WO2006123725A1 - ピロリジン誘導体またはその塩 - Google Patents

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Makoto Oku
Hana Mukai
Takashi Shin
Keisuke Matsuura
Ryushi Seo
Takashi Kamikubo
Yoh Terada
Masanao Sanagi
Kousei Yoshihara
Taisuke Takahashi
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Definitions

  • a and B each independently _C (R 7 ) (R 7a )-or _C (0)-.
  • the activity intensity of representative compounds of the present invention is shown in Table 1.
  • “Lower alkylene” means a divalent group formed by removing one arbitrary hydrogen atom from the “lower alkyl”.
  • methylene, ethylene, propylene, butylene, methylmethylene, dimethylmethylene and the like can be mentioned.
  • Preferred are methylene, ethylene and propylene.
  • Tetrahydronaphthyl Tetrahydronaphthyl, azulenyl and the like.
  • Preferable are phenyl and naphthyl.
  • Q group lower alkyl, -OR 0 , -0-halogeno lower alkyl, oxo, -C (0) OR °, -C (0) N ( R °), -N (R °), -NR. -C (0) R °,-NR. -Lower alkylene-C (0) OR °, -NR. -Lower alkylene
  • R 1 is preferably a lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, each of which may be further substituted with —CO 2 H, or a lower alkylene group (each of which is further substituted with —CO 2 H. An optionally substituted aryl or heterocyclic group). More preferably, lower alkylene-CO H, cycloalkyl substituted with -CO H A phenyl substituted with -CO H and further substituted with a group selected from the group consisting of halogen, halogeno lower alkyl and -0_ lower alkyl, more preferably-
  • the compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent.
  • strong salts are pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other inorganic acids, formic acid, acetic acid, propion.
  • polystyrene resin carrying isocyanate is used for the purpose of removing excess amine after completion of the reaction, such as PS-isocyanate (Argonaut Technologies, USA). It is preferable.
  • a polystyrene resin carrying a quaternary ammonium salt for the purpose of removing excess carboxylic acid after the reaction and the above-mentioned additives, such as MP-Carbonate (Argonaute Technologies, USA) ) Etc. may be preferred.
  • compound (VII) is reduced to obtain compound (I) of the present invention.
  • a reduction reaction usually used by those skilled in the art can be employed.
  • the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 20 ⁇ (1992) (Maruzen), P282 can be applied. Equimolar to excess borane dimethylsulfide complex or aluminum hydride Re
  • the protecting group for R p3 may be any amino group protecting group commonly used by those skilled in the art, such as carbonyl such as trifluoroacetyl; oxycarbonyl such as t-butylcarboxyl and benzylcarboxyl; methanesulfonyl, Sulfonyl such as p-toluenesulfonyl, trichloromethane sulphoninole, p-nitrophenenores senohononole, 2,4-dinitros sulphoninole is preferably used.
  • the amine compound can be protected in the same manner as in the second step of production method 3.
  • compound (XVIII) and compound (XVII) are acylated or sulfonated to obtain compound (XVIII).
  • the conditions for the acylation and sulfonylation described in the above-mentioned “Protective“ Groups ”“ In ”Organic” Synthesis can be applied.
  • Methyl 3 _ [(3S, 4R) -1-benzyl-4- (hydroxymethyl) pyrrolidine_3_yl] benzoate was oxidized in the same manner as in Example 46 (1), and (R)-(+)-1- 3-[(3S, 4R) _l_benzyl_4 _ ( ⁇ (tert-butoxycarbonyl) [(1R) produced by condensing with (1-naphthyl) ethylamine and bocating as in Reference Example 4 (3) 215 mg of-(1_naphthyl) ethyl] amino ⁇ methyl) pyrrolidine_3_yl] benzoic acid methyl was dissolved in 4 mL of methanol, and 3 mL of 1M aqueous sodium hydroxide solution was stirred at room temperature and stirred for 18 hours.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form-methanol) to obtain crude tert-butyl- (anilinocarbonyl) -4-phenylpyrrolidin-3-yl] methyl ⁇ [(1R)- 270 mg of 1- (1-naphthyl) ethyl] carbamate was obtained as a colorless solid.
  • the obtained compound was dissolved in 5 mL of ethyl acetate, and 4 mL of 4M hydrogen chloride / ethyl acetate was added, followed by stirring at room temperature overnight.

Abstract

【課題】カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）が関与する疾患、殊に副甲状腺機能亢進症の治療に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】アリールアルキル基等で置換されたアミノメチル基を有することを特徴とする新規なピロリジン誘導体またはその塩が優れたＣａＳＲ作動的調節作用を有すること、また、薬物相互作用を起こす懸念のあるＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用との選択性に優れていることを見出した。以上のことから、これらの新規なピロリジン誘導体はＣａＳＲが関与する疾患（副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、高カルシウム血症等）の治療剤として有用である。

Description

明 細 書
ピロリジン誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に副甲状腺機能亢進症等のカルシウム感知受容体 (Calcium s ensing receptor； CaSR)の関与する疾患の治療剤に関する。
背景技術
[0002] 細胞外 Ca2+濃度は生命の維持をはじめとする種々の生体機能に非常に重要な役 割を果たしている。そのため、血中 Ca2+濃度は多くの調節機構により非常に狭い範囲 に厳密に制御されている。
副甲状腺ホルモン (Parathyroid hormone； PTH)は副甲状腺で産生 '分泌されるポリ ペプチドホルモンであり、主に血中 Ca2+濃度を調節している。この PTHは骨吸収を促 進し、カルシウムの再吸収を促進することなどにより血中 Ca2+濃度を上昇させる。血中 Ca2+濃度の上昇は PTHの分泌を抑制し、逆に Ca2+濃度の低下は PTHの分泌を促進さ せること力 、言わばネガティブ 'フィードバック機構により血中 Ca2+濃度が制御されて レ、ると考えられる。
[0003] PTHの過剰分泌が持続的に生ずる副甲状腺機能亢進症には、副甲状腺自体の腺 腫 ·過形成 ·癌等によると考えられる原発性副甲状腺機能亢進症と腎機能低下等に よる二次性副甲状腺機能亢進症がある。
腎不全患者の多くが二次性副甲状腺機能亢進症を併発していることが報告されて いる。二次性副甲状腺機能亢進症は異所性石灰化などを含む腎性骨異栄養症の原 因疾患のひとつとなっており、骨折'骨痛などによる腎不全患者の QOL低下や心血 管系の石灰化に起因すると考えられる心血管系疾患による腎不全患者の死亡の要 因となっていると考えられている。このため二次性副甲状腺機能亢進症は臨床でも 大きな問題となっている。
腎不全による二次性副甲状腺機能亢進症では、腎でのリン排泄能の低下や活性 型ビタミン D減少により血中 Ca2+濃度が低下することが引き金となって、 PTHの過剰分 泌が生じている。この PTHの過剰分泌は、さらなる腎機能の低下や副甲状腺自体の 過形成、 PTH標的臓器の抵抗性などによって持続 '増悪していると考えられている。
[0004] 副甲状腺機能亢進症の内科的治療法としては、現在ビタミン D補充療法が中心に 行われている。しかし、ビタミン D製剤は血中 Ca2+濃度を上昇させることから投与制限 があり、十分な治療ができている状態ではない。以上のことから、血中 Ca2+濃度が上 昇しなレ、有効性の高レ、副甲状腺機能亢進症治療薬の開発が望まれてレ、た。
カルシウム感知受容体 (Calcium sensing rec印 tor ; CaSR)は、当初ゥシ副甲状腺で 細胞外 Ca2+を感知する Gタンパク共役 7回膜貫通型受容体（G_protein coupled recep tor ; GPCR)としてクローニングされた（非特許文献 1)。 CaSRは細胞外の Ca2+濃度を感 知して細胞内の Ca2+濃度を変化させ、それによつて PTHに代表される Ca2+代謝調節 に関係する分子の産生を調節する機能を有する。このことを裏付ける事実として、ヒト CaSRの活性化変異や不活性化変異が家族性の高カルシウム血症や低カルシウム血 症の原因となっていることが多数報告されている。また、原発性、二次性いずれの副 甲状腺機能亢進症においても、 Ca2+に対する副甲状腺の感受性の低下が認められ ている。
[0005] CaSRの作動的な調節薬は、副甲状腺の CaSRに直接作用して Ca2+感受性を上げる ことにより、血中 Ca2+濃度の上昇なしに PTHを低下させると考えられる。最近、 CaSRの 作動的な調節薬であるシナカルセト（Cinacalcet)力 副甲状腺の CaSRに直接作用し て CaSRの Ca2+感受性を上げることにより、 PTH分泌を抑制する作用を有することが報 告された（非特許文献 2及び 3)。シナカルセトは、既存の療法であったビタミン D製剤 や高リン血症治療の目的で使用されてきた Ca2+含有リン吸着剤などとの併用が可能 な、新しレ、副甲状腺機能亢進症治療薬として期待されてレ、る。
[0006] しかしながら、シナカルセトはシトクローム p450 (Cytochrome p450； CYP)のサブタイ プのひとつである CYP2D6の強力な阻害活性を有することが報告されている。この CY P2D6は臨床で使用される種々の薬剤の代謝にも重要な役割を担っている。シナカル セトは CYP2D6を阻害することから、 CYP2D6で代謝される薬剤の代謝を遅らせること で体内動態を変化させ、薬剤相互作用 (DDI)を起こすことが懸念されている（非特許 文献 4)。以上のことから、 CYP2D6阻害のない強力な CaSR調節薬の開発が求められ ている。 [0007] CaSRの mRNAは PTHの主分泌組織である副甲状腺に加え、腎臓 ·副甲状腺をはじ めとした種々の組織に発現しており、種々の生理的役割を担っているものと考えられ ている。
CaSRを作動的もしくは拮抗的に調節する薬剤 (CaSR調節薬)は、上述の副甲状腺 機能亢進症に加え骨疾患 ·上部下部消化器疾患 (非特許文献 5及び 6) ·糖尿病 (非 特許文献 7及び 8) ·下垂体前葉機能低下/亢進症 (非特許文献 9)などを含む種々の 疾患の治療薬となることが期待されてレ、る。
[0008] CaSR調節薬としては以下の特許文献 1及び 2の報告がある。
特許文献 1では広範な化合物を含む下記式 (A)及び式 (B)で示される化合物が開 示されている。しかしながら、 Ar、 R及び Rとしては、本発明の特徴であるピロリジンの
3
開示はない。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(B)
(式中、 Ar、 R、及び Rは以下の意味を示す。
3
Ar:疎水性物質。
R:水素、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチ ノレ、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオタチル、インデュル、インダニル、また は 2-、 3-もしくは 4—ピペリジル。
R：置換されていることもある、 5〜6の環構成原子を有する、単環式または双環式ァ
3
リールまたはシクロアルキル。
他の記号は該公報参照。 )
[0009] 本願の優先日後に公開された特許文献 2では、下記式 (C)で示される化合物が開 示されている。し力しながら、式 (C)で示される化合物は、含窒素環にアミノ基が直結 している。
[化 2] （C)
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は該公報参照。 )
また、特許文献 3では、ピロリジン誘導体を含む下記式 (D)で示される化合物が 5H T様受容体の作動薬として、片頭痛に有効であることが記載されている。し力 なが
1
ら、 CaSR調節作用及び副甲状腺機能亢進症に対する有効性に関する記載はない。
[化 3]
Figure imgf000006_0002
(式中の Mはァゼチジン、ピロリジンまたはピぺリジン環の残部を示す。他の記号は該 公報参照。 )
非特許文献 1 :ブラウン (Brown)ら、「ネイチヤー (Nature)」、 （英国）、 1993年、第 366卷 ゝ p.575-580
非特許文献 2 :コーヘン (Cohen)ら、 「カレント 'オピニオン'イン'ファーマコロジー（Cur rent Opinion in Pharmacology) J、 (オランダ)、 2002年、第 2卷、 p.734-739
非特許文献 3 :ジョイ（Joy)ら、「ザ'アナルズ'ォブ'ファーマコセラピー (The Annals of Pharmacotherapy)] , (米国）、 2004年、第 38卷、 p.1871-1880
非特許文献 4：「センシパー (登録商標）（シナカルセト ·塩酸塩）錠 (SensiparTM (cinaca lcet HC1) Tablets)」、 [online], 2004年、米国食品医薬局（FDA) [検索日、平成 17年 3 月 28日]、インターネット、 （URL:http：〃 www.fda.govん der/foi/label/2004/21688— Sen sipar_lbl.pdf) 0
非特許文献 5：ジーニーンら (Jeannine)、「ザ ·ジャーナル ·ォブ 'クリニカル'インべステ ィゲーシヨン（The Journal of Clinical Investigation)」、（米国）、 1997年、第 99卷、 p.23 28-2333 非特許文献 6 :チェン (Cheng)ら、「ザ'アメリカン 'ジャーナル'ォブ 'フイジォロジ一— ガストロインテスティナル'アンド.リバ一 ·フィジオロジー（The American Journal of Ph ysiology- Gastrointestinal and Liver Physiology)」、（米国）、 2002年、第 283卷、 .G24 0-G250
非特許文献 7：ブルース (Bruce)ら、「ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリー (The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 1999年、第 274卷、 .20561-20568 非特許文献 8 :ストローブ (Straub)ら、「ザ'ジャーナル'ォブ'バイオロジカル 'ケミストリ 一（The Journal of Biological Chemistry)」、（米国）、 2000年、第 275卷、 p.18777-187 84
非特許文献 9：エマニュエル (Emanuel)ら、「モレキュラ^ ~ ·エンドクライノロジー（Molecu lar Endocrinology)」、 （米国）、 1996年、第 10卷、 p.555-565
特許文献 1：国際公開第 94/18959号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 2005/115975号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 96/04274号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 既存の CaSR調節薬は、有効性、安全性の面のいずれかの点で満足できるもので はないことから、有効性、安全性に優れた CaSR調節薬の提供が切望されている。 課題を解決するための手段
[0012] このような状況下、有効性、安全性に優れた CaSR調節薬の開発を目的として鋭意 研究した。その結果、置換アミノメチル基などの特定の基を有する新規なピロリジン誘 導体が強力な CaSR作動的調節作用を示すことを見出した。また、これらの新規なピ 口リジン誘導体は薬物相互作用を起こす懸念のある CYP2D6阻害作用との選択性が 高いことも知見して本発明を完成した。
[0013] 即ち、本発明は、一般式 (I)で示されるピロリジン誘導体またはその製薬学的に許 容される塩に関する。
[化 4]
Figure imgf000008_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A及び B：それぞれ独立して、 _C(R7)(R7a) -または _C(0)-。
R7及び R7a:それぞれ独立して、 _H、低級アルキル、ァリールまたは _C(0)OR°。
R°： -Hまたは低級アルキル。
X：単結合、 *_C(0)-、 *-OC(0)_、 *-N(R8)C(0)_または *_S(0) -。ただし、 *は R1への n
結合を示す。
R8： -H、低級アルキルまたは低級アルキレン -ァリール。
n : 0、 1または 2。
R1： -H、あるいは、それぞれ置換されてレ、てもよレ、C アルキル、低級ァルケニル、了
1-12
リーノレ、ヘテロ環基またはシクロアルキル。
R2及び R3 :それぞれ独立して、 -H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OC(O)- R シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ァリール、低級アルキレン-ァリ ール、ヘテロ環基または低級アルキレン-ヘテロ環基。ただし、 R2及び R3におけるァリ ール及びへテロ環基はそれぞれ置換されてレ、てもよレ、。
あるいは、 R2と R3は一体となってそれらが結合してレ、る炭素原子とともにそれぞれ置 換されていてもよいシクロアルキル環またはへテロ環を形成してもよい。
R4：それぞれ置換されてレ、てもよレ、ァリールまたはへテロ環基。
R5：低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキル。
R6： -H、低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキル。
ただし、 R4が無置換フエニルの場合、 R2と R3の少なくとも一方は -Hではなレ、。以下同 様。]
また、本発明は、前記ピロリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製 薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に、カルシウム感知受容体調節薬、 副甲状腺機能亢進症治療薬、腎性骨異栄養症治療薬または高カルシウム血症治療 薬である医薬組成物にも関する。
即ち、 （1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物。
(2)カルシウム感知受容体調節薬である（1)記載の医薬組成物。
(3)副甲状腺機能亢進症治療薬である（ 1 )記載の医薬組成物。
(4)腎性骨異栄養症治療薬である（1)記載の医薬組成物。
(5)高カルシウム血症治療薬である（1)記載の医薬組成物。
(6)カルシウム感知受容体調節薬、副甲状腺機能亢進症治療薬、腎性骨異栄養症 治療薬または高カルシウム血症治療薬の製造のための、式 (I)記載の化合物または その製薬学的に許容される塩の使用。
(7)式 (I)記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症または高カルシウム血症の治療方法。
発明の効果
本発明化合物（I)の優れた CaSR作動的調節作用は以下の試験により確認した。 試験 1.ヒトカルシウム感知受容体 (CaSR)作動性試験
1)ヒト CaSR発現ベクターの作製
ヒト CaSRをコードする DNA断片は定法によりクローニングした。詳細には、 NM_000388 の 203-2387を DNA断片 D4として、及び 2210-3633を断片 B2としてヒト腎臓 cDNA (イン ビトロジェン (Invitrogen)社製)をテンプレートとして DNAポリメラーゼ (登録商標： Pyrob est,タカラバイオ（Takara Bio)社製)を用いて増幅し、それぞれ pCR2.1_Topoベクタ 一 (インビトロジェン社製)を用いて PCR2.1ベクターにクローニングした。次に pCR2.1- D4を Spe I及び Xba Iで切断した DNA断片を pcDNA3.1/Zeo(+)ベクターの同サイトに 挿入した。さらに pCR2.1-B2を Sac I及び Xba Iで切断した断片を、先に作製した pcDN A3.1/Zeo(+)-D4(Spe I_Xba I)の Sac I及び Xba Iサイトに導入し、 pcDNA3.1/Zeo(+)ベ クタ一にヒト CaSRオープンリーディングフレーム (ORF)を含む、ヒト CaSR発現ベクター である pcDNA3. l/Zeo(+)_hCaSRを得た。
2)ヒト CaSR発現細胞の作製 ヒト CaSR発現ベクターをトランスフエクシヨン試薬（登録商標： FuGene 6、ロシュ'ダイ ァグノスティックス (Roche Diagnostics)社製)を用いて HEK293細胞に導入した。遺伝 子導入後 40 x g/mLゼォシン（Zeocin、登録商標）（インビトロジェン社製)および 10%ゥ シ胎児血清を含む DMEM (インビトロジヱン社製)培地中で 37°C、 5% CO存在下で 2 週間培養し、ゼォシン（Zeocin)耐性クローンを得た。これらのクローンの中力らヒト Ca SRを安定発現する HEK293細胞を、細胞外 Ca2+に対する反応性を指標に選択し取得 した。
3)ヒト CaSR作動性試験
ヒト CaSR安定発現 HEK293細胞をポリ- D-リジン (poly-D-lysine)コートブラッククリア 一底 96ゥエルプレート（BDバイオサイエンス (BD biosciences)社製)に播種した。 20m M Hepes (2-[4_(2_ヒドロキシェチル) _1_ピペラジニル]エタンスルホン酸）緩衝液 (pH7 .4), 2.5mMプロべネシド（Probenecid) (シグマ (Sigma)社製)， 0.1%ゥシ血清アルブミン (BSA)を含むハンクス平衡緩衝塩溶液 (HBSS) (Ca2+(_)、 Mg2+(-)，インビトロジヱン社製 )を、洗浄用緩衝液として作成した。播種一晩後培地を除き、 1ゥエルあたり 100 / Lの 1 mM CaClおよび 10 μ M Fluo-3 AM (商品名、同仁化学（DOJINDO)社製)を含む洗 浄用緩衝液を加え、 37°C、 5%CO存在下で 1時間インキュベートした。洗浄用緩衝液
200 μ Lで 2回洗浄した後 100 μ Lの 0.5mM CaClを含む洗浄用緩衝液に置換し 10分 静置した後、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（登録商標： FLIPR、モレキュラー •デバイス (Molecular Devices)社)を用いて評価化合物に対する反応を検出した。な お、評価化合物は 0.5mM Ca2+を含む洗浄用緩衝液に適宜希釈して用いた。
評価化合物のヒト CaSR作動活性強度は、溶媒群を 0%とし、最終濃度 2mMの Ca2+を 100%として算出し、 50%活性を示す化合物濃度 (EC )を濃度活性曲線力 最小二乗 法により算出した。
その結果、本発明化合物は強いヒト CaSR作動活性を有することが明らかとなった。 本発明の代表的化合物の活性強度は表 1に示す。
[表 1] 実施例番号 EC50 (nM)
31 3.6
33 2.3
41 4.9
45 3.1
48 4.0
53 5.2
98 5.2
109 28
116 17
130 15
133 6.9
171 16
174 3.4
179 0.77
183 3.5 試験 2.ラット血漿カルシウム濃度および血漿 PTH濃度の測定
本発明の化合物をラットに投与し、血漿カルシウム濃度および血漿 PTH濃度に及 ぼす影響を検討した。試験は、本発明の化合物および対照化合物を正常雄性ラット 各 5-6匹に経口で単回投与することにより行った。
Vehicle群として 0.5%メチルセルロース（MC)溶液もしくはエタノールを最終濃度 5 %となるように添加した MC溶液を 5mL/kgで投与した。比較対照としては dnacalcetを MC溶液に溶解して、 3mg/kgの用量で投与した。本発明化合物は MC溶液に溶解も しくは懸濁し、場合によってはエタノールで溶解した後 MC溶液で希釈して、 1、 3もし くは 1 Omg/kgの用量で投与した。
投与前，および投与 2時間， 4時間，場合により 8時間後にエーテル麻酔下にて眼窩 静脈叢より採血し，血漿カルシウム濃度はカルシウム E—テストヮコー（和光純薬）を 用いて，また血漿 PTH濃度はラットインタタト PTH ELISAキット（ィムトピックス (Immutop
いて測定した。
その結果、本発明の化合物は in vivo試験において血漿カルシウムおよび血漿 PTH のレベルを低下させる作用があることが確認できた。本発明の代表的化合物の結果 を表 2に示す。
[0018] [表 2]
Figure imgf000012_0001
*実施例 133のみ lmg/kg経口投与、 他の化合物は 3mg/kg経口投与
[0019] 試験 3. ヒト CYP2D6阻害試験
CYP2D6に対する阻害活性評価は、文献（「ドラッグ ·メタボリズム 'アンド'デイスポジ シヨン（Drug Metabolism and Disposition)」、 2001年、第 29卷、 ρ· 1196-1200)に概ね 従って測定した。
酵素反応液中の試薬の最終濃度は、それぞれ、 CYP2D6 = 7.5 pmol/mL (BDジェ ンテスト（BD Gentest)社、カタログ番号： 456217)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌ クレオチドリン酸（NADPH)再生系 (0.0081 mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチド リン酸（NADP+) , 0.41 mMグルコース- 6_リン酸（glucose- 6- phosphate)， 0.41 mM M gCl , 0.4 units/mLグノレコース- 6_リン酸脱水素酵素（glucose_6-phosphate dehydrog enase))、蛍光基質 AMMC = 1.5 μ M、 100 mMリン酸カリウム緩衝液 (ρΗ7·4)とした。 化合物は 50%ァセトニトリル溶液として、酵素反応溶液中に添加した（ァセトニトリル最 終濃度は 2.5%)。酵素反応は 37°C下にて 30分間実施し、反応停止液 (0.1Mトリス (ヒド 口キシメチル)ァミノメタン（Tris-base) :ァセトニトリノレ = 20： 80)により反応停止後、蛍 光強度を測定した。得られた蛍光強度から、化合物無添加時の酵素活性を 100%と して 50%阻害を示す濃度 (IC )を算出した。
その結果本発明化合物はヒト CYP2D6阻害活性が弱いことが明らかとなった。本発 明の代表化合物の CYP2D6阻害強度は表 3に示す。
[0020] [表 3] 実施例番号 IC50 ( ^ M)
31 ≥6
41 ≥6
45 ≥6
98 ≥6
109 ≥6
116 ≥6
179 ≥6
183 ≥6 発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味 する。
「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味する。例えば、メチノレ、ェチル、プロピル
1-6
、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、 tert-ブチル等が挙げられる。好ましく はメチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレである。
[0022] 「低級ァルケニル」とは、 C のアルケニルを意味する。二重結合は任意の位置でよ
2-6
く、また、 2個以上の二重結合を有していてもよレ、。例えば、ビュル、 1_プロぺニル、 ァリル、ブテュル、ペンテュル、へキセニル、イソプロぺニル等が挙げられる。好ましく は、ビュル、ァリルである。
[0023] 「低級アルキレン」とは、前記「低級アルキル」から任意の水素原子を 1個除去してな る 2価基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、メチルメチレ ン、ジメチルメチレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレンであ る。
[0024] 「低級アルケニレン」とは、前記「低級アルケニル」から任意の水素原子を 1個除去し てなる 2価基を意味する。例えば、ビニレン、プロぺニレン、ブテニレン等が挙げられ る。好ましくは、ビニレン、プロぺニレンである。
[0025] 「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br及び Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルを意 味する。例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、フルォロェ チル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチルが挙げられる。好ましくは、ジフルォロメ チル、トリフルォロメチル、ジフルォロェチルである。
[0026] 「シクロアルキル」とは、 C のシクロアルキルであり、架橋環ゃスピロ環を形成してい
3-12
てもよ 1乃至 2個の二重結合を有していてもよレ、。例えば、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、ァダマンチル、ノルボル二 ノレ、シクロへキセニル、ノルボルネニル等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル、シ クロペンチル、シクロへキシル、ァダマンチルである。
[0027] 「ァリール」とは、 C の単環乃至 3環式ァリールを意味する。また、フエニルに C
6-14 5-8 のシクロアルキル環が縮環していてもよい。例えば、フエニル、ナフチル、インダニル
、テトラヒドロナフチル、ァズレニル等が挙げられる。好ましくは、フエニル、ナフチルで ある。
[0028] 「ヘテロ環」とは、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する、飽和 、不飽和または一部不飽和の、 4乃至 8員の単環へテロ環、 8乃至 14員の二環式へ テロ環または 11乃至 20員の三環式へテロ環を意味する。また、前記二乃至三環式 ヘテロ環の一部の環は、フエニル環または C のシクロアルキル環であってもよい。ま
5-8
た、環原子である S又は Nが酸化されォキシドゃジォキシドを形成してもよぐ架橋環 ゃスピロ環を形成してもよい。単環へテロ環として具体的にはピリジル、ピリダジニル、 ピリミジェノレ、ピラジニル、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、 ォキサジァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリノレ 、ピロリジニル、ジヒドロピリジノレ、ジヒドロピロリル、ジヒドロォキサゾリル、ジヒドロチア ゾリノレ、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ピぺラジュ ノレ、ビラゾリジニル、イミダゾリジニル、ォキサゾリジニル、チアゾリジニル、ホモピペラ ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニル、テトラヒド 口ピリミジェノレ、クロマニル、ジォキソラニル、ジァゼパエル、ホモモルホリニル等が挙 げられる。二環式へテロ環としては具体的にはベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチ ェニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナ ゾリ二ノレ、キノキサリニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾジォキシュル等が挙げられる。 三環式へテロ環としては具体的にはカルバゾリル、アタリジニル等が挙げられる。架 橋されたへテロ環としては 1 -ァザビシクロ [2.2.2]ォクチル、 2,5 -ジァザビシクロ [2，2，1] ヘプチル等が挙げられる。好ましくは、ピロリル、フリル、チェニル、チアゾリル、ピリジ ノレ、ピリミジニノレ、ピラジュル、ピペリジル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ピぺラジ ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニ ノレ、ジァゼパエル、 1-ァザビシクロ [2.2.2]ォクチル、インドリル、ベンゾチェニル、キノ リニノレである。
[0029] 「置換されていてもよレ、」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる 1〜 5個の置換基で置換された」ことを意味する。
[0030] 本明細書において、「置換されていてもよレ、」の語の許容される置換基としては、そ れぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいず れでもよい。また、 _C(0)N(R°)の R°のように、基が複数ある場合、それぞれの基は同
2
一または互いに異なってレ、てもよレ、。
R1におけるそれぞれ置換されていてもよい「ァリール」及び「ヘテロ環基」における置 換基として好ましくは、以下の P群から選択される基である。
p群：ノヽロゲン、ニトロ、シァ入低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -C(OH)(ハロゲ ノ低級アルキル）、低級アルキレン- C(0)OR°、低級アルケニレン- C(0)OR°、低級ァ
2
ルキレン- C(0)N(R°) 、 -0-低級アルキレン- C(0)OR°、 -0-低級アルキレン- C(0)N(R
2
°) 、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、 -N(R。）、 -NR。- C(0)R°、 _C(0)-R。、 -C(0)OR°
2 2
、 -C(0)N(R°) 、 、 _C(0)NR。-低級アルキレン- C(0)OR°、 _C(0)NR。-低級アルキレン-
2
C(0)N(R°) 、 -C(0)NR°-S(0) -低級アルキル、ァリール、低級アルキレン -ァリール、 -
2 2
0 -ァリール、 -S(O) NH 、 -S(O) -ァリール及びへテロ環基。ただし、 P群におけるァリ
2 2 n
ール及びへテロ環基はそれぞれ以下の Pa群から選択される基で置換されていてもよ レ、。
pa群：ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 - OR°、 - 0-ハ ロゲノ低級アルキル、ォキソ、 _C(0)OR°及び- C(0)N(R°)。
2
R1における置換されてレ、てもよレ、「シクロアルキル」における置換基として好ましくは 、以下の Q群から選択される基である。
Q群：低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、ォキソ、 -C(0)OR°, -C(0)N( R°) 、 -N(R°) 、 -NR。- C(0)R°、 - NR。-低級アルキレン- C(0)OR°、 -NR。-低級アルキレン
-C(0)N(R°)、ァリール及びへテロ環基。ただし、 Q群におけるァリール及びへテロ環 基はそれぞれ前記の Pa群から選択される基で置換されてレ、てもよレ、。
R1における置換されていてもょレ、「C アルキル」及び「低級ァルケニル」における 置換基として好ましくは、以下の G群または Ga群から選択される基である。
G群：ハロゲン、ォキソ、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、 -N(R°) 、 -NR°-C(0)R°、 -
C(0)OR°、 -C(0)N(R°) 、 _C(0)NR8-低級アルキレン _C(0)OR°、 _C(0)NR。-低級アル キレン- C(0)N ( ）、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環基。ただし、 G群における シクロアルキルは Q群より選択される基で置換されていてもよぐァリール及びへテロ 環基は P群から選択される基で置換されていてもよい。
Ga群： -0-ァリール、 _S(0)n-ァリール、 -C(O)-ァリール、 -NR。- C(0)_ァリール、 _C(0) NR° -ァリーノレ、 _C(0)NR°-(-C(0)OR°で置換されてレ、てもよレ、低級アルキレン) -ァリ ール及び- C(0)NR° -ヘテロ環基。ただし、 Ga群におけるァリール及びへテロ環基はそ れぞれ前記の Pa群から選択される基で置換されてレ、てもよレ、。
R2及び R3におけるそれぞれ置換されていてもよい「ァリール」、「ヘテロ環基」におけ る置換基として好ましくは、前記の Pa群から選択される基である。
R2と R3がー体となってそれらが結合している炭素原子とともに形成する「シクロアル キル環」、「ヘテロ環」における置換基として好ましくは、前記の Pa群から選択される基 である。
R4におけるそれぞれ置換されていてもよい「ァリール」、「ヘテロ環基」における置換 基として好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シァノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、ォキソ、 - C(0)0R°、 -C(0)N(R°)または- 0_ァリー ルである。
本発明における好ましい態様を以下に示す。
R1として好ましくは、それぞれ- CO Hで置換されさらに置換されていてもよい低級ァ ルキル、シクロアルキル、ァリール若しくはヘテロ環基、または、低級アルキレン- (そ れぞれ -CO Hで置換されさらに置換されていてもよいァリール若しくはヘテロ環基） である。より好ましくは、低級アルキレン- CO H、 -CO Hで置換されたシクロアルキル 、 -CO Hで置換されさらにハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0_低級アルキルか らなる群より選択される基で置換されていてもよいフエニルであり、さらに好ましくは、 -
CO Hで置換されさらにハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0-低級アルキルから なる群より選択される基で置換されていてもよいフエニルである。
Xとして好ましくは、単結合、 _C(0)-、 *-NHC(0)_または *-OC(0)_であり、より好まし くは- OC(0)_である。
A及び Bとして好ましくは、それぞれ独立して- CH -または- C(0)_であり、より好まし くは- CH -である。
R2として好ましくは、 -H、低級アルキルまたは置換されていてもよいァリールであり、 より好ましくはハロゲン、低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキルで置換されていて もよいフエニルであり、さらに好ましくは無置換フエニルである。
R3として好ましくは、 -Hまたは低級アルキルであり、より好ましくは- Hである。
R4として好ましくは、置換されていてもよいァリールであり、より好ましくは- 0-低級ァ ルキルで置換されていてもよいァリールであり、さらに好ましくはナフチルまたは- 0- 低級アルキルで置換されたフエニルであり、さらにより好ましくは 1-ナフチルまたは 3- メトキシフエ二ルである。
R5として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
R6として好ましくは、 -Hである。
さらに上記の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。
また、一般式 (I)で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す
(1) R6が -Hである式 (I)記載の化合物。
(2) R5がメチルである ( 1 )記載の化合物。
(3)八及び8が-。^^ -である（2)記載の化合物。
(4) R3が -Hである（3)記載の化合物。
(5) R4カ 0_低級アルキルで置換されてレ、てもよレ、ァリールである（4)記載の化合物
(6) R2が、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択され る基で置換されてレ、てもよレ、フヱニルである（5)記載の化合物。
(7) -乂-が、 HO C -低級アルキレン- OC(0)- ; HO C -低級アルキレン- C(0)- ; (-CO
Hで置換されたシクロアルキル) -OC(0)_； (-CO Hで置換されたシクロアルキル)- C(
0)- ; -CO Hで置換されさらにハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0_低級アルキ ルからなる群より選択される基で置換されていてもよいフヱニル；（_CO Hで置換され さらにハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0_低級アルキルからなる群より選択され る基で置換されてレ、てもよレ、フエニル) _OC(0)-；または（-CO Hで置換されさらにハ ロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0-低級アルキルからなる群より選択される基で 置換されてレ、てもよレ、フエニル) -NHC(O)-である（6)記載の化合物。
(8) 4-({[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジ ン -1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
3- (5-{[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}-2-フリル)チォフェン- 2-カルボン酸、
6-{(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-[3- (トリフルォロメチル） フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸、
4- [(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]安息香酸、
3,3_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸、
4_({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
2,2_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸、
4_[({(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-[3_ (トリフルォロメチル )フヱニル]ピロリジン- 1-ィル }カルボニル)ォキシ]安息香酸、
4_({[(3S,4S)-3-(3_フルオロフェニル )-4-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル） ピロリジン-トイル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
4-({[(3S,4S)-3-(3-メチルフエニル) -4-({[(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチノレ)ピ 口リジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
4_({[(3S,4S)-3-(2,3 -ジフルオロフヱニル) -4-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
3,5_ジフルォロ-4-[(33，45)_3_({[(11¾-1-(1-ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)_4_フヱニ ルピロリジン _1_ィル]安息香酸、
3 -メトキシ -4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエ二ルビ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
4- ({[(3S,4S)-3-({[l-(l-ベンゾチェン- 3-ィル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
5- [(3S,4S)-3-(3-フルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピ 口リジン- 1-ィル] -2,2-ジメチル -5-ォキソペンタン酸、
3-メトキシ -4-({[(3S，4S)-3-(3-メチルフエニル) -4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミ ノ}メチル)ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
3,5-ジフルォロ-4-[(33，43)-3-(3-メチルフヱニル)-4-({[(11¾-1-(1-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル)ピロリジン- 1-ィル]安息香酸、
(lR)-l-(l-ナフチル) -N-({(3S，4S)-4-フエニル -1-[4-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエ二 ル]ピロリジン- 3-ィル }メチル)エタナミン、
2,2_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソへキサン酸、
3_メチル _4_({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
3_クロ口- 4-({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロ リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
3_フルォロ -4-({[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニル ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
5_[(3S,4S)-3-(2，3 -ジフルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチ ノレ)ピロリジン _1_ィル] -2，2 -ジメチル- 5_ォキソペンタン酸、及び、
4- [(3S,4S)-3-(2，3-ジフルオロフェニル )-4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチ ノレ)ピロリジン- 1-ィル] -3，5-ジフルォロ安息香酸
力 なる群から選択される式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[0033] 本発明化合物は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含され る。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有し、これに基づく（R)体、（S)体の光学異 性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て 包含する。
[0034] 更に、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学 的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で本発明 の NH、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する 基としては、 「プログレス 'イン 'メディシン（Progress in Medicine)」、ライフサイエンス' メデイカ社、 1985年、 5卷、 p.2157-2161や「医薬品の開発 (第 7卷)分子設計」、廣川 書店、 1990年、 p.163-198に記載の基が挙げられる。
[0035] 本発明化合物は、酸付加塩または置換基の種類によっては塩基との塩を形成する 場合もある。力かる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン 酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク ェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機 酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無 機塩基、メチノレアミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル二チン等の有機 塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物（I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物並びにそれ らの結晶多形の物質をも包含する。
[0036] (製造法）
本発明化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくこと が製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸 基、カルボキシノレ基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Greene )及びウッツ（P. G. Μ· Wuts)著、「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シ ンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」、（米国）、第 3版、ジョン.ウイレイ 'アンド 'サンズ (John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保 護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に 転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明化合物（I)のプロ ドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは 得られた本発明化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステ ル化、アミド化、力ルバマート化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することに より行うこと力 Sできる。
(製法 1)
[化 5]
Figure imgf000021_0001
( I )
第一工程：
本工程は化合物（Π)を還元して化合物（III)を得る工程である。本工程の還元反応 は通常当業者が用いる還元反応を採用することができる。例えば、水素化アルミユウ ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を等モル量乃 至過剰量用いて、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン（THF)、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1，2 -ジ クロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチノレホノレムアミド（D MF)、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（DMA)、 Ν-メチルピロリドン（ΝΜΡ)、ジメチルスルホ キシド（DMSO)、ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、水等の反 応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。
[0039] 第二工程：
本工程は化合物（ΠΙ)を酸化して化合物（IV)を得る工程である。本工程の酸化反応 は
当業者が通常用いる酸化反応を採用することができる。例えば、 日本化学会編、「実 験化学講座 (第 4版 )」23卷 (1992年）（丸善)等に記載の方法が適用できる。好ましく は、冷却下、前述のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類等の反応に不活性な溶媒 中、等モル量乃至過剰量の DMSOおよびォキサリルクロリドとそれに続くトリェチルァ ミンにて処理を行う方法 (スワン（Swern)酸ィ匕）により行うことができる。
[0040] 第三工程：
本工程は化合物（IV)により化合物 (V)を還元的アルキル化して本発明化合物（I) を得る工程である。本工程の還元的アルキル化反応は当業者が通常用いうる還元的 アルキル化反応を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4 版)」 20卷（1992年) (丸善)等に記載の方法が挙げられる。反応は無溶媒中または前 述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、酢酸ェチル等のエステル類、エー テル類、アルコール類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは還元剤を担持したポリスチレン樹脂、例え ば MP-トリァセトキシ水素化ホウ素（MP- Triacetoxyborohydride) (ァルゴノートテクノロ ジ一社 (Argonaut Technologies)、米国）等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加 熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱 酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸、あるいは塩ィ匕チタン (IV)、オルトチタン酸テトライ ソプロピル等のルイス酸の存在下に反応を行うことが有利な場合がある。また、還元 的アルキル化は、例えば触媒として、パラジウム/炭素、ラネーニッケル、白金等を用 い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エー テル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、ァセトニトリル、酢酸等反応に 不活性な溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好 ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で 有利な場合がある。場合によっては、更に反応終了後の過剰なアミンを除去する目 的でイソシァネートを担持したポリスチレン樹脂、例えば PS -イソシァネート（PS_Isocya nate) (ァルゴノートテクノロジ一社 (Argonaut Technologies)、米国）等を用いることが 好ましい。また、化合物によっては、反応中間体であるイミンを単離した後、還元反応 を行うこともできる。
[0041] (製法 2)
Figure imgf000023_0001
[0042] 第一工程:
本工程は化合物 (VI)と化合物 (V)をアミド化反応により化合物 (VII)を得る方法で ある。本工程のアミド化反応は、カルボン酸化合物 (VI)またはその反応性誘導体を、 アミンィ匕合物 (V)と反応させることにより行うことができる。当該反応性誘導体としては 酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸 ベンジル、クロ口炭酸フエニル、 P-トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得ら れる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル (ニトロ基あるいはフッ素 原子などの電子吸引基で置換してレ、てもよレ、フエノール、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（HOBt)、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)等を用いて調製できるエステル）、 カルボニルジイミダゾール（CDI)を用いて調整できる反応性誘導体、低級アルキルェ ステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造すること ができる。
反応はカルボン酸化合物 (VI)またはその反応性誘導体とァミン化合物 (V)とを等モ ルあるいは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー テル類、 DMF、 DMA, NMP、酢酸ェチル又はァセトニトリル等の不活性溶媒中、冷却 下〜加熱下で行うことができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基 (好ましくは、 トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N，N -ジメチルァミノ)ピリジン等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上 で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤（Ν，Ν' -ジシクロへキシルカルポジイミドズ DCC)、 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド (WSC)、 1, 1 ' -カルボ ニルビスイミダゾール (CDI)、 Ν,Ν' -ジスクシンィミジルカルボナート、 Bop試薬 (アルドリ ツチ社 (Aldrich)、米国)、 2-(1Η-ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1,1, 3, 3-テトラメチルゥ口 二ゥムテトラフルォロボラート (TBTL；)、 2-( -べンゾトリァゾール-1-ィル)-1，1,3,3-テ トラメチルゥロニゥムへキサフルオロフォスフェート (HBTU)、ジフエニルリン酸アジド (D PPA)、ォキシ塩化リン、三塩化リン、トリフエニルホスフィン/ N-ブロモスクシンイミド等 )、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えば PS-カルポジイミド（PS-Carbodii mide) (ァルゴノートテクノロジ一社 (Argonaut Technologies) ,米国）、 PL-DCCレジン (PL-DCC Resin) (ポリマ^ ~ ·ラボラトリーズ社（Polymer Laboratories)、英国）を用いる ことが好ましい。
反応の種類によっては、更に添加剤（例えば、 HONSu、 HOBt等）を用いるのが反 応の促進に有利なことがある。また、場合によっては、更に反応終了後の過剰なアミ ンを除去する目的でイソシァネートを担持したポリスチレン樹脂、例えば PS-イソシァ ネート（PS-Isocyanate) (ァルゴノートテクノロジ一社、米国）等を用いることが好ましい 。また、更に反応終了後の過剰なカルボン酸、前述の添加剤等を除去する目的で 4 級アンモニゥム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えば MP -カルボネート（MP-Carbon ate) (アルゴノートテクノロジ一社、米国）等を用いることが好ましい場合がある。
第二工程：
本工程は化合物 (VII)を還元して本発明化合物（I)を得る工程である。本工程の還 元反応は通常当業者が用いる還元反応を採用することができる。例えば日本化学会 編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷（1992年) (丸善)、 P282等に記載の方法が適用できる 。等モル量乃至過剰量のボラン ジメチルスルフイド錯体または水素化アルミニウム リ
溶媒中
(製法 3)
[化 7]
Figure imgf000025_0001
(式中、 Lvは脱離基を、 RP1は保護基をあらわす。以下同様。 )
第一工程：
本工程は化合物（ΠΙ)のアルコール基を脱離基に変換して化合物 (VIII)を得る工程 である。 Lvで示される脱離基は、求核置換反応において常用される脱離基であれば いずれでもよぐクロ口、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホニルォキシ、 p-トルエンスル ホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ等のスルホニルォキシ；低級アル キルスルホニル、ァリールスルホニル等のスルホ二ノレ；等が好適に用いられる。
例えばハロゲン化反応は当業者が通常用レ、うるハロゲン化反応を用いることができ る。例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 19卷（1992年) (丸善)等に記載の 方法が適用できる。例えば、 2, 2'—ァゾビスイソプチロニトリルあるいは過酸化ベン ゾィル存在下、ハロゲン化剤として N—ブロモスクシンイミドを用いることができる。反 応は前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 アルコール類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ァセトニトリル、ピリジン、水等の反応に不 活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。
例えばスルホン酸エステル化は前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガ二 ック'シンセシス」に記載のスルホン酸エステル化の条件が適用できる。またトリフルォ ロメタンスルホン酸エステルの形成の標準的な条件下で (例えば冷却下乃至室温下 、好ましくは約 0°Cの温度で、ハロゲン化溶媒中、 2，6-ルチジンもしくは N，N_ (ジイソプ 口ピル）ェチルァミン（DIEA)などの塩基存在下でのトリフルォロメタンスルホン酸無水 物にて）実施することにより得られる。
第二工程：
本工程は化合物 (VIII)を Rplで保護されたァミン化合物（IX)によりアルキルィ匕して化 合物 (X)を得る工程である。 1で示される保護基としては、求核置換反応において 常用される保護基であればいずれでもよぐトリフルォロアセチル等のカルボニル; t- ブチルカルボキシル、ベンジルカルボキシル等のォキシカルボニル；メタンスルホ二 ノレ、 p-トノレエンスノレホニノレ、 トリフノレオロメタンスノレホニノレ、 p-ニトロフエニノレスノレホニノレ 、 2,4-ジニトロスルホニル等のスルホニル等が好適に用いられる。保護されたァミン化 合物 (IX)は、当業者がァミノ基の保護に通常用いる方法により製造することができる 。例えば、前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス」に記載 のカルボキサミド化、力ルバマートイ匕またはスルホナミドィ匕の方法を用いて製造するこ とができる。また、 RPlがトリフルォロメタンスルホニルである化合物（IX)は、当業者が 通常用いるトリフルォロメタンスルホナミド化の条件により製造することができる。例え ば、冷却下乃至室温下、好ましくは約 0°Cの温度で、ハロゲン化溶媒中、 2,6-ルチジ ンもしくは N，N- (ジイソプロピル）ェチルァミン（DIEA)などの塩基存在下、トリフルォロ メタンスルホン酸無水物を用いることにより製造することができる。
本工程のアルキル化反応は当業者が通常用レ、うるアルキルィ匕を採用することがで きる。例えば、無溶媒下、若しくは前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル 類、ハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、 DMF、 DMA 、 NMP、 DMSO、ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の 溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N,N -ジ メチルァミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸 セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム 等が好適に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な 場合がある。また、 Rplがスルホニルである化合物（IX)を用いるアルキル化は、例えば 、フクヤマ（Fukuyama)らの方法（「ケミカノレ'コミュニケーションズ（Chemical Communi cations)」、 2004年、 p353_359)等に準じて行うことができる。
化合物によっては、化合物（IX)のかわりに無保護のァミン化合物を用いることにより 、直接本発明化合物 (I)を得ることができる。
[0047] 第三工程：
本工程は、化合物 (X)を脱保護して本発明化合物 (I)を得る工程である。 本工程の脱保護は当業者が通常も用いる脱保護の条件を適用することができる。 例えば、前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス」に記載 の脱カルボキサミド化、脱力ルバマートイ匕または脱スルホナミドィ匕の条件を適用するこ とができる。また、 Rplが p-ニトロフエニルスルホニル基、 2, 4-ジニトロスルホニル基の場 合、脱保護は、例えば、フクヤマ（Fukuyama)らの方法（「ケミカル 'コミュニケーション ズ（Chemical Communications) J , 2004年、 ρ353_359)等に準じて行うことができる。
[0048] (製法 4)
[化 8]
Figure imgf000027_0001
第一工程：
本工程は化合物 (VIII)をアジド化して化合物（XI)を得る工程である。アジド化反応 は当業者が通常用いるアジドィ匕反応を用いることができる。例えば日本化学会編「実 験化学講座 (第 4版)」 20卷（1992年) (丸善)、 P.416等に記載の方法が適用できる。 [0050]
本工 は化合物（XI)をアジドを還元して化合物 (XII)を得る工程である。還元反応 は当業者が用レ、る還元反応を採用することができる。例えばリンドラー（Lindlar)触媒 等のパラジウム触媒等ゃラネーニッケル (Raney Ni)等を用いる接触還元、水素化ァ ルミニゥムリチウム等の金属水素化物による還元、トリフエニルホスフィン等を用いる還 元等があげられる。これらの還元試薬を等モル量乃至過剰量用いて、前述の芳香族 炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ァセトニトリル、アルコール類、水等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至 加熱還流下に行うことができる。
[0051] 第三工程：
本工程は化合物（XII)を化合物 (XIII)により還元的アルキル化して本発明化合物（I -a)得る工程である。本工程の還元的アルキル化反応は前記製法 1の第三工程と同 様にして行うことができる。
[0052] (製法 5)
[化 9]
Figure imgf000028_0001
( I I I )
(式中、 Rp2は保護基を意味する。以下同様。 )
[0053] 第一工程：
本工程は化合物（III)のアルコール基を光延反応により変換して化合物 (XV)を得 る工程である。
Rp2で示される保護基は、光延反応においてァミン化合物を反応性誘導体へ導く際 に常用される保護基であればいずれでもよぐメタンスルホニル、 p-トルエンスルホニ ノレ、 トリフノレオロメタンスノレホニノレ、 p-ニトロフエニノレスノレホニノレ、 2, 4-ジニトロスノレホニ ル等のスルホニル等が好適に用いられる。ァミン化合物の保護は前記製法 3の第二 工程と同様にして行うことができる。
本工程の光延反応は通常当業者が用いる還元反応を採用することができる。例え ば東京ィ匕成工業株式会社ホームページ (http://www.tokyokasei.co.jp/index_j.html) 、「研究発表」内に掲載のッノダ (Tsunoda)らの寄稿論文「新光延試薬」（2004年 7月 公表）（http: 11 www.tokvokasei.co.ip/kikou/bun/12jdr.pdf)に目匚載の ¾f法力適用で きる。またフクヤマ（Fukuyama)らの方法（「ケミカノレ'コミュニケーションズ（Chemical C ommunications) J , 2004年、 ρ353- 359)等に準じて行うことができる。反応はアルコー ルイ匕合物 (III)とァミン化合物の反応性誘導体 (XIV)とを等モルあるいは一方を過剰量 用いて、無溶媒中または前述のハロゲンィヒ炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステ ル類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことが できる。
[0054] 第二工程：
本工程は化合物 (XV)を脱保護して本発明化合物 (I)を得る工程である。 アミンィ匕合物の脱保護は前記製法 3の第三工程と同様にして行うことができる。
[0055] (製法 6)
[化 10]
Figure imgf000029_0001
(xvi) (XV I I I) ( I )
(式中、 Rp3は保護基を意味する。以下同様。 )
Rp3における保護基としては、当業者が通常用いるァミノ基の保護基であればいず れでもよく、トリフルォロアセチル等のカルボニル； t-ブチルカルボキシル、ベンジル カルボキシル等のォキシカルボニル；メタンスルホニル、 p-トルエンスルホニル、トリフ ノレォロメタンスノレホニノレ、 p—ニトロフエニノレスノレホニノレ、 2, 4—ジニトロスノレホニノレ等のス ルホニル等が好適に用いられる。ァミン化合物の保護は前記製法 3の第二工程と同 様にして行うことができる。
5- a : Xが単結合の場合 本工程は化合物（XVI)と化合物 (XVII)をアルキル化して化合物（XVIII)を得る工程 である。本工程のアルキル化反応は前記製法 1の第三工程、前記製法 3の第二工程 と同様にして行うことができる。
[0057] 5-b Xカ C(=0)-または- S(O) -の場合
本工程は化合物（XVI)と化合物 (XVII)をアシノレ化またはスルホ二ルイ匕して化合物（ XVIII)得る工程である。前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シン セシス」に記載のァシル化、スルホニル化の条件が適用できる。
[0058] 5-c Xが力ルバマート結合の場合
本工程はァミン化合物（XVI)を力ルバマートィヒ剤（XVII)と反応させ力ルバマートイ匕す ることにより化合物 (XVIII)得る工程である。例えば日本化学会編「実験化学講座 (第
4版)」 20卷（1992年) (丸善)、 P355-365等に記載の方法、または、前記の「プロテクテ イブ.グループス.イン.オーガニック.シンセシス」に記載の力ルバマートイ匕の条件が 適用できる。反応はァミン化合物（XVI)と力ルバマートイ匕剤（XVII)とを等モルあるい は一方を過剰量用いて、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロ ゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類、 DMF DMA, NMP、 DMSO、ァセトニト リル、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことが できる。力ルバマートイ匕剤（XVII)としては酸ハロゲン化物（クロ口ホルマート等）、酸無 水物（クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸ベンジル、クロ口炭酸フヱニル、 p -トルエンスルホ ン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性 エステル (ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換してレ、てもよレ、フエノ ール、 CDI、 HONSu等を用いて調製できるエステル)等が挙げられる。これらの反応 性誘導体は常法により製造することができる。化合物によっては、有機塩基（トリェチ ノレァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4_(N，N_ジメチ ルァミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等が 好適に用レ、られる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合 がある。 p -ニトロフエノールまたは CDIを用いた力ルバマート化剤の調製及び力ルバ マート化は例えば、ヴァテーレ (Vatele)らの方法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 20 04年、 60卷、 p4251-4260)等に準じて行うことができる。また、例えば HONSuを用い た力ルバマートイ匕剤の調製及び力ルバマートイ匕はゴーシュ (Ghosh)らの方法（「テトラ へドロン ·レターズ（Tetrahedron Letters)」、 1992年、 33卷、 p2781_2784)等に準じ て行うことができる。
5-d Xがゥレア結合の場合
本工程はァミン化合物（XVI)をウレァ化剤 (XVII)と反応させウレァ化することにより 化合物 (XVIII)を得る工程である。例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20 卷（1992年) (丸善)、 P355-365等に記載の方法が適用できる。
反応はァミン化合物（XVI)とウレァ化剤（XVII)とを等モルあるいは一方を過剰量用い て、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 アルコール類、ケトン類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ァセトニトリル、ピリジン、水等 の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によ つては、有機塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン 、ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、 t ert_ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進 行させる上で有利な場合がある。
当該ウレァ化剤としては酸ハロゲン化物（クロロカルバメート等）、酸無水物（クロ口 炭酸ェチル、クロ口炭酸ベンジル、クロ口炭酸フヱニル、 P-トルエンスルホン酸、イソ吉 草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル (二 トロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフエノール、 CDI、 HONSu等を用いて調製できるエステル）、酸アジド等が挙げられる。これらのウレァ化 剤は常法により製造することができる。
例えば p -ニトロフエノールを用いたウレァ化剤の調製及びウレァ化はトール (Tor)らの 方法（「テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letters)」、 2001年、 42卷、 pl445_144 7)等に準じて行うことができる。
例えば CDIを用いたウレァ化剤の調製及びはべィティ (Batey)らの方法（「テトラへド ロン'レターズ（Tetrahedron Letters)」、 1998年、 39卷、 p6267- 6270)、コガ (Koga)ら の方法（「バイオオーガニック ·アンド ·メディシナル ·ケミストリー'レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、 1998年、 8卷、 pl471_1476)等に準じて行うことが できる。
例えば HONSuを用いたウレァ化剤の調製及びウレァ化はォグラ (Ogura)らの方法（「 テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letters)」、 1983年、 24卷、 p4569_4572)等に 準じて行うことができる。
例えば酸アジドを用いたウレァ化剤の調製及びウレァ化はカーセラー (Carceller)ら の方法（「ジャーナル'ォブ 'メデイシナル'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry )」、 1996年、 39卷、 p487-493)、リング (Ryng)らの方法（「フアルマジ一（Pharmazie)」 、 1999年、 54卷、 p359-361)等に準じて行うことができる。
[0060] 化合物の種類によっては、化合物 (XVI)のかわりに無保護の化合物を用いて、 5-a
〜5_dと同様の方法を行うことより、直接本発明化合物 (I)を製造することができる。
[0061] 第二工程：
本工程は、化合物 (XVIII)を脱保護して本発明化合物 (I)を得る工程である。
アミンィ匕合物の脱保護は前記製法 3の第三工程と同様にして行うことができる。
[0062] 製法 6 その他の製法
種々の官能基、例えばカルボキシル基、アミド基、ヒドロキシノレ基、アルキルアミノ基 等を有する本発明化合物は、対応するエステル基、カルボキシル基、アミノ基等を有 する本発明化合物を原料として、当業者が自明の方法または公知の方法、あるいは その変法を用いることによって製造することができる。例えば、以下の反応が適応で きる。
[0063] 6_a:加水分解、
エステルイ匕されたカルボキシ基を有する化合物を、加水分解することによりカルボ キシノレ基あるいはヒドロキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば前 記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス」に記載の脱保護反 応に準じて行うことができる。
[0064] 6_b:アミドィ匕、
アミド化は、例えば前記製法 2の第一工程と同様にして行うことができる。 [0065] 6_c:アルキルィ匕
アルキル化は、例えば、前記製法 1の第三工程、前記製法 3の第二工程と同様にし て行うこと力できる。また、一級ァミンより二級アミンを製造する場合、一旦、トリフルォ ロアセチノレアミノ体とし、アルキル化後、加水分解する方法（「テトラへドロン'レターズ (Tetrahedron Letters)」、 1978年、 p.4987等）が適用できる。
[0066] 6_d :酸化 1
ヒドロキシメチル基を酸化することによりアルデヒドを有する化合物を製造することが できる。酸化反応は、当業者が通常用いるヒドロキシメチル基からアルデヒド基への 酸化反応を採用することができる。例えば、前記製法 1の第二工程と同様の方法、ま たは、 日本化学会編、「実験化学講座 (第 5版)」 17卷 (2004年）（丸善)等に記載の 方法が適用できる。
[0067] 6-e :酸化 2
ヒドロキシメチル基またはアルデヒド基を酸化することによりカルボキシノレ基を有する 化合物を製造することができる。酸化反応は、当業者が通常用いるヒドロキシメチル 基またはアルデヒド基からカルボキシノレ基への酸化反応を採用することができる。例 えば、 日本化学会編、「実験化学講座 (第 5版)」 16卷 (2005年）（丸善)、 pl-10等に 記載の方法が適用できる。
[0068] 6_f :酸化 3
3級アミンィヒ合物、ピリジン等の窒素原子を有するヘテロァリールまたはスルフイド 化合物の窒素原子または硫黄原子を、種々の酸化剤で酸化することにより、ォキシド 化合物及び Zまたはジォキシド化合物を製造することができる。反応は、例えば、 m- クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等を酸化剤として等量乃至過剰量用いて 、ハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行う こと力 Sできる。
[0069] 6_g :還元 1
アミド、カルボン酸、エステル、アルデヒド及びケトンの還元は、通常当業者が用い る還元反応を採用することができる。例えば、前記製法 2の第二工程と同様の方法、 または、 日本化学会編「実験化学講座 (第 3版)」 15卷（1977年) (丸善)、若しくは、後藤 俊夫訳「ハウス最新有機合成反応 (第 2版)」（1974年）（廣川書店)等に記載の方法が 適用できる。
[0070] 6- h :還元 2
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造する こと力 Sできる。ニトロ基の還元反応は、当業者が通常用いるニトロ基の還元反応を用 レ、ることができる。例えば、触媒として、パラジウム一炭素、ラネーニッケル、白金等を 用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、ェ 一テル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, 匿、酢酸等反応に不活性な溶媒 中、室温乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好ましくは、塩酸、酢 酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある
[0071] 6-g :テトラゾールイ匕
テトラゾール化は、通常当業者が用いる反応を採用することができる。例えば中川 昌子ら編「新編へテロ環化合物 (応用編）」（2004年） (講談社)、 p98-100等に記載の 方法が適用できる。
[0072] 6-h : 1,2, 4-ォキサジァゾール化
1,2,4-ォキサジァゾ一ルイ匕は通常当業者が用いる反応を採用することができる。例 えば中川昌子ら編「新編へテロ環化合物 (応用編）」（2004年） (講談社)、 p95-97等に 記載の方法が適用できる。またクーテ (Coote)らの方法（「テトラへドロン'レターズ (Tet rahedron Letters)」、 1995年、 36卷、 p4471_4474)等に準じて行うことができる。
[0073] 本発明化合物（I)の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方 法、あるいはその変法を用いて製造することができる。
(原料合成 1)
[化 11]
Figure imgf000034_0001
本製法は化合物 (XIX)と化合物 (XX)を環化縮合して原料化合物 (XXI)を得る製 法である。
例えば、ペイタッシュ (Paytash)らの方法（「ジャーナル'ォブ 'ジ'アメリカン ·ケミカル · ソサエティ一（Journal 0f the American Chemical Society)」、 1950年、 72卷、 pl415_ 1416)、エバンス (Evans)らの方法（「ジャーナル'ォブ 'ジ'アメリカン'ケミカル'ソサェ ティー（Journal of the American Chemical Society)」、 1950年、 72卷、 p2727-2728) 等に準じて行うことができる。
(原料合成 2)
[化 12]
Figure imgf000035_0001
(式中、 Me、 Ph、 TMS及び Yは以下の意味を示す。 Me:メチル、 Ph:フエニル、 TMS :トリ メチルシリル、 Y :アルキルォキシ基または不斉補助基。以下同様。 )
本製法はァミン化合物（XXIII)より生じるァゾメチンイリドとひ、 β 不飽和カルボ二 ルイ匕合物（ΧΧΠ)とを反応させ、 R2と- C(=0)Yがトランスである 3, 4 ピロリジンィ匕合物 (XXIV)を優先的に得る方法である。例えばァチヮ（Achiwa)らの方法（「ケミカル ·アン ド 'ファーマシューティカノレ 'ブレチン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」、 1985年 、第 33卷、 7号、 p.2762-2766)に準じて行うことができる。例えば、シス-桂皮酸エステ ルを原料としてこの手順を行うと 3, 4_シスピロリジンが優先的に形成される。
反応は無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類 、 DMF、 DMA, NMP、酢酸ェチル、ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、化合物 (XXII)と化合物（ΧΧΙΠ)を等モル乃至一方を過剰量用レ、、室温乃至加熱下、好ましく は _ 20°C〜60°Cにて行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる 。ァゾメチンイリドを発生させる反応は化学量論量のトリフルォロ酢酸 (TFA)存在下で 市販の N-ベンジル -N メトキシメチルァミンを処理することで行うことができる。 また TFA以外に、パドヮ (Padwa)らの方法（「ジャーナル.ォブ.オーガニック 'ケミスト リー（Journal of Organic Chemistry)」、 1987年、第 52卷、 p.235- 244)に準じてフッ化リ チウム、及びフッ化セシウム、共存下で行うことが出来る。
尚、 Yとして不斉補助基を用いた場合、光学的に純粋なピロリジンィ匕合物 (XXIV)を 得ることができる。例えば、ジェンクン (Zhenkun)らの方法（米国特許 US005618949号 明細書）に準じ行うことが出来る。ここで Yの不斉補助基としては、例えば (S) _4 _ベ ンジル _ 2 _ォキサゾリジノン、（S) _ ( + ) _4 _フエニル一 2 _ォキサゾリジノン、 （+ ) - 10, 2—カンファースルタム、（一）一メントール等が挙げられる。
(原料合成 3)
[化 13]
R2
Figure imgf000036_0001
(XXIV) (XXV) (XXVI) (XXV I I)
Figure imgf000036_0002
(式中、 TBSは tert-ブチルジメチルシリルを示す。）
第一工程の還元反応は前記製法 1の第一工程と同様にして行うことができる。
第二工程のシリル化反応、第三工程の脱ベンジル化及び第五工程の脱シリル化反 応はそれぞれ前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シンセシス」に 記載のシリル化反応、脱ベンジル化及び脱シリル化反応に準じて行うことができる。 第四工程のアミド化反応は前記製法 2の第一工程と同様にして行うことができる。 このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、 その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離 ·精製することができる。単離' 精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常 の化学操作を適用して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる 。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法または各種クロマトグラフィ 一等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は 、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活 性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
[0077] 本発明化合物またはその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製剤 は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/ kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人 1 回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。ま た、吸入の場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。
[0078] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 レヽられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質力 少 なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例え ばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩 壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃 溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよレヽ。
[0079] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、 乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる 。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名） 等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを 通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固 体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や增粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することが できる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、 化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る 担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入 器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末または粉末含 有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォ ロアルカン、ヒドロフルォロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加 圧エアゾールスプレー等の形態であってもよレ、。 実施例
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限 定するものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例、実施例及び後記表中で以下の略号を用いる。
EX :実施例番号、 REx :参考例番号、 No :化合物番号、 Structure :構造式、 DATA :物 理化学的データ（EI : EI_MS (Pos) ([M]+); EP: ESト MS (Pos) (特に断らない限り [M+H] +); EN: ESI- MS (Neg) ([M— H]— ); FP: FAB-MS (Pos) ([M+H]+) FN: FAB-MS (Neg) ([ M- H]— ); AP: APCI-MS (Pos) (〔M+H]+); AN: APCI-MS (Neg) ([M_H]— );NMR1 :DMS O-d中の1 H-NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm);NMR2:CDCl中の1 H-NMRに
6 3
おける特徴的なピークの δ (ppm);NMR3:CD OD中の1 H-NMRにおける特徴的なピ
3
ークの δ (ppm);Sal:塩（無記載：フリー体； HC1:塩酸塩； oxalate:シユウ酸塩； ftmiarate ：フマル酸塩;数字は酸成分の比率を示し、例えば、 2HC1は二塩酸塩を意味する。 )) 、 Me:メチル、 Et:ェチル、 nPr:ノルマルプロピル、 iPr:イソプロピル、 cPr:シクロプロピ ル、 tBu:tert-ブチル、 nBu:ノルマルブチル、 iBu:イソブチル、 cBu:シクロブチル、 cP en:シクロペンチノレ、 cHex:シクロへキシル、 Ph:フエニル、 Bn:ベンジノレ、 A ァセチノレ 、 TBAF:テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 Bo tert-ブトキシカルボニル、 TBS:ter t-ブチルジメチルシリル、 TBDPS:tert_ブチルジフエニルシリルをそれぞれ示す。また 、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す 。例えば、 3,4-diClは 3,4-ジクロロを示す。 Syn:製造方法 (数字は、その番号を実施 例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを 示す。 2つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字力ら順番に対応する 製造方法を行うことにより製造したことを示す。）。 RSyn:製造方法 (数字は、その番号 を参考例番号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造した ことを示す。 2つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字から順番に対応 する製造方法を行うことにより製造したことを示す。）。
[0081] 参考例 1
「ヘルヴヱチカ.キミ力.ァクタ（Helvetica Chimica Acta)」、 2002年、第 85卷、 11号、 p .3616-3623の方法に準じて、 trans-桂皮酸クロライド、（S)_4_ベンジル -2-ォキサゾリ ジノン、塩化リチウム及びジクロロメタンの混合物に氷冷下トリエチルァミンをカ卩えた後 、室温にて 3時間攪拌した。以下常法により精製して (4S)_4_ベンジル -3-[(2E)_3 -フエ ニルプロプ- 2-エノィル] -1，3-ォキサゾリジン -2-オンを得た。 FP: 308。
[0082] 参考例 2
リング（Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 2001年、 57卷、 p.6579- 658 8.)及び国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて (4S)-4-ベンジル -3-[( 2E)_3 -フエニルプロプ -2-エノィル ]_1,3_ォキサゾリジン- 2-オンから合成した (3R，4S)_ 3- ({[tert -ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-フエニルピロリジン、トリェチノレアミ ン 21.6 mL及びジクロロメタン 70 mLの混合物に氷冷下、トリフルォロ酢酸無水物 7.3 mLのジクロロメタン 20 mL溶液をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃 縮し、残渣に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し (3R，4S)- 3- ({[tert-ブチル (ジメチル)シリノレ ]ォキシ }メチル )-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン 11.9 gを黄色泡状物 質として得た。 FP: 388。
[0083] 参考例 3
(3R，4S)-3-({[tert-ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-フエニル -1- (トリフルォ ロアセチノレ)ピロリジン 11.9 gを THF 30 mLに溶解させ TBAFの THF溶液（1.0M, 37 m L)を室温にて加え 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジェチ ルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム-酢酸ェチル）で精製し [(3R,4S)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピ 口リジン- 3-ィル]メタノール 6.28 gを黄色泡状物質として得た。 FP: 274。
[0084] 参考例 4
(1) DMSO 7.18 gをジクロロメタン 30 mLに溶解させ内部温度を _60°C以下に保ちな 力 ォキサリルクロリド 4.0 mLのジクロロメタン lOmL溶液をカ卩えた。 15分攪拌した後、 [( 3R,4S)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メタノール 6.28 gのジ クロロメタン 40mL溶液を内部温度 _60°C以下を保ちながら加え、 15分攪拌した。反応 液にトリェチルァミン 19.3 mLを内部温度 _50°C以下を保ちながら加えた後、 30分以 上かけて内部温度を- 25°Cまで昇温し、更に- 25°Cで 20分攪拌した。反応液を氷冷下 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に加え反応を停止させ、ジェチルエーテルで抽出した 。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下濃縮し (3R,4S)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-カルボアルデヒ ドを粗生成物として得た。 (2) (1)で得られた粗生成物、（R)-(+)-l-(l_ナフチル)ェチルァミン 5.00 g、酢酸 4.0 m L及び 1,2-ジクロロェタン 100 mLの混合物に室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム 7.31 gをカ卩ぇ室温にて 10時間攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウムを更に 3.65 gカ卩えた後、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液にトリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウムを更に 1.00 gカ卩えた後、 50°Cにて更に 1時間撹拌し室温まで冷却 した。反応液が中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた洗 浄液を更にクロ口ホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタ ノール-アンモニア水）で精製し (lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[(3S，4S)-4-フエニル -1- (トリ フルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミンを粗生成物として得た。
(3) (2)で得られた粗生成物とトリェチルァミン 3.20 mL及び THF 100 mLの混合液に ジ炭酸_ジ 6 -ブチル7.53 gを室温にて加え、 50°Cにて 13時間攪拌した。室温に冷 却して反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン 酢酸ェチル）で精製し tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S) -4-フエニル -1- (トリフルォロアセチノレ)ピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 9.28 gを 無色泡状物質として得た。 FP: 527。
参考例 5
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニル- 1_ (トリフルォロアセ チル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 9.27 8を1¾?-メタノール（2:1) 105 mLに 溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 35 mLを室温にてカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム-メタノール-アンモニア水）で精製 Uert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチ ル] {[(3R，4S)_4 -フヱニルピロリジン _3_ィル]メチル }力ルバメート 6.97 gを無色油状物質 として得た。 FP: 431, NMR1(80°C): 1.42 (9H, s)， 1.45-1.55 (1H， m), 1.48 (3H， d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.30 (1H， m), 2.30-2.38 (1H, m), 2.48—2.57 (2H, m), 2.82—2.88 (1H, m), 2.87-2.92 (1H， m), 2.96-3.03 (1H, m), 5.95 (1H， q, J = 6.8 Hz), 6.70-6.76 (2H , m), 7.04-7.17 (3H, m), 7.37 (1H, t， J = 7.6 Hz), 7.39 (1H， m), 7.47-7.54 (2H， m), 7.81 (1H， m), 7.88-7.94 (1H， m), 8.02-8.09 (1H， m)。
[0086] 参考例 6
「オーガニック 'シンセシス（Organic Synthesis)」、 1963年、第 4卷、 p.731-734、ジョ ン'ウイレイ'アンド 'サンズ (John Wiley & Sons)社の方法に準じて、 3_ホルミル安息香 酸メチル（フル力（Fluka)社）、マロン酸及びピリジンをメタノール中で加熱還流下反 応させ (2E)_3_[3- (メトキシカルボニル)フエニル]アクリル酸を得た。 FP: 207, NMR1: 3 .88 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H， d, J = 16. 0 Hz), 7.96-8.06 (2H, m), 8.18-8.21 (1H， m), 12.52 (1H, br.s)。
[0087] 参考例 7
「オーガニック.シンセシス（Organic Synthesis)」、 1963年、第 4卷、 ρ·731_734、ジョ ン 'ウイレイ 'アンド'サンズ (John Wiley & Sons)社の方法に準じて、 3_シァノベンズァ ルデヒド、マロン酸及びピリジンをエタノール中で加熱還流下反応させ (2E)-3-(3-シ ァノフエニル)アクリル酸を得た。 FN: 172， NMR1: 6.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.58-7.6 6 (2H， m), 7.84-7.90 (1H， m), 8.03—8.05 (1H， m), 8.24 (1H， br.s), 12.6 (1H， br.s)。
[0088] 参考例 8
2-フルォロベンズアルデヒドとマロン酸より参考例 7と同様の方法にして (2E)-3-(2- フルオロフェニル)アクリル酸を製造した。 FN: 165。
[0089] 参考例 9
(2E)_3_(3-シァノフエニル)アクリル酸、 DMF及びジクロロメタンの混合物にォキサリ ルクロリドを室温にてゆっくり加え、 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られ た残渣を THFに溶解させ再度減圧濃縮した。この操作を繰り返し過剰な塩化水素及 びォキサリルクロリドを除去し、粗 (2E)-3-(3_シァノフエニル)アクリル酸クロリドを得た。 得られた粗生成物と (S)_4-ベンジル -2-ォキサゾリジノンを参考例 1と同様に縮合反 応させ 3-{(lE)_3_[(4S)_4_ベンジル -2-ォキソ -1，3-ォキサゾリジン- 3_ィル] -3-ォキソ プロプ -1-ェン -1-ィル }ベンゾニトリルを得た。 FP: 333， NMR1: 3.02 (1H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 3.10 (1H， dd, J = 3.5, 13.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 3.0, 8.5 Hz), 4.41 (1H， t, J = 8.5 Hz), 4.75-4.85 (1H， m), 7.20-7.37 (5H， m), 7.68 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.8 5 (2H, br.s), 7.90—7.95 (1H， m), 8.01—8.06 (1H， m), 8.20 (1H， br.s)。
[0090] 参考例 10
trans-3- (トリフルロメチル)桂皮酸クロリド（アルドリッチ社、米国）と (S)-(+)_4_フエ二 ル _2_ォキサゾリジノンより参考例 1と同様にして (4S)_4-フエニル -3-{(2E)_3_[3- (トリフ ルォロメチル)フエニル]プロプ -2-エノィル }-1，3_ォキサゾリジン- 2_オンを製造した。
[0091] 参考例 11
(2E)-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸と (S)_(+)-4-フエニル- 2_ォキサゾリジノンより 参考例 9と同様にして (4S)-3-[(2E)-3-(2-フルオロフヱニル)プロプ -2-エノィル] -4-フ ェエル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オンを製造した。
[0092] 参考例 12
3-{(lE)-3-[(4S)-4-ベンジル -2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル] -3-ォキソプロ プ -1-ェン -1-ィル }ベンゾニトリルを用レ、リング (Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrah edron)」、 2001年、 57卷、 p.6579-6588.)及び国際特許公開 WO2000/59502号公報 の方法に準じて反応を行い低極性画分として 3-((3S,4R)-l-ベンジル -4-{[(4S)-4-ベ ンジル -2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィノレ]カルボ二ノレ }ピロリジン- 3-ィノレ)ベンゾニ トリル（参考例 12— 1 )及び高極性画分として 3-((3R，4S)-l-ベンジル -4-{[(4S)-4-ベ ンジル -2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィノレ]カルボ二ノレ }ピロリジン- 3-ィノレ)ベンゾニ トリル (参考例 12— 2)を得た。
参考例 12— 1 : FP: 466, NMR2: 2.66-2.74 (1H, m), 2.75-2.84 (1H， m), 2.79 (1H， d d, J = 9.0, 13.5Hz)， 3.11-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 3.0, 13.5Hz), 3.30-3.39 (1 H, m), 3.66 (1H, d, J =13.0Hz)， 3.77 (1H， d, J = 13.0Hz), 4.01-4.24 (4H, m), 4.63- 4.73 (1H， m), 7.16—7.63 (14H, m)。
参考例 12— 2 : FP: 466, NMR2:2.68-2.82 (2H， m), 2.76 (1H, dd, J = 9.0, 13.0Hz)， 3.09-3.17 (1H, m), 3.21 (1H， dd, J = 3.0， 13.0Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 3.66 (1H, d， J = 13.0Hz)。
[0093] 参考例 13
3_((3S，4R)_1_ベンジル -4-{[(4S)-4-ベンジル- 2_ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル ]メチル }ピロリジン- 3-ィル)ベンゾニトリルをプラシャド (Prashad)らの手法（「テトラへドロ ン 'レターズ (Tetrahedron Letters)」、 1998年、 39卷、 p.7067_7070.)に準じて水素化 ホウ素ナトリウムと反応させ 3-[(3S，4R)_l_ベンジル _4 -(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 3- ィル]ベンゾニトリルを無色泡状物質として得た。 FP: 293, NMR2: 2.31-2.42 (1H, m), 2.52 (1H， dd, J = 7.0, 9.0Hz), 2.71 (1H, dd， J = 4.5, 9.5Hz), 2.89 (1H， dd， J = 7.5, 9.0Hz), 3.08-3.17 (1H， m), 3.19—3.28 (1H， m), 3.62-3.76 (4H, m), 7.22-7.62 (9H， m)。
[0094] 参考例 14
(4S)-4-フエニル -3-{(2E)-3-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]プロプ -2-エノィルト 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オンを用レ、リング（Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron) 」、 2001年、 57卷、 p.6579-6588.)に準じて参考例 12、参考例 13と同様に順次反応を 行い得られた {(3R，4S)-1-ベンジル -4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 3- ィル }メタノールより、国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じてシリル化反 応を行レ、 (4S)-4-フエニル -3-{(2E)-3-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]プロプ -2-エノ ィルト 1,3-ォキサゾリジン- 2-オンより (3R,4S)-1-ベンジル -3-({[tert-ブチノレ (ジメチル） シリル]ォキシ }メチル )-4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジンを製造した。
[0095] 参考例 15
(4S)-3-[(2E)-3-(2-フリル)プロプ -2-エノィル] -4-フエニル -1,3-ォキサゾリジン- 2- オンを用レ、リング（Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 2001年、 57卷、 ρ· 6579-6588.)に準じて得られた (4S)_3_{[(3R，4R)_1_ベンジル -4-(2-フリル)ピロリジン- 3_ィル]カルボ二ル}_4_フエニル -1，3_ォキサゾリジン- 2-オンより国際特許公開 WO20 00/59502号公報の方法に準じて水素化アルミニウムリチウムによる還元及びシリルイ匕 反応を行い (3R，4R)_1_ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_ (2-フリル)ピロリジンを製造した。
[0096] 参考例 16
(3R，4S)_1_ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_[3- (トリフ ルォロメチル)フエニル]ピロリジン 9.69 g、ギ酸アンモニゥム 5.70 mg及びメタノール 100 mLの混合物に室温にて 10%パラジウム/炭素 1.0 gを水 10 mLに懸濁させながら加え た。 50°Cにて 4時間激しく撹拌した後室温まで冷却し、不溶物をセライト層にて濾過し た。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム―酢酸ェチル）で精製し (3R，4S)_3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチ ル)- 4_[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン 7.89 gを淡黄色油状物として得た。
[0097] 参考例 17
氷浴にて冷却した (3R,4S)-1-ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メ チル) -4-(4-ニトロフエニル)ピロリジン 390 mgの 1,2-ジクロロェタン 4 mL溶液に、 1-クロ ロェチノレクロリドカーボネートをカ卩え、室温に上げて 2時間攪拌した。再び氷浴で冷 却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、室温に上げて 30分攪拌した。クロ口ホルムで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。油状残渣にメタノール 4 mLをカ卩えて溶解し、 5時間加熱還流した。 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール） で精製し、（3R,4S)-3-({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(4-ニトロフエ ニル)ピロリジン 290 mgを橙色油状物として得た。
[0098] 参考例 18
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメート 309 mgを無水酢酸 7 mLとピリジン 14 mLに溶解させ、室温にて 13時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム―酢酸ェチル)で精製し、 tert-ブチル { [(3R，4S)_1 -ァセチル _4 -フエ ニルピロリジン- 3-ィル]メチル } [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]力ルバメート 224 mgを無 色泡状物質として得た。 FP: 473。
[0099] 参考例 19
アジピン酸モノメチル 80 mgおよびジクロロメタン 5 mLの混合物に室温にて WSC '塩 酸塩 144 mg、 HOBtlOl mg、 tert-ブチル [(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)_4_フ ェニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 215 mgおよびトリェチルァミン 0.08 mLを 順次カ卩ぇ 3日間撹拌した後に水をカ卩えて反応を停止し、クロ口ホルムで抽出した後、 飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し 6 _[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル) - 4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -6-ォキソへキサン酸メチル 270 mgを無色泡状物質とし て得た。 FP: 573。
[0100] 参考例 20
6- [(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル] -6-ォキソへキサン酸メチル 270 mgをメタノール 3 mL に溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 3 mLを室温にて加え 4時間撹拌した。反応液 を減圧下濃縮し、残渣に 1M塩酸を pH3.0になるまで加えた。クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で 精製し 6-[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)-1-ひ-ナフチル)ェチル]アミノ} メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -6-ォキソへキサン酸 237 mgを無色固体として 得た。 FP: 559。
[0101] 参考例 21
テレフタル酸モノメチルおよびジクロロメタンの混合物に室温にて WSC '塩酸塩、 H OBt、 tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R，4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメートおよびトリェチルァミンを順次加え 7.5時間撹拌した。テレフタ ル酸モノメチルをさらに加え 16時間撹拌した以下、常法により後処理、精製し 4-{[(3R, 4S)_3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエ ニルピロリジン- 1-ィル] -カルボ二ル}安息香酸メチルを得た。 FP: 593。
[0102] 参考例 22
4_{[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)- 4 -フヱニルピロリジン _1_ィル]カルボニル安息香酸メチルを 4M塩化水素 /1，4 -ジ ォキサン溶液およびジォキサンに室温にて溶解させ 2時間 30分撹拌した。以下、常 法により後処理、精製して 4-{[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル) _4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}安息香酸メチルを得た。 FP: 493。
[0103] 参考例 23
(1) ピぺリジン _4_カルボン酸ェチル 5.00 gを DMF 100 mlに溶解させ、ここに炭酸力 リウム 6.52 gおよびブロモ酢酸 tert-ブチル 6.74 gを加え、 60°Cで 5時間撹拌した。放 冷後、反応液をジェチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマグラフィ 一 (クロ口ホルム-メタノーノレ)で精製し、 1-(2- tert-ブチル -2-ォキソェチル)ピぺリジン _4_カルボン酸ェチル 7.59 gの淡黄色油状物を得た。
(2) l_(2-tert-ブチル _2 -ォキソェチル)ピぺリジン _4_カルボン酸ェチル 543 mgの 1, 4_ジォキサン 8 mL溶液に室温で 4M塩化水素 /1,4-ジォキサン 3.0 mLをカロえ、 60°C で 8時間撹拌した。生じた固体をろ取し、白色固体として [4- (エトキシカルボニル)ピぺ リジン- 1-ィル]酢酸 300 mgを得た。 EP: 216。
[0104] 参考例 24
4-ヒドロキシ安息香酸ェチルおよびブロモ酢酸 tert-ブチルを参考例 23 (1)と同様 に反応を行い得られた 4-(2-tert-ブトキシ -2-ォキソェチル)安息香酸ェチルをジクロ ロメタンに溶解させ、室温にて TFAをカ卩え、室温で終夜撹拌した。溶媒留去し、白色 固体として [4- (エトキシカルボニル)フエノキシ]酢酸を得た。 EN: 223。
[0105] 参考例 25
参考例 24と同様に反応を行い [3- (エトキシカルボニル)フエノキシ]酢酸を対応する 原料を使用して製造した。 EN: 223。
[0106] 参考例 26
(ベンジルァミノ)酢酸ェチル 767 mgおよびクロ口ホルムの混合物に氷冷下、無水ァ ジピン酸 780 mg、トリェチルァミン 1.06 mLを順次カ卩ぇ室温にて 12時間撹拌した後、 5 0°Cにて更に 5.5時間撹拌した.反応液を 1M塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレ ム一メタノール）で精製し 6_ [ベンジル (2-エトキシ- 2 -ォキソェチル)ァミノ ]_6_ォキソへ キサン酸 456 mgを無色油状物質として得た。 FP: 322。
[0107] 参考例 27
参考例 26と同様に反応を行い 6_[(2_エトキシ _2 -ォキソェチル) (メチル)ァミノ] _6 -ォ キソへキサン酸を対応する原料を使用して製造した。 EP: 246。
[0108] 参考例 28
4-{[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)- 4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -カルボ二ル}安息香酸メチルを参考例 20と同様に 加水分解し 4-{[(3R，4S)_3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}安息香酸を得た。 EP: 579。
[0109] 参考例 29
2, 5-ジメチルテレフタル酸 214 mgの DMF20 mL溶液に、炭酸カリウム 76 mgを加え室 温にて 30分攪拌した。続いて反応液にヨウ化メチル 0.068 mLをカ卩え、室温で終夜攪 拌した。以下常法により後処理、精製し、 4 -メトキシカルボニル -2,5-ジメチル安息香 酸 90 mgを無色固体として得た。 EN: 207。
[0110] 参考例 30
塩化パラジウム（Π)ジフエニルフォスフイノフエ口セン錯体 220 mg、ジフエニルフォス フイノフエ口セン 508 mgおよび炭酸セシウム 5.9 gのジォキサン 30 mL懸濁液に、 4_ (ジ ヒドロキシボロニル)安息香酸 1.00 g、 2-ブロモ安息香酸メチル 0.85 mLおよび水 0.3 m Lを加え、 100°Cにて 24時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）にて精製して 2'- (メ トキシカルボニル)ビフエニル -4-カルボン酸 161 mgを淡黄色固体として得た。 EN: 25 50
[0111] 参考例 31
参考例 30と同様に反応を行レ、 3'- (エトキシカルボニル)ビフヱニル -4-カルボン酸を 対応する原料を使用して製造した。 EN: 269。
[0112] 参考例 32
(1) 3-ヒドロキシベンズアルデヒド 1.2 gの DMF 25mL溶液に、 4-フルォ口べンゾニトリ ノレ 1.2 gおよび炭酸カリウム 1.0 gを加え、 100°Cで終夜加熱攪拌した。反応液を氷水 に注ぎ、以下常法により後処理、精製し、 4_(3-ホルミルフエノキシ)ベンゾニトリル 1.6 gを油状物として得た。 EI: 223。
(2) (1)で得られた 4-(3_ホルミルフヱノキシ)ベンゾニトリル 1.5 gの酢酸 15 mL溶液に 濃塩酸 15 mLを加え、終夜加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾 取し、水で洗浄して 4_(3_ホルミルフヱノキシ)安息香酸 1.5 gを得た。 EI: 242。
[0113] 参考例 33 参考例 32と同様に反応を行レ、 4_(4-ホルミルフエノキシ)安息香酸を対応する原料 を使用して製造した。 AN: 241。
[0114] 参考例 34
(1) ォキサリノレクロリド 2.5 mLのジクロロメタン 40 mL溶液に、 DMSO 4.0 mLを- 78。Cに てカロえ、 10分間攪拌した後、「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 2000年、 56卷、 p9195 -9202記載の手法により合成された 6 -ヒドロキシ _2， 2_ジメチルへキサン酸ェチル 2.7 gのジクロロメタン溶液をカ卩え、同温にて 15分間攪拌した。反応液にトリェチルァミン 1 2 mLをカ卩えて 30分間攪拌し、水を加えて反応を停止した。以下常法により後処理し、 2,2-ジメチル -6-ォキソへキサン酸ェチル 2.9 gを粗生成物として得た。 EP: 187。
(2) (1)で得られた粗 2,2-ジメチル -6-ォキソへキサン酸ェチルの 2,2-ジメチルプロパ ノール 40 mLおよび水 10 mL溶液に、リン酸二水素カリウム 30 g、 2_メチル _2_ブテン 3 0 mLおよび亜塩素酸ナトリウム 13 gを 0°Cにて順次加え、 1時間攪拌した。反応液に 水を加え、不溶物を濾過にて除去した後、有機溶媒を減圧下溜去した。得られた水 溶液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃 縮して、 6-エトキシ -5,5-ジメチル -6-ォキソへキサン酸 2.9 gを単一の単黄色油状物と して得た。 EN: 201。
[0115] 参考例 35
2,2，6，6-テトラメチノレピメリックアシッド（東京化成（TCI)社、 日本） 4.33 g、ベンジル アルコール 4.24 g及びトルエン 16 mLの混合物に室温にて P-トルエンスルホン酸 34 m gを加えた。ディーン.スターク（Dean-Stark)型の脱水管を取り付け、加熱還流下、 60 時間撹拌した後、室温まで冷却した。不溶物を濾取により除去し、濾液を減圧下濃 縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-クロ口ホルム）で精 製し 7- (ベンジルォキシ )-2,2,6, 6-テトラメチル- 7_ォキソヘプタン酸 2.18 gを無色油状 物質として得た。 FP: 307。
[0116] 参考例 36
(1) 2,2'-(1，4-フエ二レン)ジァセティックアシッド 5.9 gのメタノール 59 mL溶液に、濃 硫酸 0.16 mLを加え、 12時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮し、ジメチル 2，2'_(1,4-フエ二レン)ジアセテート 6.4 gを得た
(2) 水酸化リチウム 655 mgを水 32 mLに溶解しジメチル 2,2'-(1，4_フエ二レン)ジァ セテート 6.4 g、 THF 32 mLとメタノール 32 mLの混合物に加えた。室温で 2時間攪拌 した後、反応液を 1M塩酸で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム -メタノール）で精製し、 [4-(2 -メトキシ -2-ォキソェチル)フエニル]酢酸 2.6 gを得 た。 EN: 207。
[0117] 参考例 37
tert-ブチノレ [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートとアクリル酸クロリドより、後述の実施例 3(1)と同様にして tert-プチ ル {[(3R,4S)-1-アタリロイル -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[(1R)-1-(1-ナフチル )ェチル]力ルバメートを製造した。 EP: 485。
[0118] 参考例 38
tert-ブチノレ [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメート 193 mgと 4 シァノ安息香酸 69 mgより、参考例 21と同様にして tert -ブチノレ {[(3R，4S)-l-(4-シァノベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[(1R) ナフチル)ェチル]力ルバメート 239 mgを無色油状物として得た。 EP: 560。
[0119] 参考例 39
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チノレ}力ルバメートのジクロロメタン溶液にトリェチルァミン、 4- (クロロスルホニノレ)安息 香酸を順次加え、室温にて 1時間撹拌した。以下、常法により後処理、精製し、 4-{[(3 S,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フ ェニルピロリジン- 1-ィル]スルホ二ル})安息香酸を得た。 FP: 615。
[0120] 参考例 40
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートのジクロロエタン溶液に 6-ォキソへキサン酸メチル（シグマ（Sigma) 社、米国）、触媒量の酢酸を順次加え、室温にて 20分間撹拌した後、室温にてトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 13時間撹拌した。以下、常法により後 処理、精製し、 6_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]へキサン酸メチルを得た。 FP: 559。
[0121] 参考例 41
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートと 4_ (エトキシカルボニル)シクロへキサノンより参考例 40と同様にし て 4- [(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチ ル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]シクロへキサンカルボン酸ェチルを製造した。 AP: 585。
[0122] 参考例 42
tert-ブチノレ [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートのアセトン溶液に炭酸カリウム、 4- (プロモメチル)安息香酸メチルを 順次カ卩え、室温にて 20時間攪拌した。以下、常法により後処理、精製し、 4-{[(3R,4S) -3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二 ルピロリジン- 1-ィル]メチノレ }安息香酸メチルを得た。 FP: 579。
[0123] 参考例 43
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメート 1.0 g、 DMSO 10 mLの混合液に炭酸カリウム 650 mg、 4-フルォ口べ ンゾニトリル 330 mgをカ卩ぇ 110°Cで終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に酢 酸ェチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェ チル）にて精製し、無色泡状物質として tert-ブチル {[(3R,4S)_1_(4_シァノフエニル) -4 -フエニルピロリジン _3_ィル]メチル }[(1R)-1_(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 723 mg を得た。 EP: 532。
[0124] 参考例 44
(1) tert-ブチル [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル ]{[(3R，4S)- 4 -フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 173 mgの THF (5.0 mL)溶液にピリジン 0.06 mL、 4- [(クロロカ ルボニル)ォキシ]安息香酸メチル（フル力（Fluka)社） 103 mgを室温にて順次加え、 1 週間撹拌した。以下、常法により後処理、精製し、 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3 R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )- 4-フ ェニルピロリジン- 1-カルボキシレートを粗生成物として得た。 FP: 609。
(2) (1)で得られた粗 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R，4S)_3_({(tert-ブトキシカル ボニル )[(1R)-1-(1_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_カルボキ シレートをメタノール 2 mLおよび THF 2mLに溶解させ、 1M水酸化ナトリウム水溶液 2 mLを室温にて加え 7時間撹拌した。以下、常法により後処理、精製し 4-({[(3R,4S)-3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸 215 mgを得た。 FP: 595。
[0125] 参考例 45
サリチル酸メチル 1.3 gおよびピリジン 0.54 mLのジクロロメタン 10 mL混合液に、氷 冷下クロ口炭酸 4-ニトロフエニル 1.0 gを少量ずつ加え、室温で 3時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣に へキサンおよび酢酸ェチルを加えてデカンテーシヨンし、 2-{[(4-ニトロフエノキシ)カル ボニル]ォキシ }安息香酸メチル 1.9 gを白色固体として得た。
[0126] 参考例 46
3 -ヒドロキシ -2, 2 -ジメチルプロピオン酸メチル 136 mgのァセトニトリル 5 mL溶液に、 Ν,Ν' -ジスクシンィミジルカーボネート 390 mgおよびトリェチルァミン 0.42 mLを氷冷下 加え、室温にて 6時間攪拌した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣を酢酸ェチルで 希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し 3_({[(2，5-ジォキシピロリジン-トイル） ォキシ]カルボ二ル}ォキシ )_2, 2-ジメチルプロピオン酸メチルを得た。
[0127] 参考例 47
(1) 2-フルォロ -4-ニトロべンゾニトリル 1.00 gのァセトニトリノレ 5 mL溶液に、室温で モルホリン 2.0 mLをカ卩え、 80°Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した 固体をろ取し、オレンジ色結晶として 2_モルホリン- 4-ィル -4-ニトロべンゾニトリルを 1. 11 g得た。 (2) 2-モルホリン- 4-ィル -4-ニトロべンゾニトリル 1.11 gのエタノール 6 mL溶液に、 室温で濃硫酸 6 mLをカ卩え、 8時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷にあけ、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、喑赤色油状物質として 2_モルホリ ン _4_ィル- 4_ニトロ安息香酸ェチル 1.16 gを得た。
(3) 2_モルホリン _4 -ィル -4-ニトロ安息香酸ェチル 1.16 g、塩化アンモニゥム 1.1 g、 還元鉄 1.0 g、エタノール-水（5 : 2)混合液 14 mLの混合物を 80°Cで 4時間撹拌した。 反応液を熱時ろ過し、放冷後析出した白色結晶をろ取し 4-ァミノ- 2-モルホリン- 4-ィ ル安息香酸ェチル 493 mgを得た。 EP: 251。
[0128] 参考例 48
4-ァミノ- 3-クロ口安息香酸メチル 3 gおよびピリジン 4 mLのジクロロメタン 30 mL懸濁 液に、クロ口炭酸 4-ニトロフエニル 3.5 gを 0°Cにて加え、室温にて 2時間攪拌した。反 応液をクロ口ホルムで希釈し、 1M塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ び飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃 縮し得られた残渣をへキサン-酢酸ェチルより再結晶し、 3-クロ口- 4-{[(4-ニトロフエノ キシ)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル 4.23 gを薄褐色粉末として得た。
[0129] 参考例 49
3_[(3S,4R)-1-ベンジル -4- (ヒドロキシメチル)ピロリジン _3_ィル]ベンゾニトリルを濃 塩酸に溶解させ、加熱還流下 30分間反応させた。反応液を減圧濃縮し得られた残 渣をメタノールに溶解させ室温にて濃硫酸一滴をカ卩え、加熱還流下 8時間撹拌した。 反応液に氷冷下トリエチルァミンを加え反応を停止させ、以下、常法により後処理、 精製し 3-[(3S，4R)_l_ベンジル -4- (ヒドロキシメチル)ピロリジン- 3-ィル]安息香酸メチ ノレ 960mgを無色油状物質として得た。 FP: 326, NMR2: 2.30-2.54 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.62-3.80 (5H， m), 3.92 (3H， s)， 7.22-7.62 (7H, m), 7. 86-7.92 (1H， m), 7.95—7.98 (1H， m)。
[0130] 参考例 50
(3R，4S)_1_ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_[3-トリフル ォロメチルフヱニル]ピロリジン 470 mgから参考例 16と同様に反応させ粗生成物として 得られた (3R,4S)-3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_[3- (トリフルォロ メチル)フエニル]ピロリジンをイングリッシュ (English)らの手法（「ジャーナル ·ォブ 'メデ イシナル'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)」、（米国）、 1990年、 33卷、 p.3 44-347.)にて製造されたアジピン酸モノべンジル 247 mg、 HOBtl2 mg及びジクロロメ タン 5 mLの混合物に室温にて WSC '塩酸塩 300 mgを加え 14時間撹拌した。反応液 を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 酢酸ェチル）で精製し 6_{(3R，4S)_3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4 -[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸べンジル 52 1 mgを無色泡状物質として得た。
[0131] 参考例 51
6-{(3R，4S)-3-({[tert-ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-[3- (トリフルォロメチ ル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸ベンジルを THFに溶解させ TBA Fの THF溶液を室温にて加え 5時間撹拌した。以下、常法により後処理、精製し 6_{(3 R,4S)-3- (ヒドロキシメチル) -4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6- ォキソへキサン酸ベンジルを得た。
[0132] 参考例 52
(3R，4S)-1-ベンジル -3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(3-フルォ 口フエニル)ピロリジンを用いて参考例 17と同様に脱べンジノレ化して得られた [(3R，4S )-4- (3-フルオロフェニル)ピロリジン- 3-ィル]メタノール 240 mgをジクロロメタン 2.4ml に溶解し、アジピン酸モノェチノレ 235mg、 WSC 229 mg、 HOBt 199 mgを加え、室温 で 3時間攪拌した。反応溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒溜 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製 し、 6_[(3S,4R)-3-(3-フルオロフェニル )_4 -(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 1_ィル] -6-ォ キソへキサン酸ェチル 320mgを薄黄色油状物として得た。
[0133] 参考例 53
DMSO 0.30 mLをジクロロメタン 5 mLに溶解させ内部温度を- 60°C以下に保ちなが らォキサリルクロリド 0.18mLを加えた。 30分撹拌した後、 6_{(3R，4S)_3 -(ヒドロキシメチ ル) -4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸ベン ジル 323 mgのジクロロメタン溶液（5 mL)を内部温度 _60°C以下を保ちながら加え、 3 0分撹拌した。反応液にトリェチルァミン 0.87 mLを内部温度- 50°C以下を保ちながら 加えた後、 _78°Cで 4時間 30分撹拌した。以下、常法により後処理して 6-{(3R,4S)-3- ホルミル- 4-[3_ (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }_6_ォキソへキサン酸 ベンジルを粗生成物として得た。得られた粗生成物、（R)_(+)-l- -ナフチル)ェチル ァミン 143 mg、酢酸及び 1，2-ジクロロェタン 5 mLの混合物を 20分間撹拌した後に、 室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 443 mgをカ卩ぇ室温にて 17時間撹拌し た以下、常法により後処理、精製し 6-{(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]ァミノ }メチル )-4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸 ベンジル 312 mgを得た。
[0134] 参考例 54
(3R，4S)-3-({[tert-ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-フエニルピロリジン 16.2 8 g及びピリジン 18 mLを THF 100 mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下 4_ [(クロ口カル ボニル)ォキシ]安息香酸メチル（フル力（Fluka)社） 14.6 gを氷冷下一度に加えた。室 温にて 1時間撹拌した後、 4- [(クロ口カルボニル)ォキシ]安息香酸メチル 2.5 gを室温 にて更に加えた。更に 2時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を水、ジィ ソプロピルエーテルにて希釈し、析出した不溶物を濾過にて除去した後、濾液を減 圧下濃縮し得られた残渣を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチル）で精製し 4- (メトキシカルボ ニル)フエ二ノレ （3R,4S)-3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_フエニル ピロリジン _1_カルボキシレート 23.80 gを無色油状物質として得た。
[0135] 参考例 55
(3R，4S)_1_ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_(2_メチル フエニル)ピロリジンを用い参考例 16、参考例 54と同様にして脱べンジル化、力ルバ マートイ匕を順次行い 4 -(メトキシカルボニル)フエニル（3R,4S)-3-({[tert-ブチル (ジメチ ノレ)シリル]ォキシ }メチル )_4_(2_メチルフエニル)ピロリジン _1_カルボキシレートを製造 した。 [0136] 参考例 56
(3R，4R)- 3- ({[tert-ブチル (ジメチノレ)シリル]ォキシ }メチル )-4-(2-フリル)ピロリジン 35 0 mg及び炭酸水素ナトリウム 470 mgをテトラヒドロフラン—水（3: 1)混合溶媒 20 mLに 懸濁させ、 4- [(クロ口カルボニル)ォキシ]安息香酸メチル（フル力（Fluka)社） 320 mgを 室温にて一度に加えた。室温にて 1時間撹拌した後、 4- [(クロ口カルボニル)ォキシ]安 息香酸メチル 80 mgを室温にて更に加えた。更に 2時間撹拌した後、反応液を減圧下 濃縮した。残渣を水、ジェチルエーテルにて希釈し、分離した後、ジェチルエーテル にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ムー酢酸ェチル）で精製し 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3R，4R)-3-({[tert-ブチル（ ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(2-フリル)ピロリジン- 1-カルボキシレート 571 mgを 無色油状物質として得た。
[0137] 参考例 57
3- [(3S,4R)-4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピロリジン- 3-ィル]ピリ ジン及び N，N-ジイソプロピルェチルァミンを THFに溶解させ、 4- [(クロ口カルボニル） ォキシ]安息香酸メチル (フル力（Fluka)社)を室温にて一度に加え 3時間撹拌した後 、反応液を減圧下濃縮した。残渣を定法にて後処理、精製を行い 4- (メトキシカルボ ニル)フエ二ノレ （3R,4S)-3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_ピリジン _3 -ィルピロリジン _1_カルボキシレートを製造した。
[0138] 参考例 58
4 - (メトキシカルボニル)フエニル (3R，4S)_3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メ チル) -4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレート 23.8 gを THF 80 mLに溶解させ、 TB AFの THF溶液（1.0 M, 76 mL)を滴下した。室温で 2時間撹拌後、反応液を減圧下濃 縮した。残渣に水を加えジェチルエーテル及び酢酸ェチルで抽出した後、抽出液を 水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル-クロ口ホルム）で精製し無色 泡状物質 4 -(メトキシカルボニル)フエニル（3R，4S)_3 -(ヒドロキシメチル) -4-フエ二ルビ 口リジン- 1-カルボキシレート 16.6 gを得た。 [0139] 参考例 59
(3R，4S)- 3- ({[tert -ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(4-フルオロフヱニル)ピ 口リジンを用いて参考例 54の方法と同様にして反応を行レ、、 4 -(メトキシカルボニル） フエニル (3S,4R)-3-(4-フルオロフヱ二ル)- 4 -(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 1-カルボキ シレートを製造した。
[0140] 参考例 60
(3R，4S)- 3- ({[tert -ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(2-フルオロフヱニル)ピ 口リジンを用いて参考例 54、参考例 58と同様にして力ルバマート化、脱シリル化を順 次行レ、4- (メトキシカルボニル)フエニル（3S，4R)-3-(2-フルオロフェニル )-4- (ヒドロキ シメチル)ピロリジン- 1-カルボキシレートを製造した。
[0141] 参考例 61
(1) アルゴン雰囲気下、 DMSO 371 mgをジクロロメタン 5.0 mLに溶解させ、内部温 度を- 60°C以下に保ちながらォキサリルクロリド 301 mgを加えた。 -60°C以下にて 15分 撹拌した後、 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3R,4R)-3-(2-フリル) -4- (ヒドロキシメチ ル)ピロリジン- 1-カルボキシレート 273 mgのジクロロメタン溶液（10mL)を加え、 30分撹 拌した。反応液に Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 1.24 mLを- 60°C以下に保ちながら カロえた。約 1時間かけて室温まで昇温した後、室温にて更に 1時間撹拌した。反応液 を氷冷下飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ反応を停止させ、ジェチルエーテルで 希釈し分離した。更に酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し黄色油状物質として 4 -(メトキシカルボニル） フエニル (3R,4R)-3-ホルミル- 4_(2_フリル)ピロリジン _1_カルボキシレートを粗生成物 として得た。
(2) (R)-(+)_l_(l_ナフチル)ェチルァミン 203 mg、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム 302 mg、酢酸 23.8 mg及び 1，2_ジクロロェタン 5 mLの混合液に（1)で得られた粗 4_( メトキシカルボニル)フエニル (3R,4R)-3-ホルミル _4_(2-フリル)ピロリジン- 1-カルボキ シレートの 1，2-ジクロロェタン溶液（10 mL)を室温にて 10分以上かけて加えた。室温 にて 14時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇ中和した。反応液をクロ口 ホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 4 -(メトキシカルボニル)フエニル (3R，4S)_3_(2_ フリル) -4-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン- 1-カルボキシレート 230 mgを無色油状物質として得た。
[0142] 参考例 62
(lR)-l-(3_メトキシフエニル)ェチルァミン 1.0 gのジクロロメタン 10 mLの混合溶液に 、トリェチルァミン 2.0 mLおよび塩化オルトニトロベンゼンスルホニル 1.9 gを氷冷下加 え、 5時間攪拌した。以下、常法により後処理、精製し、 N-[(lR)-l-(3-メトキシフヱ二 ル)ェチル ]-2-ニトロベンゼンスルホナミド 2.2 gを黄色結晶として得た。 EN: 335。
[0143] 参考例 63
(1) 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R,4S)-3- (ヒドロキシメチル) -4-フエニル -1-ピロ リジンカルボキシレート 261 mg、 N-[(1R)-1_(3-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ニトロべ ンゼンスルフォナミド 313 mgおよびトリフエニルフォスフィン 260 mgのトルエン 3.0 mL 溶液に、ァゾジカルボン酸ジェチルの 2.2 Mトルエン溶液 0.45 mLを力 0え、室温にて 4 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム-メタノール)で精製し、粗生成物として無色泡状物 4- (メトキシカ ルボニル)フエ二ノレ （3R,4S)-3-({[(lR)-l-(3-メトキシフヱニル)ェチル ][(2-ニトロフエ二 ル)スルホニル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレート 542 mgを得た 。 EP: 674。
(2) (1)で得られた粗 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R，4S)_3_({[(lR)-l-(3-メトキシ フエニル)ェチル] [(2-ニト口フエニル)スルホニル]アミノ}メチル )-4 -フエニルピロリジン- 1_カルボキシレートの DMF 10 mL溶液に、水酸化リチウム 57 mgおよびチォグリコー ル酸 67 μ Lを加え、室温にて 3時間攪拌した。以下、常法により後処理、精製し 4 -(メ トキシカルボニル)フエニル（3S,4S)-3-({[(lR)-l-(3 -メトキシフエニル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン _1_カルボキシレート 261 mgを黄色油状物として得た。 EP ： 489。
[0144] 参考例 64
(1) 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R,4S)_3 -(ヒドロキシメチル )_4 -フエニルピロリジ ン -1-カルボキシレート 3.5 gおよびトリェチルァミン 2.75 mLのジクロロメタン 30 mL溶 液に塩化メタンスルホニル 0.84 mLを滴下し、室温にて 2時間攪拌した。以下、常法に より後処理し、 4 -(メトキシカルボニル)フエニル（3R,4S)-3-{[(メチルスルホニル)ォキシ ]メチル 4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレート 4.3 gを無色泡状物として得た。 EP ： 434。
(2) (1)で得られた粗 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R，4S)_3_{ [(メチルスルホニル） ォキシ]メチル }-4_フエニルピロリジン -1-カルボキシレート 4.3 gの DMF 40 mL溶液に 、アジ化ナトリウム 972 mgを室温にて加え、 60°Cにて 7時間攪拌した。以下、常法によ り後処理、精製し、 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3R，4S)-3- (アジドメチル) -4-フエ二 ルピロリジン- 1-カルボキシレート 3.7 gを無色油状物として得た。 EP: 381。
(3) (2)で得られた 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3R,4S)-3- (アジドメチル) -4-フエ二 ルピロリジン- 1-カルボキシレート 3.7 gおよび塩化ニッケル (II) 6水和物 5.6 gのメタノ ール 50 mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム 1.5 gを 0°Cにて少量ずつ加え、 1時間攪 拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。以下、常法により後処理、 精製し、 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S，4S)-3- (アミノメチル) -4-フエニルピロリジ ン -1-カルボキシレート塩酸塩 2.3 gを無色泡状物として得た。 EP: 355。
参考例 65
(1) 2,3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 5-カルボン酸 1 gおよび DMF 0.75 mLのトノレ ェン 10 mL懸濁液に、塩化チォニル 10 mLを加え 80°Cにて 24時間攪拌した。反応液 を減圧下濃縮し、残渣をジクロロェタン 10 mLおよびとトルエン 5.0 mLに溶解させ、 N， 0-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 673 mgおよびトリェチルァミン 2.5 mLをカロえ、 70 °Cにて 30時間攪拌した。反応液を水で希釈し 1M塩酸水溶液をカ卩えて酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製し N-メト キシ -N-メチル -2，3-ジヒドロ -1,4-ベンゾジォキシン- 5_カルボキサミド 1 gを無色固体 として得た。 EP: 224。
(2) (1)で得られた N -メトキシ -N-メチル -2，3 -ジヒドロ- 1，4-ベンゾジォキシン- 5_カル ボキサミド 1.6 gの THF 10 mL溶液に、アルゴン雰囲気下メチルリチウムの 1.04 Mの T HF溶液 14 mLを 0°Cにて加え、 1時間攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液を加えて反 応を停止させ、以下、常法により後処理、精製し、 1-(2,3 -ジヒドロ- 1，4-ベンゾジォキ シン- 5_ィル)エタノン 1.1 gを無色油状物として得た。 EP: 179。
[0146] 参考例 66
フエノール 498 mgとジメチルァセトアミド 10 mLの混合溶液に、水素化ナトリウム（60 %オイル'ディズパージヨン） 203 mgおよび「ョ一口ピアン'ジャーナル'ォブ 'メデイシ ナノレ'ケミストリー （European Journal of Medicinal Chemistry)」、 1991年、 26卷、 p.17 9-188の方法に準じてォキシインドールカ 合成した 1_(2-クロ口- 1_メチル _1H -インド ール -3-ィル)エタノン 734 mgを室温にて順次カ卩え、 90°Cにて 2時間攪拌した。以下、 常法により後処理、精製し、ト (1-メチル -2-フエノキシ -1H-インドール- 3-ィル)ェタノ ン 703 mgを無色固体として得た。 EP: 266。
[0147] 参考例 67
「ジャスタス'リービッヒ 'アンナレン'ダー 'ケミヒテ（（Justus Liebigs Annalen der Che mie) )、 1959年、 625卷、 pl08_123記載の手法に従いァズレンより 1_ァズレン- 1_ィル エタノンを合成した。 EP: 171。
[0148] 参考例 68
リング (Ling)らの手法（「テトラへドロン」、 2001年、 57卷、 ρ·6579_6588·)及び国際特 許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて (4S)-4-ベンジル -3-[(2Ε)-3-フエニル プロプ -2-エノィル ]_1,3-ォキサゾリジン- 2-オンから合成した (3S,4R)-3-({[tert-ブチ ル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4 -フエニルピロリジンより参考例 2と同様にして (3S， 4R)_3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4 -フエニル -1- (トリフルォロア セチル)ピロリジンを製造した。 EP: 388。
[0149] 参考例 69
DMSO l.OOgをジクロロメタン 10 mLに溶解させ内部温度を- 60°C以下に保ちながら ォキサリルクロリド 0.56 mLをカロえた。 30撹拌した後、（3S，4R)_3_({[tert-ブチル (ジメチ ノレ)シリル]ォキシ }メチル )_4_フエニル- 1_ (トリフルォロアセチル)ピロリジンより参考例 3 と同様にして得られた [(3S,4R)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィ ノレ]メタノール 581 mgのジクロロメタン（10mL)溶液を内部温度 _60°C以下を保ちながら 加え、 45分撹拌した。反応液にトリェチルァミン 2.70 mLを内部温度- 60°C以下を保ち ながら加えた後、 30分以上かけて内部温度を 0°Cまで昇温し、更に 0°Cで 60分撹拌し た。反応液を氷冷下、水を加え反応を停止させ、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下濃縮し (3S，4R)- 4 -フエニル- 1_ (トリフルォロアセチル)ピロリ ジン _3_カルボアルデヒドを粗生成物として得た。得られた粗生成物、 (R)-(+)-l-(l- ナフチル)ェチルァミン 365 mg、触媒量の酢酸及び 1,2 -ジクロロェタン 20 mLの混合 物に室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.35gをカ卩ぇ室温にて 14時間撹拌 した。反応液が中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた洗 浄液を更にクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-酢酸ェチ ル）で精製し (lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[(3R，4R)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル) ピリジン- 3-ィル]メチル }エタナミン 886 mgを無色油状物質として得た。 EP: 427。
[0150] 参考例 70
参考例 54の方法と同様にして 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S,4R)-3-({[tert-ブ チル (ジメチノレ)シリル]ォキシ }メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートを、対 応する原料を使用して製造した。 EP: 470。
[0151] 参考例 71
リング (Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、（オランダ）、 2001年、 57卷、 P.6579-6588.)及び国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて trans -桂皮 酸メチルから合成した 3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4 -フエ二ルビ 口リジンより参考例 2と同様にして 3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4- フエニル -1- (トリフルォロアセチノレ)ピロリジンを製造した。 FP: 388。
[0152] 参考例 72
3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4 -フエニル -1- (トリフルォロアセチ ル)ピロリジンより参考例 3と同様にして得られた [4-フエニル- 1_ (トリフルォロアセチル) ピロリジン- 3-ィル]メタノールより参考例 69と同様にして (1R)-1-ひ-ナフチル) -N- {[4- フエニル -1- (トリフルォロアセチノレ)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミンを製造した。 F P: 427。
[0153] 参考例 73 リング (Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 2001年、 57卷、 ρ·6579_6588· )及び国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて、 trans-桂皮酸メチルよ り製造された 3_({[tert -ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-フエニルピロリジンの ピリジン溶液に無水酢酸をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。反応終了後、トルエン共沸に より減圧下濃縮し、得られた残渣に THF、 TBAFの 1M THF溶液をカ卩ぇ室温にて終夜 攪拌した。以下、常法により後処理、精製し、（1-ァセチル -4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル)メタノールを得た。 EP: 220。
[0154] 参考例 74
(lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[4-フエニル -1- (トリフルォロアセチノレ)ピロリジン- 3-ィル]メ チル }エタナミンよりそれぞれ参考例 4(3)、参考例 5と同様にして Boc基による保護、加 水分解を順次行い tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ][(4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル]力ルバメートを得た。 EP: 431, NMR1 : 1.30-1.50 (13H, m), 2.05-2.25 ( 1H, m)， 2.26-2.29 (1H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 5.88-6.10 (1H， m), 6.64-6.70 (1H， m), 7.00-7.21 (1H， m), 7.30-7.44 (2H， m), 7 .48-7.60 (2H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 7.90-8.02 (1H, m)， 8.02-8.08 (1H, m)。
[0155] 参考例 75
参考例 74の方法と同様にして、 tert-ブチル [(4-ベンジルピロリジン- 3-ィル)メチル] [(1R)_1_ひ-ナフチル)ェチル]力ルバメートを、対応する原料を使用して製造した。 FP: 445。
[0156] 参考例 76
参考例 74の方法と同様にして、 tert-ブチル [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[4_(2 -フ ェニルェチル)ピロリジン _3_ィル]メチル }力ルバメートを、それぞれ対応する原料を使 用して製造した。 FP: 459。
[0157] 参考例 77
2_ォキソ _4 -フエニルピロリジン _3_カルボン酸ェチル（和光純薬（Wako)社、 日本） のメタノール溶液に、 1M水酸化ナトリウム水溶液を室温にてカ卩ぇ 13時間攪拌した。 1 M塩酸をカ卩ぇ反応液を酸性とし、析出した固体をろ取後、乾燥し、 2_ォキソ -4-フエ二 ルピロリジン- 3-カルボン酸を得た。 FP: 206。 [0158] 参考例 78
2_ォキソ _4_フエニルピロリジン _3_カルボン酸の DMF溶液に、 HOBt、 WSC '塩酸塩 を加えた。 30分後、（lR)-(+)_(l-ナフチル)ェチルァミンをカ卩え、さらにー晚攪拌した。 反応液に水、炭酸水素ナトリウムを順次加え、析出した固体物をろ取後、乾燥した。 得られた固体物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精 製し、低極性溶出分より N-[(1R)-1- -ナフチル)ェチル ]-2-ォキソ -4-フエニルピロリ ジン- 3_カルボキサミド (参考例 78— 1)を、高極性溶出分よりそのジァステレオマー（ 参考例 78— 2)をそれぞれ得た。
参考例 78— 1 : FP: 359。
参考例 78— 2 : FP: 359。
[0159] 参考例 79
国際特許公開 WO 2000/15611号公報の方法に準じて合成された 1-ベンジル -4-メ チルピロリジン- 3-カルボン酸ェチルを国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法 に準じて水素化アルミニウムリチウムで還元した。得られた（1-ベンジル -4-メチルピロ リジン- 3-ィル)メタノールの THF溶液に tert-ブチルジフヱニルクロロシランを加え、氷 冷にて水素化ナトリウムをカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。以下、常法で後処理、精製し 、 1-ベンジル -3-({[tert-ブチル (ジフエニル)シリル]ォキシ }メチル )-4-メチルピロリジン を得た。 AP: 444。
[0160] 参考例 80
「バイオオーガニック 'アンド 'メディシナル 'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic & Med icinal Chemistry Letters)」、第 8卷、 1998年、 p.2833- 2838の方法に準じて合成された 1_ベンジル- 4_ (トリフルォロメチル)ピロリジン _3_カルボン酸ェチルより参考例 79と同 様にして 1-ベンジル -3-({[tert-ブチル (ジフヱニル)シリル]ォキシ }メチル )_4_ (トリフル ォロメチル)ピロリジンを合成した。 AP: 498。
[0161] 参考例 81
「バイオオーガニック 'アンド 'メディシナル 'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic & Med icinal Chemistry Letters)」、第 6卷、 1996年、 p.295- 300の方法に準じて合成された 1- ベンジル -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ二ノレ]ピロリジン- 3-カルボン酸ェチルを国際 特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて水素化アルミニウムリチウムで還元 した。得られた {1_ベンジル -4-[3_ (トリフルォロメチノレ)フエニル]ピロリジン- 3 -ィル }メタ 水酸基を保護し、 1-ベンジル _3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-[3 -(トリフルォロメチノレ)フエニル]ピロリジンを得た。 FP: 450。
[0162] 参考例 82
フエニルァセトアルデヒドのトルエン溶液にトリフエニルホスホラ二リデン酢酸メチル を加え、 17時間加熱還流した。以下、常法で後処理、精製し、（2E)-4-フエニルブテ- 2-エノン酸メチルを得た。 FP: 177。
[0163] 参考例 83
(2E)-4-フエ二ルブテ -2-エノン酸メチルを用いてリング (Ling)らの手法（「テトラへドロ ン（Tetrahedron)」、（オランダ） 2001年、 57卷、 ρ·6579_6588·)及び国際特許公開 WO 2000/59502号公報の方法に準じて 1,4-ジベンジルピロリジン- 3-カルボン酸メチルを 合成した。 FP: 310。
[0164] 参考例 84
1,4-ジベンジルピロリジン- 3-カルボン酸メチルを用いて国際特許公開 WO2000/59 502号公報の方法に準じて 1,3-ジベンジル -4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } メチル)ピロリジンを合成した。 FP: 396。
[0165] 参考例 85
3_フエニルプロパナールより参考例 82と同様にして (2E)_5_フエ二ルペンテ _2_エノ ン酸メチルを合成した。 FP: 191。
[0166] 参考例 86
(2E)-5-フエ二ルペンテ- 2-エノン酸メチルを用いてリング (Ling)らの手法（「テトラへド ロン（Tetrahedron)」、 2001年、 57卷、 p.6579-6588)及び国際特許公開 WO2000/595 02号公報の方法に準じて 1-ベンジル _4_(2 -フヱニルェチル)ピロリジン- 3-カルボン 酸メチルを合成した。 FP: 324。
[0167] 参考例 87
1-ベンジル -4-(2-フエニルェチル)ピロリジン- 3-カルボン酸メチルを用いて国際特 許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて 1-ベンジル _3_({[tert-ブチル (ジメチ ノレ)シリル]ォキシ }メチル )_4_(2 -フエニルェチル)ピロリジンを合成した。 FP: 410。
[0168] 参考例 88
国際特許公開 WO 2000/15611号公報の方法に準じて合成された 1_ベンジル -4，4- ジメチルピロリジン _3_カルボン酸ェチルを用いて、国際特許公開 WO2000/59502号 公報の方法に準じて 1-ベンジル _4_({[tert_ブチル (ジフエニル)シリル]ォキシ }メチル) - 3, 3 -ジメチルピロリジンを合成した。 AP: 458。
[0169] 参考例 89
「バイオオーガニック'アンド'メディシナル 'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic and M edicinal Chemistry Letters)] , 1991年、第 1卷、 12号、 p.757-760の手法に準じて、水 素化アルミニウムリチウムの THF溶液に 1-ベンジル -5-ォキソピロリジン- 3-カルボン 酸メチル (アルドリッチ社、米国）を氷浴にて加えた後、 60°Cにて 1.5時間攪拌した。以 下、常法で後処理、精製し (1-ベンジルピロリジン- 3-ィル)メタノールを得た。 FP: 192
[0170] 参考例 90
(1-ベンジルピロリジン- 3-ィル)メタノールのクロ口ホルム溶液にジイソプロピルェチ ルァミン、 tert-ブチルジメチルクロロシランを順次カ卩ぇ室温にて 5時間攪拌した。以下 、常法で後処理、精製しトベンジル -3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル ]ピロリジンを得た。 EP: 306。
[0171] 参考例 91 溶液に 10%パラジウム/炭素及びギ酸アンモニゥムをカ卩ぇ 50°Cにて 3時間攪拌した。セ ライト層ろ過、ろ液の溶媒を留去し得られた残渣にクロ口ホルム、トリフルォロ酢酸ェ チル、トリェチルァミンを加え室温にて一終夜攪拌した。以下、常法で後処理、精製 し 3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル) -ト (トリフルォロアセチル)ピロリジ ンを得た。 EP: 312。
[0172] 参考例 92
3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン の THF溶液に TBAFをカ卩え、室温にて終夜攪拌した。以下、常法で後処理、精製し [1 -(トリフルォロアセチル)ピロリジン _3_ィル]メタノールを得た。 EP: 198。
[0173] 参考例 93
[1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メタノールを用いて参考例 4 (1)、参考 例 4(2)と同様の手法にて酸化反応及び還元的アルキル化反応を行い (1R)_1_(1-ナ フチル) -N-{[1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミンを合成した 。 EP: 351。
[0174] 参考例 94
(lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナ ミンを用いて、参考例 4 (3)、参考例 5に示す Bocィ匕及び加水分解を行い tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] (ピロリジン- 3-ィルメチル)力ルバメートを得た。 EP: 355
[0175] 参考例 95
「ジャーナノレ'ォブ'ジ'アメリカン'ケミカノレ'ソサエティ一（Journal of the American Chemical ≤0(^17)」、第72卷、 1950年、 p.1415の方法に準じて、ィタコン酸の水溶 液にァニリンを加え 12時間加熱還流した。反応終了後、氷冷し 1M塩酸 70 mLを加え 、析出した結晶をろ取し 5-ォキソ -1-フエニルピロリジン- 3-カルボン酸を得た。 EP: 20 60
[0176] 参考例 96
5_ォキソ -1-フエニルピロリジン -3-カルボン酸 500 mgの DMF10 mL溶液に WSC '塩 酸塩 935 mg、 HOBt396 mg、（1R)_1_ナフチルェチルァミン 500 mgを加え、室温にて 3 日間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水 100 mLをカ卩え、生じた固体をろ取し N-(1R) ナフチル)ェチル ]_5_ォキソ _1_フエニルピロリジン _3_カルボキサミド 1.01 gを 無色固体として得た。 EP: 359。
[0177] 参考例 97
1_ベンジル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸メチルのメタノール溶液に 1M水酸化 ナトリウム水溶液を加え室温にて 2時間攪拌した。反応終了後 1M塩酸で中和しメタノ 一ルを留去した。生じた結晶をろ取し、 1-ベンジル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン 酸を得た。 FN: 218。
[0178] 参考例 98
ィタコン酸の水溶液に 4 -メトキシペンジノレアミンをカ卩ぇ 12時間加熱還流した。反応 終了後、氷浴にて冷却し 1M塩酸をカ卩え、析出した結晶をろ取しト (4-メトキシベンジ ル) _5_ォキソピロリジン _3_カルボン酸を無色結晶として得た。 EP: 250。
[0179] 参考例 99
5_ォキソ _1_フエニルピロリジン _3_カルボン酸の THF溶液に 1, 1，-カルボ二ルビスィ ミダゾールを加え、室温で 1.5時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム、水 2.0 m Lをカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。以下、常法で後処理、精製して 4- (ヒドロキシメチル )-1-フエニルピロリジン- 2-オンを得た。 EP: 192。
[0180] 参考例 100
ォキサリルクロリドを DMSOのジクロロメタン溶液に- 78°Cにてカ卩ぇ 20分間攪拌した。 次いで 4- (ヒドロキシメチル) -1-フエニルピロリジン- 2-オンのジクロロメタン溶液、 15分 後にトリェチルァミンを加え 30間攪拌した。以下、常法で後処理、精製し 5-ォキソ -1- フエニルピロリジン- 3-カルボアルデヒドを得た。 EN: 188。
[0181] 参考例 101
1-ベンジル -5-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸より参考例 99と同様にして還元反応 を行い 1-ベンジル -4- (ヒドロキシメチル)ピロリジン _2_オンを得た。 FP: 206。
[0182] 参考例 102
1_ベンジル -4- (ヒドロキシメチノレ)ピロリジン- 2-オンの DMSO溶液にトリェチルァミン 、ピリジン—三酸化硫黄錯体を加え室温で 2時間攪拌した。以下、常法で後処理、精 製し 1-ベンジル- 5_ォキソピロリジン _3_カルボアルデヒドを得た。 EI: 203。
[0183] 参考例 103
1-シクロへキシル -5-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸（マトリックス（Matrix)社、米国） より参考例 99と同様にして還元反応を行い 1 -シクロへキシル _4 -(ヒドロキシメチル)ピ 口リジン _2_オンを得た。 FP: 198。
[0184] 参考例 104
1-シクロへキシル -4- (ヒドロキシメチル)ピロリジン- 2-オンより参考例 100と同様にし て酸化反応を行い 1-シクロへキシル -5-ォキソピロリジン- 3-カルボアルデヒドを得た。 FN: 194。
[0185] 参考例 105
参考例 17で得られた (3R,4S)_3_({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-( 4_ニトロフエニル)ピロリジンを用い参考例 50と同様にしてアミド化を行い 6_[(3R,4S)-3 _({[tert -ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )-4-(4-ニトロフエニル)ピロリジン- 1-ィ ル] -6-ォキソへキサン酸ベンジルを製造した。
[0186] 参考例 106
後述の参考例 127で得られた (3R，4S)-1-ベンジル -3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリ ル]ォキシ }メチル )-4-(2-メチルフエニル)ピロリジンを用い参考例 16、参考例 50と同 様にして脱べンジル化、アジピン酸モノェチルとのアミド化を順次行い 6-[(3R,4S)-3-( {[tert-ブチル (ジメチノレ)シリル]ォキシ }メチル )-4-(2-メチルフエニル)ピロリジン- 1-ィル ]-6-ォキソへキサン酸ェチルを製造した。
[0187] 上記参考例 1〜： 106の方法と同様にして、参考例化合物 107〜204をそれぞれ対 応する原料を使用して製造した。表 4〜21に参考例化合物の構造及び物理化学的 データを示す。
[0188] 実施例 1
(1) [(3R,4S)-4-フヱニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メタノールを、 ジクロロメタン 6 mL、トリェチルァミン 1.53 mLに溶解し、内部温度を _10°C以下に保ち ながらピリジン-三酸化硫黄錯体 1.71gを溶解した DMSO溶液 6 mLを加えて 10分撹 拌した。反応液へ氷をカ卩えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し (3R,4S)-4-フ ヱニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-カルボアルデヒドを粗生成物として得 た。
(2) 得られた粗 (3R,4S)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-カルボア ノレデヒド、（R)-(+)- 1- (1-ナフチル)ェチルァミン 376 mg、触媒量の酢酸及び 1，2-ジクロ ロェタン 20 mLの混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.46 gをカロえ、室温に て 13時間撹拌した。反応液が中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え た後、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-酢酸ェチル） で精製し (1R)_1_(1-ナフチル) -N_{[(3S,4S)-4-フエニル- 1_ (トリフルォロアセチル)ピロ リジン- 3-ィル]メチル }エタナミン 718 mgを無色油状物質として得た。
(3) 得られた（lR)-l-(l-ナフチル) _N_{[(3S,4S)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチ ノレ)ピロリジン _3_ィル]メチル }エタナミン 389 mgを 5 mLの酢酸ェチルに溶解させ、 4M 塩ィ匕水素/酢酸ェチル溶液で処理した。反応液をへキサンにて希釈し、析出した固 体を酢酸ェチルとへキサンにて再結晶し、（lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[(3S,4S)-4-フエ ニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミン塩酸塩 268 mgを 無色結晶として得た。
[0189] 実施例 2
tert-ブチル {[(3R，4S)-1-ァセチル -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル } [(1R)-1-(1 -ナフチル)ェチノレ]力ルバメート 224 mgを 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 9.0 mLに室 温にて溶解させ 12時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノール 酢酸ェチルにて再 結晶を行い、 (1R)-N-{[(3S, 4S)-1-ァセチル 4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }-1-( 1-ナフチル)エタナミン塩酸塩 85 mgを無色固体として得た。
[0190] 実施例 3
(1) tert-ブチル [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル ]メチル }力ルバメート 357 mg、トリエチノレアミン 88 mg及びジクロロメタン 9.0 mLの混合 物に室温にて 6_ (クロ口ホルミル)へキサン酸ェチル 180 mgのジクロロメタン 1.0 mL溶 液を加え終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1M塩酸、水、 1M水酸化ナト リウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム -メタノール）で精製し 7_[(3R，4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフ チル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン _1_ィル] -7-ォキソヘプタン酸ェチ ル 556 mgを淡褐色油状物として得た。
(2) 得られた化合物を参考例 20、後述の実施例 5と同様にして加水分解、脱 Bocィ匕 を順次行い 7-[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビ 口リジン _1_ィル] -7-ォキソヘプタン酸塩酸塩を製造した。
[0191] 実施例 4
実施例 3(1)にて製造された 7- [(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナ フチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] _7_ォキソヘプタン酸ェチ ルに実施例 2と同様にして脱 Bocィ匕を行い 7-[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチ ノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] _7_ォキソヘプタン酸ェチル塩酸塩 を製造した。
[0192] 実施例 5
6-[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -6-ォキソへキサン酸 237 mgを 4M塩化水素 /1,4-ジ ォキサン溶液 2.0 mLおよびメタノール 2.0 mLに室温にて溶解させ 62時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルムーメタノール）で精製した後、酢酸ェチル 2.0 mLに溶解させ、 4M塩化水素/酢酸 ェチル溶液 l.OmLを加えて減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、酢酸ェチ ルを加えて得られる析出物を濾取し、減圧下乾燥して 6-[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナ フチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -6-ォキソへキサン酸塩 酸塩 40 mgを無色固体として得た。
[0193] 実施例 6
6_[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1 -ィル ]-6-ォキソへキサン酸塩酸塩 200 mgのエタノール 5.0 mL溶液に 4M塩化水素/ 1,4-ジォキサン 2.0 mLを加え室温にて 1時間攪拌した。溶媒を留去し酢酸ェチル-へ キサンより結晶化し、 6-[(3S,4S)_3_({[(lR)_l_(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フ ヱニルピロリジン- 1-ィル ]_6 -ォキソへキサン酸ェチル塩酸塩 154 mgを無色固体とし て得た。
[0194] 実施例 7
tert-ブチル -[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル] メチル }力ルバメートとダルタル酸モノェチルより、参考例 19、参考例 20、実施例 5と 同様にしてアミド化、加水分解、脱 Bocィ匕を順次反応を行い 5-[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-( 1_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸 塩酸塩を製造した。
[0195] 実施例 8
tert-ブチル -[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル] メチル }力ルバメートとダルタル酸モノェチルより、参考例 19、実施例 2と同様にしてァ ミド化、脱 Bocィ匕を順次反応を行い 5-[(3S,4S)_3_({[(lR)_l_(l-ナフチル)ェチル]ァミノ }メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸ェチル塩酸塩を得た。
[0196] 実施例 9
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 1.0 g、トリェチルァミン 235 mg及び THF 15 mLの混合物に室 温にて無水コハク酸を加え終夜攪拌した。反応液に 1M塩酸を加え反応を停止し、ク ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗 4-[(3 R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フ ェニルピロリジン- 1-ィル] -4-ォキソブタン酸 (ィ匕合物 A) 1.72 gを無色泡状物として得 た。得られた粗生成物 1.0 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノ ール）で精製し 4-[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチ ル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -4-ォキソブタン酸 525 mgを無色泡状 物として得た。
(2) 得られた 4_[(3R，4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1 -ィル] _4_ォキソブタン酸を実施例 5と同様に 4 M塩化水素/酢酸ェチルで脱 Boc化し、 4-[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル] -4-ォキソブタン酸塩酸塩を得た。
[0197] 実施例 10
実施例 9 (1)にて得られた粗 4-[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1 -ひ- ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル] -4-ォキソブタン酸とジ メチルァミンより、それぞれ参考例 19、実施例 5と同様にしてアミド化、脱 Boc化を順 次行い、 Ν,Ν-ジメチル -4-[(3S，4S)_3_({[(lR)_l_(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル -4- フエニルピロリジン- 1 -ィル ] -4-ォキソブタンアミド塩酸塩を得た。 [0198] 実施例 11
(1) 実施例 9 (1)にて得られた粗 4-[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- ( 1_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル] -4-ォキソブタン酸 35 0 mg、グリシンェチルエステル塩酸塩 101 mg、 HOBt 45 mg、トリェチノレァミン 73 mg及 びジクロロメタン 5 mLの混合物に室温にて WSC '塩酸塩 190 mgを加え 2日間撹拌し た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム—酢酸ェチル）で精製し ({4_[(3R，4S)_3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)-1- (1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -4-ォキソブタノィル }ァミノ)酢酸ェチル 315 mgを無色油状物として得た。
(2) 得られた ({4-[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチ ル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -4-ォキソブタノィル }ァミノ)酢酸ェチ ルに参考例 20、実施例 5と同様にして加水分解、脱 Boc化を順次を行い ({4-[(3S,4S) -3-({[(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル] -4-ォ キソブタノィル }ァミノ)酢酸塩酸塩を得た。
[0199] 実施例 12
4-{[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1 -ィル]カルボニル安息香酸メチル 440 mgをメタノーノレ 10 mLに溶解させ 1M水酸化ナ トリウム水溶液 2 mLを室温にて加え 1時間撹拌し、 THF 3 mLをカ卩えてさらに 3時間 30 分撹拌した。反応液に水を加えた後に濃縮し、ついで 1M塩酸を pH2.0になるまで加 えた。析出した固体を濾取し減圧下乾燥した後に、 1,4-ジォキサン 2 mLおよび THF3 mLに溶解し、 4M塩ィ匕水素 /1,4-ジォキサン溶液 1.0 mLをカ卩えた後に減圧下濃縮し 、残渣を THFに溶解してジェチルエーテル中に滴下し、析出物を濾取し、濾物を減 圧乾燥して 4_[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエ二ルビ 口リジン _1_ィル] -カルボニル安息香酸塩酸塩 320 mgを無色固体として得た。
[0200] 実施例 13
4_{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1 -ィル]カルボニル安息香酸メチルより実施例 1 (3)と同様にして造塩を行レ、 4_{[(3S,4S )-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カル ボニル }安息香酸メチル塩酸塩を得た。
[0201] 実施例 14
参考例 29と同様に反応を行い得られた 2,5-クロ口 _4 -(メトキシカルボニル)安息香 酸と tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R，4S)-4-フエニルピロリジン- 3 -ィル ]メチル }力ルバメートを使用して実施例 7の方法と同様にして 2,5-ジクロロ- 4-{[(3S，4S) _3_({[(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ 二ル}安息香酸塩酸塩を製造した。
[0202] 実施例 15
参考例 29と同様に反応を行い得られた 2,5-ジブロモ -4- (メトキシカルボニル)安息 香酸と tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R，4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメートを使用して実施例 7の方法と同様にして 2,5-ジブロモ -4-{[(3S, 4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビリジン- 1-ィル]カル ボニル }安息香酸塩酸塩を製造した。
[0203] 実施例 16
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 198 mg、 4-(3-ホルミルフエニル)ォキシ安息香酸 116 mg、トリ ェチルァミン 0.2 mL及びジクロロメタン 5 mLの混合溶液に、 WSC '塩酸塩 132 mgおよ び HOBtl8 mgをカ卩え、室温にて 5時間攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液を加えて反 応停止後、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン-酢酸ェチル)にて精製し、 tert-ブチル ({(3R,4S)-l-[4_(4-ホルミルフエノキシ )ベンゾィル ]-4-フエニルピロリジン- 3-ィル }メチル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]カル バメート 286 mgを淡黄色油状物として得た。 EP: 655.
(2) tert-ブチル ({(3R,4S)-l-[4-(4-ホルミルフヱノキシ)ベンゾィル ]-4-フヱニルピロリ ジン -3-ィル }メチル) [(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]カルバメー 286 mgの 2，2-ジメチノレ プロパノール 4 mLおよび水 1 mL混合溶液に、リン酸二水素カリウム 892 mg、 2-メチル _2 -ブテン 1 mLおよび亜塩素酸ナトリウム 394 mgをカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。 常法により後処理、精製し、 4-(4-{[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)-1-ひ- ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}フエノキシ） 安息香酸 293 mgを淡黄色油状物として得た。 EP: 671.
(3) 4- (4-{[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミ ノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}フエノキシ)安息香酸より、実施例 5と同様にして脱 Boc化を反応を行い 4_(4_{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル ]アミノ}メチル )-4-フヱニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フヱノキシ)安息香酸塩酸 塩を製造した。
[0204] 実施例 17
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートと対応する原料より実施例 16と同様にして反応を行レ、3-(4-{[(3S，4 S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カル ボニル }フエノキシ)安息香酸塩酸塩を製造した。
[0205] 実施例 18
tert-ブチル {[(3R，4S)-1-アタリロイル -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[(1R)-1_( 1-ナフチル)ェチノレ]力ルバメート 750 mgとエタノール：クロ口ホルム（4 : 1)混合溶媒 8 mLの混合物にイソ二ペコチン酸ェチル 487 mgをカ卩え、 60°Cで 6時間撹拌し、反応液 を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム —メタノール）で精製し 1-{3- [(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)-1- -ナフ チル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン _1_ィル] -3-ォキソプロピル }ピペリジ ン _4_カルボン酸ェチル 700 mgを淡黄色泡状物として得た。得られた化合物より実 施例 2と同様にして脱 Boc化を行レ、、ト {3-[(3S，4S)- 3- ({[(1R)-1- -ナフチル)ェチル] アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -3-ォキソプロピル }ピリジン _4_カルボン 酸ェチル二塩酸塩を得た。
[0206] 実施例 19
l_{3_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン _1_ィル] -3-ォキソプロピル }ピペリジン- 4-カルボン酸ェ チルより、参考例 20、実施例 5と同様にして加水分解及び脱 Boc化を順次行レ、 1- {3- [ (3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル ]-3-ォキソプロピル }ピペリジン- 4_カルボン酸二塩酸塩を製造した。
実施例 20
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 940 mgの THF 10 mL溶液に、トリェチルァミン 0.30 mL, CDI 3 .54 gを加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈し た。これを 1M塩酸、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下溶媒留去し淡黄色泡状物質として tert-ブチル {[(3R，4S)_H1H-イミダゾル- 1-ィルカルボニル) -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチ ル]力ルバメート 1.23 gを得た。 EP: 525。
(2) tert-ブチル {[(3R，4S)-1-(1H-イミダゾル -1-ィルカルボニル) -4-フエニルピロリジ ン -3-ィル]メチル }[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 1.234gのァセトニトリル 40 mL溶液にヨウ化メチル 0.60 mLをカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下留去 し、淡黄色固体として、 H[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)-1-ひ-ナフチ ル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}-3-メチル -1H-ィ ミダゾール -3-ィゥムョージド 1.966gを得た。 EP: 539
(3) l-{[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}-3-メチル -1H-イミダゾール -3-ィゥ ムョージド 250 mg、トリエチノレアミン 31 mgのジクロロメタン 6.0 mL溶液に、室温で 4- ピぺリジンカルボン酸ェチル 48 mgをカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチ ルを加え、水で洗浄した。減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、白色泡状物質として 1-{[(3R，4S)_3 -({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)-1-(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニル ピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4_カルボン酸ェチル 106 mgを得た。
(4) l_{[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4_カルボン酸ェチル 105 mgのエタノール 3.0 mL溶液に、室温で 1M水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mLを加え、 室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し 1M塩酸を加え酸性とした後クロロホノレ ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 白色泡状物質として、 l-{[(3R,4S)-3-({(te rt -ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリ ジン- 1_ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4_カルボン酸 86 mgを得た。 l-{[(3R,4S)_3_({(ter t-ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジ ン _1_ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4_カルボン酸 86 mgの 1，4-ジォキサン 2.0 mL溶液 に、室温で 4M塩化水素 /1，4_ジォキサン 1.0 mLをカロえ、室温で終夜撹拌した。反応 液を濃縮し、 1，4_ジォキサン -ジイソプロピルエーテルより結晶化させ白色固体として l-{[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]カルボ二ル}ピペリジン- 4-カルボン酸塩酸塩 80 mgを得た。
[0208] 実施例 21
(1) tert-ブチル {[(3R,4S)-l-(4-シァノベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }[(1R)-1-(1-ナフチノレ)ェチル]力ルバメート 72 mgの DMF 1.5 mL溶液に、アジ化 ナトリウム 153 mgおよびトリェチルァミン塩酸塩 304 mgを加え、 120°Cにて 2時間攪拌 した。常法により後処理、精製し、 tert-ブチル [(1R)-1-ひ-ナフチル)ェチル ]({(3R，4S)_ 4-フエニル -1-[4-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ベンゾィル]ピロリジン- 3-ィル }メチル)力 ルバメート 68 mgを黄色泡状物として得た。 EN: 601
(2) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]({(3R，4S)-4-フエニル -1-[4-(1Η-テト ラゾール _5_ィル)ベンゾィル]ピロリジン- 3-ィル }メチノレ)力ルバメートより、実施例 5と同 様にして脱 Bocィ匕を反応を行い (1R)_1_(1-ナフチル) -N-({(3S，4S)_4_フエニル -1-[4-( 1H -テトラゾール -5-ィル)ベンゾィル]ピロリジン- 3 -ィル }メチル)エタナミン塩酸塩を製 造した。
[0209] 実施例 22
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 100 mg、 WSC '塩酸塩 53 mg、 HOBt 37 mgと塩化メチレン 1.5 mLの混合物に 4- (アミノスルホニル)安息香酸 51 mgをカ卩え、室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、 tert-ブチル ({(3R,4S)-l-[4- (アミノス ルホニル)ベンゾィル ]-4-フエニルピロリジン- 3-ィル }メチル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェ チル]力ルバメート 120 mgを薄黄色油状物として得た。
(2) tert-ブチル ({(3R,4S)-l-[4- (アミノスルホニル)ベンゾィル ]-4-フエニルピロリジン _3 -ィル }メチル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]力ルバメート 110 mgの 1，4-ジォキサン 1. 6 mL溶液に、 4M塩ィ匕水素 /1,4-ジォキサン 1.5 mLをカ卩え、室温で 60時間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。クロ口 ホルムで抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた 残渣を酢酸ェチルで結晶化し、 4_{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ベンゼンスルホナミド 65 mgを無色結 晶として得た。
実施例 23
(1) tert-ブチル {[(3R,4S)-l-(4-シァノベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 130 mg、ヒドロキシルァミン塩酸塩 32 mg、トリェチルァミン 65 μ ΐとエタノール 1.3 mLの混合物を 4時間加熱還流した。反応 液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 tert-ブチル [((3R，4S)-l-{4-[ (Z)- (ヒドロキシァミノ) (ィミノ)メチル]ベンゾィル }-4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル] [( 1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 135 mgを粗生成物として得た。
(2) 得られた粗 tert-ブチル [((3R，4S)_1_{4_[(Z) -(ヒドロキシァミノ) (ィミノ)メチル]ベン ゾィル }-4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル ][(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]カルバメ ート 63 mg、ピリジン 11 μ 1と DMFの混合物を氷冷し、 2_ェチルへキシルクロ口カーボ ネート 21 z Lをカ卩え、氷冷下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した 。残渣にキシレン 0.6 mLをカ卩え、 5時間加熱還流した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し tert-ブチル [(1R)_1_(1 -ナフチル)ェチル ]({(3R，4S)_l_[4-(5_ォキソ _2,5_ジヒドロ-1，2，4_ォキサジァゾール_3 -ィノレ)ベンゾィル ]-4-フエニルピロリジン- 3-イノレ}メチノレ)力ルバメート 56 mgを薄黄色 アモルファスとして得た。
(3) 16 -ブチル[(11¾-1-(1-ナフチル)ェチル]({(3尺，43)-1-[4-(5-ォキソ-2,5-ジヒド 口 _1, 2，4-ォキサジァゾール- 3_ィル)ベンゾィル ]-4 -フエニルピロリジン- 3 -ィル }メチル )力ルバメート 50 mgの 1，4-ジォキサン 1.6 mL溶液に、 4M塩化水素 /1，4_ジォキサン 0. 5 mLをカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製後、酢酸ェチルで結晶化し、 3_(4_{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1_ィル]カルボ二ル}フヱ二ル)- 1,2,4-ォキサジァゾール-5(2 _ォン塩酸塩 20 mgを 無色結晶として得た。
実施例 24
(1) tert-ブチル -[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメートと 4-ヒドロキシ安息香酸より、参考例 19と同様にしてアミド化し て得られた tert-ブチル {[(3R,4S)-l-(4-ヒドロキシベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3 -ィル]メチル }[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 260 mgのアセトン 5 mL溶液に 炭酸カリウム 130 mgを加えた後、反応液にブロモ酢酸ェチル 0.1 mLを加えて 3時間 加熱還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）にて精製し、 (4-{[(3R,4S)- 3-({(tert-ブチルカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニル ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フヱノキシ)酢酸ェチル 264 mgを無色泡状物として得た 。 FP: 637.
(2) (4-{[(3R，4S)_3_({(tert-ブチルカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}フヱノキシ)酢酸ェチル 264 mg及び 1，
4_ジォキサン 3.0 mLの混合溶液に 4M塩化水素 /1,4_ジォキサン 1.0 mLをカロえ、室温 で 24時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、（4 {[(3S,4S)-3-({[(1 R)— i—ひ—ナフチル)ェ チル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}フヱノキシ)酢酸ェチル 174 mgを無色泡状物として得た。 FP: 537。
(3) (4-{[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジ ン _1_ィル]カルボ二ル}フエノキシ)酢酸ェチル 174 mg及び THF-水（2:1)混合液 3.0 mLの混合物に水酸化リチウム 22 mgをカ卩ぇ室温にて撹拌した。反応終了後、 1M塩酸 をカロえ中和した。クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水）で精製した 後、塩酸で処理し (4_{[(3S,4S)_3_({[(1R)_1_(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ ニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}フヱノキシ)酢酸塩酸塩 31 mgを無色固体として得 た。
[0212] 実施例 25
tert-ブチル -[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル] メチル }力ルバメートと [4- (メトキシカルボニル)フエニル]酢酸より、参考例 19、実施例 2 4 (2)、実施例 24 (3)と同様にしてアミド化、脱 Boc化、加水分解を順次反応を行い 4_ {2-[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル] -2-ォキソェチル }安息香酸塩酸塩を製造した。
[0213] 実施例 26
(1) 4-{[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}安息香酸 140 mgの DMF溶液に CDI 39 mgを加えて 1時間攪拌した。ここにメタンスルフォナミド 23 mgと DBU 36 μ Lをカロえ 、 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、 tert-ブチル {[(3R，4S) -ト (4_{[(メ チルスルホニノレ)ァミノ]カルボ二ノレ }ベンゾィル )-4 -フエニルピロリジン- 3-ィル]メチノレ }[ (lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]力ルバメート 155 mgを薄黄色油状物として得た。
(2) tert-ブチル {[(3R，4S)- 1- (4-{[(メチルスルホニル)ァミノ]カルボ二ル}ベンゾィル) - 4 -フエニルピロリジン _3_ィル]メチル }[(1R)-1_(1-ナフチル)ェチル]力ルバメート 160 mgの 1,4-ジォキサン 1.6 mL溶液に、 4M塩化水素 /1,4_ジォキサン 1.5 mLをカロえ、室 温で 4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水に溶解した。飽和炭酸水素ナトリ ゥム溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルで結晶化し、 N- (メトキシスルホニル)- 4 _{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン- 1 -ィ ル]カルボ二ル}ベンズアミド 85 mgを無色結晶として得た。 [0214] 実施例 27
4_{[(3S,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)- 4 -フエニルピロリジン _1_ィル]スルホ二ル})安息香酸 320 mgを 4M塩化水素 /1,4_ ジォキサン溶液 3.0 mL室温にて溶解させ 24時間攪拌した。反応液をジェチルエーテ ルで希釈した後に減圧下濃縮し、得られた残渣を THFに溶解させ、ジイソプロピルェ 一テルをカ卩えて析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して 4-{[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l- ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]スルホ二ル}安息香酸 塩酸塩 183 mgを無色固体として得た。
[0215] 実施例 28
6-[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]へキサン酸メチル 262 mgをメタノール 3 mLおよび TH F 3 mLに溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 2 mLを室温にてカ卩ぇ 7時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、水層に 1M塩酸を pH 3になるまで加えた。ジェ チルエーテルで抽出した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し て 6-[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]へキサン酸を粗生成物として得た。得られた粗生 成物を 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン溶液 3.0 mLに室温にて溶解させ、反応液を減 圧下濃縮した。得られた残渣に THFおよびジェチルエーテルを加えて得られる析出 物を濾取し、減圧下乾燥して 6-[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)- 4 -フエニルピロリジン _1_ィル]へキサン酸二塩酸塩 123 mgを白色固体として得 た。
[0216] 実施例 29
4- [(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]シクロへキサンカルボン酸ェチルを日本プロセス化学 会（The Japanese Society for process Chemistry (JSPC) ) 2004年サマーシンポジウム 講演要旨集 Pl-7 (pp48-49)の手法に従い THF中、カリウム tert-ブトキシド及び水で 処理した後、実施例 5と同様にして脱 Bocィ匕を行い 4-[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチ ル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]シクロへキサンカルボン酸二 塩酸塩を製造した。
[0217] 実施例 30
4_{[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)- 4 -フエニルピロリジン- 1-ィル]メチノレ }安息香酸メチル 170 mgをメタノール 4 mLに 溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 2 mLを室温にてカ卩ぇ 41時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣に 1M塩酸を pH 3になるまでカ卩えた。クロ口ホルムで抽出し、飽和 食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して 4_{[( 3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4- フエニルピロリジン-トイル]メチル }安息香酸を粗生成物として得た。得られた粗生成 物を 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン溶液 3.0 mLおよびジォキサン 30 mLに室温にて溶 解させ 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製した後、ジォキサン 2.0 mLに溶解さ せ、 4M塩ィ匕水素 /1,4-ジォキサン溶液 2.0 mLをカ卩えて減圧下濃縮した。残渣をクロ口 ホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテルをカ卩えて得られる析出物を濾取し、減圧下 乾燥して 4-{[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロ リジン-トイル]メチル }安息香酸二塩酸塩 76 mgを無色固体として得た。
[0218] 実施例 31
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 2.00 gの DMSO 10 mL溶液に、炭酸カリウム 1.3 g、 3,4,5-トリフ ルォロ安息香酸メチル 1.0 gを加え、 110°Cで終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチル を加え水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、無色泡状物 質として、 4_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミ ノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -3，5-ジフルォロ安息香酸メチル 2.1gを得た
(2) 4_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フエニルピロリジン _1_ィル] -3，5 -ジフルォロ安息香酸メチル 2.09 gのメタノ ール -THF(1:1)混合溶液 60 mLに、室温で 1M水酸化ナトリウム水溶液 7.5 mLを加え 、 80°Cで終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に 1M塩酸を加え、析 出した固体を濾取し、白色個体として 4_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル] -3，5 -ジフルォロ 安息香酸 2.02 gを得た。
(3) 4_[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フヱニルピロリジン _1_ィル] -3，5 -ジフルォロ安息香酸 2.01 gの 1,4 -ジォキサ ン 20 mL溶液に、室温で 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン 2.0 mLをカロえ、室温で終夜撹 拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム メタノーノレ)にて精製した。精製物を 1,4-ジォキサン-ジェチルエーテル に溶解し、ここに 4M塩ィ匕水素 /1,4-ジォキサンを加え、析出した結晶をろ取した後、 1 ,4-ジォキサン-水より再結晶し白色固体として 484 mgの 3,5-ジフルォロ-4-[(33，43)-3 -({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]安息香 酸塩酸塩を得た。
実施例 32
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 223 mg,トリェチルァミン 78.6 mg, MeCN 4.5 mLの混合物に氷 冷下、 2-{[(4-ニトロフエノキシ)カルボニル]ォキシ }安息香酸メチル 215 mgを加え室温 で 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩ぇ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、白色 泡状物質として、 2 -(メトキシカルボニル)フエニル (3R，4S)-3-({(tert_ブトキシカルボ二 ル) [(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-力ルバメート 189 mgを得た。
(2) 2 -(メトキシカルボニル)フエニル (3R，4S)_3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-( 1_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_力ルバメート 151 mgと TH F-メタノール (1:1)混合液 20 mLの混合物に、室温で 1M水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mLをカロえ、室温で終夜撹拌した。反応液に 1M塩酸 1 mLを加えた後クロ口ホルムで 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール)にて精製し、無色泡状物質 2-({[( 3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )- 4- フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸 145 mgを得た。
(3) 2- ({[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ} メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸 145 mgの 1,4 -ジ ォキサン 2.0 mL溶液に、室温で 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン 1.0 mLをカロえ、室温で 終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム一メタノール)にて精製し無色泡状物として 2-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-l_ (1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ） 安息香酸 39 mgを得た。
[0220] 実施例 33
4-({[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル) -4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸 1.05 gを 4M塩化水素 /1,4-ジォキサン溶液 10 mLに溶解させ室温にて 1時間撹拌した後、反応液を減圧下 濃縮した。過剰な塩化水素を除去するため残渣をクロ口ホルムに溶解させ再度減圧 下濃縮した。得られた残渣を THF-トルエンにて懸濁させ、粗生成物として 4-({[(3S，4S )-3- ({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カル ボニル }ォキシ)安息香酸塩酸塩を 784 mg得た。得られた粗生成物 235 mgを THF-ト ルェンにて懸濁させ 50分間加熱還流した後、析出物を濾取し白色固体として 4-({[(3S ,4S)-3- ({[(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]力 ルポ二ル}ォキシ)安息香酸塩酸塩 217 mgを得た。
[0221] 実施例 34
実施例 32の工程（1)で得られた 2- (メトキシカルボニル)フヱニル (3R,4S)-3-({(tert_ ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_力ルバメート 40 mgの 1，4-ジォキサン 2.0 mL溶液に、室温にて 4M塩化水素 /1,4_ ジォキサン 1.0 mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、得られた精製 物に 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン 1.0 mLを加え、減圧下溶媒留去し、無色泡状物と して、 2 -(メトキシカルボニル)フエニル (3S，4S)_3_({[(1R)-1-(1_ナフチル)ェチル]アミノ} メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_カルボキシレート塩酸塩 30 mgを得た。
[0222] 実施例 35
参考例 44の合成途中で得られた 4- (メトキシカルボニル)フエニル（3R,4S)-3_({(tert -ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジ ン -トカルバメートを用い実施例 34の方法と同様にして反応を行い 4 -(メトキシカルボ ニル)フエニル (3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロ リジン- 1-カルボキシレート塩酸塩を、対応する原料を使用して製造した。
[0223] 実施例 36
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートと対応する原料より実施例 32、実施例 1 (3)と同様にして順次反応 を行い 3-メトキシ -4-({[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ ニルピロリジン-トイル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸塩酸塩を製造した。
[0224] 実施例 37
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートと対応する原料より実施例 32 (1)、実施例 34、実施例 24 (3)と同 様にして力ルバマート化、脱 Boc化、加水分解及び造塩を行い 5-({[(3S,4S)-3-({[(lR) ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキ シ)イソフタル酸塩酸塩を製造した。
[0225] 実施例 38
(1) 3 -ヒドロキシ -2,2 -ジメチルプロピオン酸メチル 136 mgより参考例 46と同様にし て調製した 3_({[(2,5-ジォキソピロリジン- 1 -ィル)ォキシ]カルボ二ル}ォキシ )_2,2 -ジメ チルプロピオン酸メチルのジクロロメタン 2 mL溶液を tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル )ェチル ]{[(3R,4S)-4-フヱニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 235 mg、トリェチ ルァミン 0.21 mLのジクロロメタン 5 mL溶液に加えた。室温にて 12時間攪拌した後、反 応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン —酢酸ェチル）にて精製し、 3-メトキシ -2，2-ジメチル -3-ォキソプロピル (3R，4S)_3_({(t ert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリ ジン- 1_カルボキシレート 227 mg無色泡状物として得た。
(2) 3 -メトキシ -2，2 -ジメチル- 3_ォキソプロピル (3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレ ート 227 mgのトルエン 2.5 mL溶液に、室温で 4M塩化水素 /1,4_ジォキサン 1.5 mLを 加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣にトルエンを加え 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン一 メタノール)にて精製し 3-メトキシ- 2,2-ジメチル -3-ォキソプロピル (3S，4S)-3-({[(lR)-l -(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートを粗生 成物として得た。
(3) (2)で得られた粗 3-メトキシ -2,2-ジメチル -3-ォキソプロピル (3S,4S)-3-({[(lR)_ 1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートとメタ ノール- THF (2 : 1)混合溶媒 3.0 mLの混合物に 1M水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを 室温にて加え 24時間撹拌した。反応液に 1M塩酸 0.5 mLを加え中和した後、クロロホ ルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮 し得られた残渣に 4M塩化水素 /1,4-ジォキサンを加えた後、減圧下濃縮した。残渣 を水 THF—ジイソプロピルエーテルから再結晶し無色固体として 2,2-ジメチル -3-({ [(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン- 1 -ィ ノレ]カルボ二ル}ォキシ)プロピオン酸塩酸塩 48 mgを得た。
[0226] 実施例 39
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートと対応する原料より実施例 38 (1)、実施例 32 (2)、実施例 32 (3)と 同様にして力ルバマート化、加水分解、脱 Boc化を行レ、4_[2-({[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-( 1_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキシ） ェチル]安息香酸塩酸塩を製造した。
[0227] 実施例 40
参考例 46と同様にして得られたェチル ({[(2,5-ジキシピロリジン-トイル)ォキシ]カル ボニル }ォキシ)アセテートと tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R，4S)-4-フエ ニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメートを用い実施例 39の方法と同様にして反応 を行い ({[(3S，4S)_3_({[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジ ン-トイル]カルボ二ル}ォキシ)酢酸を、対応する原料を使用して製造した。
[0228] 実施例 41
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 262 mgとトルエン 10 mLの混合物に室温にてトリエチルァミン 0. 085 mL、 4-イソシァネート安息香酸ェチル 120 mgを加え、 90°Cで終夜撹拌した。反 応液に酢酸ェチル加え 1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム メタノール）にて精製し、 4-({[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R) -1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}アミ ノ)安息香酸ェチル 365 mgを淡黄色泡状物質として得た。
(2) 4-({[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ} メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸ェチル 214 mgをェ タノール 5.0 mLに溶解し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 1.0 mLをカロえ、室温で終夜撹 拌した。反応液を 1M塩酸に注ぎ、生じた沈殿をろ取した。得られた固形物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、 4-({[(3R,4S)-3-({(t ert-ブトキシカルボニル) [(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸 131 mgを無色泡状物質として得た。
(3) 4- ({[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ} メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸 130 mgの 1，4-ジォ キサン 3.0 mL溶液に室温で 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン 0.8 mLをカロえ、室温で終夜 撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルをカ卩え、生じた固体をろ取し、 4-({[(3 S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン _1_ィル] カルボ二ル}ァミノ)安息香酸塩酸塩 96 mgを淡褐色固体として得た。
[0229] 実施例 42
実施例 41 (1)で得られた 4- ({[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1-ひ-ナ フチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香 酸ェチル 124 mgを酢酸ェチル 3.0 mLに溶解させ、ここに室温で 4M塩化水素/酢酸 ェチル 1.0 mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、 4-({[(3S,4 S)_3_({[(1R)-1-(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カル ボニル }ァミノ)安息香酸ェチル 83 mgを淡褐色泡状物質として得た。
実施例 43
(1) ピリジン -3, 5 -ジカルボン酸ジメチル 3.01 gのメタノール 50 mL溶液に、 0.1M水酸 化カリウム水溶液 162 mLを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液をジェチルエーテル で洗浄し、水層を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え 50°Cで 15時間攪拌した
。不溶物を濾過にて除去後、濾液を減圧下濃縮し、 5- (メトキシカルボニル)ニコチン 酸カリウム 2.51 gを白色結晶として得た。
(2) 5- (メトキシカルボニル)ニコチン酸カリウム 3.04 g、トリェチルァミン 2.32 mLの TH F-DMF (1： 1)混合溶液 24 mLに氷冷下 DPPA 3.29 mLを加え室温で 3時間攪拌した 。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し 5- (アジドカルボニル） ニコチン酸メチルを淡黄色固体として得た。
(3) 5- (アジドカルボニル)ニコチン酸メチル 115 mgのトルエン 2 mL溶液を 90°Cにて 1 時間加熱撹拌した後、反応液を室温に冷却した。ここへ tert-ブチル [(1R)-1-ひ-ナフ チル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フヱニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 215 mg、トリ ェチルァミン 0.07 mL及びトルエン/ DMF (1:1)混合液 2.0 mLの混合物を滴下し、室 温にて 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルカ卩ぇ水、飽和食塩水で順次洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムにて乾燥た。溶媒下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、褐色油状物として、 5-({[(3R,4 S)_3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエ ニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)ニコチン酸メチル 88 mgを得た。
(4) 得られた油状物を実施例 41 (2)、追加実施例 41 (3)と同様にして加水分解、 脱 Bocィ匕を行い 5-({[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4_フエ二 ルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)ニコチン酸二塩酸塩を製造した。 実施例 44
(1) trans-l，4-シクロへキサンジカルボン酸モノメチルエステル 144 mg、 DPPA 213 mgとトルエン 6 mlの混合物に室温でトリェチルァミン 157 mgを加え 80°Cで 3時間撹 拌した。反応液を室温まで放冷し、ここに tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[( 3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力ルバメート 332 mgのトルエン 2 mL溶液 を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を 1M塩酸、水、 1M水酸化ナトリウム水溶液で 順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、 trans-4-({[(3R,4S)-3-({(te rt-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)シクロへキサンカルボン酸メチル 336 mgを無色泡状 物質として得た。
(2) trans-4-({[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)シクロへキサンカルボ ン酸メチル 330 mgのメタノール 8.0 mL溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 1.5 mLを室 温で加え、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒留居し、残渣に 1M塩酸でを加えクロ口 ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、 trans-4-({[( 3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )- 4- フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ)シクロへキサンカルボン酸 176 mg無色 泡状物質としてを得た。
(3) trans-4-({[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ)シクロへキサンカルボ ン酸 175 mgの 1，4-ジォキサン 6.0 mL溶液に、室温で 4M塩化水素 /1，4_ジォキサン 1. 0 mLを加え、室温で終夜撹拌した。減圧下反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、得られた個体をクロ 口ホルムージェチルエーテルより結晶化させ、白色固体として trans-4-({[(3S，4S)_3_({ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン _1_ィル]カルボニル }ァミノ)シクロへキサンカルボン酸 36 mgを得た。 [0232] 実施例 45
(1) tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィ ル]メチル }力ルバメート 250 mgの 1,4-ジォキサン溶液に、氷冷下トリエチルァミン 0.13 mL、 3-メトキシ _4_{[(4_ニトロフエノキシ)カルボニル]アミノ}安息香酸メチル 250 mgを 加え、 80°Cで終夜撹拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精製し、 4_({[(3R,4S)-3-({(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ 二ル}ァミノ) -3-メトキシ安息香酸メチル 245 mgを無色泡状物質として得た。
(2) 4-({[(3R，4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ} メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ) -3-メトキシ安息香酸メチル 2 43 mgの THF-メタノール（2:1)混合液 6.0 mLの混合物に、室温にて 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液 1.0 mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 1M 塩酸を加えクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）にて精 製し、 4-({[(3R,4S)-3-({(tert-ブトキシカルボニル) [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ} メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ) -3-メトキシ安息香酸 227 mg を淡褐色油状物として得た。
(3) 4- ({[(3R，4S)- 3- ({(tert-ブトキシカルボニル) [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ} メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ )_3 -メトキシ安息香酸 226 mg の 1，4-ジォキサン 8.0 mL溶液に、室温で 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン 2.0 mLを加え 、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒留去し残渣を 1,4-ジォキサン—ジイソプロピルェ 一テルで結晶化し 3 -メトキシ -4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-ひ-ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-フヱニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸塩酸塩 180 mgをべ 一ジュ色固体として得た。
[0233] 実施例 46
(1) DMSO 0.43 mLをジクロロメタン 6 mLに溶解させ内部温度を- 60°C以下に保ち ながらォキサリルクロリド 0.26 mLのジクロロメタン 3 mL溶液をカ卩えた。 30分攪拌した後 、リング (Ling)らの手法（「テトラへドロン（Tetrahedron)」、 2001年、 57卷、 p.6579-6588. )及び国際特許公開 WO2000/59502号公報の方法に準じて合成した [(3R，4S)-1-ベ ンジル _4_フエニルピロリジン _3_ィル]メタノール 270 mgのジクロロメタン 10 mL溶液を 内部温度 _60°C以下を保ちながら加え、 30分攪拌した。反応液にトリェチルァミン 1.2 7 mLを内部温度- 50°C以下を保ちながら加えた後、 30分以上かけて内部温度を 0°C まで昇温し、 0°Cで 30分攪拌した。反応液に水を加え反応を停止させ、クロ口ホルムで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃 縮し (3R,4S)-1-ベンジル _4 -フヱニルピロリジン- 3-カルボアルデヒドを粗生成物として 得た。
(2) 得られた粗生成物 173 mg、酢酸 5滴及びジクロロエタン 10 mLの混合物を 30分 間攪拌した後、室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 642 mgを加え室温にて 1.5時間攪拌した。反応液に水を加え反応を停止させ、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールークロロホルム）および NH シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）で精製し (1R)-N-{[(3S,4S)-1-ベ ンジル -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }-1-(1-ナフチル)エタンァミンを 221 mg得 た。得られた化合物 221 mgを酢酸ェチル 5 mLに溶解させ 4M塩化水素/酢酸ェチル 溶液 1 mLをカ卩ぇ濃縮した。更にトルエン共沸による減圧下濃縮を 3回繰り返した。残 渣にクロ口ホルム-ジイソプロピルエーテルをカ卩え、析出物を濾取し減圧下乾燥して (1
R)_N-{[(3S，4S)_1_ベンジル _4 -フエニルピロリジン _3_ィル]メチル }-1-(1_ナフチル)ェ タナミン二塩酸塩を 240 mg得た。
実施例 47
3_[(3S,4R)-1-ベンジル -4- (ヒドロキシメチル)ピロリジン _3_ィル]安息香酸メチルを 実施例 46 (1)と同様にして酸化、（R)- (+)-1-(1-ナフチル)ェチルァミンと縮合し、参考 例 4 (3)と同様に Boc化を行い製造された 3-[(3S，4R)_l_ベンジル _4_({(tert-ブトキシ カルボニル) [(1R)-(1_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン _3_ィル]安息香酸メチ ル 215 mgをメタノール 4 mLに溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 3 mLを室温にてカロ え 18時間撹拌した。 THFを 3 mLカ卩えさらに室温にて 5日間撹拌した後、反応液を減 圧下濃縮し、残渣に水を力卩ぇジェチルエーテルで洗浄した後、 1M塩酸を pH 2になる までカ卩えた。クロ口ホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減 圧下濃縮し 3-[(3S，4R)_l_ベンジル -4-({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)-(1_ナフチル )ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン- 3-ィル]安息香酸を粗生成物として得た。得られた粗 生成物を 1，4_ジォキサン 1 mLに溶解し、 4M塩化水素 /1,4-ジォキサン溶液 1.0 mLを 加えた後に減圧下濃縮し、残渣を THFに溶解してジェチルエーテル中に滴下し、析 出物を濾取し、濾物を減圧乾燥して 3-[(3S，4S)_l_ベンジル- 4_({[(1R)-1-(1-ナフチ ル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン _3_ィル]安息香酸二塩酸塩を 135 mg得た。
[0235] 実施例 48
6-{(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-[3- (トリフルォロメチル )フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸べンジル 310 mgをメタノーノレ 2 mL および THF 2mLに溶解させ 1M水酸化ナトリウム水溶液 2 mLを室温にて加え 16時間 撹拌した。反応液をジェチルエーテルで洗浄し、水層に 1M塩酸を pH2.0になるまで 加えた後に、クロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム メタノール）で精製し 6-{(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチ ル]アミノ}メチル )_4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィルト 6-ォキソへキ サン酸を得た。得られた化合物を 4M塩化水素 /1，4-ジォキサン溶液 2 mLに溶解した 後に減圧下濃縮した。残渣に THFおよびジェチルエーテルをカ卩えて得られた析出物 を濾取し、濾物を減圧乾燥して 6-{(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メ チル) -4-[3_ (トリフルォロメチノレ)フエニル]ピロリジン- 1 -ィル }_6 -ォキソへキサン酸塩 酸塩 200 mgを無色固体として得た。
[0236] 実施例 49
参考例 44、実施例 33の方法と同様にして力ルバマート化、加水分解、脱 Boc化を 順次反応を行い 4-[({(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4_[3- (ト リフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 1-ィル }カルボニル)ォキシ]安息香酸塩酸塩を
、対応する原料を使用して製造した。
[0237] 実施例 50
実施例 38 (3)の方法と同様にして加水分解を行い 4-({[(3S,4S)-3-(4-フルオロフェ ニル) -4-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル} ォキシ)安息香酸を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
[0238] 実施例 51
参考例 53、実施例 38 (3)の方法と同様にして順次反応を行ぃ4-({[(35,43)-3_({[(1 S)_l_(l-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォ キシ)安息香酸を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
[0239] 実施例 52
4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S，4S)-3-({[(lR)-l-(3-メトキシフエニル)ェチル]アミ ノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレート 261 mgの THF 2.0 mL、水 1.0 m Lおよびメタノール 0.5 mL混合溶液に、水酸化リチウム 45 mgを加え室温にて 20時間 攪拌した。反応液に 1M塩酸を加えて酸性とし、常法により後処理、精製して 4-({[(3S， 4S)-3-({[(lR)-l-(3-メトキシフエニル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸 136 mgを無色泡状物として得た。
[0240] 実施例 53
(1) 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S,4S)-3- (アミノメチル) -4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレート 119 mgおよび 3-ァセチルベンゾチォフェン 62 mgのジクロロェタン 1.0 mL溶液に、テトライソプロポキシチタン 0.12 mLを加え 2時間攪拌した。反応液をメ タノ一ノレ 1.0 mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム 38 mgを加えてさらに 1時間攪拌後
、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール） にて精製して 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S,4S)-3-({[l-(l-ベンゾチェン- 3 -ィル )ェチノレ]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_カルボキシレート 95 mgを黄色泡状物 として得た。 EP: 515.
(2) 4 -(メトキシカルボニル)フエニル (3S,4S)-3-({[l_(l-ベンゾチェン- 3-ィル)ェチル ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートを実施例 52、実施例 1 (3) の方法と同様にして加水分解、造塩を順次行い 4-({[(3S，4S)-3-({[l_(l-ベンゾチェン _3_ィル)ェチル]アミノ}メチル )_4_フエニルピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息 香酸塩酸塩を製造した。
[0241] 実施例 54 (1) 4 -(メトキシカルボニル)フエニル (3S,4S)-3- (アミノメチル) -4-フエニルピロリジン- 1_カルボキシレート 253 mgおよび 5-ァセチルベンゾジォキサン 144 mgの THF 2.0 mL 溶液に、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0.12 mLを 0°Cにて加え、室温にて終 夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ 口ホルム-メタノール)にて精製して 4 -メトキシカルボニル)フヱニル (3S，4S)_3_({[l_(2,3- ジヒドロ-l，4-べンゾジォキシン_5_ィル)ェチル]ァミノ}メチル)_4_フヱニルピロリジン_l -カルボキシレート 146 mgを無色泡状物として得た。 EP: 517.
(2) 4- (メトキシカルボニル)フエニル (3S,4S)-3-({[l-(2，3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキ シン- 5-ィル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートを実施 例 53 (2)の方法と同様にして反応を行い 4-({[(3S，4S)-3-({[l-(2，3-ジヒドロ- 1,4-ベン ゾジォキシン- 5-ィル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボニル }ォキシ)安息香酸塩酸塩を製造した。
[0242] 実施例 55
実施例 53 (1)、実施例 38 (3)の方法と同様にして還元的ァミノ化、加水分解、を順 次行い 4-{[((3S,4S)-3-{[(l-ァズレン- 1-ィルェチル)ァミノ]メチル }-4-フエニルピロリジ ン-トイル)カルボニル]ォキシ }安息香酸を、対応する原料を使用して製造した。
[0243] 実施例 56
実施例 55の方法と同様にして反応を行い 4-({[(3S,4S)-3_({[ (l-メチル -2-フエノキ シ- 1H -インドール- 3-ィル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カル ボニル }ォキシ)安息香酸を、対応する原料を使用して製造した。
[0244] 実施例 57
(lR)-l-(l-ナフチル) _N_{[(3R,4R)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル）ピロリジン- 3_ィル]メチル }エタナミン 470 mgを 8 mLの酢酸ェチルに溶解させ、 4M塩化水素/酢 酸ェチル溶液で処理した。反応液にジェチルエーテルをカ卩え、析出した結晶を酢酸 ェチルとジェチルエーテルにて再結晶し、（1R)_1_(1_ナフチル) _N-{[(3R，4R)-4-フエ ニル -1- (トリフルォロアセチル）ピロリジン _3_ィル]メチル }エタナミン塩酸塩 258 mgを 無色結晶として得た。
[0245] 実施例 58 (lR)-l-(l-ナフチル) _N_{[(3S,4R)-4-フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3_ィル]メチル }エタンァミンよりそれぞれ参考例 4 (3)、参考例 5、参考例 18、実施例 2 と同様にして Boc化、加水分解、ァセチルイ匕及び脱 Boc化を順次行い (1R)-N-{[(3R，4 R)_l -ァセチル -4-フエニルピロリジン _3_ィル]メチル }-1-(1_ナフチル)エタナミン塩 酸塩を製造した。
[0246] 実施例 59
4 -(メトキシカルボニル)フエニル (3S，4R)_3_({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メ チル) -4-フエニルピロリジン- 1-カルボキシレートより、参考例 58、参考例 53、実施例 38 (3)の方法と同様にして順次反応を行い 4-({[(3R，4R)-3-({[(lS)-l-(l-ナフチル)ェ チル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸を、そ れぞれ対応する原料を使用して製造した。
[0247] 実施例 60
(lR)-l-(l-ナフチル) -N-{[4-フエニル -1- (トリフルォロアセチノレ)ピロリジン- 3-ィル]メ チル }エタンァミンより実施例 57と同様にして造塩を行い (1R)-1-ひ-ナフチル) -N-{[4- フエニル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミン塩酸塩を製造 した。
[0248] 実施例 61
DMSO 2.35 mLのジクロロメタン 25 mL溶液に、 _78°Cにてォキサリルクロリド 1.4 mL を滴下し 20分間攪拌した。（1 -ァセチル _4 -フヱニルピロリジン _3_ィル)メタノール 1.21 gのジクロロメタン 10 mL溶液を加え 30分攪拌し、トリェチルァミン 7.0 mLを加え 20分攪 拌した。反応液を氷水 100 mLに空けクロ口ホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を留去し得られた残渣にジクロロェタン 22 mL、（1R)_(+)_1_ナフチルェチル ァミン 0.71 g、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2.63 g、酢酸 0.24 mLを加え室温に て 3日間攪拌した。反応終了後、水 50 mL飽和重曹水 50 mLを加えクロ口ホルムで抽 出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム-メタノール）で精製し、（1R)-N-[(1-ァセチル -4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチ ノレ] -1-(1-ナフチル)エタナミン 726 mgを無色油状物として得た。酢酸ェチル 10 mL、 4 M塩ィヒ水素/酢酸ェチル 0.5 mLを加えた溶液を濃縮した。結晶化（酢酸ェチル -へキ サン）により（1R)_N_[(1 -ァセチル- 4_フエニルピロリジン _3_ィル)メチル ]-l-(l-ナフチ ル)エタナミン塩酸塩 574 mgを無色固体として得た。
[0249] 実施例 62
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力 ルバメート 300 mgの THF 6 mL溶液にトリェチルァミン 0.29 mL、ピバル酸クロリド 0.13 mLをカ卩ぇ室温にて 3時間攪拌した。反応終了後、水 20 mLを加え THFを留去した。酢 酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後に有機層を 濃縮した。得られた残渣に 4M塩化水素/酢酸ェチル 10 mLをカ卩ぇ 50°Cにて 4時間攪 拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム-メタノール）で精製、結晶化（ジェチルエーテル-酢酸ェチル）し、 (1
R)-N-{[l-(2,2-ジメチルプロパノィル) -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }-1-(1-ナ フチル)エタナミン塩酸塩 92 mgを無色結晶として得た。
[0250] 実施例 63
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力 ルバメート及び対応する原料より実施例 62と同様にして (1R)-1-ひ-ナフチル) -N-K4- フエニル- 1 -プロピオニルピロリジン- 3-ィル)メチル]エタナミン塩酸塩を製造した。
[0251] 実施例 64
2 -ヒドロキシ- 2_メチルプロパン酸 192 mgのァセトニトリル 8 mL溶液に WSC '塩酸塩 392 mg、 HOBt 62 mg、 tert-ブチル [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ]{[4_フエニルピロリジ ン _3_ィル]メチル }力ルバメート 400 mgをカ卩ぇ 60°Cにて 12時間攪拌した。反応終了後 、水 30 mLを加えァセトニトリルを留去した。酢酸ェチルで抽出し有機層を濃縮後、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-酢酸ェチル）で精製し た。更に酢酸ェチル 2 mL、 4M塩化水素/酢酸ェチル 0.5 mLを加え 60°Cにて 4時間攪 拌した。反応終了後、飽和重曹水で中和後酢酸ェチルで抽出、濃縮後得られた残 渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製し 4M塩 化水素/酢酸ェチルで処理後、結晶化（酢酸ェチル -へキサン）し、 2_メチル -1-[3_({[ (lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル ]_1 -ォキソプ 口パン- 2-オール塩酸塩 43 mgを無色固体として得た。 [0252] 実施例 65
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ][(4 -フエニルピロリジン _3_ィル)メチル]力 ノレバメート 500 mgの THF10 mL溶液にクロロ蟮酸ェチル 0.34 mLを加え 50°Cにて攪 拌した。トリェチルァミン 0.24 mL、水 20 mLを加え溶媒を留去した。酢酸ェチルで抽 出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣を 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル溶液で処理し酢酸ェチル -へキサンで再結晶し、 3_({[(1R)_ ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_カルボン酸ェチル塩 酸塩 312 mgを無色結晶として得た。
[0253] 実施例 66
tert-ブチノレ [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ][(4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル]力 ルバメート 215 mgおよびジクロロメタン 5 mLの混合物に、イソシアン酸フエニル 119 mg を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、 1M塩酸で洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製し粗 tert-ブチル - ( ァニリノカルボニル) -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチ ル]カーバメート 270 mgを無色固体として得た。得られた化合物を酢酸ェチル 5 mLに 溶解し、 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル 1 mLを加え、室温で終夜撹拌した。生じた固体を ろ取し、 3_({[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル) _N,4_ジフヱニルピロリジン _1_ カルボキサミド塩酸塩 56 mgを白色固体として得た。
[0254] 実施例 67
1_ァセチルビペリジン- 4_カルボン酸 318 mgの酢酸ェチル 8.0 mL溶液にクロロギ酸 ェチル 0.18 mL、トリエチノレアミン 0.52 mL、 tert-ブチル [(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル] [(4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル]力ルバメート 400 mgを順次加え室温にて 30分 間攪拌した。水 10 mL加え酢酸ェチルで抽出した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製した。 4M塩化水素/ 酢酸ェチルで処理、濃縮乾固し (1R)-N_({1_[(1_ァセチルビペリジン- 4_ィル)カルボ ニル] _4_フエニルピロリジン- 3 -ィル }メチル ナフチル)エタナミン塩酸塩 75 mg を淡桃色固体として得た。 [0255] 実施例 68
参考例 78にて高極性溶出分より得られた N_[(1R)_1_ひ-ナフチル)ェチル ]_2 -ォキ ソ -4-フエニルピロリジン- 3-カルボキサミド 100 mgの THF 5 mL溶液に、ボラン- THF 錯体（1M THF溶液） 0.84 mLをカ卩え、一終夜加熱還流した。反応液を室温にまで下 げ、塩酸を加え反応液を酸性とし、 30分間加熱還流した。再び反応液を室温にまで 下げ、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性とし、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール-アンモニア水）で精製した。常法 に従いフマル酸塩とした後、エタノール-酢酸ェチルより結晶化し、（lR)-l-(l-ナフチ ル) -N-K4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル]エタナミンニフマル酸 58 mgを無色固体 として得た
[0256] 実施例 69
「ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)] 2001 年、第 66卷、 ρ.1403〜1412の手法に準じて、 tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチノレ)ェチ ル] [(4-フエニルピロリジン- 3-ィル)メチル]力ルバメート 215 mg、クロ口ベンゼン 113 mg 、トノレェン 3 mLの混合物に、カリウム tert-ブトキシド 231 mgを加え、封管中 135°Cで 36 時間加熱した。反応液を放冷し、酢酸ェチルで希釈した。有機層を 1M塩酸で洗浄し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し tert-ブチル [(1，4 -ジフエ ニルピロリジン- 3-ィル)メチル ][(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]力ルバメート 85 mgを無 色油状物として得た。得られた化合物を酢酸ェチル 2 mLに溶解し、 4M塩化水素/酢 酸ェチル 1 mLを加え、室温で 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固 体をろ取し、（1R)_N-[(1，4-ジフエニルピロリジン- 3-ィル)メチル ナフチル)エタ ナミン二塩酸塩 30 mgを紫色固体として得た。
[0257] 実施例 70
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル ][(4 -フエニルピロリジン _3_ィル)メチル]力 ルバメート 500 mgの THF 10 mL溶液に塩化メタンスルホニル 0.26 mLを加え 50°Cにて 攪拌した。トリェチルァミン 0.24 mL、水 20 mLを加え溶媒を留去した。酢酸ェチルで 抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残 渣を 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液で処理し酢酸ェチル -へキサンで再結晶し、 (1R)- N- (メチルスルホニル) -4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }- 1- (1-ナフチノレ)エタ ナミン塩酸塩 294 mgを無色結晶として得た。
[0258] 実施例 71
実施例 61と同様にして (lR)_(+)-(l_ナフチル)ェチルァミンに代わり対応する (1R)-1 _(3 -メトキシフエニル)エタナミンを使用して (1R)-N-[(1-ァセチル -4-フエニルピロリジ ン -3-ィル)メチル ]-1-(3_メトキシフエニル)エタナミン塩酸塩を製造した。
[0259] 実施例 72
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力 ルバメート 10.8 mg、酪酸 2.6 mg、 HOBt3.4 mg、トリェチルァミン 3·5 μ L、 1-メチルビ 口リジン- 2-オン 60 μ L及び DMF 0.8 mLの混合物に室温にて PS-カルボジイミド（PS- Carbodiimide) (ァルゴノートテクノロジ一社、米国） lOOmgを加え 15時間撹拌した。反 応液に室温にて MP-カルボネート（MP-Carbonate) (ァルゴノートテクノロジ一社、米 国） 50 mg及び PS-イソシァネート（PS-Isocyanate) (ァルゴノートテクノロジ一社 (Argon aut Technologies) 50 mgを加え 4時間攪拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮 し粗生成物として tert-ブチル [(1-ブチリル- 4-フエニルピロリジン 3-ィル)メチル ][1-(1 -ナフチル)ェチル]力ルバメートを得た。得られた粗生成物のメタノール溶液 0.5 mLに 室温にて 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 0.5 mLを加え 15時間撹拌した。反応液を減 圧下濃縮し、（1R)-N-[(1-ブチリル- 4-フエニルピロリジン _3_ィル)メチル ナフ チル)エタナミン塩酸塩 9.6 mgを得た。
[0260] 実施例 73
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力 ルバメート 12.9 mg、 3 -メトキシカルボニル安息香酸 6.3 mg、 HOBt 4.1 mg及び DMF 1 mLの混合物に室温にて PL-DCCレジン（PL-DCC Resin) (ポリマー 'ラボラトリーズ 社、英国） 75 mgをカ卩ぇ 15時間撹拌した。反応液に室温にて MP -カルボネート（MP-C arbonate) (ァルゴノートテクノロジ一社、米国） 50 mg及び PS-イソシァネート（PS_Isocy anate) (ァルゴノートテクノロジ一社、米国） 50 mgをカ卩ぇ 4時間攪拌し、反応液を濾過 した。濾液を減圧下濃縮し粗生成物としてメチル 3_{[3_({(tert-ブトキシカルボニル) [( 1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル} ベンゾエートを得た。得られた粗生成物のメタノール溶液 0.5 mLに室温にて 4M塩化 水素/酢酸ェチル溶液 0.5 mLを加え 15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗生 成物として 3_{[3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1_ィル]カルボ二ル}安息香酸メチルを得た。得られた粗生成物の THF溶液 0.5 mLに メタノール 0.5 mL及び 2M水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを室温にて加え 50°Cにて 15 時間撹拌した。反応液に 1M塩酸を 1.1 mLカ卩ぇ減圧下濃縮した。得られた残渣を分 取高速液体クロマトグラフィー（メタノール 0.1%蟻酸水溶液）で精製し 3-{[3-({[(lR)_ 1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}安息 香酸 5.2 mgを得た。
[0261] 実施例 74
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }力 ルバメート 9.9 mg、 2-クロ口べンズアルデヒド 4.9 mg、酢酸 50 μ L及び DMF 0.5 mLの 混合物に室温にて MP-トリァセトキシ水素化ホウ素（MP-Triacetoxyborohydride) (ァ ルゴノートテクノロジ一社、米国） 75mgをカ卩ぇ 15時間撹拌した。反応液に室温にて PS -イソシァネート（PS-Isocyanate) (ァルゴノートテクノロジ一社、米国） 50 mgを加え 4時 間攪拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し粗生成物として tert-ブチル
2_クロ口ベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }[1-(1_ナフチル)ェチル]力 ルバメートを得た。得られた粗生成物のメタノール溶液 0.5 mLに室温にて 4M塩ィ匕水 素/酢酸ェチル溶液 0.5 mLを加え 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた 残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール一 0.1%ギ酸水溶液）で精製し (1R)- N_{[1_(2_クロ口ベンゾィル )-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル ナフチノレ)ェ タナミン 3.3 mgを得た。
[0262] 実施例 75
1_ベンジル -3_({[tert-ブチル (ジフヱニル)シリル]ォキシ }メチル )_4_メチルピロリジン より、参考例 16と同様にして脱べンジルイ匕反応を行った後、参考例 2、参考例 3、実 施例 1と同様にしてトリフルォロアセチル化、脱 TBDPSィ匕、酸化、還元的アルキル化 及び造塩を順次反応を行い、（1R)-N_{[4-メチル -1- (トリフルォロアセチル)ピロリジン _3_ィル]メチル }-1-(1_ナフチル)エタナミン 'シユウ酸塩を合成した。
[0263] 実施例 76
1_ベンジル -3-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル )_4_[3- (トリフルォロメ チル)フエニル]ピロリジンより、それぞれ対応する原料より参考例 16と同様にして脱べ ンジル化反応を行った後、参考例 2、参考例 3、参考例 69、実施例 57と同様にしてト リフルォロアセチル化、脱 TBS化、酸化、還元的アルキル化及び造塩を順次反応を 行レ、、（1R)-1-(1ナフチル) -N-({1- (トリフルォロアセチル )-4-[3_ (トリフルォロメチル)フ ェニル]ピロリジン- 3-ィル }メチル)エタナミン塩酸塩を合成した。
[0264] 実施例 77
(1R)-1-(1ナフチル) -N-({1- (トリフルォロアセチル )-4-[3- (トリフルォロメチノレ)フエ二 ル]ピロリジン- 3-ィル }メチル)エタナミンより、参考例 4(3)、参考例 5、参考例 18、実施 例 2と同様にして Boc化、加水分解、ァセチル化及び脱 Boc化を順次行レ、、 (lR)-N-({ 1-ァセチル -4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピロリジン- 3-ィル }メチル )-1-(1-ナフ チル)エタナミン塩酸塩を製造した。
[0265] 実施例 78
アジピン酸モノェチルと tert-ブチル [(4-ベンジルピロリジン- 3-ィル)メチル ][1-(1- ナフチル)ェチル]力ルバメートより、参考例 19、参考例 20、実施例 5と同様にしてアミ ド化、加水分解及び脱 Bocィヒを順次行レ、、 6-[3_ベンジル- 4_({[(1R)-1-(1-ナフチル） ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン _1_ィル] -6-ォキソへキサン酸 ·塩酸塩を製造した。
[0266] 実施例 79
実施例 75の製造途中にて得られた (1R)-N_{[4-メチル _1_ (トリフルォロアセチル)ピ ロリジン_3_ィル]メチル}-1-(1_ナフチル)ェタナミンを用ぃて参考例4 (3)、参考例 5と 同様にして Boc化、加水分解を順次行った後、無水コハク酸を無水アジピン酸に代え た以外は実施例 9と同様の手順にて反応を行い 6- [3-メチル -4-({[(lR)- 1 -ひ-ナフチ ノレ)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン _1_ィル] -6-ォキソへキサン酸を製造した。
[0267] 実施例 80
1-べンジル-4-(¾6 -ブチル(ジフヱニル)シリル]ォキシ}メチル)-3,3-ジメチルピロリ ジンを用い参考例 16に示す脱ベンジル化反応を行った後、参考例 2、参考例 3、実 施例 1と同様にして順次反応を行レ、、（lR)_N-{[4，4-ジメチル -1- (トリフルォロアセチ ル)ピロリジン _3_ィル]メチル }-1-(1_ナフチル)エタナミンシユウ酸塩を製造した。
[0268] 実施例 81
tert -ブチノレ [(1R)_1_(1_ナフチル)ェチル] (ピロリジン- 3-ィルメチル)力ルバメート 12 4 mgの THF 8.0 mL溶液に塩化ベンゾィル 45 μ 1を加え、室温で一終夜攪拌した。飽 和重曹水 20 mLを加え、溶媒を留去した。酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣を 4M塩化水素/酢酸ェチ ルで処理しイソプロパノール-ジェチルエーテルで再結晶し、（1R)-N_[(1-ベンゾィル ピロリジン- 3-ィル)メチル ]-1-(1-ナフチル)エタナミン塩酸塩 100 mgを無色結晶で得 た。
[0269] 実施例 82
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] (ピロリジン- 3-ィルメチル }力ルバメートと 対応する原料より実施例 64と同様にして、順次アミド化、脱 Boc化して 4-{[3-({[1-(1- ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}安息香酸メチル塩酸 塩を製造した。
[0270] 実施例 83
実施例 82の製造途中にて得られた 4- {[3_({(tert_ブトキシカルボニル) [(1R)- 1-ひ-ナ フチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン-トイル]カルボ二ル}安息香酸メチルを用いて 参考例 20、実施例 5と同様にして加水分解、脱 Bocィ匕を順次行い 4-{[3-({[(lR)-l-(l_ ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}安息香酸塩酸塩を製 造した。
[0271] 実施例 84
N-[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル] - 5-ォキソ -1-フエニルピロリジン- 3-カルボキサミド 300 mgの THF 6.0 mL溶液にボラン-ジメチルスルフイド錯体 0.34 mLをカロえ、 60°Cに て 1時間攪拌した。次いで 1M塩酸 7 mLをカ卩ぇ 1.5時間攪拌した。反応終了後、溶媒 を留去し 1M塩酸 20 mLを加え酢酸ェチルで洗浄後、水層にを 1M水酸化ナトリウムで 中和し酢酸ェチルで抽出した。有機層の溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製後フマル酸塩とし (lR)-l-(l- ナフチル) _N_[(1_フエニルピロリジン _3_ィル)メチル]エタナミンフマル酸塩 125 mgを 無色固体として得た。
[0272] 実施例 85
(lR)-(+)_(トナフチル)ェチルァミンに代わり対応する (1R)_ト (3 -メトキシフエニル)ェ タナミンを使用して 5_ォキソ _1_フエニルピロリジン _3_カルボン酸と参考例 96、実施 例 84と同様にして順次反応を行レ、、（1R)-1_(3 -メトキシフヱニル) -N-K1-フエニルピロ リジン- 3-ィル)メチル]エタナミンフマル酸塩を製造した。
[0273] 実施例 86及び実施例 87
1-ベンジル -5-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸 1.16 gの DMF 20 mL溶液に WSC '塩 酸塩 2.0 g、 HOBt 859 mgを加え、室温にて 30分間攪拌した。次いで (1R)_1_ナフチ ルェチルァミン 1.1 gをカロえ、 60°Cにて攪拌した。反応終了後、水 100 mLをカロえ、酢 酸ェチルで抽出し 1M塩酸で洗浄した。有機層を濃縮し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノーノレ）で生成後、酢酸ェチル -へキサンで 再結晶し、（3R)-1-ベンジル -N-[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル ]-5-ォキソピロリジン- 3- カルボキサミド及び (3S)-1-ベンジル -N-[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル ]-5-ォキソピロリ ジン- 3-カルボキサミドを 856 mg及び 831 mg (立体は未確認)得た。得られた両化合物 をそれぞれ実施例 84と同様にして還元を行レ、、フマル酸で造塩しエタノール -酢酸 ェチルで再結晶し (1R)-N-{[(3S)_1_ベンジルピロリジン- 3-ィル]メチルト 1-(1_ナフチ ル)エタナミンフマル酸塩及び (1R)_N_{[(3R)_1_ベンジルピロリジン- 3-ィル]メチル }_1 ナフチル)エタナミンフマル酸塩を得た。
[0274] 実施例 88
5_ォキソ _1_フエニルピロリジン _3_カルボアルデヒド 0.53 gのジクロロェタン 10 mL溶 液に (1R)_1_(3 -メトキシフヱニル)エタナミン 508 mg、酢酸 0.1 mLをカロえ、室温にて 1時 間攪拌した。次いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.8 gを加え室温にて一終夜 攪拌した。水 40 mLカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を濃縮し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール）で精製、 4M塩化水素/酢 酸ェチルで処理、濃縮乾固し 4-({[(lR)-l_(3-メトキシフエニル)ェチル]アミノ}メチル)- 1 -フエニルピロリジン _2_オン塩酸塩 161 mgを無色固体として得た。
[0275] 実施例 89
1_ベンジル -5-ォキソピロリジン- 3-カルボアルデヒドと (1R)-1-ナフチルェチルァミン より実施例 88と同様にして 1_ベンジル- 4_({[(1R)-1-(1-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ノレ)ピロリジン -2-オン塩酸塩を得た。
[0276] 実施例 90
1 -シクロへキシル _5_ォキソピロリジン _3_カルバルデヒドと (1R)-1-ナフチルェチル ァミンより実施例 88と同様にして 1-シクロへキシル -4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル] アミノ}メチル)ピロリジン- 2-オン塩酸塩を得た。
[0277] 実施例 91
tert-ブチル [(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル ]{[(3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メ チル }力ルバメートを実施例 2と同様にして脱 Boc化を行い (1R)-1-ひ-ナフチル) -N-{[( 3R,4S)-4-フエニルピロリジン- 3-ィル]メチル }エタナミン二塩酸塩を製造した。
[0278] 上記実施例例：!〜 91の方法と同様にして、実施例化合物 92〜363をそれぞれ対 応する原料を使用して製造した。表 22〜78に実施例化合物の構造及び物理化学 的データを示す。
[0279] また、表 79〜99に本発明化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製 造法や実施例に記載の方法、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法 を用いることにより容易に合成することができる。
[0280] [表 4]
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
5]
Figure imgf000105_0001
0822
Figure imgf000106_0001
[0283] [表 7]
esc - di SI οει
Nノ
ZLi ： dd r
8 ： d3 6ZI
8lt7 ： dH 11
901
T6860C/900Zdf/X3d SZ.CZl/900∑: OAV
Figure imgf000108_0001
901-
T6860C/900Zdf/X3d SZZ.£Zl/900Z OAV
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
[0287] [表 11]
Figure imgf000110_0001
REx RSyn R2 DATA
149 5 EP 499
150 5 EP 449
151 5 EP 445
152 5 FP 467
F 表 12]
R 0 γθγ^
Figure imgf000110_0002
[0289] [表 13]
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
[0290] [表 14]
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
15]
Figure imgf000113_0001
[0292] [表 16]
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0003
[0293] [表 17]
Figure imgf000114_0001
REx RSyn R R2 DATA
51 51 Bn FP： 464
52 52 Et EP： 352
174 51 Bn EP： 410
175 51 Et EP： 402
176 51 Bn XXMe EP： 410
177 51 Bn XJN°2 EP： 441
178 52 Et EP： 402
179 51 Bn FP： 414
180 51 Et EP： 348 18]
Figure imgf000115_0001
REx RSyn R R2 DATA
53 53 Bn FP： 617
18】 53 Et EP： 505
182 53 Bn EP： 563
Figure imgf000115_0002
183 53 Et EP： 555
184 53 Bn EP： 563
185 53 Bn JN°2 EP： 594
186 53 Et EP： 555
187 53 Bn FP： 567
188 53 Et EP： 501 19]
Figure imgf000116_0001
REx RSyn R2 DATA
54 54 Ph FP： 470
189 54 EP： 488
55 55 EP： 484
190 54 EP： 506
F
191 54 FXTF EP： 506
56 56 FP： 460
57 57 FP： 471 20]
Figure imgf000117_0001
REx RSyn R2 DATA
58 58 Ph FP： 356
192 58 EP： 374
59 59 EP： 374
60 60 EP： 374
193 58 MeX) EP： 370
194 58 EP： 392
F
195 58 EP： 392
1 6 58 FP： 346
197 58 X) FP： 357
21]
Figure imgf000118_0001
REx RSyn R2 DATA
198 53 EP： 527
199 53 EP： 527
200 53 EP： 527
201 53 EP： 523
202 53 EP： 545
F
203 53 FXTF EP： 545
61 61 FP： 499
204 61 FP： 510
22]
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0001
舊
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0001
〕〔 〔IOS
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0001
雷 09
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0001
〔〕eos
Figure imgf000124_0001
〔さ eo∞
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000125_0001
ss [ozm [9οεο]
Figure imgf000126_0001
1721.
l6860C/900idf/X3d FP： 473； NMRl： 1.07 (3H, s), 1.13 (3H, s)， 1.61-1.77 (5H， m), 2.13-2.27 (2H， m)， 2.78 (2H, m), 2.98-3.15 (2H, m), 3.27-3.60 (2H, m), 3.67-3.84 (IH, m), 4.09-4.13 (IH, m), 5.33 (IH, brs),
116 9 H02C-C(Me)2-(CH2)2- 7.02-7.04 (IH, m), 7.11 -7.21 (4H, m)， 7.55-7.64 (3H, m), 7.91-8.02 (3H, m), 8.18-8.22 (IH, m)， 9.21 (0.5H, brs), 9.43 (0.5H, brs), 9.95 (IH, brs), 12.13 (IH, brs)； Sal： HC1
FP : 459 ; NMRl： 1.03 (3H, s), 1.04 (3H, s)， 1.61-1.65 (3H, m), 2.43-2.59 (1H， m), 2.67-2.92 (3H， m), 2.99-3.16 (2H, m), 3.28-3.39 (1H， m), 3.56-3.65 (IH, m), 3.71-3.76 (0.5H, m). 3.81 -3.85 (0.5H, m), 4.08-4.12 (IH, m), 5.34 (IH, brs),
117 9 H02C-C(Me)2CH2- 7.04-7.06 (IH, m)， 7.10-7.14 (IH, m),
7.16-7.20 (3H, m)， 7.57-7.65 (3H, m), 7.90 (I H, d, J = 7.2 Hz), 7.96 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.00-8.05 (IH, m), 8.16-8.22 (IH, m), 9.21 (0.5H, brs), 9.39 (0.5H, brs), 9.90 (IH, brs), 11.88 (IH, brs)； Sal： HC1
FP： 569； NMR 1： 1.56 (1.5H, d, J = 6.5 Hz), 1.65 (1.5H, d, J = 6.5 Hz), 2.73-2.89 (2H, m), 3.11 -3.23 (IH, m), 3.28-3.70 (6.5H, m), 3.87-3.92 (0.5H, m), 4.12-4.14
C02Me 一 (0.5H, m), 4.20-4.23 (0.5H, m), 5.31
(0.5H, brs), 5.38 (0.5H, brs), 7.11-7.21
118 8
(5H, m), 7.32 (IH, d, J == 8.1 Hz), 7.41-7.69 (10H, m), 7.75-7.83 (1H， m)， 7.93-8.04 (2H, m), 8.15-8.17 (0.5H. m), 8.23 (0.5H, d， J = 8.0 Hz). 9.24 (1H， brs), 9.75 (0.5H, brs), 9.91 (0.5H, brs)； Sal： HC1 31]
Figure imgf000128_0001
^¾80s [εε挲] [δοεο]
Figure imgf000129_0001
LZY
l6860€/900idf/X3d SZ.£Zl/900∑ OAV //:U O Ϊ6860ε900ί1£ SZ/-S900ZAV
Figure imgf000130_0001
sOIe
Figure imgf000131_0001
[9Zm ίΖΙΖΟ]
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000132_0001
οεΐ·
T6860C/900Zdf/X3d SZ.CZl/900Z OAV //:U O Ϊ6860ε900ί1£ SZ/-S900ZAV
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
els
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
〔^〕 s§6ε
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0001
〔〕 §s9εοΐ FP： 537 ； NMRl ： 1.62 (3H, d, J = 5.8 Hz),
1.86-1.95 (2H, m), 2.68-2.77 (5H, m), 3.03-3.21 (3H, m), 3.62-3.71 (I H, m), 4.00-4.04 (3H, m), 5.33 (IH, brs), 7.07-7.10 (2H, m), 7.18-7.19 (3H,
139 38 H02C^^ m), 7.31 (IH, d, 8.1 Hz), 7.38 (IH, d, J = 8.0
Hz), 7.55-7.63 (3H, m), 7.83-8.02 (5H, m), 8.19-8.21 (IH, m)， 9.22-9.31 (IH, brm), 9.89 (IH, brs), 12.75 (IH, brs)； Sal： HCl
39 39 EP： 523 ； Sal： HCl
140 39 EP： 509 ； Sal： HCl
40 40 H02C-CH2- FP： 433 41]
Figure imgf000138_0001
42]
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0001
〔〕6ΐεο
Figure imgf000140_0001
[0320] [表 44]
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0003
[0321] [表 45]
[9 m ίΖΖΖΟ]
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0001
6 1-
T6860C/900Zdf/X3d SZ.CZl/900Z OAV //:U O Ϊ6860ε900ί1£ SZ/-S900ZAV
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
ε2εο
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000144_0001
EX Syn R2 DATA
167 9 FP： 491
168 9 FP： 487 ； Sal： HCl
169 9 FP： 541 ： Sal： HCl
Figure imgf000144_0002
FP： 509； NMRl ： 1.07 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.62 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.10-2.30 (IH, m), 2.70-3.00 (3H, m)， 3.02-3.25 (IH, m), 3.25-3.65 (3H, m), 3.72-3.85 (IH, m)， 4.05-4.15 (IH, m),
362 9 5.30-5.42 (IH, m), 6.92-7.12 (2H, m), 7.22-7.34 (IH, m), 7.53-7.67 (3H, m), 7.85 (I H, dd, J = 7.0, 15.0 Hz),
F
7.96 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.98-8.05 (I H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 9.09 (0.5H, brs), 9.25 (0.5H, brs), 9.71 (IH, brs), 12.12 (IH, brs)： Sal： HCl 49]
Figure imgf000145_0001
EX Syn R2 DATA
170 31 FP： 505； Sal： HCl
FP : 501； NMR 1 : 1.64 (3H， d， J = 6.6 Hz)， 2.21 (3H, s)， 2.80-2.87 (3H, m), 3.05-3.1 1 (IH, m), 3.65 (2H, m), 3.79-3.84 (IH, m), 4.14 (I H, m), 5.35 (IH, brs),
171 31 6.90 (IH, d， J = 7.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.09 (IH,
t, J = 7.5 Hz), 7.39-7.49 (2H, m)， 7.57-7.64 (3H, m)， 7.95-8.03 (3H, m), 8.20-8.23 (IH, m), 9.41 (I H, brs), 10.05 (IH, brs), 12.92 (IH, brs) ； Sal： HCl
172 31 FP： 555； Sal： HCl
FP： 523； NM 1 ： 1.63 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.77-2.90 (I H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.43 (IH, dd, J = 9.0, 17.5 Hz), 3.60-3.76 (2H, m)， 3.81-3.90 (IH, m), 4.06-4.18 (IH, m), 5.32-5.44 (I H, m), 7.00-7.10 (2H,
173 31 m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.42 (IH, dd, J = 3.0, 12 Hz),
F 7.47 (IH, dd, J = 3.0, 12 Hz), 7.55-7.65 (3H, m), 7.87
(IH, d， J = 7.0 Hz), 7.97 (I H, d, J = 8.0 Hz), 7.99-8.05 (IH, m), 8.17-8.24 (I H, m), 9.23 (IH, brs), 9.75 (IH, brs), 12.6 (IH, brs)； Sal： HCl 50]
Figure imgf000146_0001
〕¾〕 § 〔0ΐ
寸
Figure imgf000147_0001
〔〕 〔∞2εοs
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
/ O900iAV sin:7:/ί¾1£ Ϊ6860ε900
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
οεεο
Figure imgf000150_0003
Figure imgf000150_0001
[99¾ [τεεο]
Figure imgf000150_0004
Figure imgf000150_0002
8171.
T6860C/900Zdf/X3d SZ.CZl/900Z OAV
/ Oz90sAV s:/71£ Ϊ6860ε900ζ&
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
^seeeZ9
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0001
〔〕∞s
Figure imgf000153_0001
Hrm；a-,..
NM1127 (3H) EPRl 11； m-..,,
(2156167H) 2652H () m m--,.,, ..，.
(5H) 367 (】H) m m-..,,.，,
(I b) 380415 () 5205H E0Ctrm m2---,..,,..,
75075 (H) ( m m--,,,..,..
(3H 818 (IH) Sl 7)；： ma m-..,.,, εεο5
U O/-S900ZAV//: Ϊ6860ε900ί1£
§s〔〕9εεο
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
61]
Figure imgf000156_0001
62]
Figure imgf000157_0001
63]
Figure imgf000158_0001
64]
Figure imgf000159_0001
65]
Figure imgf000160_0001
66] ξθί ノ, つ Z0H
ΙΛΙ £L
ΘΙΛΙ
£ί ίθί
ΘΙΛΙ
八 。2 OH
ίί
0つ ¾H
ί \ ζ ϊί ΙΟί
ό。2 OH
£L 00£
3 人 aiAl
£L 66Ζ
3|Λ|人 S|A|
iL S6Z
ΘΙΛΙ
6S ίί L6Z ίί 96Ζ
ΘΙΛΙ
iL ςβζ つ iL Ρ6Ζ
H
691
T6860C/900Zdf/X3d Sr .CZl/900Z: OAV
[89拏] [^εο]
Figure imgf000162_0001
091-
I6860C/900idf/X3J
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
69]
[oim [9 εο]
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000164_0001
l6860m00Zd£/13d ¾ §0
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
6 εοεζ
s雷
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
〕 〔sさ
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
7]
Figure imgf000170_0001
〔〕 〔 εο8卜 =- '' ' ' '' '
'' ' '
Figure imgf000171_0001
Nl2): m :- .,.,
(12H) 20517 (IH m--.,,.,..
(2H) 2247IH 272937 m m--,...,..
300315 (2H) 320350 (IH m m--,..,,..,
(IH) 525371H)5 ( m m--,..,,..
76767) 795 (3H5H811 m m--.,..,,.,
8H 83 H24 (I J) mz =,.,,.,
b60H 9350 (IH) 99112 (Ir--,,..,..
Sl HCl；ra ≤£6
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0002
¾ w6S∞S
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0004
[0360] [表 84]
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000175_0003
[0361] [表 85]
Figure imgf000176_0001
[0362] [表 86]
No -(R)m No -(R)m No -(R)m No -(R)m
93 2-F 101 2-N02 109 4-C02Me 117 2,4-diF
94 4-F 102 3-N02 110 2-Me 118 2,5-diF
95 2-C1 103 4-N02 111 4-Me 119 2,6-diF
96 3-C1 104 2-CN 112 2-OMe 120 3,4-diF
97 4-C1 105 3-CN 113 3-OMe 121 3,5-diF
98 2-Br 106 4-CN 114 4-OMe 122 3,6-diF
99 3-Br 107 2-C02Me 115 2-CF3
100 4-Br 108 3-C02Me 116 4-CF3
[0363] [表 87]
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0002
[0364] [表 88]
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0003
[0365] [表 89]
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0004
[0366] [表 90]
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000179_0003
Figure imgf000179_0001
[0368] [表 92]
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
[0369] [表 93]
Figure imgf000181_0001
4]
Figure imgf000182_0001
No -(R)m No "(R)m No -(R)m No -(R)m
285 2-F 293 2-N02 301 4-C02Me 309 2,4-diF
286 4-F 294 3-NO2 302 2-Me 310 2,5-diF
287 2-C1 295 4-NO2 303 4-Me 311 2,6-diF
288 3 -CI 296 2-CN 304 2-OMe 312 3,4-diF
289 4-C1 297 3-CN 305 3-OMe 313 3,5-diF
290 2-Br 298 4-CN 306 4-OMe 314 3,6-diF
291 3 -Br 299 2-C02Me 307 2-CF3
292 4-Br 300 3-C02 e 308 4-CF3
[0371] [表 95]
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0003
[0372] [表 96]
Figure imgf000183_0001
No -(R)m No -(R)m No - (R)m No -(R)m
328 2-F 336 2-N02 344 4-C02Me 352 2,4-diF
329 4-F 337 3-NO2 345 2-Me 353 2,5-diF
330 2-C1 338 4-N02 346 4-Me 354 2,6-diF
JJ 1 3-C1 339 2-CN 347 2-OMe 355 3,4-diF
332 4-C1 340 3-CN 348 3-OMe 356 3,5-diF
333 2-Br 341 4-CN 349 4-OMe 357 3,6-diF
334 3 -Br 342 2-C02Me 350 2-CF3
335 4-Br 343 3-C02Me 351 4-CF3
[0373] [表 97]
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0003
[0374] [表 98] e
HZ
Figure imgf000184_0002
[表 99]
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0003
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 CaSR作動的調節作用に優れ、また、薬物相互作用を起こす懸 念のある CYP2D6の阻害作用との選択性に優れることから、 CaSRが関与する疾患（副 甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、高カルシウム血症等）の治療剤として有用で める。

Claims

請求の範囲
般式 (I)で示されるピロリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
Figure imgf000186_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A及び B：それぞれ独立して、 _C(R7)(R7a) -または _C(0)-。
R7及び R7a:それぞれ独立して、 _H、低級アルキル、ァリールまたは _C(0)OR°。
R°： -Hまたは低級アルキル。
X：単結合、 *_C(0)-、 *-OC(0)_、 *-N(R8)C(0)_または *_S(0) -。ただし、 *は R1への n
結合を示す。
R8： -H、低級アルキルまたは低級アルキレン -ァリール。
n : 0、 1または 2。
R1： -H、あるいは、それぞれ置換されてレ、てもよレ、C アルキル、低級アルケニル、ァ
1-12
リーノレ、ヘテロ環基またはシクロアルキル。
R2及び R3 :それぞれ独立して、 -H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OC(O)- R シクロアルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、ァリール、低級アルキレン-ァリ ール、ヘテロ環基または低級アルキレン-ヘテロ環基。ただし、 R2及び R3におけるァリ ール及びへテロ環基はそれぞれ置換されてレ、てもよレ、。
あるいは、 R2と R3は一体となってそれらが結合してレ、る炭素原子とともにそれぞれ置 換されていてもよいシクロアルキル環またはへテロ環を形成してもよい。
R4：それぞれ置換されてレ、てもよレ、ァリールまたはへテロ環基。
R5：低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキル。
R6： -H、低級アルキルまたはハロゲノ低級アルキル。
ただし、 R4が無置換フエニルの場合、 R2と R3の少なくとも一方は -Hではなレ、。 ] が _Hである請求の範囲 1記載の化合物。
R5カ^チルである請求の範囲 2記載の化合物。
A及び Bカ CH -である請求の範囲 3記載の化合物。
R3カ Hである請求の範囲 4記載の化合物。
R4が- 0_低級アルキルで置換されていてもよいァリールである請求の範囲 5記載の化 合物。
R2が、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される基 で置換されてレ、てもよレ、フエニルである請求の範囲 6記載の化合物。
RLX-が、 HO C-低級アルキレン- OC(0)- ; HO C-低級アルキレン- C(0)- ; (-CO H で置換されたシクロアルキル) -OC(O)-； (-CO Hで置換されたシクロアルキル) -C(O)-
； -CO Hで置換されさらにハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0-低級アルキルか らなる群より選択される基で置換されていてもよいフエニル；（-CO Hで置換されさら にハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0-低級アルキルからなる群より選択される 基で置換されてレ、てもよレ、フエニル） -OC(0)-；または（-CO Hで置換されさらにハロ ゲン、ハロゲノ低級アルキル及び- 0-低級アルキルからなる群より選択される基で置 換されてレ、てもよレ、フエニル) -NHC(O)-である請求の範囲 7記載の化合物。
4-({[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
3_(5_{[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1_ィル]カルボ二ル}_2_フリル)チォフェン- 2-カルボン酸、
6_{(3S，4S)_3_({[(1R)_1_(1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチル )-4-[3_ (トリフルォロメチル） フエニル]ピロリジン- 1-ィル }-6-ォキソへキサン酸、
4_[(3S,4S)-3-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロリジン _1_ ィル]安息香酸、
3,3_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸、
4_({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリジン- 1- ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、 2,2_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソペンタン酸、
4_[({(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-[3_ (トリフルォロメチル )フヱニル]ピロリジン- 1-ィル }カルボニル)ォキシ]安息香酸、
4_({[(3S,4S)-3-(3_フルオロフェニル )-4-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル） ピロリジン-トイル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
4- ({[(3S,4S)-3-(3-メチルフエ二ル)- 4- ({[(1R)- 1- (1-ナフチノレ)ェチル]アミノ}メチノレ)ピ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
4-({[(3S,4S)-3-(2,3-ジフルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチ ル)ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
3,5-ジフルォロ-4-[(33，43)-3-({[(1尺)-1-(1-ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フェニ ルピロリジン- 1-ィル]安息香酸、
3-メトキシ -4-({[(3S，4S)-3-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
4- ({[(3S,4S)-3-({[l-(l-ベンゾチェン- 3-ィル)ェチノレ]アミノ}メチル )-4-フエニルピロリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}ォキシ)安息香酸、
5- [(3S,4S)-3-(3-フルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル)ピ 口リジン _1_ィル] -2，2-ジメチル -5-ォキソペンタン酸、
3 -メトキシ _4-({[(3S，4S)-3-(3-メチルフエニル) -4-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチノレ]アミ ノ}メチル)ピロリジン _1_ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
3,5_ジフルォロ-4-[(33，45)_3_(3-メチルフヱニル)-4-({[(11¾-1-(1_ナフチル)ェチル] アミノ}メチル)ピロリジン _1_ィル]安息香酸、
(lR)-l-(l-ナフチル) -N_({(3S，4S)_4 -フエニル _1_[4-(1H -テトラゾール -5-ィル)フエ二 ノレ]ピロリジン- 3-ィル }メチル)エタナミン、
2,2_ジメチル_5_[(35,43)-3-({[(11¾_1_(1_ナフチル)ェチル]ァミノ}メチル)-4-フヱニル ピロリジン _1_ィル] -5-ォキソへキサン酸、
3_メチル _4_({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )-4-フエ二ルビ 口リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、 3_クロ口- 4-({[(3S,4S)-3-({[(lR)_l_(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチル )_4 -フエニルピロ リジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
3_フルォロ -4-({[(3S，4S)_3_({[(lR)-l-(l-ナフチル)ェチル]アミノ}メチル )_4 -フエニル ピロリジン- 1-ィル]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸、
5_[(3S,4S)-3-(2，3 -ジフルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチ ノレ)ピロリジン _1_ィル] -2，2 -ジメチル- 5_ォキソペンタン酸、及び、
4_[(3S,4S)-3-(2，3 -ジフルオロフヱニル) -4-({[(lR)-l-(l_ナフチル)ェチノレ]アミノ}メチ ル)ピロリジン- 1-ィル] -3,5-ジフルォロ安息香酸
力 なる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容さ れる塩。
[10] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
[11] カルシウム感知受容体調節薬である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
[12] 副甲状腺機能亢進症治療薬である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
[13] 腎性骨異栄養症治療薬である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
[14] 高カルシウム血症治療薬である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
[15] カルシウム感知受容体調節薬、副甲状腺機能亢進症治療薬、腎性骨異栄養症治療 薬または高カルシウム血症治療薬の製造のための、請求の範囲 1記載の化合物また はその製薬学的に許容される塩の使用。
[16] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む
、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症または高カルシウム血症の治療方法。
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