.11。
[0147] 実施例 18 (6) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル
-1, 7—ォクタジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 6)
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.18-1.22, 1.54—1.70, 1.73-1.75, 1.92—2.31, 2.35—2.58, 3.36, 4
3
.66-4.75, 5.53, 5.63—5.78, 8.11。
[0148] 実施例 18 (7) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (1E)—6 シクロブチルー 4ーヒドロキ シ 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ ]一 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 7)
TLC:Rf 0.49(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.12-1.21, 1.22-2.83, 3.26—3.45, 5.44—5.60, 5.60-5.77, 8.11。
3
[0149] 実施例 18 (8) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル
1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 チア ゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 8)
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)； NMR(CDCl): δ 0.83-0.93, 1.11—1.31, 1.39—1.57, 1.57-1.78, 1.90—2.30, 2.34—2.
3
59, 3.36, 5.52, 5.59—5.78, 8.10。
[0150] 実施例 18 (9) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (IE)— 6 シクロプロピル 4ーヒドロ キシ 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 9)
TLC:Rf 0.30(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ -0.21-0.15, 0.30—0.54, 0.52—0.73, 0.80—4.57, 1.02—1.39, 1.46-
3
1.77, 1.85-2.34, 2.33—2.59, 3.21-3.47, 5.43—5.58, 5.59—5.79, 8.10。
[0151] 実施例 18 (10) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (1E)—4ーヒドロキシー7—メトキシー 4ーメチルー 1 ヘプテン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 10)
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン:メタノール =4:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.16, 1.46—2.61, 3.26-3.56, 5.43-5.57, 5.60-5.80, 8.07。
3
[0152] 実施例 18 (11) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチル一 1—オタテン一 5—イン一 1—ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 11)
TLC:Rf 0.40(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.02-1.18, 1.40—1.53, 1.58—1.79, 1.89—2.61, 3.28—3.45, 5.57, 5
3
.68-5.85, 8.11。
[0153] 実施例 18 (12) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 9 フルォロ— 4—ヒドロキシ — 4 メチル 1—ノネン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 12)
TLC:Rf 0.59(酢酸ェチル：メタノール：水 =40: 10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.17, 1.32—2.63, 3.37, 4.36, 4.52, 5.46—5.59, 5.61—5.80, 8.11。
3
[0154] 実施例 18 (13) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチルー 1—ノネン一 7—イン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 13)
TLC:Rf 0.35 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)； NMR(CDC1 )： δ 1.18, 1.56—1.74, 1.77, 1.88—2.60, 3.36, 3.70—4.00, 5.51, 5.68,
3
8.10。
[0155] 実施例 18 (14) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (IE)— 10 フルォロ— 4—ヒドロキシ
4 メチル 1 デセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 14)
TLC:Rf 0.50(酢酸ェチル：メタノール：水 =40: 10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.18, 1.22-2.61, 3.26—3.46, 4.35, 4.51, 5.43—5.60, 5.59—5.78, 8
3
.10。
[0156] 実施例 18 (15) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチルー 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾ ール 4 カルボン酸（化合物 18— 15)
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.78-1.00, 1.15—1.20, 1.22-1.54, 1.57—1.80, 1.84—2.35, 2.34—2.
3
61, 2.68-4.99, 3.17—3.52, 5.44—5.60, 5.61—5.79, 8.11。
[0157] 実施例 18 (16) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [ (IE)—5 シクロブチル一 4—ヒドロ キシ一 4 メチル 1—ペンテン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 16)
TLC:Rf 0.55 (塩化メチレン：メタノール = 4:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.09, 1.49—2.60, 3.22-3.48, 5.50, 5.59—5.79, 8.10。
3
[0158] 実施例 18 (17) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 5Ε)—4—ヒドロキシ— 4—メチ ルー 1, 5 ノナジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 17)
TLC:Rf 0.62 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.81-0.96, 1.19—1.45, 1.57-1.75, 1.86—2.59, 3.28—3.45, 5.42—5.
3
68, 8.08-8.14。
[0159] 実施例 18 (18) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチルー 1 デセン— 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾー ルー 4 カルボン酸（化合物 18— 18) TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.23-4.53, 0.74—1.00, 1.03—1.55, 1.55—1.78, 1.84—2.64, 3.15—3.
3
54, 5.43-5.59, 5.60-5.77, 8.09。
[0160] 実施例 18 (19) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 6Ε)—4 ヒドロキシ— 4—メチ ルー 1, 6 ノナジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 18— 19)
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：メタノール：水 =40: 10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.99, 1.12—1.19, 1.56-1.77, 1.89—2.61, 3.36, 5.23—5.90, 8.09。
3
[0161] 実施例 19:ェチル 2— ({2— [(1R, 2R)— 2— ((IE, 5Ε)— 4— {[tert—ブチル（ ジメチル）シリル]ォキシ } 1, 5 ノナジェンー1 ィル）ー5—ォキソシクロペンチル ]ェチル }チォ）—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 19)
化合物 5の代わりに 1—フエ-ル— 5— ({ (4E)—3 [(トリメチルシリル）ォキシ]― 4—オタテン一 1—ィル }スルホ -ル） 1H—テトラゾールを用いて、実施例 9→実施 例 11→実施例 15→実施例 16と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する 標題ィヒ合物 (210mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ —0.03—0.08, 0.83—0.96, 1.33—1.46, 1.56—1.70, 1.82—2.54, 3.21—
3
3.54, 3.96-4.14, 4.40, 5.23—5.69, 8.02。
[0162] 実施例 20 :2— [(2— {(1R, 2R)—2—[(lE, 5E)—4ーヒドロキシ 1, 5 ノナジ ェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 一力ルボン酸 (ィ匕合物 20)
[化 39]
Figure imgf000067_0001
ィ匕合物 19 (119mg)および p—トルエンスルホン酸 一水和物（97mg)のメタノール (4. OmL)溶液を、室温で 30分間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残 渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 2→1： 1)で 精製した。得られた化合物をィ匕合物 16の代わりに用いて、実施例 17と同様の操作に 付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.58 (塩化メチレン:メタノール =4:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.89, 1.30—1.48, 1.54-1.77, 1.88—2.58, 3.21—3.55, 3.98—4.29, 5
3
.26-5.86, 8.10。
[0163] 実施例 20(1)〜実施例 20 (3)
化合物 5の代わりに相当する化合物を用 、て、実施例 9→実施例 11→実施例 15
→実施例 16→実施例 20と同様の操作に付し、以下の化合物を得た。
[0164] 実施例 20(1) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [ (1E)— 6 シクロブチル一 4—ヒドロキ シ 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 チ ァゾール 4 カルボン酸（化合物 20— 1 )
TLC:Rf 0.51 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.30-2.34, 2.36—2.55, 3.27-3.42, 3.59—3.71, 5.54, 5.59—5.71, 8
3
.08-8.14。
[0165] 実施例 20 (2) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 5Ε)—4—ヒドロキシ— 5—メチル
-1, 5 ノナジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（化合物 20— 2)
TLC:Rf 0.55 (塩化メチレン：メタノール = 4:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.89, 1.30—1.43, 1.53—1.74, 1.86—2.60, 3.22-3.49, 3.99—4.09, 5
3
.37, 5.43-5.64, 8.09。
[0166] 実施例 20 (3) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4—ヒドロキシ一 1—ノネン一 5 イン 1ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4 カルボン酸（ィ匕合物 20— 3)
TLC:Rf 0.26(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.90-1.06, 1.41—1.59, 1.60-2.27, 2.34-2.60, 3.14—3.51, 4.28—4. 55, 5.57, 5.63-5.80, 8.09—8.12。
[0167] 実施例 21 : (5R)— 5—（{ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）ー1 （2 ーヒドロキシェチル） 2—ピロリジノン（ィ匕合物 21)
(5R) - 5- (ヒドロキシメチル）—2—ピロリジノン（50g)のジメチルホルムアミド（43 4mL)溶液に、氷冷下でイミダゾール（35g)および tert—ブチルジメチルシリルクロリ ド（68. 7g)を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣の無水テトラヒドロフラン (869mL)溶液に、氷 冷下で tert ブトキシカリウム（53. 6g)を加え 10分間撹拌した。反応溶液にブロモ 酢酸ェチル（53mL)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を 0°Cに冷やした 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテト ラヒドロフラン Zエタノール（7： 1)溶液 (869mL)に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（ 49g)およびメタノール（30mL)をカ卩え、 2時間撹拌した。反応溶液を、 0°Cに冷やし た飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性 値を有する標題化合物（118. 8g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応 に用いた。
TLC : Rf 0.15 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC1 )： δ 0.07, 0.89, 1.60, 1.75—1.94, 2.06-2.24, 2.24-2.58, 3.21—4.07。
3
[0168] 実施例 22 : S— {2— [ (2R)— 2—（{ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )一 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル]ェチル } エタンチォエート（化合物 22)
化合物 21 (118. 8g)およびトリェチルァミン（72. 6mL)のテトラヒドロフラン（869 mL)溶液に、メタンスルホユルク口ライド（37mL)を氷冷下で滴下し、 0°Cで 5分間撹 拌した。反応溶液にジメチルホルムアミド（1. 2L)、炭酸カリウム（90g)およびチォ酢 酸カリウム（99g)を加え、 50°Cで 50分間撹拌した。冷水に反応溶液を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（143. 99g)を得た。この化合 物は精製することなく次の反応に用 、た。
TLC : Rf 0.66 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC1 )： δ 0.05, 0.06, 0.88, 1.77-1.94, 1.99—2.19, 2.19-2.57, 2.93—3.14, 3
3
.14-3.32, 3.40-3.96。
[0169] 実施例 23 :ブチル 2— ({2— [ (2R)— 2— (ヒドロキシメチル） 5—ォキソ 1—ピ ロリジ -ル]ェチル }チォ） 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（化合物 23) 化合物 22 (143. 99g)の η—ブタノール（869mL)溶液に、氷冷下でェチルー 2— ブロモ 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート（102. 53g)、トリブチルホスフィ ン（10. 7mL)および炭酸カリウム（96g)をカ卩え、 80°Cで一晩撹拌した。反応溶液を 冷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣（205. 75g)の酢酸ェチル溶液 (489mL)に氷冷下、 4N塩酸 Z酢酸ェチル溶液（244mL)および n—ブタノール（4 OOmL)を加え、 45°Cで 1時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加え、濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 9： 1)を用い て半分ずつ 2回に分けて精製することにより、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（14 3g)を得た。
TLC : Rf 0.58 (酢酸ェチル：メタノール = 9 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.35-4.75, 0.97, 1.35—1.54, 1.65—1.81, 1.82—1.98, 2.06-2.23, 2
3
.23-2.57, 3.30-3.96, 4.33, 7.99。
[0170] 実施例 24 (1)〜実施例 24 (3)
化合物 5、またはその代わりに 5— ({3, 6—ジメチル— 3— [ (トリメチルシリル)ォキ シ]へプチル}スルホ-ル）ー1 フエ-ルー 1H—テトラゾールまたは 5—（{3—メチ ルー 3 [ (トリメチルシリル）ォキシ]—4 ノニン— 1—ィル }スルホ -ル） 1—フエ- ルー 1H—テトラゾールを用いて、化合物 7の代わりに化合物 23を用いて、実施例 8 →実施例 9→実施例 10→実施例 11と同様の操作に付すことにより、以下の化合物 を得た。
[0171] 実施例 24 (1) : 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (1E)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ — 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5—ォキソ 1—ピロリジ-ル }ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 24— 1 )
[化 40]
Figure imgf000071_0001
TLC： Rf 0.30 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 = 15 :1:1);
NMR(CDCl): δ 0.81-1.89, 2.11—2.60, 3.23—3.44, 3.44—3.62, 3.72—3.90, 4.04—4.
3
22, 5.36, 5.71-5.97, 8.09。
[0172] 実施例 24 (2) :2— [(2— {(2R)— 2— [(IE)— 4 ヒドロキシ— 4, 7 ジメチル— 1 —オタテン一 1—ィル] 5—ォキソ 1—ピロリジ-ル }ェチル）チォ] 1 , 3 チア ゾール 4 カルボン酸（化合物 24— 2)
TLC:Rf 0.28 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.67-1.01, 1.03—1.32, 1.34—1.58, 1.62—1.88, 2.10—2.59, 3.00—4.
3
95, 3.18-3.43, 3.43—3.59, 3.71—3.90, 4.05-4.22, 5.19—5.48, 5.70-5.97, 8.09。
[0173] 実施例 24 (3) :2— [(2— {(2R)— 2— [(IE)— 4 ヒドロキシ— 4—メチル—1—デ セン— 5—イン— 1—ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1 , 3 チ ァゾール 4 カルボン酸（化合物 24— 3)
TLC:Rf 0.50(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8: 1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.78-0.99, 1.28—1.57, 1.65—1.89, 2.08—2.61, 2.75-4.84, 3.19—3.
3
46, 3.44-3.67, 3.68—3.94, 4.01-4.25, 5.20—5.58, 5.71—6.06, 8.08。
[0174] 実施例 25:2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R)—5 シクロへキシル 4 ヒドロ キシ一 4 メチル 1—ペンテン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チ ォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（化合物 25)
[化 41]
Figure imgf000072_0001
化合物 13の代わりに、実施例 13と同様の方法で得られた（lOR, 12E, 13aR, 16 S, 16aR)— 10— (シクロへキシルメチル）一10—メチル 8—ォキソ 1, 10, 11, 13a, 14, 15, 16, 16a—ォクタヒドロ一 2H, 8H— 7, 4— (ァゼノ）シクロペンタ [j] [ 1, 5, 7]ォキサジチアシクロペンタデシン 16—ィル アセテート（高極性体）を用い て、実施例 14→実施例 15→実施例 16→実施例 17と同様の操作に付すことにより、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.77-1.87 (m, 18H), 1.86- 2.59 (m, 8H), 3.24-3.47 (m, 4H), 5.5
3
2(dd, J=15.40, 7.70Hz, IH), 5.61-5.76 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0175] 実施例 25(1)〜実施例 25 (9)
化合物 5の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 9→実施例 10→実施例 11
→実施例 12→実施例 13→実施例 14→実施例 15→実施例 16→実施例 17と同様 の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
[0176] 実施例 25(1) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4R)—4 ヒドロキシ— 4—メチル
1 ノネンー 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾ 一ルー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 25— 1)
TLC:Rf 0.60(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.89 (t, J=6.68Hz, 3H), 1.11— 1.78 (m, 12H), 1.86— 2.61 (m, 9H)
3
, 3.24-3.47 (m, 4H), 5.53 (dd, J=15.00, 8.25Hz, IH), 5.62-5.77 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0177] 実施例 25 (2):
低極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)—4 ヒドロキシ一 4, 8 ジメチ ルー 1 ノネンー 5 イン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 2a) TLC:Rf 0.64(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.95 (d, J=6.60Hz, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.58— 1.88 (m, 2H), 1.91—
3
2.26 (m, 7H), 2.27-2.57 (m, 4H), 3.20- 3.53 (m, 2H), 4.49-6.26 (m, 2H), 5.56 (dd , J=15.21, 7.88Hz, IH), 5.65— 5.83 (m, IH), 8.10(s, 1H)。
高極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 8 ジメチ ルー 1 ノネンー 5 イン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 2b)
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.93 (d, J=6.97Hz, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.57- 1.84(m, 2H), 1.87—
3
2.26 (m, 7H), 2.26-2.62 (m, 4H), 3.23— 3.54 (m, 2H), 3.63— 5.17 (m, 2H), 5.56 (dd , J=15.21, 8.25Hz, IH), 5.67— 5.88 (m, IH), 8.09 (s, 1H)。
[0178] 実施例 25 (3):
低極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチ ルー 1—オタテン 1ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チ ァゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 -3a)
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.89 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.11— 1.32 (m, 5H), 1.39— 1.56 (m, 3H),
3
1.56-1.76 (m, IH), 1.88- 2.28 (m, 7H), 2.35-2.57 (m, 2H), 3.36 (t, J=7.32Hz, 2H)
, 5.52 (dd, J=15.57, 7.68Hz, IH), 5.61-5.78 (m, IH), 8.10(s, 1H)。
高極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)—4 ヒドロキシ— 4, 7 ジメチ ルー 1—オタテン 1ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チ ァゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 3b)
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.88 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.09— 1.33 (m, 5H), 1.36— 1.56 (m, 3H),
3
1.56-1.75 (m, IH), 1.90- 2.32 (m, 7H), 2.32-2.56 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.68Hz, 2H) , 5.51 (dd, J=15.21, 7.89Hz, IH), 5.62-5.75 (m, IH), 8.09 (s, 1H)。
[0179] 実施例 25 (4):
低極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)—6 シクロブチルー 4ーヒドロキ シ 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ ]一 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 4a)
TLC:Rf 0.64(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 1.16 (s, 3H), 1.29— 2.30 (m, 19H), 2.33— 2.58 (m, 2H), 3.36 (t, J
3
=7.50Hz, 2H), 5.52 (dd, J=16.08, 8.04Hz, IH), 5.61-5.80 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0180] 高極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)—6 シクロブチル— 4 ヒドロキ シ 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ ]一 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 4b)
TLC:Rf 0.64(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 1.17(s, 3H) , 1.25— 2.32 (m, 19H), 2.34-2.60 (m, 2H), 3.36 (t, J
3
=7.14Hz, 2H), 5.53 (dd, J=15.36, 7.86Hz, IH), 5.60-5.77 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0181] 実施例 25 (5):
低極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)— 4 ヒドロキシ— 4—メチル 1 ーデセンー5 インー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 -5a)
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 0.38-3.85 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.27-1.54(m, 7H),
3
1.55-1.78 (m, IH), 1.93— 2.62 (m, 11H), 3.10— 3.60 (m, 2H), 5.47-5.65 (m, IH), 5. 66-5.86 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0182] 高極性体： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4ーメチルー 1 ーデセンー5 インー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25— 5b)
TLC:Rf 0.63 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.35-3.01 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.17- 1.54(m, 7H),
3
1.54-1.76 (m, IH), 1.89- 2.65 (m, 11H), 3.20- 3.53 (m, 2H), 5.50-5.64 (m, IH), 5. 68-5.88 (m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0183] 実施例 25 (6) :2— [(2— {(1R, 2R)—2— [(IE, 4S)—6 シクロペンチルー 4 ヒドロキシ一 4—メチルー 1 へキセン一 1—ィル ]—5—ォキソシクロペンチル}ェチ ル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25— 6)
TLC:Rf 0.47(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.95-1.73 (m, 17H), 1.76-2.34 (m, 8H), 2.37-2.63 (m, 2H), 3.3
3
5(t, J=7.68Hz, IH), 3.52— 3.66 (m, 2H), 5.53 (dd, J=15.18, 7.86Hz, IH), 5.63-5.8 0(m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0184] 実施例 25 (7) :2— [(2— {(1R, 5R)— 2—ォキソ 5— [ (IE, 4S)— 9, 9, 9 トリ フルォロ 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1—ノネン一 1—ィル]シクロペンチル }ェチル )チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25— 7)
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDCl): δ 1.17(s, 3H) , 1.32— 1.79 (m, 7Η), 1.87-2.26 (m, 9H), 2.34-2.58 (
3
m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 5.51 (dd, J=15.00, 8.04Hz, IH), 5.60-5.77 (m, IH), 8 .09 (s, 1H)。
[0185] 実施例 25 (8) :2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(IE, 4S, 7S)— 4ーヒドロキシー 4, 7
-ジメチル 1—ノネン一 1—ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] 1 , 3 -チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25 - 8)
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.76-0.96 (m, 6H), 1.04- 1.80 (m, 11H), 1.91- 2.31 (m, 7H), 2.3
3
3-2.58 (m, 2H), 3.36 (t, J=7.32Hz, 2H), 5.52 (dd, J=15.36, 8.04Hz, IH), 5.62—5.7 6(m, IH), 8.11 (s, 1H)。
[0186] 実施例 25 (9) :2— [(2— {(1R, 5R)— 2—ォキソ 5— [ (IE, 4S)— 7, 7, 7 トリ フルォロ 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1 ヘプテン 1 ィル]シクロペンチル }ェ チル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（ィ匕合物 25— 9)
TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =15:1:1)；
NMR(CDCl): δ 1.19 (s, 3H), 1.55— 1.81 (m, 3H), 1.88— 2.31 (m, 9H), 2.35-2.57 (
3
m, 2H), 3.37 (t, J=6.77Hz, 2H), 5.53 (dd, J=15.18, 7.68Hz, IH), 5.60— 5.75 (m, 1 H), 8.10(s, 1H)。
[0187] 実施例 26:ェチル 2— ({2— [(1R, 2S, 5R)— 2— (ァセトキシ）— 5— ((IE)— 4
-{[(1, 1—ジメチルェチル）（ジメチル）シリル]ォキシ } 7—メチル 1, 7—ォクタ ジェン 1 ィル）シクロペンチル]ェチル }チォ） 1, 3 チアゾールー 4 カルボ キシラート (化合物 26)
化合物5の代ゎりに5—[(3—{[(1, 1ージメチルェチル）（ジメチル)シリル]ォキシ }— 6 メチル 6 ヘプタン 1 ィル）スルホニル] 1 フエニル 1H テトラゾ ールを用いて、実施例 9と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題 化合物（389mg)を得た。
TLC:Rf 0.51 (n キサン：酢酸ェチル =3:1);
NMR(CDCl): δ 0.01-0.12 (m, 6H), 0.80— 0.97 (m, 9H), 1.30— 2.23 (m, 22H), 2.2
3
4-2.48 (m, IH), 3.07-3.37 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, IH), 4.39 (q, J=7.14Hz, 2H), 4 .57-4.74 (m, 2H), 5.13- 5.34 (m, 2H), 5.36- 5.55 (m, IH), 8.00 (s, 1H)。
実施例 27:2—（{2— [(1R, 2R, 5S)— 2—（（IE)— 4 { [ (1, 1ージメチルェチル ) (ジメチル）シリル]ォキシ } 7 メチルー 1, 7—ォクタジェンー1ーィル）ー5 ヒド 口キシシクロペンチル]ェチル }チォ）—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 27)
化合物 26 (389mg)のエタノール（3mL)溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL)を加え、室温のまま 90分間撹拌した。反応溶液を氷冷し、 5%クェン酸水溶液 をカロえて pH5とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（ 314mg)を得た。
TLC:Rf 0.38 (塩化メチレン:メタノール =4:1);
NMR(CDC1 )： δ 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.30-2.24 (m, 15H), 2.27-2.50 (m, 1
3
H), 2.74-2.97 (m, IH), 3.47-3.78 (m, 3H), 4.47-4.59 (m, IH), 4.60-4.75 (m, 2H) , 5.14-5.32 (m, IH), 5.32— 5.54 (m, IH), 8.06 (s, 1H)。
実施例 28:ェチル 2-({2-[(lR, 2R, 5S)— 2—（（IE)— 4 { [ (1, 1 ジメチ ルェチル）（ジメチル）シリル]ォキシ } 7 メチルー 1, 7—ォクタジェン 1 ィル） —5 ヒドロキシシクロペンチル]ェチル }チォ） 1, 3 チアゾール 4—カルボキシ ラート (化合物 28)
化合物 27(314mg)の N, N ジメチルホルムアミド（3mL)溶液に炭酸カリウム（33 4mg)およびヨウ化工チル（96 μ L)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（315mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(へキサン：酢酸ェチル =2:1);
NMR(CDCl): δ 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.26-2.10 (m, 16H), 2.16(t, J=6.50
3
Hz, 2H), 2.23-2.45 (m, IH), 2.76-2.98 (m, IH), 3.48-3.74 (m, 3H), 4.38 (q, J=7. 14Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, IH), 4.58-4.73 (m, 2H), 5.15— 5.30 (m, IH), 5.30— 5.50 ( m, IH), 7.95 (s, 1H)。
[0189] 実施例 29:ェチル 2— ({2— [(1R, 2R)— 2— ((IE)— 4— {[(1, 1—ジメチルェ チル）（ジメチル）シリル]ォキシ } 7 メチルー 1, 7—ォクタジェン 1ーィル） 5 ーォキソシクロペンチル]ェチル }チォ） 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシラート（ 化合物 29)
水浴中、化合物 28(315mg)の酢酸ェチル（1.5mL)溶液に、ジメチルスルホキシ ド（1.5mL)、ジイソプロピルェチルァミン（0.84mL)および三酸化硫黄 ·ピリジン錯 体（387mg)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液に 5%クヱン酸水溶液を加え、激しく 撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90： 10→67： 33)で精製し、以下の物性 値を有する標題化合物（279mg)を得た。
TLC:Rf 0.51 (n キサン：酢酸ェチル =2:1);
NMR(CDCl): δ 0.01-0.12 (m, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.46—
3
1.68 (m, 3H), 1.70(s, 3H), 1.81— 2.53 (m, 11H), 3.24— 3.55 (m, 2H), 3.59— 3.76 (m , IH), 4.39 (q, J=7.14Hz, 2H) , 4.58-4.74 (m, 2H) , 5.32— 5.50 (m, IH), 5.50— 5.71 ( m, IH), 8.02 (s, 1H)。
[0190] 実施例 30:
低極性体：ェチル 2-[(2-{(lR, 21¾—2—[( ^, 43)—4ーヒドロキシー7—メ チルー 1, 7—ォクタジェン 1ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシラート（ィ匕合物 30a)
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高極性体由来： 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)—4ーヒドロキシー7— — 1, 7—ォクタジェン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）チォ] チアゾール 4 カルボン酸（化合物 31b)
[化 43]
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化合物 30a (57mg)のエタノール（2mL)溶液に、リン酸緩衝溶液（10mL)とブタ肝 エステラーゼ (0.70mL)を加え、室温で 2日間撹拌した。反応溶液に、硫酸アンモ -ゥム水溶液をカ卩えて、激しく撹拌した。反応溶液に、クェン酸水溶液をカ卩えて、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチ レン:メタノール =9:1)で精製し、化合物 31a(52mg)を得た。
化合物 30aの代わりに化合物 30b (66mg)を用いて、上記と同様の操作に付し、化 合物 31b(38mg)を得た。
化合物 31a:
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール =4:1)；
NMR(CDCl): δ 1.51-1.71 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.84— 2.60 (m, 11H), 3.22—3.49
3
(m, 2H), 3.59-3.79 (m, IH), 4.64-4.76 (m, 2H), 5.53 (dd, J=15.20, 7.80Hz, IH), 5.66 (ddd, J=15.20, 7.80, 6.00Hz, IH), 8.10(s, 1H)。
化合物 31b:
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール =4:1) ; -έ-ε
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(^-χε 濯べ^ →- 一 、 l780llC/900Zdf/X3d 08 88.6ΖΪ/900Ζ OAV , 2, 11, 13a, 14, 15 へキサヒドロ一 8H— 7, 4— (ァゼノ）ピロ口 [1, 2— j][l, 5 , 7, 10]ォキサジチアザシクロペンタデシン一 8, 16 (10H)—ジオン（ィ匕合物 33) 化合物 24— 3 (50mg)および 4— (ジメチルァミノ）ピリジン（70mg)のトルエン（11. 5mL)溶液に、還流下、 2, 4, 6 トリクロ口べンゾイルク口ライド（0.036mL)を滴下 した。 1時間後、反応溶液を室温に冷却し、 1N塩酸を加えた。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応溶液を、セライト（商品名）でろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 60： 40→45： 55)で精製し、以下 の物性値を有する標題化合物（18.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(n キサン：酢酸ェチル =2:3)；
NMR(CDCl): δ 0.90 (t, J=7.14Hz, 3H) , 1.31— 1.59 (m, 4H), 1.62-1.79 (m, IH),
3
1.81-1.87 (m, 3H), 2.09— 2.58 (m, 6H), 2.92 (dd, J=14.27, 11.16Hz, IH), 3.17-3.3 3(m, IH), 3.32-3.48 (m, IH), 3.60- 3.87 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, IH), 5.58 (ddd, J =14.91, 8.87, 1.65Hz, IH), 5.81 (ddd, J=14.91, 11.16, 3.29Hz, IH), 7.97 (s, IH) 実施例 34:2— [(2— {(2R)— 2— [(IE, 4R)—4 ヒドロキシ— 4—メチル—1—デ セン— 5—イン— 1—ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1 , 3 チ ァゾール 4 カルボン酸（化合物 34)
[化 45]
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化合物 33 (18.6mg)のエタノール（0.44mL)/ジメトキシェタン（0.44mL)溶液 に、室温で 2N水酸化ナトリウム (0.067mL)を滴下し、一晩撹拌した。反応溶液に 1 N塩酸（1. OmL)を入れ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物（19.4mg)を得た。 TLC:Rf 0.45 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.90 (t, J=7.14Hz, 3H) , 1.12— 1.57 (m, 7H), 1.64— 1.88 (m, IH),
3
2.01-2.65 (m, 7H), 3.00— 4.93 (m, 2H), 3.23-3.44 (m, 2H), 3.44— 3.60 (m, IH), 3.7 4-3.96 (m, IH), 4.05-4.23 (m, IH), 5.42 (dd, J=15.19, 8.78Hz, IH), 5.64- 6.10 (m , IH), 8.08 (s, 1H)。
[0203] 実施例 34 (1)、実施例 34 (2)
化合物 24— 3の代わりに、化合物 24— 2または 2—[ (2— {(2R)— 2— [(IE)— 4 ーヒドロキシ 4, 7 ジメチルー 1, 7—ォクタジェンー1ーィル ]ー5 ォキソー1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸を用いて、実施例
33→実施例 34と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
[0204] 実施例 34(1) :2— [(2— {(2R)— 2— [(IE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチル
- 1—オタテン一 1—ィル] 5—ォキソ一 1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ] 1, 3— チアゾール 4 カルボン酸（化合物 34— 1 )
TLC:Rf 0.28 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 0.87 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.06— 1.31 (m, 5H), 1.33— 1.55 (m, 3H),
3
1.65-1.88 (m, IH), 2.13— 2.59 (m, 5H), 3.15— 3.61 (m, 3H), 3.71— 3.95 (m, IH), 4.0 2-4.26 (m, IH), 4.32-6.22 (m, 2H), 5.37 (dd, J=15.19, 8.97Hz, IH), 5.71— 6.01 (m , IH), 8.09 (s, 1H)。
[0205] 実施例 34 (2) :2— [(2— {(2R)— 2— [(IE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチル — 1, 7—ォクタジェン 1—ィル] 5—ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（ィ匕合物 34— 2)
TLC:Rf 0.44(酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =5: 1:1)；
NMR(CDCl): δ 1.20 (s, 3H), 1.52— 1.68 (m, 2H), 1.67-1.87 (m, 4H), 1.98— 2.16 (
3
m, 2H), 2.15-2.57 (m, 5H), 2.66— 4.90 (m, 2H), 3.18— 3.43 (m, 2H), 3.42— 3.59 (m, IH), 3.72-3.91 (m, IH), 4.02-4.25 (m, IH), 4.51- 4.89 (m, 2H), 5.38 (dd, J=15.28 , 9.06Hz, IH), 5.87 (dt, J=15.28, 7.50, 7.32Hz, IH), 8.09。
[0206] [生物学的実施例]
EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストが神経再生および Zまたは 保護作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。
[0207] ( 1) EP2ァゴ-ストおよび EP3ァゴ-スト活性の測定
( 1 1) EP2ァゴ-スト活性測定 (細胞内サイクリック AMP (cAMP)濃度の測定 (cA MP assay; )
<細胞培養 >
ラット EP2受容体強制発現細胞 (rEP2— CHO細胞）は、 10%ゥシ胎児血清 (FBS , JRH社）および Penicillin Streptomycin Glutamine (GIBCO社， 10378- 016)を全量 の 100分の 1量カ卩えた Minimum Essential Medium 5&816 (318111&社， \14526)を用ぃ て、 37°Cのインキュベーター（5%CO )内で培養した。コンフルェントに達した細胞
2
を、トリプシンを用いて剥離し、 ImLあたり 2.0xl05個の細胞数となるように培地（10% FBS含有 MEM培地）に懸濁した。調製した懸濁液を、 1ゥヱルあたり l .OxlO5個の細 胞数となるように 24穴プレートに播種し、 48時間培養した。
[0208] <化合物処置 >
培 後、プレートの各ウエノレを Minimum Essential Medium Alpha Medium (, ― MEM培地； GIBCO社， 41061-029 (500 /z L) )で洗浄し、ジクロフェナクナトリウム（2 μ mol/L)を含む α— MEM培地（500 μ L)を添カ卩して、 37°Cのインキュベーター (5%CO )内で 10分間培養した。その後、培地を除去し、プレートの各ゥエルに、了
2
ッセィバッファー（ジクロフェナクナトリウム（2 μ mol/L)およびイソブチルメチルキサ ンチン（IBMX, ImmolZL)を含む 1 %ゥシ血清アルブミン（BSA)含有 α— MEM 培地）を 450 Lずつ添加し、再度 10分間培養した。プレートの各ゥエルに、終濃度 の 10倍濃度になるようにアツセィバッファーで調製したィ匕合物溶液（5%DMSO)を 5 0 μ L添カ卩して、 37°Cのインキュベーター（5%CO )内で 10分間培養することにより
2
化合物処置を行った。化合物処置後、各ゥエルに 10%トリクロ口酢酸（500 L)を添 加することにより反応を停止させ、 80°Cで凍結した。 [0209] < cAMP濃度の測定 >
凍結したサンプルを解凍して微量遠心チューブに移し、遠心（15, OOOrpm, 4°C, 3分間）後、上清（500 を回収した。この上清に、抽出溶液（トリ— n—ォクチルァ ミン（0. 5molZL)含有クロ口ホルム溶液）を 500 /z L添カ卩し、再度遠心（15, OOOrp m, 4°C, 3分間）後、上層（100 L)を回収した。この上層をサンプルとし、 cAMP EIAンスアム (cAMP Enzyme Immunoassay System, Amersham Biosciences)を用 いて、 cAMP濃度を測定した。
[0210] <データ解析 >
各化合物の作用強度は、 EC 値を算出することにより比較した。 EC 値は、化合物
50 50
の代わりに PGE (1 μ mol/L)を添加した際の cAMP濃度の変化量を最大変化量
2
として、その半分の変化量を与える化合物の濃度として算出した。
[0211] (1 2) EP3ァゴ-スト活性測定 (細胞内カルシウム濃度リアルタイムイメージング (Ca assay) )
<細胞培養 >
ラット EP3受容体強制発現細胞 (rEP3— CHO細胞）は、 10%ゥシ胎児血清 (FBS , JRH社）および Penicillin Streptomycin Glutamine (GIBCO社， 10378- 016)を全量 の 100分の 1量カ卩えた Minimum Essential Medium 5&816 (318111&社， \14526)を用ぃ て、 37°Cのインキュベーター（5%CO )内で培養した。コンフルェントに達した細胞
2
を、トリプシンを用いて剥離し、 lmLあたり 1.0x10s個の細胞数となるように培地（10% FBS含有 MEM培地）に懸濁した。調製した懸濁液を、 1ゥエルあたり 100 μ Lずつ F DSS - 3000 (浜松ホトニタス）対応 96穴プレートに添加し、 48時間培養した。
[0212] <細胞内カルシウム濃度の測定 >
培養後、プレートの各ゥエル力も培養液を除去し、 Fura2ローデイングバッファー（F ura2— ΑΜ(5 πιοΐΖυ , HEPES (10mmol/L) ,プロべネシド（probenecid, 2. 5 mmol/L)およびインドメタシン（indomethacin, 20 μ mol/L)を含む 10%FBS含 有 MEM培地）を添カ卩し、 37°Cのインキュベーター（5%CO )内で 1時間培養した。
2
その後、 Fura2ローデイングバッファーを除去し、ゥォッシュバッファー（プロべネシド（ probenecid, 2. 5mmolZL)およびインドメタシン (indomethacin, 2 πιοΐΖ:ϋを含 む 0. 1 %BSA含有 Hanks— HEPESバッファー）を用いて各ゥエルを 2回（ΙΟΟ Lx2 )洗浄し、アツセィバッファー（プロべネシド（probenecid, 2.5mmol/L)およびインドメタ シン（indomethacin, 2 μ mol/L)を含む 1 %BSA含有 Hanks—HEPESバッファー )を 120 μ L添加した後に、 37°Cのインキュベーター (5%CO )内で 30分間培養した
2
。このプレートをさらに、室温 '喑所で 15分間静置した後、 FDSS— 3000を用いた細 胞内カルシウム濃度リアルタイムイメージングに付した。化合物溶液（5%DMSO)は 、それぞれ終濃度の 5倍濃度になるように調製し、プレートを 5分 30秒間プレインキュ ベーシヨンした後に、ゥエル内に直接 30 /z L添加した。蛍光強度の測定は、化合物 添加後 3分間継続して行った。
[0213] <データ解析 >
各化合物の作用強度は、 EC 値を算出することにより比較した。 EC 値は、化合物
50 50
の代わりに PGE ( lOOnmolZL)を添カ卩した際のカルシウム濃度の変化量の平均を
2
最大変化量として、その半分の変化量を与える化合物の濃度として算出した。尚、力 ルシゥム濃度の変化量は、化合物或いは媒体の添加後 3分間の、「380nmの励起 光による 500nmの蛍光強度」と「340nmの励起光による 500nmの蛍光強度」との比 (Ex340/Ex380)のピーク値から、化合物或いは媒体の添カ卩前 10〜20秒間の Ex 340/Ex380を減じることにより算出した。
[0214] <結果 >
以上の方法を用いて一般式 (I)で示される化合物の EP2ァゴ-スト活性および EP 3ァゴ-スト活性を測定した。例えば、化合物 Aの EP2ァゴ-ストおよび EP3ァゴニス トの EC 値はそれぞれ 0. 016 μ Μおよび 0. 099 μ Μあり、化合物 17の ΕΡ2ァゴ-
50
ストおよび ΕΡ3ァゴ-ストの EC 値はそれぞれ 0. 011 /z Mおよび 0. 031 Μであつ
50
た。
[0215] (2)馬尾神経修復促進作用測定
ラット馬尾神経圧迫歩行障害モデルは、竹信らの方法 (J.Neurosci.Methods 104(2) 191-198,2002)により作製した。すなわち、ラットをペントバルビタールナトリウムにより 麻酔し、背部を除毛後、腹臥位に固定した。ダルコン酸クロルへキシジン（5%ヒビテ ン液;住友製薬）による背部の消毒後、腰部を正中に沿って切開し、脊椎を露出させ た。第 5腰椎棘突起の切除後、ミニドリルにてあけた椎弓上の小穴より、第 4腰椎およ び第 6腰椎脊柱管内に 1 X 4 X 1. 25mm (高さ X長さ X幅）のシリコンラバーを挿入 した。感染症の回避を目的として、ベンジルペニシリンカリウム（結晶ペニシリン Gカリ ゥム明治;明治製菓)を開創部に滴下および大腿部に筋注した。開創部の筋肉およ び皮膚を手術糸で縫合し、ヨードチンキを縫合部に塗布した。偽手術群の動物も上 記の方法に従って作製したが、シリコンラバーの挿入は行わな力つた。術後、一般式 (I)で示される化合物である化合物 Aおよび生理食塩水を静脈内持続投与 (2時間 X 2回 Z1日， 2週間)した。被検物質投与終了後のラット脊髄標本をイオン交換榭脂 法で脱灰後、第 5腰椎部の馬尾神経を切り出し、厚さ約 4 mのパラフィン切片を作 製し、へマトキシリン &ェォジン (hematoxylin&eosin)染色を施し、病理組織学的検査 を行なった。切片中の神経線維束を下記のコンディション分類にしたがって分類し、 r egeneration神経線維束の出現率を算出した。
[表 1]
<.onditK)n
R ucncratioti Fascicles at th stage oi¾ chwann tube t'ormation.
and eiimmaiion Fascicles at the stage ot'phago iosis and cliniinut n oi' Jcbris b Schwann cells and macrophages
D cncratson [•'asci lcs at the stage ofaxonal degeneration
Normal N<trma! ihs i ks その結果、化合物 A投与群は、生理食塩水投与群に比べて、有意に regeneration 神経線維束の出現率が高かった。以上のことから、本発明の剤は神経組織再生作 用を有することが示唆された。
(3)馬尾血流および血圧測定
ラットにウレタン 1. 5gZkgを腹腔内投与して麻酔し、仰臥位にて左頸動脈 (血圧お よび心拍数測定用）にカテーテルを留置した。ついで、ラットを腹位に反転させ、腰 部を正中に沿って切開し、第 5腰椎に椎弓切除術を施して脊髄 (馬尾)を露出させた 。馬尾血流量は、非接触用プローブ（ST-N型， OMEGA WAVE Inc.)を介してレー ザ一ドップラー血流計（OMEGAFLD FLO- NIおよび ADVANCE LASER FLOWM ETER ALF21N, OMEGA WAVE Inc.)で測定し、 LINEARCORDER (グラフテック） にて記録した。全身血圧および心拍数は、左頸動脈より圧トランスデューサーを介し て圧力測定用アンプ（GOULD)で測定し、 LINEARCORDER (グラフテック）にて記録 した。血圧、心拍数および血流量の各パラメータが安定しているのを確認した後、被 験物質は尾静脈内に留置した翼付針を介して、 30分間静脈内持続投与した。投与 終了後 30分まで観察し、馬尾血流増加率を算出した。
[数 1]
R_A
馬尾血流増加率 （％) = X 100
A
A：被験物質投与前の馬尾血流量
B：被験物質投与後の馬尾血流量
その結果、一般式 (I)で示される化合物は、血圧降下作用が弱くかつ馬尾血流を 増加させた。例えば、一般式 (I)で示される化合物中、化合物 17は、馬尾血流を 33 %増加させたのに対し、血圧は 5mmHgしか降下しなかった。
[0217] [製剤例]
製剤例 1
化合物 17 (5. Og)、カルボキシメチルセルロース カルシウム（20g)、ステアリン酸 マグネシウム（10g)および微結晶セルロース（920g)を常法により混合したのち、打 錠して、 1錠中に 0. 5mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
[0218] 製剤例 2
化合物 17 (2. Og)、マンニット（500g)および蒸留水（10L)を常法により混合した のち、溶液を常法により滅菌し、 ImLづっバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し 、 1バイアル中 0. 2mgの活性成分を含有するバイアル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
[0219] EP3ァゴ-スト作用を有していてもよい EP2ァゴ-ストは神経再生および Zまたは 保護作用を有するため、末梢神経系疾患等の治療に有用である。さらに、 EP3ァゴ 二スト作用を有する EP2ァゴニストは、循環器系にほとんど影響がなぐ安全かつ有 効な神経再生および Zまたは保護剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] EP3ァゴ-スト作用を有して 、てもよ 、EP2ァゴ-ストを含有してなる神経再生およ び Zまたは保護剤。
[2] EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストを含有してなる請求の範囲第 1項記載 の神経再生および Zまたは保護剤。
[3] EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストが、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000089_0001
(式中、環 Aは、 Xおよび Y以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5また は 6員環状基を、 Xおよび Yはそれぞれ独立して窒素原子または炭素原子を、 Dは置 換基を有していてもよい炭化水素基を、 Eは結合手、酸素原子または酸化されていて もよい硫黄原子を、 Gは結合手、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有して 、てもよ 、複素環基を、 Jは保護されて 、てもよ 、酸性基を、 Wは置換基 を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才 キシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデ キストリン包接ィ匕合物である請求の範囲第 2項記載の剤。
一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)
Figure imgf000089_0002
(式中、環 A1は、 Xおよび Y以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選択さ れる 1〜3個のへテロ原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5また は 6員環状基を、 E1は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、 Rは水素 原子または CI 8の脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は請求の範囲第 3 項記載と同じ意味を表わす。 )で示される化合物である請求の範囲第 3項記載の剤。 一般式 (I 1)で示される化合物が、一般式 (I 5)
[化 3]
Figure imgf000090_0001
(式中、 R1は水素原子または C1— 4の脂肪族炭化水素基を、 R2は置換基を有してい てもよ!、炭化水素基を表わし、
[化 4]
ノ
は j8—配置を表わし、その他の記号は請求の範囲第 4項記載と同じ意味を表わす。
)で示される化合物である請求の範囲第 4項記載の剤。
[6] EP3ァゴ-スト作用を有する EP2ァゴ-ストと、 EP2ァゴ-ストおよび EP3ァゴ-スト 力 選択される一種以上とを組み合わせてなる医薬。
[7] 神経再生および Zまたは保護が、末梢神経系疾患の予防および Zまたは治療で ある請求の範囲第 1項記載の剤。
[8] EP3ァゴ-スト作用を有して!/、てもよ!/、EP2ァゴ-ストと、プロスタグランジン類、プ ロスタグランジン誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン類、筋弛緩薬、抗うつ薬、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ポリ ADP リボースポリ メラーゼ阻害薬、興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、ァストロサ イト機能改善薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬および免疫抑制薬力 選択される一種 以上とを組み合わせてなる医薬。
[9] EP3ァゴ-スト作用を有して 、てもよ 、EP2ァゴ-ストの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする、神経再生および Zまたは保護方法。
[10] 神経再生および Zまたは保護剤を製造するための、 EP3ァゴニスト作用を有してい てもよ!/ヽ EP2ァゴニストの使用。
[11] 一般式 (I 2)
[化 5]
Figure imgf000091_0001
(式中、環 A2は窒素原子、酸素原子および硫黄原子力も選択される 1〜3個のへテロ 原子を含んで 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、5または 6員環状基を表わ し、その他の記号は請求の範囲第 4項記載と同じ意味を表わす。ただし、 2-[(2-{ (1R, 2R)-2-[(lE, 3S, 5S)—3 ヒドロキシ一 5—メチル 1—ノネ-ル]— 5— ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸 、 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 3R)—3 ヒドロキシ— 4, 4 ジメチル— 1—ォ クテュル]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4—カルボン酸、 2— [ (2— { (1R, 2R)— 2— [ (1E)—4 ヒドロキシ— 4—メチル— 1 ノネ-ル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾール —4—カルボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 5 シクロへキシル 4 ヒ ドロキシ 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル）スルフ ァ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸および 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[( IE)— 5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1 ペンテ-ル] 5 ォキ ソシクロペンチル}ェチル）スルホ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4一力ルボン酸を除く 。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物 またはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物。
一般式 (I 3)
[化 6]
Figure imgf000092_0001
(式中、
[化 7]
..'、、、、、
は a 配置を表わし、その他の記号は請求の範囲第 4項および請求の範囲第 5項記 載と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第 11項記載の化合物。
R1が水素原子または C1—4アルキル基であり、 R2が置換基を有していてもよい C1 8の脂肪族炭化水素基、または置換基を有して 、てもよ 、 (C3— 8シクロアルキル )一（C1 4の脂肪族炭化水素)基である請求の範囲第 12項記載の化合物。
2-[(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4S)—5 シクロへキシル 4 ヒドロキシ一 4 —メチルー 1—ペンテン一 1—ィル ]—5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ]— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキ シ 4, 8 ジメチルー 1, 7 ノナジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェ チル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[(l E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル一 1, 7—ォクタジェン 1—ィル]—5—ォキソ シクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2—[(2—{(1 R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4 ヒドロキシ一 4—メチル 1—ノネン一 1—ィル]—5 ーォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2— [ (2-{(lR, 2R)— 2— [(IE)— 4 ヒドロキシ一 4—メチル 1, 7—ォクタジェン 1 ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]—1, 3—チアゾールー 4 カル ボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4R)—4 ヒドロキシ— 4, 8 ジメチル — 1—ノネン一 5—イン一 1—ィル]—5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ]—1, 3 —チアゾール—4—カルボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロ キシ一 4, 7 ジメチル 1 オタテン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチ ル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[(lE , 4S)— 6 シクロブチル 4 ヒドロキシ一 4 メチル 1 へキセン 1 ィル] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、 2— [(2-{(lR, 2R)-2-[(lE, 4R)—4 ヒドロキシ一 4—メチル 1—デセン一 5— イン 1ーィル ] 5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4 —カルボン酸、 2— [(2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)—4 ヒドロキシ— 7—メチル -1, 7—ォクタジェンー1ーィル ]ー5—ォキソシクロペンチル}ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸および 2—[ (2— {(1R, 2R)-2-[(lE, 4S)— 6— シクロブチル 4 ヒドロキシ 1 へキセン 1 ィル] 5 ォキソシクロペンチル }ェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸力 選択される請求の範囲第 1 1項記載の化合物。
2— [ (2— {(2R)— 2— [(IE)— 5 シクロへキシノレー4ーヒドロキシー4ーメチノレー 1 ペンテ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール —4—カルボン酸、 2— [(2— {(2R)— 2— [(1E)— 4 ヒドロキシ一 4, 7 ジメチル - 1—オタテン一 1—ィル] 5—ォキソ一 1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ] 1, 3— チアゾール 4 カルボン酸、 2— [ ( 2— { ( 2R)— 2— [ ( 1E)— 4 ヒドロキシ一 4— メチルー 1 デセン— 5—イン— 1—ィル] 5—ォキソ— 1 ピロリジ-ル}ェチル）チ ォ]— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— [(2— {(2R)— 2— [(IE, 4R)— 4 —ヒドロキシ一 4—メチノレ一 1—デセン一 5—イン一 1—ィノレ]— 5—ォキソ 1—ピロリ ジ-ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— [(2— {(2R)— 2 -[(IE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチルー 1—オタテン一 1—ィル]—5—ォ キソー1 ピロリジ-ル}ェチル）チォ ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸または 2 -[(2-{(2R)-2-[(lE, 4S)— 4ーヒドロキシー 4, 7 ジメチル一 1, 7—ォクタ ジェン 1 ィル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾー ルー 4一力ルボン酸、その塩、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物ま たはそのプロドラッグ、またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物。
一般式 (I 2)で示される化合物または請求の範囲第 15項記載の化合物、その塩 、その N—ォキシド、その S—ォキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、または そのシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有してなる神経再生および Zまたは保護剤、 または馬尾神経血流増加剤。
脊柱管狭窄症または頸椎症予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 16項 記載の剤。
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