WO2006123678A1 - ドロキシドパを含有する安定な錠剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a droxidopa tablet excellent in storage stability and ease of taking.
- Droxidopa is a drug mainly used to improve freezing and dizziness in Parkinson's disease patients and to treat orthostatic hypotension in patients with analysis. Droxidopa was difficult to tablet because it colored when combined with various excipients or additives such as binders and under humidification. Therefore, at present, only droxidopa preparations are commercially available as dry capsules and fine granules granulated with an organic solvent without using water, and capsules are prescribed for most patients.
- the dosage form that is most likely to be taken is tablets, and capsules are uncomfortable due to adhesion to the throat, etc.
- Tablets that are better to take than capsules especially because patients with Parkinson's disease, who take droxidopa, have many elderly people, and the proportion of patients whose swallowing ability has decreased due to the progression of the disease. It was desired to develop a tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity and does not cause discomfort and is easy to take and rapidly disintegrates in the oral cavity.
- Patent Document 1 discloses a rapidly disintegrating tablet containing polybutyl alcohol, and droxidopa is mentioned as a medicinal component that can be used.
- Patent Document 2 discloses a tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity, characterized by containing starch as a water-soluble excipient (binder), and mentions droxidopa as a medicinal ingredient. Yes.
- Patent Document 1 International Publication Pamphlet No. 01/064190
- Patent Document 2 International Publication Pamphlet No. 00/47233
- Patent Document 1 Hospital Pharmacy Vol.ll, No.3, 284-292 (1985)
- the problem to be solved by the present invention is to provide a droxidopa tablet excellent in storage stability and ease of taking.
- a tablet containing droxidopa as an active ingredient which contains at least one excipient selected from mannitol, lactose, erythritol, glucose, sucrose, crystalline cellulose and corn-derived starch.
- Binding power A tablet according to [4] or [5], which is a modified starch derived from corn;
- At least one excipient selected from mannitol, erythritol and lactose,
- Excipient The tablet according to any one of [14] to [17], wherein the specific gravity by weight of the total amount of starch derived from corn is 5: 5 to 9.5: 0.5;
- the granulated production intermediate is dried and has a moisture content of 1% by weight or less. Preparing a granular production intermediate;
- the present invention it has become possible to produce a droxidopa tablet that does not cause coloring and can maintain quality for a long period of time.
- the droxidopa tablet of the present invention does not require any special production equipment, can be easily produced with ordinary equipment, and has an appropriate hardness that does not collapse during the distribution process.
- the tablet of the present invention is of an appropriate size that is easy to handle and immediately take.
- the tablet of the present invention can be an intraoral rapidly disintegrating tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity, and can improve the compliance for elderly people with reduced swallowing ability.
- the mannitol, lactose, erythritol, glucose, sucrose (purified sucrose) and crystalline cellulose used in the present invention are not particularly limited, and are generally used by those skilled in the art as "Japanese Pharmacopoeia” or " Those described in “Pharmaceutical Additive Specifications” can be used.
- Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmacopoeia
- Those described in “Pharmaceutical Additive Specifications” can be used.
- the average particle size of these excipients is not particularly limited, but is preferably 10 to 500 m, more preferably 20 to 200 ⁇ m, and more preferably 20 to LOO ⁇ m.
- a method for measuring the particle size for example, a method using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device to measure a particle size on the order of micrometers, or a method of measuring a particle size on the order of nanometers.
- a method using a dynamic light scattering type particle size distribution measuring apparatus can be mentioned.
- a pulverized product is appropriately used as necessary.
- the pulverization method include an air pulverizer and a hammer type pulverizer.
- Polybulal alcohol is, for example, a polymerization obtained by saponifying polyacetic acid bull. As long as it is acceptable for use as a pharmaceutical product, there is no particular limitation, and those having a saponification degree of 78 to 96 mol% can be used.
- the polybulal alcohol has a viscosity at 20 ° C of a 4 wt% aqueous solution measured with a Heppler viscometer, 1 to 50 mPa's, more preferably 2 to 40 mPa's, still more preferably 3 to 30 mPa's, and more. It is preferably 4 to 20 mPa's, particularly preferably 4.5 to 6 mPa's.
- corn starch includes any natural corn starch without particular limitation as long as it is usually used as a pharmaceutical product. Uchi seeds are preferably used, and white corn as a raw material is particularly preferable.
- the average particle size is not particularly limited, but preferably 100 ⁇ m or less, more preferably 50 ⁇ m or less.
- corn-derived starch refers to not only “corn starch” but also “corn-derived modified starch” obtained by subjecting the corn starch to a heat treatment or a chemical treatment. It is a concept that also includes “ The modified starch derived from corn is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product, for example, derived from corn starch such as soluble starch, alpha-unified starch, partially-alpha-denified starch, and hydroxypropylated starch. Of the modified starch.
- modified starch derived from corn starch, that is, a modified starch obtained by heat treatment, is preferably used after chemical modification such as introduction of a substituent by a chemical reaction.
- specific examples include alpha-ized starch and partially alpha-ized starch.
- a commercial item can also be used as said alpha-ized starch or partial alpha-ized starch. It is also possible to use a viscous liquid dampening obtained by dispersing corn starch in water and subjecting it to heat treatment to partially or entirely alpha-ize it.
- these alpha-ized starch or partially-alpha-ized starch will be referred to as “a part or all of the alpha-ized corn. It is called “starch”.
- the viscous liquid starch is suitable for use as a binding liquid when granulating.
- Corn starch that is partially or fully alpha-ized in a viscous liquid state can be produced by the following method. That is, by dispersing corn starch in water at a ratio of 0.5 to 10% and heat-treating at 60 ° C to 100 ° C for 0.1 to 15 minutes, corn starch partially or entirely corn starch is alpha-ized. Can be obtained. Preferably, it is 62 to 95 ° C, more preferably 65 ° C to 85 ° C, particularly preferably 68 to 75 ° C, preferably 0.5 to 10 minutes, more preferably 1 to 8 minutes, particularly preferably 2 to Use partially or fully alpha-denatured corn starch as a binder.
- the excipient used in the present invention is acceptable for use as a pharmaceutical product, and does not affect the stability of droxidopa depending on the formulation. Specifically, it represents at least one selected from mannitol, lactose, erythritol, glucose, sucrose, crystalline cellulose and corn-derived starch power and a mixture thereof. That is, by using these excipients, tablets containing droxidopa that can withstand long-term storage without being colored can be produced.
- disintegrating surface strength particularly mantol, erythritol or Among the preferred lactoses, mannitol is particularly preferred.
- "rapidly disintegrates in the oral cavity” is preferably within 80 seconds, more preferably within 60 seconds, and more preferably within 60 seconds after the addition of a power tablet slightly different depending on the person. Preferably collapse completely within 40 seconds, particularly preferably within 30 seconds! Uh.
- the binder used in the present invention is acceptable for use as a pharmaceutical product and is at least one binder selected from corn-derived starch and polyvinyl alcohol. That is, by using these binders, tablets containing droxidopa that can withstand long-term storage without being colored can be produced. More preferably, the binder is starch derived from corn starch, more preferably a modified starch derived from corn starch, and among them, the substituent by chemical reaction. It is possible to use corn starch that is partially or completely alpha-enriched, obtained by dispersing corn starch, which is preferable to corn starch, and then heating it. Particularly preferred.
- the present invention provides a tablet containing droxidopa as an active ingredient.
- the tablet is characterized in that it contains at least one excipient selected from mannitol, lactose, erythritol, glucose, sucrose, crystalline cellulose and corn-derived starch, and is further derived from corn as a binder. It may contain starch and / or polyvinyl alcohol.
- the tablet of the present invention can be produced through a granulation step or by a direct tableting method.
- the tablet of the present invention is preferably a high-dose droxidopa tablet containing 20-80% of the active ingredient droxidopa based on the total weight of the tablet.
- droxidopa is contained in an amount of 20% by weight or more, preferably 40% by weight or more, more preferably 50% by weight or more of the total weight of the tablet.
- the binder is preferably corn-derived starch.
- corn starch that has not been chemically modified, such as introduction of a substituent by chemical reaction, is more preferable.
- starch Particular preference is given to using starch.
- the tablet of the present invention is preferably at least one excipient selected from mannitol, lactose, erythritol, dalcose, sucrose, crystalline cellulose and corn-derived starch, and part or all as a binder.
- the tablet of the present invention preferably contains 15% to 78% of the excipient based on the total weight of the tablet and usually contains 1% to 6% of the binder.
- the binder is a modified starch derived from corn starch and corn starch, it preferably contains 0.3% to 6%, more preferably 0.5 to 5%, and the binder is polybulal alcohol. In the case, it preferably contains 0.001% to 5%, more preferably 0.001 to 4%.
- the tablet of the present invention does not substantially contain a binder other than corn-derived starch or polybulal alcohol. This is because the binder other than corn-derived starch or polyvinyl alcohol contains droxidopa. This is because it affects sex.
- the tablet of the present invention is substantially free of binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, agar, gelatin and the like.
- binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, agar, gelatin and the like.
- these binders may be contained in an amount that does not adversely affect the stability (colorability) of the tablet.
- the tablet of the present invention includes an intraoral rapidly disintegrating tablet. That is, by using corn starch as a disintegrant, an intraoral quick disintegrating tablet containing droxidopa that can withstand long-term storage without coloring as an active ingredient can be produced.
- the tablet containing droxidopa of the present invention as an active ingredient is an orally rapidly disintegrating tablet, the following (1) and (2):
- At least one excipient selected from mannitol, erythritol and lactose,
- the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention may contain corn-derived starch and Z or polybulu alcohol as a binder.
- mannitol can be preferably used as an excipient.
- the binder preferably includes corn-derived starch. More preferably, it is a modified starch derived from corn, and is obtained by dispersing corn starch preferred by corn starch in water, followed by heating after chemical modification such as introduction of a substituent by chemical reaction. It is particularly preferable to use corn starch partially or entirely alpha-ized.
- the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is particularly preferably a tablet containing mann starch and corn starch partially or wholly alpha-ized.
- the content ratio of the listed excipient and the total amount of starch derived from corn is preferably 5: 5 to 9.5: 0.5, more preferably 6: 4 to 9: 1.
- the “total amount of corn-derived starch” refers to corn starch or partially pregelatinized starch as a disintegrant and corn-derived starch (including corn starch and corn-derived modified starch) as a binder. Represents the total amount.
- the binder is usually contained in an amount of 0.001% to 5% by weight. Specifically, if the binder is starch derived from corn, preferably 0.3 to 5 weight 0/0, is contained more preferably 0.5 to 3 wt%, when the binder is poly Bulle alcohol, preferably 0.001
- the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention contains substantially no binder other than corn-derived starch or polybutyl alcohol, but the binder is generally used in the oral cavity. This is because it works to prevent rapid disintegration of the tablet, and binding agents other than corn-derived starch or polybulu alcohol affect the stability of tablets containing droxidopa.
- the tablet of the present invention does not substantially contain a binder such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, agar, gelatin and the like.
- these binders may be contained in an amount that does not adversely affect the disintegration and stability (colorability) of the tablet.
- a disintegrating agent for the purpose of disintegration, molding, stabilization, taste improvement, etc.
- Supplementary ingredients that are acceptable for use as pharmaceuticals, such as acidulants, fragrances, pigments, preservatives, antioxidants, stabilizers, and surfactants, can be used as appropriate.
- a lubricant is used in the production of a tablet in the present invention.
- examples of lubricants that can be used as long as they are acceptable for use as pharmaceuticals are not limited in both type and amount.
- magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester examples include talc, hydrogenated oil, and carvarna wax. It is desirable to set an appropriate amount within a range that does not affect the disintegration of the tablet. It is effective to perform tableting with a small amount of lubricant by the external lubricant method.
- the internal lubrication method about 0.5 to 3% by weight of lubricant is usually added. Less by external lubrication method! /, In quantity In order to show a lubrication effect, about 0.05 to 0.5% by weight is usually added.
- the tablet production method in the present invention is not particularly limited, and can be produced by a method widely used by those skilled in the art.
- Droxidopa (2) Mannitol, lactose, erythritol, glucose, sucrose, crystalline cellulose and corn-derived starch. Power selected excipient, and optionally corn-derived starch as binder And an additive such as Z or polybulal alcohol.
- corn starch or corn-derived partially alpha-integrated starch is added as a disintegrant.
- a lubricant can be added and mixed, and compression-molded with an appropriate tableting machine such as a rotary tableting machine, a single-shot tableting machine, or a hydraulic press machine to obtain a tablet. It is also possible to tablet by an external lubricant method without adding a lubricant to the mixture.
- the water content in the tablet is preferably 1% by weight or less, more preferably 0.8% by weight or less, still more preferably 0.6% by weight or less, and particularly preferably 0.4% by weight or less.
- the additive represents components other than droxidopa, such as an excipient, a disintegrant, a binder, and a lubricant, contained in the tablet of the present invention.
- each of the above production steps is preferably performed under dry conditions as much as possible.
- the moisture immediately after granulation is preferably 1.5% by weight or less, more preferably 1% by weight, and even more preferably 0.6% by weight. %, Particularly preferably 0.4% by weight or less.
- the intermediate is immediately dried by heating or blowing.
- Examples of the granulation method include an extrusion granulation method, a compression granulation method, a melt granulation method, a spray drying granulation method, a fluidized bed granulation method, a crushing granulation method, and a stirring granulation method.
- the tablet of the present invention is preferably provided by enclosing a hygroscopic agent such as silica gel, if necessary.
- a pulverized product For droxidopa, it is preferable to use a pulverized product.
- a force not particularly limited as the average particle diameter is preferably 20 to 500 m, more preferably 20 to 200 m, and further preferably 20 to LOO / z m.
- the average particle size of droxidopa as a raw material is particularly preferably 25 to 50 m.
- the particle size distribution of droxidopa is as uniform as possible. Specifically, 90% D is 200 / z m or less, preferably 160 m or less.
- the pulverization method include those using an airflow pulverizer or a Nommer pulverizer.
- the tablet of the present invention has a hardness of 30N or more.
- 9-llmm tablets can be produced for 200 mg droxidopa-containing preparations, and about 7-9 mm tablets can be produced for lOOmg droxidopa-containing preparations.
- the shape of the tablet in the present invention is not particularly limited, and may be any of a round tablet, a round R tablet, a round corner tablet, an oval tablet, various atypical tablets, and the like. Moreover, it is good also as a split tablet.
- Corn starch Product name Cornstarch (XX16) W (manufactured by Nippon Shokuhin Kako)
- Xylitol Product name Xylit fine powder (manufactured by Towa Kasei Kogyo)
- Methylcellulose Product name Metroles SM-25 (manufactured by Shin-Etsu Chemical)
- Corn starch Product name Solar eclipse corn starch W (manufactured by Nippon Shokuhin Kako)
- Microcrystalline cellulose Product name Avicel PH-102 (Asahi Kasei)
- Rice starch Product name Micropearl (manufactured by Shimada Chemical Industries)
- the stability of the tablet of Example 1 was evaluated.
- Table 2 shows the appearance changes.
- the appearance criteria are as follows:
- the tablets of Formulation 1 were stable after storage for 3 months at 25 ° C and 1-6 months at 40 ° C. Furthermore, it is possible to reduce the moisture content in the tablet by encapsulating silica gel in a storage bottle, but by storing Formulation 1 in the presence of a desiccant (silica gel), the more severe 60 ° C1 It was found that coloring was suppressed even after storage for months and the stability was further improved. That is, the tablet of the present invention is more preferably filled with a desiccant such as silica gel! /.
- Example 3 From the above results, the tablet of Example 1 was stable with little change in appearance. As a result, there was almost no change in the droxidopa content in the tablets at 25 ° C for 3 months and at 40 ° C for 3 months, indicating that this preparation is chemically stable.
- Magnesium stearate 3 Trace amount The tablet prepared by the above formulation was sealed in a brown glass bottle and stored in a sealed container at 40 ° C. The results are shown in Table 5.
- the preparation containing xylitol and methylcellulose of Comparative Example 1 had a black spot on the tablet after 1 month, and the stability was very bad.
- a mixture of droxidopa and the following excipients in a mortar 1: 1 is compressed with a hydraulic press (manufactured by Riken) at a pressure of 20 kgf / cm 2 , and the resulting tablets are either 60 ° C (warm) or It was stored at 40 ° C / 75% RH (humidified) for 2 weeks.
- the ingredients of Formulation 4 or 5 shown in Table 10 were mixed, and then magnesium stearate suspended in ethanol was applied and dried.
- the pestle and mortar were used to compress a tablet with a hydraulic table press (manufactured by NPa System) at a pressure of 1200 kgf to obtain a tablet having a diameter of 10 mm and a weight of 400 mg.
- the particle size of the drug substance and the 90% D value are the laser diffraction particle size distribution analyzer (Shimadzu SALD-300 0J), measured by a dry method.
- a mixture other than magnesium stearate can be added using a spray duller-ureter (RABO-1, manufactured by Paurek) or a flow coater (FLO-5, manufactured by Freund Corporation).
- the mixture was granulated by spraying 1% starch paste as a binding solution in an amount of 2.4 mg per tablet.
- the binding liquid was prepared by dispersing corn starch in water to prepare a 1% dispersion, and heating until just before boiling. The state in the fluidized bed during granulation was observed, and the manufacturability (manufacturing strength) was evaluated.
- the angle of repose of the granulated granule was measured (Angle of repose measuring instrument (manufactured by Konishi Seisakusho)).
- n. d . No data Regarding texture and ease of use, the smaller the particle size, the better. In addition, those seasoned with a small amount of organic acid and sweetener showed better values when compared to those not seasoned using the same drug substance. On the other hand, about the handling (manufacturability) at the time of manufacture
- Table 14 also shows the results of stability tests for formulations 4 and 5.
- the prepared preparations 4 and 5 were sealed in a brown glass bottle in the presence of silica gel and stored at 60 ° C, and changes in appearance and related substances were measured. As a result, we were able to see 0.1% or more related substances with little change in appearance.
- Formulations 6 and 7 having the formulation shown in Table 15 below were produced.
- the powder raw material was mixed, and tableted by the same method and conditions as in Example 6 to obtain tablets.
- the raw materials were mixed in a mortar, kneaded with a 5% strength PVA binder, dried at 80 ° C for 1 hour, and then sieved with a # 30 sieve to obtain granules. Tablets were obtained by tableting in the same manner as in Preparation 6.
- Table 16 shows the results of the stability tests of Formulations 6 and 7.
- the prepared preparations 6 and 7 were sealed in a brown glass bottle in the presence of silica gel and stored at 60 ° C., and changes in appearance and related substances were measured. As a result, the change in color difference with a small change in appearance was small, which proved to be a preparation.
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Abstract
錠剤の全重量に対して20～80重量%のドロキシドパを有効成分として含有する錠剤であって、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース、およびトウモロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特徴とする錠剤を提供する。また、更に結合剤としてトウモロコシ由来の加工デンプン又はポリビニルアルコールを含有する製剤等であって、安定なドロキシドパを有効成分として含有する錠剤を提供する。
Description
明 細 書
ドロキシドパを含有する安定な錠剤
技術分野
[0001] 本発明は、保存安定性及び易服用性に優れたドロキシドパの錠剤に関する。
背景技術
[0002] ドロキシドパは、主にパーキンソン病患者のすくみ足やたちくらみの改善および透 析患者における起立性低血圧症の治療に用いられる薬剤である。ドロキシドパは、種 々の賦形剤又は結合剤等の添加剤と配合する際、及び加湿下において着色するこ とから、錠剤化が困難であった。従って、現在ドロキシドパ製剤は、乾式カプセル剤、 及び水を使用せず有機溶媒によって造粒した細粒剤のみが市販されており、ほとん どの患者にはカプセル剤が処方されて 、る。
しかし、患者が服用しやすい剤形に関する調査 (服用性調査)結果によると、最も服 用しやす ヽとされる剤型は錠剤であり、カプセル剤はのどへの付着などにより不快感 を持つ患者も多いことがわ力つている。特にドロキシドパを服用する、パーキンソン病 等に罹患した患者では高齢者が多いこと、さらに病気の進行により嚥下能が低下し ている患者の割合も高いことからカプセル剤よりも服用性のよい錠剤、特に口腔内で 速やかに崩壊し、不快感を与えない易服用性の口腔内速崩壊性の錠剤の開発が望 まれていた。
ドロキシドパを含有する口腔内速崩壊性の錠剤に関しては、例えば特許文献 1にポ リビュルアルコールを配合した速崩壊性錠剤が開示されており、使用可能な薬効成 分としてドロキシドパが挙げられている。また、特許文献 2には、デンプンを水溶性賦 形剤 (結合剤)として含有することを特徴とする口腔内で速やかに崩壊する錠剤が開 示されており、薬効成分としてドロキシドパが挙げられている。
しカゝしながら、ドロキシドパを含有する錠剤が、実際に製造された例は全く知られて いなかった。
特許文献 1：国際公開パンフレット第 01/064190号
特許文献 2：国際公開パンフレット第 00/47233号
非特許文献 1 :病院薬学 Vol.ll,No.3,284-292 (1985)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明が解決しょうとする課題は、保存安定性及び易服用性に優れたドロキシドパ の錠剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定の賦形剤及び結合剤を用いること、さら に水分管理を行うことで、物理ィ匕学的に安定で服用性に優れたドロキシドパの錠剤 が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、着色が起こらず、 長期間品質を保つことができる安定なドロキシドパの錠剤を得ることに成功した。 すなわち、本発明は、
〔1〕 ドロキシドパを有効成分として含有する錠剤であって、マン-トール、乳糖、ェ リスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロースおよびトウモロコシ由来のデン プンから選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特徴とする錠剤；
〔2〕 直接打錠法により製造されることを特徴とする、〔1〕に記載の錠剤；
〔3〕 ドロキシドパの含有量力、錠剤の全重量に対して 20〜80重量％である、〔1〕又 は〔2〕に記載の錠剤；
〔4〕 更に、結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び Z又はポリビュルアルコ ールを含有する、〔1〕に記載の錠剤；
〔5〕 ドロキシドパの含有量力 錠剤の全重量に対して 20〜80重量％である、〔4〕に 記載の錠剤；
[6] 結合剤力 トウモロコシ由来の加工デンプンである、〔4〕又は〔5〕に記載の錠 剤；
[7] トウモロコシ由来の加工デンプンカ 一部または全部がアルファ一化したトウ モロコシデンプンである、〔6〕に記載の錠剤；
〔8〕 一部または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンが全重量の 0.3〜6% 含有されていることを特徴とする、〔7〕に記載の錠剤；
〔9〕 結合剤が、ポリビュルアルコールである、〔4〕又は〔5〕に記載の錠剤；
〔10〕 ポリビュルアルコールが全重量の 0.001〜5%含有されていることを特徴とする 、〔9〕に記載の錠剤；
〔11〕 賦形剤の含有量が、 15〜78重量％でぁる〔1〕〜〔10〕のぃずれかに記載の 錠剤；
〔12〕 水を使用した造粒工程を経て製造されることを特徴とする、〔1〕〜〔11〕のい ずれかに記載の錠剤；
〔13〕 水分含量が、錠剤の全重量に対して 0.6重量 %以下であることを特徴とする、 〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載の錠剤；
〔14〕 以下の（1)及び（2)を含有してなり、かつドロキシドパの含有量力 錠剤の全 重量に対して 20〜80重量 %である、口腔内で速やかに崩壊することを特徴とする〔1〕 又は〔2〕に記載の錠剤：
(1)マン-トール、エリスリトール及び乳糖から選ばれる少なくとも一つの賦形剤、
(2)トウモロコシデンプンまたはトウモロコシ由来の部分アルファ一化デンプンからな る崩壊剤；
〔15〕 更に結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び Z又はポリビュルアルコ ールを含有する、〔14〕に記載の錠剤；
〔16〕 結合剤として、一部または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンを全 重量の 0.5〜3%含有する、〔15〕に記載の錠剤；
〔17〕 結合剤として、ポリビュルアルコールを全重量の 0.001〜2%含有する、〔15〕 に記載の錠剤；
〔18〕 賦形剤：トウモロコシ由来のデンプンの総量の重量比力 5:5〜9.5 : 0.5であ る、〔14〕〜〔17〕のいずれかに記載の錠剤；
〔19〕 賦形剤が、マン-トールである〔14〕〜〔18〕のいずれかに記載の錠剤；
〔20〕 ドロキシドパの平均粒子径が 20 m以上である、〔1〕〜〔19〕のいずれかに 記載の錠剤。
〔21〕 以下の（1)〜（3)の工程：
(1)ドロキシドパと添加剤の混合物を造粒する工程、
(2)造粒された顆粒状の製造中間体を乾燥させて、水分含量が 1重量％以下である
顆粒状の製造中間体を調製する工程、及び、
(3)前記 (2)で得られる顆粒状の製造中間体を打錠する工程、
を含む、〔1〕〜〔20〕の 、ずれかに記載の錠剤の製造方法；
[22] ドロキシドパの平均粒子径が 20 m以上である、〔21〕に記載の製造方法； に関するものである。
発明の効果
[0005] 本発明によって、着色が起こらず、長期間品質を保つことができるドロキシドパの錠 剤を製造することが可能になった。本発明におけるドロキシドパの錠剤は特殊な製造 設備を一切必要とせず、一般的な設備で容易に製造可能であり、流通過程で崩れ ない適度な硬度を有する。また、本発明の錠剤は取り扱いやすぐ服用しやすい適 度な大きさである。また、本発明の錠剤は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩 壊錠とすることも可能であり、嚥下能の低下した老齢者にとってコンプライアンスの改 善が可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本発明において用いられるマン-トール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロ ース (精製白糖)及び結晶セルロースとしては、特に限定は無ぐ当業者に通常用い られる、「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に記載されたものを用いることがで きる。直接打錠法によって製造する場合には、直接打錠用に特殊に改良されたもの を用いることが好ましい。
これらの賦形剤の平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは 10〜500 m、より好ましくは 20〜200 μ m、さら〖こ好ましくは 20〜： LOO μ mである。粒子径の測 定方法としては例えば、マイクロメートルオーダーの粒子径を測定するものとしてレー ザ一回折 ·散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が、またナノメートルオーダー の粒子径を測定するものとして動的光散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が 挙げられる。
所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕品を用いる。粉砕方法としては例 えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機〖こよるものが挙げられる。
[0007] ポリビュルアルコール（PVA)とは、例えばポリ酢酸ビュルをけん化して得られる重合
物である力 医薬品としての使用上許容されるものであれば特に制限はなぐ好まし くはけん化度 78〜96mol%のものを用いることができる。また当該ポリビュルアルコー ルは、ヘプラー粘度計で測定した 4重量％水溶液の 20°Cでの粘度 l〜50mPa' s、より 好ましくは 2〜40mPa' s、さらに好ましくは 3〜30mPa' s、より好ましくは 4〜20mPa' s、特 に好ましくは 4.5〜6 mPa' sのものである。
本発明にお 、て「トウモロコシデンプン」としては、通常医薬品として使用されるもの であれば特に限定は無ぐあらゆる天然のトウモロコシデンプンを含む。好ましくはう るち種を用いたものであり、中でもホワイトコーンを原料としたものが特に好ましい。平 均粒子径は特に限定されないが、好ましくは 100 μ m以下、さらに好ましくは 50 μ m以 下のものを用いる。
本明細書において、「トウモロコシ由来のデンプン」とは、前記「トウモロコシデンプン 」のみならず、当該トウモロコシデンプンに対して、加熱処理や化学的処理等を行うこ とにより得られる「トウモロコシ由来の加工デンプン」も含む概念である。前記トウモロ コシ由来の加工デンプンとしては、医薬品として使用可能なものであれば特に限定 は無ぐ例えば、可溶性デンプン、アルファ一化デンプン、部分アルファ一化デンプ ン、ヒドロキシプロピル化デンプンなどのトウモロコシデンプン由来の加工デンプンが 挙げられる。
前記トウモロコシ由来の加工デンプンとして、好ましくは、化学反応による置換基の 導入などの化学修飾をして 、な 、デンプン、すなわち加熱処理により得られる加工 デンプンが好ましい。具体的には、アルファ一化デンプンもしくは部分アルファ一化 デンプンが挙げられる。尚、ここでトウモロコシデンプンを加熱処理することにより得ら れる一部又は全部がアルファ一化したデンプンのアルファ一化の割合には特に限定 は無い。
前記のアルファ一化デンプン又は部分アルファ一化デンプンとしては、市販品を用 いることもできる。また、トウモロコシデンプンを水中に分散させ、これを加熱処理する ことによって、その一部または全部がアルファ一化して得られる、粘稠な液体状のデ ンプンを用いることもできる。尚、以下、本明細書ではこれらのアルファ一化デンプン 又は部分アルファ一化デンプンを、「一部または全部がアルファ一化したトウモロコシ
デンプン」という。当該粘稠な液体状のデンプンは、造粒する場合の結合液として使 用するのに好適である。
粘稠な液体状の一部または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンは以下の 方法で製造することができる。すなわち、水にトウモロコシデンプンを 0.5〜10%の割 合で分散させ、 60°C〜100°Cで 0.1〜15分間加熱処理することによって、トウモロコシ デンプンの一部もしくは全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンを得ることがで きる。好ましくは、 62〜95°C、さらに好ましくは 65°C〜85°C、特に好ましくは 68〜75°C、 において好ましくは 0.5〜10分間、より好ましくは 1〜8分間、特に好ましくは 2〜6分間 処理することによって得られる一部または全部がアルファ一化されたトウモロコシデン プンを結合剤として使用する。
[0008] 本発明において使用する賦形剤は医薬品として使用する上で許容されるものであ り、かつ配合によってドロキシドパの安定性に影響を与えないものである。具体的に は、マン-トール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース及び トウモロコシ由来のデンプン力 選ばれる少なくともひとつおよびこれらの混合物を表 す。すなわち、これらの賦形剤を用いることにより、着色することなく長期間の保存に 耐えうるドロキシドパを含有する錠剤を製造することができる。
なかでも口腔内で速やかに崩壊することを特徴とする錠剤（以下、本明細書では、 口腔内速崩壊錠と称する場合がある）の場合、崩壊性の面力 特にマン-トール、ェ リスリトール又は乳糖が好ましぐ中でも特にマン-トールが好ましい。
[0009] 本発明において、「口腔内で速やかに崩壊する」とは、人により多少差がある力 錠 剤を口腔内に入れた後、好ましくは 80秒以内、より好ましくは 60秒以内、さらに好まし くは 40秒以内、特に好ましくは 30秒以内に完全に崩壊することを！、う。
[0010] 本発明において使用する結合剤は医薬品として使用する上で許容されるものであ り、かつトウモロコシ由来のデンプン及びポリビニルアルコールから選択される少なく とも一つの結合剤である。すなわち、これらの結合剤を用いることにより、着色すること なく長期間の保存に耐えうるドロキシドパを含有する錠剤を製造することができる。結 合剤としてより好ましくは、トウモロコシデンプン由来のデンプンであり、さらに好ましく はトウモロコシデンプン由来の加工デンプンであり、中でも化学反応による置換基の
導入などの化学修飾をして ヽな 、トウモロコシデンプンが好ましぐトウモロコシデン プンを水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部または全部がアルファ 一化したトウモロコシデンプンを使用するのが特に好ましい。
以下本発明の錠剤について、詳細に説明する。
I. 錠剤
本発明は、ドロキシドパを有効成分として含有する錠剤を提供する。当該錠剤は、 マン-トール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース及びトウ モロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特 徴とし、更に結合剤としてトウモロコシ由来のデンプン及び/又はポリビニルアルコー ルを含有していてもよい。
本発明の錠剤は造粒工程を経てあるいは直接打錠法にて製造することができる。 本発明の錠剤は、好ましくは、有効成分であるドロキシドパを錠剤の全重量に対し て 20〜80%含有する高用量のドロキシドパの錠剤である。具体的には、ドロキシドパを 錠剤の全重量の 20重量％以上、好ましくは 40重量％以上、さらに好ましくは 50重量 %以上含有する。
結合剤として、好ましくはトウモロコシ由来のデンプンが挙げられる。中でも化学反 応による置換基の導入などの化学修飾をしていないトウモロコシデンプンがより好ま しぐトウモロコシデンプンを水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部 または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンを使用するのが特に好ましい。 すなわち、本発明の錠剤は、好ましくは、マン-トール、乳糖、エリスリトール、ダル コース、スクロース、結晶セルロース及びトウモロコシ由来のデンプンから選択される 少なくとも一つの賦形剤、及び結合剤として一部または全部がアルファ一化したトウ モロコシデンプンを含有する錠剤である。
本発明の錠剤は、賦形剤を錠剤全重量の 15%〜78%含有し、結合剤を通常 1%〜 6%含有することが好ましい。具体的には、結合剤がトウモロコシデンプンおよびトウ モロコシデンプン由来の加工デンプンである場合、好ましくは 0.3%〜6%、より好まし くは 0.5〜5%を含有し、結合剤がポリビュルアルコールの場合、好ましくは 0.001%〜 5%、より好ましくは 0.001〜4%を含有する。
尚、本発明の錠剤は、実質的にトウモロコシ由来デンプンもしくはポリビュルアルコ ール以外の結合剤を含有しないが、これはトウモロコシ由来デンプンもしくはポリビ- ルアルコール以外の結合剤がドロキシドパを含む錠剤の安定性に影響を及ぼすため である。
すなわち本発明の錠剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等の結合剤を実質的に含有 しない。ただし、錠剤の安定性 (着色性）に悪影響を及ぼさない量であればこれらの 結合剤を含有して 、ても差し支えな 、。
II. 口腔内速崩壊錠
本発明の錠剤は、口腔内速崩壊錠を包含する。すなわち、崩壊剤としてトウモロコ シデンプンを用いることにより、着色することなく長期間の保存に耐えうるドロキシドパ を有効成分として含有する口腔内速崩壊錠を製造することができる。
本発明のドロキシドパを有効成分とする錠剤が口腔内速崩壊錠である場合、 以下の（1)及び (2) :
(1)マン-トール、エリスリトール及び乳糖から選ばれる少なくとも一つの賦形剤、
(2)トウモロコシデンプン及びトウモロコシ由来の部分アルファ一化デンプンから選ば れる少なくとも一つの崩壊剤、
を、含有することを特徴とする。更に、本発明の口腔内速崩壊錠は結合剤としてトウ モロコシ由来のデンプン及び Z又はポリビュルアルコールを含有していてもよい。
ここで賦形剤として、好ましくはマン-トールを用いることができる。
また、結合剤として、好ましくはトウモロコシ由来のデンプンが挙げられる。さらに好 ましくはトウモロコシ由来の加工デンプンであり、中でも化学反応による置換基の導入 などの化学修飾をして ヽな 、トウモロコシデンプンが好ましぐトウモロコシデンプンを 水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部または全部がアルファ一化し たトウモロコシデンプンを使用することが特に好ましい。
すなわち、本発明の口腔内速崩壊錠は、特に好ましくは、マン-トール及び一部ま たは全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンを含有する錠剤である。
本発明の口腔内速崩壊錠が、口腔内で速やかに崩壊するためには、前記（1)に記
載の賦形剤と、トウモロコシ由来のデンプンの総量の、含有比率は、好ましくは 5:5〜9 .5 : 0.5であり、より好ましくは、 6:4〜9:1である。ここで、「トウモロコシ由来のデンプンの 総量」とは、崩壊剤としてのトウモロコシデンプンまたは部分アルファ一化デンプン及 び結合剤としてのトウモロコシ由来のデンプン（トウモロコシデンプン及びトウモロコシ 由来の加工デンプンを包含する）の総量を表す。
結合剤は、通常 0.001%〜5重量％含有される。具体的には、結合剤がトウモロコシ 由来のデンプンである場合、好ましくは 0.3〜5重量0 /0、より好ましくは 0.5〜3重量％ 含有され、結合剤がポリビュルアルコールの場合、好ましくは 0.001〜2%含有される 尚、本発明の口腔内速崩壊錠は、実質的にトウモロコシ由来のデンプンもしくはポ リビュルアルコール以外の結合剤を含有しないが、これは結合剤が一般的に口腔内 での錠剤の速やかな崩壊を妨げる方向に働き、かつトウモロコシ由来のデンプンもし くはポリビュルアルコール以外の結合剤がドロキシドパを含む錠剤の安定性に影響 を及ぼすためである。すなわち本発明の錠剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等の結 合剤を実質的に含有しない。ただし、錠剤の崩壊性及び安定性 (着色性)に悪影響 を及ぼさな 、量であればこれらの結合剤を含有して ヽても差し支えな 、。
[0013] 本発明の錠剤、すなわち上記 I及び IIに記載の錠剤においては、記載した成分以外 に、崩壊、成型、または安定化、味の改良等の目的で崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、酸 味料、香料、色素類、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等の医薬品として 使用上許容される補助成分を適宜使用することが可能である。
[0014] 滑沢剤は本発明において錠剤を製造する際に使用される。医薬品として使用上許 容される範囲であれば種類および量ともに特に制限はなぐ使用可能な滑沢剤として は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル 酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、カルバルナロウ等が 挙げられる。錠剤の崩壊性に影響のない範囲で適当な量を設定することが望ましい 。外部滑沢法により微量の滑沢剤で打錠を行うことは有効である。滑沢剤は、内部滑 沢法の場合は通常 0.5〜3重量％程度を添加する。外部滑沢法ではより少な!/、量で
滑沢効果を示すため、通常は約 0.05〜0.5重量％を添加する。
[0015] 本発明における錠剤の製造方法は特に限定されず、当業者に汎用されている方法 で製造することができる。すなわち、（1)ドロキシドパ、（2)マン-トール、乳糖、エリス リトール、グルコース、スクロース、結晶セルロースおよびトウモロコシ由来のデンプン 力 選択される賦形剤、及び必要に応じて結合剤としてトウモロコシ由来のデンプン 及び Z又はポリビュルアルコール等の添加剤を混合する。ここで、口腔内速崩壊錠 を製造する場合には、トウモロコシデンプンまたはトウモロコシ由来の部分アルファ一 化デンプンを崩壊剤として添加する。さらに滑沢剤を添加、混合しロータリー打錠機 、単発打錠機、油圧プレス機等の適当な打錠機によって圧縮成型することにより、錠 剤を得ることができる。滑沢剤を混合物中に添加せずに外部滑沢法により打錠するこ とも可能である。
また、必要に応じて混合物を造粒した後に圧縮成型してもよい。
[0016] ドロキシドパは水の存在によって着色傾向が加速することから、本発明における錠 剤の水分含有量はできるだけ下げることが好ましい。
具体的には錠剤中の水分含有量は 1重量％以下であることが好ましぐより好ましく は 0.8重量％以下、さらに好ましくは 0.6重量％以下、特に好ましくは 0.4重量％以下 である。
すなわち、以下の（1)〜（2)の工程：
(1)ドロキシドパと添加剤の混合物を造粒することにより、水分含量が 1. 5重量％以 下である顆粒状の製造中間体を製造する工程、及び
(2)前記（1)で得られる顆粒状の製造中間体を打錠する工程を含む、本発明の錠剤 の製造方法も又、本発明の範疇である。
ここで添加剤とは、本発明の錠剤に含まれる、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等 のドロキシドパ以外の成分を表す。
水分量を調整するためには、上記の各製造工程は、可能な限り乾燥条件下で実施 されることが好ましい。また、顆粒状の製造中間体の造粒工程を経て製造される場合 には、造粒直後の水分は 1.5重量％以下であることが好ましぐより好ましくは 1重量％ 、さらに好ましくは 0.6重量％、特に好ましくは 0.4重量％以下である。また造粒後の製
造中間体はただちに加熱 ·送風などの方法で、充分乾燥することが好まし 、。
また、造粒方法としては、押出し造粒法、圧縮造粒法、溶融造粒法、噴霧乾燥造粒 法、流動層造粒法、破砕造粒法、撹拌造粒法などが挙げられる。
また、本発明の錠剤は、必要に応じて、シリカゲル等の吸湿剤を封入して提供され ることが好ましい。
[0017] ドロキシドパにつ ヽては粉砕品を用いることが好ま 、。平均粒子径としては特に限 定されない力 好ましくは 20〜500 m、より好ましくは 20〜200 m、さらに好まし くは 20〜： LOO /z mである。更に、錠剤の易服用性を向上させるためには、原料となる ドロキシドパの平均粒子径は 25〜50 mが特に好ましい。また、ドロキシドパの粒度 分布は可能な限り均一であることが好ましぐ具体的には、 90%Dが 200 /z m以下、 好ましくは 160 m以下であることが好ましい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機 やノヽンマー式粉砕機によるものが挙げられる。
本発明の錠剤は、 30N以上の硬度を有する。また、本発明により 50%以上のドロキ シドパが配合され、かつ直径 15mm以下、好ましくは 12mm以下のドロキシドパ高含量 の錠剤を製造することが可能である。具体的には、 200mgドロキシドパ含有製剤の場 合 9〜llmm錠を、 lOOmgドロキシドパ含有製剤の場合約 7〜9mm錠をそれぞれ製造 可能である。
本発明における錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、円形 R錠、円形すみ角錠 、楕円形錠、各種異型錠等いずれでもよく。また分割錠としてもよい。
[0018] 以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずし もこれらに限定されるものではない。
実施例
[0019] 以下に、本明細書の実施例で用いた原料を挙げる。
1. D-マン-トール （協和醱酵製）
2.トウモロコシデンプン 商品名:コーンスターチ（XX16)W (日本食品化工製）
3.ステアリン酸マグネシウム (St- Mg) (太平化学産業製）
4.シリカゲル 商品名：ドライヤーン（山仁薬品製）
5.フマル酸ステアリルナトリウム 商品名： PRUV JRS Pharma LP製）
6.乳糖 商品名：乳糖 200M (DMV製）
7.アルファ一化デンプン 商品名：アミコール C (日澱化学製）
8.キシリトール 商品名：キシリット微粉 （東和化成工業製）
9.メチルセルロース 商品名：メトローズ SM- 25 (信越化学工業製）
10. D-マン-トール 商品名： PEARLITOL160 (ROQUETTE製）
11.トウモロコシデンプン 商品名：日食コーンスターチ W (日本食品化工製）
12.無水クェン酸 （三栄源製）
13.アスパルテーム （味の素製）
14.エリスリトール （日研化学製）
15.グノレコース （ナカライテスタ 試薬）
16.スクロース (ナカライテスタ 試薬）
17.微結晶セルロース 商品名：アビセル PH-102 (旭化成製）
18.部分アルファ一化デンプン 商品名： PCS-PC-10 (旭化成製）
19.ヒドロキシプロピルスターチ 商品名： HPS-10Kフロイント産業製）
20. D-ソルビトール （東和化成工業製）
21. トレハロース （旭化成製）
22.マルチトール 商品名：アマルティ一 MR (東和化成工業製）
23.フルクトース （ナカライテスタ 試薬）
24.バレイショデンプン ナカライテスタ 試薬）
25.コメデンプン 商品名：ミクロパール（島田化学工業製）
26.ポリビュルアルコール 商品名：ゴーセノール EG-05 (日本合成化学製）
27.ポリビュルピロロドン 商品名：プラスドン K30 (アイエスピージャパン製）
28.ヒドロキシプロピルセルロース 商品名： HPC- L (日本曹達製）
29.ヒドロキシプロピルメチルセルロース 商品名： TC-5E (信越化学工業製） 実施例 1
トウモロコシデンプン 200gを精製水に分散後沸騰直前まで加熱して糊化した後冷 却することで 1%デンプン糊 20kgを得た。流動層造粒機 (FLF-30、フロイント産業製） に上記ステアリン酸マグネシウム以外の混合物を仕込み、上記 1%デンプン糊を加え
て造粒した。造粒顆粒の水分含量は 0.3%であった。乾燥後、造粒顆粒を外部滑沢装 置 (菊水製作所製)でステアリン酸マグネシウム（St— Mg)を用いて打錠し、直径 10m m、重量約 400mgの錠剤約 2500錠を得た。得られた錠剤は口腔内において 20〜30秒 で完全に崩壊した。表 1に各成分の組成比を示した。
[0021] [表 1]
[0022] 試験例 1
実施例 1の錠剤の安定性の評価を行った。実施例 1の錠剤を褐色ガラス瓶に密封 し、 25°Cおよび 40°C下で 3ヶ月間保存した際の外観変化およびドロキシドパ含量変 化を示す (n=3)。色差は分光式色彩計 (SE-2000 :日本電色工業株式会社製)を用い て測定し、打錠直後の錠剤の評品との差（Δ Ε)を示した (n=5)。以下、表 2に外観変 化を示した。尚、外観判定基準は以下のとおり：
一： 変化なし
士： わずかに変化あり
+ : 変化あり
+ + :著しい変化あり。
また、一般的に色差については、 Δ Ε=3以下で目視による変化は認められない程 度である。
[0023] [表 2]
サンプル 評価 初期値 60°CxlM 40°CxlM 40°Cx3M 40°Cx6M 25°Cx3M 製剤 1 外観判定 + + + 士
色相 白色 淡褐色 淡褐色 淡褐色 淡褐色 白色 色差 （ Δ Ε) 0. 00 6. 51 1. 02 1. 70 2. 09 0. 6 水分含量（W n. d. 0. 64 n. d. 0. 55 n. d. 0. 48 製剤 1 外観判定 +
十シリカゲノレ 色相 白色 淡褐色 白色 白色 白色 白色
色差 （ Δ Ε) 0. 00 2. 37 0. 41 0. 78 0. 80 0. 26 水分含量（¾) n. d. 0. 39 n. d. 0. 27 n. d. 0. 27 n. ： データなし 表 2の結果から、製剤 1の錠剤は、 25°C3ヶ月間及び 40°C1〜6ヶ月間の保存後も安 定であった。更に、保存瓶中にシリカゲルを封入することでより錠剤中の水分含量を 低下させることが可能であるが、製剤 1を乾燥剤 (シリカゲル)存在下に保存すること により、更に過酷な 60°C1ヶ月間の保存でも着色が抑制され、安定性が更に向上す ることがゎカゝつた。すなわち、本発明の錠剤は、シリカゲル等の乾燥剤とともに充填さ れることがより好まし!/、。
[0024] 更に、実施例 1の錠剤のドロキシドパ含量を測定した。
[0025] [表 3]
上記の結果より、実施例 1の錠剤は外観変化が少なく安定であった。また、その結 果、 25°C3ヶ月間、 40°C3ヶ月間で錠剤中のドロキシドパ含量にはほとんど変化がなく 、この製剤は化学的にも安定であることがわ力つた。
[0026] 比較例 1
以下の表 4に記載の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグ ネシゥムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式プレス機 (理研製)で 40kgf/c m2の圧力で圧縮し、直径 10mm、重量 400mgの錠剤を得た。
[0027] [表 4]
成分 1錠あたりの分量 （mg)
L-threo DOPS 200
キシリ トール8 180
メチノレセノレ口ーフ、 9 20
ステアリ ン酸マグネシウム 3 微量 上記処方で作製した錠剤を褐色ガラス瓶に密封し、 40°C下で密封容器中に保存し た。結果は表 5のとおり。
[0028] [表 5]
[0029] 実施例 2
トウモロコシデンプン 7gを精製水に分散後加熱して糊化した後冷却することで 1% デンプン糊 700gを得た。スプレーダラ-ユレ一ター（RABO- 1、パゥレック社製）に上 記フマル酸ステアリルナトリウム (PRUV)以外の混合物を仕込み、上記 1%デンプン糊 をカロえて造粒した。乾燥後、造粒顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムをカ卩え、ロータ リー打錠機 (菊水製作所製)を用いて打錠し、直径 10mm、重量約 400mgの錠剤約 100 0錠を得た。得られた錠剤は口腔内において 20〜30秒で完全に崩壊した。表 6に各 成分の組成比を示した。
[0030] [表 6]
以下の表 7に記載の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグ ネシゥムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式プレス機 (理研製)で 20kgf/c m2の圧力で圧縮し、直径 9mm、重量 300mg、硬度約 3kg、口腔内での崩壊時間が 20 〜30秒の錠剤を得た。
[0032] [表 7]
[0033] 実施例 4
ドロキシドパと下記の賦形剤を 1: 1で乳鉢混合したものを油圧式プレス機 (理研製） で 20kgf/cm2の圧力で圧縮し、得られた錠剤について、 60°C (加温)もしくは 40°C/75 %RH (加湿)の各条件下で 2週間保存した。 60°C下 2週間保存品について分光色彩 計 (SE-2000：日本電色工業株式会社製)を用いて保存初期品との色差を測定した。 色差が Δ Ε=4未満のものについてはさらに 40°C/75%RH下 2週間品において潮解 性の有無を確認した。
[0034] [表 8]
60°Cx2W 40°C75%x 2W
No. 添加剤 色差 潮解性
1 D-マン-トール1 0. 72 なし
2 乳糖6 1. 74 なし
3 エリスリ トール 1 4 2. 65 なし
4 グノレコース 1 5 2. 39 なし
5 スクロース 1 6 1. 30 なし
6 結晶セルロース1 7 3. 81 なし
7 アルファ一化デンプン （トウモロコシ由来） 7 3. 47 なし
8 部分アルファ一化デンプン（トウモロコシ由来）1 8 3. 50 なし
9 トゥモ口コシデンプン 2 2. 83 なし
10 ヒ ドロキシプロピノレスターチ1 9 7. 12 n. d.
11 キシリ トール8 1. 35 潮解
12 D-ソルビトール 2 ° 3. 83 潮解
13 トレノヽロース2 1 5. 14 n. d.
14 マルチトール2 2 5. 06 n. d.
15 フルク トース 2 3 6. 94 n. d.
16 バレイショデンプン 2 4 7. 52 n. d.
17 コメテンプン 2 " 8. 51 n. d.
18 ドロキシドパのみ （崩壊剤無添加） 2. 73 n. d.
n. d. ： データなし 上記の結果、添加剤として結晶セルロール、 D-マン-トール、エリスリトール、グル コース、スクロース、乳糖、及びトウモロコシ由来のデンプンを用いることによって、着 色傾向の少ない安定な錠剤を製造可能であることが分力つた。一方で、表 8中 No.10 〜17で示される賦形剤は、潮解性があったり、着色傾向が高力つたりすることがわか つた o
[0035] 実施例 5
一方、ドロキシドパと下記の結合剤を 4: 1で乳鉢混合したものを油圧式プレス機 (理 研製)で 20kgf/cm2の圧力で圧縮し、得られた錠剤について、実施例 3と同様の実験 を行った。
[0036] [表 9]
60°C 2 W 40°C 7 5 %x2W
No . 添加剤 色差 潮解性
1 ポリ ビュルアルコール2 6 3. 27 なし
2 ポリ ビニノレビロ リ ドン2 7 4. 63 n . d.
3 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロース 2 s 9. 67 n . d.
4 ヒ ドロキシプロ ピノレメチ /レセノレロース 2 9 n . d.
5 メチノレセノレ口ース 9 17. 83 n . d.
6 ドロ キシ ドパのみ （結合剤無添加） 2. 73 n . d.
n. d . ：データなし 上記の結果、結合剤としてポリビュルアルコールを用いることによって、着色傾向の 少ない安定な錠剤を製造可能であることが分力つた。一方で、表 9中 No.2〜5で示さ れる結合剤は、着色傾向が高いことがわ力つた。
[0037] 実施例 6
下記の表 11に記載の種々の平均粒子径を持つドロキシドパ原薬を用いて、表 10 に記載の製剤 4または 5の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸 マグネシウムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式テーブルプレス機 (NPa システム製）で 1200kgfの圧力で圧縮し、直径 10mm、重量 400mgの錠剤を得た。
[0038] [表 10]
また、製剤 4及び 5について、スプレーダラ-ユレ一ター（RABO- 1、パゥレック社製） または、フローコーター（FLO- 5、フロイント産業製)にてステアリン酸マグネシウム（St -Mg)以外の混合物を仕込み、結合液として 1%デンプン糊を 1錠あたり 2.4mgとなる量 を噴霧して造粒した。結合液はコーンスターチを水に分散させて 1%分散液を調製し、 沸騰直前まで加熱して調製した。造粒中の流動層内の様子を観察し、製造性 (製造 しゃすさ)を評価した。また、乾燥後、造粒顆粒の安息角を測定した (安息角測定器（ 小西製作所製)）。
[0039] [表 11]
n. d. ： データなし 食感、易服用性については、粒子径が小さいほど良好な値を示した。また、少量の 有機酸、および甘味剤で味を付けたものは、同原薬を使用して味を付けないものと 比較した場合により良好な値を示した。一方製造時の取り扱い (製造性）については
、平均粒子径が 10 m以下と微細になった場合には、造粒中に流動層内の側面へ の付着が激しいために製造性が悪ぐまた、造粒顆粒の流動性も悪化する傾向が見 られた。すなわち、安息角の値が 40度以上と大きぐ造粒顆粒の流動性が悪カゝつた。 尚、上記にお!、て粉つぽさ及び易服用性の評価基準は以下の表 12及び表 13のと おりである。
(粉っぽさの評価基準）
[0040] [表 12]
粉つぽさ評価スコア
感じない 4
気にならない 3
やや気になる 2
気になる 1 易服用性の評価基準
[0041] [表 13]
[0042] [表 14]
[0043] 実施例 7
下記の表 15の処方の製剤 6および 7を製造した。製剤 6については、粉末原料を混 合し、実施例 6と同じ方法、条件で打錠して錠剤を得た。製剤 7については、乳鉢に 原料を入れて混合し、 5%濃度の PVA結合液で練合、 80°Cで 1時間乾燥後、 #30の篩 で篩過して顆粒を得た。製剤 6と同様に打錠して錠剤を得た。
[0044] [表 15]
1錠あたりの処方 製剤 6 製剤 7
L-t hreo D0PS 200 200
D ンニ ト—ノレ1 165 172
トウモロ コシデンプン 2 19 20
PVA 2 6 16 4
St-Mg 3 微量 微量
口 400 396
また、表 16に製剤 6および 7の安定性試験の結果を示す。
[0045] [表 16]
産業上の利用可能性
[0046] 本発明により、特殊な製剤装置を要することなぐ取り扱い性、安定性、易服用性に 優れたドロキシドパの錠剤を提供することが可能となった。
Claims
請求の範囲
[I] ドロキシドパを有効成分として含有する錠剤であって、マン-トール、乳糖、エリスリ トール、グルコース、スクロース、結晶セルロースおよびトウモロコシ由来のデンプンか ら選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特徴とする錠剤。
[2] 直接打錠法により製造されることを特徴とする、請求項 1に記載の錠剤。
[3] ドロキシドパの含有量力 錠剤の全重量に対して 20〜80重量 %である、請求項 1又 は 2に記載の錠剤。
[4] 更に、結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び Z又はポリビュルアルコール を含有する、請求項 1に記載の錠剤。
[5] ドロキシドパの含有量力 錠剤の全重量に対して 20〜80重量％である、請求項 4に 記載の錠剤。
[6] 結合剤が、トウモロコシ由来の加工デンプンである、請求項 4又は 5に記載の錠剤。
[7] トウモロコシ由来の加工デンプンカ 一部または全部がアルファ一化したトウモロコ シデンプンである、請求項 6に記載の錠剤。
[8] 一部または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンが全重量の 0.3〜6%含有 されていることを特徴とする、請求項 7に記載の錠剤。
[9] 結合剤が、ポリビュルアルコールである、請求項 4又は 5に記載の錠剤。
[10] ポリビュルアルコールが全重量の 0.001〜5%含有されていることを特徴とする、請求 項 9に記載の錠剤。
[II] 賦形剤の含有量が、 15〜78重量％である請求項 1〜10のいずれかに記載の錠剤
[12] 水を使用した造粒工程を経て製造されることを特徴とする、請求項 1〜11のいずれ かに記載の錠剤。
[13] 水分含量が、錠剤の全重量に対して 0.6重量 %以下であることを特徴とする、請求項
1〜12のいずれかに記載の錠剤。
[14] 以下の（1)および（2)を含有してなり、かつドロキシドパの含有量力 錠剤の全重量 に対して 20〜80重量 %である、口腔内で速やかに崩壊することを特徴とする請求項 1 又は 2に記載の錠剤：
(1)マン-トール、エリスリトール及び乳糖から選ばれる少なくとも一つの賦形剤、
(2)トウモロコシデンプンまたはトウモロコシ由来の部分アルファ一化デンプンからな る崩壊剤。
[15] 更に結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び Z又はポリビュルアルコールを 含有する、請求項 14に記載の錠剤。
[16] 結合剤として、一部または全部がアルファ一化したトウモロコシデンプンを全重量の
0.5〜3%含有する、請求項 15に記載の錠剤。
[17] 結合剤として、ポリビュルアルコールを全重量の 0.001〜2%含有する、請求項 15に 記載の錠剤。
[18] 賦形剤：トウモロコシ由来のデンプンの総量 の重量比力 5:5〜9.5 : 0.5である、請 求項 14〜 17のいずれかに記載の錠剤。
[19] 賦形剤が、マン-トールである請求項 14〜18のいずれかに記載の錠剤。
[20] ドロキシドパの平均粒子径が 20 μ m以上である、請求項 1〜19のいずれかに記載 の錠剤。
[21] 以下の（1)〜（3)の工程：
(1)ドロキシドパと添加剤の混合物を造粒する工程、
(2)造粒された顆粒状の製造中間体を乾燥させて、水分含量が 1重量％以下である 顆粒状の製造中間体を調製する工程、及び
(3)前記 (2)で得られる顆粒状の製造中間体を打錠する工程、
を含む、請求項 1〜20のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
[22] ドロキシドパの平均粒子径が 20 μ m以上である、請求項 21に記載の製造方法。
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