CN112014514B - 利用提升列表操作质谱仪 - Google Patents

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Abstract

描述了用于质谱法的实时搜索(RTS)。在一个方面，质谱仪可通过搜索质谱数据库来鉴别产物离子谱的候选肽。在执行所述质谱数据库的搜索时，生成代表所述产物离子谱与存储在所述质谱数据库中的理论质谱之间的匹配的置信度的候选肽得分。可基于所述候选肽的属性，将失败得分提升为通过结果。

Description

利用提升列表操作质谱仪
技术领域
本公开涉及用于质谱法的设备和方法，并且更具体地说，涉及使用提升列表(promotion list)的搜索结果的质谱仪的数据依赖型操作。
背景技术
生物质谱的当前焦点是肽、蛋白质和相关分子的鉴别、定量和结构阐明。在此类实验中，通常需要或希望进行某些离子的受控片段化(fragmentation)(被称作串联或MSn质谱法)以得到产物离子，其质谱提供可高度适用于确认鉴别或导出关于所关注的分析物的结构细节的信息。MSn质谱法的一种常用方法称为数据依赖型采集(DDA，可替代地称作信息依赖型采集)。DDA技术利用一次质量分析扫描中获取的数据，基于预定准则自动选择用于质量分离和片段化的一种或多种离子物种。举例来说，质谱仪可配置成进行全MS(前体离子)扫描，并且然后基于如强度、电荷状态、质荷比(m/z)、纳入/排除列表或同位素模式的准则从所得谱选择一种或多种离子物种用于后续MSn分析扫描。DDA技术提供简化产物离子谱的益处(通过仅选择某些离子物种用于片段化，从而避免对包括由不同前体离子产生的产物离子的复杂产物离子谱进行解卷积的需要)，并且高效使用仪器时间(通过从MSn分析排除不符合预定准则且因此可能不受研究人员关注的离子)。
典型地通过对照包括使用已知肽氨基酸或遗传序列计算出的理论质谱的质谱数据库，或先前获取和整理(curated)的谱的经验库，搜索以实验方式获取的质谱来执行肽鉴别。历史上，在采集后，即在所有分析扫描已完成之后执行数据库搜索。最近(参见例如Erickson等人,“用于提高样品多路复用工作流的性能的主动仪器参与与实时数据库搜索的组合(Active Instrument Engagement Combined with a Real-Time Database Searchfor Improved Performance of Sample Multiplexing Workflows)”,《蛋白质组研究杂志(J.Proteome Research)》,第18卷,第1299-1306页(2019)，其公开内容以引用的方式并入本文中)，改进的搜索算法和更强大的处理器已使得能够实施质谱数据库的实时搜索(RTS)，其中可对照质谱数据库快速搜索实验质谱，并且可在相对于质谱仪内离子物种存在的持续时间(例如，色谱洗脱峰的持续时间)来说短的时间内(至少尝试性地)鉴别谱中存在的一种或多种肽离子。使用RTS，可基于涉及谱中肽离子鉴别的准则执行数据依赖型采集。在蛋白质组学实验的情形下，这种技术可能尤其有价值，在蛋白质组学实验中，样品含有所关注的肽和其它分子(例如，基质衍生的物质，以及可能不受关注的高丰度物种)的复杂混合物，允许研究人员增加在生物上重要的肽的MSn分析上花费的仪器扫描时间。
在RTS中，通过计算存储在质谱数据库中的理论或经验质谱的得分来鉴别以实验方式获取的质谱的肽。得分表示实验质谱与质谱数据库中的质谱有多相似。如果最高得分高于最小得分数(其可由操作员指定或设置为缺省值)，则将具有最高得分的质谱用作匹配，以确保某一匹配置信水平。因此，具有最高得分的质谱的对应肽可以是实验质谱的肽。如果肽是所关注的(例如，如由分析规则规定)，则可以对产物离子中的一种执行额外MS扫描(MS3)，以进行进一步分析。
在RTS的常规应用中，如果最高得分低于最小得分，则可得出结论，未以足够的置信度鉴别出匹配的肽。因此，可避免对产物离子进行额外MS扫描(MS3)，并且因此，不同的前体离子以不同方式被选择或片段化，形成用于分析的其它产物离子。
然而，一些肽可能是进一步分析所关注的，但得分略低于最小得分。不幸的是，将不用额外MS扫描对这些肽进行进一步分析。另外，一些肽的得分可能远高于最小得分，但不是所关注的。举例来说，衍生自角蛋白的肽可能不是进一步分析所关注的，但由于得分高于最小得分，因此经历额外MS扫描。因此，专用于实验所关注的肽的质谱仪的扫描次数通常减少，并且因此收集的相关数据点较少。
发明内容
本公开中所描述的主题的一个创新方面包括操作质谱仪以分析生物样品的方法。所述方法包括：在引入期期间将由生物样品生成的肽离子引入到质谱仪中；使肽离子片段化以形成产物离子；对产物离子进行质量分析以获取产物离子谱；以及在引入期期间，使用编程控制器来执行：执行质谱数据库的搜索，以鉴别质谱数据库中与产物离子谱匹配的候选肽，并且质谱数据库的搜索包括生成指示候选肽的匹配的置信度的候选肽得分，判定候选肽得分在代表产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，判定候选肽包括代表生物样品分析所关注的肽的属性的提升列表中指定的属性，以及在判定候选肽包括所述属性后，基于候选肽包括提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作。
在一些实施方案中，引入肽离子包括电离生物样品的色谱分离组分，引入期由色谱分离组分的色谱洗脱峰宽限定。
在一些实施方案中，提升列表中指定的属性由用户定义。
在一些实施方案中，编程控制器将进一步执行：判定所述候选肽不包括代表所述生物样品分析所不关注的肽的属性的拒绝列表中指定的属性，并且其中使质谱仪执行动作也是基于候选肽不包括拒绝列表中指定的属性的判定。
在一些实施方案中，编程控制器将进一步执行：基于候选肽包括提升列表中指定的属性的判定或候选肽不包括拒绝列表中指定的属性的判定，修改提升列表或拒绝列表。
在一些实施方案中，提升列表中指定的肽的属性包括候选肽所源自的蛋白质。
在一些实施方案中，提升列表中指定的肽的属性包括与候选肽或候选肽所源自的蛋白质相关的生物体的生物系统。
在一些实施方案中，待执行的动作包括对产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
本公开中所描述的主题的另一创新方面包括一种用于分析生物样品的设备。所述设备包括：分离装置，其被配置成将生物样品按时序(temporally)分离成组分；电离源，其被配置成接收生物样品的组分并且在引入期期间由所述组分生成肽离子；片段化装置，其被配置成使肽离子片段化以形成产物离子；质量分析器，其被配置成分析产物离子以产生产物离子谱；以及控制器，其被编程有用于以下的指令：执行质谱数据库的搜索以鉴别质谱数据库中与产物离子谱匹配的候选肽，并且质谱数据库的搜索包括生成指示候选肽的匹配的置信度的候选肽得分，判定候选肽得分在代表产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，判定候选肽包括代表生物样品分析所关注的肽的属性的提升列表中指定的属性，以及在判定候选肽包括所述属性后，基于候选肽包括提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作。
在一些实施方案中，肽离子包括电离生物样品的色谱分离组分，引入期由色谱分离组分的色谱洗脱峰宽限定。
在一些实施方案中，提升列表中指定的属性由用户定义。
在一些实施方案中，所述控制器进一步被编程有用于以下的指令：判定所述候选肽不包括代表所述生物样品分析不关注的肽的属性的拒绝列表中指定的属性，并且其中使质谱仪执行动作也是基于候选肽不包括拒绝列表中指定的属性的判定。
在一些实施方案中，所述控制器进一步被编程有用于以下的指令：基于候选肽包括提升列表中指定的属性的判定或候选肽不包括拒绝列表中指定的属性的判定，修改提升列表或拒绝列表。
在一些实施方案中，提升列表中指定的肽的属性包括候选肽所源自的蛋白质。
在一些实施方案中，提升列表中指定的肽的属性包括与候选肽或候选肽所源自的蛋白质相关的生物体的生物系统。
在一些实施方案中，待执行的动作包括对产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
本公开中所描述的主题的另一创新方面包括一种设备，其包括：质量分析器，其配置成分析离子以产生质谱；和控制器，其被编程有用于以下的指令：执行质谱数据库的搜索以鉴别质谱数据库中与质谱匹配的候选分子，并且质谱数据库的搜索包括生成指示候选分子的匹配的置信度的候选分子得分，判定候选分子得分在代表产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，判定候选分子包括代表所关注的分子的属性的提升列表中指定的属性，以及在判定候选分子包括所述属性后，基于候选分子包括提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作。
在一些实施方案中，离子是产物离子，并且待执行的动作包括对产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
在一些实施方案中，提升列表中指定的分子的属性包括离子所源自的蛋白质。
在一些实施方案中，提升列表中指定的分子的属性包括与候选分子或候选分子所源自的较大分子相关的生物体的生物系统。
附图说明
图1示出用于执行质谱仪的实时搜索(RTS)的框图的实例。
图2和3示出执行质谱仪的RTS的实例。
图4示出用于修改RTS的提升列表或拒绝列表的框图的实例。
图5示出质谱仪的实例。
图6示出可用于实施实施方案中的一些的电子装置的实例。
具体实施方式
本文档中所描述的材料中的一些包括质谱仪和用于实时搜索(RTS)的技术。在一个实例中，将包括肽的混合物引入到色谱系统中，使得混合物中的不同肽分离并且引入到质谱仪中以便在不同时间分析。色谱分离的肽进入质谱仪的引入期(即，肽开始从色谱柱洗脱并且递送到质谱仪入口与完成洗脱之间的时间)由色谱峰宽确定，并且限定可用于对肽执行质谱法(MS)操作的时间。
在用于蛋白质组学的RTS中，使用由质谱仪生成的实验质谱来搜索质谱数据库。质谱数据库包括电子存储的信息集合，其包括以下中的任一者或两者：(i)可用于基于预定规则(例如，蛋白水解裂解、片段化预测等)生成理论质谱的数据，如肽和/或蛋白质的氨基酸序列，或(ii)先前针对已鉴别的肽获取的凭经验导出的谱(即，谱库)，不过也可以存储与肽和/或蛋白质相关的其它类型的信息。含于质谱数据库中或从质谱数据库导出的理论或凭经验导出的质谱包括离子m/z的列表，和任选地对应的测量或预测强度。
针对质谱数据库中存储的质谱中的每一者(或在一些情况下，满足预定准则，如前体m/z范围或生物/组织类型的质谱子集)，计算代表实验质谱与理论质谱或经验质谱之间的匹配的置信度或似然度的候选肽得分。然后将具有最高候选肽得分的质谱鉴别为匹配物(例如，鉴别与实验质谱相关联的肽)。使用数据依赖型分析(DDA)规则，如果所述肽是进一步分析所关注的，则可以对肽的产物离子执行质谱仪的额外操作(例如，可执行MS3操作)。这些操作在引入时间期间进行。
如本文稍后描述，判定候选肽得分是否高于阈值范围。如果候选肽得分在阈值范围之外(这表明实验质谱与理论质谱的匹配的置信度低)，则可以搜索详述关于实验所关注的肽的信息的提升列表，以绕过因候选肽得分低而对肽进行进一步MS操作的拒绝。这引起“提升”候选肽用于进一步MS操作，如对肽的产物离子执行MS3操作。另外，还可以检查拒绝列表以判定是否应避免对肽执行进一步MS操作，引起“拒绝”肽用于进一步MS操作。
通过使用提升列表或拒绝列表中的一者或两者，质谱仪可以花费更多时间聚焦于具有特定生物学意义的肽。举例来说，肽候选物可能具有相对低得分，但包括提升列表中详述的具有生物学意义的准则(例如，即使候选肽得分较低，也可使用提升列表来提升来自肝脏中的蛋白质的肽)。同样，如果肽不具有生物学意义，例如通常被视为背景污染的肽，则可以排除具有相对高得分的肽候选物。这继而增加了适用于实验的数据点的量，因为肽引入期的相对短的持续时间可用于更有意义的操作。
更详细地，图1示出用于执行质谱仪的实时搜索(RTS)的框图的实例。图2和3示出执行质谱仪的RTS的实例。在图1中，将肽与混合物中的其它肽(和其它组分)分离(105)。用于分离肽的技术可包括液相色谱(LC)、气相色谱(GC)、毛细管电泳(CE)或用于分离混合物的组分的其它类型的系统。在经历消化的蛋白质的实例中，混合物的分开的组分是肽(例如，蛋白质的部分)。在图2中，这被描绘为肽混合物205，其包括三种不同类型的肽，包括肽210。肽在流动路径，如色谱柱(如果使用LC)内在空间或位置上分离，使得肽在不同的时间引入到质谱仪中。因此，在图2中，肽210在与肽混合物205中的其它肽隔开的时间引入到质谱仪中。
如果使用LC或GC，则可以在引入期内执行引入肽，引入期可由色谱仪器的色谱洗脱峰宽限定。即，引入期可以由分析物(例如，肽)的浓度已开始与混合物的其它组分分离的时间和溶质洗脱的时间限定。
然后可例如使用离子源将肽210电离以形成前体离子，所述离子源向作为受分析材料的肽中添加或从所述肽中去除携带电荷的实体(例如，氢核或电子)。这产生具有正电荷或负电荷的肽离子。离子源将典型地是电喷雾电离(ESI)，但可使用任何其它合适的电离技术，包括大气压化学电离(APCI)或大气压光电离(APPI)。
接下来，在第一质谱法扫描(MS1)中对前体离子进行质量选择或分离。举例来说，由离子源形成的肽的前体离子通过离子光学器件输送到质量选择器。在一个实例中，质量选择器可呈四极滤质器(quadrupole mass filter)形式，其中调节射频(RF)和解析直流(DC)电压的幅度，使得仅发射在窄范围的m/z值内的离子。可替代地，质量选择器可以是能够分离所关注的m/z窗内离子的任何合适的装置，如分析型离子阱或飞行时间(TOF)质量分析器。换句话说，前体离子物种中的一些是质量分离的。
返回到图1，然后使肽离子(呈前体离子形式)片段化以形成产物离子(110)。举例来说，片段化单元从质量选择器接收前体离子，并且使前体离子片段化或分解成较小产物离子。在图2中，这被描绘为片段化肽215，其包括作为肽210的较小部分的肽。
通常对较大分子(如肽)执行片段化，以允许更详细地理解分子的结构组成。可使用许多不同类型的解离技术来实施片段化单元，所述技术包括碰撞诱导解离(CID)、表面诱导解离(SID)、电子捕获解离(ECD)、电子转移解离(ETD)、负电子转移解离(NETD)、电子脱离解离(EDD)、光致解离、高能C阱解离(HCD)等。
接下来，在图1中，对产物离子进行质量分析以获取产物离子谱(115)。举例来说，在图2中，由片段化单元形成的产物离子被提供给质量分析器，进行质量分离，并且然后被提供给检测器。质量分析器可以是根据离子的质荷比分离离子的任何合适的装置，包括(但不限于)轨道静电阱、分析型四极离子阱、傅立叶变换离子回旋共振(Fourier Transform-Ion Cyclotron Resonance；FT-ICR)分析器、TOF质量分析器或四极滤质器。
检测器可检测质量分析器所提供的产物离子通过或撞击检测器的表面时产生的感应电荷或电流。因此，检测器生成代表产物离子的m/z的信号。然后将这些信号提供给编程控制器电路，以使用检测到的信号生成质谱。在图2中，实验质谱220描绘由编程控制器电路确定的片段化肽215的产物离子质谱。y轴代表产物离子的相对丰度，并且x轴代表产物离子的m/z。
返回到图1的框图，然后执行质谱数据库的搜索以鉴别与产物离子谱匹配的候选肽(120)。鉴别候选肽的搜索包括搜索存储与候选质谱相关的数据(例如，理论质谱或凭经验确定的质谱，如先前所论述)的质谱数据库。
通过将实验质谱220与候选肽的候选质谱进行比较，可针对质谱数据库的质谱中的每一个(或子集)生成候选肽得分。举例来说，如图2中所描绘，肽225a的得分为90.2，肽225b的得分为72.8，并且肽225c的得分为23.4。候选肽得分代表实验质谱220与候选质谱之间的匹配的置信度或似然度。较高得分指示匹配的置信度较高。在图2的实例中，因为肽225a的质谱与最高得分相关联，所以肽225a是肽210的可能匹配物(即，鉴于其对应质谱的相似性，可将肽210鉴别为肽225a)。
为候选质谱提供数据的信息可存储在数据库中。如先前所论述，存储在数据库中的信息可包括氨基酸序列或凭经验确定或推导的质谱。另外，肽候选物的鉴别可包括使实验质谱220的x轴上的m/z位置和y轴上的相对丰度与所存储的信息匹配。然而，其它应用可使用更少或更多的信息。举例来说，为了更快地搜索，仅使用实验质谱220的x轴上的m/z位置(或峰列表)来鉴别候选肽。可用于蛋白质鉴别的算法的一些实例包括SEQUEST、Mascot、MOWSE、COMET等。
返回到图1，可判定候选肽得分是否在阈值范围之外(125)。举例来说，在图2中，肽225a的得分匹配235(即，候选肽得分)为90.2。得分最小230代表关于鉴别匹配具有最小的置信度并且可能对产物离子执行其它MS操作(例如，MS3)的候选肽得分的最小得分。因此，得分最小230到最大得分的范围是视为可信匹配或高似然匹配的得分匹配235的阈值范围。如果得分匹配235在阈值范围之外(例如，因低于得分最小230)，则将肽225a鉴别为匹配物具有较低的置信度，并且因此可能不应执行如MS3的进一步MS操作。尽管在本文的实例中描述了MS3操作，但可针对质谱法的后续阶段执行任何MSn操作(例如，MS4、MS5等，其中n为正整数)。
在图1中，如果候选肽得分在阈值范围(例如，90到100)内，则可以搜索拒绝列表以判定候选肽是否不受关注(145)，如本文稍后将论述。然而，如果候选肽得分在阈值范围之外，则可以检查提升列表以判定候选肽是否包括其中所列的属性(140)。举例来说，如图3中所描绘，提升列表305鉴别尽管候选肽得分低但受关注的肽的特定属性或特征。如果候选肽在提升列表305中被提及或包括提升列表305中所提及的属性，则尽管得分低，但可对产物离子执行额外MS操作。
提升列表305可详述如可被提升的特定肽的属性，并且在一些实施方案中，还指示待提升的候选肽得分的范围。举例来说，如果候选肽得分是至少70.0，则可提升一种肽，并且如果候选肽得分是至少60.0，则可提升另一肽。因此，就待提升的置信度来说，可以给不同肽分配不同得分最小230(或阈值范围)。
另外，提升列表305还可详述应存在以被提升的候选肽的多种其它特征或属性，包括生物体315、生物系统320、蛋白质315以及翻译后修饰(PTM)325。举例来说，肽所源自(例如，通过消化)的蛋白质可以是候选肽的属性，所述属性如果被鉴别，则可引起候选肽的提升。其它属性包括生物体的类型(例如，生物体类别，如哺乳动物、脊椎动物或无脊椎动物，物种等)、与肽相关联的生物系统(例如，器官(如肝脏)或器官系统(如消化系统或循环系统))或肽或蛋白质的任何翻译后修饰。
提升列表305中指定的属性可由用户定义，例如使用具有图形用户界面(GUI)的软件程序来定义属性。在另一实例中，用户可定义指示属性的关键字列表。然后可搜索这些关键字以判定候选肽是否包括提升列表305内的属性。
如果候选肽不包括提升列表中列出的属性，则鉴别候选肽的搜索可指示为失败(135)。这使得将指示针对实验质谱220的候选肽的搜索失败的数据存储在存储器装置中。因为搜索失败，所以可避免对产物离子执行MS3操作。
然而，在图1中，如果候选肽包括提升列表中列出的属性，则可判定候选肽是否包括拒绝列表中列出的属性(145)。拒绝列表可包括与提升列表相同或相似类型的属性，但包括不同内容或数据值(例如，提升列表可包括小鼠作为生物体，并且拒绝列表可包括猫作为生物体)。因此，拒绝列表中的内容可能与提升列表中的内容互斥。如果候选肽包括拒绝列表中的属性，则搜索指示为失败(135)。
如果候选肽包括提升列表中的属性并且不包括拒绝列表中的属性，则搜索指示为通过(150)，这还引起质谱仪基于对候选肽的鉴别执行动作(155)。举例来说，如图3中所描绘，可通过使345片段化成较小离子并且进行质量分析以获取新的实验质谱350来对产物离子340进行MS3操作，所述质谱是产物离子340的新产物离子谱。
图1的实例包括在检查提升列表之后检查拒绝列表。然而，检查拒绝列表和提升列表的顺序可更变，例如，可首先检查拒绝列表，接着检查提升列表。另外，可能使用提升列表或拒绝列表中的仅一者，而非两者。举例来说，可使用提升列表来提升候选肽，而毫不考虑拒绝列表。作为另一实例，可使用拒绝列表来拒绝候选肽，而毫不考虑提升列表。
提升列表或拒绝列表也可鉴于搜索结果进行修改。图4示出用于修改RTS的提升列表或拒绝列表的框图的实例。在图4中，候选肽被提升(405)。举例来说，候选肽可能具有在阈值范围之外的候选肽得分，但具有提升列表中列出的属性。接下来，确定与候选肽相关的信息(410)。举例来说，可确定如肽所来自的蛋白质的属性。接下来，基于与候选肽相关的信息修改提升列表或拒绝列表(415)。举例来说，可将从相同蛋白质消化的其它肽添加到提升列表中。这可以允许识别可能预期被发现的其它肽以便进一步分析，其产生用于质谱仪分析的更多数据点。在另一实施方案中，可将从相同蛋白质消化的其它肽添加到拒绝列表中。这可允许质谱仪的更多通量专用于分析其它蛋白质。
如先前所论述，候选肽得分鉴于阈值范围进行评估。举例来说，在图2中，得分最小230是阈值范围的最小得分，候选肽得分应在所述范围内以提供可信匹配。在一些实施方案中，如果过多搜索失败或如果连续几次搜索失败(例如，在同一引入期期间连续十次搜索、连续二十次搜索失败等)，则可修改阈值范围，例如，增加范围以允许在相同引入期或后续引入期期间候选肽得分通过。即，由于得分最小230的值降低，因此先前将低于得分最小230的候选肽得分随后可等于或高于得分最小230。
图5示出质谱仪的实例。在图5中，质谱仪510包括离子源520、质量选择器530、片段化源535和质量分析器540、检测器545以及控制器电路515。控制器电路515包括或可访问存储提升列表305(以及如果可适用，拒绝列表)的存储器。控制器电路515还存储待应用的任何DDA规则，并且包括用于控制或指挥质谱仪510的其它组件执行动作的指令。
如先前所论述，离子源520从如LC系统的分离装置接收肽，并且电离所接收的肽以形成前体离子。质量分析器530基于前体离子的m/z对前体离子进行质量选择。然后将质量选择的前体离子提供给片段化535以进行片段化以形成产物离子。然后将产物离子提供给质量分析器540，随后提供给检测器545。检测器545生成代表m/z的信号，其由控制器515解译以生成或确定可用于生成质谱的信息。
如先前所论述，在RTS中，在引入时间期间，在肽存在并且可用于质谱仪内实验时执行搜索。引入时间通常相对短，从数十秒到几分钟变化。因此，在引入时间期间由离子源将肽电离后，肽离子可用于质量分析，并且因此可生成实验质谱，并且可通过将实验质谱与候选肽的质谱匹配来执行MS3扫描。因此，可相对快速地执行RTS，从而确定许多实验质谱，并且作出关于是否执行MS3许多决策，并且在肽可用时执行MS3。
许多实例描述利用用于鉴别肽的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)的实施方案。然而，可使用其它类型的混合物分离，包括气相色谱(GC)或毛细管电泳(CE)。
实例描述用于候选肽的RTS的技术，然而，可鉴别其它生物分子，并且质谱仪可在鉴别后执行特定动作。举例来说，除蛋白质和其肽以外，可与所述技术一起使用的其它类型的生物分子包括脂质、核酸、代谢物、寡糖、多糖等。此外，除小分子以外，可鉴别除生物分子外的其它大分子。因此，可针对许多不同类型的分子生成实验质谱，数据库可存储与可能的候选物相关的信息，并且可执行RTS来鉴别候选物。
实例中所描述的串联质谱仪可以是三重四极杆质谱仪(QqQ)、四极杆飞行时间质谱仪(QqTOF)或其它类型的质谱仪。另外，虽然实例描述空间串联质谱法(tandem massspectrometry in space)，但时间串联质谱法(tandem mass spectrometry in time)也可与本文所描述的技术一起使用。在时间串联质谱仪中，可使用单一质量分析器。此外，可以在质量分析器内安置超过两个质量分析器。
实例中所描述的数据库由质谱仪的控制器系统本地存储。然而，也可使用基于云的实施方案，其中数据库存储在可由控制器访问的远程服务器上。另外，可用RTS技术实施混合方法(hybrid approach)。举例来说，存储在质谱仪的系统中的较小数据库可与存储在远程服务器中的较大数据库并行搜索。混合方法可允许包括较高似然度的候选肽的较小数据集被相对快速地鉴别。如果用本地数据库未鉴别出受分析的肽，则远程数据库可搜索较大数据集以尝试鉴别候选肽。
图6示出可用于实施实施方案中的一些的电子装置的实例。图6的电子装置可存储或使用计算机程序产品，所述产品包括一种或多种非暂时性计算机可读介质，所述介质中具有受指令存储的计算机程序，计算机程序指令被配置成使得当由一个或多个计算装置执行时，计算机程序指令使所述一个或多个计算装置：在引入期期间，使由生物样品生成的肽离子引入到质谱仪中；使肽离子片段化以形成产物离子；使得对产物离子进行质量分析以获取产物离子谱；以及在引入期期间，使用编程控制器执行：执行质谱数据库的搜索以鉴别质谱数据库中与产物离子谱匹配的候选肽，并且质谱数据库的搜索包括生成指示候选肽的匹配的置信度的候选肽得分，判定候选肽得分在代表产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，判定候选肽包括代表生物样品分析所关注的肽的属性的提升列表中指定的属性，以及在判定候选肽包括所述属性后，基于候选肽包括提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作。
在图6中，计算机系统1100可实施本文所描述的方法或技术中的任一者。举例来说，计算机系统1100可实施图5中的控制器515。因此，可根据由计算机系统1100进行的计算或确定来调节相关联的质谱仪的组件的操作。在各种实施例中，计算机系统1100可包括总线1102或用于传达信息的其它通信机构，和与总线1102耦合用于处理信息的处理器1104。在各种实施例中，计算机系统1100还可包括耦合到总线1102的存储器1106(其可为随机存取存储器(RAM)或其它动态存储装置)以及待由处理器1104执行的指令。存储器1106也可用于在待由处理器1104执行的指令的执行期间存储临时变量或其它中间信息。在各种实施例中，计算机系统1100可进一步包括耦合到总线1102以便存储用于处理器1104的静态信息和指令的只读存储器(ROM)1108或其它静态存储装置。可提供存储装置1110(如磁盘或光盘)并且将其耦合到总线1102以存储信息和指令。
在各种实施例中，计算机系统1100可经由总线1102耦合到显示器1112，如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)以将信息显示给计算机用户。包括字母数字键和其它键的输入装置1114可耦合到总线1102以将信息和命令选择传达到处理器1104。另一类型的用户输入装置为光标控制器1116，如鼠标、轨迹球或光标方向键，其用于将方向信息和命令选择传达到处理器1104和控制显示器1112上的光标移动。这种输入装置典型地在两条轴线，第一轴线(即，x)和第二轴线(即，y)上具有两个自由度，所述自由度允许所述装置在平面中指定位置。
计算机系统1100可执行本文所描述的技术。与某些实施方案一致，可由计算机系统1100响应于处理器1104执行存储器1106中含有的一个或多个指令的一个或多个序列而提供结果。此类指令可从另一个计算机可读介质(如存储装置1110)读取到存储器1106中。存储器1106中含有的指令序列的执行可使得处理器1104执行本文所描述的方法。在各种实施例中，存储器中的指令可对处理器内可用的逻辑门的各种组合的使用进行排序以执行本文所描述的过程。可替代地，可使用硬接线电路代替或结合软件指令来实施本发明教示。在各种实施例中，硬连线电路可包括以执行本文所描述的过程必要的序列操作的必要逻辑门。因此，本文所描述的实施方案不限于硬件电路和软件的任何特定组合。
如本文所用的术语“计算机可读介质”是指参与将指令提供到处理器1104以供执行的任何介质。此类介质可呈许多形式，包括(但不限于)非易失性介质、易失性介质以及传输介质。非易失性介质的实例可包括(但不限于)光盘或磁盘，如存储装置1110。易失性介质的实例可包括(但不限于)动态存储器，如存储器1106。传输介质的实例可包括(但不限于)同轴电缆、铜线以及光纤，包括包含总线1102的电线。
非暂时性计算机可读介质的常见形式包括例如软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其它磁性介质、CD-ROM、任何其它光学介质、穿孔卡片、纸带、具有孔洞图案的任何其它物理介质、RAM、PROM和EPROM、闪存EPROM、任何其它存储器芯片或盒带或计算机可读取的任何其它有形介质。
根据各种实施例，被配置成由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的装置。举例来说，计算机可读介质包括如所属领域中已知用于存储软件的压缩光盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适合于执行配置成待执行的指令的处理器存取。
在各种实施例中，本发明教示的方法可以在以如C、C++等的常规编程语言编写的软件程序和应用程序中实施。
虽然结合各种实施方案或实施例来描述技术，但并不打算将技术限于此类实施例。相反，所述技术涵盖所属领域的技术人员应了解的各种替代方案、修改以及等效物。
此外，在描述各种实施例时，本说明书可能将方法和/或过程呈现为特定步骤序列。然而，在方法或过程不依赖于本文所阐述的特定步骤顺序的程度上，所述方法或过程不应限于所描述的特定步骤序列。如所属领域的普通技术人员将了解，其它步骤序列可以是可能的。因此，本说明书中所阐述的特定步骤顺序不应被解释为对权利要求书的限制。另外，针对所述方法和/或过程的权利要求书不应限于以所编写的顺序执行其步骤，并且所属领域的技术人员可以容易地了解，所述序列可以变化并且仍保持在各种实施例的精神和范围内。
本文所描述的实施例可以用包括以下的其它计算机系统配置实践：手持式装置、微处理器系统、基于微处理器的或可编程的消费电子装置、小型计算机、大型计算机等。还可以在任务由通过网络连接的远程处理装置执行的分布式计算环境中实践实施例。
还应理解，本文所描述的实施例可以采用涉及存储在计算机系统中的数据的各种计算机实施的操作。这些操作是需要物理量的物理操纵的操作。通常但未必，这些量呈能够被存储、转移、组合、比较和以其它方式操纵的电或磁信号的形式。此外，所执行的操纵通常以如产生、鉴别、确定或比较的术语提及。
形成本文所描述的实施例的一部分的操作中的任一个是有用的机器操作。本文所描述的实施例也涉及用于执行这些操作的装置或设备。本文所描述的系统和方法可以出于所需目的专门构造或其可以是通过存储在计算机中的计算机程序选择性地激活或配置的通用计算机。确切地说，各种通用机器可以与根据本文中的教示编写的计算机程序一起使用，或可能更方便的是构造用于执行所需操作的更具专用性的设备。
某些实施例还可以体现为计算机可读介质上的计算机可读代码。计算机可读介质是可以存储此后可以通过计算机系统读取的数据的任何数据存储装置。计算机可读介质的实例包括硬盘驱动器、网络连接存储(NAS)、只读存储器、随机存取存储器、CD-ROM、CD-R、CD-RW、磁带以及其它光学和非光学数据存储装置。计算机可读介质还可以分布在网络耦合的计算机系统上，使得计算机可读代码以分布方式存储和执行。

Claims (20)

1.一种操作质谱仪以分析生物样品的方法，其包含：
在引入期期间将由所述生物样品生成的肽离子引入到所述质谱仪中；
使所述肽离子片段化以形成产物离子；
对所述产物离子进行质量分析以获取产物离子谱；以及
在所述引入期期间，使用编程控制器来执行：
执行质谱数据库的搜索，以鉴别所述质谱数据库中与所述产物离子谱匹配的候选肽，并且所述质谱数据库的所述搜索包括生成指示所述候选肽的匹配的置信度的候选肽得分，
判定所述候选肽得分在代表所述产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，
判定所述候选肽包括代表所述生物样品的所述分析所关注的肽的属性的提升列表中指定的属性，
基于所述候选肽包括所述属性的判定，修改所述提升列表，以及
在判定所述候选肽包括所述属性后，基于所述候选肽包括所述提升列表中指定的属性的判定，使所述质谱仪执行动作，所述动作包括使所述产物离子片段化以形成片段化产物离子并且获取指示所述片段化产物离子的第二产物离子谱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中引入肽离子包括电离所述生物样品的色谱分离组分，所述引入期由所述色谱分离组分的色谱洗脱峰宽限定。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述提升列表中指定的所述属性由用户定义。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述编程控制器将进一步执行：
判定所述候选肽不包括代表所述生物样品的所述分析所不关注的肽的属性的拒绝列表中指定的属性，并且其中使所述质谱仪执行所述动作也是基于所述候选肽不包括所述拒绝列表中指定的属性的判定。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述编程控制器将进一步执行：
基于所述候选肽包括所述提升列表中指定的属性的判定或所述候选肽不包括所述拒绝列表中指定的属性的判定，修改所述提升列表或所述拒绝列表。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述提升列表中指定的肽的所述属性包括所述候选肽所源自的蛋白质。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述提升列表中指定的肽的所述属性包括与所述候选肽或所述候选肽所源自的蛋白质相关的生物体的生物系统。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中待执行的所述动作包括对所述产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
9.一种用于分析生物样品的设备，其包含：
分离装置，其被配置成将所述生物样品按时序分离成组分；
电离源，其被配置成接收所述生物样品的组分并且在引入期期间由所述组分生成肽离子；
片段化装置，其被配置成使所述肽离子片段化以形成产物离子；
质量分析器，其被配置成分析所述产物离子以产生产物离子谱；以及
控制器，其被编程有用于以下的指令：
执行质谱数据库的搜索，以鉴别所述质谱数据库中与所述产物离子谱匹配的候选肽，并且所述质谱数据库的所述搜索包括生成指示所述候选肽的匹配的置信度的候选肽得分，
判定所述候选肽得分在代表所述产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，
判定所述候选肽包括代表所述生物样品的分析所关注的肽的属性的提升列表中指定的属性，
基于所述候选肽包括所述属性的判定，修改所述提升列表，以及
在判定所述候选肽包括所述属性后，基于所述候选肽包括所述提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作，所述动作包括使所述产物离子片段化以形成片段化产物离子并且获取指示所述片段化产物离子的第二产物离子谱。
10.根据权利要求9所述的设备，其中引入肽离子包括电离所述生物样品的色谱分离组分，所述引入期由所述色谱分离组分的色谱洗脱峰宽限定。
11.根据权利要求9或10所述的设备，其中所述提升列表中指定的所述属性由用户定义。
12.根据权利要求9或10所述的设备，其中所述控制器进一步被编程有用于以下的指令：
判定所述候选肽不包括代表所述生物样品的所述分析不关注的肽的属性的拒绝列表中指定的属性，并且其中使所述质谱仪执行所述动作也是基于所述候选肽不包括所述拒绝列表中指定的属性的判定。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述控制器进一步被编程有用于以下的指令：
基于所述候选肽包括所述提升列表中指定的属性的判定或所述候选肽不包括所述拒绝列表中指定的属性的判定，修改所述提升列表或所述拒绝列表。
14.根据权利要求9或10所述的设备，其中所述提升列表中指定的肽的所述属性包括所述候选肽所源自的蛋白质。
15.根据权利要求9或10所述的设备，其中所述提升列表中指定的肽的所述属性包括与所述候选肽或所述候选肽所源自的蛋白质相关的生物体的生物系统。
16.根据权利要求9或10所述的设备，其中待执行的所述动作包括对所述产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
17.一种设备，其包含：
质量分析器，其配置成分析离子以产生质谱；和
控制器，其被编程有用于以下的指令：
执行质谱数据库的搜索以鉴别所述质谱数据库中与所述质谱匹配的候选分子，并且所述质谱数据库的所述搜索包括生成指示所述候选分子的匹配的置信度的候选分子得分，
判定所述候选分子得分在代表产物离子谱的可信匹配的阈值得分范围之外，
判定所述候选分子包括代表所关注的分子的属性的提升列表中指定的属性，
基于所述候选分子包括所述属性的判定，修改所述提升列表，以及
在判定所述候选分子包括所述属性后，基于所述候选分子包括所述提升列表中指定的属性的判定，使质谱仪执行动作，所述动作为使所述候选分子片段化以形成片段化产物离子并且获取指示所述片段化产物离子的第二产物离子谱。
18.根据权利要求17所述的设备，其中所述离子是产物离子，并且待执行的所述动作包括对所述产物离子中的一种或多种执行额外阶段的MSn分析。
19.根据权利要求17或18所述的设备，其中所述提升列表中指定的分子的所述属性包括所述离子所源自的蛋白质。
20.根据权利要求17或18所述的设备，其中所述提升列表中指定的分子的所述属性包括与所述候选分子或所述候选分子所源自的较大分子相关的生物体的生物系统。
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