WO2006120928A1 - 質量分析データ解析装置及びプログラム - Google Patents

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valence
cluster
isotope cluster
isotope
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Kazuo Yamauchi
Yoshitake Yamamoto
Yoshikatsu Umemura
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Shimadzu Corporation
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • G01N27/622—Ion mobility spectrometry
    • G01N27/623—Ion mobility spectrometry combined with mass spectrometry
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/20—Identification of molecular entities, parts thereof or of chemical compositions
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    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Definitions

  • the present invention relates to a mass spectrometry data analysis apparatus for determining the valence of each ion peak on a mass spectrum and identifying a monoisotopic peak by analyzing data obtained by mass spectrometry. .
  • isotope clusters peaks consisting of multiple peak forces that are derived from ions with the same elemental composition and show different m / z values depending on the difference in the isotope composition in the ions
  • valence of each peak or monoisotopic peak the peak of an ion that is representative of an isotope cluster.
  • the peak of an ion that also has an isotopic force with the highest natural abundance was identified.
  • Non-patent literature 1 Journal of the American Society for Mass Spectrometry; (country), 2000, 11th, pp .320- 332
  • Non-Patent Document 2 Journal of the American Society for Mass Spectrometry; (Country), 1995, 6th, pp.229- 233
  • the mass spectrometry data analysis method as described above analyzes data of a mass spectrometer. Used for “protein analysis software” for offline analysis after completion.
  • ion capture and cleavage corresponding to a specific peak is performed by Collision Induced Dissociation (CID) using quadrupole ion trap (QIT).
  • CID Collision Induced Dissociation
  • QIT quadrupole ion trap
  • MS / MS analysis or MS n analysis
  • DDA function Data Dependent Acquisition
  • ions having a specific mass-to-charge ratio are selected from an analyte as precursor ions, and ions generated by cleaving the precursor ions with CID ( Product ion) is mass-analyzed to obtain information on the mass and chemical structure of the target ion. Therefore, in order to realize the DDA function, the valence of the peak to be selected as the precursor ion is determined from the mass spectrum during the analysis (that is, online), and the peak is monoisotopic. A function for automatically determining whether or not there is required.
  • the technique for determining the valence of a peak in a mass spectrum and identifying a monoisotopic peak is realized by software for offline analysis that performs analysis using conventional profile data, as described above. Power With such a conventional analysis method, the analysis process takes a lot of time, so it was not possible to implement an online DDA function during analysis.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a mass spectrometric data analysis device capable of determining the valence of each peak on the mass spectrum and identifying the monoisotopic peak in a short time. It is to be.
  • a mass spectrometry data analysis apparatus which has been made to solve the above problems, analyzes mass spectrum data acquired by mass analysis, thereby providing each ion peak in the mass spectrum.
  • mass spectrometry data analysis equipment for determining the valence of and identifying monoisotopic peaks,
  • centroid data is one of data forms for representing a mass spectrum.
  • Each peak on the mass spectrum is represented by an m / z value representing the center of gravity of the peak and the surface of the peak. It is expressed as two product values.
  • the data analysis means includes:
  • reference peak designating means for designating the peaks on the centroid data as reference peaks for isotopic cluster identification in descending order of intensity
  • pattern matching means for comparing peak appearance patterns arranged before and after the reference peak with peak appearance patterns of isotope clusters in a predetermined valence range; and e) as a result of comparison by the pattern matching means, If the appearance pattern of the reference peak and the peaks that precede and follow it match the appearance pattern of the isotope cluster, determine the valence of the isotope cluster that includes the reference peak, and belong to the isotope cluster Isotope cluster identification means for performing peak determination;
  • D a peak valence determination means for determining the valence of the isotope cluster determined by the isotope cluster identification means as a valence of a peak belonging to the isotope cluster, and g) a mass-to-charge ratio in the isotope cluster.
  • the mass spectrometry data analysis apparatus of the present invention is adapted so that when the peak belonging to the isotope cluster identifying means force isotope cluster is determined, the reference peak or the peak belonging to the isotope cluster is already matched. It is more desirable to select each peak candidate belonging to the isotope cluster using the relative intensity to the peak.
  • a program according to the present invention causes a computer to function as the mass spectrometry data analysis apparatus as described above.
  • the mass spectrometry data analysis apparatus of the present invention having the above-described configuration, by using centroid data as mass spectrum data to be analyzed, analysis using conventional profile data is performed. Compared to what is performed, the amount of information in the input data is significantly reduced, and the pattern matching algorithm for isotopic cluster identification can be simplified. Therefore, as a result, if the isotopic clusters are the same, the time required for the determination of the valence of each peak and the processing for identification of the monoisotopic peak can be greatly reduced.
  • the mass spectrometric data analysis apparatus of the present invention comprises the above-described reference peak designating means, pattern matching means, isotope cluster identifying means, peak valence determining means, and monoisotopic peak identifying means. If there is a peak, the higher intensity peak force in the mass spectrum is subjected to pattern matching with the peaks before and after the peak in order. Based on the relative intensities of the matched peaks as isotope peaks belonging to the body cluster, candidates for each peak that should belong to the isotope cluster can be selected. If the mass spectrometry data analysis apparatus of the present invention performs such sorting, it is possible to reduce matching errors such as erroneously including peaks such as noise in the isotope cluster, and high analysis. It is possible to ensure accuracy.
  • FIG. 1 is a diagram showing a schematic configuration of a mass spectrometry data analysis apparatus according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a flowchart showing a data processing procedure in the mass spectrometry data analysis apparatus of the same embodiment.
  • FIG. 3 is a conceptual diagram of a pattern matching process using centroid data in the mass spectrometry data analysis apparatus of the same embodiment.
  • Example of isotope cluster peaks identified by the mass spectrometric data analyzer of the same example (a) is an isotopic cluster identified as monovalent in the PEG mass spectrum.
  • Example (b) is an example of an isotope cluster identified as hexavalent on the insulin mass spectrum.
  • the mass spectrometry data analysis apparatus of this example is a computer included in a liquid chromatograph mass spectrometer (LCMS-IT-TOF (registered trademark of Shimadzu Corporation)) 10 equipped with an ion trap and a time-of-flight mass spectrometer. Further, a program for analyzing mass spectrometry data according to the present invention is installed, and operates as a part of the LCMS-IT-TOF apparatus 10. This computer may be incorporated in a part of the LCMS-IT-TOF apparatus 10 or may be a commercially available personal computer.
  • LCMS-IT-TOF registered trademark of Shimadzu Corporation
  • the LCMS-IT-TOF apparatus 10 is roughly composed of a separation Z detection unit 20 and a control Z processing unit 30.
  • the separation Z detection unit 20 selects an ionization unit 21 that ionizes a sample to be analyzed by Electrospray Ionization (ESI) and an ion having a predetermined m / z value as a precursor ion, and the precursor ion.
  • Quadrupole ion trap mass separation unit 22 with the function of cleaving cations to generate product ions, and time-of-flight mass separation for separating ions based on m / z values
  • a separation unit 23 and an ion detection unit 24 are provided.
  • the control Z processing unit 30 is realized by a computer included in the LCMS-IT-TOF apparatus 10, and includes a control unit 31 that controls each unit of the separation Z detection unit 20, and an ion detection unit 24.
  • a data processing unit 32 is provided for processing the signal and performing a predetermined analysis.
  • the data processing unit 32 creates mass spectrum data, and performs processing such as detection of isotope clusters, determination of peak valence, and identification of monoisotopic peaks based on the mass spectrum data. This function is achieved by programming a program according to the present invention installed in the computer.
  • centroid data is created by converting the profile data of the mass spectrum created based on the signal from the ion detector 24 (Sl).
  • the centroid data is a structure containing information such as the m / z value of each peak, intensity, and in the case of an isotope peak, the ID number of the isotope cluster, the valence, and a flag indicating whether the peak is a monoisotopic (Indentas are arranged in the order of m / z) (However, in the state before analysis, the information on the isotope cluster ID number, valence, and monoisotopic peak is blank.)
  • an index list intensity descending index list of each peak arranged so that the intensity of each peak on the centroid data is in descending order is created (S2 ).
  • An index list intensity descending index list of each peak arranged so that the intensity of each peak on the centroid data is in descending order is created (S2 ).
  • a peak that is a candidate for a reference peak for searching for a body cluster pattern (reference peak) is determined (S5).
  • the base peak the peak with the highest intensity among the measured peaks, peak A in Fig. 3 becomes the reference peak in the first process.
  • the peak that has already been identified as a peak belonging to the isotope cluster by the previous processing is not selected as the reference peak.
  • the peak pattern around the reference peak is examined, and it is determined whether or not the peak pattern matches the appearance pattern of the peak in the isotopic cluster of each valence (this The process is called valence pattern matching, S7).
  • Valence range for searching for isotope clusters (default value: 1 to 10)
  • Adjacent peak matching threshold (details will be described later) (default value: 0.05)
  • Valence pattern matching is performed at a position separated from the position of the m / z value of the reference peak by the step width assumed when the reference peak is assumed to be included in the isotope cluster of each valence. , By checking whether there is a peak (within the resolution tolerance specified by the above parameters). For example, if it is included in an isotope cluster having a reference peak force ⁇ valence, a plurality of peaks belonging to the isotope cluster show peak patterns having different m / z values by 1, so the step width Is 1 (isotope cluster 1 in Fig.
  • the step width is 1/2 (isotope cluster 2 in Fig. 3).
  • the peak ahead of the reference peak depends on the mass value of the reference peak (m / z value multiplied by the assumed valence z, unit [Da])
  • the threshold value of the relative intensity with respect to the changed reference peak is set (this threshold is the upper limit value of the value, “cluster forward matching maximum threshold value”), and the peak having an intensity below this threshold value is During the matching process, the candidate power of the peak belonging to the isotope cluster is removed.
  • the peak indicated by the arrow in Fig. 3 matches the peak pattern of a monovalent isotope cluster including the reference peak A, but the relative intensity with respect to the reference peak A is below the value.
  • the peak candidates belonging to isotopic cluster 1 It is judged to be present and is excluded from the peak candidates belonging to isotopic cluster 1.
  • the upper and lower limits of the intensity for matching this is called "adjacent peak matching threshold value"
  • the peak with an intensity deviating from the upper and lower limits is excluded from the candidate power of the isotope cluster peak.
  • the relative intensity threshold value for the adjacent peak is 0.05
  • peaks that have already been identified as peaks belonging to isotope clusters are also excluded from matching.
  • the matching resolution Isotope cluster by selecting the isotope cluster valence pattern with the smallest (standard deviation of the difference between the two) (if there is only one matched valence pattern, determine the valence pattern) (S9).
  • the valence of the valence pattern selected by S9 is determined as the valence of each peak belonging to the identified isotope cluster 1, and the peak located at the head of the isotope cluster is determined as a monotone. It is identified as an isotopic peak (S10), and the above-mentioned centroid data reflects the cluster ID number, valence, and monoisotopic peak information of each peak belonging to the identified isotope cluster as additional information (S11) .
  • FIG. 4 shows an example of an isotope peak identified by the above process.
  • Fig. 4 (a) is an example of an isotope cluster identified as monovalent on the mass spectrum when polyethylene glycol (PEG) is used as the analysis sample
  • Fig. 4 (b) is an analysis sample. This is an example of an isotope cluster identified as hexavalent on the mass spectrum when insulin is used.
  • the mass spectrometry data analysis apparatus of the present invention is for detecting isotope clusters on a mass spectrum, determining the valence of a peak, and identifying a monoisotopic peak according to the data processing procedure as described above.
  • the DDA function may be realized by installing the software that executes the above process on a computer installed in an apparatus equipped with an MS / MS analysis function such as the LCMS-IT-TOF apparatus.
  • the software as described above is installed in an external personal computer connected to various mass spectrometers and is not limited to this, and online or offline data analysis is performed. I'll do it.

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Abstract

　質量分析データ解析装置において解析対象である質量スペクトルデータとして、セントロイドデータを使用する。まず、上記セントロイドデータ上のピークを、強度が大きいものから順に同位体クラスター同定のための基準ピークとして指定し、該基準ピークの前後に並ぶピークの出現パターンを各価数を仮定した場合に予想される同位体クラスターの出現パターンと比較することにより、同位体クラスターを検出する。これによって同定された同位体クラスターの価数を、その同位体クラスターに属するピークの価数とし、該クラスターの先頭のピークをモノアイソトピックピークとして同定する。このような質量分析データ解析装置によれば、質量スペクトル上の各ピークの価数の判定及びモノアイソトピックピークの同定を短時間で行うことができる。

Description

明 細 書
質量分析データ解析装置及びプログラム
技術分野
[0001] 本発明は、質量分析によって得られたデータを解析することにより、質量スペクトル 上の各イオンピークの価数の判定及びモノアイソトピックピークの同定を行うための質 量分析データ解析装置に関する。
背景技術
[0002] 従来、質量分析によって得られたデータを解析する際に、非特許文献 1及び 2に記 載のように、質量スペクトルを表すデータとして、
Figure imgf000003_0001
( 質量電荷比)及びその検出強度によって質量スペクトルを表したプロファイルデータ を使用する方法が知られている。プロファイルデータは、質量分析装置の生データ（ Raw Data)に相当するデータ形態であり、該プロファイルデータを用いた従来の質量 分析データ解析方法にぉ 、ては、プロファイルデータ上の各ピークの形状をパター ン認識アルゴリズムによって解析することで同位体クラスター（同一の元素組成を有 するイオンに由来し、イオン中の同位体組成の違 、によって異なる m/z値を示す複数 本のピーク力 成るピーク群）を同定し、その結果に基づいて各ピークの価数やモノ ァイソトピックピーク（同位体クラスターの代表となるイオンのピーク。通常は天然存在 比が最大の同位体力も構成されるイオンのピークを指す。）の同定を行っていた。
[0003] 非特許文献 1：ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン'ソサエティ一'フォ一'マススぺタトロメ トリ (Journal of the American Society for Mass Spectrometry;、 ( 国)、 2000年、第 11卷、 pp.320- 332
非特許文献 2：ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン'ソサエティ一'フォ一'マススぺタトロメ トリ (Journal of the American Society for Mass Spectrometry;、 ( 国)、 1995年、第 6卷、 pp.229- 233
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上記のような質量分析データ解析方法は、例えば、質量分析装置のデータを分析 完了後にオフラインで解析するための「タンパク質解析ソフトウェア」等に利用されて いる。しかし、質量分析によるタンパク質解析等においては、四重極型イオントラップ (Quadrupole Ion Trap ; QIT)を用いた衝突誘起分解（Collision Induced Dissociation ； CID)などによって特定のピークに対応するイオンの捕捉と開裂を行う、いわゆる MS /MS分析 (又は MSn分析）が広く行われており、そこでは、分析中に動的にプリカーサ イオンを選択する機能（Data Dependent Acquisition； DDA機能）が必要とされること が多い。
[0005] 一般に MS/MS分析では、まず、分析対象物から特定の質量電荷比 (m/z)を有する イオンをプリカーサイオンとして選別し、該プリカ一サイオンを CIDによって開裂させて 生成したイオン (プロダクトイオン）を質量分析することによって、 目的とするイオンの 質量やィ匕学構造についての情報を取得する。そのため、 DDA機能を実現するために は、分析実行中に（すなわちオンラインで)質量スペクトルの中から、プリカーサイオン として選択するべきピークの価数を判定すると共に、該ピークがモノアイソトピックピー クであるか否かを自動的に判定する機能が必要となる。
[0006] 質量スペクトルにおけるピークの価数の判定ゃモノアイソトピックピークの同定を行う 技術は、上述のように、従来のプロファイルデータを用いた解析を行うオフライン解析 用のソフトウェア等で実現されている力 このような従来の解析方法では、解析処理 に多くの時間を要するため、分析実行中にオンラインで行う DDA機能を実現すること はできなかった。
[0007] そこで、本発明が解決しょうとする課題は、質量スペクトル上の各ピークの価数の判 定及びモノアイソトピックピークの同定を、短時間で行うことのできる質量分析データ 解析装置を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 上記課題を解決するために成された本発明に係る質量分析データ解析装置は、質 量分析によって取得された質量スペクトルデータを解析することにより、該質量スぺク トルにおける各イオンピークの価数の判定及びモノアイソトピックピークの同定を行う ための質量分析データ解析装置において、
a)前記質量スペクトルデータとして取得されたプロファイルデータを基にセントロイド データを作成するセントロイドデータ作成手段と、
b)前記セントロイドデータ上のピークの出現パターンに基づいて質量スペクトル上の 同位体クラスターを検出し、その結果に基づいて該同位体クラスターに属するピーク の価数の判定、及び該同位体クラスターのモノァイソトピックピークの同定を行うデー タ解析手段と、
を有することを特徴とする。
[0009] ここで、セントロイドデータとは、質量スペクトルを表すためのデータ形態の一つであ り、質量スペクトル上の各ピークを、そのピークの重心を表す m/z値とそのピークの面 積値の 2つの値で表したものである。
[0010] 更に、上記本発明の質量分析データ解析装置は、上記データ解析手段が、
c)上記セントロイドデータ上のピークを強度が大きいものから順に同位体クラスター 同定のための基準ピークとして指定する基準ピーク指定手段と、
d)前記基準ピークの前後に並ぶピークの出現パターンを、所定の価数範囲におけ る同位体クラスターのピーク出現パターンと比較するパターンマッチング手段と、 e)前記パターンマッチング手段による比較の結果、前記基準ピークとその前後に並 ぶピークの出現パターンが前記同位体クラスターの出現パターンと一致していた場 合に、該基準ピークを含む同位体クラスターの価数の決定、及び該同位体クラスター に属するピークの決定を行う同位体クラスター同定手段と、
D前記同位体クラスター同定手段によって決定された同位体クラスターの価数を該 同位体クラスターに属するピークの価数として決定するピーク価数判定手段と、 g)該同位体クラスタ一中で質量電荷比が最も小さいピークをモノアイソトピックピーク とするモノアイソトピックピーク同定手段と、
を有するものとすることが望まし 、。
[0011] また更に、本発明の質量分析データ解析装置は、上記同位体クラスター同定手段 力 同位体クラスターに属するピークを決定する際に、上記基準ピーク又は該同位体 クラスターに属するピークとして既にマッチングされたピークに対する相対強度を利 用して、該同位体クラスターに属する各ピーク候補の選別を行うものとすることがより 望ましい。 [0012] また、本発明に係るプログラムは、コンピュータを上記のような質量分析データ解析 装置として機能させることを特徴とするものである。
発明の効果
[0013] 上記のような構成を有する本発明の質量分析データ解析装置によれば、解析対象 となる質量スペクトルデータとしてセントロイドデータを使用することにより、従来のよう なプロファイルデータを用いた解析を行うものに比べて、入力となるデータの情報量 が大幅に少なくなるとともに、同位体クラスター同定のためのパターンマッチングのァ ルゴリズムを簡素化することができる。そのため、結果として、同位体クラスターの同 定ゃ、各ピークの価数の判定、及びモノアイソトピックピークの同定のための処理に 要する時間を大幅に削減することが可能となる。
[0014] また、本発明の質量分析データ解析装置を、上記のような基準ピーク指定手段、パ ターンマッチング手段、同位体クラスター同定手段、ピーク価数判定手段、及びモノ ァイソトピックピーク同定手段を有するものとした場合には、質量スペクトルの中で、よ り強度が大きいピーク力も順番に、該ピークの前後のピークに対してパターンマッチ ングを行うため、その際に、基準ピークや既にその同位体クラスターに属する同位体 ピークとしてマッチングされたピークに対する相対強度に基づいて、その同位体クラ スターに属するべき各ピークの候補を選別することができる。本発明の質量分析デー タ解析装置をこのような選別を行うものとした場合には、ノイズ等のピークを誤って同 位体クラスターに含めてしまうといったマッチングミスを低減することができ、高い解析 精度を確保することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]本実施例の質量分析データ解析装置の概略構成を示す図。
[図 2]同実施例の質量分析データ解析装置におけるデータ処理の手順を示すフロー チャート。
[図 3]同実施例の質量分析データ解析装置におけるセントロイドデータを用いたバタ ーンマッチング処理の概念図。
[図 4]同実施例の質量分析データ解析装置によって同定された同位体クラスターピ ークの例、（a)は PEGの質量スペクトルにおいて、 1価と同定された同位体クラスターの 例であり、（b)はインスリンの質量スペクトル上において、 6価と同定された同位体クラス ターの例である。
符号の説明
10· ••LCMS- IT- TOF装置
20· ··分離 Z検出部
21 · ··イオン化部
22· • -イオントラップ型質量分離部
23· ··飛行時間型質量分離部
24· ··イオン検出部
30· ··制御 Z処理部
31 · ··制御部
32· ··データ処理部
発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、実施例を用いて本発明を実施するための最良の形態について説明する。
[0018] [実施例]
本実施例の質量分析データ解析装置は、イオントラップと飛行時間型質量分析計 を備えた液体クロマトグラフ質量分析装置 (LCMS-IT-TOF (株式会社島津製作所の 登録商標)） 10に含まれるコンピュータに、本発明に係る質量分析データ解析のため のプログラムを搭載したものであり、該 LCMS-IT-TOF装置 10の一部として動作する ものである。なお、このコンピュータは、該 LCMS- IT- TOF装置 10の一部に組み込ま れたものであってもよいし、市販のパーソナルコンピュータを用いるものであってもよ い。
[0019] 本実施例に係る LCMS-IT-TOF装置 10は、図 1に示すように、大きく分けて分離 Z 検出部 20と制御 Z処理部 30から成る。分離 Z検出部 20は、分析する試料をエレク トロスプレーイオン化法（Electrospray Ionization; ESI)によってイオン化するイオン化 部 21と、所定の m/z値を有するイオンをプリカーサイオンとして選択すると共に、該プ リカーサイオンを開裂させてプロダクトイオンを生成する機能を備えた四重極イオント ラップ型質量分離部 22、及び、イオンを m/z値に基づいて分離する飛行時間型質量 分離部 23と、イオン検出部 24とを備えている。
[0020] 制御 Z処理部 30は、 LCMS- IT- TOF装置 10に含まれるコンピュータによって実現 されるものであり、分離 Z検出部 20の各部を制御する制御部 31と、イオン検出部 24 からの信号を処理して所定の解析を行うためのデータ処理部 32を備えて 、る。デー タ処理部 32は、質量スペクトルデータを作成すると共に、該質量スペクトルデータ〖こ 基づく同位体クラスターの検出、ピーク価数の判定及びモノアイソトピックピークの同 定等の処理を行うものであり、その機能は、前記コンピュータに搭載された本発明に 係るプログラム〖こよって達成される。
[0021] 以下、本実施例の質量分析データ解析装置を用いたデータ処理の手順について 、図 2のフローチャート、及び図 3の概念図を用いて説明する。
[0022] まず、イオン検出部 24からの信号に基づいて作成された質量スペクトルのプロファ ィルデータを変換してセントロイドデータを作成する（Sl)。該セントロイドデータは、 各ピークの m/z値、強度、同位体ピークの場合、その同位体クラスターの ID番号、価 数、モノアイソトピックピークであるかどうかのフラグ等の情報を含む構造体のリスト (ィ ンデッタスは m/z値の順に並んでいる）から成る（但し、解析前の状態では、前記同位 体クラスター ID番号、価数、モノアイソトピックピークに関する情報は空白となっている
) o
[0023] まず、上記セントロイドデータに強度順にアクセスするために、セントロイドデータ上 の各ピークの強度が降順になるように並べた各ピークのインデックスリスト（強度降順 インデックスリスト）を作成する（S2)。次に、これから見つけようとする同位体クラスタ 一の ID番号 (クラスターインデックス値)及び上記強度降順インデックスリストのインデ ックス値を初期化（S3, S4)した後、セントロイドデータ上で、まず、同位体クラスター ノ ターンを探すための基準となるピーク (基準ピーク）の候補となるピークを決定する（ S5)。ここで、強度の大きい順に基準ピークとなるピークを選択するので、最初の処理 ではベースピーク（測定されたピークの中で最大の強度を有するピーク、図 3では A のピーク）が基準ピークとなる。なお、 2回目以降の処理では、それ以前の処理によつ て、既に同位体クラスターに属するピークとして同定されたピークは、基準ピークとし て選択しないようにする。 [0024] 次に、上記基準ピークを中心として、その周りのピークパターンを調べ、各価数の同 位体クラスターにおけるピークの出現パターンに、該ピークパターンが一致する力否 かを判定する（この処理を価数パターンマッチングと呼ぶ、 S7)。
このとき、価数パターンマッチングの際のパラメータとして、以下の値を設定する。
(1)同位体クラスターを探すための価数範囲（デフォルト値： 1〜10価）
(2)同位体クラスターに属するピークを探すための分解能の許容範囲 (デフォルト値: ±50ppm)
(3)同位体クラスターを構成すると見なすピーク数の最小値 (デフォルト値： 3)
(4)クラスター前方マッチング最大しき 、値 (詳細は後述する）（デフォルト値： 0.3)
(5)隣接ピークマッチングしきい値 (詳細は後述する）（デフォルト値: 0.05)
[0025] 価数パターンマッチングは、基準ピークの m/z値の位置から、該基準ピークが各価 数の同位体クラスターに含まれると仮定したときに想定されるステップ幅分ずつ離れ た位置に、（上記パラメータで指定した分解能の許容範囲内で)ピークが存在するか 否かを調べることによって行われる。例えば、基準ピーク力 ^価の同位体クラスターに 含まれるものであった場合には、該同位体クラスターに属する複数のピークは、 m/z 値が 1ずつ異なるピークパターンを示すため、前記ステップ幅は 1となり（図 3の同位 体クラスター 1)、 2価の同位体クラスターに含まれるものであった場合には、該同位体 クラスターに属するピークは m/z値が 1/2ずつ異なるピークパターンを示すため、上記 ステップ幅は 1/2となる（図 3の同位体クラスター 2)。
[0026] 但し、基準ピークより前方にあるピーク（前方ピーク）に対しては、基準ピークのマス 値 (m/z値に、仮定した価数 zを掛けた値、単位 [Da])に応じて変化させた基準ピーク に対する相対強度のしき 、値 (このしき 、値の上限値力 「クラスター前方マッチング 最大しきい値」である）を設定し、このしきい値以下の強度を持つピークは、マツチン グの際に、同位体クラスターに属するピークの候補力 外すようにする。例えば、図 3 において矢印で示したピークは、基準ピーク Aを含む 1価の同位体クラスターのピー クパターンにマッチするものの、基準ピーク Aに対する相対強度がしき 、値以下であ るため、ノイズであると判断され、同位体クラスター 1に属するピークの候補から除外さ れる。 [0027] 更に、既にその同位体クラスターに属するピークとしてマッチされた隣接するピーク に対する相対強度によって、マッチングのための強度の上下限値 (これを「隣接ピー クマッチングしき 、値」とよぶ）を決め、その上下限値から外れた強度を持つピークは 同位体クラスターピークの候補力 外すようにする。例えば、隣接ピークに対する相 対強度しきい値が 0.05の場合、隣接するピークの強度力 100のときには、 100 X 0.05= 5以上、かつ 100/0.05=2000以下となる。また、既に同位体クラスターに属するピーク として同定されているピークもマッチングの対象から除外される。
[0028] 上記価数パターンマッチングにおいて、基準ピークを中心としたピークパターンとマ ツチした同位体クラスター価数パターンのうち、マッチング分解能（同位体クラスター に属する各ピークを探す際の測定値と予測値の差の標準偏差)が最も小さい同位体 クラスター価数パターンを選出する（マッチした価数パターンが一つであった場合に は該価数パターンに決定する）ことによって、同位体クラスターを同定する（S9)。
[0029] 続いて、 S9によって選択された価数パターンの価数を、同定された同位体クラスタ 一に属する各ピークの価数として判定すると共に、該同位体クラスターの先頭に位置 するピークをモノアイソトピックピークとして同定し（S10)、上述のセントロイドデータに 、同定された同位体クラスターに属する各ピークのクラスター ID番号、価数、モノアイ ソトピックピークに関する情報を追加情報として反映させる（S11)。
[0030] その後、クラスターインデックス値及び強度降順インデックスリストのインデックス値 にそれぞれ 1を追加し（S12、 S13)、上記 S5〜S13の処理を、セントロイドデータ中 の全てのピークに対して実行する。なお、価数パターンマッチング（S7)において、基 準ピークの周りに同位体クラスタ一としてマッチするピークパターンが存在しな力つた 場合（図 3の基準ピーク B)には、上記 S9〜S 12の処理をとばして S 13を実行し、次 の基準ピーク（図 3の基準ピーク C)の決定を行う。なお、 S6において、強度降順リスト のインデックス値がセントロイドデータ上のデータ数以上になって 、なければ、基準ピ ークの決定処理が正常に終了したと判定されて解析処理が継続され、そうでない場 合には、異常終了と判定されて、解析処理が終了される。
[0031] 以上の処理により、質量スペクトル上のピークの強度順に、順次そのピークを中心と した同位体クラスターのマッチングが行われ、同定された同位体クラスターに属する ピークの価数及びモノアイソトピックピークが決定される。以上のような処理によって 同定された同位体ピークの一例を図 4に示す。図 4(a)は、分析試料としてポリェチレ ングリコール (PEG)を用いた場合の質量スペクトル上において、 1価と同定された同 位体クラスターの例であり、図 4(b)は、分析試料としてインスリンを用いた場合の質量 スペクトル上において、 6価と同定された同位体クラスターの例である。
[0032] [試験例]
ミオグロビンを分析試料とした質量スペクトルのセントロイドデータ（m/z=400〜1500 、ピーク数 754)を入力とし、本実施例の質量分析データ解析装置による処理時間を 測定したところ、 29.4msであった。また、このときプロファイルデータをセントロイドデー タに変換するのに要した時間は 85. lmsであり、質量スペクトルにおけるイオンピーク の価数、及びモノアイソトピックピークの自動判定処理に掛カる全実行時間は、 85.1+ 29.4=114.5msであった。これに対し、従来技術のアルゴリズムでは、 1つの質量スぺク トルにおいて、全同位体クラスターの同定を行うのに約 2時間を要しており、本実施例 の質量分析データ解析装置によって、大幅に解析時間を短縮できることが確かめら れた。また、上述の DDA機能を実現するためには、 1つの質量スペクトルに対して、約 100msのオーダーで各ピークの価数の判定及びモノアイソトピックピークの同定を完 了する必要があるが、上記試験結果から、本実施例の質量分析データ解析装置が D DA機能を十分実現することが可能なものであることが確認された。
[0033] なお、本発明の質量分析データ解析装置は、上記のようなデータ処理手順に従つ て質量スペクトル上の同位体クラスターの検出、ピークの価数判定、及びモノアイソト ピックピークの同定のための処理を実行するソフトウェアを、上記 LCMS-IT-TOF装置 のような MS/MS解析機能を備えた装置の内部に設けられたコンピュータに搭載する ことで、 DDA機能を実現するものとしてもよいが、これに限定されるものではなぐ種 々の質量分析装置に接続して使用される外部のパーソナルコンピュータに上記のよ うなソフトウェアを搭載し、オンライン又はオフラインでのデータ解析を行うものとする ことちでさる。

Claims

請求の範囲
[1] 質量分析によって取得された質量スペクトルデータを解析することにより、該質量ス ベクトルにおける各イオンピークの価数の判定及びモノァイソトピックピークの同定を 行うための質量分析データ解析装置において、
a)前記質量スペクトルデータとして取得されたプロファイルデータを基にセントロイド データを作成するセントロイドデータ作成手段と、
b)前記セントロイドデータ上のピークの出現パターンに基づいて質量スペクトル上の 同位体クラスターを検出し、その結果に基づいて該同位体クラスターに属するピーク の価数の判定、及び該同位体クラスターのモノァイソトピックピークの同定を行うデー タ解析手段と、
を有することを特徴とする質量分析データ解析装置。
[2] 更に、上記データ解析手段が、
c)上記セントロイドデータ上のピークを強度が大きいものから順に同位体クラスター 同定のための基準ピークとして指定する基準ピーク指定手段と、
d)前記基準ピークの前後に並ぶピークの出現パターンを、所定の価数範囲におけ る同位体クラスターのピーク出現パターンと比較するパターンマッチング手段と、 e)前記パターンマッチング手段による比較の結果、前記基準ピークとその前後に並 ぶピークの出現パターンが前記同位体クラスターの出現パターンと一致していた場 合に、該基準ピークを含む同位体クラスターの価数の決定、及び該同位体クラスター に属するピークの決定を行う同位体クラスター同定手段と、
D前記同位体クラスター同定手段によって決定された同位体クラスターの価数を該 同位体クラスターに属するピークの価数として決定するピーク価数判定手段と、 g)該同位体クラスタ一中で質量電荷比が最も小さいピークをモノアイソトピックピーク とするモノアイソトピックピーク同定手段と、
を有することを特徴とする請求項 1に記載の質量分析データ解析装置。
[3] 上記同位体クラスター同定手段が、同位体クラスターに属するピークを決定する際 に、上記基準ピーク又は該同位体クラスターに属するピークとして既にマッチングさ れたピークに対する相対強度を利用して、該同位体クラスターに属する各ピーク候補 の選別を行うことを特徴とする請求項 2に記載の質量分析データ解析装置。
コンピュータを上記請求項 1〜3のいずれかに記載の質量分析データ解析装置とし て機能させるためのプログラム。
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